|
№3 | 2020
33
Абдухалик-Заде Нигина Шухратовна
Ташкентский государственный стоматологический институт
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ ОДОНТОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
(обзор литературы)
http://dx.doi.org/10.26739/2181-0966-2020-3-7
АННОТАЦИЯ
Доброкачественные одонтогенные образования вызывают одну и ту же спорную ситуацию, известную патологам последние
столетие. Некоторые авторы считают, что они действительно доброкачественные. Часто протекают бессимптомно, и
рентгенологическая картина не всегда достоверна. В настоящее время отсутствуют четкие критерии, позволяющие
прогнозировать развитие рецидива. Основываясь на современных молекулярных морфологических методиках,актуальным
является выявление молекулярных механизмов рецидивирования, формирования и роста амелобластомы, в свою очередь и
разработка соответствующих методов лечения.
Ключевые слова:
генетика, амелобластома, SEER, GNAS, BRAFV600E
Nigina Sh. Abdukhalik-Zade
Tashkent state dental institute
MOLECULAR-GENETIC FEATURES IN THE DIAGNOSTICS OF ODONTOGENIC TUMORS (a review)
ANNOTATION
Benign odontogenic formations cause one and the same controversial situation known to pathologists for the last century. Some
authors believe that they are indeed benign. They are often asymptomatic, and the x-ray picture is not always reliable. There are
currently no clear criteria for predicting the development of relapse. Based on modern molecular morphological techniques, it is
important to identify the molecular mechanisms of recurrence, formation and growth of ameloblastoma, in turn, and the development
of appropriate treatment methods.
Key words:
genetics, ameloblastoma, SEER, GNAS, BRAFV600E
Абдухалик-Заде Нигина Шухратовна
Тошкент давлат стоматология институти
ОДОНТОГЕН УСИМТАЛАР ДИАГНОСТИКАСИДА МОЛЕКУЛЯР-ГЕНЕТИК ХУСУСИЯТЛАР
(адабиёт манбаларини хакида умумий маълумот)
АННОТАЦИЯ
Хавфсиз одонтоген усимталарнинг утган асрдаги патологларга булган бир хил мунозарали вазиятни келтириб чикаради.
Баъзи муаллифлар уларни хакикатдан хам хавфсиз деб хисоблашади. Улар купишча асимптоматик булиб, рентген тасвири
хар доим хам ишончили эмас. Хозирги кунда релапс ривожланишининг башорат килишининг аник мезондари мавжуд эмас.
Замонавий молекуляр морфологик методларга асосланиб, уз навбатдаги амелобластоманинг кайталаниши, шаклланиши ва
усишининг молекуляр механизмларини аниклвш ва тегишли даволаш усулларини ишлаб чикиш мухимдир.
Калит сузлари:
генетика, амелобластома,
SEER, GNAS, BRAFV600E
За последние годы существенно увеличилось общее
количество выявляемых доброкачественных одонтогенных
опухолей. По данным Национального института рака США
(National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER) program) они составляют всего 0,2%
случаев опухолей всех локализаций. В 2018 году
зарегистрировано
3450
новых
случаев
первичных
опухолевых заболеваний костей, что является довольно
небольшим, по сравнению с 1700000 зарегистрированных
новых случаев онкологических заболеваний вообще [1]. В
последней гистологической классификации одонтогенных
опухолей головы и шеи ВОЗ, опубликованной в 2005 году
|
№3 | 2020
34
введен термин «кератокистозная одонтогенная опухоль»
для обозначения паракератозных вариантов «кератокист»
ввиду их уникальной гистопатологии и двойственной
природы, имеющих клинико-патологические особенности
кист и доброкачественных опухолей (Barnes L., 2005;
Bhargava D. et al., 2012). По данным Котельникова Г.П. и
соавт. (2015), что наиболее частота случаев костных
образований приходится на доброкачественные опухоли и
опухолеподобные поражения костей, но их диагностическая
чувствительность
занижена
из-за
длительного
бессимптомного течения и сложностей дифференциальной
диагностики [2, 3]. По мнению некоторых авторов,
истинные доброкачественные опухоли и опухолеподобные
поражения
костей
до
конца
не
изучена
[4].
К
доброкачественным
опухолям
и
опухолеподобным
поражениям относят такие нозологические формы, как,
костные кисты, фиброзная дисплазия, неоссифицирующая
фиброма, болезнь Педжета. Локализация и возрастная
вариация
вышеуказанной
одонтогенной
патологии
различны, и являются важным диагностическим критерием
[2, 5]. Большую группу доброкачественных образований
костей составляют опухоли одонтогенного происхождения,
а среди опухолеподобных поражений — фиброзно-костные
дисплазии челюстно-лицевой области. Доброкачественные
новообразования и предопухолевые образования костей
ЧЛО поражают преимущественно людей в возрасте от 10 до
20 лет и сопровождаются формированием значительных
деформаций и асимметрий лица [6]. Сложность диагностики
состоит из-за их большой гетерогенности, низкой частоты
встречаемости
и
значительной
морфологической
неоднородностью в пределах одной подгруппы опухолей.
"Золотым"
стандартом
диагностики
представленных
нозологий является совокупность данных клинических,
лучевых и патоморфологических методов исследования. К
сожалению, в настоящей практике указанного сочетания
методов уже недостаточно. Так, как опухоль может быть
склонна к локальному агрессивному росту, требовать
радикального хирургического вмешательства, учитывать
риск рецидива, носит ли "маску" данное образование
воспалительных заболеваний. Проведение дифференциации
при помощи патоморфологических и лучевых методов
может быть сложна и недостаточна из-за сочетания
неспецифической гистологической и рентгенологической
картины [Е.Г. Свиридов и соавт., 2019]. К примеру, имеются
трудности в дифференциальной диагностике между
фиброзной дисплазией и оссифицирующей фибромой,
вследствие того, что фиброзная дисплазия не имеет четкой
рентгенологической семиотики, и может склоняться под
оссифицирующую фиброрму [10]. В данном случае, от
поставленного диагноза будет зависеть объем проводимого
оперативного вмешательства и последующая терапия. Не
точная
диагностика
и
прогнозтическом
течение
заболевания, пациентам может потребоваться повторная
операция в случае рецидива или малигнизации опухоли. К
примеру, вероятность малигнизации фиброзной дисплазии
составляет менее 1%, но при озлокачествлении фиброзной
дисплазии, она переходит в такие агрессивные опухоли как,
остеосаркому
(прибли-зительно
70%
случаев),
фибросаркому
(приблизительно
20%
случаев),
хондросаркому
(приблизительно
10%
случаев)
и
злокачественную фиброзную гистиоцитому (около 4%) [11].
Для проведения дифференциальной диагностики фиброзной
дисплазии от других фиброзно-костных поражений
применяют генетический тест на определение мутации в
гене GNAS. Данная мутация выявлена и подтверждена на
различных выборках пациентов с фиброзной дисплазией с
помощью секвенирования по сэнгеру. Доказано, что
мутация в данном гене является звеном молекулярного
патогенеза фиброзной дисплазии, специфична только для
нее и не встречается при других фиброзно-костных
поражениях [12–14]. В настоящее время продолжает
активно изучаться молекулярный механизм возникновения
доброкачественных новообразований и предопухолевых
поражений костей ЧЛО, а также продолжается поиск генов
—
кандидатов,
ответственных
за
возникновение
заболевания, которые также могут служить маркером этой
группы
нозологий.
Изучение
вышеперечисленных
заболеваний с генетической точки зрения, стало более
актуальным
благодаря
активно
развивающимся
молекулярно-генетическим технологиям, в том числе, и
технологии секвенирования нового поколения (Next
generation sequence, NGS). Значение и применение NGS в
практической ЧЛХ с целью выяснения этиологии
заболевания и улучшения оказания качества медицинской
помощи пациентам пока не являются рутиной практикой
[Chen
X.
et
al.,2018].
Недостаточно
данных
для
индивидуального подхода к ведению конкретного пациента,
в виду этого поиск новых генетических маркеров и
параллель
их
с
клинической,
гистологической
и
рентгенологической картиной является крайне важной
задачей для прикладной медицины. Изучение генов-
кандидатов,
знаменательных
за
развитие
данных
заболеваний, является шагом на пути к «таргетной» терапии
опухолей и опухолеподобных заболеваний.
ВОЗ опубликовала классификацию (2013) опухолей
костей челюстно-лицевой области (WHO Classification of
Tumours of Soft Tissue and Bone), согласно которой опухоли
костей ЧЛО подразделяются на 58 типов. В настоящей
классификации помимо классического деления опухолей на
злокачественные и доброкачественные, выделяют также
промежуточные
опухоли,
характеризующиеся
местнодеструирующим ростом, например, такие как
десмопластическая фиброма, а также выделяют опухоли
неопределенной
неопластической
природы
(опухолеподобные заболевания). В эту группу входят
солитарная
киста
кости,
фиброзная
дисплазия,
остеофиброзная
дисплазия,
хон-дромезенхимальная
гамартома [4]. Необходимо подчеркнуть, что в данной
классификации отсутствует такой подтип опухоли, как
«цементома», что в странах СНГ продолжает выделяться в
отдельную группу и классифицируется на следующие типы:
доброкачественную цемен-тобластому; цементирующую
фиброму;
периапикальная
цементная
дисплазия;
гигантоформую цементому [16]. ВОЗ выдвинула в 2017 году
новую классификацию «опухоли головы и шеи» (WHO
Classification of Head and Neck Tumors), которая детально
характеризует одонтогенные опухоли и кист ЧЛО. В ней
раздельно не подчеркивается остеофиброзная дисплазия,
которая часто встречается только в длинных трубчатых
костях, зато порочно выделяют оссифицирующую фиброму.
В свою очередь цементно-оссифицирующую дисплазию
теперь учитывают, как частным случаем оссифицирующей
фибромы [17]. Молекулярно-генетическая особенность
амелобластом
разнородных
типов
(периферическая,
монокистозная,
метастазирующая),
а
также
плоскоклеточную
одонтогенную
опухоль,
|
№3 | 2020
35
кальцифицирующую
эпителиальную
одонтогенную
опухоль и аденоматоидную одонтогенную опухоль. С
предусмотренной классификацией ВОЗ в 2005 году
амелобластома относится к группе доброкачественных
одонтогенных опухолей. [Olimid D.A. et al., 2014]. Особенно
рассмотренной
с
молекулярно-генетического
аспекта
являются группа амеобластом, которые составляют 10% от
всех одонтогенных опухолей [19], и подавляющая часть
амелобластом (до 80%) встречаются в нижней челюсти,
малая часть опухолей возникает в верхней челюсти [20].
Nagi R. et al. (2016) приводит данные, что амелобластома
наблюдается в 1 % во всех случаях одонтогенных опухолей
полости рта и 18% всех одонтогенных опухолей, а по
наблюдениям Faras F. etal., (2017), она составляет 30,28% от
одонтогенных опухолевых образований. Амелобластома —
это нечастое одонтогенное образование возникающее в
челюсти и восприимчив к местной инвазии. У больных
часто наблюдается деформация челюстей по типу вздутия;
преобладающее большинство амелобластом являются
замедленно
растущими
образованиями
без
метастатического распространения. К сожалению, есть
случаи,
при
которых
амелобластные
образования
метастазируют,
несмотря
на
доброкачественную
гистологический пейзаж. Актуальные версии лечения
амелобластомы рассматривают как консервативные методы
лечения, так и резекцию. Первый вариант лечения - связан
высоким риском рецидивов, а следующий вид лечения
приводит к значительной деформации лица, и требует ряда
реконструктивно-восстановительных операций с целью
восстановления
функциональных
параметров
зубочелюстной системы и эстетики лица [21]. Патогенез
амелобластомы с молекулярного взгляда до 2014 года был в
основном неизвестен, тем не менее все большее число
публикаций указывают на то, что активация пути митоген-
активируемой протеинкиназы (МАРК) играет значимую
роль
в
патогенезе
амеобластомы.
При
помощи
полимеразной цепной реакции (ПЦР) фактически, с
последующим подтверждающим секвенированием по
сэнгеру в тканях из парафиновых блоков, полученных от
пациентов с амелобластомой, была впервые выявленна
мутация BRAFV600E [22–24]. BRAFV600E определяет
чувствительность клеток к ингибиторам протеасом. В
некоторых источниках частота встречаемости этой мутации
в амеобластомах состав-ляла 82% от проанализированных
случаев [25]. BRAF представляет собой серин-треонин
киназу MAPK пути. Мутация V600E обнаружена в
различных
образованиях,
таких
как
меланома,
волосатоклеточный лейкоз, папиллярный рак щитовидной
железы,
гистиоцитоз
из
клеток
Лангерганса
и
колоректальный
рак
[26–30].
Неопластическая
трансформация в свою очередь образуется за счет мутации
V600E приводит к активации белка BRAF и нисходящей
передачи сигналов MEK и ERK, которые в свою очередь
усиливают пролиферацию клеток [31]. Кроме мутации в
гене BRAF, в литературе представляют мутации и других
генов MAPK-пути. Помимо найдены мутации в семействе
генов RAS в 20% амелобластом, включая такие гены, как
KRAS, NRAS и HRAS [22]. MAPK путь напрямую
запускается
через
активацию
рецептора
факроста
фибробластов 2 типа (Fibroblast growth factor receptor 2,
FGFR2).
Мутации
FGFR2
представлены
в
6–18%
амелобластом — в трансмембранном (C382R и V395D) или
в киназном домене (N549K) рецептора. Соединение
мутаций в генах FGFR2, RAS и BRAF присутствуют в 78–
88% случаев амелобластом [24]. Не считая мутаций генов
MAPK-пути, было выявлено еще несколько мутаций в
генах, не привлекавших в него. Такие гены, как SMO,
CTNNB1, PIK3CA и SMARCB1. Из выше указанных генов,
большинство встречалась мутация в SMO и обнаруживалась
она с частотой 16–39% случаев [23, 24]. Белок Smoothened
(SMO)
является
неклассическим
трансмембранным
рецептором,
связанным
с
G-белком,
который
посредственную передачу сигналов в Hedgehog-пути.
Активность SMO белка часто ингибируется другим
трансмембранным белком Ptch, кодируемый геном РТСН1 и
представляющий собой клеточный рецептор для Hh
лигандов. При связывании Hh с Ptch блок с белка SMO
снимается, ввиду чего он активирует группу факторов
транскрипции Gli, которые, в свою очередь, активируют
целевые
гены
путем
прямого
взаимодействия
со
специфическими
областями
в
области
промотора.
Активация целевых генов определяет ряд клеточных
реакций, а именно, активацию пролифераци и анти-
апоптических
сигналов
[32,
33].
Доказано,
что
полиморфизмы и патогенные варианты в зародышевой
линии в гене PTCH1 превышают риск развития
амелобластомы [34, 35]. Не доказано, что представляют ли
мутации в MAPK- и Hedgehog-пути двумя разными
молекулярными подклассами амелобластомы, или же
мутации гена SMO являются вторичными изменениями
после активацией MAPK-пути, который является основным
двигателем патогенеза. Кроме описанных трех случаев,
мутации в генах BRAF и SMO являются наиболее часто
встречающимися в проведенных исследованиях, и мутации
в этих генах взаимоисключающие. Но, в 37% случаев
происходит совместная мутация в генах SMO и RAS, а в
32% совместная мутация с FGFR2 [23, 24].
Заключение.
Результаты обзора, полученные в ходе
патентного поиска настоящего исследования, говорят о том,
что рецидивирование амелобластом у пациентов не связано
с возрастом, полом. Выявлена зависимость формирования
рецидива у пациентов с амелобластомой с особенностями
хирургического лечения и морфологическим типом
опухоли. Данные источников подтверждают значительную
роль
мутаций
гена
BRAF
среди
пациентов
с
амелобластомой.
Литература
1.
National
Cancer
Institute’s
Surveillance,
Epidemiology,
and
End
Results
(SEER)
program.
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/com-mon.html.
2.
Fritzsche H., Schaser K.-D., Hofbauer C. Benigne Tumoren und tumorähnliche Läsionen des Knochens. Der Orthopäde 2017;
46: 484–97.
3.
Котельников Г.П., Козлов с.В., Николаенко А.Н., Иванов В.В. Комплексный подход к дифференциальной
диагностике опухолей костей. онкология 2015; 4(5): 12–6.
|
№3 | 2020
36
4.
Е.Г. Свиридов, А.И. Кадыкова, Н.А. Редько, А.Ю. Дробышев, Р.В. Деев. Генетическая гетерогенность
опухолеподобных поражений костей челюстно-лицевой области. Гены & Клетки том XIV, No 1, 2019:49-54.
5.
Fletcher C., Bridge, J.A., Hogendoorn P., Mertens F. WHO Classifi-cation of Tumours of Soft Tissue and Bone — 4th edition,
Lyon: Agency for Research on Cancer. 2013.
6.
Yücetürk G., Sabah D., Keçeci B. et al. Prevalence of bone and soft tissue tumors. 2011; 45(3):135–143.
doi:10.3944/AOTT.2011.2504.
7.
Schaser K.-D., Bail H.J., Haas N.P. et al. Behandlungskonzepte bei benignen Knochentumoren und tumorsimulierenden
Knochenläsionen. Chirurg/ 2002; 73:1181–1190.doi 10.1007/s00104-002-0584-4/.
8.
Surg, W.C. Fibro-osseous lesions of the jaws. Oral Maxillofacial Surg. 1993; 51: 828–835.
9.
Eisenberg E. Benign fibro-osseous diseases: current concepts. Clin. Nor Am. 1997; 9: 551–562.
10.
Slootweg P.J., Müller H. Differential diagnosis of fibro-osseous jaw lesions. A histological investigation on 30 cases. J
Craniomaxillofac. Surg. 1990; 18 (5):210–214.
11.
Hiroshi H, Tetsuro M., Takashi A. et al. Malignant transformation of fibrous dysplasia: A case report. Oncol Lett. 2014; 8(1):
384–386. doi: 10.3892/ol.2014.2082.
12.
Jundt G. and et al. WHO classification of tumors, pathology and genetics of tumors of the head and neck. Lyon: Agency for
Research on Cancer.2005.
13.
Shi R.R., Li X.F., Zhang R. et al. GNAS mutational analysis in differen-tiating fibrous dysplasia and ossifying fibroma of the
jaw. Modern Pathology. 2013; 26(8):1023–1031. doi: 10.1038/modpathol.2013.31.
14.
Patel M.M., Wilkey J.F., Abdelsayed R., et al.Analysis of GNAS mutations in cemento-ossifying fibromas and cemento-
osseous dysplasias of the jaws. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010; 109 (5):739–743. doi:
10.1016/j.tripleo.2009.12.016.
15.
Chen X. et al. Whole-exome sequencing for monozygotic twins dis-cordant for hemifacial microsomia, Journal of Cranio-
Maxillo-Facial Surgery. 2018; 1–6. doi: 10.1016/j.jcms.2018.02.005.
16.
Афанасьев В.В. Хирургическая стоматология. М.: ГЭотАр-Медиа, 2015.
17.
Adel K. EI-Naggar, John K.C. Chan, Jennifer R. et al. WHO Clas-sification of Head and Neck Tumours. International Agency
for Research on Cancer- 4th edition, Lyon: Agency for Research on Cancer .2017.
18.
MacDonald-Jankowski D.S. Fibro-osseous lesions of the face and jaws. Clin Radiol. 2004; 59(1):11–25.
19.
Carlson E.R., August M., Ruggiero S.L. Locally aggressive benign processes of the oral and maxillofacial region. Sroms. V.
12 (3):1–52.
20.
Reichart P.A., Philipsen H.P., Sonner S. Ameloblastoma: biological profile of 3677 cases. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1995;
31(2):86–99.
21.
Mendenhall W.M., Werning J.W., Fernandes R. et al. Ameloblas-toma. Am J Clin Oncol. 2007; 30(6):645–648.
22.
Kurppa K.J., Catón J., Morgan P.R. et al. High frequency of BRAF V600E mutations in ameloblastoma. J Pathol. 2014;
232(5):492–498.
23.
Sweeney R.T., McClary A.C., Myers B.R. et al. Identification of recur-rent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas.
Nat Genet. 2014; 46(7):722–725.
24.
Brown N.A., Rolland D., McHugh J.B. et al. Activating FGFR2-RAS-BRAF mutations in ameloblastoma. Clin Cancer Res.
2014; 20(21):5517–5526.
25.
Diniz M.G., Gomes C.C., Guimarães B.V. et al. Assessment of BRAFV600E and SMOF412E mutations in epithelial
odontogenic tumours. Tumour Biol. 2015;36 (7):5649–5653.
26.
Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T. et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N. Engl. J. Med. 2005;
353(20):2135–2147.
27.
Tiacci E., Trifonov V., Schiavoni G. et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (24):2305–
2315.
28.
Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid
carcinomas. J. Clin. Endocrinol Metab. 2004; 89(5):2414–2420.
29.
Badalian-Very G., Vergilio J.A., Degar B.A. et al. Recur-rent BRAF mutations in langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;
116(11):1919–1923.
30.
Rajagopalan H., Bardelli A., Lengauer C. et al. RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature. 2002;
418(6901):934.
31.
Niault T.S., Baccarini M. Targets of Raf in tumorigenesis. Carcino-genesis. 2010; 31(7):1165–1174.
32.
Murone M., Rosenthal A., de Sauvage F.J. Sonic hedgehog signaling by the patched-smoothened receptor complex. Curr.
Biol.1999; 9: 76–84.
33.
Stone D.M., Hynes M., Armanini M. et al. The tumour-suppressor gene patched encodes a candidate receptor for Sonic
hedgehog. Nature.1996; 384: 129–134.
34.
Kawabata T., Takahashi K., Sugai M. et al. Polymorphisms in PTCH1 affects the risk of ameloblastoma. J. Dent. Res. 2005;
84(9):812–816.
35.
Dalati T., Zhou H. Gorlin syndrome with ameloblastoma: a case report and review of literature. Cancer Invest. 2008;
26(10):975–976
