МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО
ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ УЗБЕКИСТАНА
имени МИРЗО УЛУГБЕКА
На правах рукописи
УДК
547.944
945 547.856.1
САМАРОВ ЗАРИФ УЛАШОВИЧ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2,3-ТРИМЕТИЛЕН-1,2,3,4-
ТЕТРАГИДРОХИНАЗОЛИН-4-ОНА И ЕГО ГОМОЛОГОВ С
ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
02.00.03-Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Ташкент-2010
2
Работа выполнена в отделе органического синтеза Института химии
растительных веществ имени академика С.Ю. Юнусова Академии Наук
Республики Узбекистан
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Шахидоятов Хуснутдин Мухитович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук
Абдугафуров Ибрагимджан Азизович
кандидат химических наук, доцент
Султанкулов Азадбек Султанкулович
Ведущая организация:
Ташкентский химико-технологический
институт
Защита состоится «____» ________2010 года в ___ часов на заседании
Специализированного совета Д 067.02.09. при Национальном университете
Узбекистана им. Мирзо Улугбека по адресу: 700174, г. Ташкент, Вузгородок,
Химический факультет, ауд. 225.
Факс 998-71-244-77-28, 244-73-12.
E-mail: Zarif1980@ rambler. ru
C диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Национального университета Узбекистана имени Мирзо Улугбека по адресу:
700174, г. Ташкент, Вузгородок.
Автореферат разослан: «____»__________2010 года
Ученый секретарь Объединенного
специализированного совета
доктор химических наук, профессор Х.И. Акбаров
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность
работы.
Среди
производных
1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-она найдены вещества, оказывающие диуретическое,
анальгетическое, антигистаминное, противовоспалительное, седативное,
местноанестезирующее, желчегонное и миорелаксантное действия. В этом
ряду выявлены соединения для применения в сельском хозяйстве.
В молекуле 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов имеются несколько
реакционных центров: атомы азота в положениях 1 и 3, карбонильная группа
у С-4, ароматическое кольцо, а также насыщенная –:NH-HC<-связь. Наличие
их дает возможность проведения реакций с электрофильными и
нуклеофильными реагентами по тому или иному реакционному центру.
В ИХРВ АН РУз им. С.Ю. Юнусова изучено алкилирование и
ацилирование 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов. Однако
до настоящего времени не исследованы их реакции с электрофильными
агентами. В этой связи изучение их реакций с электрофильными реагентами,
поиск биологически активных веществ в ряду синтезируемых соединений
является актуальной проблемой.
Степень изученности проблемы.
В отделе органического синтеза в
течение многих лет проводятся фундаментальные исследования по
выявлению
реакционной
способности
пиримидин-4-онов,
их
конденсированных
с
бензольным
(хиназолины),
тиофеновым
(тиенопиримидины), пиридиновым (пиридопиримидины) и др. кольцами
аналогов. В результате были разработаны методы целенаправленного
проведения реакций по одному или нескольким реакционным центрам.
Одним из интересных направлений является реакция с участием −:N=C<-
связи, приводяшая к комплексным соединениям (с Br
2
, SO
3
и т. д.),
восстанавлению еѐ до одинарной связи, приводящее к возникновению ещѐ
одного реакционного центра. Поэтому исследование восстановления
−:N=C<-связи, изучение химического поведения 2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов с электрофильными реагентами, выявление
закономерностей протекания реакций является обходимым для решения
важной фундаментальной проблемы органической химии. Решению этих
вопросов посвящене данная диссертационная работа.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Работа выполнена в отделе органического синтеза ИХРВ АН РУз и является
частью фундаментальных работ по программе 5-Ф «Синтез, трансформация
природных соединений и их аналогов, поиск биологически активных
веществ, выявление закономерностей химических процессов, зависимости
структура-биологическая активность» (Гос. регистрации № 01.20.0008931) и
ФА-Ф3-Т-047: «Теоретические основы создания нового метода образования
углерод-углеродной связи в ряду алкалоидов и их синтетических аналогов».
Цель исследования.
Целью исследования является изучение:
восстановления трициклических хиназолин-4-онов боргидридом натрия и
4
комплексом
ВН
3
•ТГФ;
реакций
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-онов с уксусным ангидридом и хлорангидридами карбоновых
кислот и взаимодействия с изоцианатами и фенилизотиоцианатом;
амидометилирования N-метилолпирролидоном-2; взаимодействия указанных
хиназолин-4-онов
с
различными
электрофильными
реагетнами
((НNO
3
+Н
2
SO
4
), Br
2
, IСl); поиск биологически активных веществ среди
синтезированных соединений.
Задача исследования:
для достижения поставленной цели необходимо
было выполнить следующие задачи:
изучить восстановление 2,3-три-,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-3,4-
дигидрохиназолин-4-онов с помощью NаВН
4
и комплексом BH
3
•ТГФ;
исследовать
реакции
ацилирования
2,3-три-,-тетра-,-пента-,
-гексаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с уксусным ангидридом и
хлорангидридами карбоновых кислот;
изучить реакции 2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-онов с изоцианатами и фенилизотиоцианатом;
провести
амидометилирование 2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов N-метилолпирролидоном-2;
изучение реакции нитрования, бромирования и иодирования 2,3-три-,-
тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов;
поиск биологически активных веществ среди синтезированных
соединений.
Объект и предмет исследования.
Объектами исследования служили
2,3-три-,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оны
и
продукты их восстановления -2,3-три-,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-оны.
Предметом исследования является изучение некоторых реакций 2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
с
электрофильными
реагентами (уксусным ангидридом, хлорангидридами карбоновых кислот,
изоцианатами, фенилизотиоцианатом, N-метилолпирролидоном-2).
Методы исследования.
Тонкий органический синтез, ИК-,
1
Н-ЯМР-
спектроскопия, масс-спектрометрия и рентгеноструктурный анализ.
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты восстановления трициклических хиназолин-4-онов
боргидридом натрия
и комплексом боран-тетрагидрофуран;
данные по ацилированию 2,3-три-,-тетра,-пента-,-гексаметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
уксусным
ангидридом
и
хлорангидридами карбоновых кислот;
результаты
реакции
2,3-три-,-тетра,-пентаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов с изоцианатами и фенилизотиоцианатом;
реакция амидометилирования 2,3-три-,-тетра,-пентаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов N-метилолпирролидоном-2;
5
данные по взаимодействию 2,3-три-,-тетра,-пентаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов с электрофильными реагентами (HNO
3
+Н
2
SO
4
,
Br
2
, ICl).
Научная новизна:
усовершенствованы методы получения 2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов восстановлением соответ-
ствующих
3,4-дигидрохиназолин-4-онов
боргидридом
натрия
или
комплексом ВН
3
•ТГФ;
впервые
проведены
систематические
исследования
реакций
ацилирования, карбамоилирования, амидометилирования 2,3-три-,-тетра-,
-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов.
показано, что в отличие от 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-
онов, в случае которых реакция идет по α-метиленовой группе, ацилирование
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
хлорангидридами
ароматических кислот идет по атому азота N-1, приводя к соответствующим
1-ароил производным;
карбамоилированием и тиокарбамоилированием 2,3-три-,-тетра-,
-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
с
изоцианатами
и
фенилизотиоцианатом получены неизвестные в литературе карбамоилные и
тиокарбамоилные производные хиназолонов;
найдено, что в условиях, приводящих к замещению атома водорода
ароматического кольца, амидометилирование 2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен
-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с N-метилолпирролидоном-2 идет в
положение N-1, приводя к новым 1-(пирролидон-2-метил)-трициклическим
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онам;
показано,
что
2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-оны в реакциях электрофильного замещения (нитрование,
бромирование и иодирование) ведут себя по разному. При мольном
соотношении 1:1 реакция идет в положение 6, т.е. образуются нормальные
монозамещенные продукты. Обнаружено, что при мольном соотношении 1:2
реакция идет аномально, затрагивая положения 6 и 8 с одновременной
дегидрогенизацей −:NН-НС<
-
связи, с образованием −:N=C<-двойной связи;
в результате проведенных исследований синтезированы 64
соединений, 50 из которых были получены впервые. Изучены физико-
химические свойства и установлены особенности строения полученных
веществ методами ИК-,
1
Н-ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА;
среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие
ростстимулирующей активностью: соединения OS-4 и OS-13 увеличивают
рост проростков как корней, так и стеблей хлопчатника и по активности
превышают эталон.
Научная и практическая значимость результатов исследования:
разработаны методики получения 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-онов,
их
1-ацил-,
-карбaмоил-,
-пирролидон-2-
метилпроизводных;
6,8-динитро-,
-дибром-,
-дииод-2,3-три-,-тетра-,
-пентаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов.
Создан
способ
синтеза
6
труднодоступных другими методами 6-нитро-,-бром-,-иод-2,3-три-,-тетра-,
-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с сохранением −:NH-CH<
-простой связи.
Среди синтезированных соединений обнаружены перспективные
биологически активные вещества. Выявлены соединения, стимулирующие
рост проростков и корней растений.
Реализация результатов:
полученные экспериментальные данные
могут быть использованы в научно-исследовательских работах по изучению
электрофильного замещения 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-
4-онов. Разработанный способ может быть применен для практических
занятий по ацилированию и карбамоилированию. Полученные данные
биологической активности позволяют предложить выявленные соединения в
качестве перспективных биологически активных веществ.
Апробация работы:
результаты работы были представлены на:
Международной научной конференции (Томск
,
2006), конференциях: «V-
Республика ѐш кимѐгарлар анжумани» (Наманган, 2006), «Ўзбекистонда
табиий бирикмалар кимѐсининг ривожи ва келажаги» (Тошкент, 2007),
«Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009); на
двух симпозиумах: «7-ом Международном симпозиуме по химии природных
соединений» (Ташкент, 2007), «8-ом Международном симпозиуме по химии
природных соединений» (Eskişehir, 2009).
Опубликованность результатов.
По теме диссертации опубликовано
4 статьи и 8 тезисов докладов.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 118
страницах компьютерного текста, включает 4 рисунка и 9 таблиц. Состоит из
введения, трех глав и выводов, библиографии, включающей 112 ссылок
литературы.
ОСНОВНОЕ
СОДЕРЖАНИЕ
ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
обоснована актуальность работы, сформулированы цели
и задачи, научная новизна, практическая значимость проведенных
исследований.
В 1 главе, посвященной обзору литературы,
проанализированы
литературные данные по методам синтеза 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-
онов, их химическим превращениям.
В главах 2, 3
обсуждены полученные результаты, приведены
экспериментальная часть и основные выводы.
7
Синтез 2,3-триметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она
и его гомологов
Необходимые для исследований 2,3-три-(
5
),-тетра-(
6
),-пента-(
7
),
-гекса(
8
)метилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-оны
получены
видоизмененным методом восстановления 2,3-три-(
1
),-тетра-(
2
),-пента-(
3
),
-гекса(
4
)метиленхиназолин-4-онов боргидридом натрия по схеме:
N
N
O
H
( C H
2
)
n
N
N
O
( C H
2
)
n
N a B H
4
1 n = 1 ; 2 n = 2 ;3 n = 3 ; 4 n = 4
5 n = 1 ; 6 n = 2 ; 7 n = 3 ; 8 n = 4
Строение соединений
5-8
подтверждено данными ИК-,
1
Н-ЯМР-
спектров.
Восстановление
2,3-три-,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-3,4-дигидро-
хиназолин-4-онов (
1-4
) ВН
3
•ТГФ дает также продукты
5-8,
т.е. при этом
реакция идет, как и в случае с боргидридом натрия, исключительно по
-N=C<-связи. В отличие от литературных данных соединение
4
также
восстанавливается до 2,3-гексаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она
(
8
).
При
восстановлении
же
8
ВН
3
•ТГФ
образуется
1,5-диазабензо[в]циклододекан
(9)
:
Т Г Ф
B H
3
8
9
N
N
O
H
N
N
H
H
а т м .
N
2
Ацилирования 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
уксусным ангидридом и хлорангидридами карбоновых кислот
Известно,
что
ацетилирование
2,3-триметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-она дает 1-ацетилпроизводное. Нами проведено
ацилирование соединений
5-8
уксусным ангидридом и хлорангидридами
кислот. При использовании избыточного количества уксусного ангидрида
реакция осуществляется по атому азота N-1 и дает 1-ацетил-2,3-триметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-он (
10
) и его гомологи (
11-13
):
N
N
( C H
2
)
n
O
H
N
N
( C H
2
)
n
O
C O
C H
3
n = 1 - 4
5 - 8 1 0 - 1 3
+ ( C H
3
C O )
2
O
Ñ H
3
C O O H
-
8
Строение соединений
10-13
подтверждено данными физических
методов исследования. Так, структура 1-ацетил-2,3-тетраметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-она (
11
)
наряду с ИК-,
1
Н-ЯМР-спектрами
установлена также с помощью рентгеноструктурного анализа.
Изучая ацилирование соединений
5-8
бензоил-, 4-толуил-, 4-нитро-
бензоилхлоридами мы показали, что реакция идет легко в растворе
хлороформа с затрагиванием атома азота N-1 и приводит к 1-ароил-2,3-три-,
-тетра-,-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онам
(
14-25
)
(табл. 1):
N
N
( C H
2
)
n
O
H
+ A r
C O C l
N
N
( C H
2
)
n
O
C O
A r
-
H C l
5-8 14-17 Ar =C
6
H
5
; 18-21 Ar= 4-CH
3
-C
6
H
4
; 22-25 Ar= 4-NO
2
-C
6
H
4
Таблица 1.
Выходы и некоторые физико-химические характеристики продуктов
1-ацил-2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
Продукт
реакции
Исходные
соединения
и реагенты
T
пл.
,
0
С
R
f
(бензол–ацетон,.5:2)
Выход,
%
10
5
(СН
3
СО)
2
О
120-122
0,65
68
11
6
(СН
3
СО)
2
О
130-132
0,68
87
12
7
(СН
3
СО)
2
О
118-120
0,67
90
13
8
(СН
3
СО)
2
О
132-133
0,68
70
14
5
C
6
H
5
COСl
128-130
0,64
69
15
6
C
6
H
5
COСl
181-183
0,68
78
16
7
C
6
H
5
COСl
90-92
0,67
79
17
8
C
6
H
5
COСl
176-178
0,77
64
18
5
п-CH
3
C
6
H
4
COСl
146
0,60
65
19
6
п-CH
3
C
6
H
4
COСl
154-156
0,63
68
20
7
п-CH
3
C
6
H
4
COСl
139
0,65
70
21
8
п-CH
3
C
6
H
4
COСl
148-150
0,67
63
22
5
п-NO
2
C
6
H
4
COСl
158
0,70
70
23
6
п-NO
2
C
6
H
4
COСl
184
0,77
80
24
7
п-NO
2
C
6
H
4
COСl
149-151
0,8
80
25
8
п-NO
2
C
6
H
4
COСl
179
0,65
84
В ИК-спектрах соединений
10-25
имеются полосы поглощения
карбонильной группы в области 1646-1648 см
-1
.
Спектры
1
Н-ЯМР соединений
11
,
15
,
23
представляют собой обычную
для хиназолин-4-онов спектральную структуру. Среди ароматических
протонов особо выделяется своим слабопольным смещением сигнал протона
Н
5
(7.85м.д.). В соединениях
11
и
15
ароматические протоны образуют
симметричную спектральную структуру, которую можно обозначить как
АВ
2
С. Химические сдвиги протонов C-6 и C-7 совпадают, а сигнал протона
C-8 является почти зеркальным отражением сигнала C-5 относительно
9
объединенного сигнала C-6 и C-7. В целом, эти сигналы образуют
характерную симметричную структуру с дублетами (J
8.0 Гц) по краям и
двухпротонным триплетом в центре. В спектре соединения
23
протоны C-6,
C-8 образуют несимметричную структуру, более характерную для
соединения
11
(около 7.2 м.д). В случае соединения
11
ароматические
протоны бензольного ядра заместителя образуют один слегка уширенный
синглет при 7.35 м.д. В случаях же соединений
11
и
23
ароматическое ядро
ароилного заместителя проявляется двумя характерными двухпротонными
дублетами с
орто
константой около 8.0 Гц. Наиболее примечательным
отличием спектров соединений
15
и
23
от
11
является слабополное смещение
сигнала протона C-8 (на
0.5 м.д.). Это смещение обусловлено влиянием
ацильной группы у атома азота при N-1. Полиметиленовая часть спектров
11
,
15
,
23
представлена тремя индивидуальными сигналами (Н-2, Н
е
-12 и Н
а
-12)
и общим шестипротонным мультиплетом в области 1.0-1.90 м.д. Введение
ацильной группы способствует смещению сигнала протона C-8 в
относительно слабое поле. Это влияние обусловлено действием
электроноотрицательной ацетильной группы на протон С-8
Ароматические
протоны же бензоильной, 4-нитробензоильной групп проявляются в области
7.35 м.д. (С
6
Н
5
) и 7.63-8.40 м.д. (С
6
Н
4
-NO
2
-4).
Реакция изоцианатов и фенилизотиоцианата с
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онами
Мы исследовали взаимодействие соединений
5-7
с алкил и
арилизоцианатами и фенилизотиоцианатом. В качестве изоцианатов
использованы этилизоцианат, аллилизоцианат, 2-, 3-хлорфенилизоцианаты,
2-нитро-, 4-толилизоцианаты.
Реакция
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
с
изоцианатами и фенилизотиоцианатом идет в отсутствии катализаторов. Эту
роль играет третичный атом азота в положении N-1, т.е. молекулы
5-7
сами
катализируют этот процесс. Реакция проходит гладко при нагревании смеси
реагентов в соотношении 1:2 в бензольном растворе.
Возможность протекания ее без применения катализаторов, в
частности, часто
используемого
для
этих
целей
триэтиламина,
свидетельствует о достаточно высокой основности атома азота N-1
соединений
5-7
:
N
N
( C H
2
)
n
O
H
+ R
N
C = X
5 - 7
б е н з о л
N
N
( C H
2
)
n
O
C
N H
R
X
10
26 n=1, R=C
2
H
5
; 27 n=2, R= C
2
H
5
; 28 n=3, R=C
2
H
5
; X=O
29. n=1, R=2-Cl-C
6
H
4
; 30 n=2, R=2-Cl-C
6
H
4
; 31 n=3, R=2-Cl-C
6
H
4
; X=O
32. n=1, R=3-Cl-C
6
H
4
; 33 n=2, R=3-Cl-C
6
H
4
; 34 n=3, R=3-Cl-C
6
H
4
; X=O
35. n=1, R=2-NO
2
-C
6
H
4
; 36 n=2, R=2-NO
2
-C
6
H
4
;37 n=3, R=2-NO
2
-C
6
H
4
; X=O
38. n=1, R=4-CН
3
-C
6
H
4
; 39 n=2, R=4-CН
3
-C
6
H
4
; 40 n=3, R=4-CН
3
-C
6
H
4
; X=O
41. n=1, R=C
6
H
5
; 42 n=2, R=C
6
H
5
; 43 n=3, R=C
6
H
5
; Х=S
Свойства
полученных
1-алкил(арил)карбамоил-2,3-три-,-тетра-,-
пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолонов-4 приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Выходы и некоторые физико-химические характеристики продуктов реакции
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с изоцианатами и
фенилизотиоцианатом
Полученные
продукты
Исходные
соединения
Выход,
%
T.,
пл. С
0
Rf,
(бензол-ацетон, 5:2)
26
5
C
2
H
5
NCO
60
206-208
0,49
27
6
C
2
H
5
NCO
65
214-216
0,52
28
7
C
2
H
5
NCO
67
196-198
0,56
29
5
о-Cl-C
6
H
4
NCO
41
210
0,48
30
6
о-Cl-C
6
H
4
NCO
68
214
0,67
31
7
о-Cl-C
6
H
4
NCO
48
248
0,74
32
5
м-Cl-C
6
H
4
NCO
48
258-259
0,48
33
6
м-Cl-C
6
H
4
NCO
70
245
0,68
34
7
м-Cl-C
6
H
4
NCO
49
255
0,69
35
5
о-NO
2
-C
6
H
4
NCO
73
205
0,57
36
6
о-NO
2
-C
6
H
4
NCO
71
195
0,68
37
7
о-NO
2
-C
6
H
4
NCO
68
210-212
0,85
38
5
п-СН
3
-C
6
H
4
NCO
70
253
0,61
39
6
п-СН
3
-C
6
H
4
NCO
60
273
0,68
40
7
п-СН
3
-C
6
H
4
NCO
60
242
0,65
41
5
C
6
H
5
NCS
20
206
0,58
42
6
C
6
H
5
NCS
29
212-214
0,68
43
7
C
6
H
5
NCS
32
189-191
0,7
Протекание реакций в отсутствии катализаторов можно объяснить
следующим
образом.
Сравнение
молекулы
2,3-полиметилен-3,4-
дигидрохиназолин-4-онов
(на
примере
2,3-триметилен-3,4-
дигидрохиназолин-4-она (1)) с их 1,2,3,4-тетрагидропроизводными, т.е. 2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онами
(на
примере
2,3-
триметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она
(5))
показывает,
что
основность последних выше, чем у первых.
N
N
O
N
N
O
H
1 5
1
2
3
4
5
6
7
8
5
6
7 8
Это связано с тем, что в молекуле соединения
1
имеется цепь
сопряжения −С5=С6−С7=С8−, –N1=C2−N3−C4=O, которая способствует
11
взаимодействию неподеленной электронной пары атома азота в положении 1
как с бензольным кольцом, так и с атомом азота N3, образуя сопряженную
систему с участием фрагмента –N1=C2–N3−:
N
N
O
В случае же соединения
5
неподеленная электронная пара атома азота
N1 находится в сопряжении только с ароматическим кольцом из-за
отсутствия −:N=C< двойной связи. Поэтому молекулу соединения
1
можно
рассматривать как амидиновую систему, сопряженную с бензольным циклом.
Структуру же соединения
5
можно сравнить с ароматическими аминами,
замещенными у N-1. Поэтому в случае
5
основность выше, чем в
сопряженных амидинах. В соединении
5
неподеланная электронная пара
атома азота в положении N-3 смещена в сторону карбонильной группы и не
влияет на основность N-1 атома азота. В соединении же
1
наряду со
смещением неподеленной электронной пары N-1 с бензольным кольцом он
находится также под влиянием N-3 атома азота из-за наличия −:N=C<-
двойной связи. Кроме того, неподеленная электронная пара атома азота в
положении N-3 смещена в сторону карбонильной группы. Все это приводит к
тому, что основность соединения
5
выше, чем таковая для соединения
1
.
В связи с вышеизложенным, в реакции соединений
5-7
с изоцианатами
и фенилизотиоцианатом катализирующую роль играют сами молекулы
5-7
.
Как видно из данных, приведенных в табл. 2, выход тиомочевины
относительно низкий. Этот факт объясняется, вероятно, относительно низкой
электроотрицательностью атома серы в фенилизотиоцианате. Из-за этого
положительный заряд в случае изоцианатов выше, чем в изотиоцианатах.
Поэтому при нуклеофильной атаке фенилизотиоцианат менее активен, чем
изоцианат, т.е. δ
+
>δ
'+
.
-
''-
+
>
. .
. .
:
R
N
C
O
-
''-
. .
. .
:
R
N
C
S
'+
.
Поэтому
они
в
реакциях
с
2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онами реагируют хуже, чем с другими аминами.
Строение соединений
26-42
установлено спектральными данными, а
соединений
27
,
29
,
33
дополнительно
рентгеноструктурным анализом.
В ИК-спектре
26-43
имеются полосы поглощения в области 1681-1648
см
-1
, 1628-1647 см
-1
, 3434-3390 см
-1
. Полоса поглощения карбонильной
группы соединения
26
проявляется при 1694 см
-1
, а NH-колебания- при 3185
см
-1
.
В масс-спектрах соединений
36-38
обнаружены пики молекулярных
ионов и фрагментов, полностью подтверждающие предложенные
структуры.
Масс-спектры характеризуются образованием фрагментов [M
+
-RNHCO] и
[CONHR].
12
Амидометилирование 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-онов N-метилолпирролидоном-2
Представлял интерес изучить амидометилирование 2,3-полиметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов,
поскольку
реакция
амидометилирования позволяет ввести одновременно амидную и
метиленовую группы. В качестве объекта мы выбрали N-метилол-
пирролидон-2,
в
качестве
катализатора
была
использована
концентрированная серная кислота; реакция идет при температуре 5
0
С с
образованием соединений
44-46
:
N
N
( C H
2
)
n
O
H
+
N
C H
2
O H
O
N
N
( C H
2
)
n
O
C H
2
N
O
4 4 . n = 1 ; 4 5 . n = 2 ; 4 6. n = 3
5 - 7
H
2
S O
4
-
H
2
O
Строение полученных соединений подтверждено данными ИК-,
1
Н-
ЯМР-спектров и на примере 1-(пирролидон-2-метил)-2,3-тетраметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она (
45
) дополнительно методом РСА. В ИК-
спектрах продуктов реакции зарегистрированы полосы валентных колебаний
карбонильной группы в области 1647-1649 см
-1
. Еще более интенсивные
полосы характеризуют колебания азометиновых связей, причем поглощение
их наблюдается в относительно более высокочастотной области (1610 см
-1
).
Результаты
рентгенструктурного
анализа
подтверждают
предложенную структуру 1-(пирролидон-2-метил)-2,3-тетраметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-она. Монокристаллы соединения
45
содержат две
молекулы воды, т.е. они оказались дигидратами (C
17
H
21
O
2
N
3
2H
2
O):
Рис.2. Пространственное строение 1-(пирролидон-2-метил)-2,3-
тетраметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она (45).
Пространственное строение показано на рис. 2, из которого следует,
что хиназолиновое ядро за исключением атома С-2 плоское (с точностью
±0,083 Å). Шестичленный гетероцикл в хиназолиновом ядре принимает
конформацию софы с выходом атома С-2 из плоскости атомов на -0,409Å.
13
Третий цикле, содержащий пиперидиновый фрагмент, имеет конформацию
кресла. Пирролидон-2-метиловое кольцо у атома N-1 также плоское (с
точностью ±0,005Å).
В молекуле длины однотипных С4=О1 (1,241(2) Å) и С14=О2 (1,228(2)
Å) связей слегка удлинены от общепринятой величины С=О (1,21Å).
Планарность валентных связей атомов N-2 и N-3 указывает на наличие
сопряжения π-электронной системы карбонильной группы с неподеленной
электронной парой соответствующих атомов N-2 и N-3. Аномальных
значений длин валентных связей ароматической, полиметиленовой частей и
разнотипных гетеросвязей -НС-N< не наблюдаются.
Реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце 2,3-
триметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она и его гомологов
В 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онах в отличие от
2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов отсутствует −:N=C<-двойная
cвязь, образующая сопряженную систему −:N=C<-фрагмент с −:N−C=О-
фрагментом, т.е. имеется обычная одинарная –NH−HC<-связь. Поэтому
можно было предполoжить, что это приведет к частичному увеличению
нуклеофильности бензольного кольца. Поэтому представлял интерес
изучение реакции 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с
электрофильными реагентами. Электрофильное замещение вышеуказанных
соединений мы изучили на примере нитрования (нитрующая смесь),
бромирования (бром в 70%-ной уксусной кислоте), иодирования (иод
однохлористый в 70%-ной уксусной кислоте).
Изучение реакции нитрования соединений
5-7
показало, что при
соотношении
5-7
:
нитрующая
смесь-1:1
образуются
6-нитро-2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-оны (
47-49
); использование же
соотношения реагентов 1:2 приводит к образованию 6,8-динитро-2,3-три-,
-тетра-,-пентаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов
(
50-52
)
вместо
ожидаемых
6,8-динитро-2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-
онов (табл. 3).
Таким образом нами выявлено, что при соотношении 1:1 реакция идет
нормально с замещением атома водорода у С-6; при этом –NH–HC<-связь не
затрагивается. В случае же использования соотношения 1:2 происходит более
глубокое превращение, т.е. наблюдается одновременное нитрование 6-го и 8-
го положений хиназолинонов
5-7
. Дальнейшее превращение –NH–HC<-связи
в −:N=C<-двойную связь происходит в результате дегидрогенизацие
–NH–HC<-связи азотной кислотой. Этот факт объясняется, по-видимому,
наличием
двух
электроноакцепторных
нитрогрупп,
облегчающих
дегидрированию –:NH−HC<-группы.
Можно было также допустить первоначальное дегидрирование
5-7
до
соответствующих 3,4-дигидрохиназолин-4-онов или их 6-нитропроизводных
14
(первичных продуктов нитрования) до 6,8-динитро-2,3-полиметилен-3,4-
динитрохиназолин-4-онов. Однако этот путь опровергается литературными
данными по нитрованию 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов,
поскольку процесс останавливается на стадии образования 6-нитро-2,3-
полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов:
5 - 7
N
N
( C H
2
)
n
O
H
1 :1
N
N
( C H
2
)
n
O
H
O
2
N
N
N
( C H
2
)
n
O
O
2
N
N O
2
1 :2
4 7 - 4 9
H N O
3
5 0 - 5 2
H
2
S O
4
H N O
3
H
2
S O
4
6,8-Динитро-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оны
трудно-
доступные соединения, поскольку одновременное введение двух нитрогрупп
в положения С-6 и С-8 прямым нитрованием 2,3-полиметилен-3,4-
дигидрохиназолин-4-онов невозможно. Поэтому разработанный нами метод
получения 6,8-динитропроизводных трициклических 3,4-дигидрохиназолин-
4-онов представляет несомненный практический интерес для синтеза их и
подобных им соединений.
Представлял интерес исследование поведения соединений
5-7
при
взаимодействии с другими электрофильными реагентами, например, с
бромом. Бромирование 2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-онов бромом в 70%-ной уксусной кислоте при соотношении
5-7
:
бром-1:1 приводит к образованию 6-бром-2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-
1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-4-онов (
53-55
), использование же соотношения
1:2 дает 6,8-дибром-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оны (
56-58
);
т.е. бромирование идет аналогично реакции нитрования с одновременным
дегидрированием −:NH−HC<
-
связи до −:N=C<-двойной связи (табл. 3).
5 - 7
5 3 - 5 5
5 6 - 5 8
N
N
( C H
2
)
n
O
H
N
N
( C H
2
)
n
O
H
B r
N
N
( C H
2
)
n
O
B r
B r
B r
2
1 :1
1 :2
B r
2
Мы
также
обнаружили,
что
бромирование
2,3-три-,-тетра-,
-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
в
отличие
от
соответствующих
3,4-дигидрохиназолин-4-онов
не
протекает
по
α-углеродному атому. Это связано отсутствием
−:N=C<-связи, активирующей
подвижность атомов водородов α-углеродного атома, в результате чего
отщепление водорода в виде протона невозможно.
В свете результатов, полученных при нитровании и бромировании
5-7,
представляло интерес изучить поведение их в реакции иодирования.
Оказалось, что и в реакции с ICl при соотношении 1:1 образуются 6-иод-2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-оны (
59-61
), а использование
двойного избытка однохлористого иода приводит к 6,8-дииод-2,3-
полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онам (
62-64
) (таблица 3):
15
N
N
( C H
2
) n
H
I
O
N
N
( C H
2
) n
I
I
O
1
:
1
1 : 2
5 9 - 6 1
6 2 - 6 4
5 - 7
N
N
( C H
2
) n
H
O
I C l
I C l
Таблица 3.
Выходы и некоторые физико-химические характеристики продуктов реакции
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с электрофильными
реагентами
Продукт
Исходные
соединения
Соотношение
Выход,
%
T
пл.,
0
С
Rf
(бензол-ацетон-5:2)
47
5
HNO
3
+H
2
SO
4
1:1
80
210
0,49
48
6
HNO
3
+H
2
SO
4
1:1
78
224-226
0,56
49
7
HNO
3
+H
2
SO
4
1:1
82
175-177
0,55
50
5
HNO
3
+H
2
SO
4
1:2
90
216-218
0,69
51
6
HNO
3
+H
2
SO
4
1:2
85
220-222
0,7
52
7
HNO
3
+H
2
SO
4
1:2
90
239-241
0,75
53
5
Br
2
1:1
36
218-220
0,62
54
6
Br
2
1:1
40
214-216
0,52
55
7
Br
2
1:1
38
245-247
0,72
56
5
Br
2
1:2
87
255-257
0,66
57
6
Br
2
1:2
85
217-218
0,75
58
7
Br
2
1:2
87
166-168
0,83
59
5
ICl
1:1
42
149-152
0,54
60
6
ICl
1:1
48
168-170
0,58
61
7
ICl
1:1
49
154-156
0,6
62
5
ICl
1:2
68
180-182
0,62
63
6
ICl
1:2
74
167-169
0,64
64
7
ICl
1:2
76
196-198
0,7
Строение синтезированных соединений
47-64
подтверждено методами
ИК-,
1
Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.
В ИК-спектрах соединений
47-64
характерными являются наличие
полос поглощения валентных асимметричных и симметричных колебаний
групп -NO
2
, -Br, -I в области 1522-851 см
-1
. Валентные колебания
карбонильной группы проявляются в области 1645-1643 см
-1
.
В масс-спектрах соединений
47-64
обнаружены пики молекулярных
ионов и фрагментов, полностью подтверждающие предложенные структуры.
В
1
Н-ЯМР-спектрах соединений
47-64
имеются характерные сигналы
протонов хиназолонового фрагмента: дублет Н-5 в области
8.87-9.25 м.д.
(J
3
=2.4-2.8 Гц), а также дублет Н-8 при 8.55-8.67 м.д., (J
3
=2.4-2.8 Гц).
Сигналы протонов метиленовых групп проявляются в достаточно сильном
поле (4.2-2.27 м.д.). Структура образующихся 6,8-дизамещенных-2,3-
полиметилен-3,4-дигидрохинозолин-4-онов дополнительно подтверждена на
примере
52
рентгеноструктурным анализом:
16
Рис.2. Пространственное строение молекулы
6,8-динитро-2,3-пентаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (52).
Таким
образом,
2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-оны во всех трех типах реакций электрофильного замещения
(нитрование, бромирование, иодирование) ведут себя аналогично, т.е. при
соотношении субстрат: электрофильной реаген 1:1 образуются нормальные
продукты электрофильного замещения атома С-6 с образованием
6-нитро(бром,иод)-2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов.
Использование же соотношения 1:2 приводит к одновременному замещению
атомов водорода углеродных атомов в положениях 6 и 8. Наличие двух
электроноакцепторных групп или атомов галоида с -I-эффектом облегчает
дегидрирование −:NH−HC<-одинарной связи до –:N=C<-двойной связи с
образованием 6,8-динитро (дибром, дииод)-2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-
3,4-дигидрохиназолин-4-онов. Этим путь дал возможность нам перейти от
незамещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов к 6,8-дизамещенным-3,4-
дигидрохиназолин-4-онам, которые невозможно синтезировать прямым
электрофильным замещением 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-
онов. Полученные результаты позволяют считать, что для введения двух
электрофильных частиц в ароматическое кольцо трициклических
хиназолинов необходимо либо отсутствие -N=C<-двойной связи как в случае
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов, либо карбонильной группы у С-4,
известно, что трициклические 3,4-дигидрохиназолины также подвергаются
электрофильному ароматическому замещению с образованием либо моно-,
либо дизамещенных производных с затрагиванием С-6 или С-6, С-8
углеродных атомов.
Биологическая активность синтезированных соединений
Биологические
испытания
по
определению
оптимальной
стимулирующей концентрации соединений OS-4, OS-9, OS-10, OS-11, OS-12,
OS-13 и OS-14 проведены на гипокотилях хлопчатника сорта С-6524
сотрудниками лаборатории фитотоксикологии ИХРВ АН РУз.
Предпосевная обработка семян проведена замочкой семян хлопчатника
в течение 8-12 часов в растворах испытуемых препаратов. Норма расхода
рабочей жидкости составлена из расчета 180л на одну тонну семян с
последующим проращиванием в стаканчиках в термостате при температуре
17
27
0
С. Параллельно с данным опытом, семена хлопчатника проращивались в
чашках Петри, где проведены учеты биологических показателей.
Биологическая активность определялась по всхожести семян на третьи, 5 и 7
сутки по показателям роста стебля и корня. Норма расхода была 0,1%,
0,01%, 0,001%. Опыты проводились в 4-х кратной повторности. В качестве
эталона использовался рекомендованной для применения в сельском
хозяйстве препарат Рослин, контроль-семена без обработки (БОС). Норма
расхода эталона 1л на тонну семян (табл. 4).
Таблица 4.
Влияние соединений на всхожесть семян и проростки хлопчатника
сорта С-6524 (лабораторный опыт, замочка семян)
Варианты
Конц.
(%)
Всхожесть на 3
сутки, %
Рост 7 суточных проростков, %
Корни
Стебли
Контроль БОС
---
53,3
100,0
100,0
Эталон-Рослин
л/т. с
*
93,3
115,7
98,8
ОS-4
0,01
94,6
116,5
119,6
OS-13
0,01
91,2
116,9
112,5
OS-10
0,01
60,5
89,6
76,4
OS-11
0,01
60,8
70,9
69,2
OS-12
0,01
55,1
65,9
75,6
OS-14
0,01
62,4
71,9
73,5
OS-9
0,01
38,5
46,9
59,4
* л/т. с-литр на тонну семян
Как видно из данных, приведенных в табл.4, наилучшую всхожесть
показали варианты с применением соединений OS-4 и OS-13 в концентрации
0,01%. Они по всхожести и росту 7-ми суточных проростков превзошли
показатели контроля и эталона. Повышение нормы расхода соединений не
дало увеличения всхожести семян, а рост 7-ми суточных проростков был на
уровне контроля. Результаты опытов показали, что при замочке семян
препаратом Рослин всхожесть семян на 3 сутки составила 93,3% и
превышала контроль на 40,0%, а длина корней и высота проростков были
115,7 и 98,8% соответственно.
Таким образом, соединения OS-4 и OS-13 по активности превышают
эталон Рослин, увеличивая рост проростков, корней и стеблей. Следует
отметить, что норма расхода Рослин была 1л на тонну семян, т. е. она была
очень высокой по сравнению с таковыми для OS-4 и OS-13.
18
ВЫВОДЫ
1.
Впервые
проведены
систематические
исследования
реакций
ацилирования, карбамоилирования, амидометилирования 2,3-три-,-
тетра-,-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов.
2.
Показано,
что
ацилирование
2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов идет по атому азота N-1, приводя к
соответствующим 1-ацил(ароил) производным.
3.
Карбамоилированием и тиокарбамоилированием 2,3-три-,-тетра-,-
пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с изоцианатами и
фенилизотиоцианатом
получены
новые
карбамоильные
и
тиокарбамоильные производные хиназолин-4-онов.
4.
Найдено, что амидометилирование 2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с N-метилолпирролидоном-2 в
условиях, приводящих к идет в положение N-1 c образованем новых 1-
(пирролидон-2-метил)трициклическим хиназолин-4-онов.
5.
Показано,
что
2,3-три-,-тетра-,-пентаметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-оны в реакциях электрофильного замещения (нитрование,
бромирование и иодирование) ведут себя по разному. При мольном
соотношении 1:1 реакция идет в положение 6, т.е. образуются
нормальные монозамещенные продукты. Обнаружено, что при мольном
соотношении 1:2 реакция идет аномально, затрагивая положения 6, 8 с
одновременной дегидрогенизацей –:NH–HC<-связи в −:N=C<-двойную
связь.
6.
Усовершенствованы
методы
получения
2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов восстановлением соответствующих 3,4-
дигидрохиназолин-4-онов боргидридом натрия или его комплексом
ВН
3
•ТГФ. Выявлено, что восстановление 2,3-гексаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-она комплексом ВН
3
•ТГФ идет с более глубоким
превращением и образованием аннелированного с бензольным кольцом
циклического 1,5-диазабензо[b]циклододекана.
7.
В результате проведенных исследований синтезированы 64 соединений,
50 из которых были получены впервые. Изучены физико-химические
свойства и установлены особенности строения полученных веществ
методами ИК-,
1
Н-ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.
8.
Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие
ростстимулирующей активностью: соединения OS-4 и OS-13
увеличивают рост проростков как корней, так и стеблей хлопчатника и
по активности превышают эталон Рослин.
19
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1.
Х.М. Шахидоятов, З.У. Самаров, Н.И. Мукаррамов, М.Г. Левкович, Н.Д.
Абдуллаев, Б.Ташходжаев, Яссер Баракат, Б.А. Ураков. Химическая
модификация алкалоида 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолона-4.
Химия природ. соедин. 2007. -С. 364-370.
2.
З.У. Самаров, З.М. Хакимова, Р. Окманов, Б. Ташходжаев, Х.М.
Шахидоятов. Особенности поведения хиназолиновых алкалоидов и их
производных при взаимодействии с электрофильными реагентами.
Химия природ. соедин. 2008. -С. 387-393.
3.
R.Ya. Okmanov, Z.U. Samarov, K.K. Turgunov, B. Tashkhodjaev and Kh. M.
Shahidoyatov.
6,7,8,9,10,11-Hexahydro-13
H
-azocino[2,1-
b
]quinazolin-13-
one. Acta Cryst. (2009).
E
65, o1776.
4.
Zarif U. Samarov, Rasul Ya. Okmanov, Bakhodir Tashkhodjaev,
Khusnutdin M. Shakhidoyatov . 5N-(2'-Oxo-pyrrolidin-1'-ylmethyl)-
5,6,7,8,9,14-hexahydro-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one dihydrate. Acta Cryst.
(2010).
E
66, o890.
5.
З.У. Самаров, Н.И. Мукаррамов, Б.А. Ураков, Х.М. Шахидоятов. Синтез
и ацилирование 2,3-тетраметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
Сборник тезисов. Международной научной конференции «Химия,
химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий».
-Томск, 2006. -С. 309.
6.
З.У. Самаров, А.Г. Тожибоев, К.К. Тургунов, Б. Ташходжаев, Н.И.
Мукаррамов, Х.М. Шахидоятов. Кристаллическая и молекулярная
структура тетрахлорцинката бис-2,3-гексаметилен-3,4-дигидрохиназо-
лина-4-она. Сборник тезисов. «V-республика ѐш кимѐгарлар анжумани».
-Наманган, 2006. -С. 34.
7.
З.У. Самаров, Н.И. Мукаррамов, Х.М. Шахидоятов. Синтез 2,3-
тетраметилен-3,4-дигидрохиназолона-4 и взаимодействие его с
изоцианатами. Сборник тезисов. «V-республика ѐш кимѐгарлар
анжумани». -Наманган, 2006. -С. 34.
8.
З.У. Самаров, Н.И. Мукаррамов, Х.М. Шахидоятов. Химическая
модификация
алкалоида
дезоксивазицинона.
Сборник
тезисов.
«Ўзбекистонда табиий бирикмалар кимѐсининг ривожи ва келажаги».
-Ташкент, 2007. -С. 134-135.
9.
Z.U. Samarov, N.I. Mukarramov, B.A. Urakov, A. Malik, Kh.M.
Shakhidoyatov. About reaction route of 1,2-dihydrodeoxivazisinone and 2,3-
tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydroquinazolone-4 with electrophyliс reagents.
«7
th
International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds».
-Tashkent, 2007. -Р. 145.
10.
A.G. Tojiboev, K.K. Turgunov, Z.U. Samarov. Crystal structure of 2,3-
hexamethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one and bis-(2,3-hexamethylene-3,4-
dihydroquinazolinium) tetrachlorozincate. «7
th
International Symposium on
the Chemistry of Natural Compounds». -Tashkent, 2007. -Р. 195.
20
11.
Самаров З.У. Амидометилирование 2,3-тетраметилен-1,2,3,4-тетрагидро-
хиназолин-4-она с N-метилолпирролидоном. «Актуальные проблемы
химии природных соединений». -Ташкент, 2009. -С. 328.
12.
Z.U. Samarov, Kh.M. Shakhidoyatov. A study about the reaction direction of
1,2-dihydrodeoxyvasicinone and its analogs with electrophylic reagents. «8
th
International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds» -
Eskişehir, Тurkey 2009. -Р. 70.
21
Кимѐ фанлари номзоди илмий даражасига талабгор З.У. Самаровнинг
02.00.03-органик
кимѐ ихтисослиги бўйича «2,3-Триметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-он ва унинг гомологларини электрофил реагентлар
билан таъсирланиши» мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онлар,
натрий боргидрид, ациллаш, карбамоиллаш, амидометиллаш, электрофил
алмашиниш.
Тақиқот объетлари:
2,3-три-,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онлар.
Ишнинг мақсади:
2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онларни
натрий боргидрид билан қайтариш, тегишли 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-
онларни ациллаш, карбамоилаш, амидометиллаш ва электрофил алмашиниш
реакцияларини систематик равишда ўрганиш. Биологик фаол моддаларни
излаш.
Тадқиқот методлари:
органик синтез, ИҚ-,
1
Н-ЯМР-спектроскопия,
масс-спектрометрия, ЮҚХ, РТТ.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
2,3-полиметилен-3,4-
дигидрохиназолин-4-онларни
қайтариб
тегишли
1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онлар
олинди.
Ациллаш,
карбамоиллаш,
амидометиллаш реакциялари N-1 атомига кетганлиги, тегишли 1-ацил-,
алкил(арил)амино-(тио)карбамоил-
ва
-пирролидон-2-метил
қатори
моддалари ҳосил бўлиши кўрсатилди. Электрофил алмашиниш реакцияси 1:1
моль нисбатда олиб борилганда реакция С-6 ҳолатга кетиб, моноалмашинган
моддалар, реакция 1:2 моль нисбатларда олиб борилганда реакция тарзда
С-6, С-8 ҳолатларга кетиши билан бир вақтда −:NH−HC<-боғининг
дегидрогенланиши, яни −:N=C<-қўш боғига айланиши кузатилди.
Амалий аҳамияти:
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-
онлар, уларнинг 1-ацил-, -карбамоил-, -пирролидон-2-метил ҳосилалари
олиш услуби, шунингдек бошқа усуллар билан қийин олинадиган 6,8-
диалмашинган-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онлар синтезининг
янги
усули
яратилди.
6-Моноалмашинган-2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онлар синтези йўлга қўйилди. Синтез қилинган
моддалар орасида биологик фаол моддалар борлиги аниқланди.
Тадбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
синтез
қилинган моддалар орасида ўстирувчилик хоссасига эга бўлган моддалар
топилди. Улар келажакда стимуляторлар сифатида ишлатилиши мумкин.
Қўлланиш соҳаси:
органик кимѐ, қишлоқ хўжалиги.
22
РЕЗЮМЕ
диссертации З.У. Самарова на тему
«Взаимодействие
2,3-триметилен-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она и его гомологов с электрофильными
реагентами»
на соискание ученой степени кандидата химических наук по
специальности 02.00.03-Органическая химия
Ключевые слова:
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-
оны,
натрий
боргидрид,
ацилирование,
карбамоилирование,
амидометилирование, электрофильное замещение.
Объекты исследования:
2,3-три,-тетра-,-пента-,-гексаметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-оны.
Цель работы:
восстановление 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-
4-она
боргидридом натрия, систематические исследование реакций
ацилирования, карбамоилирования, амидометилирования и электрофильного
замещения соответствующих 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов, выявление
оптимальных условий реакций. Поиск биологически активных веществ.
Метод исследования:
органический синтез, методы ИК-,
1
Н-ЯМР-
спектроскопии, масс-спектрометрия, ТСХ, РСА.
Полученные результаты и их новизна:
усовершенствованы методы
получения
2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов
восстановлением соответствующих 3,4-дигидрохиназолин-4-онов. Показано,
что ацилирование, карбамоилирование, амидометилирование их идет по
атому
азота
N-1,
приводя
к
соответствующим
1-ацил-,
алкил(арил)амино(тио)-карбамоил- и -пирролидон-2-метилпроизводным.
Выявлено, что в реакциях электрофильного замещения при мольном
соотношении 1:1 реакция идет в положение С-6, т.е. образуются нормальные
монозамещенные продукты, при мольном соотношении 1:2 реакция идет с
образованием дизамещенных, затрагивая положения С-6, С-8 с
одновременной дегидрогенизацей −:NH−HC<фрагмент
связи, т.е. с
образованием
−:N=C<-двойной связи.
Практическая значимость:
разработаны методики получения 2,3-
полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов, их 1-ацил-, -карбамоил-,
-тиокабамоил-, -пирролидон-2-метилпроизводных, а также 6,8-дизамещеных-
2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов, труднодоступных другими
методами. Создан способ синтеза 6-монозамещеных-2,3-полиметилен-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-4-онов. Среди синтезированных соединений выявлены
биологически активные вещества.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
среди
синтезированных
соединений
выявлены
вещества,
обладающие
ростстимулирующей активностью. В перспективе они могут найти
применении в качестве стимуляторов.
Область применения:
органическая химия, сельское хозяйство.
23
RESUME
Thesis of Z.U. Samarov on the scientific dеgree competition of the doctor of
philosophy in chemistry by speciality 02.00.03-Organic chemisty, subject:
«
Interaction
2,3-trimethylen-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one
and
its
homologous with electrophylic reagents».
Key words:
2,3-polymethylen-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-ones, sodium
borhydride, acylation, carbamoylation, amidomethylation, electrophylic reagents
Subjects of the inquiry:
2,3-tri-,-tetra-,-penta-,-hexamethylene-1,2,3,4-
tetrahydroquinazolin-4-ones.
Aim of the inquiry:
reduction of 2,3-polymetylen-3,4-dihydroquinazolin-4-
ones by sodium borhydride, systematic study of acylation, carbamoylation,
amidomethylation and electrophyl substitution 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-
ones, revealing the optimum conditions reaction. Research of biological activity of
synthesized compounds.
Method the inquiry:
organic synthesis, IR-,
1
H-NMR-spectroscopy, mass-
spectrometry, TLC, X-RAY.
The results achieved and their novelty:
reception methods 2,3-
polymetylene-1,2,3,4-tetrahedroquinazolin-4-ones
by
reduction
of
3,4-
dihydroquinazolin-4-one are improved. It is shown that acylation, carbamoylation,
amidomethylation of them goes on atom of nitrogen N-1, leading corresponding 1-
alcyl(aryl)amino(tio)carbamoyl-, -pyrrolidon-2-methyl derivatives. It is revealed
that in reactions electrophyl substitution at relation 1:1 reaction goes to position
С-6, i.e. the normal monosubstituted products are formed, at relation 1:2 reaction
goes
unnormal,
mentioning
positions
С-6, С-8 with simultaneous
dehydrogenization −:NH−HC<-bonds, i.e. with formation of −:N=C<-double bond.
Practical value:
the designed methods of the obtaining 2,3-polymethylen-
1,2,3,4-tetrahedroquinazolin-4-ones, their 1-acyl-, -carbamoyl-, -pyrrolidon-2-
methyl
derivatives,
as
well
as
6,8-disubstituted-2,3-polymethylen-3,4-
dihydroquinazolin-4-ones, which is difficult to obtain by other methods. It is
created way of the syntheses 6-monosubstituted-2,3-polymethylen-1,2,3,4-
tetrahydroquinazolin-4-ones. Amongst synthesized compounds are revealed
biologically active ones.
Degree of embed and economical effectively:
amongst synthesized
compounds are revealed compounds, possessing plant growing activity. In future
they can find using as stimulators.
Sphere of usage:
organic chemistry, agriculture.
Соискатель:
