Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
134
DOI: 10.38095/2181-466X-2021981-134-142 УДК 616.98.022.39:092.18
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ БРУЦЕЛЛЕЗА:
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
И. А. Касимов, М. А. Фарманова, М. Б. Зайниддинова
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент,
Бухарский государственный медицинский институт, Бухара, Узбекистан
Ключевые слова:
бруцеллез, эпидемиология, перекисное окисление липидов.
Таянч сўзлар:
бруцеллѐз, эпидемиология, липид пероксидацияси.
Key words:
Brucellosis, epidemiology, lipid peroxidation.
Обзор отражает современное состояние проблемы бруцеллѐза. Представлены данные о распространен-
ности, рассмотрены последние данные по иммунологическим аспектам патогенеза бруцеллѐзной инфекции,
механизмы внутриклеточной персистенции и взаимодействия бруцелл с клетками хозяина.
БРУЦЕЛЛЁЗ МУАММОСИНИНГ ЗАМОНОВИЙ ҲОЛАТИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
И. А. Касимов, М. А. Фарманова, М. Б. Зайниддинова
Тошкент педиатрия тиббиѐт институти, Тошкент,
Бухоро давлат тиббиѐт институти, Бухоро, Ўзбекистон
Ушбу шарҳда бруцеллѐз муаммосининг замоновий ҳолати акс эттирилган. Унга бруцеллѐзнинг тарқали-
ши, бруцеллѐз инфекцияси патогенезида охирги иммунологик қарашлар, унинг ҳужайра ичида персистенция-
си ва бруцеллани инсон ҳужайралари билан алокадорлиги келтирилган.
CURRENT STATE OF THE PROBLEM OF BRUCELLOSIS: EPIDEMIOLOGY, PATHOGENESIS
I. A. Kasimov, M. A. Farmanova, M. B. Zayniddinova
Tashkent pediatric medical institute, Tashkent,
Bukhara state medical institute, Bukhara, Uzbekistan
The review reflects the current state of the problem of brucellosis. The article presents data on the prevalence,
recent data on the immunological aspects of the pathogenesis of brucellosis infection, mechanisms of intracellular per-
sistence and interaction of brucellosis with host cells.
Одним из наиболее часто встречающихся зоонозов на территории Республики Узбеки-
стан является бруцеллезная инфекция. Социально-экономическая значимость проблемы
бруцеллеза определяется особенностями течения данной инфекции с частым развитием хро-
нических форм, зачастую приводящих к длительной потере трудоспособности и инвалидно-
сти, а также основным поражаемым контингентом является трудоспособное население, что
связано как с профессиональными факторами, так и социальными причинами [1]. По мне-
нию M. Avijgan и др. (2019) согласно информационному бюллетеню ВОЗ, хотя ежегодно
регистрируется примерно полмиллиона случаев бруцеллеза, истинная заболеваемость все-
гда в 10–25 раз превышает зарегистрированное количество случаев [17,39]. В книге
«Бруцеллѐз. Современное состояние проблемы», выпущенной академиком РАН Г.Г. Они-
щенко и член-корр. РАН А.Н. Куличенко в 2019 году, представлен систематический анализ
уровня заболеваемости бруцеллѐзом на 100 тыс. населения по отдельным странам [2]. Так,
наибольшая заболеваемость отмечается в Саудовской Аравии – 6,0–149,5, в Иордании –
25,7–130,0, в Египте – 0,28–70,0, в Турции - от 11,9 до 49,5. По данным этих же авторов, за-
болеваемость в Китае ежегодно увеличивается, составляя в среднем 4,3, а число зарегистри-
рованных случаев в 2015 г. увеличилось до 60000 [2]. По мнению R. Al Jindan, хотя заболе-
ваемость во всем мире с годами снижается, в Саудовской Аравии с 10,11/100000 в 2014 году
возросла до 16,33/100000 к 2018 году [15]. Высокая частота бруцеллеза регистрируется и в
Непале [14]. В Греции за период 2007–2012 годов заболеваемость бруцеллезом составила
1,43 на 100 тысяч населения [21], в Италии в 2005 году – 1,40 [20], в Иране в 2008 году -
43,2 на 100 тысяч населения [29]. В США находится в пределах 0,02–0,09; Германии – 0,03,
а в Канаде, Австралии, Японии и Северной Европе бруцеллѐз регистрируется крайне редко
[22, 38].
В исследованиях Г.Г. Онищенко и А.Н. Куличенко (2019) была показана неблагопо-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
135
лучная эпидемиологическая обстановка по бруцеллѐзу в Российской Федерации [2]. За пе-
риод 2009–2018 гг. зарегистрировано 3832 случая впервые выявленного бруцеллѐза среди
людей, интенсивный показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составил 0,27, среди
детей до 17-0,13. Наибольшее количество случаев бруцеллѐза у людей зарегистрировано в
Северокавказском, Южном, Приволжском и Сибирском федеральном округах [2]. В много-
летней динамике заболеваемость впервые выявленным бруцеллезом среди людей в Россий-
ской Федерации за последние 40 лет стабильно составляет 0,2-0,7 на 100 тысяч населения
[13]. По мнению Е. В. Улановской, Н. И. Куприной эти цифры могут быть намного выше,
так как регистрации подлежат только впервые выявленные случаи, а учет хронических
форм и остаточных явлений не ведется [12]. Так, в частности, доля заболеваемости бруцел-
лезом у детей в Ставропольском крае по сравнению с российскими показателями возросла с
8,33% в 2010 г. до 56% в 2016 году [5]. По мнению авторов, увеличивается бытовой путь
заражения детей в возрасте 8-16 лет (82,35%) вследствие оказания помощи родителям в соб-
ственных хозяйствах.
Семь республик СНГ: Кыргызстан, Грузия, Азербайджан, Казахстан, Узбекистан, Та-
джикистан, Туркменистан включены в перечень 25 стран с самой высокой заболеваемостью
бруцеллѐзом во всем мире. Так, в Казахстане уровень заболеваемости на 100 тыс. населения
составил 10,0 [34,39], Кыргызстане 20,5–25,0, в – 42,7–76,4 [25], в Таджикистане за 2000–
2014 гг. в отдельных неблагополучных районах страны зарегистрированы более тысячи слу-
чаев заболевания [8]. В Республике Узбекистан в 2001-2017 гг. заболеваемость людей бруц-
еллѐзом варьировала от 1,8 до 2,8 на 100 тыс. населения, в основном это Сурхандарьинская
– 9,6, Джизакская – 8,0, Навоинская – 7,9, Бухарская – 5,6, Сырдарьинская – 4,5 и Кашкада-
рьинская – 4,3 области республики [2, 39].
В последние годы на распространение бруцеллѐза оказывает влияние активное разви-
тие международного туризма и интенсификация торговых отношений с развивающимися
странами, неблагополучными по бруцеллѐзу. Это диктует необходимость создания трансна-
циональных программ эрадикации бруцеллѐза, финансовая и научно-практическая под-
держка международных организаций, в зоне повышенного риска ветеринарный контроль,
профилактические прививки и лабораторный контроль лиц группы риска [9]. Основными
группами риска развития бруцеллеза являются: индивидуальные владельцы животных и ли-
ца, профессионально связанные с животноводством, переработкой продукции и сырья от
животных, так как ведущими путями передачи инфекции являются контактный и алимен-
тарный. В последние годы увеличивается число случаев заражения бруцеллезом у лиц, за-
нимающихся утилизацией кухонных отходов от предприятий общественного питания, про-
изводства горючих материалов (биодизеля, биогаза) из отходов крупного рогатого скота,
переработки мясных и молочных продуктов, предприятий общественного питания и лабора-
торных сотрудников [11, 37]. Для бруцеллѐза характерны несколько механизмов передачи
возбудителя: пероральный, контактный и аэрогенный. Значение алиментарного пути пере-
дачи возбудителя зависит от обсемененности, вида бруцелл, вирулентности и длительности
сохранения жизнеспособности. Наиболее опасными являются молоко и кисломолочные
продукты, мясо и мясные продукты, особенно при недостаточной их термической обработ-
ке (национальные особенности приготовления пищи – строганина, шашлык с кровью, сы-
рой фарш, сливки домашнего приготовления и др.) [2]. Регистрируются случаи лаборатор-
ного заражения людей при манипуляции с вирулентными культурами бруцелл и транспла-
центарный путь.
Молекулярно-генетические исследования 552 штаммов бруцеллы, проведенные J. San-
karasubramanian с соавт. (2017) показали, что пангеном его включает 11937 последователь-
ностей, кодирующих белки [32]. Авторы показали, что коровий геном составляет 99% вы-
борки и представлен 972 генами, некоровья часть состоит из дополнительных (7940 генов) и
уникальных (3850 генов) генов. Бактерии содержать такие ферменты, как фосфатаза, ката-
лаза, цитохромоксидаза, гиалуронидаза, уреаза, липаза и амилаза. Однако, активность этих
И. А. Касимов, М. А. Фарманова,...
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
136
ферментов отличается в зависимости от вида, в частности наибольшая активность уреазы,
липазы и амилазы выявлена у бруцелл вида B. suis.
По мнению ведущих ученых в этой области, человек обладает высокой восприимчиво-
стью к возбудителям бруцеллѐза. Наиболее широко распространенными и опасными для
человека являются виды B. melitensis, B. abortus и B. suis. В частности, патогенность B.
melitensis составляет около 80%, B. abortus – до 15%, а B. suis лишь 1% бруцеллеза [2, 11].
Как отмечают авторы, морфология колоний зависит от структуры липополисахарида (ЛПС)
на поверхности бактерий. Так, образование S-формы бруцеллы (гладкий фенотип) связано
присутствием полного ЛПС (липид А, коровий олигосахарид и О-боковые цепи полисаха-
рида), тогда как R-штаммы не содержит боковые О-цепи. Следует сказать, ЛПС антигены
являются поверхностными, а белковые антигены в основном находятся в соме бактерии
[26]. Именно наличие О-боковых цепей полисахарида в S-форме бруцеллы является ключе-
вым фактором патогенности, способности микроорганизма проникать в организм и обеспе-
чить их персистенцию. После проникновения бактерии в организм хозяина происходит ме-
ханизм липидного рафтинга и дальнейшей реализации патогенного потенциала в реверси-
рованной S-форме [31].
В развитии инфекционного процесса, вызванного бруцеллами, следует различать 5
фаз: инициальная, первичная генерализация, фаза полиочаговых локализаций, вторичная
генерализация и резидуального метаморфоза лимфогенный занос (рис. 1) [2]. В первой фазе
микроорганизмы проникают через эпителиальные клетки, захватываются макрофагами, раз-
множаются и лимфогенно разносятся по лимфатическим узлам, где накапливаются с обра-
зованием первичного бруцеллезного комплекса. От них микроорганизмы поступают в кро-
воток, распространяются по всему организму (генерализация патологического процесса). В
этих условиях развиваются бактериемия и эндотоксинемия, лихорадка, микрополиадениты
Обзор литературы
Рис. 1. Схема патогенеза и клинического проявления бруцеллѐзной инфекции
по В.И. Покровскому и др. (2003) [цитировано из 2].
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
137
и другими симптомы. Генерализация патологического процесса завершается формировани-
ем вторичных полиорганных очагов инфекции (специфические гранулѐмы), что связано ак-
тивизацией мононуклеарно-макрофагальной системы в органах и тканях. Это проявляется
развитием диффузных, иммуно-воспалительных процессов, формированием очаговые скоп-
ления макрофагов, внутри которых содержатся бруцеллы.
Процесс внедрения бруцелл связан с перекисным окислением липидов (ПОЛ) клеточ-
ных мембран. По мнению ученых, L-трансформация бактерий обеспечивает, во-первых,
адаптацию их к изменившимся условиям среды обитания и, во-вторых, длительное сохране-
ние патогенных свойств бактерий внутри клетки с риском развития рецидивов инфекцион-
ного процесса. Общеизвестно, эти микроорганизмы являются факультативными внутрикле-
точными бактериями и размножаются в макрофагах, печени, селезенке, легких, костном
мозге и синовиальной оболочке [33]. Внутри клетки они образуют вакуоль, в которой они
живут. При этом важную роль в проникновении их в эти клетки играют О-боковые цепи по-
лисахарида, связывающиеся с CD14 специфическими рецепторами грамотрицательных бак-
терий. Генетический анализ полиморфизма генотипов CD14-159 у больных с бруцеллезом
показал, что генотипы TT и CT связаны с повышенным риском развития острого бруцеллеза
(OR) = 1,993, 95% доверительный интервал (95% CI) = 1,07–3,71, P=0,03 для CT; OR =
3,869, 95% ДИ = 1,91–7,84, P=0,01 для TT генотипа) [2, 6]. По мнению авторов, минорный
аллель (Т) значительно чаще присутствовал у больных бруцеллезом, чем в контрольной
группе (61% против 45% соответственно), и являлся фактором риска бруцеллез (OR = 3,058,
95% ДИ = 1,507–6,315, P=0,01). Видимо, это связано с тем, что CD14 является специфиче-
ским рецептором для ЛПС грамотрицательных бактерий, который является основным фак-
тором вирулентности Brucella и играет роль в клеточном проникновении и иммунном укло-
нении от инфицированной клетки. С другой стороны, ЛПС обладает способностью индуци-
ровать выработку интерлейкина (IL) IL-12, обусловливая активизацию Тh-1 и ингибирова-
ние Th-2 иммунного ответа в организма хозяина [3]. Согласно данным литературы, CD14
активизирует секрецию провоспалительных цитокинов, продукцию оксида азота, кислород-
ных радикалов и пролиферацию клеток для связывания с ЛПС [3].
ЛПС бруцелл связываются с липидными компонентами мембран макрофагов, возбуж-
дение рецепторов приводит к образованию цАМФ, протеинкиназы А и последующее фос-
форилирование факторов транскрипции (рис. 2). Двухкомпонентная регуляторная система
BvrR/BvrS контролирует экспрессию белков внешней мембраны (Omp):Omp3a (Omp25a)
Рис. 2. Механизм проникновения бруцелл в фагоциты и их размножение [15].
И. А. Касимов, М. А. Фарманова,...
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
138
Рис. 3. Модель иммунного ответа организма хозяина при проникновении бруцелл (Ag – антиген,
APC – антигенпрезентирующая клетка, B7 – костимулирующие молекулы CD80 / CD86, BCV –
бруцеллосодержащая вакуоль, CTL– цитотоксический лимфоцит, IFN
γ –
интерферон гамма, IL –
интерлейкин, MHC II – главный комплекс гистосовместимости типа II, TCR – Т-клеточный рецеп-
тор, TLR – Toll-подобный рецептор, TNF-
α –
фактор некроза опухоли альфа [цитировано из 35].
или Omp3b (Omp22) и влияет на дополнительные свойства вирулентности бруцелл [16, 27,
28].
Цитокинам отводится ключевая роль в контроле и защите от бруцеллѐзной инфекции.
Они участвуют как во врожденных, так и адаптивных иммунных реакциях иммунитета. В
частности, вырабатываемый В-лимфоцитами и макрофагами IL-12, макрофагами и нату-
ральными киллерами фактор некроза альфа (TNF-
α),
приводят к Th1 ответу и индукции ин-
терферона (INF) INF-
γ,
активирующий макрофаги [19]. IL-1-зависимая индукция колоние-
стимулирующего фактора, IL-6, продуцируемого Т-клетками, увеличивает инфильтрацию
нейтрофилов и макрофагов.
Анализ динамики иммунологических показателей в зависимости от характера течения
заболевания, проведенные рядом исследователей, позволил выявить наиболее значимые
прогностические критерии [3, 4, 7]. Так, по мнению авторов, хроническое течение бруцел-
леза сопровождалось статистически значимым увеличением IL-2 в 300 раз (р<0,001) и IL-4 в
22,7 раза (р<0,001). При этом соотношение цитокиновTh1/Тh2-типов составило 17,9. Авто-
ры показали наличие положительных корреляционных связей между TNF-
α
и IL-4, TNF-
α
и
IFN-
γ,
IL-2 и IFN-
γ,
отрицательные связи между уровнем IFN-
γ
и титрами специфических
антител. В то же время при резидуальном течении бруцеллеза эти изменения были менее
выражены, коррелятивные связи между провоспалительными и Th1-цитокинами отсутство-
вали, а между уровнями TNF-
α
и IL-4 имели сильную отрицательную связь (г= -0,97;
р=0,001). В исследованиях S.C. Oliveira (2011) было показано, что у больных с бруцеллезом
экспрессируются мРНК цитокинов: для IL-2, INF-
γ,
IL-10 на поздних стадиях и снижение
уровня мРНК для IL-4 [30]. Это способствует супрессии защитного Th1 ответа и поддержи-
вает способность бруцелл к ускользанию от иммунного надзора (рис. 3) [35].
Таким образом, бруцеллѐзная инфекция контролируется иммунной системой хозяина,
однако бруцеллы обладают способностью персистенции в организме хозяина. По мнению
Ю.К. Кулакова (2016), генерация провоспалительных цитокинов в этот период приводит к
сохранению бруцелл в тканях хозяина, а развитии гранулѐмы важную роль играет белок
флагеллин [6]. В поддержании функции гранулѐмы ведущая роль принадлежит IFN
γ,
IL-
12/23p40 и TNF
α,
которые синтезируются в лимфоцитарно-макрофагальных ассоциатах
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
139
Таблица 1.
Основные факторы патогенности бруцелл [2].
Фактор
патогенности
Функция
Результат действия
Система секре-
ции IV типа
(T4SS)
Главный фактор патогенности. Обеспечи-
вает направленный внутриклеточный
трафик к репликативной нише.
Выживание и персистенция микробных кле-
ток внутри фагоцитов.
Сенсорно-
регуляторная
система
адаптации (BvrS/
BvrR)
Контроль метаболизма бруцелл при
внутриклеточной локализации.
Адаптация и персистенция микробных
клеток внутри фагоцитов.
Периплазматиче
ский
β-
циклический
глюкан
Образование Brucella-содержащих
вакуолей (BCV).
Персистенция микробных клеток внутри
фагоцитов.
Периплазматиче
ские белки EipA,
EipB
Обеспечение целостности клеточной
оболочки бруцелл и регуляция
клеточного деления.
Выживание и размножение микробных
клеток внутри фагоцитов.
Белок А пролина
-рацемазы (PrpA)
Иммуномодулятор. Поликлональный B-
клеточный митоген. Индуктор секреции
IL-10.
Цитокин-индуцированная Т-клеточная
анергия. Подавление естественного и
приобретенного иммунного ответа хозяина.
Btp1/TcpB
Блокировка паттерн-распознающих
рецепторов (PAMP) – TLR2, TLR4
фагоцитов и ингибирование
интенсивности иммуно-воспалительных
реакций. Ингибирование
цитотоксичности лимфоцитов (CTL)
Незаметное проникновение в организм
хозяина. Уклонение от адаптивного
иммунитета
Модифицирован
ный флагеллин
Слабый индуктор TLR5 фагоцитов
Незаметное проникновение в организм
хозяина
Липополисахари
д (LPS)
Индуктор провоспалительных цитокинов.
Ингибирование слияния фагосомы с
лизосомами. Защита от системы
комплемента. Индуктор секреции IL-10.
Ингибирование антигенпрезентации
(МНС II). Интерференция рецепторного
комплекса TLR4-MD-2. Пироген,
аллерген.
Слабый иммунный ответ на LPS.
Незавершенный фагоцитоз. Устойчивость к
бактерицидным свойствам крови. Т-
клеточная анергия.
Снижение эффективности естественного и
адаптивного иммунитета. Ингибирование
естественного иммунитета, уклонение от
адаптивного иммунитета. Лихорадка.
Формирование специфической
сенсибилизации.
Cu-Zn-SOD
(супероксиддисм
утаза)
Адаптация бруцелл к окислительному
стрессу при эндоцитобиозе.
Адаптация и персистенция микробных
клеток внутри фагоцитов.
Каталаза
Адаптация бруцелл к окислительному
стрессу при эндоцитобиозе.
Адаптация и персистенция микробных
клеток внутри фагоцитов.
Уреаза
Защита в кислой среде.
Выживание бактерий при их локализации в
желудке.
Алкил
гипероксид
редуктаза
Защита от воздействия активных форм
кислорода при проникновении в фагоцит.
Выживание и персистенция микробных
клеток внутри фагоцитов.
Оксидредуктаза
азота
Адаптация к агрессивной среде внутри
клетки.
Размножение в условиях низкого
содержания кислорода
Аденин и гуанин
монофосфаты
Угнетение функции фагоцитов.
Подавление естественного иммунитета.
Omp19
Ингибирование презентации антигена
CD4+ T-лимфоцитам. Индукция апоптоза
Т-клеток.
Подавление формирования адаптивного
иммунитета. Уклонение от адаптивного
иммунитета.
Omp25
Подавление синтеза TNF
α
макрофагами и
дендритными клетками.
Снижение интенсивности иммуно-
воспалительных реакций.
И. А. Касимов, М. А. Фарманова,...
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
140
узелка [33].
Выжившие бактерии переносятся в лимфатическую систему и перемещаются в клетки
и различные органы, такие как почки, печень, селезенка, органов грудной клетки и костно-
мышечной системы. Это приводит к развитию генерализованной и локальной инфекции,
способствуя хроническому и рецидивирующему течению инфекционного процесса. По мне-
нию большинства авторов, длительная персистенция возбудителя внутри макрофагов связа-
на незавершѐнностью фагоцитоза, ингибированием апоптоза фагоцитов и медленным раз-
витием реакций иммунного ответа. Поэтому фаза резидуального метаморфоза характеризу-
ется либо полной резорбцией очагов воспаления, либо формированием необратимых орга-
нических изменений в пораженных бруцеллами тканях.
Следует отметить, что патогенность бруцелл носит опосредованный характер и связан
локализованными на бактериальной поверхности специфическими белками (табл. 1) [2, 18].
Как видно из представленных в таблице данных, защитная система бруцеллѐза основа-
на на разнообразных механизмах взаимодействия микроба-паразита и организма хозяина.
Многообразие способов защиты возбудителя от иммунной системы хозяина лежит в основе
персистенции возбудителя и возможности развития хронических форм заболевания.
В ранние периоды клиническая симптоматика бруцеллеза у человека являются ати-
пичными. Это связано с тем, что при длительном сохранении бруцелл в лимфатических уз-
лах развиваются иммунологические изменения в организме зараженных, проявляющиеся
синтезом антитела, выявляемых только серологическими исследованиями и клинические
признаки не развиваются. В период гематогенного заноса и первичной генерализации ин-
фекции развиваются клинические проявления бактериемия, эндотоксинемия, характерные
для острого бруцеллѐза. Это проявляется лихорадкой, ознобами, обильными потами, микро-
полиаденитом и другими симптомами. Дальнейшая адаптивная активизация мононуклеарно
-макрофагальной системы способствует развитию в органах и тканях диффузных, иммуно-
воспалительных изменений. В период генерализации патологического процесса и формиро-
вания вторичных полиорганных очагов инфекции происходит иммуноаллергическая пере-
стройка организма [10]. Ещѐ в 2002 году Г.М. Курмановой и соавт. было доказано, что пато-
физиологическая и клиническая картина бруцеллѐза обусловлена силой сенсибилизации и
количеством антигенов в организме [7]. Так, при низкой степени сенсибилизации и наличии
в организме большого количества антигенов, клиническая картина болезни более выражен-
на. В то же время проявления специфической сенсибилизации организма при хронических
формах бруцеллѐза носят характер реакций гиперчувствительности замедленного типа. Со-
гласно данным литературы, высокая IgE-зависимая специфическая сенсибилизация ассоци-
ирована выраженной иммуносупрессией и коррелирует с тяжестью заболевания [2, 3, 10].
При низкой клеточной гиперреактивности наблюдается снижение ключевых показателей
иммунного статуса.
Большое значение имеет цикличность процессов, связанная с повторным проникнове-
нием бруцелл в кровь из очагов с развитием местной следует сказать, что воспалительные
реакции при бруцеллѐзе имеют в основном пролиферативный характер, продолжительное,
приводя в конечном итоге к повреждению в виде пролиферации-альтерации. В эндотели-
альных клетках они вызывают эндоваскулит и васкулопатию с одновременной активизаци-
ей гемостаза. Согласно данным литературы, пораженный бруцеллами эндотелий активно
секретирует хемокины, цитокины, интерлейкин-6 и молекулы адгезии [3]. В совокупности и
вследствие развития аутоиммунной реакции они оказывают системный повреждающий эф-
фект. Поэтому патогенетической основой трансформации острой стадии инфекции в хрони-
ческую является несостоятельность клеточного иммунитета в отношении бруцелл с созда-
нием условий для незавершѐнного фагоцитоза и долгосрочного внутриклеточного паразити-
рования.
В последние годы в клинической практике значительно возрос интерес к проблеме
«окислительного взрыва» при различных патологиях. Гиперпродукции свободных радика-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
141
лов кислорода противостоит антиоксидантная защита клеток. От баланса оксидантной и ан-
тиоксидантной систем зависит состояние клеточных мембран и жизнеспособность клеток.
Чтобы выжить в вакуоле фаголизосомы Brucella изменяет активность ферментов эндоплаз-
матического ретикулума, формирует линию защита от реактивных форм кислорода, в част-
ности активизируя ферменты супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза [23, 24]. Наряду с
этим в кислой среде фаголизосомы бруцелла продуцирует уреазу, которая расщепляет мо-
чевину до аммония, в результате изменение рН в нейтральную и щелочную среду [32]. Для
поддержания кислородного баланса внутри макрофагов, в бактериях индуцируется синтез
цитохромоксидазы и редуктазы оксида азота [23, 24].
Инфекционные агенты вызывают усиление свободнорадикального окисления с выра-
боткой активных форм кислорода, которые способствуют усилению процессов перекисного
окисления липидов (ПОЛ). Длительная интенсификация ПОЛ приводит, к истощению анти-
оксидантной защиты приводит к хронизации процесса. В исследованиях Kasım Karahocagil
al et. (2012) было показано увеличение перекисных радикалов и повышение активности ми-
елопероксидазы, ингибирование активности каталазы в сыворотке крови больных с хрони-
ческим бруцеллезом [24]. Активизация процессов перекисного окисления липидов была
также подтверждена и в исследованиях Murat Usta et al. (2012), в которых было показано
значительное повышение общей оксидантной емкости и индекса окислительного стресса на
фоне снижения общей антиоксидантной способности сыворотки крови у пациентов с поло-
жительной реакцией на бруцеллез [36]. По мнению авторов, это связано с ―окислительным
взрывом‖ в результате хронического окислительного стресса вследствие персистенции
бруцеллезной инфекции.
Таким образом, на протяжении последнего десятилетия наблюдался значительный
прогресс в исследование патофизиологических особенностей развития бруцеллеза, механиз-
мов хронизации инфекционного процесса, выяснение индивидуальных физиологических и
патологических реакций организма. Кроме того, представляется возможным, что эти пара-
метры оксидантной и антиоксидантной системы позволят разработать критерии активности
инфекционного процесса.
Использованная литература:
1. Атаходжаева Д.Р., Касимов И.А., Способности повышение эффективности лечения бруцеллеза 2018. - С. 5-
18.
2. Бруцеллѐз. Современное состояние проблемы / под ред. Г.Г. Онищенко, А.Н. Куличенко. – Ставрополь:
ООО «Губерния», 2019. – 336 c.
3. Дубровина В.И., Коновалова Ж.А., Ястремская К.Ю., Баранникова Н.Л., Токарева Л.Е., Балахонов С.В.
Механизмы клеточного иммунного ответа при бруцеллезе. // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика.-
2016.- Т.91, №6.- С.80-87.
4. Ерениев С.И., Рудаков Н.В., Соколова Т.Ф., Тархов А.Е. Иммунологический статус больных профессио-
нальным бруцеллезом. // В кн. Санитарно-гигиенические и клинико-иммунологические аспекты професси-
онального бруцеллеза в современных условиях. Коллективная монография С.И. Ерениев, В.Г. Демченко,
О.В. Плотникова, А.Д. Сафонов, Н.В. Рудаков, Л.Н. Гордиенко, О.Г . Пономарева, А.Е. Тархов.-
СПб,ТЕССА, 2014.- С.62-85.
5. Клинико-эпидемиологические особенности бруцеллеза у детей в Ставропольском крае Безроднова С.М.,
Яценко Н.А., Ковальчук И.В. // Журнал инфектологии.- 2016.- №8(4).- Р.26-30. https://
doi.org/10.22625/2072-6732-2016-8-4-26-30
6. Кулаков Ю.К. Молекулярные аспекты персистенции бруцелл. // Молекулярная генетика, микробиология и
вирусология.- 2016.- №1.- С.3-8.
7. Курманова Г.М., Дуйсенова А.К., Курманова К.Б., Спиричева Н.Х. Оценка иммунного статуса и дифферен-
цированная иммунокоррекция при бруцеллѐзе: методические рекомендации.- Алматы, 2002.- 30 с.
8. Расулов С.А., Мирзоев Д.М., Давлатов Х.О., Ахматбекова С.Ш. Динамика заболеваемости бруцеллѐзом
мелкого рогатого скота и людей в районах Республики Таджикистан с высокими показателями инфициро-
ванности // Российский ветеринарный журнал.- 2016.- №1.- P.
9. Санитарно-гигиенические и клинико-иммунологические аспекты профессионального бруцеллеза в совре-
менных условиях. Под общей редакцией профессоров: В.Г. Демченко, А.Д. Сафонова, Н.В. Рудакова и
С.И. Ерениева. Коллективная монография.- СПб.: ТЕССА, 2014.- 220с.
И. А. Касимов, М. А. Фарманова,...
Доктор ахборотномаси № 1 (98)—2021
142
10. Саркисян Н.С., Пономаренко Д.Г., Логвиненко О.В., Ракитина Е.Л., Костюченко М.В., Куличенко А.Н.
Интенсивность специфической сенсибилизации и иммунный статус у больных бруцеллезом. // Медицин-
ская иммунология.- 2016.- Т.18, №4.- С.365-372.
11. Современные гигиенические, эпидемиологические и клинические аспекты бруцеллеза // В кн. Санитарно-
гигиенические и клинико-иммунологические аспекты профессионального бруцеллеза в современных усло-
виях. Под общей редакцией профессоров: В.Г. Демченко, А.Д. Сафонова, Н.В. Рудакова и С.И. Ерениева.
Коллективная монография.- СПб.: ТЕССА, 2014.- 220с. С.15-18.
12. Улановская Е. В., Куприна Н. И. Клинические наблюдения резидуального бруцеллеза у работников живот-
новодства // Медицина труда и промышленная экология.- 2020.- №10.- С.634-639.
13. Фазылов В.Х., Гилмуллина Ф.С., Загидуллина А.И., Хамидуллина З.Л. Диагностика и лечение хроническо-
го бруцеллеза в реальной практике. // Практическая медицина.- 2014.- №7 (83).- С.72-75.
14. Acharya K.P., Kaphle K., Shrestha K., Bastuji B.G., Smits H.L. Review of brucellosis in Nepal. // International
Journal of Veterinary Science and Medicine.- 2016.- Vol.4.- P.54–62.
15. Al Jindan R.. Scenario of pathogenesis and socioeconomic burden of human brucellosis in Saudi Arabia // Saudi
Journal of Biological Sciences Accepted.- 2020.- Vol.28.- P.1-8. journal homepage: www.sciencedirect.com
16. Altamirano-Silva P. et al. The two-component system BvrR/BvrS regulates the expression of the type IV secretion
system VirB in Brucella abortus // J. Bacteriol.- 2010.- Vol.192 (21).
17. Avijgan M., Rostamnezhad M., Jahanbani-Ardakani H. Clinical and serological approach to patients with brucello-
sis: A common diagnostic dilemma and a worldwide perspective // Microbial Pathogenesis.-2019.-Vol.129.-P .125
-130.
18. Barquero-Calvo E. et al. Brucella abortus Induces the Premature Death of Human Neutrophils through the Action
of Its Lipopolysaccharide // PLoS One.- 2015.- Vol.11(5).- Р.1004-1853.
19. Bessoles S. et al. Human CD4+ invariant NKT cells are involved in antibacterial immunity against Brucella suis
through CD1d-dependent but CD4-independent mechanisms // Eur. J. Immunol.- 2009.- Vol.39.- Р. 1025-1035.
20. De Massis, F. et al., 2005. Correlation between animal and human brucellosis in Italy during the period 1997–
2002 // 11(8), pp. 632–636.
21. Fouskis I. et al. The epidemiology of Brucellosis in Greece, 2007–2012: // a‗One Health‘approach.- 2018.-
Vol.112(3).- P.124–135/
22. Gul S., Khan A.J.P.v.j., 2007. Epidemiology and epizootology of brucellosis: A review, 27(3), p. 145.
23. Karaagac L., Koruk S.T., Koruk I., Aksoy N. Decreasing oxidative stress in response to treatment in patients with
brucellosis: could it be used to monitor treatment? // International Journal of Infectious Diseases.- 2011.- Vol.15.-
P.346–349.
24. Karahocagil M.K., Aslan M., Ceylan M.R., Cikman A., Sunnetcioglu M., Kucukoglu M.E., Taskin A. Serum
myeloperoxidase activity and oxidative stress in patients with acute brucellosis // Clinical Biochemistry.- 2012.-
Vol.45(10-11)/- P.733-736.
25. Kasymbekov J., Imanseitov J., Ballif J. and antibiotic susceptibility of livestock Brucella melitensis isolates from
Naryn Oblast, Kyrgyzstan // PLoS Negl. Trop. Dis.- 2013.- Vol.7.– P.2047.
26. Mancilla M. Smooth to Rough Dissociation in Brucella: The Missing Link to Virulence. // Front Cell Infect Micro-
biol.- 2016.- Vol.5.- P.98.
27. Manterola L. BvrR/BvrS-controlled outer membrane proteins Omp3a and Omp3b are not essential for Brucella
abortus virulence. // J. Infect Immun.- 2007.- Vol.75(10).- P.4867-4874.
28. Mariana N. Xavier et al. Pathogenesis of Brucella spp. // J. Open Veterinary Science.- 2010.- Vol.4.- Р.109-118.
29. Mostafavi E., Asmand M.J., Jo.E., 2012. Trend of brucellosis in Iran from 1991 to 2008, 8(1).
30. Oliveira S.C. et al. Update on therole of innate immune receptors during Brucella abortus infection. // Vet. Immu-
nol. Immunopathol.- 2011.- Vol.148(1-2).- Р.129-135.
31. Pei J., Kahl-McDonagh M., Ficht T.A. Brucella dissociation is essential for macrophage egress and bacterial dis-
semination. // Front. Cell. Infect. Microbiol.- 2014.- Vol.4.- P.23. doi:10.3389/fcimb.2014.00023.
32. Sankarasubramanian J. et al. Identification of genetic variants of Brucellaspp. through genome-wide association
studies // Infection, Genetics and Evolution.- 2017.- Vol.56.- P.92-98.
33. Saunders B.M. et al. Life and death in the granuloma: immunopathology of tuberculosis // Immunol. Cell Biol. –
2007. - Vol. 85. - Р. 103–111).
34. Shevtsov A., Syzdykov M., Kuznetsov A, et al. Antimicrobial susceptibility of Brucella melitensis in Kazakh-
stan. // Antimicrob Resist Infect Control.- 2017.- Vol.6.- P.130.
35. Skendros P. et al. Cell-mediated immunity in human brucellosis // Microbes Infect.- 2011.- Vol.13.- Р.134–142.
36. Usta M. Araz Z., Tas A. Oxidant and antioxidant paramenters in patients with Brucella canis // Clinical Biochem-
istry.- 2012.- Vol.45(4-5).-P.366-367.
37. Zhang T., Liang X., Zhu X., Sun H., Zhang Sh. An outbreak of Brucellosis via air-born transmission in a kitchen
wastes disposing company in Lianyungang, China. // International Journal of Infectious Diseases.- 2020.- Vol.96.-
P.39-41.
38. Клиническое практическое руководство по бруцеллезу / под ред. М.Б.Шарапова. –Ташкент, 2018. – 206 c.
39. Фарманова М.А., Касымов И.А., Атаходжаева Д.Р., Зайниддинова М.Б. Клинико-эпидемиологические осо-
бенности бруцеллеза на современном этапе. // Новый день в медицине. -№ 1 (29). – 2020. – 436 с.
Обзор литературы
