Проблемы медицинской микологии
, 2022,
Т
.24
, №
2
12
УДК 582.252.123.4:578.834.1
DOI: 10.24412/1999-6780-2022-2-12-15
______________________________________________________
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ УСПЕШ-
НОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО
АСПЕРГИЛЛЁЗА,
АССОЦИИРО-
ВАННОГО С
COVID-
19, В РЕСПУБ-
ЛИКЕ УЗБЕКИСТАН
1
Тилавбердиев Ш.А. (руководитель проек-
та)
*
,
2
Мадаминов Ф.А. (старший преподава-
тель),
3
Турсуметов А.А. (доцент),
3
Маматку-
лов И.Б. (доцент),
4
Шадривова О.В. (доцент)
1
Республиканский центр по борьбе со СПИД, Ташкент;
2
Ферганский медицинский институт общественного здоро-
вья, Фергана;
3
Ташкентский педиатрический медицинский
институт, Ташкент, Узбекистан;
4
Северо
-
Западный госу-
дарственный медицинский университет им. И.И. Мечнико-
ва, Санкт
-
Петербург, Россия
Представлено первое в Узбекистане описание клини-
ческого случая инвазивного аспергиллеза легких у больного
с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией
COVID-
19. Диагноз инвазивного аспергиллеза, ассоцииро-
ванного с COVID
-19 (COVID-
ИА), устанавливали на осно-
вании клинических симптомов, характерных радиологиче-
ских признаков (симптом воздушного «полумесяца») и
положительного теста на галактоманнан в бронхоаль-
веолярном лаваже (БАЛ). Пациент получал терапию во-
риконазолом, выписан в удовлетворительном состоянии.
Через три месяца диагностирована ремиссия COVID
-
ИА.
У больных COVID
-
19 с прогрессирующими симпто-
мами поражения легких следует исключить инвазивный
аспергиллёз. Наиболее эффективным методом диагно-
стики COVID
-
ИА является тест на галактоманнан в
БАЛ.
Ключевые слова:
COVID-
ассоциированный инвазив-
ный аспергиллез,
Aspergillus
spp., CAPA, COVID-
19, но-
вая коронавирусная инфекция
_____________________________________________
A CLINICAL CASE OF SUCCESSFUL
TREATMENT OF ASSOCIATED WITH
COVID-19 INVASIVE ASPERGILLO-
SIS IN THE REPUBLIC OF UZBEKI-
STAN
1
Tilavberdiev
Sh.A.
(project
manager),
2
Madaminov F.A. (senior lecturer),
3
Tursumetov
A.A. (associate professor),
3
Mamatkulov I.B.
(associate professor),
4
Shadriviva O.V. (associ-
ate professor)
1
Republican AIDS Center, Tashkent;
2
Fergana Medical Insti-
tute of Public Health, Fergana;
3
Tashkent Pediatric Medical
*
Контактное лицо: Тилавбердиев Шухрат Артыкович,
e-mail: Shuxrat.tilavberdiev@mail.ru
Institute, Tashkent, Uzbekistan; North-Western State Medical
University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
The first clinical case of the invasive pulmonary asper-
gillosis in patient with a new coronavirus infection COVID-19
has been revealed in Uzbekistan. The diagnosis of associated
with COVID-19 invasive aspergillosis (COVID-IA) was based
on clinical symptoms, characteristic radiological signs («air
cresce
nt» sign) and a positive galactomannan test in bro
n-
choalveolar lavage (BAL). The patient is receiving voricona-
zole therapy, discharged in the normal state. Three months
later, remission of COVID-IA was diagnosed.
In COVID-19 patients with progressive pulmonary symp-
toms, invasive aspergillosis should be ruled out. The most
effective method for COVID-IA diagnosing is galactomannan
test in BAL.
Key words:
COVID-associated invasive aspergillosis,
Aspergillus
spp., CAPA, COVID-19, new coronavirus infec-
tion
У больных COVID
-
19 на фоне применения си-
стемных глюкокортикостероидов и иммуносупрес-
соров выявляют выраженные нарушения системного
иммунитета (лимфоцитопения, СВ4+
-
цитопения), в
результате значительно возрастает опасность разви-
тия бактериальных и вирусных суперинфекций [1
-3].
Инвазивный
аспергиллез,
ассоциированный
с
COVID-19 (COVID-
ИА), является тяжелым ослож-
нением с высокой летальностью, которая составляет
более 50% у данной категории больных [4].
В статье представлен первый в Узбекистане
случай
успешного лечения инвазивного аспергилле-
за, ассоциированного с
COVID-19.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проанализированы данные истории болезни па-
циента с COVID
-
ИА. Диагностику COVID
-
ИА и
оценку эффективности терапии проводили на осно-
вании клинических и лабораторных
критериев
ECMM/ISHAM, 2020
[5]. Инструментальные методы
диагностики включали мультиспиральную компью-
терную томографию органов грудной клетки (МСКТ
ОГК), фибробронхоскопию (ФБС). Наличие галак-
томаннана (ГМ) в бронхоальвеолярном лаваже
(БАЛ) выявляли с помощью ИФА (иммунофермент-
ный анализ) тест
-
системы (
Dynamiker Biotechnology,
Китай). Наряду со стандартными диагностическими
исследованиями, определяли количество CD4+
-
лимфоцитов в сыворотке крови. Диагностику и тера-
пию
COVID-
19 проводили в соответствии с
времен-
ными методическими рекомендациями (версия 14)
[6].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Больной С.,
1966 г.р., поступил в июле 2020 г. с
жалобами на повышение температуры тела до феб-
рильных цифр, недомогание, кашель с обильным
выделением мокроты, потерю аппетита, утомляе-
Проблемы медицинской микологии
, 2022,
Т
.24
, №
2
13
мость, потливость, тошноту, рвоту, общую слабость.
Из анамнеза известно, что лихорадка и кашель по-
явились за несколько дней до госпитализации. Паци-
ент был обследован на коронавирус
SARS-Cov-
2 ме-
тодом полимеразной цепной реакции (ПЦР), резуль-
тат –
отрицательный,
получал симптоматическое
лечение амбулаторно по месту жительства. При
МСКТ ОГК выявили интерстициальные изменения
легких. Мужчина был направлен на лечение в пуль-
монологическое отделение многопрофильного ме-
дицинского центра Ферганской области, где диагно-
стирована
внебольничная
пневмония,
средне
-
тяжелое течение, дыхательная недостаточность 2
-
й
степени.
Сопутствующее заболевание − хронический
гастродуоденит в стадии обострения.
Объективный статус при поступлении: состоя-
ние средней тяжести, цвет кожных покровов бледно
-
розовый, подкожная жировая клетчатка не развита.
Температура тела субфебрильная − 37,0 °С, частота
дыханий − 24
-
26 в минуту. Грудная клетка цилин-
дрической формы. При перкуссии притупление пер-
куторного звука в нижних отделах справа. Сердеч-
ные тоны приглушены, ритмичные, частота сердеч-
ных сокращений − 96 в мин., артериальное давление
− 110/80. Язык влажный, покрыт белым налетом,
живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка
не увеличены. Физиологические отправления в нор-
ме.
Анализ крови: гемогло
бин − 108 г/л; эритроци-
ты − 3,7х10
12
/л; цветной показатель − 0,9; лейкоциты
− 5,1х10
9
/л; палочкоядерные –
6%; сегментоядерные
–
75%; эозинофилы –
2%; моноциты –
1%; относи-
тельная и абсолютная лимфоцитопения –
16%
(0,8х10
9
/л); скорость оседания эритроцитов
(СОЭ) −
7 мм/ч, тромбоциты –
210х10
9
/л.
Биохимический анализ: общий белок –
68,8 г/л,
глюкоза –
6,0 ммоль/л, общий билирубин –
20
мкмоль/л, связанный –
8 мкмоль/л, свободный –
12
мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) –
10
нмоль/л, аспартатаминотрансфераза
(АСТ) –
17
нмоль/л.
При повторной МСКТ ОГК сохранялись интер-
стициальные изменения в обоих легких.
Проведена терапия: раствор дексаметазона − 4
мг капельно 1 раз в день №5, цефтазидим –
1,0 внут-
римышечно (в/м) 2 раза в день №7
, дипиридамол −
75 мг в сутки №7, препараты магния, плазмозаме-
щающие и нестероидные противовоспалительные
препараты. На фоне терапии состояние больного
улучшилось, в связи с чем он был выписан на амбу-
латорное лечение по месту жительства под наблю-
дение пульмонолога.
В сентябре 2020 г. пациент отметил повторное
ухудшение самочувствия с повышением температу-
ры тела до 37
-
37,5 °С. Получал амбулаторно фави-
пиравир (по схеме), цефоперазон, дексаметазон
−
4
мг в/м 1 раз в день. Сохранялся субфебрилитет при
незначительном улучшении общего самочувствия, а
спустя 7 дней, несмотря на проводимую терапию,
возник рецидив лихорадки до 39 °С. При ПЦР
-
исследовании на
SARS-Cov-
2 получили положи-
тельный результат.
Больной повторно был госпита-
лизирован в отделение пульмонологии медицинско-
го центра Ферганского района. Анализ крови: гемо-
глобин –
125,5 г/л; эритроциты − 3,8х10
12
; цветной
показатель − 0,9; лейкоциты − 4,1х10
9
/л; палочко-
ядерные –
4%; сегментоядерные –
78%; моноциты –
2%; сохранялась относительная и абсолютная лим-
фоцитопения –
16% (0,65х10
9
/л); СОЭ − 20 мм/ч;
тромбоциты –
220х10
9
/л.
Биохимический анализ крови: общий белок −
82,8 г/л; глюкоза –
3,6
ммоль/л; общий билирубин −
22 мкмоль/л; связанный билирубин − 10 мкмоль/л;
свободный − 12 мкмоль/л; АЛТ –
0,22
мкм/моль
;
АСТ –
0,19
мкм/моль
.
В отделении продолжено лечение системными
глюкокортикостероидами (ГКС) (дексаметазон − 4
мг в/м 1 раз в день №10), противовирусная, дезин-
токсикационная терапия, начали ингаляции О
2
.
При повторной МСКТ органов грудной клетки
от 25.09.2021 г. во 2
-
м сегменте правого лёгкого вы-
явили участок уплотнения паренхимы легкого с оча-
гом деструкции по периферии (симптом воздушного
«полумесяца»)
(Рис.1).
Рис. 1. МСКТ органов грудной клетки от 25.09.2021 г.
У пациента заподозрили инвазивный микоз с
поражением легких, в связи с чем провели диагно-
стическую фибробронхоскопию с исследованием
БАЛ, получили положительный результат теста на
ГМ в БАЛ (И
ОП − 3,6468).
При иммунологическом
исследовании уровень
СД4
+-
лимфоцитов –
295
кл/мкл (норма –
550-
1600 кл/мкл).
На основании наличия у пациента факторов
риска (применение системных ГКС, длительная
лимфоцитопения с клинически значимым снижени-
ем количества
СД4
+-
лимфоцитов), клинических
симптомов, характерных радиологических призна-
ков (симптом воздушного «полумесяца»),
а также
результатов лабораторных исследований диагности-
ровали COVID
-
ИА. Больной получал терапию вори-
коназолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней)
в комплексе с отечественным биотехнологическим
препаратом
FarGALS
(по 5 мл в разведении 1:4 в ви-
Проблемы медицинской микологии
, 2022,
Т
.24
, №
2
14
де небулайзерной терапии 3 раза в день). Через не-
делю от начала лечения получен клинический эф-
фект в виде нормализации температуры тела,
уменьшения дыхательной недостаточности, улучше-
ния общего самочувствия (пациент стал активным,
появился аппетит). Кислородотерапия была прекра-
щена. При МСКТ органов грудной клетки в динами-
ке на 20
-
й день комплексного лечения отмечали зна-
чительное уменьшение размеров полости внутри со-
лидного компонента (Рис. 2). При контрольном ис-
следовании тест на ГМ в БАЛ –
отрицательный
.
СД4+
-
лимфоциты –
496 кл/мкл.
Рис. 2. МСКТ органов грудной клетки в динамике на 20
-
й
день комплексного лечения.
Больной был выписан для дальнейшего амбула-
торного наблюдения у врача
-
пульмонолога и инфек-
циониста по месту жительства, рекомендовано про-
должить антимикотическую терапию. Через три ме-
сяца от начала лечения была диагностирована ре-
миссия COVID
-
ИА.
ОБСУЖДЕНИЕ
В период пандемии, связанной c коронавирусом
SARS-CoV-
2, отмечено увеличение частоты инва-
зивного аспергиллеза у больных COVID
-
19. У боль-
шинства этих пациентов отсутствуют типичные фак-
торы риска. По данным литературы, основными
факторами риска развития COVID
-
ИА являются:
возраст более 62
-
х лет и масса тела более 80 кг,
мужской пол, использование системных ГКС, недав-
нее или текущее применение иммуносупрессивных
препаратов (ингибиторы IL
-
1β и рецептора IL
-
6 и
т.д.), длительная лимфоцитопения (<1,0
x10
9
/л) [1, 2,
4, 5]. Согласно рекомендациям Koehler P. и соавто-
ров,
COVID-
ИА следует заподозрить у больных тя-
желой инфекцией
COVID-
19 в ОРИТ при наличии
рефрактерной лихорадки ≥3 дней или нового эпизо-
да лихорадки после нормализации температуры тела
≥2 дней, несмотря на проводимую антибиотикотера-
пию,
при нарастании дыхательной недостаточности
с повышением потребности в О
2
, наличии
кровохар-
канья, появлении боли в груди или шума трения
плевры [5]. Наиболее частыми радиологическими
признаками
COVID-
ИА являются очаговая или аль-
веолярная инфильтрация, а также появление зон де-
струкции легочной ткани. Во всех этих случаях
необходимо микологическое обследование (опреде-
ление ГМ в БАЛ, микроскопия и посев БАЛ на гри-
бы) для исключения COVID
-
ИА, а также дальней-
шее мониторирование КТ
-
динамики и повторные
микологические исследования. В качестве препара-
тов выбора в терапии COVID
-
ИА рекомендованы
вориконазол или изавуконазол [3, 5, 7, 8]. Антими-
котическую терапию необходимо продолжать до ис-
чезновения клинических признаков заболевания, ку-
пирования или стабилизации радиологических про-
явлений и эрадикации возбудителя.
Своевременная диагностика
COVID-
ИА у наше-
го пациента и адекватная антифунгальная терапия с
использованием препарата выбора –
вориконазола
способствовали быстрому купированию микотиче-
ского осложнения.
ВЫВОДЫ
У больных с
COVID-
19 на фоне терапии си-
стемными глюкокортикостероидами возможно раз-
витие инвазивного аспергиллёза лёгких. При подо-
зрении на
COVID-
ИА необходимо провести МСКТ
-
исследование органов грудной клетки и микологиче-
ское обследование, наиболее эффективным методом
диагностики является тест на галактоманнан в брон-
хоальвеолярном лаваже. Препаратом выбора для ле-
чения инвазивного аспергиллеза у пациентов с
COVID-
ИА является вориконазол.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Arastehfar A., Carvalho A., van de Veerdonk F.L., et al.
2020. COVID-19 Associated pulmonary aspergillosis (CAPA)
− from immunology to treatment.
J. Fungi (Basel). 2020; 6 (2): 91. doi: 10.3390/jof6020091
2.
Гусаров В.Г., Замятин М.Н., Камышова Д.А. и др.
Инвазивный аспергиллёз лёгких у больных
COVID-19.
Жур-
нал инфектологии.
2021; 13 (1): 38-49. [Gusarov V.G., Zamyatin
М
.N., Kamyshova D.A., et al. Invasive pulmonary
aspergillosis in CoVID-19 patients. Journal of Infectology. 2021; 13 (1): 38-49 (In Russ)]. doi.org/10.22625/2072-6732-
2021-13-1-38-49
3.
Тилавбердиев Ш.А.
Глубокие микозы у иммуноскомпрометированных больных: клиника, диагностика, лечение
и профилактика: дис. … д
-
ра мед. наук. Ташкент
, 2020; 220
с
. [Tilovberdiev Sh.A. Deep mycoses in immunocom-
promised patients: clinic, diagnosis, treatment and prevention: dis. ... doctor of medical sciences. Tashkent, 2020; 220 p.].
4.
Shadrivova O.V., et al.
COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in Russia. J. Fungi (Basel). 2021; 7 (12): 1059.
doi: 10.3390/jof7121059
Проблемы медицинской микологии
, 2022,
Т
.24
, №
2
15
5.
Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., et al.
Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis:
the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021; 21 (6):e149-
e162. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-1
6.
Временные методические рекомендации
.
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфек-
ции (COVID
-
19). Версия
14. 27.12.2021.
М
., 233
с
. [Temporary methodological recommendations. Prevention, diagno-
sis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 14. 12/27/2021. M., 233 p. (In Russ)].
7.
Клинический протокол лечения
пациентов с сопутствующими заболеваниями и профилактики осложнений но-
вой коронавирусной инфекции. МЗ
РУз
.,
Ташкент
, 2021, 31
с
. [Clinical protocol for the treatment of patients with
concomitant diseases and prevention of complications of a new coronavirus infection. Ministry of Health of the Republic
of Uzbekistan, Tashkent, 2021, 31 p.].
8.
Тилавбердиев
Ш.А., Климко Н.Н., Мадаминов Ф.А.
Диагностика и лечение инвазивного аспергиллеза лёгких у
пациентов c COVI
D-
19. Методические
рекомендации
.
Ташкент
, 2022; 14
с
. [Tilavberdiev Sh.A., Klimko N.N.,
Madaminov A.A. Diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with COVID-19. Methodologi-
cal recommendations. Tashkent, 2022; 14 p.].
Поступила
в редакцию журнала 18.05.2022
Рецензент:
М.А. Шевяков
