КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕ-
МЕННОЙ И РАННЕЙ МЕНОПАУЗЫ. ПУТИ КОРРЕКЦИИ
Набиева Д. Ю.
1
, Каюмова Д.Т.
2
, Мухитдинова Т.К.
1
1 Андижанский государственный медицинский институт, Андижан, Узбекистан.
2 Ташкентская медицинская академия, Ташкент, Узбекистан
Аннотация:
В настоящее время проблема ранней и преждевременной менопаузы остается актуальной в
связи с потерей фертильности, репродуктивной функции и снижения качества жизни молодых женщин. Опреде
-
ление клинико-гормональных предикторов развития ранней/преждевременной менопаузы и разработка лечеб
-
но-диагностического алгоритма ведения женщин даёт возможность улучшения их качества жизни.
Актуальность.
Большинство женщин во
всем мире испытывают естественную менопа
-
узу в возрасте от 45 до 55 лет [1,2]. Несмотря
на то, что популяционные данные ограниче
-
ны, известно, что преждевременная менопа
-
уза возникает примерно у 1–8,6% женщин, а
ранняя менопауза - у 4,9–9,4% [3,4,5]. Ранняя
менопауза является необратимым событием
и имеет пожизненные последствия, включая
повышенный риск неврологических наруше
-
ний, глаукомы, сердечно-сосудистых заболе
-
ваний, остеопороза, психических расстройств
и общей ранней смертности [6,7,8,9]. Гормо
-
нальная терапия облегчает некоторые побоч
-
ные эффекты раннего наступления менопау
-
зы [10,11]. Таким образом, прогнозирование и
профилактика путем возможного изменения
факторов риска будут иметь решающее зна
-
чение для улучшения здоровья женщин. Эти
-
ология ранней менопаузы остается неясной,
хотя в развитии преждевременной менопаузы
идентифицированы несколько ответствен
-
ных генов [12,13], но они не могут объяснить
большинство случаев ее развития [14,15]. С
ранней менопаузой также связаны экологиче
-
ские и поведенческие факторы, такие как ожи
-
рение, этническая принадлежность (афроа
-
мериканцы или латиноамериканцы), раннее
начало курения, более высокий паритет и бо
-
лее низкий социально-экономический статус
[16,17]. В нескольких исследованиях раннее
наступление менархе связано с более ран
-
ней менопаузой [17,18], что не согласуется с
результатами других исследователей [19,20].
Ключевые слова:
ранняя менопауза, преждевременная менопауза, качество жизни женщин, замести
-
тельная гормональная терапия.
Article
published: 17 August 2022
2022 / Issue 01 / Article 03
11
Medical science of Uzbekistan
Точно так же отсутствие рождаемости было
связано с более высоким риском ранней ме
-
нопаузы в европейской когорте [5,21,22,23].
Социально-экономические факторы, которые
были связаны с ранней менопаузой у евро
-
пейских женщин [24,25], были незначительны
-
ми среди населения Северной Индии [26]. Эта
неоднородность влияния биологических и со
-
циальных факторов на возраст наступления
менопаузы в зависимости от этнической при
-
надлежности, культурного контекста требует
проведения исследования в каждом регионе
в отдельности, в том числе и в нашей популя
-
ции, которая характеризуется особенностями
питания, экологии, деторождения, что помо
-
жет более четко отразить показатели часто
-
ты преждевременной или ранней менопаузы
в мире [27]. Во всем мире возраст естествен
-
ной менопаузы среди населения увеличивает
-
ся [28]. Учитывая, что зарегистрированные
факторы риска ранней менопаузы, такие как
отсутствие родов, ожирение и раннее менар
-
хе, увеличиваются, это изменение могло ока
-
зать давление в сторону увеличения преж
-
девременной или ранней менопаузы, а не
уменьшения, что, по-видимому, противоречит
наблюдаемой тенденции задержки наступле
-
ния менопаузы [29]. Кроме того, экологиче
-
ские исследования показали, что воздействие
эндокринных разрушителей постоянно увели
-
чивается, что может истощить овариальный
резерв и ускорить естественную менопаузу
[30]. Однако неясно, параллельна ли общая
тенденция задержки менопаузы сокращению
Received:
02 August 2022
Accepted:
16 August 2022
Published:
17 August 2022
published: 17 August 2022
Medical science of Uzbekistan
2022 / Issue 01 / Article 03
12
ранней менопаузы.
Преждевременная менопауза определя
-
ется как потеря функции яичников в возрасте
до 40 лет, ранняя – 40-44, поздняя – старше 55
лет [31]. Европейское общество репродукции
человека и эмбриологии (ESHRE) определяет
преждевременной менопаузу как аменорею в
течение не менее 4 месяцев и высокий пост
-
менопаузальный уровень ФСГ (>25 ЕД/л) по
крайней мере в двух образцах с интервалом
не менее 4 недель. Потеря функции яичников
вызывает бесплодие и симптомы менопаузы,
а также повышает риск различных заболева
-
ний, таких как остеопороз и сердечно-сосу
-
дистые заболевания [32]. Согласно литера
-
турным данным, преждевременная и ранняя
менопауза поражает примерно 1% женщин
[33,34]. С преждевременной и ранней мено
-
паузой связаны различные этиологические
факторы, включая токсины окружающей сре
-
ды, генетические и хромосомные нарушения,
а также ятрогенные и аутоиммунные причины
[34]. Х-хромосомные дефекты, такие как син
-
дром Тернера и премутация Fragile X, явля
-
ются наиболее известными генетическими
факторами, но все чаще сообщается о специ
-
фических аутосомных мутациях. Сообщалось
о мутациях гена FSHR в финской популяции,
включая мутацию-основатель. Многоплодная
беременность у ребенка значительно увели
-
чивает риск преждевременной менопаузы по
сравнению с общей популяцией [35]. Раннее
менархе (до 11 лет) и отсутствие деторожде
-
ния также считаются факторами риска [36,37].
Курение является независимым фактором
риска, как и низкий индекс массы тела (ИМТ)
[38]. Причины ятрогенной преждевременной
и ранней менопаузы включают хирургическое
вмешательство, химиотерапию и лучевую те
-
рапию. Однако в большинстве случаев эти
-
ология остается неизвестной. Практически
отсутствуют сведения о связи преждевремен
-
ной или ранней менопаузы с более низким
социально-экономическим статусом. Одна
-
ко более низкий социально-экономический
статус был связан с более низким возрастом
наступления естественной менопаузы [39].
Клинические диагностические критерии преж
-
девременной и ранней менопаузы включают
аменорею/олигоменорею в течение более 4
месяцев и повышенный уровень фолликуло
-
стимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке
крови (>25 МЕ/л) дважды с интервалом не
менее 4 недель [2,13]. Женщины с преждев
-
ременной и ранней менопаузой часто отяго
-
щены рядом вегетососудистых и психоэмо
-
циональных проявлений, таких как приливы,
ночная потливость, эмоциональная неста
-
бильность и остеопороз, которые серьезно
влияют на их самочувствие [20]. В настоящее
время все большее число женщин, как прави
-
ло, рожают первого ребенка в возрасте после
30 лет, в то время как более 48,5 миллионов
пар во всем мире страдают от бесплодия в ре
-
продуктивном возрасте [8,12]. Преждевремен
-
ная и ранняя менопауза могут быть вызваны
химиотерапией, лучевой терапией, хирурги
-
ческим вмешательством, токсинами, инфек
-
цией и другими факторами окружающей сре
-
ды. Однако предыдущие данные подтвердили
сильный генетический вклад в патогенез иди
-
опатической преждевременной и ранней ме
-
нопаузы [32]. Наиболее значительным физио
-
логическим изменением во время менопаузы
является снижение эндогенного эстрогена и
последующее прекращение функции яични
-
ков [1]. Эстроген оказывает кардиозащитное
действие, и его снижение может увеличить
риск сердечно-сосудистых заболеваний у
женщин в постменопаузе [8,37]. Пациентки с
преждевременной и ранней менопаузой могут
испытывать первичную или вторичную амено
-
рею, симптомы менопаузы (приливы, ночные
поты, сухость влагалища, низкое либидо),
снижение фертильности и дефицит половых
стероидов. Его можно обнаружить в 10–28%
случаев при первичной аменорее и в 4–18%
при вторичной [38]. Более того, похоже, что
пациенты имеют более высокий риск долго
-
срочных проблем со здоровьем, таких как сер
-
дечно-сосудистые заболевания, остеопороз,
неврологические и психологические пробле
-
мы, снижающие качество и количество жизни
[33]. Недавние рекомендации Европейского
общества репродукции человека и эмбриоло
-
гии (ESHRE) рекомендуют женщинам моложе
40 лет с олиго/аменореей в течение как мини
-
мум 4 месяцев и повышенным уровнем ФСГ >
25 МЕ/л в двух случаях с интервалом > 4 не
-
дель. с преждевременной менопаузой [40-42].
Пока радикального лечения не проводилось.
published: 17 August 2022
Medical science of Uzbekistan
2022 / Issue 01 / Article 03
13
Основным применяемым лечением является
заместительная гормональная терапия (ЗГТ),
целью которой является облегчение симпто
-
мов менопаузы и минимизация долгосрочных
рисков для здоровья. Вспомогательные мето
-
ды лечения включают андрогены и протоколы
лечения бесплодия [40,41]. В этиологии и в
клинике преждевременной и ранней менопа
-
узы играет важную роль антимюллеровскый
гормон (АМГ), который вырабатывается ра
-
стущими фолликулами яичников и известен
как лучший биологический показатель резер
-
ва и овуляторного потенциала яичников [41].
Одновременно с уменьшением числа фолли
-
кулов в результате старения выработка дан
-
ного гликопротеинового гормона начинает
постепенно снижаться с 20-летнего возраста
и уровень его становится неопределяемым
незадолго до наступления менопаузы [44].
Несмотря на прогрессивное снижение ова
-
риального резерва и, как следствие, уровни
циркулирующего АМГ с возрастом у женщин,
концентрации АМГ у женщин различаются в
одном и том же хронологическом возрасте, и
темпы его снижения с течением времени весь
-
ма неоднородны [44], предполагая индивиду
-
альные различия в процессе репродуктивного
старения. Скорость снижения АМГ представ
-
ляет собой скорость постепенного истощения
фолликулярного резерва яичников с течением
времени; динамичное его определение мож
-
но использовать для прогнозирования време
-
ни наступления менопаузы, чем однократное
измерение [42]. Предполагается, что помимо
репродуктивной функции концентрация АМГ
влияет на некоторые показатели здоровья у
женщин в пременопаузе, включая нарушения
липидного обмена, кардиометаболический
риск и сердечно-сосудистые заболевания и
риск рака молочной железы [32,42]. Независи
-
мо от менопаузального статуса и метаболиче
-
ских факторов риска более высокая скорость
снижения АМГ также считается фактором ри
-
ска развития ишемической болезни сердца и
сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.
Основные причины этих межиндивидуальных
вариаций годовой скорости снижения АМГ в
основном неизвестны. Возраст и генетика яв
-
ляются основными известными факторами,
влияющими на возрастную потерю фолли
-
кулов яичников, хотя факторы окружающей
среды и образа жизни могут изменить этот
процесс. Хотя существуют многообещающие
данные о влиянии курения и питания на воз
-
раст менопаузы и скорость снижения АМГ
[45,46], определенные экологические детер
-
минанты старения яичников и лежащие в их
основе механизмы неизвестны. Исследова
-
ние показало, что метаболические особенно
-
сти женщин с быстрым старением яичников,
оцениваемые по ежегодной скорости сниже
-
ния АМГ, значительно отличались от таковых
у женщин с медленным старением яичников в
когортном исследовании с длительным наблю
-
дением. На основании проведенных гормо
-
нальных обследовании при наличии измене
-
ний можно будет разработать рекомендации
для устранения и коррекция этих нарушений,
в зависимости от ранней и преждевременной
менопаузы.
Полученные данные помогут проводить
рациональную и эффективную терапию спо
-
собствующую повышению качества жизни мо
-
лодых женщин.
Литература
1. McKinlay C.M. Normal transition to
menopause: an overview. Maturitas 2017; 23 (2):
137-145.
2. Reynolds R.F., Obermeyer K.M. The age
of natural menopause in Spain and the USA:
results of the DAMES project. Am J Hum Biol
2015;17(3):331–340.
3. Lyubarsky J.L., Meyer P., Sowers M.F.,
Gould E.B., Santoro N. Premature menopause in
a multi-ethnic population study of the transition to
menopause. Hum Reprod 2018; 18 (1): 199-206.
4. Haller-Kikkatalo K., Ubo R., Kurg
A., Salumets A. Prevalence and phenotypic
characteristics of spontaneous premature
ovarian insufficiency: a study based on the
general population register. Hum Reprod
2015;30(5):1229–1238.
5. Mishra G.D., Pandeya N., Dobson A.J.,
Chan H.F., Anderson D., Kuh D. et al. Early
menarche, absence of labor and the risk of
premature and early natural menopause. Hum
Reprod 2017;32(3):679–686.
6. Wu S, Cai X, Kallianpur A, Li X, Yang
G, Gao J, etc. The effect of premature ovarian
insufficiency on mortality and morbidity of
published: 17 August 2022
Medical science of Uzbekistan
2022 / Issue 01 / Article 03
14
Chinese women. PLoS One 2019; 9(3):e89597
7. Podfigurna-Stopa A., Chizhik A., Grimovich
M., Smolarchik R., Katulsky K., Tchaikovsky K. et
al. Premature ovarian insufficiency: the context
of long-term consequences. J Endocrinol Invest
2016;39(9):983–990.
8. Muka T, Oliver-Williams C, Kunutsor S,
Laven JS, Fauser BC, Chowdhury R. et al. The
relationship of the age of the onset of menopause
and the time elapsed since the beginning of
menopause with cardiovascular outcomes,
intermediate vascular signs and mortality from all
causes: a systematic review and meta-analysis.
// JAMA Cardiol 2016;1(7):767–776.
9. Kim YE, Park H, Jo MW, Oh IH, Go DS,
Jung J et al. Trends and patterns of disease and
injury burden in Korea using disability-adjusted
life years. J Korean Med Sci 2019;34 Suppl 1:e75.
10. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca
WA. Long-term health effects of premature or
early menopause and treatment considerations.
Climacteric 2015; 18 (4): 483–491.
11. Girard R., Metro E., Thomas J., Pugey
M., Ku S., Dreher J. K. Hormone therapy at the
beginning of postmenopause increases prefrontal
activity associated with cognitive control. //
Scientific Representative 2017; 7 (1): 44917.
12. Tibiletti M.G., Testa G., Vegeta V., Alagna
F., Taborelli M., Dalpra L., etc. Idiopathic forms
of premature menopause and early menopause
have the same genetic pattern. // Hum Reprod
2019;14(11):2731–2734.
13. Hoyos LR, Thakur M. Fragile X
premutation in women: Recognition of health
problems beyond primary ovarian insufficiency. J
Assist Reprod Genet 2017;34(3):315–323.
14. Beck-Pecos P., Bersani L. Premature
ovarian insufficiency. // Orphanet J Rare Dis
2016; 1 (1): 9.
15. Persani L, Rossetti R, Cacciatore C.
Genes involved in premature ovarian insufficiency
in humans. // J Mol Endocrinol 2018;45(5):257–
279.
16. Hewlett M., Mahalingaya S. Updating
of primary ovarian insufficiency. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes 2015;22(6):483–489.
17. Zakazhi A., Messi-Taylor N., Bodnar
E.B. The relationship between some indicators
of reproductive history, div obesity and
menopausal transition in Hungarian women. // J
Physiol Anthropol 2015;34(1):35.
18. Hardy R., Kuh D. Reproductive
characteristics and age of the onset of
perimenopause in the British national cohort. //
Am J Epidemiol 2019;149(7):612–620.
19. Golden EB. The age at which the natural
menopause occurs. // Obstet Gynecol Clin North
Am 2020;38(3):425–440.
20. Forman M.R., Mangini L.D., Tellus-Jean
R., Hayward M.D. The vital origin of the menarche
and menopause ages. // Adolesc Health Med
2018; 4:1-21.
21. Chang SH, Kim CS, Lee KS, Kim H,
Yim SV, Lim YJ et al, Premenopausal factors
affecting premature ovarian insufficiency and
early menopause. // Maturitas 2017; 58 (1): 19–
30.
22. Yasui T., Hayashi K., Mizunuma H.,
Kubota T., Aso T., Matsumura Yu. et al. Factors
associated with premature ovarian insufficiency,
early menopause and earlier onset of menopause
in Japanese women. // Maturitas 2019;72(3):249–
255.
23. Hardy R., Kuh D. Social and
environmental conditions throughout life and at
the age of menopause in a British cohort study. //
BJOG 2015; 112 (3): 346-354.
24. Luoto R., Caprio J., Uutela A. Age of
natural menopause and socio-demographic
status in Finland.Am J Epidemiol 2017;139(1):64–
76.
25. Lawlor D.A., Ebrahim S., Smith G.D. The
relationship of socio-economic status throughout
life and the age of menopause: A British study
of women’s heart and health. // BJOG 2018; 110
(12): 1078–1087.
26. Kriplani A., Banerjee K. Review of the
age of menopause in northern India. // Maturitas
2015; 52 (3-4): 199–204.
27. Kaczmarek M. The timing of natural
menopause in Poland and related factors. //
Maturitas 2017; 57 (2): 139–153.
28. Nichols H.B., Trendam-Dietz A.,
Hampton J.M., Titus-Ernstoff L., Egan K.M.,
Willett V.K. et al. From menarche to menopause:
Trends among U.S. women born from 1912 to
1969. // Am J Epidemiol 2016;164(10):1003–
1011.
29. Pakarinen M., Raitanen J., Kaaya R.,
Luoto R. The centuries-old trend of menopausal
age in Finland in 2017-2018 and correlation
published: 17 August 2022
Medical science of Uzbekistan
2022 / Issue 01 / Article 03
15
with socio-economic, reproductive and lifestyle
factors. // Maturitas 2010;66(4):417–422.
30. Wang D., Wang M., Cheng N., Zheng T.,
Hu S., Li H., et al. Exposure to sulfur dioxide and
other factors affecting the age of onset of natural
menopause in the Jinchuan cohort. // Climacteric
2015; 18 (5):722-732.
31. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et
al. Nonhormonal therapies for menopausal hot
flashes: systematic review and meta-analysis. //
JAMA. 2006;295(17):2057–2071.
32. Webber L , Davies M , Anderson R,
Bartlett J ., Braat D. et al. European Society
for Human Reproduction and Embryology
ESHRE Guideline: management of women with
premature ovarian insufficiency // Hum Reprod.
2016;31(5):926-937. doi: 10.1093/humrep/
dew027. Epub 2016 Mar 22.
33. Haller-Kikkatalo K., Uibo R., Kurg A.,
Salumets A. The prevalence and phenotypic
characteristics of spontaneous premature ovarian
failure: A general population registry-based study
// Human Reproduction 2015 30(5) P.1229–1238.
DOI:10.1093/humrep/dev021
34. Gruber N, Kugler S, de Vries L, et
al. Primary ovarian insufficiency nationwide
incidence rate and etiology among Israeli
adolescents. // J Adolesc Health. 2020; 66(5):
603–609, doi: 10.1016/j.jadohealth.2019.11.315,
35. Qin Y, Guo T, Li G, Tang TS, Zhao
S, et al. CSB-PGBD3 Mutations Cause
Premature Ovarian Failure.// PLoS Genet. 2015
Jul 28;11(7):e1005419. doi: 10.1371/journal.
pgen.1005419. eCollection 2015 Jul.
36. Schoenaker DA, Jackson CA, Rowlands
JV, Mishra GD. Socioeconomic position, lifestyle
factors and age at natural menopause: a
systematic review and meta-analyses of studies
across six continents. // Int J Epidemiol. 2014
Oct;43(5):1542-62. doi: 10.1093/ije/dyu094.
Epub 2014 Apr 26.
37. Tao XY, Zuo AZ, Wang JQ, Tao FB.
Effect of primary ovarian insufficiency and
early natural menopause on mortality: a meta-
analysis. // Climacteric. 2016;19(1):27-36. doi:
10.3109/13697137.2015.1094784
38. Tao X, Jiang A, Yin L, Li Y, Tao F, Hu H.
Body mass index and age at natural menopause: a
meta-analysis. // Menopause. 2015 Apr;22(4):469-
74. doi: 10.1097/GME.0000000000000324.
39. Costanian C, McCague H, Tamim H.
Age at natural menopause and its associated
factors in Canada: cross-sectional analyses
from the Canadian Longitudinal Study on Aging.
//Menopause. 2018 Mar;25(3):265-272. doi:
10.1097/GME.0000000000000990.
40. Mishra GD, Chung HF, Cano A, Chedraui
P, Goulis DG, et al. EMAS position statement:
Predictors of premature and early natural
menopause. // Maturitas. 2019 May;123:82-88.
doi: 10.1016/j.maturitas.2019.03.008. Epub 2019
Mar 13.PMID: 31027683
41. Anastasi JN. Premature ovarian failure:
an update. // Fertil Steril. 2018; 70:
42. The ESHRE Guideline Group on POI,
Webber L, Davies M, et al. ESHRE Guideline:
management of women with premature ovarian
insufficiency. // Hum Reprod. 2016;31:926–937.
doi:10.1093/humrep/dew027
43. Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al.
Androgen therapy in women: a reappraisal: an
Endocrine Society clinical practice guideline. // J
Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3489–3510.
44. Ben-Nagi J, Panay N. Premature ovarian
insufficiency: how to improve reproductive
outcome? // Climacteric. 2019;17:342–346.
45. Moslehi, N., Mirmiran, P., Tehrani, F. R.,
& Azizi, F. Current evidence on associations of
nutritional factors with ovarian reserve and timing
of menopause: A systematic review. // Advances
in Nutrition, 20178(4), 597–612.
46. Jamil, Z., Fatima, S. S., Ahmed, K., &
Malik, R. Anti-mullerian hormone: Above and
beyond conventional ovarian reserve markers. //
Disease Markers, 2016, 5246217.
