МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
___________________________________________________________
На правах рукописи
УДК: 615.014.22:615.281
ХОДЖАЕВА Муаттар Алавуддиновна
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЁНОК ЛЕВОМЕКСИДИН
15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата фармацевтических наук
Ташкент – 2012
2
Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом институте
Министерства здравоохранения Республики Узбекистан
Научный руководитель:
кандидат фармацевтических наук, доцент
Туреева Галия Матназаровна
Официальные оппоненты:
доктор технических наук
Худойбердиев Мариф
кандидат фармацевтических наук, доцент
Хайдаров Восилжон Расулович
Ведущая организация:
Узбекский научно-исследовательский химико-
фармацевтический
институт
имени
А.Султанова
Защита состоится «____» ________ 2012 года в ___ часов на заседании
специализированного
совета
Д
087.12.01
при
Ташкентском
фармацевтическом институте (100015, г. Ташкент, ул. Айбека, 45).
С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном
центре Ташкентского фармацевтического института.
Автореферат разослан «____» ____________ 2012 г.
Учёный секретарь
специализированного совета Д 087.12.01,
доктор фармацевтических наук М.И. Алиходжаева
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы.
Проблема качественного улучшения терапии
многих дерматологических заболеваний выдвигает задачу получения
эффективных лекарственных препаратов путем создания современных
лекарственных
форм,
отличающихся
простотой
и
удобством
при
использовании, хорошо фиксирующихся на поверхности ран, сохраняющих
свои свойства в течение длительного времени, позволяющих при этом
проводить визуальный контроль без перевязок, не препятствующих
экссудации и предохраняющих зону поражения от внешних воздействий,
предотвращающих инфицирование микрофлорой.
Выше
перечисленными
свойствами
обладают
полимерные
лекарственные пленки, использование которых позволяет обеспечить
выраженную
биологическую
доступность,
пролонгирующий
эффект,
включённых лекарственных веществ, обеспечить комплексность терапии,
заметно сократить сроки лечения и число процедур, уменьшить количество
используемых лекарственных веществ, что сводит до минимума возможные
побочные реакции.
Вопросы лечения ран различной этиологии в дерматологической
практике занимают особое место. Как показали результаты многочисленных
исследований, повышение эффективности терапии раневых повреждений
может быть достигнуто путем применения лекарственных форм, которые
давали бы возможность не только поддерживать в течение длительного
времени терапевтические концентрации лекарственных веществ, но и
обеспечивать комплексность терапии. Поэтому важным этапом в развитии
методов лечения заболеваний и повреждений тканей при различных раневых
травмах является использование лекарственных форм полифункционального
действия, в частности, лекарственных плёнок с включенными в них
лекарственными
веществами,
в
первую
очередь,
антимикробного,
антисептического и регенерирующего действия.
Учитывая, что исследования, направленные на создание комплексных
препаратов в виде полимерных лекарственных плёнок (ПЛП) для лечения
ран являются актуальными, возникла необходимость в разработке
отечественных ПЛП комплексного действия под условным названием
Левомексидин, содержащих антибактериальное вещество левомицетин,
метилурацил, стимулирующий регенеративные процессы и хлоргексидин,
оказывающий антисептическое воздействие.
Степень
изученности
проблемы.
Учитывая
перспективность
использования комплекса лекарственных веществ для эффективного лечения
ран, ожогов, гнойных ран, в ряде зарубежных работ приведены результаты
исследований по разработке ПЛП, содержащих антибактериальные,
противовоспалительные и стимулирующие регенеративные процессы
вещества. Вместе с тем, аналогичные отечественные исследования в
настоящее время не известны. В связи с этим впервые проведены
исследования, направленные на создание ПЛП комплексного действия,
4
содержащих левомицетин, метилурацил, хлоргексидин и рекомендуемых для
применения как местное
антимикробное, противовоспалительное и
ранозаживляющее средство при лечении инфицированных ран, порезов,
термических ожогов I-II степени, длительно незаживающих ран и
гнойничковых заболеваниях кожи.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-
исследовательских работ кафедры Технологии лекарственных форм
Ташкентского фармацевтического института.
Цель исследования:
разработка оптимального состава и технологии, а
также
методов
стандартизации
дерматологических
лекарственных
полимерных плёнок Левомексидин комплексного действия, содержащих
метилурацил, левомицетин и хлоргексидин.
Задачи
исследования.
Для
достижения
поставленной
цели
предусматривалось решение следующих задач:
- изучить различные плёнкообразующие вещества и обосновать
оптимальный состав плёночной массы, обеспечивающий получение
качественных лекарственных плёнок;
- изучить характер взаимодействия между полимером и лекарственными
субстанциями, включенными в плёнки Левомексидин;
- разработать рациональную технологию получения плёночной массы и
оптимальные параметры формирования лекарственных плёнок;
- изучить физико-химические, технологические и механические свойства
сформированных лекарственных плёнок Левомексидин;
- разработать методы качественного и количественного анализа
действующих веществ лекарственных плёнок Левомексидин и изучить
стабильность действующих веществ, а также обосновать сроки хранения
плёнок Левомексидин;
- изучить антимикробную активность разработанных лекарственных
плёнок Левомексидин и провести их биофармацевтическую оценку, а также
провести исследования специфической активности и биологической
безвредности предлагаемой лекарственной формы;
- основываясь на результатах исследований разработать нормативную
документацию на лекарственную форму и представить для рассмотрения в
Главное управление по контролю качества лекарственных средств и
медицинской техники МЗ РУз.
Объект и предмет исследования.
Объектами исследования явились
метилурацил,
левомицетин,
хлоргексидин
и
лекарственные
плёнки
Левомексидин.
Предметом исследования явились разработка оптимального состава и
рациональной технологии формирования плёнок Левомексидин, изучение
природы взаимодействия между полимером и действующими веществами
плёнок, разработка методов контроля качества и стандартизации плёнок
Левомексидин,
исследование
стабильности,
специфической
и
антимикробной активности, а также биодоступности разработанных плёнок.
5
Методы исследования.
При разработке методов стандартизации плёнок
Левомексидин и изучении природы взаимодействия между лекарственными
веществами
и
полимером
были
использованы
физико-химические
(спектрофотометрии,
ИК-спектроскопии,
потенциометрии,
высокоэф-
фективной жидкостной хроматографии), физико-механические методы
(набухаемость,
адгезионные
свойства,
время
растворения
плёнок).
Микробиологические исследования проведены методами, описанными в ГФ
XI изд., вып. 2 на базе
лаборатории Вакцин сывороточных препаратов и
микробиологических исследований Главного управления по контролю
качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз.
Биологические
исследования
(специфическая
фармакологическая
активность, противовоспалительное действие, острая токсичность, местно-
раздражающее и кумулятивное действие, аллергизирующие свойства)
проводили по общеизвестным методам, описанным в литературе на кафедре
фармакологии и клинической фармации Ташкентского фармацевтического
института.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
результаты
изучения
совместимости
компонентов
плёнок
Левомексидин между собой, а также природы взаимодействия полимера
носителя и лекарственных веществ в плёнках Левомексидин;
- результаты исследований по разработке оптимального состава и
рациональной технологии плёночной массы, а также формирования плёнок
Левомексидин;
- результаты изучения физико-химических, механических свойств
плёнок, а также стабильности действующих веществ в препарате
Левомексидин и установления срока их хранения;
- результаты стандартизации разработанной лекарственной формы;
- результаты
исследования
биодоступности,
антимикробной
и
фармакологической активности плёнок Левомексидин.
Научная новизна.
В результате проведенных исследований, впервые
разработаны состав и технология современной лекарственной формы -
дерматологических плёнок Левомексидин комплексного действия.
Впервые изучены физико-химические, механические показатели, а
также биодоступность разработанных лекарственных плёнок. Впервые
изучена
природа
взаимодействия
между
полимером-носителем
и
лекарственными компонентами плёнок Левомексидин. Впервые разработаны
методы стандартизации и экспериментально обоснован срок хранения плёнок
Левомексидин,
оценена
их
антимикробная
активность,
а
также
фармакологическая эффективность.
Научная и практическая значимость результатов исследований
. На
основании проведенных исследований разработан способ получения
лекарственных плёнок Левомексидин комплексного действия, предложены
методы контроля их качества, установлены сроки хранения.
Результатами проведенных медико – биологических исследований
установлено,
что
плёнки
Левомексидин
проявляют
выраженную
6
антимикробную активность и по специфической активности не уступают
известному препарату Левомеколь, импортируемого в республику.
На предварительном этапе экономического обоснования установлено,
что внедрение в отечественное производство препарата - плёнок
Левомексидин
будет
способствовать
экономии
валютных
средств
республики.
Реализация результатов.
По результатам проведенных исследований
на плёнки Левомексидин разработан проект ФСП, который представлен на
рассмотрение в Главное Управление по контролю качества лекарственных
средств и медицинской техники МЗ РУз.
Разработан лабораторный
регламент на производство плёнок Левомексидин.
Согласно договора № 46 от 22.02.2012 г ООО «LEKINTERKAPS»
включило в перспективный план производство лекарственных плёнок
Левомексидин (письмо №23 от 22. 02.2012 г).
Результаты исследований внедрены в учебный процесс: фрагмент
работы – состав и технология плёнок Левомексидин включён в учебно-
методическое пособие по предмету «Дори турлари технологиясини
ривожлантириш истиқболлари» для магистрантов 1 курса (одобрено на
заседании Учёного совета Ташфарми 10 мая 2011 г., протокол №10) и в
учебник по предмету «Технология специальных лекарственных форм» для
студентов 5 курса (разрешён к публикации Приказом Министерства Высшего
и среднего специального образования №392 от 17.09.2011 г, регистраци-
онный номер 392-35).
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы
были обсуждены и доложены на научно-практических конференциях
«Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации»
(Ташкент, 2009), «Интеграция образования, науки и производства в
фармации» (Ташкент, 2010, 2011), Республиканской научно-практической
конференции
«Тиббиётнинг
долзарб
муаммолари»
(Ургенч,
2010),
расширенном
заседании
кафедры
Технологии
лекарственных
форм
Ташкентского фармацевтического института (протокол заседания №6 от 11
ноября 2011 г); научном семинаре Специализированного совета Д 087.12.01
при Ташкентском фармацевтическом институте (протокол заседания №17 от
24 декабря 2011 г).
Опубликованность результатов.
По теме диссертации опубликовано
13 научных работ, из них 8 научные статьи и 5 тезисов докладов.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа изложена на
120 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора
литературы, четырёх глав экспериментальных исследований, заключения,
списка литературы и приложений. Результаты исследований отражены в 14
таблицах и 27 рисунках. Библиографический указатель включает 125
источников.
7
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
обоснована актуальность темы, сформулированы цель и
задачи исследования, приведены научная новизна и практическая значимость
работы, характеристика объектов и методов исследования, сведения об
апробации работы и реализации её результатов.
Глава 1
посвящена обзору литературы, в котором освещаются вопросы,
касающихся характеристики полимерных лекарственных плёнок, их значения
в современной фармакотерапии, перспектив создания cовременных
лекарственных форм для местного лечения инфекционно-воспалительных
процессов, ран и ожогов, технологических аспектов получения полимерных
лекарственных пленок и основных методов оценки их качества.
В Главе 2
приведены характеристика объектов и методов исследования,
использованных вспомогательных веществ, а также результаты разработки
методов качественного и количественного определения действующих
веществ в плёнках Левомексидин.
Глава 3
содержит результаты исследований по подбору оптимального
состава плёнок Левомексидин и изучению природы взаимодействия
полимера с лекарственными веществами, включенными в плёнки.
Глава 4
посвящена
разработке рациональной технологии плёнок Лево-
мексидин и оценке их качества.
В
главе
5
приведены
результаты
изучения
стабильности,
биодоступности а также специфической активности разработанных плёнок
Левомексидин.
Изучение совместимости лекарственных компонентов
плёнок Левомексидин
Изучение совместимости лекарственных веществ, включаемых в плёнки,
явилось первоначальным этапом работы. Для этого был приготовлен
модельный водный раствор, содержащий лекарственные субстанции
(левомицетин, метилурацил и хлоргексидин) и изучены его исходные
характеристики (внешний вид, рН и максимум поглощения УФ спектров),
которые контролировали в течение 15 суток. Как показали результаты
исследования, приведенные в таблице 1, существенных изменений в
показателях внешнего вида, рН и УФ - спектрах поглощения раствора не
наблюдалось, что позволило сделать предварительное заключение о
совместимости включенных лекарственных веществ между собой.
Выбор оптимального плёнкообразующего полимера
Необходимым этапом при создании лекарственных плёнок является
выбор
оптимального
плёнкообразующего
полимера.
Для
этого
с
использованием различных полимеров были приготовлены модельные
плёночные массы, составы которых приведены в таблице 2.
8
Таблица 1
Результаты изучения совместимости действующих веществ плёнок
Левомексидин
Изученные показатели
Исходные
Через 7 дней
Через 15 дней
Внешний вид
Прозрачный,
бесцветный
Прозрачный,
бесцветный
Прозрачный,
бесцветный
Величина рН
6,64
6,7
6,69
Максимум поглощения
УФ спектра, нм
261±1
261±1
261±1
Таблица 2
Составы изученных экспериментальных пленочных масс, содержащих
метилурацил, левомицетин и хлоргексидин
Компоненты
Номер состава и количество компонентов на 100 г
плёночной массы, г
1
2
3
4
Метилурацил
0,08
0,08
0,08
0,08
Левомицетин
0,04
0,04
0,04
0,04
Хлоргексидин
0,02
0,02
0,02
0,02
Метилцеллюлоза
2, 8
-
-
-
Натрий -
карбокси-
метилцеллюлоза
-
2, 0
-
-
Поливинилпир-
ролидон
-
-
10,0
-
Желатин
-
-
-
10,0
Глицерин
1,0
1,0
1,0
1,0
Вода очищенная
До 100
До 100
До 100
До 100
Из плёночных масс по вышеуказанным составам были сформированы
плёнки методом полива на специальные подложки и последующего
высушивания. Полученные модельные полимерные плёнки были оценены по
внешнему виду, однородности, времени растворения и величине рН,
способности отставать от подложки по методикам, приведенным в
литературе и ГФ ХI изд., вып. 1. Полученные данные приведены в таблице 3.
Результаты исследований показали что, плёнки, сформированные по состав
№1 и №2, имели удовлетворительные показатели, как по внешнему виду, так
и по однородности, а также по способности отставать от подложки. Однако
плёнки, полученные по составу №2, имели лучшие показатели по времени
растворения.
9
Плёнки, полученные по составу №3, не обладали достаточной
эластичностью, были ломкими, а плёнки, сформированные из плёночной
массы состава №4, плохо отставали от поверхности подложки и были
хрупкими по краям. Время растворения приготовленных плёнок находилось
в пределах 10-40 мин, а значение рН в интервале 5,0-7,5 в зависимости от
состава.
Учитывая полученные результаты, для дальнейших исследований был
выбран
состав
№2
плёночной
массы,
содержащий
в
качестве
плёнкообразующего полимера Nа-КМЦ.
Таблица 3
Результаты исследования свойств модельных полимерных плёнок,
содержащих метилурацил, левомицетин и хлоргексидин
Изученные
показатели
Номер состава
1
2
3
4
Внешний вид
Плёнки
эластичные,
прозрачные
Плёнки
эластичные,
прозрачные
Плёнки
прозрачные,
но не
эластичные
Плёнки светло-
коричневого
цвета,
отличались
хрупкостью
Однородность
и способность
отставать от
поверхности
подложки
Плёнки
однородны,
без
механических
включений,
легко
отделялись от
подложки
Плёнки
однородны,
без
механических
включений,
легко
отделялись от
подложки
Плёнки
однородны,
без
механических
включений,
от подложки
отделялись не
целиком
Плёнки
однородны, без
механических
включений,
плохо
отделялись от
подложки
Время
растворения,
мин
35-40
20-30
10-18
20-25
Величина рН
6,5-6,8
6,5-7,5
5,0-6,0
6,0-6,9
В
дальнейшем,
учитывая
перспективность
использования
в
производстве лекарств местных источников сырья, в экспериментах были
использованы не только образцы Na-КМЦ (BLANOZE CMC 7 HOF PH),
импортируемые фирмой - Nobel liac Ve Hammaddeleri, а также местные
образцы очищенной Na-КМЦ, полученные в институте Физики и химии
полимеров АН РУз (ИХФП) из хлопковой целлюлозы.
10
Изучение механизма взаимодействия лекарственных веществ и
полимера в плёнках Левомексидин
При формировании плёнок между лекарственными веществами и
полимером возможны различного рода взаимодействия. Исходя из этого,
представляет интерес изучить природу взаимодействия, возникающего в
плёнках Левомексидин между лекарственными субстанциями и раствором
пленкообразующего полимера Na-КМЦ. При проведении исследований нами
были использованы методы УФ и ИК- спектрофотометрии.
Сравнительное изучение УФ спектров поглощения 1% водных
растворов Na-КМЦ BLANOZE и Na-КМЦ, полученной в ИХФП показало их
идентичность.
Следующим этапом исследования явилось изучение УФ спектров
поглощения водных растворов метилурацила, левомицетина и хлоргексидина
в сочетании с водным раствором Na-КМЦ. Результаты исследований
приведены на рисунке 1.
Рис. 1. УФ спектры поглощения субстанций метилурацила (1),
левомицетина (2) и хлоргексидина (3) в сочетании с водным
раствором Na-КМЦ
Графические данные показывают, что полосы поглощения в УФ
спектрах метилурацила остаются без изменения, что подтверждает
отсутствие
межмолекулярного
взаимодействия
между
молекулами
метилурацила и макромолекулами Na-КМЦ. Незначительное смещение
максимума в длинноволновую область на УФ спектрах поглощения раствора
левомицетина и хлоргексидина при сочетании с водным раствором Na-КМЦ
может быть объяснено межмолекулярным взаимодействием молекул
лекарственных веществ с макромолекулами Na-КМЦ с образованием
комплексной связи.
В дальнейшем, для уточнения характера взаимодействия лекарственных
веществ и плёнкообразующего полимера Na-КМЦ, нами было проведено
также исследование ИК – спектров компонентов плёнки Левомексидин. Были
изучены ИК спектры поглощения левомицетина и метилурацила и
хлоргексидина при сочетании с раствором Na-КМЦ, которые представлены
на рисунке 2.
11
Рис. 2. ИК-спектры поглощения Na-КМЦ с метилурацилом (1),
левомицетином (2), хлоргексидином (3)
Из представленных спектральных данных следует, что происходит
смещение характерной полосы при 1620 см
-1
в низковолновую область
1606 см
-1
и 1590 см
-1
, что объясняется, видимо, наличием взаимодействия за
счёт образования слабых комплексных ионных связей. Результаты УФ и ИК
спектроскопии позволили сделать заключение, что в процессе формирования
плёнок
Левомексидин
между
лекарственными
субстанциями
и
макромолекулами Na-КМЦ образуются межмолекулярные комплексные
связи, обеспечивающие прозрачность полученных плёнок. Кроме того, было
установлено, что для получения плёнок Левомексидин могут быть
использованы образцы как импортируемой Na-КМЦ BLANOZE, так и
местной Na-КМЦ, полученной в ИХФП в пределе СЗ=0,73-0,95 и СП=100-
750.
Обоснование концентрации полимера в плёночной массе
Необходимым этапом при разработке технологии ПЛП является подбор
оптимальной концентрации плёнкообразующего полимера в плёночной
массе. В связи с этим были приготовлены модельные пленочные массы с
различным содержанием в них Na-КМЦ, составы которых приведены в
таблице 4. При этом были изучены образцы Na-КМЦ BLANOZE
импортируемые, а также полученные в ИХФП. Результатами исследований
физико-химических и механических свойств, сформированных по указанным
выше составам плёнок (внешний вид, время растворения, способность
отставать от поверхности подложки, набухаемость, адгезионные свойства),
оптимальным были выбран состав с содержанием 2% NaКМЦ.
Таблица 4
Влияние концентрации полимера на свойства плёнок Левомексидин
Изученные
показатели
Концентрация полимера, %
Na-КМЦ BLANOZE
Na-КМЦ ИХФП
1,5
2,0
2,5
1,5
2,0
2,5
Внешний вид
Плёнка
прозрачная,
однородная,
эластичная
Плёнка
прозрачная,
однородная,
эластичная
Плёнка
прозрачная,
эластичная,не
однородная
Плёнка
прозрачная,
однородная,
эластичная
Плёнка
прозрачная,
однородная,
эластичная
Плёнка
прозрачная,
однородная,
эластичная
Время
растворения, мин
18
20
25
15
18
20
Способность
отставать от
поверхности
подложки
Плёнки плохо
отставали от
поверхности
подложки
Плёнки легко
отставали от
поверхности
подложки
Плёнки легко
отставали от
поверхности
подложки
Плёнки плохо
отставали от
поверхности
подложки
Плёнки легко
отставали от
поверхности
подложки
Плёнки легко
отставали от
поверхности
подложки
Набухаемость, %
390
380
370
480
475
470
Адгезионные
свойства,
Н х 10
-3
2210
2183
2160
2390
2364
2352
Подбор оптимальной концентрации пластификатора глицерина
проводили на основании результатов изучения влияния количества
пластификатора – глицерина на свойства модельных плёнок, которое
составило 1%.
Величину оптимальной остаточной влажности
устанавливали
путём изучения влияния данного показателя на физико-механические
свойства плёнок, которая должна быть не более 15 %.
Разработка рациональной технологии полимерных пленок
Левомексидин
С целью установления оптимального способа введения лекарственных
веществ были изучены 5 вариантов технологии получения плёночных масс,
из которых был выбран рациональный, технологическая схема которого
представлена на рисунке 3.
В процессе разработки технологии были
изучены следующие
физико-химические и механические свойства плёнок Левомексидин:
внешний вид, средняя масса, время растворения,
потеря в массе при
высушивании,
величина pH водной вытяжки, адгезионные свойства,
набухаемость. Результаты исследований приведены в таблице 5 и рисунках 4
и 5.
Таблица 5
Результаты изучения физико-химических и механических
свойств плёнок Левомексидин
Изученные
показатели
Плёнки на основе Na-КМЦ
BLANOZE
Плёнки на основе Na-КМЦ
ИХФП
Внешний вид
Прозрачная, однородная
эластичная плёнка, без
механических включений,
площадью 23±1 см
2
,
толщиной 0,1-0,3 мм
Прозрачная, однородная,
эластичная плёнка, без
механических включений,
площадью 23± 1см
2
,
толщиной 0,1-0,3 мм
Средняя масса и
отклонения от
средней массы, г
0,37±0,0278
0,37±0,0278
Время
растворения, мин
не более 30
не более 25
Величина pH
6,5 - 7,5
7,0 - 8,0
Потеря в массе при
высушивании, %
не более 15 %
не более 15 %
Количественное
определение
действующих
веществ, г
Метилурацил
0,01945 - 0,02378
Левомицетин
0,00972 - 0,01189
Хлоргексидин
0,00486 - 0,00595
13
ВР – стадия вспомогательных работ;
ТП – стадия основного технологического процесса
Рис. 3. Технологическая схема процесса получения плёнок
Левомексидин
ТП 2.1.
Приготовление раствора
метилурацила
ТП 2.2.
Приготовление раствора
левомицетина
Приготовление раствора
хлоргексидина
ТП 2.4.
Объединение
приготовленных растворов
лекарственных веществ
ТП 2.5.
Смешивание раствора
лекарственных веществ с
полимером -
Nа-КМЦ
ТП 2.6.
Введение
пластификатора-
глицерина
ТП 2.7.
Гомогенизация
ТП
2.
Получение
полимерной
композиции
Розлив на подложки
ТП 3.2.
ТП 4.1.
ТП 4.2.
Сушка плёнок
Контроль готовой
продукции
Фасовка и упаковка
плёнок
ТП 3.
Получение плёнок
ТП 4.
Фасовка и упаковка
ТП 2.3.
ВР 1.
Вспомогательные
работы
ВР 1.1.
Подготовка помещения,
оборудования
ВР 1.2.
Подготовка сырья
(отвешивание)
ВР 1.3.
Подготовка вспомогатель-
ных веществ и материалов
ТП 3.1
14
Определение степени набухаемости плёнок
Важным
показателем
качества
пленок
является
их
степень
влагопоглощения (набухаемость), так как поглощенная жидкость оказывает
большое влияние на физические свойства пленок. От характера влагопог-
лощения будет зависеть во многом и диффузный перенос биологически
активных соединений на месте нанесения пленок. Полученные результаты
исследований, приведенные на рисунке 4 показали, что степень набухаемос-
ти плёнок Левомексидин, изготовленных на указанных выше образцах Na-
КМЦ не имеет существенных различий. При этом отмечено, что максимум
влагопоглощения наблюдается через 70 мин после начала эксперимента и
составляет 883 % для плёнок на основе Na-КМЦ BLANOZE и 975 % на осно-
ве Na-КМЦ ИХФП, соответственно. Величина степени набухания плёнок
плацебо на обоих образцах Na-КМЦ находилась в пределах 940-995%. Таким
образом, можно заключить, что по степени набухаемости не отмечено
существенных различий в плёнках Левомексидин и плёнках плацебо.
Определение адгезионных свойств плёнок Левомексидин
Адгезионные свойства во многом, характеризуют силу сцепления
полимерной пленки с субстратом, определяют длительность и
эффективность
воздействия на патологический очаг, так как в случае «сползания» плёнки
терапевтический эффект действующих веществ либо уменьшается, либо
полностью прекращается.
Результатами исследований установлено, что
показатель адгезионных свойств у плёнок, полученных с использованием Na-
КМЦ ИХФП незначительно превышает адгезионные свойства плёнок,
полученных на основе Na-КМЦ BLANOZE (рис.5.). Так, средняя величина
пока-зателя силы отрыва стеклянной пластины от поверхности плёнок на
основе Na-КМЦ BLANOZE составила 2152,5 Н х 10
-3
, а для плёнок на основе
Na-КМЦ ИХФП 2396,6 Н х 10
-3
, соответственно.
Стандартизация полимерных лекарственных плёнок Левомексидин
Для качественного и количественного определения действующих
веществ впервые разработаны методы стандартизация полимерных
лекарственных плёнок Левомексидин методом ВЭЖХ.
На основании проведенных исследований были разработаны
оптимальные условия хроматографирования:
подвижные фазы
(
для метилурацила-фосфатный буферный раствор с
рН=3,5 для левомицетина и хлоргексидина - фосфатный буферный раствор с
рН=3,5 и метанол в градиентном режиме);
УФ детектирование при длине волны 254 нм, скорость подвижной
фазы 1,0 мл/мин, температура термостата колонки 40
о
С, объём вводимой
пробы 20 мкл. Идентификацию метилурацила, левомицетина и
хлоргексидина проводили путём сопоставления времени удерживания пиков
на хроматограммах раствора РСО лекарственных субстанций и испытуемых
растворов, представленные на рисунке 6.
14
15
Рис. 4. Диаграммы кинетики набухания плёнок Левомексидин
Рис. 5. Результаты изучения адгезионных свойств плёнок Левомексидин
16
А Б
Рис.
6. Хроматограммы метилурацила (А), левомицетина и
хлоргексидина (Б) в испытуемом образце плёнок Левомексидин
Определение биодоступности и антимикробной активности плёнок
Левомексидин
В связи с тем, что разработанные плёнки Левомексидин включают ан-
тимикробные и антисептические вещества, для полной оценки её эффектив-
ности была изучена антимикробная активность и оценена скорость высво-
бождения действующих веществ в агаровый гель путём измерения зоны
задержки роста тест-микроорганизмов в процессе инкубации.
Изучение антибактериальной активности плёнок Левомексидин прово-
дили с использованием микробиологических методов, приведенных в ГФ ХI
вып 2. Исследования проводились в отношении грамположительных и
грамотрицательных микроорганизмов методом диффузии в агар на плотных
и жидких питательных средах. Результаты исследований показали, что
исследуемые образцы плёнок Левомексидин проявляют выраженную анти-
микробную активность как в экспериментах на плотных (агар Сабуро), так и
на жидких питательных средах (Бульон Сабуро) в отношении следующих
микроорганизмов: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeru-
ginosa, Candida albicans.
Оценка биодоступности разработанной лекарственной формы
Биофармацевтическую оценку проводили путём изучения скорости
высвобождения левомицетина и хлоргексидина из плёнок Левомексидин в
агаровый гель, в который были засеяны культуры тест - микроорганизмов
Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Кинетику высвобождения лекарст-
венных веществ оценивали путём измерения размера зон ингибирования
роста тест микроорганизмов в агаровом геле через 6, 12, 24 часов инкубации,
соответственно. Результаты исследований подтвердили оптимальность разра-
ботанной технологии и приведены на рисунках 7 и 8.
17
Рис. 7. Высвобождение левомицетина из плёнок Левомексидин методом
микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования
роста тест-микроорганизмов E.coli
Рис. 8. Высвобождение хлоргексидина биглюконата из плёнок
Левомексидин методом микробиологического теста диффузии в агар по
зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов St. aureus
18
Полученные результаты исследований свидетельствуют, что скорость
высвобождения хлоргексидина и левомицетина из плёнок практически не
отличалась от скорости высвобождения их из стандартного образца. Следо-
вательно можно заключить, что разработанная технология обеспечивает
биодоступность действующих веществ плёнки
.
Изучение стабильности и определение срока хранения плёнок
Левомексидин
Исследования проводили методом долгосрочных испытаний. При этом
плёнки были упакованы в термосвариваемые полиэтиленовые пакеты и
хранились в защищённом от света месте при комнатной температуре. Перио-
дически были оценены качественные и количественные показатели плёнок.
Результаты проведенных исследований
свидетельствуют, что в течение всего
срока наблюдения (2 года) показатели качества препарата Левомексидин
находились в пределах регламентируемых нормативными документами, что
позволило подтвердить устойчивость активных компонентов во времени.
При проведении медико-биологических исследований была изучена
с
пецифическая активность лекарственных плёнок Левомексидин
(по ре-
зультатам изучения влияния их на течение экспериментальной ожоговой
язвы дистальной части уха
кролика), а также
противовоспалительное
действие препарата Левомексидин
в сравнении с плёнками плацебо и
мазью Левомеколь. Результатами исследований было установлено, что
разработанные лекарственные плёнки Левомексидин обладают выраженным
лечебным – противоязвенным действием и оказывает тормозящее действие
на развитие формалинового и гистаминового воспаления. При этом по рано-
заживляющему и противовоспалительному действию плёнки Левомексидин
не уступают известному препатату Левомеколь.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Основываясь на анализе литературных источников и данных по
применению ПЛП в мировой практике, обоснована актуальность создания
комплексных препаратов в форме ПЛП для лечения ран и необходимость
разработки отечественных ПЛП комплексного действия, содержащих
антибактериальное вещество левомицетин, метилурацил, стимулирущий
регенеративные процессы и хлоргексидин, оказывающий антисептическое
воздействие под условным названием Левомексидин.
2.
Экспериментально
обоснована
оптимальная
композиция
лекарственных веществ и их концентрация в плёночной массе, а также
изучена совместимость компонентов плёнки между собой.
3. В результате изучения различных плёнкообразующих веществ был
выбран оптимальный полимер - Na-КМЦ и впервые изучена природа
взаимодействия между полимером и лекарственными субстанциями,
включенными в плёнки Левомексидин.
19
4. Разработаны оптимальный состав и рациональная технология
получения плёночной массы и параметры формирования из неё
лекарственных плёнок.
5. Впервые изучены физико-химические, механические свойства
лекарственных плёнок, а также разработаны методы их стандартизации.
Изучена стабильность действующих веществ и обоснованы сроки хранения
плёнок Левомексидин.
6.
Изучение
специфической
фармакологической
активности
разработанных плёнок in vivo в экспериментах на лабораторных животных
показало, что препарат при местном применении проявляет выраженное
лечебное
противоязвенное
и
противовоспалительное
действие,
не
уступающее известному препарату Левомеколь.
7. Результатами микробиологических исследований подтверждена также
антимикробная активность препарата, а также изучена биодоступность
препарата методом диффузии в агаровый гель.
8. Основываясь на результатах исследований, разработан проект ФСП
на плёнки Левомексидин, который представлен на рассмотрение в Главное
управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской
техники МЗ РУз.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1.
Ходжаева М.А., Туреева Г.М. Комплекс таъсирли дерматологик
полимер пардани яратиш имкониятини ўрганиш // “Фармацияда
таълим, фан ва ишлаб чиқаришнинг долзарб масалалари” илмий-
амалий анжуман материаллари. – Тошкент, 2009. - Б.87.
2.
Ходжаева М.А., Мамажанова Н.Н., Туреева Г.М. Изучение
возможности получения дерматологической лекарственной плёнки
метилурацила с веществами противомикробного действия //
Материалы XVII научно-практический конференции «Тиббиётнинг
долзарб муаммолари». –Ургенч, 2010. - С.174-175.
3.
Ходжаева М.А., Туреева Г.М. ”Левомексидин” полимер пардадаги
доривор ва полимер моддаларни ўзаро таъсири // ”Фармацияда
таълим, фан ва ишлаб чиқариш интеграцияси” илмий-амалий
анжуман материаллари. –Тошкент, 2010. - Б.315-316.
4.
Ходжаева М.А., Садыкова Н.Б., Туреева Г.М., Улугмурадов Н.Х.
Изучение изменения электроактивного сопротивления метилурацила
в плёночных массах // Материалы научно-практический конференции
“Интеграция образования, науки и производства». – Ташкент, 2010. -
С.212-213.
5.
Ходжаева М.А., Дусматов А.Ф., Юлдашева Н.П., Джураев Ш.Р.,
Туреева Г.М. Разработка метода ВЭЖХ для идентификации и
количественного определения действующих веществ в плёнках
«Левомексидин».
Сообщение
І.
Анализ
метилурацила
//
19
20
Фармацевтический вестник Узбекистана. – Ташкент, 2011. -№2. -
С.40-42.
6.
Ходжаева М.А., Дусматов А.Ф., Махмуджанова К.С., Джураев Ш.Р.,
Туреева Г.М. Разработка метода ВЭЖХ для идентификации и
количественного определения действующих веществ в плёнках
«Левомексидин».
Сообщение
ІІ.
Анализ
левомицетина
и
хлоргексидина // Фармацевтический вестник Узбекистана. –
Ташкент, 2011. -№2. - С.42-45.
7.
Ходжаева М.А., Туреева Г.М., Махмуджанова К.С. Подбор
оптимального состава лекарственных плёнок “Левомексидин” //
Фармацевтический журнал. – Ташкент, 2011. -№2. - С.48-50.
8.
Ходжаева М.А., Алиев Х.У., Сарымсаков А.А., Туреева Г.М.
Изучение ранозаживляющих свойств плёнок Левомексидин //
Фармацевтический журнал. – Ташкент, 2011. -№2. - С.63-65.
9.
Ходжаева М.А., Туреева Г.М., Махмуджанова К.С. К вопросу
оптимизации
технологии
полимерных
плёнок
комплексного
действия
«Левомексидин»
//
Фармацевтический
вестник
Узбекистана. – Ташкент, 2011. -№2. - С.36-37.
10.
Ходжаева М.А., Сарымсаков А.А., Дусматов А.Ф., Туреева Г.М.,
Юлдашев Ш.А. Изучение механизма взаимодействия лекарственных
веществ и полимера в плёнках «Левомексидин» // Фармацевтический
вестник Узбекистана. – Ташкент, 2011. -№3. - С.74-77.
11.
Ходжаева М.А., Алиев Х.У., Туреева Г.М. Изучение острой
токсичности,
местно-раздражающих,
аллергизирующих,
кумулятивных
и
противо-воспалительных
свойств
плёнок
«Левомексидин» // Фармацевтический вестник Узбекистана. –
Ташкент, 2011. -№3. - С.88-91.
12.
Ходжаева М.А., Туреева Г.М., Махмуджанова К.С. Изучение
адгезионных свойств и набухаемости плёнок левомексидин //
Материалы научно - практический конференции «Интеграция
образования, науки и производства в фармации». – Ташкент, 2011. -
С.351.
13.
Ходжаева М.А., Нуриддинова Н.Р., Туреева Г.М., Махмуджанова
К.С. Изучение антимикробной активности лекарственных плёнок
Левомексидин
//
Сб.науч.трудов
Санкт-Петербург
химико-
фармацевтической академии. – Санкт-Петербург, 2012. - С.181-183.
РЕЗЮМЕ
диссертации Ходжаевой Муаттар Алавуддиновны на тему
«
Разработка
технологии дерматологических полимерных плёнок Левомексидин» на
соискание
ученой
степени
кандидата
фармацевтических
наук
по
специальности
15.00.01
-
Технология
лекарств
и
организация
фармацевтического дела
20
21
Ключевые слова:
лекарственные плёнки, раневые покрытия, полимеры,
плёночная масса, метилурацил, левомицетин, хлоргексидин, натрий
карбоксиметилцеллюлоза, антимикробная активность, комплексное действие,
ранозаживляющее и противовоспалительное действие, адгезионные
свойства, набухаемость плёнок.
Объекты исследования:
метилурацил, левомицетин, хлоргексидин и
плёнки Левомексидин.
Цель работы:
разработка оптимального состава и технологии, а также
методов стандартизации дерматологических лекарственных полимерных
плёнок Левомексидин комплексного действия, содержащих метилурацил,
левомицетин и хлоргексидин.
Методы
исследования:
спектрофотометрия,
ИК-спектроскопия,
потенциометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, микро-
биологические и технологические методы.
Полученные результаты и их новизна:
впервые разработаны состав и
технология современной лекарственной формы - дерматологических плёнок
Левомексидин комплексного действия, изучены их физико-механические
показатели. Рекомендованы методы стандартизации и экспериментально
обоснован срок хранения плёнок Левомексидин. Впервые изучена природа
взаимодействия между полимером-носителем и лекарственными веществами
плёнок
Левомексидин,
оценена
их
антимикробная
активность
и
фармакологическая эффективность.
Практическая
значимость:
разработаны состав и технология
получения лекарственных плёнок Левомексидин комплексного действия,
предложены методы контроля их качества, установлены сроки хранения.
Полученные результаты легли в основу проекта ФСП на плёнки
Левомексидин.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
проект ФСП на
плёнки Левомексидин представлен на рассмотрение в ГУККЛС и МТ МЗ
РУз. Разработан лабораторный регламент на производство плёнок
Левомексидин.
Согласно договора № 46 от 22.02.2012 г. ООО «LEKINTERKAPS»
включило в перспективный план производство лекарственных пленок
Левомексидин. Результаты исследований внедрены в учебный процесс - в
учебно - методическое пособие для магистрантов 1 курса и в учебник для
студентов 5 курса.
На предварительном этапе экономического обоснования, установлено
что внедрение в отечественное производство препарата - плёнок
Левомексидин
будет
способствовать
экономии
валютных
средств
республики.
Область применения:
фармацевтическая промышленность, медицина,
учебный процесс.
22
Фармацевтика фанлари номзоди илмий даражасига талабгор
Ходжаева
Муаттар Алавуддиновнанинг 15.00.01 – Дори технологияси ва фармацевтика
ишларини ташкил этиш ихтисослиги бўйича “Левомексидин дерматологик
полимер
парда
технологиясини
ишлаб
чиқиш”
мавзусидаги
диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
доривор парда, яраларга қоплам, полимерлар, полимер
масса,
метилурацил,
левомицетин,
хлоргексидин,
натрий-
карбоксиметилцеллюлоза, антимикроб фаоллиги, мажмуавий таъсири, яра
битказувчи ва яллиғланишга қарши таъсири, адгезион хусусияти, парда
бўкувчанлиги.
Тадқиқот объетлари:
метилурацил, левомицетин, хлоргексидин ва
Левомексидин пардалари.
Ишнинг мақсади:
мажмуавий таъсирга эга, таркибида метилурацил,
левомицетин, хлоргексидин сақловчи Левомексидин дерматологик доривор
полимер пардани мўътадил таркиби ва технологияси, ҳамда стандартлаш
усулларини ишлаб чиқиш.
Тадқиқот
методлари:
спектрофотометрия,
ИҚ-спектроскопия,
потенциомет-рия, юқори самарали суюқлик хроматография, микробиологик
ва технологик усуллар.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
биринчи марта
мажмуавий таъсирга эга
замонавий дори шакли – Левомексидин
дерматологик пардани технологияси ва таркиби ишлаб чиқилди, унинг
физик-механик кўрсаткичлари ўрганилди. Левомексидин пардаларнинг
стандартлаш усуллари тавсия этилди ва яроқлилик муддати тажриба йўли
билан асосланди. Биринчи марта Левомексидин парда таркибидаги дори
моддалари ва полимер орасидаги ўзаро таъсир ўрганилди, унинг антимикроб
фаоллиги ва фармакологик самарадорлиги баҳоланди.
Амалий аҳамияти:
мажмуавий таъсирли Левомексидин доривор парда
технологияси олинди ва таркиби ишлаб чиқилди, яроқлилик муддати
аниқланди. Олинган натижалар асосида Левомексидин пардасига КФМ
лойиҳаси
тузилди.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
Левомексидин
пардаларига Корхона фармакопея мақола лойиҳаси ЎзР ССВ ДВ ва ТТСНҚ
Бош бошқармасига топширилди этилди. Левомексидин пардаларини ишлаб
чиқаришга лаборатория регламенти тузилган
.
«LEKINTERKAPS» МЧЖ Левомексидин доривор пардаларини ишлаб
чиқаришни истиқболли режасига киритди (2012 й. 22 февралда тузилган
шартнома №46). Тадқиқот натижалари ўқув жараёнига татбиқ этилган (1-
курс магистрантларга мўлжаланган ўқув – услубий қўлланма ва 5-курс
талабалари учун яратилган дарсликка). Иқтисодий самарадорликни аниқлаш
бўйича изланишларнинг дастлабки босқичида Левомексидин препаратини
23
маҳаллий фармсаноатга татбиқ этиш республиканинг валюта маблағларини
тежаш имкониятини яратилишига олиб келади.
Қўллаш соҳаси:
фармацевтика саноати, тиббиёт, ўқув жараёни.
RESUME
Thesis of KHodjaeva Muattar Alavuddinovna on the scientific degree
competition of the candidate of sciences in pharmacy on speciality 15.00.01 –
Drug manufacturing technology and pharmacy organizing; subject: “Technology
development of dermatologic polymeric membranes of Levomeхidin”.
Key words:
medicinal membranes (films), wound
covering, polymers,
membrane (film) mass, methyluracil, levomycetin, сhlorhexidin, Na-CMC,
antimicrobial activety, complex action, wound
healing
and anti-inflammatory
action, adhesive property, swelling ability of film.
Subjects of research:
methyluracil, lаevomycetin, сhlorhexidin and
Levomeхidin membranes.
Purpose of work:
development of the optimum composition and technology
as well as standardization methods of Levomeхidin dermatologic medicinal
polymeric membranes with complex action, containing methyluracil, levomycetin,
сhlorhexidin.
Methods of research:
spectrophotometry, IR-spectroscopy, potentiometry,
high performance liquid chromatography, microbiological and technological
methods.
The results obtained and their novelty:
for the first time the composition
and technology of the modern medicinal form - Levomeхidin dermatologic
membranes with complex action have been developed and their physico-
mechanical parameters have been studied. Methods of standardization are
recommended and shelf life of Levomeхidin membranes on the base of
experimental data is motivated. For the first time nature of the interaction between
polymer-carrier and medicinal substance of Levomeхidin membranes is studied,
their antimicrobial activity and pharmacological efficiency is evaluated.
Practical value:
the composition and obtaining technology of the
Levomeхidin medicinal membranes with complex action have been developed,
their quality control methods are suggested and storage term is established. PPЕ
project for Levomeхidin membranes has been developed on the base of the results
obtained.
Degree of embed and economic effectivity:
project of pharmacopoeia paper
of enterprise (PPE) for Levomeхidin membranes has been presented to the Head
Department of drug and medical equipment quality control under the Ministry of
Public Health of the Republic of Uzbekistan . The laboratory regulations for
manufacturing of Levomeхidin membranes have been developed.
According to agreement №46 from 22.02.2012 «LEKINTERKAPS» LLC has
included to a perspective plan the manufacturing of Levomeхidin medicinal
membranes. The results of researches are introduced to educational process – to
24
training methodic textbook for first-year residents of magistracy and textbook for
fifth - year students.
On the preliminary stage of economic motivation it was established that the
introduction of the preparation - Levomeхidin membranes to the domestic
manufacture will allow to economy budget means of the republic.
Field of application:
pharmaceutical industry, medicine, educational process.
25
