Актуальность и востребованность темы диссертации. Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний, которым в мире страдают от 3 до 12% детского населения земного шара. Доля подростков, страдающих бронхиальной астмой, составляет одну треть всех детей с этим заболеванием. Высокие цифры распространенности БА у подростков, особенности течения заболевания, связанные с возрастными аспектами функционирования эндокринной и иммунной систем подростков, обусловливающие трудности, которые возникают в ходе диагностического процесса, выдвигают на первый план необходимость поиска принципиально новых подходов к диагностике и лечению данного заболевания.
Известно, что ключевое значение иммунных механизмов в патогенезе подавляющего большинства случаев БА является реальным и неоспоримым фактом. В настоящее время существенный интерес исследователей с позиций участия в патогенезе аллергических заболеваний, в частности БА, наряду с IL-4 и IL-13 вызывает ряд других (IL-6, IL-8, IL-10, IL-5, INF-a, и INF-y) иммунорегуляторных цитокинов.
Наследственная предрасположенность играет важную роль в развитии аллергических заболеваний. В настоящее время получены данные о связи с бронхиальной астмой и ассоциированными с данным заболеванием признаками полиморфизма примерно 150 генов. Значимым претендентом на роль основного гена предрасположенности к БА является ген, кодирующий 0-цепь высокоаффинного рецептора IgE. Взаимодействие повышенного уровня антиген-специфичного IgE с FceRip играет центральную роль в патогенезе аллергической астмы. Особенно привлекательным геном-кандидатом БА также является один из генов ферментов биотрансформации -GSTnl, кодирующий глутатион S-трансферазу я! и экспрессирующийся почти исключительно в легочной ткани. Этот ген расположен в локусе 11 ql3, для которого неоднократно показано сцепление с атопическими признаками. Накопленные в литературе данные говорят о связи полиморфизма генов FceRI, GSTttI с различной аллергической патологией.
С этих позиций изучение иммунологических и генетических механизмов патогенеза данного заболевания для построения рациональных лечебно-профилактических мероприятий подчеркивает актуальность данного диссертационного исследования.
С первых дней независимости в республике успешно реализуются целевые Государственные программы, направленные на реформирование системы здравоохранения. В результате целенаправленного осуществления медико-организационных и научно-исследовательских мероприятий, направленных на эффективную диагностику, профилактику и лечение БА среди подростков, достигнуты определенные успехи в лечении этого заболевания в стране. Тем не менее, в настоящее время проблемы ранней диагностики и разработки эффективных программ лечебно-профилактических мероприятий среди подростков с БА остаются одним из важных вопросов современного здравоохранения. Данная научно-исследовательская работа выполнена в рамках выполнения задач, поставленных Постановлением Кабинета Министров Республики Узбекистан «О дополнительных мерах по укреплению здоровья женщин и подрастающего поколения» от 25.01.2002 г. за №32. В этом плане необходимость углубления полученных сведений о состоянии клеточного и гуморального звеньев иммунитета среди подростков, выяснение патогенетической информативности иммуногенетических исследований при БА являются одним из важных критериев востребованности темы диссертации.
Цель исследования изучить иммунологические и генетические механизмы патогенеза БА у подростков и сформировать на этой основе план рациональных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при данной патологии.
Для достижения цели работы поставлены следующие задачи исследования:
установить особенности клинического течения БА в популяции подростков, проживающих на территории Самаркандской области, на ранних этапах патологического процесса в бронхолегочной системе.
изучить особенности состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также активационных маркеров при БА в подростковом возрасте путём определения иммунофенотипа лимфоцитов в периферической крови.
изучить уровень продукции иммунорегуляторных цитокинов интерлейкина-6 и интерферона-у и установить их патогенетическую информативность при БА среди лиц подросткового возраста.
установить особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов FccRip и GSTnl в популяции лиц узбекской национальности, страдающих БА, в сравнении со здоровой частью популяции.
изучить клинико-иммунологические аспекты эффективности иммуномодулирующей терапии с использованием препаратов полиоксидоний и циклоферон у больных БА в подростковом возрасте.
на основе проведенных исследований разработать модель многофакторного формирования бронхиальной астмы и выработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения, профилактики у подростков с данным патологическим состоянием.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
предложено внедрение в работу врачей подростковых диспансеров уровневого подхода тестирования, позволяющего существенно повысить выявляемость БА в подростковом возрасте и оптимизировать лечебнопрофилактические мероприятия в группах риска;
впервые определены своеобразные характеристики количественных параметров иммунного статуса в контингенте больных БА подросткового возраста и предложены соответственные нормативные и рекомендательные документы для здоровой части популяции подростков;
впервые представлена комплексная оценка цитокинового профиля сыворотки крови при БА у подростков. Установлены особенности продукции иммунорегуляторных цитокинов IL-6 и INF-y и их патогенетическая и регуляторная информативность при БА среди лиц подросткового возраста;
впервые проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта гена FceRip и гена GSTnl среди больных с различными фенотипическими вариантами БА и здоровых индивидов узбекской национальности, в результате которого выявлены маркеры повышенного риска или, напротив, резистентности к развитию БА у подростков узбекской этнической принадлежности;
разработаны алгоритмы поэтапной диагностики, лечения и профилактики БА в подростковом возрасте с точки зрения раскрытых важнейших моментов патогенеза заболевания, позволяющие выстроить рациональную последовательность диагностического поиска, направленного на верификацию диагноза и целесообразного построения профилактических мероприятий.
Заключение
1. Установлены частота встречаемости и структура заболевания «бронхиальная астма» в аридной зоне среди лиц подросткового возраста. Указанная патология регистрируется у 9,6% обследованного населения подростков, при этом данное заболевание чаще встречается среди лиц женского иола. В структуре заболевания превалирует интермитирующая и легкая персистирующая формы.
2. Выявленные особенности клинического течения БА среди подростков, проживающих в аридной зоне, указывают на высокую частоту ассоциации поражения бронхиального дерева с аллергическими процессами других органов и тканей: в 73,9% с АР, в 53,7% с АК, в 16,6% с АтД и в 14% с крапивницсй/отском Квинке.
3. Обнаружено, что в исследуемой популяции больных БА подросткового возраста происходят выраженные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся дефицитом показателей как клеточного (CD3 , CD4+, CD8 , CD 16'), так и гуморального звеньев иммунитета (CD 19 ‘ IgA, IgG, IgM) и активационных маркеров (CD23 , CD95 ). Иммунный статус у больных БА в подросково-юношсском возрасте имеет своеобразные особенности, при этом глубина выявляемых нарушений иммунореактивности наиболее выражена в младшей возрастной группе.
4. У больных бронхиальной астмой в подростковом возрасте выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: достоверное повышение содержания секретируемого ТЬ2-клетками IL-6 являющегося регулятором процессов созревания антител и самой продукции иммуноглобулинов, и наоборот снижение уровня регулятора активности ТЫ-клеток цитокина INF-y.
5. Обнаружено, что уровень содержания цитокинов 1L-6 и INF-y в периферической крови имеет связь с патогенетическим вариантом заболевания. Показано, что наиболее низкие показатели продукции INF-y в сыворотке крови характерны для аллергического клинико-патогенетического варианта БА в подростковом возрасте. У подростков, страдающих преимущественно инфекционной формой бронхиальной астмы, имеется тенденция к повышенной продукции 1L-6 периферической крови.
6. Выявлено, что маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у подростков узбекской этнической принадлежности являются генотип FcsRIp-109T/T и аллель Fc8RIp-109T, маркерами пониженного риска - FcsRlp-109C/C и аллель FcsRIp-109C. Обнаружена высокая степень сцепления генотипа FceRIp-109T/T и аллеля FceRIp-109T с наследственной отягощенностью бронхиальной астмы в узбекской популяции.
7. Среди лиц женского иола узбекской национальности выявлена ассоциация аллеля Не-105 и генотипа Не-105/Ilc-105 полиморфного локуса гена GSTkI с высоким риском развития БА. Выявлено, что генотип Пе-105/I1C-105 ассоциирован с развитием аллергической формы бронхиальной астмы у подростков узбекской популяции.
8. Включение в комплексную терапию подростков больных БА циклоферона и нолиоксидония, оказывая иммунокоррсгирующее воздействие и способствует повышению клинической эффективности терапии. При исследовании профилактической эффективности иммуномодуляторов позитивные показатели преобладали в группе больных, получавших иолиоксидоний, что указывает на преимущества включение данного препарата в схемы комплексного лечения и профилактики бронхиальной астмы у подростков.
Атеросклероз и ассоциированные с ним сердечно-сосудистые заболевания остаются актуальной проблемой современной медицины. Данные Глобальных оценок состояния здоровья ВОЗ свидетельствуют о том, что они занимают первую позицию среди причин смертности и продолжают оставаться лидирующей причиной смертности во всем мире уже на протяжении 20 лет. Вопросы патогенеза атеросклероза требуют дальнейшей разработки, поскольку понимание механизмов развития заболевания преследует одну цель: поиск эффективного лечения с точки зрения таргетного воздействия на важные звенья патогенеза.
Atherosclerosis and associated cardiovascular diseases are still an urgent problem of modern medicine. The WHO Global Health Estimates show, that they are the leading cause of death and have been the leading cause of death globally for 20 years. Patterns of atherosclerosis pathogenesis are requiring further development, because understanding the mechanisms of disease development has one goal: to find effective treatment in terms of targeting important parts of pathogenesis.
According to the World Health Organization, in recent years there has been an increase in the incidence of acute respiratory viral infection. In this regard, the attention of pediatricians and otolaryngologists is attracted by acute stenosing -laryngotracheitis (ASLT). According to the data of many years of research, the number of patients with ASLT ranges from 0.1 to 0.4% of all children hospitalized with a diagnosis of acute respiratory viral infection. The development of stenosing laryngotracheitis in acute respiratory viral infection (AR.VI) dramatically aggravates the condition of sick children, and sometimes the life of a child depends on its attachment to the underlying disease.
Since the first days of independence , large-scale reforms have been consistently implemented in our country in order to improve the quality of medical care for the population . Thus, effective medical care for children ensured timely detection, early diagnosis and treatment of patients with ASLT, which made it possible to reduce the duration of their treatment in the hospital by 3-4 days.
Despite numerous scientific studies devoted to the study of the patterns of the infectious process in stenosing laryngotracheitis, the role of dysbiocenosis of the mucous membranes of the upper respiratory tract, the process of endogenous intoxication (El), which develops as a result of illness in children and its relationship with the course of the disease, as well as the state of the system of local and general immunity dictate the need to improve the methods of their correction in the light of modern requirements. At the same time, the causes of recurrence of acute stenosing laryngotracheitis have not been fully determined; an important task is to develop prognostic criteria for assessing the outcomes of OSLT.
Given the dissertation research to a certain extent serves to solve the problems provided for in the resolutions of the President of the Republic of Uzbekistan No. PP-2133 dated February 19, 2014 “On the State Program" The Year of a Healthy Child ’’and No. PP-2221 dated August 1, 2014 “On the State Program for Further Strengthening reproductive health of the population, protection of the health of mothers, children and adolescents in Uzbekistan for the period 2014-2018”, as well as in other legal documents adopted in this area.
Scientific research aimed at improving the methods of complex diagnostics, treatment and prevention of stenosing laryngotracheitis in children was carried out in many leading medical centers, such as the Schneider Children's Medical Center (Israel), Giessen University Hospital (Germany), St. Mary's Children's Clinic (Germany), Center of Innovative Medicine Interbalkan (Greece), Generale Clinic (Switzerland), Royal Clinic (Great Britain), Queens Medical Center (Great Britain), IDIBAPS Clinic (Spain), St. Luke's Hospital (Japan), Federal Scientific and Clinical Center of Otorhinolaryngology FMBA of Russia (Russia) , as well as the Tashkent Pediatric Medical Institute and the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Pediatrics (Uzbekistan).
As a result of the studies, criteria for assessing the risk of occurrence and recurrent course of OSLT were developed, the mechanisms that determine the sensitivity of the respiratory tract were identified (Freiburg Clinic, Germany); established endocrine dysfunction in children with primary and recurrent acute stenosing laryngotracheitis (Children's Hospital, Ireland); the influence of the composition of the microflora of the main loci of the body, connective tissue dysplasia, regulatory systems on the function of external respiration, the formation of threshold sensitivity and reactivity of the respiratory tract in children with recurrent stenosing laryngotracheitis (RSLT) was proved (Melbourne University, Australia).
At present, the goal of many studies in the world is to further determine at the immunomolecular level the role of specific and non-specific factors of immune protection in the pathogenesis of acute stenosing laryngotracheitis; assessment of the state of non-specific protection during OSLT; study of significant changes in the cellular link of immunity, changes in T-suppressors and partially B-lymphocytes; as well as the prevention of relapses and the improvement of methods for diagnosing and treating the disease.
As the analysis of special literature showed, a number of researchers studied the role of the allergic component and the autonomic nervous system in the pathogenesis of the development of primary and recurrent OSLT. According to the results obtained, more than 90% of sick children in the pathogenesis of primary and recurrent acute stenosing laryngotracheitis is dominated by allergic component with the identification of common and allergen-specific IgE . In addition, it has been proven that the development of OSLT in parainfluenza infection is associated with a significant increase in IgE titer and specific IgA in nasopharyngeal secretions in children with ARVI. The mechanisms of OSLT recurrence based on a significant change in the immunological reactivity of the body, which are associated with its allergization by both infectious and non-infectious agents, including adverse environmental, seasonal, meteorological and even social conditions, have been studied. It has been proven that OSLT proceeds with vegetative disorders, which, in turn, have a significant impact on the course and outcome of the underlying disease. An improved treatment of OSLT at the height of the disease is proposed, based on the use of drags, taking into account the type of initial vegetative tone of the body.
Despite numerous works devoted to the study of acute stenosing laryngotracheitis, its diagnosis and methods of treatment, the trend towards an increase in the recurrence of the disease persists, which dictates the need to study the general patterns of the infectious process in stenosing laryngotracheitis, assess the significance of the microbiocenosis of the mucous membranes of the upper respiratory tract, disorders of the immune and interferon statuses and development of ways to correct them, predict the disease on the basis of a prognostic map, as well as improve the effectiveness of treatment and preventive measures.
Objective: to study the role of the rs1799883 polymorphism of the FABP2 gene in the pathogenesis of gallstone disease in combination with MS. Material and methods. Molecular genetic studies were carried out in the Department of Molecular Medicine and Cell Technologies of the RSNPMC Hematology.
The analysis of the associations of the rs1799883 polymorphisms of the FABP2 gene was carried out using a case-control model.
The main group consisted of 118 patients with cholelithiasis in combination with MS living in the Khorezm region.
Results: As a result of our research, we identified a significant association of the homozygous genotype for the Thr allele with the development of gallstone disease in combination with MS. The indicator of the ratio of the chances of developing gallstone disease in combination with MS in carriers of this genotype was OR = 2.9 at 95% CI: 1.122- 7.424. The relative risk of disease was RR = 2.5 with 95% CI: 1.11-5.76.
Conclusion: Our results allow us to conclude that the homozygous Thr/Thr genotype plays an important role in the formation of gallstone disease and obesity in people of Uzbek nationality.
В статье представлены современные данные об этиологии, патогенезе, клинических симптомах смешанного заболевания соединительной ткани (синдрома Шарпа), приведены диагностические критерии диагностики и принципы лечения.