ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ COVID-19

CC BY f
24-31
71
16
Поделиться
Бекжанова , О., Каюмова, В., & Ризаев, Э. . (2022). ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ COVID-19. Журнал стоматологии и краниофациальных исследований, 2(3), 24–31. https://doi.org/10.26739.2181-0966-2021-3-5
0
Цитаты
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Аннотация

До сих пор факторы риска развития кандидоза полости рта у пациентов с COVID - 19 не исследовались. Представленные результаты могут способствовать принятию решения о более эффективных стратегиях противомикозной терапии и разработке соответствующей программы профилактики для таких пациентов. Бактериальная/грибковая коинфекция – в настоящее время рассматривается как важнейшее осложнение COVID-19 в полости рта. Считается, что главную роль в этих проявлениях имеет чрезмерное назначение антибиотиков широкого спектра действия, особенно в случае длительного течения заболевания. Развитие ротоглоточного кандидоза чревато опасной для жизни кандидемией, что определяет необходимость участия стоматолога в группах первичного звена и его роль в предотвращении этих осложнений. Крайне важным является вопрос иммунного реагирования при кандида ассоциированном COVID-19. Инфекция SARS- CoV2 инициирует иммунный ответ, запускающий воспалительный каскад повышенной активности клеток врожденного иммунитета. Однако, современный уровень знаний о типе реагирования иммунной системы на SARS-CoV-2, не даёт представления о иммуно-опосредованных путях патогенеза COVID-19-ассоциированного кандидоза (CAC).

Похожие статьи


background image

|

№3 | 2021

 

24 

 

 

БЕКЖАНОВА Ольга Есеновна 

Каюмова Висола Рахимовна 

Ризаев Элер Алимджанович 

Ташкентский государственный  

стоматологический институт 

 

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ COVID-19 

 
 
 

 

http://dx.doi.org/10.26739/2181-0966-2021-3-5 

 

 
 

АННОТАЦИЯ 

До сих пор факторы риска развития кандидоза полости рта у пациентов с COVID - 19 не исследовались. Представленные 

результаты  могут  способствовать  принятию  решения  о  более  эффективных  стратегиях  противомикозной  терапии  и 
разработке соответствующей программы профилактики для таких пациентов.   

Бактериальная/грибковая  коинфекция  –  в  настоящее  время  рассматривается  как  важнейшее  осложнение  COVID-19  в 

полости  рта.    Считается,  что  главную  роль  в  этих  проявлениях  имеет  чрезмерное  назначение  антибиотиков  широкого 
спектра  действия,  особенно  в  случае  длительного  течения  заболевания.  Развитие  ротоглоточного  кандидоза  чревато 
опасной  для  жизни  кандидемией,  что  определяет необходимость  участия стоматолога  в  группах первичного  звена и его 
роль в предотвращении этих осложнений. 

Крайне важным является вопрос иммунного реагирования при кандида ассоциированном COVID-19.   Инфекция SARS-

CoV2  инициирует  иммунный  ответ,  запускающий  воспалительный  каскад  повышенной  активности  клеток  врожденного 
иммунитета.  Однако,  современный  уровень  знаний  о  типе  реагирования  иммунной  системы  на  SARS-CoV-2,  не  даёт 
представления о иммуно-опосредованных путях патогенеза COVID-19-ассоциированного кандидоза (CAC). 

Ключевые слова:

 COVID-19, ACE2, Candida, белые бляшки, эритематозные пятна, мукозит. 

 

Olga Esenovna BEKJANOVA 

Visola Raimovna KAYUMOVA 

Elyor Alimdjanovich RIZAYEV  

Toshkent davlat stomatologiya instituti 

 

COVID-19 KASALLIGIDA OG’IZ BO’SHLIG’IDA KANDIDOZ INFEKTSIYASINING RIVOJLANISHI 

 

ANNOTATSIYA 

Hozirgi kungacha COVID-19 bilan og'rigan bemorlarda og’iz bo’shlig’ida kandidozining rivojlanishi uchun mavjud xavf omillari 

o’rganilmagan.  Taqdim  etilgan natijalar antimikotik terapiya  uchun  yanada  samarali  strategiyalarni tanlashga va  ushbu  bemorlar 
uchun tegishli profilaktika dasturini ishlab chiqishga yordam beradi.  

Bakterial / zamburug’li koinfektsiya - hozirgi vaqtda COVID-19 ning og’iz bo’shlig’idagi asosiy asoratlaridan biri hisoblanadi. 

Ushbu holatlarga, keng spektrli ta’sirga ega bo’lgan antibiotiklarni qabul qilish, ayniqsa kasallikning uzoq davom etish holatlarida 
haddan tashqari qo’llash katta ro’l o’ynaydi, deb xisoblanadi. Orofaringeal kandidozning rivojlanishi hayot uchun xavfli kandidemiya 
bilan  bog’liq bo’lib,  bu  stomatologning  birlamchi tibbiy yordam  guruhlarida ishtirok  etish  zarurligini  va  uning ushbu asoratlarni 
oldini olishdagi ro’lini belgilaydi. 

COVID-19  bilan  bog’liq  bo’lgan  kandidozda  immun  reaktsiya  masalasi  juda  muhimdir.  SARS-CoV2  infektsiyasi  tug’ma 

immunitet  hujayralari  faolligini  oshiradigan  yallig’lanish  kaskadini  qo’zg’atadigan  immun  javobni  kuchaytiradi.  Biroq,  immun 
tizimining  SARS-CoV-2  ga  javob  turi  haqidagi  hozirgi  bilim  darajasi  COVID-19  bilan  bog’liq  kandidozning  (CAC)  immun 
vositachilik patogenezi haqida etarli tasavvurga ega emas. 

Kalit so’zlar:

 COVID-19, ACE2, Candida, 

oq blyashka, eritematoz dog'lar, mukozit. 

 


background image

|

№3 | 2021

 

25 

 

Olga E. BEKJANOVA 

Visola R. KAYUMOVA 

Elyor A. RIZAEV 

Tashkent state dental institute 

 

ANNOTATION 

Until now, the risk factors for developing oral candida in patients with COVID-19 have not been investigated. The presented 

results can help to decide on more effective strategies for antimycotic therapy and to develop an appropriate prophylaxis program 
for these patients. 

Bacterial/Fungal  Coinfection  -  currently considered a  major  oral  complication  of  COVID-19.  Excessive  broad-spectrum 

antibiotics are thought to play a major role in these manifestations, especially in the case of a prolonged course of the disease. The 
development  of oropharyngeal  candida is  fraught  with  life-threatening  candidemia,  which  determines  the  need  for the dentist  to 
participate in primary care groups and his role in preventing these complications. 

The issue of immune response in candida associated with COVID-19 is extremely important. SARS-CoV2 infection initiates 

an immune response that triggers an inflammatory cascade of increased activity of innate immune cells. However, the current level 
of  knowledge about the type  of  response  of  the  immune  system to  SARS-CoV-2  does not  give an  idea  of the immune-mediated 
pathogenesis of COVID-19-associated candida (CAC) 

Key words:

 COVID-19, ACE2, Candida, 

white plaques, erythematous spots, mucositis.

 

 

В декабре 2019 года в Ухане, провинция Хубэй, Китай, 

возникла  беспрецедентная  вспышка  вирусной  пневмонии, 
вызванной 

первоначально 

неизвестным 

вирусным 

патогеном  [39,52].  Возбудитель  болезни  вскоре  был 
идентифицирован как новый коронавирус (SARS-CoV-2), а 
болезнь  была  названа  коронавирусной  болезнью-19 
(COVID-19)  [78].  Несмотря  на  попытки  глобального 
сдерживания  и  карантина,  заболеваемость  продолжала 
расти, распространилась на многие другие страны и вызвала 
пандемию  с  большим  количеством  смертей  [8].  Уровень 
смертности значительно варьирует от страны к стране [30]. 

Глобальная 

пандемия 

COVID-19 

привела 

к 

беспрецедентному  росту  смертей  во  всем  мире  [11].  У 
значительной  части  пациентов с  COVID-19  в  критическом 
состоянии  развивается  острый  респираторный  дистресс-
синдром  (ARDS),  требующий  приема  в  отделение 
интенсивной  терапии и искусственной  вентиляции легких, 
что,  в  свою  очередь,  предрасполагает  к  бактериальным  и 
грибковым внутрибольничным инфекциям [10]. Понимание 
вероятности  возникновения  вторичных  инфекций  у 
пациентов  с  COVID-19  и  установление  их  этиологических 
агентов  имеет  первостепенное  значение  для  терапии 
пациентов  с  COVID-19.  Эти  знания  помогут  определить 
эмпирическую терапию антимикробными препаратами для 
пациентов 

с 

COVID-19. 

Действительно, 

широкое 

использование  антибиотиков,  кортикостероидов,  наряду  с 
повреждением, вызванным SARS CoV-2 среди пациентов с 
ОРДС,  может  позволить  комменсалу  Candida  проявлять 
факторы  патогенности  [14,20,59,6,9,22].  Среди  различных 
факторов,  приводящих  к  заболеваемости  и  смертности 
пациентов  с  COVID-19,  в  настоящее  время  выделяют 
бактериальные  и  грибковые  сочетанные  инфекции,  в  том 
числе  и  у  пациентов,  страдающих  острым  респираторным 
дистресс-синдром (ОРДС). 

Подобно другим коронавирусам SARS, патофизиология 

SARS-CoV-2  заключается  в  нацеливании  и  вторжении  в 
эпителиальные  клетки  и  пневмоциты  типа  II  посредством 
связывания 

белка 

шипа 

SARS 

с 

рецептором 

ангиотензинпревращающего  фермента  2  (ACE2)  [1,44].  В 
ходе 

взаимодействия 

хозяин-вирус 

трансмембранная 

протеиназа  2  типа  TMPRSS2  расщепляет  домен  S1/S2 
вирусного шипового белка и способствует проникновению 
вируса  в  клетки-мишени.  ACE2  необходим  для  защиты  от 
тяжелого острого повреждения легких при ОРДС и вирусно-

опосредованное 

манипулирование 

этим 

рецептором 

считается одним из основных механизмов, способствующих 
тяжелому  повреждению  легких  у  отдельных  пациентов  с 
COVID-19.  Степень  изменчивости  тяжести  заболевания 
также  подтверждается,  по  крайней  мере  частично, 
существованием  генетических  вариантов,  которые  влияют 
на  активность  ACE2  и  лежат  в  основе  повышенной 
восприимчивости  к  ОРДС  и  худшего  прогноза.  Помимо 
влияния 

ACE2  на 

патогенез 

COVID-19,  недавние 

исследования  также  показали,  что  нарушение  ренин-
ангиотензиновой  системы  и/или  калликреин-кининовой 
системы 

может 

способствовать 

пагубному 

воспалительному  фенотипу,  наблюдаемому  у  пациентов  с 
тяжелой формой COVID-19 [53,73]. 

Крайне 

важным 

является 

вопрос 

иммунного 

реагирования  при  кандида  ассоциированном  COVID-19.   
Инфекция  SARS-CoV2  инициирует  иммунный  ответ, 
запускающий 

воспалительный 

каскад 

повышенной 

активности  клеток  врожденного  иммунитета.  Однако, 
современный  уровень  знаний  о  типе  реагирования 
иммунной системы на SARS-CoV-2, не даёт представления 
о  иммуно-опосредованных  путях  патогенеза  COVID-19-
ассоциированного  кандидоза  (CAC).  Известно,  что  клетки, 
важные  для  защиты  хозяина  от  Candida,  такие  как 
нейтрофилы  и  моноциты/макрофаги,  не  подвержены 
воздействию  SARS-CoV-2,  что  позволяет  предположить, 
что они не несут ответственности за CAC. Подтверждением 
этого  является  обилие  макрофагов,  происходящих  из 
моноцитов  в  бронхоальвеолярных  лаважах  пациентов  с 
COVID-19 [49]. У пациентов с неблагоприятным прогнозом 
регистрируется повышенное соотношение периферических 
нейтрофилов  и  лимфоцитов  [76].  Хотя  повышенное 
количество  (и  профили  активации)  этих  клеток  могут 
способствовать 

повреждению 

тканей 

и 

тяжести 

заболевания, они являются маловероятным фактором риска 
кандидоза  [2,36].  С  другой  стороны,  явным  иммунным 
дефектом  у  пациентов  с  COVID-19  является  лимфопения; 
однако  изолированное  снижение  числа  лимфоцитов, 
которое также наблюдается у пациентов с ВИЧ, не связано 
с  повышением  восприимчивости  к  системным  инфекциям 
Candida.  Взятые  вместе,  эти  данные  подтверждают 
концепцию,  что  классические  факторы  инвазивного 
кандидоза,  а  не  явная  иммунная  дисфункция,  являются 
основными факторами восприимчивости к CAC. 


background image

|

№3 | 2021

 

26 

 

Виды  дрожжей,  принадлежащих  к  роду  Candida, 

включая  Candida  albicans,  Candida  glabrata,  Candida 
parapsilosis,  Candida  tropicalis  и  Candida  krusei,  являются 
наиболее  распространёнными и  встречаются на  различных 
поверхностях  и  тканях  организма:  слизистых  оболочках, 
коже,  дыхательных,  пищеварительных  и  мочевыводящих 
путях  [35,64]  Хотя  виды  Candida  являются  комменсалами 
организма  человека,  им  присущи  факторы  вирулентности, 
что позволяет  при ослаблении иммунной системы вызывать 
различные  инфекции  [64].  У  человека  обнаруживаются 
такие  клинические  проявления  кандидоза  как  кожные 
заболевания;  инфекции  слизистых  оболочек,  включая 
кандидоз ротоглотки и вульвовагинит, а также инвазивный 
кандидоз [69,17]. 

Предполагается,  что  росту  грибковых  инфекций  у 

пациентов, страдающих COVID-19 и госпитализированных 
в  отделение  интенсивной  терапии  (ОИТ)  способствует 
использование антибиотиков и кортикостероидов широкого 
спектра  действия,  интубация  и  фоновая  соматическая 
патология,  на  этом  фоне  у  пациентов  обнаруживаются 
лимфоцитопения, цитокиновые штормы, которые приводят 
к ослаблению иммунитета [31,34,38,4].   

Riad А., и соавт 2020 описан

 

случай нетяжелого COVID 

-  19  с  кандидозом  полости  рта,  клинически  проявившийся  
болезненными белыми пятнами на дорсальной поверхности 
языка  и  на  небе  [62].  Расширение  антимикробной  терапии 
антибиотиками 

азитромицин 

(Зитромакс), 

линезолид 

(Аверозолид)  и  цефтриаксон  (Ксораксон)  привело  к 
ухудшению  оральных  проявлений.  Через  несколько  дней 
появилось жжение и легкая боль в языке, вызванные едой и 
разговором.  При внутриротовом осмотре - множественные 
псевдомембранозные структуры среднего размера с белыми 
бляшками,  разбросанными  по  дорсальной  поверхности 
языка,  вызывающими  глоссит.  Белые  бляшки  легко 
стирались  марлей,  оставляя  после  себя  эритематозную 
поверхность.  Этот  пример    дает  представление  отчет  о 
возможном  появлении    потенциально  опасной  для  жизни 
оппортунистической  инфекции  полости  рта,  вызванной 
назначением  антибиотиков  широкого  спектра  действия 
даже  при легком течении COVID-19. Проявления кандидоза 
полости рта могут иметь также вид белого налета на спинке 
языка,   связанного с несколькими  небольшими  круговыми 
желтоватыми  язвами,  напоминающими  позднюю  стадию 
рецидивирующих герпетических поражений полости рта, а 
также 

с 

 

атрофические 

области, 

окруженными 

возвышенным желто-белым  ореолом,  классифицируемыми 
в  соответствии  с  системой  оценки  индекса  тяжести  как 
географический язык, а также  трещины  языка. В отделении 
интенсивной  терапии  при  интубации  и  приёме  системных 
антибиотиков 

помимо 

белого 

налета 

стоматологом 

обнаруживаются  множественные  точечные  желтоватые 
язвы  на  спинке  языка,  напоминающие  позднюю  стадию 
рецидивирующих  герпетических  поражений  полости  рта

 

[2,7]. 

Кандидоз  полости  рта  у  пациентов,  находящихся  в 

отделении  интенсивной  терапии  может  сочетаться  с 
рецидивирующим  простым  герпесом  и  географическим 
языком

 

[7].

 

Эти  данные  обосновывают  необходимость  участия 

стоматологов в междисциплинарных бригадах, работающих 
с тяжелобольными пациентами с COVID - 19 в отделениях 
интенсивной терапии [28]. 

 Таким  образом,  при  интенсивной,  а  зачастую  и 

чрезмерной 

терапии 

COVID-19, 

бесконтрольного 

использования 

антибиотиков, 

интубации, 

приёма 

кортикостероидов 

наблюдается 

усугубление 

тяжести 

клинического  течения  патологических  процессов  полости 
рта.  В  зоне  особого  риска  находятся  пациенты  с 
ослабленным 

иммунитетом 

и/или 

находящиеся 

на 

продолжительном  лечении  [28].    В  этих  условиях  риск 
развития кандидоза слизистых оболочек очень высок. Опыт 
Иранского  центра  лечения  COVID-19  показывает,  что  у 
пациентов  с  тяжёлой  формой  заболевания  развивается 
ротоглоточный  кандидоз  с  первичной  локализацией  на 
слизистой  оболочке  полости  рта.  Пациенты  могут 
испытывать  местный  дискомфорт,  изменение  вкусовых 
ощущений,  жжение  во  рту,  глоссодиния,  дисфагию  и 
затрудненное дыхание [47].  

 Как правило оппортунистическая дрожжевая инфекция 

имеет  эндогенное  происхождение  и  развивается  на  фоне 
снижения местной защиты хозяина [56,25]. 

 Бактериальная/грибковая  коинфекция  –  в  настоящее 

время рассматривается как важнейшее осложнение COVID-
19  в  полости  рта.    Считается,  что  главную  роль  в  этих 
проявлениях  имеет  чрезмерное  назначение  антибиотиков 
широкого спектра действия, особенно в случае длительного 
течения  заболевания.  Развитие  ротоглоточного  кандидоза 
чревато  опасной  для  жизни  кандидемией,  что  определяет 
необходимость  участия  стоматолога в  группах  первичного 
звена и его роль в предотвращении этих осложнений [64,67]. 
Подчеркивается  необходимость  строгой  отчётности  о 
наличии   грибковых осложнений в полости рта у пациентов 
с COVID-19 [68,61]. 

При  отсутствии  лечения  или  неэффективном  лечении 

OPC,  вызванного  устойчивыми  к  флуконазолу  видами 
Candida, а также у пациентов с ослабленным иммунитетом, 
инфекция может  диссеминировать  в  пищевод или  верхние 
отделы  желудочно-кишечного  тракта,  а  при  миграции  в 
системный кровоток вызывать кандидемию, приводящую к 
резкому  ухудшению  состояния  и/или  смерти  [46]. 
Следовательно, своевременное обнаружение OPC и точная 
идентификация  этиологических  агентов  кандидоза  у 
пациентов,  страдающих  COVID  –  19  важны  для 
оптимизации терапии и улучшения её результата. Так, при 
обследовании      53  пациентов  больных  COVID-19  с 
клинически 

верифированным 

OPC 

в 

отделении 

интенсивной  терапии  (Иран)  было  выделено  65  изолятов 
Candida, вызывающих OPC. C albicans (70,7%) был наиболее 
распространенным, за ним следовали  C  glabrata  (10,7%),  C 
dubliniensis  (9,2%),  C  parapsilosis  sensu  stricto  (4,6%),  C 
tropicalis  (3%)  и  Pichia  kudriavzevii  (=C  krusei,  1,5%). 
Большинство изолятов Candida были чувствительны ко всем 
трем  классам  противогрибковых  препаратов.  Необходимо 
отметить высокую распространённость у этого контингента 
пациентов  сердечно-сосудистых  заболеваний  (52,83%)  и 
диабета (37,7%) и лимфопении (71%) [68]. 

  Распространение  коронавируса  привело  к  пандемии  с 

опасными  последствиями  для  жизни  [38,29,19].  По-
видимому, 

вирус 

имеет 

высокую 

способность 

к 

распространению  и  нарушению  регуляции  иммунных 
механизмов [20].  

В  нескольких  исследованиях  изучалась  вероятность 

возникновения  грибковых  заболеваний,  в  том  числе 
инвазивного легочного аспергиллеза у пациентов с COVID-
19 [31,42,5,45,53]. Пациенты с COVID-19 уязвимы к другим 


background image

|

№3 | 2021

 

27 

 

инфекциям, например, вызванным новыми видами, C. auris 
[23]. 

После 

госпитализации 

признаки 

кандидозного 

поражения  в  виде  псевдомембранозных  белых  бляшек  и 
эритематозных  пятен  обнаруживаются  на  слизистой 
оболочке полости рта у 5% госпитализированных пациентов 
с COVID-19 в течении 8 дней после начала COVID-19. OPC 
чаще  встречается  у  пожилых  пациентов  с  COVID-19  и 
сердечно-сосудистыми  заболеваниями  и  диабетическим 
статусом на  фоне снижения  иммунного  реагирования. Это 
согласуется  с  данными  о  более  тяжелом  течении 
заболевания  у  пациентов 

с 

такими  хроническими 

заболеваниями как цереброваскулярная патология и диабет, 
эти же патологии связывают с неблагоприятным прогнозом 
COVID-19 [34,24]. Отмечено, что у пациентов старше 60 лет 
риск  ОРС  достоверно  выше.  Эти  же  данные  получены 
Сурьяна и соавторы доказавших, что старший возраст (P = 
0,03) является значимым фактором риска ОРС у пациентов 
с  ВИЧ  [71].  Во  многом  это  объясняется  снижением 
активности  врожденных  защитных  механизмов  слюнной 
железы с увеличением возраста [32]. 

Очевидно,  что  у  пациентов  с  COVID-19  в  критических 

состояниях  неизбежно  имеется  по  крайней  мере  один  из 
следующих 

факторов 

риска 

развития 

OPC: 

лимфоцитопению, 

госпитализацию 

в 

отделение 

интенсивной  терапии,  инвазивную  или  неинвазивную 
вентиляцию 

легких, 

приём 

кортикостероидов. 

Использование 

антибиотиков 

и/или 

наличие 

иммунодефицитных  состояний  также  повышают  риск 
развития 

оппортунистических 

грибковых 

инфекций 

[31,34,47,21,71].  Несмотря  на  достаточно  большое  число 
таких  исследований,  для  точного  установления  факторов 
риска OPC у пациентов с COVID-19, эти результаты должны 
быть  подтверждены  в  сравнительных  исследованиях  типа 
случай-контроль. По данным Salehi М., 2020 использование 
антибиотиков  широкого  спектра  действия  было  наиболее 
высоким  фактором  риска  развития  OPC  у  пациентов  с 
COVID-19,  поскольку  это  наблюдалось  почти  у  92,5% 
пациентов  [65,66].  Дисбактериоз,  вызванный  подавлением 
резидентной 

микрофлоры 

из-за 

использования 

антибиотиков широкого спектра действия, может изменить 
местную флору полости рта, создавая благоприятную среду 
для  размножения  Candida.  В исследовании,  проведенном в 
китайских  больницах,  выявлена  частота  использования 
антибиотиков и противогрибковых препаратов у пациентов 
с  тяжелой  формой  COVID-19  составлял  100%  и  39%, 
соответственно  [27].  Отмечено  снижение  содержания 
лимфоцитов у 63-85% пациентов с COVID-19, что указывает 
на  лимфоцитопению  [34,38,20].  Возможная  причина 
высокой  частоты  OPC  у  лимфоцитопенических  пациентов 
может  быть  связана  со  снижением  общего  числа 
лимфоцитов  и  Т-лимфоцитов,  приводящих  к  ослаблению 
иммунитета, по аналогии с   инфекциями, вызванными ВИЧ 
[28,20,55].  

Анализ  результатов  лечения  пациентов  с  COVID-19 

показал,  что  16%  пациентов  с  были  госпитализированы  в 
отделения  интенсивной  терапии,  а  8,3%  получили 
инвазивную  вентиляцию  легких  [34].  При  этом  из  числа 
госпитализированных  в  отделения  интенсивной  терапии  в 
Китае  у  39%  была  обнаружен  суперинфекция  полости  рта 
[27].   

Для лечения  пациентов с  тяжелой  пневмонией  COVID-

19 

используются 

противовоспалительные 

средства, 

зачастую 

с 

недоказанной 

эффективностью 

[38,28]. 

Пероральное 

применение 

местных 

или 

системных 

кортикостероидов  резко  снижает  местные  защитные 
процессы  полости  рта  и  также  увеличивает  риск 
медикаментозного кандидоза [4,47,43]. 

  С этими данными согласуются исследования Salehi М., 

2020, показавших, что 47,2%  пациентов с COVID-19 с OPC 
в анамнезе принимали кортикостероиды [33,38]. 

Кандида является одним из наиболее часто выявляемых 

патогенов  в  отделениях  интенсивной  терапии  (ОИТ), 
поражая  от  6%  до  10%  пациентов,  отмечена  тенденция  к 
увеличению  кандидемии  [51].  Установлен  рост  частоты 
видов не-albicans Candida (NAC) с высокой устойчивостью 
к  противогрибковым  препаратам  и/или  склонностью  к 
быстрому  приобретению  противогрибковой  устойчивости 
[46].  Тревожит  появление  видов  Candida  с  множественной 
лекарственной  устойчивостью  (МЛУ),  в  том  числе  таких 
видов  как  C.  glabrata  и  C.  auris  [57,41,21,13],  а  также 
тенденция к росту устойчивых к флуконазолу C. parapsilosis 
и  C.  tropicalis  и  появление  устойчивых  C.  krusei,  которые, 
как известно, влияют на эффективность противогрибкового 
лечения [57,29].  

 Наиболее  частым  этиологическим  агентом  ОРС  у 

пациентов  с  COVID-19  является  Candida  albicans, 
обнаруживаемый  в>80%  случае  [4].    В  то  же  время 
инициировать  кандидозное  поражение  могут  и  виды,  не 
относящиеся к albicans, такие как C tropicalis, C glabrata, C. 
parapsilosis,  Pichia  kudriavzevii  (C.krusei)  и  C.  Dubliniensis 
[4]. Эти результаты согласуются с данными других авторов, 
показавших,  что  около  70,0%  штаммов  изолированных  у 
пациентов с COVID-19 с OPC относятся к C. albicans (70%) 
и  около  30,0%  к  нон.альбиканс  [25,77,36].  Изоляты 
нон.альбиканс  также  проявляют  патогенную  активности 
способны  вызывать    OPC,  что  определяет  выбор  средств 
лечения  [76,26].  В  отдельных  исследованиях  установлена 
высокая  распространённость  C.  dubliniensis,  аналогичные 
результаты  наблюдаются  и  при  кандидозной  инфекции 
полости рта [25,55].  

В 

целом, 

выделенные 

штаммы 

были 

высоко 

восприимчивы 

ко 

всем 

протестированным 

противогрибковым  препаратам.  Широкое  использование 
флуконазола 

для 

лечения 

способствует 

развитию 

резистентности  к  азолам  и  изменению  спектра  видов 
Candida [60] в сторону менее чувствительных видов, таких 
как  P.  kudriavzevii,  C  dubliniensis  и  C.  glabrata,  а  также 
развитию резистентности у ранее восприимчивых штаммов 
Candida [55].  

Факторы риска COVID-19-ассоциированного кандидоза 

(CAC) можно разделить на две группы.  

В  первую  группу  входят  общие  факторы  риска, 

предрасполагающие пациентов с COVID-19 к кандидозу. К 
ним относятся сахарный диабет, почечная недостаточность, 
требующая 

гемодиализа, 

абдоминальная 

хирургия, 

катетеры,  парентеральное  питание,  прием  нескольких 
антибиотиков,  продолжительность  пребывания  в  ОИТ>7 
дней  и  перенесенные  абдоминальные  инфекции.    Важным 
фактором  риска  развития      САС  могут  быть  катетеры  и 
интубационные трубки широко используемые в отделениях 
интенсивной  терапии,  известные  как  входные  ворота  при 
заражении внутрибольничным кандидозом [58,21,29,22,71]. 

Этиологическим агентом САС в 82% случаев является C. 

Albicans,  однако  и  другие  виды  кандида  способны 
инициировать  инфекции,  связанные  с  CVC.  В  отличие  от 


background image

|

№3 | 2021

 

28 

 

эндогенно  приобретенных  видов  Candida,  таких  как  C. 
glabrata, которым для развития лекарственной устойчивости 
необходимо  воздействие  противофугальных  препаратов, 
лекарственно-устойчивые C. auris и C. parapsilosis способны 
сохраняться  на  больничном  оборудовании  и  руках  мед. 
персонала  и  стать  этиологическим  агентом  лекарственно-
устойчивого  кандидоза  даже  у  пациентов,  ранее  не 
получавших 

противофугальные 

препараты 

[21,29,22,71,12,13].    Отмечено  также,  что  САС  способны 
вызывать  виды  Candida  с  минимально  ингибирующей 
концентрацией  или  с  резистентностью  к  флуконазолу 
[15,50].  Также  следует  отметить,  что  в  некоторых 
исследованиях была обнаружена связь между применением 
антибиотиков  и  возникновением  кандидемии.  Кроме  того, 
развитию  кандидоза  способствует  наличие  инфекции 
Candida  кожи  и  слизистых  оболочек.  Важно,  что 
колонизация  дыхательных  путей  Candida  наблюдалась  у 
20%  пациентов  после  48  часов  нахождения  на  ИВЛ,  при 
этом 

уровень 

колонизации 

был 

обусловлен 

продолжительностью 

ИВЛ. 

Различные 

группы 

противомикробных препаратов получают до 94% пациентов 
с  COVID-19,  что  является  важным  фактором  риска  САС 
[65,16].  Необходимо  отметить,  что  у  пациентов  с  тяжелой 
формой  COVID-19  в  отделении  интенсивной  терапии, 
может  развиться  повышенная  проницаемость  кишечника, 
которая способствует перемещению Candida из желудочно-
кишечного тракта в системный кровоток [48,40,37].  

Вторая 

группа 

факторов 

риска 

более 

тесно 

ассоциирована  с  COVID-19.  Во-первых,  пациентам  с 
тяжелой  дыхательной  недостаточностью,  связанной  с 

COVID-19,  может  потребоваться  экстракорпоральная 
мембранная  оксигенация  (ЭКМО)  [18].  При  ЭКМО 
используется  большее  количество  сосудистых  катетеров 
(катетеры  легочных  и  периферических  артерий  и  канюли 
как  дополнение  к  центральным  венозным  катетерам).  У 
пациентов,  получающих  ЭКМО  наблюдается  склонностью 
к  повышенному  свертыванию,  способствующего  адгезии 
микробных патогенов  (бактерий и  грибков) на  катетеры,  а 
также  лейкопения,  которая  возникает  в  результате 
секвестрации 

лейкоцитов 

в 

капиллярах 

легких 

и 

периферических  тканях,  а  также  адгезии  и  лизиса 
лейкоцитов под действием ЭКМО. В следствии этих причин 
канюли 

ЭКМО 

часто 

заселяются 

кожными 

микроорганизмами, 

такими 

как 

Candida 

и 

коагулазонегативный  стафилококк.  В  совокупности  эти 
факторы риска предрасполагают к системной инфекции. Во-
вторых, среди госпитализированных пациентов с COVID-19 
все 

чаще 

используются 

кортикостероиды 

[10]. 

Кортикостероиды 

оказывают 

иммуносупрессивное 

действие  на  нейтрофилы,  моноциты  и  макрофаги  и 
предрасполагают  кандидозу.  Наконец,  возможно,  что 
серьезное  повреждение  эпителия  СОПР  вызванное  SARS 
CoV-2, способствует адгезии Candida, инициируя кандидоз. 

 До сих пор факторы риска развития кандидоза полости 

рта  у  пациентов  с  COVID  -  19  не  исследовались. 
Представленные 

результаты 

могут 

способствовать 

принятию  решения  о  более  эффективных  стратегиях 
противомикозной  терапии  и  разработке  соответствующей 
программы профилактики для таких пациентов. 

 

Литература: 

 

1.

 

Бекжанова  О.Е.,  Каюмова  В.Р.  Влияние  короновирусной  инфекции  на  развитие  стоматологической  патологии  // 
Журнал биомедицины и практики. - 2021. Том 6, №2. С.12-16 

2.

 

Бекжанова  О.Е.,  Каюмова  В.Р.  Клинические проявления  COVID-19  в полости рта  //  Научно-практический  журнал 
STOMATOLOGIYA - 2021. №1 (82). С.60-64 

3.

 

Бекжанова О.Е., Каюмова В.Р., Алимова С.Х. Клинико-патогенетические аспекты нарушений обоняния и вкуса при 
COVID-19 // 

Вестник Ташкентской медицинской академии – 2021. №3. С.8-10

 

4.

 

Akpan A, Morgan R. Oral candidiasis. Postgrad Med J. 2002; 78(922): 455‐ 459.  

5.

 

Alanio A, Dellière S, Fodil S, Bretagne S, Mégarbane B. High prevalence of putative invasive pulmonary aspergillosis in 
critically ill COVID‐19 patients. Lancet Resp Med. 2020; 8(6): e48– e49.  

6.

 

Al-Hatmi, A.M.; Mohsin, J.; Al-Huraizi, A.; Khamis, F. COVID-19 associated invasive candidiasis. J. Infect. 2020.  

7.

 

Amorim dos Santos J, Normando A.G.C., Carvalho da Silva R.L.Oral Manifestations in Patients with COVID-19: A Living 
Systematic Review // First Published September 11, 2020 

8.

 

Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. How will country‐based mitigation measures influence the 
course of the COVID‐19 epidemic? Lancet. 2020; 395(10228): 931‐ 934. 

9.

 

Antinori, S.; Bonazzetti, C.; Gubertini, G.; Capetti, A.; Pagani, C.; Morena, V.; Rimoldi, S.; Galimberti, L.; Sarzi-Puttini, P.; 
Ridolfo,  A.L.  Tocilizumab  for  cytokine  storm  syndrome  in  COVID-19  pneumonia:  An  increased  risk  for  candidemia? 
Autoiimun. Rev. 2020, 19, 102564. 

10.

 

Arastehfar, A.; Carvalho, A.; Van De Veerdonk, F.L.; Jenks, J.D.; Köhler, P.; Krause, R.; Cornely, O.A.; Perlin, D.S.; Lass-
Flörl, C.; Hoenigl, M. COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA)—From Immunology to Treatment. J. Fungi 
2020, 6, 91.  

11.

 

Arastehfar A, Daneshnia F, Kord M, et al. Comparison of 21‐Plex PCR and API 20C AUX, MALDI‐TOF MS, and rDNA 
sequencing for a wide range of clinically isolated yeast species: Improved identification by combining 21‐Plex PCR and API 
20C AUX as an alternative strategy for developing countries. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9: 21.  

12.

 

Arastehfar, A.; Daneshnia, F.; Hilmioglu-Polat, S.; Ilkit, M.; Yasar, M.; Polat, F.; Metin, D.Y.; Dokumcu, Ü.Z.; Pan, W.; 
Hagen, F.; et al. Genetically-related micafungin-resistant C. parapsilosis blood isolates harboring a novel mutation R658G in 
hotspot1-Fks1p: A new challenge? J. Antimicrob. Chemother. 2020, submitted.  

13.

 

Arastehfar,  A.;  Daneshnia,  F.;  Najafzadeh,  M.J.;  Hagen,  F.;  Mahmoudi,  S.;  Salehi,  M.;  Zarrinfar,  H.;  Namvar,  Z.; 
Zareshahrabadi,  Z.;  Khodavaisy,  S.;  et  al.  Evaluation  of  Molecular  Epidemiology,  Clinical  Characteristics,  Antifungal 
Susceptibility Profiles, and Molecular Mechanisms of Antifungal Resistance of Iranian Candida parapsilosis Species Complex 
Blood Isolates. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 206.  


background image

|

№3 | 2021

 

29 

 

14.

 

Arastehfar A, Fang W, Pan W, et al. YEAST PANEL multiplex PCR for identification of clinically important yeast species: 
stepwise diagnostic strategy, useful for developing countries. Diagn Micr Infec Dis. 2019; 93(2): 112‐ 119.  

15.

 

Ben-Ami, R.; Olshtain-Pops, K.; Krieger, M.; Oren, I.; Bishara, J.; Dan, M.; Wiener-Well, Y.; Weinberger, M.; Zimhony, O.; 
Chowers,  M.;  et  al.  Antibiotic  Exposure  as  a  Risk  Factor  for  Fluconazole-Resistant  Candida  Bloodstream  Infection. 
Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 2518–2523.  

16.

 

Bertolini, M.; Ranjan, A.; Thompson, A.; Diaz, P.I.; Sobue, T.; Maas, K.; Dongari-Bagtzoglou, A. Candida albicans induces 
mucosal bacterial dysbiosis that promotes invasive infection. PLoS Pathog. 2019, 15, e1007717. 

17.

 

Brown,  G.D.;  Denning,  D.W.;  Gow,  N.A.R.;  Levitz,  S.M.;  Netea,  M.G.;  White,  T.C.  Hidden  Killers:  Human  Fungal 
Infections. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 165rv13.  

18.

 

Cavayas, Y.A.; Yusuff, H.; Porter, R. Fungal infections in adult patients on extracorporeal life support. Crit. Care 2018, 22, 
98.  

19.

 

Chan J.W, Yuan S, Kok K.H, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating 
person‐to‐person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395(10223): 514‐ 523.  

20.

 

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia 
in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223): 507‐ 513.   

21.

 

Chow, N.; Gade, L.; Tsay, S.V.; Forsberg, K.; A Greenko, J.; Southwick, K.L.; Barrett, P.M.; Kerins, J.L.; Lockhart, S.R.; 
Chiller, T.M.; et al. Multiple introductions and subsequent transmission of multidrug-resistant Candida auris in the USA: A 
molecular epidemiological survey. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1377–1384.  

22.

 

Chowdhary A, Sharma A. The lurking scourge of multidrug resistant Candida auris in times of COVID‐19 pandemic. J Glob 
Antimicrob Resist. 2020; 22: 175‐ 176.   

23.

 

Chowdhary, A.; Tarai, B.; Singh, A.; Sharma, A. Multidrug-Resistant Candida auris Infections in Critically Ill Coronavirus 
Disease Patients, India, April–July 2020. Emerg. Infect. Dis. 2020, 26. 

24.

 

CLSI. Epidemiological cutoff values for antifungal susceptibility testing, 2nd ed. CLSI supplement M59. Wayne, PA: Clinical 
and Laboratory Standards Institute; 2018.   

25.

 

Coronado-Castellote L, Jiménez‐Soriano Y. Clinical and microbiological diagnosis of oral candidiasis. J Clin Exp Dent. 2013; 
5(5): e279‐ e286.  

26.

 

Davies  A,  Brailsford  S,  Broadley  K,  Beighton  D.  Oral  yeast  carriage  in  patients  with  advanced  cancer.  Oral  Microbiol 
Immunol. 2002; 17(2): 79‐ 84.   

27.

 

Du R.H, Liu L‐M, Yin W, et al. Hospitalization and critical care of 109 decedents with COVID‐19 pneumonia in Wuhan, 
China. Ann Am Thorac Soc. 2020; 17(7): 839– 846.  

28.

 

Dziedzic A, Wojtyczka R. The impact of coronavirus infectious disease 19 (COVID‐19) on oral health. Oral Dis. 2020.  

29.

 

Eyre, D.W.; Sheppard, A.E.; Madder, H.; Moir, I.; Moroney, R.; Quan, T.P.; Griffiths, D.; George, S.; Butcher, L.; Morgan, 
M.; et al. A Candida auris Outbreak and Its Control in an Intensive Care Setting. New Engl. J. Med. 2018, 379, 1322–1331.   

30.

 

Gagnier JJ,  Kienle  G,  Altman  DG,  Moher  D,  Sox  H,  Riley  D  et al. The  CARE  guidelines:  consensus‐based  clinical  case 
reporting guideline development. BMJ Case Rep. 2013; 2013 

31.

 

Gangneux J‐P, Bougnoux M‐E, Dannaoui E, Cornet M, Ralph ZJ. Invasive fungal diseases during COVID‐19: We should be 
prepared. J Mycol Med. 2020; 30(2) 

32.

 

Gasparoto TH, de Oliveira CE, Vieira NA, et al. The pattern recognition receptors expressed on neutrophils and the associated 
cytokine profile from different aged patients with Candida‐related denture stomatitis. Exp Gerontol. 2012; 47(9): 741‐ 748.   

33.

 

Giamarellos-Bourboulis, E.J.;  Netea,  M.G.;  Rovina,  N.;  Akinosoglou,  K.;  Antoniadou,  A.;  Antonakos,  N.;  Damoraki, G.; 
Gkavogianni, T.; Adami, M.-E.; Katsaounou, P.; et al. Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe 
Respiratory Failure. Cell Host Microbe 2020, 27, 992–1000.  

34.

 

Guan W‐J, Ni Z‐Y, Hu YU, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 
1708‐ 1720 

35.

 

Hallen-Adams, H.E.; Suhr, M.J. Fungi in the healthy human gastrointestinal tract. Virulence 2017, 8, 352–358.  

36.

 

Hamzehee  S,  Kalantar‐Neyestanaki  D,  Mohammadi  MA,  Nasibi  S,  Mousavi  SAA.  Identification  of Candida  spp. isolated 
from oral mucosa in patients with leukemias and lymphomas in Iran. Iran. J Microbiol. 2019; 11(2): 114‐ 119.  

37.

 

Hoenigl, M. Fungal Translocation: A driving force behind the Occurrence of non-AIDS Events? Clin. Infect. Dis. 2019, 70, 
242–244.  

38.

 

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 
2020; 395(10223): 497‐ 506.   

39.

 

Hui DS, I Azhar E, Madani TA, et al. The continuing 2019‐nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health—
The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020; 9: 264‐ 266  

40.

 

Issara-Amphorn, J.; Surawut, S.; Worasilchai, N.; Thim-Uam, A.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Hirankarn, 
N.; Pisitkun, P.; Leelahavanichkul, A. The Synergy of Endotoxin and (1→3)-β-D-Glucan, from Gut Translocation, Worsens 
Sepsis Severity in a Lupus Model of Fc Gamma Receptor IIb-Deficient Mice. J. Innat. Immun. 2018, 10, 189–201 

41.

 

Kelley, R.; Healey, D.S.P. Fungal Resistance to Echinocandins and the MDR Phenomenon in Candida glabrata. J. Fungi 2018, 
4, 105.  

42.

 

Koehler P, Cornely OA, Böttiger BW, et al. COVID‐19 associated pulmonary aspergillosis. Mycoses. 2020; 63(6): 528‐ 534.   

43.

 

Kragelund C, Reibel J, Pedersen AML. Oral candidiasis and the medically compromised patient. In: AML Pedersen, editor. 
Oral Infections and General Health: From Molecule to Chairside. Switzerland: Springer; 2016: 65‐ 77.   

44.

 

Kuba, K.; Imai, Y.; Rao, S.; Gao, H.; Guo, F.; Guan, B.; Huan, Y.; Yang, P.; Zhang, Y.; Deng, W.; et al. A crucial role of 
angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2020, 11, 875–879.  


background image

|

№3 | 2021

 

30 

 

45.

 

Lahmer T,  Rasch  S,  Spinner  C,  Geisler  F,  Schmid  RM,  Huber W. Invasive  pulmonary aspergillosis  in  severe  COVID‐19 
pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2020  

46.

 

Lamoth, F.; Lockhart, S.R.; Berkow, E.L.; Calandra, T. Changes in the epidemiological landscape of invasive candidiasis. J. 
Antimicrob. Chemother. 2018, 73, i4–i13.  

47.

 

Laudenbach JM, Epstein JB. Treatment  strategies  for  oropharyngeal candidiasis. Expert  Opin  Pharmacother. 2009;  10(9): 
1413‐ 1421.   

48.

 

Leelahavanichkul,  A.;  Panpetch,  W.;  Worasilchai,  N.;  Somparn,  P.;  Chancharoenthana,  W.;  Nilgate,  S.;  Finkelman,  M.; 
Chindamporn, A.; Tumwasorn, S. Evaluation of gastrointestinal leakage using serum (1-->3)-beta-D-glucan in a Clostridium 
difficile murine model. FEMS Microbiol. Lett. 2016, 363, fnw204.  

49.

 

Liao, M.; Liu, Y.; Yuan, J.; Wen, Y.; Xu, G.; Zhao, J.; Cheng, L.; Li, J.; Wang, X.; Wang, F.; et al. Single-cell landscape of 
bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat. Med. 2020, 26, 842–844.  

50.

 

Lin, M.Y.; Carmeli, Y.; Zumsteg, J.; Flores, E.L.; Tolentino, J.; Sreeramoju, P.; Weber, S.G. Prior Antimicrobial Therapy 
and Risk for Hospital-Acquired Candida glabrata and Candida krusei Fungemia: A Case-Case-Control Study. Antimicrob. 
Agents Chemother. 2005, 49, 4555–4560. 48. Lortholary, O.; The French Mycosis Study Group; Renaudat, C.; Sitbon, K.; 
Madec,  Y.;  Denoeud-Ndam,  L.;  Wolff,  M.;  Fontanet,  A.;  Bretagne,  S.;  Dromer,  F.  Worrisome  trends  in  incidence  and 
mortality of candidemia in intensive care units (Paris area, 2002–2010). Intensiv. Care Med. 2014, 40, 1303–1312.  

51.

 

Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan China: the mystery and the miracle. J 
Med Virol. 2020; 92(4): 401‐ 402.   

52.

 

Meijer EF, Dofferhoff AS, Hoiting O, Buil JB, Meis JF. Azole‐resistant COVID‐19‐associated pulmonary aspergillosis in an 
immunocompetent host: a case report. J Fungi. 2020; 6(2) 

53.

 

Nadagir  SD,  Chunchanur  SK,  Halesh  L,  Yasmeen  K,  Chandrasekhar  M,  Patil  B.  Significance  of  isolation  and  drug 
susceptibility testing of non‐Candida albicans species causing oropharyngeal candidiasis in HIV patients. Southeast Asian J 
Trop Med Public Health. 2008; 39(3): 492‐ 495.   

54.

 

Pankhurst CL. Candidiasis (oropharyngeal). BMJ Clin Evid. 2012; 2013 

55.

 

Pfaller,  M.;  Diekema,  D.J.;  Turnidge,  J.D.;  Castanheira,  M.;  Jones,  R.N.  Twenty  Years  of  the  SENTRY  Antifungal 
Surveillance Program: Results for Candida Species from 1997–2016. Open Forum Infect. Dis. 2019, 6, S79–S94. 

56.

 

Pittiruti, M.; Pinelli, F. Recommendations for the use of vascular access in the COVID-19 patients: An Italian perspective. 
Crit. Care 2020, 24, 1–3.  

57.

 

Posteraro, B.; Torelli, R.; Vella, A.; Leone, P.M.; De Angelis, G.; De Carolis, E.; Ventura, G.; Sanguinetti, M.; Fantoni, M. 
Pan-Echinocandin-Resistant Candida glabrata Bloodstream Infection Complicating COVID-19: A Fatal Case Report. J. Fungi 
2020, 6, 163 

58.

 

Powderly WG, Mayer KH, Perfect JR. Diagnosis and treatment of oropharyngeal candidiasis in patients infected with HIV: a 
critical reassessment. Aids Res Hum Retrov. 1999; 15(16): 1405‐ 1412.  

59.

 

Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, Ranganathan N, Skolimowska K, Gilchrist M et al. Bacterial and fungal co‐infection in 
individuals with coronavirus: a rapid review to support COVID‐19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis 2020 

60.

 

Riad А.,  Gad А., Hockova В., Barbora

 

 М. Oral candidiasis in non severe COVID‐19 patients: call for antibiotic stewardship 

// First published: 21 September 2020 

61.

 

Riad A, Klugar M, Krsek M. COVID‐19 related oral manifestations, early disease features? Oral Dis 2020  

62.

 

Rolling, T.; Hohl, T.M.; Zhai, B. Minority report: The intestinal mycobiota in systemic infections.  Curr. Opin. Microbiol. 
2020, 56, 1–6.  

63.

 

Romo, J.A.; Kumamoto, C.A. On Commensalism of Candida. J. Fungi 2020, 6, 16.   

64.

 

Rutsaert L, Steinfort N, Van Hunsel T, et al. COVID‐19‐associated invasive pulmonary aspergillosis. Ann Intensive Care. 
2020; 10(1) 

65.

 

Salehi  М., Ahmadikia K.,  Mahmoudi S., Oropharyngeal candidiasis in hospitalised COVID -19 patients from Iran: Species 
identification and antifungal susceptibility pattern // Mycoses. -№63. – Т.8. -1 авг 2020). – Р.771-778  

66.

 

Salehi M, Ahmadikia K, Mahmoudi S, Kalantari S, Jamalimoghadamsiahkali S, Izadi A et al. Oropharyngeal candidiasis in 
hospitalised  COVID‐19  patients  from Iran:  species  identification and  antifungal  susceptibility  pattern.  Mycoses  2020;  63: 
771– 8  

67.

 

Schnabel, R.M.; Linssen, C.F.; Guion, N.; Van Mook, W.N.; Bergmans, D.C. Candida Pneumonia in Intensive Care Unit? 
Open Forum Infect. Dis. 2014 

68.

 

Sun H, Chen Y, Zou X, et al. Occurrence of oral Candida colonization and its risk factors among patients with malignancies 
in China. Clin Oral Investig. 2016; 20(3): 459‐ 467 

69.

 

Suryana K, Suharsono H, Antara IGPJ. Factors associated with oral candidiasis in people living with HIV/AIDS: a case control 
study. HIV AIDS (Auckl). 2020; 12: 33‐ 39.   

70.

 

Tóth, R.; Nosek, J.; Mora-Montes, H.M.; Gabaldon, T.; Bliss, J.M.; Nosanchuk, J.D.; Turner, S.A.; Butler, G.; Vágvölgyi, C.; 
Gácser, A. Candida parapsilosis: From Genes to the Bedside. Clin. Microbiol. Rev. 2019, 32.  

71.

 

Van  De  Veerdonk,  F.L.;  Netea,  M.G.;  Van  Deuren,  M.;  Van  Der  Meer,  J.W.;  De  Mast,  Q.;  Brüggemann,  R.J.;  Van  Der 
Hoeven, H. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. eLife 2020, 
9.  

72.

 

Ventoulis, I.; Sarmourli, T.; Amoiridou, P.; Mantzana, P.; Exindari, M.; Gioula, G.; Vyzantiadis, T.-A. Bloodstream Infection 
by Saccharomyces cerevisiae in Two COVID-19 Patients after Receiving Supplementation of Saccharomyces in the ICU. J. 
Fungi 2020, 6, 98.  


background image

|

№3 | 2021

 

31 

 

73.

 

Verweij PE, Gangneux J‐P, Bassetti M, et al. Diagnosing COVID‐19‐associated pulmonary aspergillosis. Lancet Microbe. 
2020; 1(2): e53‐ e55.   

74.

 

Vila T, Sultan AS, Montelongo‐Jauregui D, Jabra‐Rizk MA. Oral candidiasis: a disease of opportunity. J Fungi. 2020; 6(1) 

75.

 

White, P.L.; Dhillon, R.; Cordey, A.; Hughes, H.; Faggian, F.; Soni, S.; Pandey, M.; Whitaker, H.; May, A.; Morgan, M.; et 
al. A national strategy to diagnose COVID-19 associated invasive fungal disease in the ICU. Clin. Infect. Dis. 2020.  

76.

 

World Health Organization. Laboratory testing of 2019 novel coronavirus (2019‐nCoV) in suspected human cases: interim 
guidance, 2020. [Accessed on 17 January 2020].  

77.

 

World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (2019‐nCoV) 
infection is suspected: Interim Guidance. 2020. WHO Reference number: WHO/2019‐nCoV/clinical, 2020.   

78.

 

Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS‐CoV‐2 pneumonia in Wuhan, 
China: a single‐centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8(5): 475‐ 481.  

 

 
 

 

 

Библиографические ссылки

Бекжанова О.Е., Каюмова В.Р. Влияние короновирусной инфекции на развитие стоматологической патологии // Журнал биомедицины и практики. - 2021. Том 6, №2. С. 12-16

Бекжанова О.Е., Каюмова В.Р. Клинические проявления COVTD-19 в полости рта // Научно-практический журнал STOMATOLOGIYA - 2021. №1 (82). С.60-64

Бекжанова О.Е., Каюмова В.Р., Алимова С.Х Клинико-патогенетические аспекты нарушений обоняния и вкуса при COVID-19 // Вестник Ташкентской медицинской академии - 2021. №3. С.8-10

Akpan A, Morgan R. Oral candidiasis. Postgrad Med J. 2002; 78(922): 455- 459.

Alanio A, Delliere S, Fodil S, Bretagne S, Megarbane B. High prevalence of putative invasive pulmonary aspergillosis in

critically ill COVID-19 patients. Lancet Resp Med. 2020; 8(6): e48- e49.

Al-Hatmi, A M.; Mohsin, J.; Al-Huraizi, A.; Khamis, F. COVID-19 associated invasive candidiasis. J. Infect. 2020.

Amorim dos Santos J, Normando AG.C., Carvalho da Silva R.L.Oral Manifestations in Patients with COVID-19: A Living Systematic Review // First Published September 11, 2020

Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. How will country-based mitigation measures influence the

course of the COVID-19 epidemic? Lancet. 2020; 395(10228): 931- 934.

Antinori, S.; Bonazzetti, C.; Gubertini, G.; Capetti, A.; Pagani, C.; Morena, V.; Rimoldi, S.; Galimberti, L.; Saizi-Puttini. P.; Ridolfo, AL. Tocilizumab for cytokine storm syndrome in COVTD-19 pneumonia: An increased risk for candidemia? Autoiimun. Rev. 2020, 19, 102564.

Arastehfar, A.; Carvalho, A.; Van De Veerdonk, F.L.; Jenks, J.D.; Kohler, P.; Krause, R_; Comely, O.A.; Perlin, D.S.; Lass-Florl, C.; Hoenigl, M. COVTD-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA)—From Immunology to Treatment. J. Fungi 2020, 6, 91.

Arastehfar A, Daneshnia F, Kord M, et al. Comparison of 21-Plex PCR and API 20C AUX, MALDI-TOF MS, and rDNA sequencing for a wide range of clinically isolated yeast species: Improved identification by combining 21-Plex PCR and API 20C AUX as an alternative strategy for developing countries. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9: 21.

Arastehfar, A.; Daneshnia, F.; Hilmioglu-Polat, S.; Ilkit, M.; Yasar, M.; Polat, F.; Metin, D.Y.; Dokumcu, U.Z.; Pan, W.; Hagen, F.; et al. Genetically-related micafungin-resistant C. parapsilosis blood isolates harboring a novel mutation R658G in hotspot 1-Fks Ip: A new challenge? J. Antimicrob. Chemother. 2020, submitted.

Arastehfar, A.; Daneshnia, F.; Najafzadeh, M.J.; Hagen, F.; Mahmoudi, S.; Salehi, M.; Zarrinfar, H.; Namvar, Z.; Zareshahrabadi, Z.; Khodavaisy, S.; et al. Evaluation of Molecular Epidemiology, Clinical Characteristics, Antifungal Susceptibility Profiles, and Molecular Mechanisms of Antifungal Resistance of Iranian Candida parapsilosis Species Complex Blood Isolates. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 206.

Arastehfar A, Fang W, Pan W, et al. YEAST PANEL multiplex PCR for identification of clinically important yeast species: stepwise diagnostic strategy, useful for developing countries. Diagn Mier Infec Dis. 2019; 93(2): 112- 119.

Ben-Ami, R_; Olshtain-Pops, K.; Krieger, M.; Oren, I.; Bishara, J.; Dan, M; Wiener-Well, Y.; Weinberger, M; Zimhony, O.;

Chowers, M.; et al. Antibiotic Exposure as a Risk Factor for Fluconazole-Resistant Candida Bloodstream Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 2518-2523.

Bertolini, M.; Ranjan, A.; Thompson, A.; Diaz, P.L; Sobue, T.; Maas, K.; Dongari-Bagtzoglou, A. Candida albicans induces mucosal bacterial dysbiosis that promotes invasive infection. PLoS Pathog. 2019, 15, el007717.

Brown, G.D.; Denning, D.W.; Gow, N.A.R.; Levitz, S.M.; Netea, MG.; White, T.C. Hidden Killers: Human Fungal Infections. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 165rvl3.

Cavayas, Y.A.; Yusuff, H: Porter. R. Fungal infections in adult patients on extracorporeal life support. Crit. Care 2018, 22, 98.

Chan J.W, Yuan S, Kok K.H, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395(10223): 514- 523.

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223): 507- 513.

Chow, N.; Gade, L.; Tsay, S.V.; Forsberg, K.; A Greenko, J.; Southwick, K.L.; Barrett, P.M.; Kerins, J.L.; Lockhart, S.R.; Chiller, T.M; et al. Multiple introductions and subsequent transmission of multidrug-resistant Candida auris in the USA: A molecular epidemiological survey. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1377-1384.

Chowdhaiy A, Sharma A. The lurking scourge of multidrug resistant Candida auris in times of COVID-19 pandemic. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 22: 175- 176.

Chowdhaiy, A.; Tarai, B.; Singh, A.; Sharma, A. Multidrug-Resistant Candida auris Infections in Critically Ill Coronavirus Disease Patients, India, April-July 2020. Emerg. Infect. Dis. 2020, 26.

CLSI. Epidemiological cutoff values for antifungal susceptibility testing, 2nd ed. CLSI supplement M59. Wayne, PA: Clinical

and Laboratory Standards Institute; 2018.

Coronado-Castellote L, Jimenez-Soriano Y. Clinical and microbiological diagnosis of oral candidiasis. J Clin Exp Dent. 2013; 5(5): e279- e286.

Davies A, Brailsford S, Broadley K. Beighton D. Oral yeast carriage in patients with advanced cancer. Oral Microbiol Immunol. 2002; 17(2): 79- 84.

Du R_H, Liu L-M, Yin W, et al. Hospitalization and critical care of 109 decedents with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Ann Am Thorac Soc. 2020; 17(7): 839- 846.

Dziedzic A, Wojtyczka R. The impact of coronavirus infectious disease 19 (COVID-19) on oral health. Oral Dis. 2020.

Eyre, D.W.; Sheppard, A.E.; Madder, H.; Moir, L; Moroney, R_: Quan, T.P.; Griffiths, D.; George, S.; Butcher, L.; Morgan, M.; et al. A Candida auris Outbreak and Its Control in an Intensive Care Setting. New Engl. J. Med. 2018, 379, 1322—1331.

Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D et al. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. BMJ Case Rep. 2013; 2013

Gangneux J-P, Bougnoux M-E, Dannaoui E, Comet M, Ralph ZJ. Invasive fungal diseases during COVID-19: We should be prepared. J Mycol Med. 2020; 30(2)

Gasparoto TH, de Oliveira CE, Vieira NA, et al The pattern recognition receptors expressed on neutrophils and the associated cytokine profile from different aged patients with Candida-related denture stomatitis. Exp Gerontol. 2012; 47(9): 741- 748.

Giamarellos-Bourboulis, E.J.; Netea, M.G.; Rovina, N.; Akinosoglou, K; Antoniadou, A.; Antonakos, N.; Damoraki, G.; Gkavogianni, T.; Adami, M.-E.; Katsaounou, P.; et al. Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure. Cell Host Microbe 2020, 27, 992—1000.

Guan W-J, Ni Z-Y, Hu YU, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708-1720

Hallen-Adams, HE.; Suhr, M.J. Fungi in the healthy human gastrointestinal tract. Virulence 2017, 8, 352-358.

Hamzehee S, Kalantar-Neyestanaki D, Mohammadi MA, Nasibi S, Mousavi SAA. Identification of Candida spp. isolated from oral mucosa in patients with leukemias and lymphomas in Iran. Iran. J Microbiol. 2019; 11(2): 114- 119.

Hoenigl, M. Fungal Translocation: A driving force behind the Occurrence of non-AIDS Events? Clin. Infect. Dis. 2019, 70, 242-244.

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497- 506.

Hui DS, I Azhar E, Madani TA, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health— The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020; 9: 264- 266

Issara-Amphom, J.; Surawut, S.; Worasilchai, N.; Thim-Uam, A.; Finkelman, M.; Chindampom, A.; Palaga, T.; Hirankam. N.; Pisitkun, P.; Leelahavanichkul, A. The Synergy of Endotoxin and (1—>3)-P-D-Glucan, from Gut Translocation, Worsens Sepsis Severity in a Lupus Model of Fc Gamma Receptor ПЬ-Deficient Mice. J. Innat. Immun. 2018, 10, 189—201

Kelley, R_; Healey, D.S.P. Fungal Resistance to Echinocandins and the MDR Phenomenon in Candida glabrata. J. Fungi 2018, 4, 105.

Koehler P, Comely OA, Bottiger BW, et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis. Mycoses. 2020; 63(6): 528- 534.

Kragelund C, Reibel J, Pedersen AML. Oral candidiasis and the medically compromised patient. In: AML Pedersen, editor. Oral Infections and General Health: From Molecule to Chairside. Switzerland: Springer; 2016: 65- 77.

Kuba, K.; Imai, Y.; Rao, S.; Gao, H.; Guo, F.; Guan, B.; Huan, Y.; Yang, P.; Zhang, Y.; Deng, W.; et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2020, 11, 875–879.

Lahmer T, Rasch S, Spinner C, Geisler F, Schmid RM, Huber W. Invasive pulmonary aspergillosis in severe COVID-19 pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2020

Lamoth, F.; Lockhart, S.R_; Berkow, E.L.; Calandra, T. Changes in the epidemiological landscape of invasive candidiasis. J. Antimicrob. Chemother. 2018, 73, i4—i 13.

Laudenbach JM, Epstein JB. Treatment strategies for oropharyngeal candidiasis. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(9): 1413- 1421.

Leelahavanichkul, A.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Sompam. P.; Chancharoenthana, W.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Chindampom. A.; Tumwasom, S. Evaluation of gastrointestinal leakage using serum (1-->3)-beta-D-glucan in a Clostridium difficile murine model. FEMS Microbiol. Lett. 2016, 363, fiiw204.

Liao, M.; Liu, Y.; Yuan, J.; Wen, Y.; Xu, G.; Zhao, J.; Cheng, L.; Li, J.; Wang, X; Wang, F.; et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat. Med. 2020, 26, 842-844.

Lin, M.Y.; Carmeli, Y.; Zumsteg, J.; Flores, E.L.; Tolentino, J.; Sreeramoju, P.: Weber, S.G. Prior Antimicrobial Therapy and Risk for Hospital-Acquired Candida glabrata and Candida krusei Fungemia: A Case-Case-Control Study. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 4555-4560. 48. Lortholary, O.; The French Mycosis Study Group; Renaudat, C.; Sitbon, K.; Madec, Y.; Denoeud-Ndam, L.; Wolff, M.; Fontanet, A.; Bretagne, S.; Dromer, F. Worrisome trends in incidence and mortality of candidemia in intensive care units (Paris area, 2002-2010). Intensiv. Care Med. 2014, 40, 1303—1312.

Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan China: the mystery and the miracle. J Med Virol. 2020; 92(4): 401- 402.

Meijer EF, Dofferhoff AS, Hoiting O, Buil JB, Meis JF. Azole-resistant COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in an immunocompetent host: a case report. J Fungi. 2020; 6(2)

Nadagir SD, Chunchanur SK, Halesh L, Yasmeen K, Chandrasekhar M, Patil B. Significance of isolation and drug susceptibility testing of non-Candida albicans species causing oropharyngeal candidiasis in HIV patients. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2008; 39(3): 492- 495.

Pankhurst CL. Candidiasis (oropharyngeal). BMJ Clin Evid. 2012; 2013

Pfaller, M.; Diekema, D.J.; Tumidge, J.D.; Castanheira, M.; Jones, R.N. Twenty Years of the SENTRY Antifungal Surveillance Program: Results for Candida Species from 1997-2016. Open Forum Infect. Dis. 2019, 6, S79-S94.

Pittiruti, M.; Pinelli, F. Recommendations for the use of vascular access in the COVID-19 patients: An Italian perspective. Crit. Care 2020, 24, 1-3.

Posteraro, B.; Torelli, R_; Vella, A.; Leone, P.M.; De Angelis, G.; De Carolis, E.; Ventura, G.; Sanguinetti, M; Fantoni, M. Pan-Echinocandin-Resistant Candida glabrata Bloodstream Infection Complicating COVID-19: A Fatal Case Report. J. Fungi 2020, 6, 163

Powderly WG, Mayer KH, Perfect JR. Diagnosis and treatment of oropharyngeal candidiasis in patients infected with HIV: a critical reassessment. Aids Res Hum Retrov. 1999; 15(16): 1405- 1412.

Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, Ranganathan N, Skolimowska K, Gilchrist M et al. Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: a rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis 2020

Riad A., Gad A., Hockova B., Barbora M. Oral candidiasis in non severe COVED-19 patients: call for antibiotic stewardship // First published: 21 September 2020

Riad A, Klugar M, Krsek M. COVID-19 related oral manifestations, early disease features? Oral Dis 2020

Rolling, T.; Hohl, T.M; Zhai, B. Minority report: The intestinal mycobiota in systemic infections. Curr. Opin. Microbiol.

, 56, 1-6.

Romo, J.A.; Kumamoto, C.A. On Commensalism of Candida. J. Fungi 2020, 6, 16.

Rutsaert L, Steinfort N, Van Hunsel T, et al. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis. Ann Intensive Care. 2020; 10(1)

Salehi M, Alima dikia K., Mahmoudi S., Oropharyngeal candidiasis in hospitalised CO VID -19 patients from Iran: Species identification and antifungal susceptibility pattern // Mycoses. -№63. - T.8. -1 авг 2020). - P.771-778

Salehi M, Ahmadikia K, Mahmoudi S, Kalantari S, Jamalimoghadamsiahkali S, Izadi A et al. Oropharyngeal candidiasis in hospitalised COVID-19 patients from Iran: species identification and antifungal susceptibility pattern. Mycoses 2020; 63: 771-8

Schnabel, RM.; Linssen, C.F.; Guion, N.; Van Mook, W.N.; Bergmans, D.C. Candida Pneumonia in Intensive Care Unit? Open Forum Infect. Dis. 2014

Sun H, Chen Y, Zou X, et al. Occurrence of oral Candida colonization and its risk factors among patients with malignancies in China. Clin Oral Investig. 2016; 20(3): 459- 467

Suryana K, Suharsono H, Antara IGPJ. Factors associated with oral candidiasis in people living with HTV/AIDS: a case control study. HIV AIDS (Auckl). 2020; 12: 33- 39.

Toth, R; Nosek, J.; Mora-Montes, H.M.; Gabaldon, T.; Bliss, J.M.; Nosanchuk, J.D.; Turner, S.A.; Butler, G.; Vagvolgyi. C.; Gacser, A. Candida parapsilosis: From Genes to the Bedside. Clin. Microbiol. Rev. 2019, 32.

Van De Veerdonk, F.L.; Netea, M.G.; Van Deuren, M.; Van Der Meer, J.W.; De Mast, Q.; Briiggemann, RJ.; Van Der Hoeven, H. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. eLife 2020, 9.

Ventoulis, I.; Sarmourli, T.; Amoiridou, P.; Mantzana, P.; Exindari, M.; Gioula, G.; Vyzantiadis, T.-A. Bloodstream Infection by Saccharomyces cerevisiae in Two COVTD-19 Patients after Receiving Supplementation of Saccharomyces in the ICU. J. Fungi 2020, 6, 98.

Verweij PE. Gangneux J-P. Bassetti M. et al. Diagnosing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis. Lancet Microbe. 2020; 1(2): e53- e55.

Vila T, Sultan AS, Montelongo-Jauregui D, Jabra-Rizk MA. Oral candidiasis: a disease of opportunity. J Fungi. 2020; 6(1)

White, P.L.; Dhillon, R_; Cordey, A.; Hughes, H.; Faggian, F.; Soni, S.; Pandey, M.; Whitaker, H.; May, A.; Morgan, M.; et

al. A national strategy to diagnose COVID-19 associated invasive fungal disease in the ICU. Clin. Infect. Dis. 2020.

World Health Organization. Laboratory testing of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases: interim guidance, 2020. [Accessed on 17 January 2020].

World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 2020. WHO Reference number: WHO/2019-nCoV/clinical, 2020.

Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8(5): 475- 481.

Androgard — препарат для настоящих мужчин Androgard — препарат для настоящих мужчин Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Maksimus - Натуральный продукт, для бодрости и энергии Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Avicenna’s Lab Hepagreen - Восстановление нормальной работы печени Doroflex - Восстановления подвижности суставов inLibrary — это научная электронная библиотека UACD - Антикоррупционный дайджест Узбекистана inConference - научно-практические конференции inScience - Журнал Общество и инновации Gulyamov - Гулямов Саид Саидахрарович UZDA - Ассоциации стоматологов Узбекистана Open Journal System - Престиж вашего журнала в международных базах данных inDesigner - Разработка сайта - создание сайтов под ключ в веб студии. MUVI24 - Смотрите фильмы онлайн, большая коллекция, новинки кинопроката Megatorg - Доска объявлений Megatorg.net: сайт бесплатных частных объявлений Skinormil - Космецевтика активного действия Pils - Интернет-аптека >METAMED - Фармацевтическая компания с полным спектром услуг All.Tube - Смотрите онлайн видео бесплатно в хорошем качестве Dexaflu - от симптомов гриппа и простуды UMAR PROEKT - Комплексное проектирование SMARTY - Увеличение продаж вашей компании БИОАРТРОН - Здоровье и гибкость суставов