Все статьи - Генетика и наследственность

Проблема изучения гендерных особенностей и качества жизни при ревматоидном артрите является одной из актуальных в ревматологии. Ревматоидный артрит (РА) – широко распространенное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов, приводящее к снижению качества жизни и функциональных возможностей. Женский пол является фактором риска ревматоидного артрита. Женщин с РА в 2,5 раза больше, чем мужчин. Известно, что половой диморфизм РА у мужчин и женщин проявляется различиями в частоте метаболического синдрома, венозных тромбозов, развитии вовлечения в патологический процесс легких, однако не установлено влияние гендерных особенностей на клиническое течение и качество жизни пациентов с РА.

Атипичный ГУС – орфанное заболевание с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в  основе которого лежит хроническая неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента
наследственной (мутации генов, кодирующие белки комплемента) или приобретённой природы (антитела к фактору Н), ведущая к развитию системной комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии
(ТМА) с генерализованным тромбообразованием в сосудах микроциркуляторного русла. Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба – гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции комплемента.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – ультраредкое генетически детерминированное  заболевание, обусловленное неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента. Органом мишенью при аГУС являются почки из-за высокой чувствительности к активации и дисрегуляции комплемента за счет фенестрированной архитектуры эндотелия клубочков, отсутствия поверхностно связанных регуляторов комплемента в гломерулярной базальной мембране и высокой зависимости эндотелиальных клеток клубочков от фактора роста эндотелия сосудов. В 20% случаев у пациентов с аГУС могут диагностироваться внепочечные симптомы, которые могут быть как проявлениями, так и осложнениями заболевания.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при проведении программного лечения детей с онкологическими заболеваниями стала единственным зарекомендовавшим себя методом терапии. В случаях солидных опухолей высокодозная химиотерапия с последующим аутоТГСК периферической крови (аутоТПСК) все чаще становятся безальтернативным методом выбора лечения. Основные факторы, влияющие на заболеваемость и смертность у этих пациентов до и в течение первого года после аутоТПСК являются инфекционные осложнения. В связи с этим, изучение восстановления иммунной системы после аутоТПСК имеет большое значение. Большая часть работ в этой области сосредоточена на функции В - и Т-лимфоцитов после аутоТПСК, в то время как функциональный анализ клеток, принадлежащих к врожденному иммунитету, например, моноцитов, NK клеток, несколько игнорировался, более того в развитии инфекционных осложнений участвуют и другие популяции клеток. К примеру, до сих пор мало что известно о дисфункции моноцитов, NK клеток и о влиянии аутоТПСК на измененную функцию этих клеток. Восстановление клеточного звена иммунной системы после аутоТПСК представляется важным фактором, влияющим на дальнейшее состояние пациента, его способность отвечать на действие внешних инфекционных агентов.

Целью работы является исследование состояния системы гемостаза и сосудистого эндотелия у новорожденных с гипоксическими поражениями нервной системы.

Научные работы последних лет значительно расширяют наши представления о роли генетических факторов в возникновении и развитии различных патологических состояний и заболеваний у плода. Выявленные в последние годы корреляционные взаимосвязи полиморфизма генов с предрасположенностью или устойчивостью к различной патологии определяют патогенетическую основу молекулярной генетики заболеваний у плода и новорожденного. На сегодняшний день показана возможность возникновения гипергомоцистеинемии и связанных с ней патологических состояний в результате нарушения функции ферментов, участвующих в фолатном обмене - MTHFR, MTRR, MTR.

Чтобы точно оценить роль полиморфизма rs1800471 гена TGFb1 в формировании назальных респираторных расстройств и развитии ринопатии, мы считаем, что необходимо провести дополнительные и углубленные исследования с увеличением числа пациентов и лиц в контрольной группе. По результатам исследования популяционно-генетические данные оказались репрезентативными в относительно здоровых группах пациентов с ринопатией и контролем, что позволяет продолжить работу в следующем процессе.

Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что наличие неблагоприятного генотипического варианта гена IL4 может приводить к нарушению синтеза (экспрессии) противовоспалительных цитокинов-интерлейкинов, снижению сопротивляемости организма инфекционным заболеваниям и увеличению риска развития ХПРС. Кроме того, эти данные подчеркивают прогностическое значение генотипа C/C полиморфизма гена IL4 в развитии ХПРС. Относительный риск развития ХПРС у носителей этих генотипов более чем в 3 раза выше, чем у носителей других генотипических вариантов полиморфизма гена IL4.

У детей гломерулонефрит - заболевание, характеризующееся быстрым прогрессированием и осложнением, которое вызвано необратимым процессом почечных клубочков. В настоящее время стали активно развиваться методы молекулярной диагностики, которые не только дополняют традиционные методы исследования, но и дают понимание с точки зрения молекулярной патофизиологии. Ожидается, что ключевую роль в диагностике болезней почек все большую роль играет определение генов и их изменение в процессе заболевания, которые прогнозирует течение заболеваний. Изменения хромосомных полиморфных генов матрикс-металлопротеиназы и ее тканевых ингибиторов, а также то, как это изменение проявляется при хроническом гломерулонефрите, были определены в прогнозе заболевания.

Генетические исследования микроорганизмов позволили получить вакцинные штаммы со сниженной вирулентностью, культуры вырабатывающие высокоэффективные антибиотики, ферменты, витамины, ценные лекарственные и пищевые вещества. Экономические и производственные аспекты исследований особенно важны сегодня, в условиях постоянного роста стоимости медицинской и фармацевтической помощи, и неуклонного повышения спроса на них.

Монография посвящена аутоиммунным полиглаидулярным синдромам (АПС), которые в настоящее время являются одной из актуальных проблем эндокринологии. АПС - редкая полиэндокринопатия, которая характеризуется поражением нескольких эндокринных желез и неэндокринных тканей в результате иммунных нарушений. Обычно это приводит к снижению активности участников. Скрининг, диагностика, иммуногенетическое, эпидемиологическое и клиническое изучение АПС является одним из актуальных направлений современной эндокринологии.
Монография расчитана для врачей- эндокринологов, клинических ординаторов, резидентов и студентов медицинских вузов

Синдром Дауна (СД) социально значимое заболевание, не поддающееся лечению или постнатальной коррекции, представляет большую проблему для семьи и общества в целом [R.J. McGrath. 2016).
По данным последних исследований врожденные пороки развития встречаются у 4,0-6,0% новорожденных, а их удельный вес в структуре младенческой смертности составляет более 20,0%. Частота встречаемости врожденных пороков сердца колебается от 0.8 до 1.2% среди всех новорожденных. Врожденные пороки сердца составляют 10-30% всех врожденных аномалий.

Болезнь Рейтера характеризуется тяжелым, хроническим прогрессирующим течением, с исходом в стойкие поражения опорно - двигательного аппарата , ранней потере трудоспособности. Среди больных с болезнью Рейтера каждый пятый инвалидизируется или по состоянию суставов или в связи с поражением глаз - увеитом, у 5% детей заболевание завершается развитием амилоидоза органов , как правило , с неблагоприятным исходом.

Актуальность и востребованность темы диссертации. Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний, которым в мире страдают от 3 до 12% детского населения земного шара. Доля подростков, страдающих бронхиальной астмой, составляет одну треть всех детей с этим заболеванием. Высокие цифры распространенности БА у подростков, особенности течения заболевания, связанные с возрастными аспектами функционирования эндокринной и иммунной систем подростков, обусловливающие трудности, которые возникают в ходе диагностического процесса, выдвигают на первый план необходимость поиска принципиально новых подходов к диагностике и лечению данного заболевания.
Известно, что ключевое значение иммунных механизмов в патогенезе подавляющего большинства случаев БА является реальным и неоспоримым фактом. В настоящее время существенный интерес исследователей с позиций участия в патогенезе аллергических заболеваний, в частности БА, наряду с IL-4 и IL-13 вызывает ряд других (IL-6, IL-8, IL-10, IL-5, INF-a, и INF-y) иммунорегуляторных цитокинов.
Наследственная предрасположенность играет важную роль в развитии аллергических заболеваний. В настоящее время получены данные о связи с бронхиальной астмой и ассоциированными с данным заболеванием признаками полиморфизма примерно 150 генов. Значимым претендентом на роль основного гена предрасположенности к БА является ген, кодирующий 0-цепь высокоаффинного рецептора IgE. Взаимодействие повышенного уровня антиген-специфичного IgE с FceRip играет центральную роль в патогенезе аллергической астмы. Особенно привлекательным геном-кандидатом БА также является один из генов ферментов биотрансформации -GSTnl, кодирующий глутатион S-трансферазу я! и экспрессирующийся почти исключительно в легочной ткани. Этот ген расположен в локусе 11 ql3, для которого неоднократно показано сцепление с атопическими признаками. Накопленные в литературе данные говорят о связи полиморфизма генов FceRI, GSTttI с различной аллергической патологией.
С этих позиций изучение иммунологических и генетических механизмов патогенеза данного заболевания для построения рациональных лечебно-профилактических мероприятий подчеркивает актуальность данного диссертационного исследования.
С первых дней независимости в республике успешно реализуются целевые Государственные программы, направленные на реформирование системы здравоохранения. В результате целенаправленного осуществления медико-организационных и научно-исследовательских мероприятий, направленных на эффективную диагностику, профилактику и лечение БА среди подростков, достигнуты определенные успехи в лечении этого заболевания в стране. Тем не менее, в настоящее время проблемы ранней диагностики и разработки эффективных программ лечебно-профилактических мероприятий среди подростков с БА остаются одним из важных вопросов современного здравоохранения. Данная научно-исследовательская работа выполнена в рамках выполнения задач, поставленных Постановлением Кабинета Министров Республики Узбекистан «О дополнительных мерах по укреплению здоровья женщин и подрастающего поколения» от 25.01.2002 г. за №32. В этом плане необходимость углубления полученных сведений о состоянии клеточного и гуморального звеньев иммунитета среди подростков, выяснение патогенетической информативности иммуногенетических исследований при БА являются одним из важных критериев востребованности темы диссертации.
Цель исследования изучить иммунологические и генетические механизмы патогенеза БА у подростков и сформировать на этой основе план рациональных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при данной патологии.
Для достижения цели работы поставлены следующие задачи исследования:
установить особенности клинического течения БА в популяции подростков, проживающих на территории Самаркандской области, на ранних этапах патологического процесса в бронхолегочной системе.
изучить особенности состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также активационных маркеров при БА в подростковом возрасте путём определения иммунофенотипа лимфоцитов в периферической крови.
изучить уровень продукции иммунорегуляторных цитокинов интерлейкина-6 и интерферона-у и установить их патогенетическую информативность при БА среди лиц подросткового возраста.
установить особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов FccRip и GSTnl в популяции лиц узбекской национальности, страдающих БА, в сравнении со здоровой частью популяции.
изучить клинико-иммунологические аспекты эффективности иммуномодулирующей терапии с использованием препаратов полиоксидоний и циклоферон у больных БА в подростковом возрасте.
на основе проведенных исследований разработать модель многофакторного формирования бронхиальной астмы и выработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения, профилактики у подростков с данным патологическим состоянием.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
предложено внедрение в работу врачей подростковых диспансеров уровневого подхода тестирования, позволяющего существенно повысить выявляемость БА в подростковом возрасте и оптимизировать лечебнопрофилактические мероприятия в группах риска;
впервые определены своеобразные характеристики количественных параметров иммунного статуса в контингенте больных БА подросткового возраста и предложены соответственные нормативные и рекомендательные документы для здоровой части популяции подростков;
впервые представлена комплексная оценка цитокинового профиля сыворотки крови при БА у подростков. Установлены особенности продукции иммунорегуляторных цитокинов IL-6 и INF-y и их патогенетическая и регуляторная информативность при БА среди лиц подросткового возраста;
впервые проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта гена FceRip и гена GSTnl среди больных с различными фенотипическими вариантами БА и здоровых индивидов узбекской национальности, в результате которого выявлены маркеры повышенного риска или, напротив, резистентности к развитию БА у подростков узбекской этнической принадлежности;
разработаны алгоритмы поэтапной диагностики, лечения и профилактики БА в подростковом возрасте с точки зрения раскрытых важнейших моментов патогенеза заболевания, позволяющие выстроить рациональную последовательность диагностического поиска, направленного на верификацию диагноза и целесообразного построения профилактических мероприятий.
Заключение
1. Установлены частота встречаемости и структура заболевания «бронхиальная астма» в аридной зоне среди лиц подросткового возраста. Указанная патология регистрируется у 9,6% обследованного населения подростков, при этом данное заболевание чаще встречается среди лиц женского иола. В структуре заболевания превалирует интермитирующая и легкая персистирующая формы.
2. Выявленные особенности клинического течения БА среди подростков, проживающих в аридной зоне, указывают на высокую частоту ассоциации поражения бронхиального дерева с аллергическими процессами других органов и тканей: в 73,9% с АР, в 53,7% с АК, в 16,6% с АтД и в 14% с крапивницсй/отском Квинке.
3. Обнаружено, что в исследуемой популяции больных БА подросткового возраста происходят выраженные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся дефицитом показателей как клеточного (CD3 , CD4+, CD8 , CD 16'), так и гуморального звеньев иммунитета (CD 19 ‘ IgA, IgG, IgM) и активационных маркеров (CD23 , CD95 ). Иммунный статус у больных БА в подросково-юношсском возрасте имеет своеобразные особенности, при этом глубина выявляемых нарушений иммунореактивности наиболее выражена в младшей возрастной группе.
4. У больных бронхиальной астмой в подростковом возрасте выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: достоверное повышение содержания секретируемого ТЬ2-клетками IL-6 являющегося регулятором процессов созревания антител и самой продукции иммуноглобулинов, и наоборот снижение уровня регулятора активности ТЫ-клеток цитокина INF-y.
5. Обнаружено, что уровень содержания цитокинов 1L-6 и INF-y в периферической крови имеет связь с патогенетическим вариантом заболевания. Показано, что наиболее низкие показатели продукции INF-y в сыворотке крови характерны для аллергического клинико-патогенетического варианта БА в подростковом возрасте. У подростков, страдающих преимущественно инфекционной формой бронхиальной астмы, имеется тенденция к повышенной продукции 1L-6 периферической крови.
6. Выявлено, что маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у подростков узбекской этнической принадлежности являются генотип FcsRIp-109T/T и аллель Fc8RIp-109T, маркерами пониженного риска - FcsRlp-109C/C и аллель FcsRIp-109C. Обнаружена высокая степень сцепления генотипа FceRIp-109T/T и аллеля FceRIp-109T с наследственной отягощенностью бронхиальной астмы в узбекской популяции.
7. Среди лиц женского иола узбекской национальности выявлена ассоциация аллеля Не-105 и генотипа Не-105/Ilc-105 полиморфного локуса гена GSTkI с высоким риском развития БА. Выявлено, что генотип Пе-105/I1C-105 ассоциирован с развитием аллергической формы бронхиальной астмы у подростков узбекской популяции.
8. Включение в комплексную терапию подростков больных БА циклоферона и нолиоксидония, оказывая иммунокоррсгирующее воздействие и способствует повышению клинической эффективности терапии. При исследовании профилактической эффективности иммуномодуляторов позитивные показатели преобладали в группе больных, получавших иолиоксидоний, что указывает на преимущества включение данного препарата в схемы комплексного лечения и профилактики бронхиальной астмы у подростков.

Актуальность и востребованность темы диссертации. Исследования геномного разнообразия популяций человека, сценариев формирования его генофонда являются одними из перспективных направлений современной генетики. Стремительный прогресс в этой области знаний позволил определить основные пути заселения континентов человеком. Особенно интересным в этом направлении представляется изучение народов Центральной Азии (ЦА), так как по своему географическому положению Центральная Азия является связующим звеном между Европой и Азией. Согласно историко-этнографическим и археологическим исследованиям, данный регион играл важную роль в древнем формировании и расселении предков современного человека по Евразии. Однако информация о народах Центральной Азии даже по «классическим» генетическим маркерам носит случайный, фрагментарный характер, и требует дополнительных масштабных исследований. Поэтому чрезвычайно важно обобщить и дать комплексную оценку новым и накопленным ранее данным о генофонде населения Центральной Азии, поскольку практически отсутствуют работы по комплексному анализу генофонда народов данного региона как сложной популяционной системы.
При изучении генетической структуры популяций человека используются различные подходы, позволяющие получить представление о подразделенности популяций, характере генетических взаимоотношений между ними. Среди последних важное место занимают подходы, основанные на оценке генетических расстояний между популяциями с последующим их анализом с помощью методов многомерной статистики. Для получения еще более наглядной картины взаимосвязей между популяциями по дендрограммам составляется «генетический ландшафт» местности, где описание генетической структуры популяций проводится с помощью эквидистантных фигур, последовательно объединяющих популяции в соответствии с их генетическими расстояниями друг от друга и создающих, таким образом, генетический ландшафт. Данный подход является не только инструментом для выделения границ элементарных популяций, но и может эффективно использоваться для определения границ и размеров популяции как естественноисторической единицы.
Мультигенетический ландшафт - это совокупность различных генетических систем, характерных для региона и этносов, которые, в свою очередь, располагают своим географическим ареалом, своими географическими и историко-культурными границами. Сквозь эти условные границы проходят потоки генов, но они менее интенсивны, чем в пределах границ ареала. Данные ограничения неоднозначны и изменчивы, но при этом абсолютно реальны. Выявить их можно, изучая, например, структуру брачных миграций. Поэтому антропогенез разных популяций неизбежно отличается друг от друга. Этногенетический состав имеет свойство меняться с течением времени, из поколения в поколение, а значит, есть необходимость в понимании структуры генофонда не только на данный момент времени, но и в изучении генетических процессов, которые формируют и реформируют генофонд. В связи с этим, изучение мультигенетических ландшафтов плотно соприкасается с демографией, медико-генетической экологией, антропологией, этнологией, археологией и историей народов, то есть с целым рядом сфер не только естественного, но и гуманитарного знания.
Изучение геномного разнообразия имеет значение не только для решения вопросов происхождения и генетической истории различных этносов, но также является основой для молекулярной эпидемиологии наследственных и мультифакторных заболеваний. Каждый регион характеризуется определенным набором наиболее распространенных, генетически детерминированных болезней. Для понимания причин распространенности тех или иных заболеваний в различных регионах, а также для разработки подходов ранней ДНК-диагностики и эффективной профилактики, первоначально необходимо проведение популяционных исследований, определяющих развитие заболевания.
Целью исследования является осуществить комплексную характеристику структуры генофонда коренных народов Центральной Азии, изучить их демографические, филогенетические и эволюционные особенности путем анализа генетического разнообразия мтДНК, Y-хромосомных (NRY), аутосомных, Х-хромосомных микросателлитов и иммуногенетических вариантов Helicobacter pylori (H.pylori) и вируса гепатита В (HBV).
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи исследования:
охарактеризовать иммуногенетические варианты H.pylori и HBV, выделенные у пациентов, живущих на территории Центральной Азии, с последующим сравнительным филогенетическим анализом региональных вариантов H.pylori и HBVс таковыми в других регионах мира;изучить генетическое разнообразие и степень генетической дифференциации популяций Центральной Азии по данным классических популяционно-генетических объектов - полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров;
оценить вклад западно-, и восточно-евразийских линий популяционного наследования в генофонд популяций Центральной Азии на региональном, этническом, суб-этническом уровнях и уровне элементарных популяций;
изучить характер взаимоотношений популяций региона по генетическому разнообразию мтДНК, аутосомных, Х-хр. и NRY маркеров с учетом этнографических, социальных и лингвистических данных;
провести оценку секс-специфической генетической структуры и социальной организации по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, Х-хр. и аутосомных маркеров в регионе;
установить древние пути миграций и сценарии формирования народов ЦА по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров и иммуногенетических вариантов Н. pylori и HBV-,
путем сравнительного анализа всех изученных популяционногенетических параметров провести оценку этногенетического положения изученных популяций Центральной Азии в системе генофондов Евразии и мира в целом.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
впервые проведено исследование структуры генофонда 26 популяционных групп 6 народов Центральной Азии как целостной популяционной системы с использованием широкого спектра генетических объектов;
впервые дана оценка информативности каждого типа генетических объектов и на основании данных об изменчивости линий изученных генетических объектов в популяциях Центральной Азии получены детальные характеристики структуры генофонда коренного населения данного региона;
впервые комплексно определено соотношение западно- и восточноевразийских линий у народов Центральной Азии, проведены оценки уровня генетического разнообразия и степени генетической дифференциации популяций региона в целом;
впервые проведен филогенетический анализ мажорных гаплогрупп изученных генетических объектов;
впервые изучено положение народов Центральной Азии в системе генофондов популяций соседних регионов и Евразии в целом;
впервые у 6 этносов Центральной Азии изучены эволюционноадаптационные механизмы, необходимые в прогнозе формирования мультигенных патологий в регионе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. H.pylori с территории Цен тральной Азии подобна изолятам Западной Европы и сформирована вкладом двух различных предковых популяций -генотипы Ancestral Europe 1 (доминирующий) и Ancestral Europe2, причем для АЕ1-генотипа Центрально-азиатский регион вероятно является источником. Н,pylori с территории Центральной Азии формирует отдельные группы кластеров: установлено близкое родство таджикских, узбекских штаммов и иранских изолятов с севера Ирана. Киргизские изоляты (генотипы hpEAsia, hpAsia2) оказались ближе к популяциям с территории Сибири.
2. Высокое разнообразие генотипов IIBVна территории Центральной Азии -4 генотипа (А, С, D, G). Филогенетический анализ центрально-азиатских IIBV-генотипов с вариантами из других регионов мира показал близкое родство доминирующего генотипа D1 (0,78) с вариантами вируса Европы, Ближнего Востока и Африки.
3. Показатели генетического родства ио NRY у казахов, туркменов, каракалпак Турткуля на уровне одного и того же рода были максимальными: 0,54 (/(p<0,001), 0,34 (/(p<0,01) и 0,77 (/(p<0,001), соответственно. Коэффициенты родства на уровне клана для казахов, туркменов, каракалпак Кунграда, узбеков и каракалпак Турткуля были ниже: 0,30 (/(p<0,01); 0,21 (/(p<0,001) и 0,40 (/(p<0,001); 0,07 (/(p<0,05) и 0,09 (/(p<0,05), соответственно. На уровне племени эти показатели были негативными для всех тюркских популяций: -0,02 (/(p<0,05); -0,04 (/(p<0,001); -0,07 (р<0?01); -0,0011 (/(p<0,1) и -0,10 (/(p<0,01), соответственно.
4. Анализ HVS-1 мтДНК показал, что общий коэффициент уровня дифференциации для всех популяций был низкий: FST=0,013;p><0,0001. Уровень разнообразия между группами составил 0,6% (p><0,001) от общего уровня вариабельности. Показатель ген. различий между тюркскими и индоиранскими популяциями составил 0,55% (р<0,0283) от общей ген. вариабельности. Показатель ген. дифференциации на суб-этническом уровне был достоверно выраженнее в индоиранской группе (ZrST=0,0197; (p><0,001), чем среди тюркской (0,3%; (p>=0,10). Во всех популяциях в целом не обнаружено корреляции между генетическими и географическими дистанциями на глобальном уровне но мтДНК HVS-1: г= -0,00682,p>=0,502.
5. Анализ NRY показал, что уровень ген. дифференциации между этническими группами составил 5,6% (p><0,02); общая дифференциация между популяциями составила RST=0,186 (р<0,001). При комбинированном анализе, с учетом языковой принадлежности и образа жизни тюркских и индоиранских популяций, показатель ген. различий между двумя этими группами составил ~ 9,1%. Значения ген.дифференциации при сравнении на уровне этнос-этнос был чуть ниже, чем на уровне вну гри этносов: 5,6% - между этническими группами, 18,6%, и 13,7%. - между популяциями внугри этнической группы
6. Показатели гетерозиготности (H) и среднее число попарного различия (р) но мтДНК были высокими в скотоводческих популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,29) и в фермерских популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,32). Гетерозиготность (H) по NRY была ниже в скотоводческих группах, чем в аграрных - 0,86 и 0,99, соответственно (р<0,01). Номадные популяции демонстрируют более высокий уровень популяционной дифференциации (Rst) ио сравнению с фермерскими -0,19 и 0,06, соответственно (р<0,01). Показатели демографического роста (г) были ниже у скотоводческих популяций в сравнении с аграрными - 1,004 и 1,008, соответственно (р=0,056).
7. Уровень генетической дифференциации во всех этносах был выше по NRY в сравнении с мтДНК. У фермерских популяций не было выявлено значительной разницы в ген. дифференциации - FST (Y)=0,069 и FST(мтДНК)=0,034, тогда как среди патрилинейных номадных популяций уровень геноразнообразия был выше для мужской линии наследования – FST(Y)=0,177 и
FST (мтДНК)=0,010.Генетическое разнообразие популяционной структуры у патрилинейных скотоводов по аутосомным и X сцепленным маркерам составило: FST (A)=0,008 (0,006-0,010) и FST (X)=0,003 (0,001-0,006) (H0: FST(A)=FST(X); H1: FST(A)>FST(X); p=0,02). В билинейных фермерских популяциях различия аутосомных и Х-хромосомных маркеров были незначительными:FST (A)=0,014 (0,012-0,016) и FST(X) =0,013 (0,008-0,018 при p=0,36).
8. Анализ мтДНК показал, что возраст экспансии на территории Евразии(τw) значительно снижался с востока на запад (r=0,72; p<0,001). Возраст экспансии имел выраженную тенденцию к снижению с 30 тыс. лет на территории Китая до 17 тыс. лет в Западной Европе. Возраст экспансии в Центрально-азиатском регионе составил 26 тыс. лет. Результаты анализа экспансий по NRY также демонстрируют снижение генетического разнообразия с востока на запад Евразии (r=0,49; р<0,001). В Центральной Азии этот возраст составил 16 тыс. лет. Согласно результатам Batwing анализа NRY минимальный возраст происхождение узбекской популяции составляет 1232,71 лет (Ne=14088 (6765-23942); α=0,0108 (0,0065-0,0155)).
9. Пропорциональное распределение мультилокусных генетических вариаций среди этнических и лингвистических групп центрально-азиатских популяций показало, что более 98% всех вариаций были в пределах популяции (p<0,0001). Оценка этнической и языковой принадлежности при наблюдаемых вариациях показала достоверные соответствия - FCT=0,007; p<0,0001 и FCT=0,011; p<0,0001, соответственно. Не было найдено свидетельств географической изоляции в пределах каждой из тюркских и индоиранских групп популяций (p=0,363 иp=0,772, соответственно).
10. Анализ мультилокусного аллельного многообразия (AR) и гетерозиготности (He) показал различия между центрально азиатскими и другими популяциями и в аллельном многообразии (2 =105,29; d.f.=25; p<0,0001) и в гетерозиготности ( 2 =67,98; d.f.=25; p<0,0001).Дифференцированность популяций при мультилокусном анализе у населения Центральной Азии более выраженная, чем в других регионах Евразии: в европейских и ближневосточных группах попарная оценка FST варьировалась в пределах от – 0,011 до 0,015 и -0,008 – 0,021, соответственно; в восточноазиатских группах с -0,011 до 0.046; и наконец, в Центральной Азии эти показатели составили от -0,004 до 0,056. Гетерозиготность была значительно выше у индоиранской группы популяций, чем у тюркских (He=0,818 и He=0,787, соответственно; Z=-4.55; p<0,0001). Согласно мультилокусному анализу все 26 центрально-азиатских популяций незначительно, но достоверно различались (FST=0,015; CI99%=0,011-0,018; p<0,01).

Согласно современным исследованиям, родители, имеющие детей с расстройствами аутистического спектра (РАС), находятся в особой группе риска по развитию социальной дезадаптации, клинической депрессии,
тревожных расстройств и других невротических состояний. Подчеркивается негативное влияние присутствия ребенка с РАС в семье на функционирование всех ее членов [1, 4, 5, 10, 14]. Эмоциональное, поведенческое и когнитивное воздействие, оказываемое в семье, воспитывающей ребенка с расстройствами аутистического спектра, составляет основу детско-родительских отношений, которые характеризуются тесной эмоциональной взаимосвязью и взаимозависимостью ее членов [2, 6, 8, 11, 12]. Рождение ребенка с отклонениями в психическом развитии меняет привычный жизненный уклад семьи, вызывает изменения в детско-родительских, супружеских отношениях, во взаимодействии семьи с окружающим социумом. Влияние родительской подсистемы на детскую реализуется посредством родительского отношения. От эмоционального принятия, адекватной оценки ребенка и согласованного стиля воспитания со стороны матерей и отцов зависит не только динамика его психического развития, но и психологический климат в семье [3, 7, 9, 13].

Изучить часто встречаемые врожденные пороки сердца у детей, причины и факторы появление В ПС, методы их лечения по литературным данным.

Актуальность и востребованность темы диссертации. Острые диарейные заболевания на современном этапе остаются одной их важнейших проблем детской инфекционной патологии в связи с высоким уровнем заболеваемости, значительной частотой развития среднетяжелых и тяжелых форм, возможностью осложнений и высокой летальностью, особенно у детей грудного возраста. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире регистрируется 2,5 млрд, случаев диарейных заболеваний, до 70% заболевших составляют дети до 14 лет. В 2008 году острые диарейные заболевания явились причиной 15% всех смертей детей первых 5 лет жизни на планете, уступив место лишь острой пневмонии (18%).
Этиологическая структура острых диарей у детей в последние годы во всем мире значительно изменилась. Если в предыдущие годы основными возбудителями острых диарейных заболеваний были бактерии - шигеллы, сальмонеллы, эшерихии, то в настоящее время 50-80% случаев острых диарей у детей обусловлены вирусами. Значительно выросло количество вирусных гастроэнтеритов, вызванных астровирусами и калицивирусами, и стало очевидным, что вирусные диареи представляют собой не только педиатрическую проблему.
Уровень заболеваемости детей различных возрастных групп колеблется (от 10% до 90%). Наиболее высокая заболеваемость наблюдается у детей в возрасте до двух лет. По мнению педиатров и неонатологов ротавирусная инфекция занимает первое место в структуре острых диарейных заболеваний у детей в возрасте до 1 года, составляя в некоторых регионах до 50-80% случаев.
В Европе в последние годы по поводу ротавирусной диареи ежегодно поступало в стационар от 72 до 77 тысяч детей в возрасте до 5 лет, то есть на каждую тысячу детей приходилось 3 случая госпитализации. У 21% детей причиной заражения стало внутрибольничное инфицирование. При этом истинная заболеваемость детей ротаривусной инфекцией еще остается не уточненной. У 30-55% детей с острой кишечной инфекцией ротавирусная инфекция является причиной госпитализации.
Следует отметить, что ещё недостаточно изучен целый ряд закономерностей, лежащих в основе вирусных диарей. В литературе отсутствуют данные, отражающие особенности клинического течения вирусных диарей различной этиологии у детей. Вместе с тем, изучение специфических клинических проявлений, характерных для каждой формы вирусных диарей, позволяет определить дифференциально-диагностические критерии, с помощью которых можно установить диагноз на ранних сроках заболевания и своевременно начать необходимую терапию. В настоящее время диагностика вирусных гастроэнтеритов остается недостаточно совершенной, поэтому сохраняется высокий процент нерасшифрованной острой кишечной инфекции. Также отсутствуют данные о распространённости отдельных генотипов возбудителей вирусных диарей у детей в Узбекистане и их клиническая значимость. В литературе отсутствуют данные о специфической терапии вирусных диарей, что указывает на целесообразность разработки ранней, этиотропной терапии, с включением в нее наиболее эффективных препаратов. Для Республики Узбекистан остаются актуальными вопросы улучшения диагностики вирусных диарей установления клинико-лабораторных, эпидемиологических особенностей и разработка методов их лечения.
Представленные данные свидетельствуют об актуальности для Республики Узбекистан изучения проблемы вирусных диарей в целом, все это послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: установить частоту вирусных диарей в структуре острых диарей, выявить клинические особенности вирусных диарей, составить молекулярно-генетическую характеристику рота-, норовирусов и определить социально-экономические аспекты диарей у детей. Разработать алгоритм диагностики и научно обоснованные подходы к лечению детей с вирусными диареями.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
впервые в Узбекистане определена распространённость среди детей острых диарей вирусной этиологии, что нацеливает на оптимизацию диагностического поиска с целью уточнения этиологии острый диарейных заболеваний;
установлена доля рота-, норо-, адено и астровирусной инфекций в этиологической структуре острых диарей у детей и доказана ведущая роль ротавирусов в структуре заболеваемости детей младшего возраста;
установлено, что для вирусных диарей характерна сезонность, и в разные сезоны на протяжении года происходит смена лидирующих вирусных диарейных заболеваний;
выявлены факторы, влияющие на развитие диарейных заболеваний у детей;
впервые выявлены региональные особенности клинического течения рота-, норо-, адено- и астровирусной моноинфекции у детей в зависимости от возраста, что необходимо учитывать при проведении терапии этим больным;
представлена сравнительная характеристика и установлены дифференциально-диагностические различия рота-, норо-, адено- и астровирусных диарей у детей;
впервые установлена молекулярно-генетическая структура норо- и ротавирусных диарей у детей в Узбекистане;
разработан алгоритм диагностики вирусных диарей у детей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Острые диарейные заболевания в Узбекистане в 77,5% случаев имеют вирусную природу. Вирусные диареи в 62,1% случаев встречаются в виде моно-инфекции. В этиологической структуре моновирусных диарей у детей доля ротавирусной инфекции составляет - 21,0%, норовирусной инфекции -17,0%, аденовирусной инфекции - 14,0% и астровирусной инфекции - 10,0%.
2. Для вирусных диарей характерна сезонность, с частым выявлением их в холодное время года. В разные сезоны на протяжении года происходит смена доминирующих вирусных диарейных заболеваний. Пик заболеваемости ротавирусной инфекцией наблюдается в зимне-весенний период (январь-май), норовирусной - с декабря по март, аденовирусной - с сентября по февраль (осенне-зимний), и астровирусной инфекции с октября по декабрь.
3. Частота встречаемости вирусных диарей в разных возрастных группах варьирует. В возрастной группе до 1 года в этиологической структуре среди расшифрованных моно-вирусных инфекций превалирует ротавирусная инфекция (32,1%). Наиболее часто ротавирусной и аденовирусной инфекцией болеют дети от 1 до 3 лет (56,1% и 62,6% соответственно), астровирусной и норовирусной инфекцией - дети старше 3 лет (53,3% и 59,2% соответственно).
4. Вирусные диареи имеют свои возрастные особенности течения. Дети до одного года являются группами более тяжелого течения острых вирусных кишечных инфекций. Чем младше возраст больного ребенка, тем выраженее и продолжительнее клиническая симптоматика. Вирусные диареи у детей старше 3 лет чаще протекают в легкой форме с менее длительной лихорадкой и диареей.
5. В большинстве случаев рота-, норо-, адено- и астровирусная инфекции протекают в среднетяжелой форме (73,8%, 75,4, 74,8 % и 82,8% соответственно). Острые кишечные инфекции вирусной этиологии хотя и имеют схожие клинические признаки, но их можно различить по частоте встречаемости, выраженности и продолжительности общеинфекционного синдрома и синдрома поражения желудочно-кишечного тракта. При этом решающее значение для диагностики имеют методы ИФА и ПЦР.
6. На территории Узбекистана превалирующим генотипом норовируса является генотип GII. Клинические проявления норовирусной инфекции не зависят от генотипа вируса. Филогенетический анализ показал Юго-восточное происхождение штаммов норовируса циркулирующих на территории Узбекистана. Выявленный штамм стал результатом рекомбинации Вьетнамского и Японского штаммов.
7. При ротавирусной инфекции наиболее часто встречаемым G генотипом является GI (56,3%), GII выявляется в 21,7% и GUI в 10,8% случаев. Среди Р генотипов, наиболее часто встречался генотип Р8 (69,8%). Из комбинаций генотипов ротавируса в 49,8% случаев выявлялась комбинация О1Р8генотипа.
8. При применении препарата “Анаферон детский” в комплексной терапии детей с вирусными диареями, препарат оказывает благоприятное влияние на элиминацию вирусов, уменьшает продолжительность выделения вируса, способствует санации организма и тем самим снижает уровень спорадической и вспышечной заболеваемости вирусными диареями в стационаре и в детских учреждениях.
9. Социально-гигиенические, медико-биологические и медикоорганизационные факторы влияют на тяжесть течения острых диарейных заболеваний и способствуют развитию осложнений.
10. Применение предварительного тестирования при острых диареях у детей, согласно модели Маркова, сокращает текущее бремя заболевания от 6,4% до 13,7%.

Объект исследования: 609 больных ХВГ, 185 больных с ОВГВ, 210 больных с ХВГВ, 120 больных с ХВГС, 94 больных с микст В+С.
Цель исследования. Выявить молекулярно-генетические особенности вирусов гепатита В и С, установить их значимость для диагностики, оценки клинического течения и прогнозирования исходов острых и хронических гепатитов В и С, а также микст гепатитов В+С.
Методы исследования: Клинические, лабораторные, инструментальные, молекулярно-генетические, морфологические и статистические методы исследования.
Полученные результаты и их новизна: Установлено, что при ВГВ циркулирует А, рекомбинантный A+G, С и Д генотипы HBV. Выявлена зависимость атипичной серологической картины от генотипа HBV. Установлена оккультная форма и HBcAg-негативная серологическая картина ОВГВ и ХВГВ. Впервые определены влияние генотипов вируса на клиническое течение и исходы ХВГВ. При ХВГС циркулируют 1 в, 1а, 2а, 2в, За и 1в+3а генотипы HCV. Тяжелое и быстро прогрессирующее течение диагностировано при 1в и 1а генотипах. Впервые выявлены особенности молекулярно-генетической диагностики микст В+С гепатита. Установлена зависимость влияния детекции ДНК HBV и РНК HCV как в сыворотке крови, так и в печени на тяжесть клиники и исход патологического процесса.
Практическая значимость: Установлена диагностическая значимость ПЦР метода для детекции ДНК HBV, РНК HCV как в сыворотке крови так и в печени у больных при ХВГВ, ХВГС и микст В+С гепатита. Доказано, что именно комплексный анализ результатов ПЦР и ИФА позволит расшифровать этиологический диагноз при оккультных и HBcAg-негативных формах ХВГ.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Полученные результаты, отражены в монографии, методических рекомендациях, руководствах, в учебных программах и внедрены в учебный процесс медицинских ВУЗов, в практику гепатологических центров. Своевременная диагностика ХВГ позволит правильному выбору программы терапии и предупреждению формирования осложнений и снижает затраты на диагностику одного больного на 190 тыс. сум.
Область применения: Медицина, инфекционные стационары, гепатологические центры, ВУЗы.