МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
На правах рукописи
УДК: 616.61+616-006
НИЗАМОВ ДИЛШОД ФАЗЛИТДИНОВИЧ
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ ПОЧЕЧНО-
КЛЕТОЧНОГО РАКА
14.00.14 − Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент -2012
- 2 -
Работа выполнена в Ташкентском институте усовершенствования врачей
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Гафур-Ахунов Мирза Алиёрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Джураев Миржалол Дехканович
доктор медицинских наук, профессор
Гайбуллаев Асилбек Асадович
Ведущая организация:
Российский онкологический научный
центр им. Н.Н.Блохина РАМН.
Защита состоится «_____» «______________» 2012 года в
«_____» часов на заседании Специализированного совета ДК.087.82.01
при Республиканском онкологическом научном центре МЗ РУз (100174,
г.Ташкент, ул. Фароби,383).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Республиканского
онкологического научного центра МЗ РУз.
Автореферат разослан « _____» ___________________2012г.
Ученый секретарь
Специализированного совета О.Н. АБДУРАХИМОВ
- 3 -
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы.
Рак почки (РП) составляет, по данным ВОЗ, 3% всех
злокачественных новообразований взрослого населения (Старинский В.В.,
Грецова О.П., 2001).
В большинстве стран мира заболеваемость почечно-клеточным раком
(ПКР) увеличивается, ежегодный прирост составляет 2,5-4,5% (Носк
L.M.,Lynch J.,Balaji К.С.,2002).
В 90-е годы абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ПКР
в США составляло ежегодно 27-28 тыс. (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004).
Среди опухолей мочеполовой системы РП в России занимает 2-е место, а
по смертности находится на 1-м месте. В 1992-2003гг заболеваемость
данным видом опухоли в России возросла с 6,6 до 10,2 на 100 тыс. населения
(Старинский В.В., Грецова О.П., 2001).
В структуре смертности от онкологических заболеваний на РП
приходится 3% у мужчин и 2,4% у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М.
2004).
В Узбекистане отмечается стабилизация заболевания 1,1 на 100000
населения (Наврузов С.Н., Гафур-Ахунов М.А., Алиева Д., 2005), среди
мужчин составляет-1,3%, среди женщин-0,7% за период с 1989-1996 годы
(Тилляшайхов М.Н.,2003).
Несмотря на широкое внедрение в практику здравоохранения
ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ), доля
больных с местно-распространенным и диссеминированными формами РП
составляет более 50%, а результаты лечения РП 3-4 стадии имеют лишь
незначительную тенденцию к улучшению: 5-летняя выживаемость после
лечения колеблется от 12 до 37% (Карякин О.Б., Хнычев С.С., Сафиуллин
К.Н., 1999).
Стандартным методом лечения категории больных с метастатическим
ПКР в современном представлении о системной терапии является
нефрэктомия с последующей иммунотерапией. Перспективы лучевой
терапии оцениваются неоднозначно (Sternber C.N.,1996), а эффективность
существующей лекарственной терапии не превышает 10-15% (Гарин А.М.,
2001).
Современные технологии значительно улучшили диагностику (УЗИ,
МСКТ, МРТ) и лечение ПКР (лапароскопическая хирургия почки,
криодеструкция,
радиочастотная
абляция,
хемоабляция,
лазериндуцированная термотерапия и т.д.).
Нефрэктомия остается основным методом лечения больных при
отсутствии признаков диссеминации процесса, в тоже время 33% больных
РП диагностируется впервые уже в диссеминированной стадии. Из
оставшихся 67%, почти у половины больных развиваются отдаленные
метастазы в течение 5 лет после радикального хирургического лечения
(Linehan W.M. et all.,1993), реже встречаются рецидивы через 10 лет и более
после радикальной нефрэктомии.
- 4 -
На
момент первичной диагностики в условиях опухолевой
диссеминации метастазы в легкие выявляются в 75% случаев, метастазы в
лимфатические узлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости 20%,
метастазы в печень в 18%, кожные метастазы и поражение ЦНС менее 10%
случаев (Maldazys J.D.,1986).
По данным de Kernion 3-х летняя выживаемость больных
диссеминированным ПКР не превышает 5% и прогноз для этой категории
больных неблагоприятный. Возможности хирургического подхода на этапе
диссеминации процесса крайне ограничены. Лишь у части пациентов удается
добиться продления жизни за счет хирургического удаления солитарных
метастазов, выявляемых в отдаленные сроки после нефрэктомии. После
радикальной операции 5 летняя выживаемость этого небольшого
контингента больных может достигать 23%.
Несмотря на возросшие возможности современных диагностических
методов, количество пациентов с распространенными формами заболевания
не снижается. В недалеком прошлом результаты лечения больных с местно-
распространенным и метастатическим раком почки были неутешительными в
связи с высокой частотой осложнений и летальностью после расширенных
оперативных вмешательств, а также отсутствием методов эффективного
воздействия на метастазы. Однако совершенствование техники
хирургических вмешательств и развитие новых стратегий лечения
метастатических поражений требуют пересмотра прежних представлений.
Все это говорит о том, что проблема ранней диагностики метастазов,
выявление независимых факторов прогноза и выбор тактики адекватного
лечения больных с распространенной формой этого заболевания занимает
чрезвычайно важное место.
Степень изученности проблемы.
По данным литературы частота выявления РП в последнее 10-летие
возросла вследствие широкого внедрения методов визуализации. Несмотря
на неуклонное совершенствование методов современной диагностики
злокачественных опухолей почек, до 50% больных поступают в стационар с
местно-распространенными и диссеминированными формами. Отсутствует
сравнительная оценка эффективности различных современных методов
визуализации (УЗС, КТ, МРТ) в диагностике распространения опухолевого
процесса при РП.
В литературе имеются единичные работы, которые освещают
биологическую активность опухолевого процесса, раскрывают механизм
развития первичной генерализации и прогрессии опухоли.
Имеющиеся
сообщения о прогностической значимости апоптотического индекса и
пролиферативной
активности
клеток
ПКР
определяемых
иммуногистохимическим методом весьма противоречивы. Отсутствуют
надежные «дооперационные» факторы, определяющие клиническое течение
и прогноз заболевания. В настоящее время продолжается поиск новых
независимых факторов коррелирующих с прогнозом заболевания и
- 5 -
продолжительностью жизни пациентов, как с локализованными формами
ПКР, так и после выявления отдаленных метастазов.
Во многом противоречивые данные, имеющиеся в литературе об
объективном ответе на терапию, частоте полных и частичных ремиссий, а
также
влиянии
на
выживаемость
нефрэктомии
и
адъювантной
иммунотерапии при диссеминированной форме ПКР позволили широко
трактовать результаты лечения: от очень скромных до многообещающих. А
это в свою очередь оставляет открытым вопрос о роли и месте нефрэктомии
и целесообразности проведения системной терапии при наличии отдаленных
метастазов.
Многими авторами системная иммунотерапия проводится без учета
состояния исходного противоопухолевого иммунитета, определяющая во
многом её низкую эффективность.
За
последние 20-30 лет появилось несколько разноречивых
публикаций, в которых обсуждается прогностическая значимость количества
и локализации метастазов при ПКР, одни авторы не находят влияния
локализации метастазов на выживаемость, другие сообщают о худшем
прогнозе при множественных метастазах по сравнению с больными
имеющим метастазы только легких или костей.
В связи с этим, в настоящее время возникает необходимость
пересмотра подходов в диагностике и лечении больных диссеминированным
ПКР, определение перспективных молекулярно-биологических маркеров для
прогнозирования выживаемости.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Настоящая
работа
выполнена
в
соответствии
с
научно-
исследовательским планом кафедры онкологии с курсом ультразвуковой
диагностики Ташкентского Института Усовершенствования Врачей
Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан «Новые технологии
и методы коррекции в хирургии: частной, общей и экстренной».
Цель исследования:
улучшить методы диагностики и результаты
лечения, выявить критерии ранней генерализации путем определения
экспрессии генов опухолевой ткани при первично-генерализованных формах
почечно-клеточного рака (ПГФПКР).
Задачи исследования:
1. Оценить возможности современных диагностических методов
исследования (УЗИ, КТ, МРТ) в определении степени распространения
опухоли при ПГФПКР.
2. Изучить иммунологический статус и провести цитогенетическое
исследование у больных с ПГФПКР.
3. Определить морфологические критерии активности опухоли -
экспрессию генов: мр53 - индуктора апоптоза, Всl-2 - ингибитора апоптоза,
Кi-67 - маркера пролиферации при первично-генерализованных и локальных
формах
почечно-клеточного
рака
(ЛФПКР)
методом
иммуногистохимического анализа.
- 6 -
4. В сравнительном аспекте оценить эффективность лечения при
ПГФПКР и определить выживаемость в зависимости от локализации
отдаленных метастазов.
Объект и предмет исследования:
объектом исследования явились 170
больных с ЛФПКР и ПГФПКР, находившихся на стационарном
обследовании и лечении в клинике РОНЦ и ТашООД. Предметом
исследований явилась разработка диагностической и лечебной тактики при
ПГФПКР.
Методы исследования:
Больным
проводились общеклинические
методы исследования, ультразвуковое сканирование, рентгенологические
исследования,
компьютерная
томография,
магнитно-резонансная
томография, иммунологический и цитогенетический анализ, гистологическое
и иммуногистохимическое исследование, статистическая обработка
результатов исследований. Цифровые данные, полученные при выполнении
указанных исследований, обработаны методом вариационной статистики на
персональном компьютере Pentium-IV с помощью программного пакета
Microsoft Office Excel-2003.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Степень распространенности опухолевого процесса у больных с ПКР,
возможно, определить с высокой эффективностью при комплексном
обследовании с применением современных методов диагностики (УЗИ, КТ и
МРТ).
2.
Выраженная иммунологическая недостаточность и хромосомные
нарушения в лимфоцитах периферической крови характерны для больных с
ПГФПКР.
3.
Оценить активность опухолевых клеток у больных с ПГФПКР, а также
прогнозировать продолжительность жизни пациента возможно путем
определения молекулярно-генетических факторов прогноза (индуктора
апоптоза мр53, ингибитора апоптоза Всl 2 и маркера пролиферации Ki-67).
4.
Выживаемость больных с ПГФПКР повышается при выполнении
паллиативной
нефрэктомии.
Из-за
выраженных
изменений
иммунологического
статуса
больных,
системная
химиотерапия
с
иммунотерапией малоэффективна.
Научная новизна.
Изучен иммунный статус больных с ПГФПКР, и доказано, что у данной
категории больных имеется выраженная иммунологическая недостаточность,
требующая разработки эффективных вариантов иммунотерапии.
Для определения активности опухолевых клеток при ПГФПКР и ЛФПКР
изучены морфологическая характеристика и генетические особенности в
сравнительном аспекте с использованием иммуногистохимического
исследования. Это позволило выделить группу больных с высоким
метастатическим потенциалом, и своевременно сформировать прогноз.
Изучены цитогенетические особенности лимфоцитов периферической
крови у больных ПГФПКР, что позволило предположить степень
«агрессивности» опухоли.
- 7 -
В сравнительном аспекте проведена оценка эффективности различных
методов лечения больных с ПГФПКР и доказана оправданность
оперативного вмешательства на первичном очаге при ПГФПКР.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Результаты исследования позволят уменьшить частоту диагностических
ошибок на этапах обследования больных, улучшить диагностику ПГФПКР.
Результаты проведенных исследований внесут определенный вклад в
разработку наиболее рациональной тактики лечения больных с ПГФПКР, что
позволит
оптимизировать
методы
лечения,
увеличить
показатель
выживаемости, среднюю продолжительность жизни и улучшить качество
жизни пациентов.
Реализация результатов.
В клиническую практику внедрен
цитогенетический, иммуногистохимический и иммунологический методы
исследования, позволившие определить прогноз течения заболевания у
больных с ПГФПКР, и определена адекватная тактика лечения у этой
категории больных.
Данные выполненной работы положены в основу диагностики, лечения
и прогнозирования течения заболевания у больных с ПГФПКР в
Республиканском онкологическом научном центре, Ташкентском областном
онкологическом диспансере и Ташкентском городском онкологическом
диспансере.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и
обсуждены на заседании кафедры онкологии с курсом ультразвуковой
диагностики ТашИУВ (Ташкент, 30 августа 2010), на Совместном заседании
факультетского хирургического Совета и проблемной комиссии по хирургии
ТашИУВ
от
22.09.2010
г,
на
заседании
научного
семинара
специализированного
совета
ДК.087.82.01.
при
Республиканском
Онкологическом Научном Центре МЗ РУз (Ташкент, 27 декабря 2010).
Опубликованность результатов.
По теме диссертационной работы
опубликовано 16 научных работ: из них 4 журнальные статьи, 12 тезисов.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного текста шрифт
«Times New Roman» №14, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа
иллюстрирована 28 таблицами и 23 рисунками. Список использованной
литературы состоит из 179 источников: 61 из стран СНГ и 118 авторов
дальнего зарубежья.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования.
Нами были изучены результаты
обследования
и
лечения
170
больных
ПКР,
обратившихся
в
онкоурологическое отделение РОНЦ и отделение торакоабдоминальной
хирургии ТашООД в период 2000-2009 г.г. Среди них мужчин было 104
(61,2%), а женщин - 66 (38,8%). Возраст больных составил от 22 до 83 лет,
средний возраст - 57,5±6
,8
лет.
- 8 -
Для уточнения распространенности опухолевого процесса проводили
комплекс диагностических исследований, включающих ультразвуковое
сканирование,
рентгенологическое
исследование,
компьютерную
и
магнитно-резонансную
томографию,
бронхоскопию,
радиоизотопную
ренографию, а также морфологическое исследование операционного
материала.
При
анализе стороны поражения опухолевого процесса среди
обследуемых нами больных отмечено, что правая почка была поражена у 87
больных (51,2%), левая почка – у 83 (48,8%). Больных с двусторонним
поражением почек не было.
Учитывая полученные результаты исследований всех больных
распределяли по системе ТNM (2002г). При анализе распространенности
опухолевого процесса среди обследуемых нами больных отмечено, что
ЛФПКР обнаружено у 55 больных (32,4%), а ПГФПКР - у 115 (67,6%).
Необходимо отметить, что у 138 из 170 больных (81,2%) имелись
сопутствующие хронические заболевания.
Изучение степени чувствительности, специфичности и точности
методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) в определении распространения
опухоли были продемонстрированы на 104 оперированных больных, которые
в период 2000-2009 годы обследованы в РОНЦ МЗ РУз по поводу почечно-
клеточного рака.
Результаты исследований оценивали путем сравнения их с результатами
данных интраоперационной находки и гистологического исследования
операционного материала.
С помощью ультразвукового исследования в 104 (100%) случаях была
выявлена опухоль почки, метастазы в забрюшинные лимфоузлы – в 19
(18,3%), метастазы опухоли в печень – в 9 (8,7%)
На основании результатов проведенных ультразвуковых исследований
почек и данных интраоперационной находки и гистологического исследования
операционного материала выявлено, что чувствительность УЗС при
определении стадии Т1 составляет 66,7%, Т2 – 68,9%, Т3 – 83,3% и Т4 – 100%.
Специфичность УЗС в определении стадии Т1 равна 100%, Т2 –95,7%, Т3 –
96,5% и Т4 –97,1%. Диагностическая точность УЗС в определении стадии Т1
равна 94,2%, Т2 – 80,8%, Т3 – 94,2% и Т4 –97,1%.
Таким образом, УЗИ является высокоинформативным методом
исследования в диагностике ПКР и в определении степени его местного
распространения.
Компьютерная томография почек и мочевыводящих путей, печени и
забрюшинных лимфоузлов проведена 89 (85,6%) оперированным больным. Из
них 14 больным выполнена КТ грудной клетки, 2 больным – КТ костей скелета
и 1 больному – КТ головного мозга.
С помощью КТ у всех 89 больных выявлена опухоль почки, метастазы в
забрюшинные лимфоузлы – у 46 (51,7%) больных, метастазы в печени
обнаружены у 8 (9,0%) больных, метастазы в легких – у 14 (15,7%), в костях
- 9 -
скелета – у 3 (3,4%), в мягких тканях – у 1 (1,1%), в головном мозге – у 1
(1,1%) больного.
Полученные данные по сравнительной оценке результатов КТ
исследования больных с опухолями почки показали, что чувствительность КТ
при определении стадии Т1 составляет 90%, Т2 – 97,5%, Т3 и Т4 – 100%.
Специфичность КТ в определении стадии Т1 и Т2 равна 100%, Т3 – 87,3% и
Т4 – 88,5%. Диагностическая точность КТ в определении стадии Т1 равна
87,6%, Т2 – 98,9%, Т3 – 89,9% и Т4 – 88,8%.
Таким образом, компьютерная томография обладает высокой точностью
при определении степени местного распространения опухоли почки, так как
данный метод позволяет правильно определить стадию Т1 в 87,6% случаев,
стадию Т2 – в 98,9%, стадию Т3 – в 89,9% и Т4 – в 88,8%.
Определена диагностическая информативность КТ в определении степени
метастазирования рака почки в регионарные и юкстарегионарные
лимфатические узлы выполненной у 138 (81,2%) из 170 обследованных
больных. Результаты анализа показали, что с помощью КТ метастазы опухоли
в регионарных лимфоузлах выявлены у 74 (53,6%) из 138 больных. В том
числе, в забрюшинных лимфоузлах – у 70 (50,7%) больных, в подвздошных
лимфоузлах – у 1 (0,7%), в брыжеечных лимфоузлах – у 1 (0,7%),
паратрахеальных лимфоузлах – у 1 (0,7%) и лимфоузлах малого таза – у 1
(0,7%) пациента. Причем у 8 (5,8%) из них метастазы в регионарных
лимфоузлах были множественными.
Метастазы опухоли в отдаленных органах и тканях, с помощью КТ,
обнаружены у 68 (49,3%) больных. Из них: в обоих легких - у 21 (15,2%)
больного, в одном легком - у 10 (7,2%), в печени – у 21 (15,2%), в костях
скелета – у 11 (8,0%), в головном мозге – у 4 (2,9%) и в мягких тканях - у 1
(0,7%) больного.
Таким образом, КТ является достаточно информативным методом
исследования в определении степени распространения РП и обладает высокой
степенью чувствительности и специфичности, позволяет с высокой точностью
обнаружить метастазы опухоли в регионарных лимфатических узлах и
отдаленных органах и тканях.
МРТ почек и мочевыводящих путей, печени и забрюшинных лимфоузлов
проведена 22 оперированным больным. Из них 5 больным выполнено - МРТ
легких и 1 больному – МРТ головного мозга.
Данные по сравнительной оценке результатов МРТ больных с опухолями
почки показали, что чувствительность МРТ при определении стадии Т1
составляет 100%, Т2 – 83,3%, Т3 и Т4 – 100%. Специфичность МРТ в
определении стадии Т1 и Т2 равна 100%, Т3 – 84,6% и Т4 – 95%.
Диагностическая точность МРТ в определении стадии Т1 равна 100%, Т2 –
95,5%, Т3 – 90,9% и Т4 – 95,5%.
С помощью МРТ метастазы в забрюшинные лимфоузлы обнаружены у 18
(81,8%) больных, в печени - у 6 (27,3%), в легких – у 5 (22,7%), в головном
мозге – у 1 (4,5%) больного.
- 10 -
Таким образом, эффективность МРТ в определении степени местного
распространения и метастазирования опухолей почки не уступает
компьютерной томографии, и позволяет правильно определить стадию Т1 в
100% случаев, стадию Т2 – в 95,5%, стадию Т3 – в 90,9% и Т4 – в 95,5%.
Для выявления метастазов опухоли почки в легких всем, обследуемым
нами, 170 больным была выполнена рентгенография грудной клетки. При
этом у 63 (37,1%) больных определили наличие метастазов в легких, из них у
46 (27,1%) - в обоих легких и у 17 (10%) – в одном легком. В ходе
исследования метастаз в грудном позвонке был обнаружен у 1 (0,6%)
больного, в ребре - у 1.
Иммунологические исследования проведены 32 больным в возрасте от 35
до 74 лет, средний возраст 53,9+4,3 лет. Среди них мужчин было - 21 (65,6%),
женщин-11 (34,4%).
Для оценки общего иммунного статуса пациентам определяли
содержание в периферической крови лимфоцитов и их субпопуляций: Т-
лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов.
При
изучении
количества
иммунокомпетентных
клеток
в
периферической крови были получены следующие результаты (табл.1)
Таблица 1.
Показатели иммунограммы у больных с первично-
генерализованными формами почечно-клеточного рака
(n=32).
Иммунологические
показатели
Нормальные
показатели
Результаты
иммунологических
показателей у пациентов
Лейкоциты (х10
9
/л)
4,0-9,0
6,3±0,3
Лимфоциты (%)
25-40
21,3±0,4
Е-РОК (Т-лимфоциты), %
58-94
57,2±2,0
М-РОК (В-лимфоциты), %
5-20
11,8±0,7
СД4+(Т-хелпер) % Тф/ч
40-69
50,5±2,0
СД8+(Т-супрессор) % Тф/р
5-20
10,8±1,3
Проведенные исследования показали, что общее количество лимфоцитов
оказалось пониженным в периферической крови до 21,3±0,4%. Однако,
средние значения содержания субпопуляций лимфоцитов (Т-лимфоцитов, Т-
хелперов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов) в периферической крови были в
пределах нормы.
- 11 -
Результаты исследования показали, что содержание Т-лимфоцитов в
периферической крови оказалось пониженным у 16 пациентов (50%), а у
остальных 16 пациентов (50%) соответствовало нижним границам нормы.
Содержание В-лимфоцитов было пониженным у 9 (28,1%) пациентов, у
15 пациентов (46,9%) соответствовало нижним границам нормы и у 8 (25%) –
в пределах нормы. Содержание Т-хелперов было пониженным у 16 (50%), у
10 пациентов (31,3%) соответствовало нижним границам нормы и у 6 (18,7%)
– в пределах нормы. Повышенное содержание Т-супрессоров обнаружено у
12 (37,5%) пациентов, у 7 пациентов (21,9%) соответствовало верхним
границам нормы и у 13 (40,6%) в пределах нормы.
На основании изучения иммунограмм у больных определили,
нормальные показатели противоопухолевого иммунитета - у 9,4%, умеренно
сниженные – у 56,2% и выраженное снижение – у 34,4% больных
Цитогенетические исследования проведены 40 больным. Среди них
было 21 (52,5%) пациент с ПГФПКР и 19 (47,5%) пациентов с ЛФПКР. В
сравнительном аспекте изучены метафазные пластинки в обеих группах
больных для определения структурных изменений хромосом в лимфоцитах
периферической крови. У больных ПКР в некоторых образцах окрашенных
препаратов фитогемаглютининовая (ФГА) стимуляция митоза в лимфоцитах
была нулевой или настолько низкой, что для анализа использовалось
минимальное количество метафаз (от 2 до 8).
Данный признак наблюдался у 5 (23,9%) из 21 больного с ПГФПКР, и у
1 (5,3%) из 19 больных ЛФПКР, что позволило рассматривать его как один
из возможных признаков возникновения иммуносупрессии.
Анализ результатов исследования по количеству метафазных пластинок
с аберрациями показал, что у больных локальным РП чаще обнаруживаются
метафазные пластинки с одиночными хромосомными аберрациями (в 91,7%
случаев), реже - метафазные пластинки с множественными аберрациями (в
8,3% случаев), различия статистически достоверны (р<0,05).
У пациентов с ПГФПКР, наоборот, метафазные пластинки с
множественными хромосомными аберрациями встречаются чаще (в 57,1%
случаев), чем одиночные (в 42,9% случаев), различия статистически
достоверны (р<0,05).
Следует отметить, что в обеих группах было по 1 больному, у которых
наблюдалось отсутствие ФГА стимуляции лимфоцитов периферической
крови.
Изучение генетических альтераций в лимфоцитах при РП, благодаря
обнаружению количественных и качественных изменений в них, является
методикой ранней диагностики диссеминированного ПКР, и возможно
раскрывает причину иммунодепрессии при этой патологии.
Результаты исследований показали, что у больных с ПГФПКР
наблюдаются хромосомные изменения в лимфоцитах периферической крови.
Для изучения клинического и прогностического значения экспрессии
маркеров апоптоза и пролиферации при РП нами исследовано 70 больных
почечно-клеточным раком. С этой целью нами была определена степень
- 12 -
экспрессии мутантного р53 (мр53) – индуктора апоптоза, Всl-2 - ингибитора
апоптоза и маркера пролиферации Ki-67 в опухолевых клетках в
сравнительном аспекте в двух группах больных.
Первую группу составили 34 больных с ПГФПКР, вторую группу - 36
больных ЛФПКР.
В первой группе было 23 (68%) - мужчин и 11 (32%) –женщин. Возраст
больных колебался от 35 до 73 лет, в среднем возраст составил 55,4±6,9 лет.
Симптомы заболевания зависели, кроме первичной опухоли, от локализации
метастазов в тех или иных органах. Из 34 больных у 11 – имела место
гематурия, у 19 - боли в поясничной области, у 3 – пальпировалась опухоль.
Кроме того, из-за диссеминации опухолевого процесса у 2 пациентов
наблюдались боли в грудной клетке, у – 1 кровохарканье, у 8 - боли в костях, у
1 - отечность нижних конечностей, у 4 - гипертермия, у 6 - похудание, у 3 -
нарушение функции конечностей и у 1 - нарушение дефекации.
Степень распространенности опухолевого процесса оценивалась, как Т2-
4N1-2M1 (ВОЗ, 2002). Из 34 больных у 15 (44%) метастазы локализовались в
легких, у 1 (3%) - в печени, у 2 (6%) - в костях скелета, у 1 (3%) - в плевре, у 1
(3%) – в надпочечнике, у 1 (3%) - в головном мозге, у 1 (3%) - в мягких
тканях. В 12 (35%) наблюдениях отмечено поражение двух и более органов
(легкие, печень, кости скелета, юкстарегионарные лимфоузлы, мягкие ткани).
Поражение забрюшинных лимфоузлов у больных с метастазами в один и
несколько органов отмечено в 11 наблюдениях (32%).
Из 34 больных у 30 (88,3%) произведена циторедуктивная нефрэктомия, у
3 (8,8%) расширенная нефрэктомия и у 1 (2,9%) - нефруретерэктомия. При
гистологическом исследовании преобладал светлоклеточный вариант ПКР – у
30 больных (88,2%); у 1 (2,9%) - железистый вариант, у 1 (2,9%) -
темноклеточный и у 2 (5,9%) - смешанный тип с преобладанием
светлоклеточного варианта.
Во второй группе мужчин было 16 (44,4%), женщин – 20 (55,5%). Возраст
больных колебался от 22 до 75 лет, в среднем составил 52,3±6,7 лет. У 2 (5,5%)
опухоль была бессимптомной и явилась случайной находкой при
обследовании по поводу другого заболевания. Все больные при поступлении в
стационар имели ЛФПКР. Степень распространенности опухолевого процесса
оценивалась, как Т1-2N0-M0. Всем 36 больным, произведена радикальная
нефрэктомия трансабдоминальным доступом. По гистологическому типу
преобладающей формой был светлоклеточный РП, который был установлен у
33 (91,7%) больных, а у 3 (8,3%) выявлен железистый тип.
В обеих группах у всех пациентов после нефрэктомии операционный
материал был подвергнут иммуногистохимическому исследованию (по
методике фирмы «DAKO») с определением степени экспрессии мр53, Всl-2 и
Кi-67 в опухолевых клетках.
Анализ полученных данных по степени экспрессии мр53, отвечающего
за индукцию апоптоза в опухолевых клетках показал, что из 34 больных с
ПГФПКР у 15 (44,1%) значения степени экспрессии мр53 были
отрицательными, у 6 (17,6%) - слабоположительными, у 6 (17,6%) -
- 13 -
умеренно-положительными и у 7 (20,6%) – выражено-положительными.
Среди 36 больных локальным раком почки показатель экспрессии мр53 у 29
(80,5%) был отрицательным, у 6 (16,7%) – слабоположительным и у 1
(2,8%) - умеренно-положительным (табл. 21).
Сравнительный анализ полученных данных, по степени экспрессии
индуктора апоптоза
мр53 показал, что частота отрицательных результатов
данного признака опухолевого процесса почки у пациентов с ЛФПКР была
более значительна и статистически достоверна (р<0,05), чем у пациентов с
ПГФПКР. По частоте слабоположительных результатов экспрессии
индуктора апоптоза
мр53 статистически достоверных различий между
группами не наблюдали (p>0,05). Выражено-положительные результаты
экспрессии индуктора апоптоза
мр53 отметили только у пациентов с
ПГФПКР.
Более чем в половине случаев ПГФПКР выявлена экспрессия
мутантного белка р53, что позволяет рассматривать наличие экспрессии мр53
как фактора, отрицательно влияющего на прогноз заболевания, коррелируя с
наличием отдаленных метастазов (табл. 2).
Таблица 2.
Сравнение степени экспрессии индуктора апоптоза мр53 у больных с
первично-генерализованным и локальным раком почки.
Степень экспрессии
индуктора апоптоза
мр53
Количество больных
Р
I группа
(n=34)
II группа
(n=36)
абс.
Число
%
абс.
число
%
Отрицательный
15
44,1±12,8
29
80,5±7,4
p<0,05
Слабоположительный
6
17,6±15,5
6
16,7±15,2
p>0,05
Умеренно-
положительный
6
17,6±15,5
1
2,8±16,5
p>0,05
Выражено-
положительный
7
20,6±15,3
-
-
-
Нами также изучена степень экспрессии Всl-2 в опухолевых клетках. Из
34 больных с ПГФПКР показатель Всl-2 у 15 (44,1%) пациентов оказался
отрицательным, у 11 (32,4%) - слабоположительным, у 8 (23,5%) – умеренно-
положительным. Среди 36 больных с ЛФПКР показатель экспрессии
ингибитора апоптоза Всl-2 у 23 (63,9%) был отрицательным, у 12 (33,3%) -
слабоположительным, у 1 (2,8%) - умеренно-положительным (табл. 22).
Сравнительный анализ полученных данных, по степени экспрессии
ингибитора апоптоза Всl-2 показал, что различия, по частоте отрицательных,
слабоположительных и умеренно-положительных значений, данного
показателя между группами статистически не достоверны (p>0,05) (табл. 3).
- 14 -
Таблица 3.
Сравнение степени экспрессии ингибитора апоптоза Всl-2 у больных с
первично-генерализованным и локальным раком почки.
Степень экспрессии
ингибитора апоптоза
Всl 2
Количество больных
Р
I группа
(n=34)
II группа
(n=36)
абс.
Число
%
абс.
Число
%
Отрицательный
15
44,1±12,8
23
63,9±10,0
p>0,05
Слабоположительный
11
32,4±14,1
12
33,3±13,6
p>0,05
Умеренно-
положительный
8
23,5±15,0
1
2,8±16,5
p>0,05
Результаты исследования показали, что у больных ЛФПКР преобладают
отрицательные значения экспрессии ингибитора апоптоза Всl-2, однако
различия между ними статистически не достоверны, также как, и
слабоположительные и умеренно-положительные значения теста.
Результаты анализа данных по степени экспрессии маркера Ki-67 в
опухолевых клетках показали, что из 34 больных с ПГФПКР значения теста у
14 (41,2%) пациентов были отрицательными, у 8 (23,5%)
-
слабоположительными, у 5 (14,7%) – умеренно- и у 7 (20,6%) выражено-
положительными.
Среди 36 больных с ЛФПКР показатель экспрессии антигена Ki-67 у 25
(69,4%) был отрицательным, у 8 (22,2%) - слабоположительным, у 3 (8,3%) -
умеренно-положительным.
Сравнительный анализ полученных данных, по степени экспрессии
антигена Кi-67 показал, что частота отрицательных результатов данного
признака опухолевого процесса почки у пациентов ЛФПКР была более
значительна и статистически достоверна (р<0,05), чем у пациентов с
ПГФПКР (табл. 4).
Таблица 4.
Сравнение степени экспрессии ядерного антигена Кi-67 у больных с
первично-генерализованным и локальным раком почки.
Степень экспрессии
ядерного антигена Кi-67
Количество больных
Р
I группа
(n=34)
II группа
(n=36)
абс.
Число
%
абс.
число
%
Отрицательный
14
41,2±8,4
25
69,4±7,7
p<0,05
Слабоположительный
8
23,5±7,3
8
22,2±14,7
p>0,05
Умеренно-
положительный
5
14,7±6,1
3
8,3±15,9
p>0,05
Выражено-
положительным
7
20,6±15,3
-
-
-
- 15 -
По
частоте
слабоположительных
и
умеренно-положительных
результатов данного показателя статистически достоверных различий между
группами не наблюдали (p>0,05).
Для определения
прогностического значения экспрессии маркеров
апоптоза и пролиферации мр53, Всl-2 и Ki-67 было изучено влияние их на
выживаемость больных. Для решения данной задачи изучили выживаемость
больных в зависимости от степени экспрессии маркеров мр53, Всl-2 и Ki-67,
каждого в отдельности. 34 больных с ПГФПКР прослежены от 1 до 94
месяцев. Из 36 больных ЛФПКР 26 (72,2%) прослежены от 15 до 61 месяца.
Анализ полученных данных по определению прогностического значения
экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации при ПГФПКР показал, что
среди больных с отрицательными показателями экспрессии мр53 пятилетняя
выживаемость больных составила 28,6%. Медиана ожидаемого времени
жизни составила 33,0±7,3 месяцев, а средняя продолжительность жизни –
46,5±11,1 месяцев. Среди больных со слабоположительными показателями
экспрессии мр53 пятилетняя выживаемость составила 0%, так как к 34
месяцу наблюдения все больные умерли от прогрессии опухолевого
процесса. Медиана ожидаемого времени жизни данной группы больных
составила 15 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 16,7±4,0
месяцев. Среди больных с умеренно-положительными показателями
экспрессии мр53 пятилетняя выживаемость составила 0%, к 24 месяцу
наблюдения все больные умерли от прогрессии опухолевого процесса.
Медиана ожидаемого времени жизни данной группы больных составила 9,5
месяцев, а средняя продолжительность жизни – 12,0±3,3 месяцев. Пятилетняя
выживаемость больных с выражено-положительными показателями
экспрессии мр53 составила 0%, медиана ожидаемого времени жизни 5,5
месяцев, а средняя продолжительность жизни – 5,3±1,2 месяца.
Анализ результатов исследования по степени экспрессии маркера Всl-2 у
больных с ПГФПКР показал, что пятилетняя выживаемость больных с
отрицательными показателями составила 12,5%. Медиана ожидаемого
времени жизни составила 8,0±2,0 месяцев, а средняя продолжительность
жизни – 14,5±4,6 месяцев. Пятилетняя выживаемость больных с умеренно-
положительными показателями экспрессии Всl-2 составила 33%, медиана
ожидаемого времени жизни 17,0±6,0 месяцев, а средняя продолжительность
жизни – 32,1±13,2 месяцев. Среди больных со слабоположительными
показателями экспрессии Всl-2 пятилетняя выживаемость составила 11%,
медиана ожидаемого времени жизни 24,0±4,5 месяца, а средняя
продолжительность жизни – 29±8,2 месяцев.
Анализ полученных данных по степени экспрессии маркера Ki-67
показал, что пятилетняя выживаемость больных с отрицательными
показателями составила 30,6%. Медиана ожидаемого времени жизни
составила 23,0±9,3 месяца, а средняя продолжительность жизни – 41,7±12,8
месяцев. Среди больных со слабоположительными показателями экспрессии
Ki-67 пятилетняя выживаемость составила 0%, медиана ожидаемого времени
жизни 23,0±7,3 месяца, а средняя продолжительность жизни – 22,2±3,8
- 16 -
месяца. Пятилетняя выживаемость больных с умеренно-положительными
показателями экспрессии Ki-67 составила 0%, так как все пациенты к концу 1
года наблюдения умерли. Медиана ожидаемого времени жизни у данной
группы больных составила 12 месяцев, а средняя продолжительность жизни
– 15,2±3,1 месяцев. Пятилетняя выживаемость больных с выраженно-
положительными показателями экспрессии Ki-67 составила 0%, все
пациенты к концу 1 года наблюдения умерли. Медиана ожидаемого времени
жизни составила 5 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 5,1±1,0
месяцев.
Следующим этапом изучено прогностическое значение экспрессии
маркеров апоптоза и пролиферации при ЛФПКР. Анализ полученных данных
показал, что среди больных с отрицательными показателями экспрессии
мр53 пятилетняя выживаемость больных составила 90,9%. Медиана
ожидаемого
времени
жизни
составила
61
месяц,
а
средняя
продолжительность жизни – 56,9±2,8 месяцев. Среди больных со
слабоположительными
показателями
экспрессии
мр53
пятилетняя
выживаемость составила 0%, так как к 31 месяцу наблюдения все больные
умерли от прогрессии опухолевого процесса. Медиана ожидаемого времени
жизни данной группы больных составила 20 месяцев, а средняя
продолжительность жизни – 23,3±3,8 месяца. С умеренно-положительным
показателем экспрессии мр53 был только 1 больной, которого наблюдали в
течение 61 месяца. Однако, изучить степень выживаемости данной группы
больных не представилось возможным, из-за отсутствия необходимого
количества наблюдений.
Анализ результатов исследования по степени экспрессии маркера Всl-2
показал, что пятилетняя выживаемость больных с отрицательными
показателями составила 76,5%. Медиана ожидаемого времени жизни
составила 61 месяц, а средняя продолжительность жизни – 51,5±4,2 месяца.
Среди больных со слабоположительными показателями экспрессии Всl-2
пятилетняя выживаемость составила 88,9%, медиана ожидаемого времени
жизни 48 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 44,9±2,9 месяцев. 1
(2,8%) больной с умеренно-положительным значением экспрессии Всl-2 не
явился на контрольное обследование, и поэтому продолжительность его
жизни определить не удалось.
Анализ полученных данных по степени экспрессии маркера Ki-67
показал, что пятилетняя выживаемость больных с отрицательными
показателями составила 88,2%. Медиана ожидаемого времени жизни
составила 61 месяца, а средняя продолжительность жизни – 56,2±3,2 месяцев.
Среди больных со слабоположительными показателями экспрессии Ki-67
пятилетняя выживаемость составила 71,4%, медиана ожидаемого времени
жизни 45 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 37,1±4,7 месяцев.
Пятилетняя
выживаемость
больных
с
умеренно-положительными
показателями экспрессии Ki-67 составила 50%, медиана ожидаемого времени
жизни 19 месяцев, а средняя продолжительность жизни составила 40,0±14,8
месяцев.
- 17 -
Результаты исследования показали, что в более чем в половине случаев
ПГФПКР отмечается экспрессия мутантного ген-супрессора р53, и связанное
с этим уменьшение продолжительности жизни, что возможно говорит о
глубоком нарушении функции этого белка, на поздних стадиях заболевания.
Значит наличие экспрессии мр53, позволяет рассматривать его как фактор,
отрицательно влияющий на прогноз заболевания и коррелирующий с
наличием отдаленных метастазов.
У больных с ЛФПКР в большинстве случаев (80,5%) отсутствует
экспрессия мр53. Преобладание среди умерших больных слабо-
положительной экспрессии данного белка, может указывать на нарушение
его основной функции – остановке клеточного деления и сигнализировать о
склонности
к
повышенной
пролиферации
опухолевых
клеток,
прогрессированию
заболевания
и
соответственно
уменьшению
выживаемости. Полученные данные позволяют расценивать наличие
экспрессии мр53 как фактор, отрицательно влияющий на прогноз
заболевания и коррелирующий с прогрессированием опухолевого процесса.
По данным нашего исследования выявлено, что для ПГФПКР не
характерны высокие уровни экспрессии белка Bcl-2. При отсутствии его
экспрессии отмечена меньшая продолжительность жизни больных с
ПГФПКР. А при его экспрессии, даже несильно выраженной (нет выражено-
положительных показателей), отмечается увеличение продолжительности
жизни, т.е. Всl-2 является фактором благоприятного прогноза,
свидетельствующем с другой стороны о парадоксальном эффекте, ведь Bcl-2
является ингибитором апоптоза, а значит, его экспрессия не должна
приводить к гибели опухолевых клеток или должна замедлять ее гибель.
Высокая пролиферативная активность опухолевых клеток, определяемая
по экспрессии антигена Кi-67 при раке почки, является неблагоприятным
молекулярно-генетическим фактором прогноза в выживаемости этих
больных. Значение показателей экспрессии Ki-67 при ПГФПКР показало
наличие его выраженной экспрессии, говорящей в пользу высокой
пролиферативной активности опухоли, что отразилось и на показателях
продолжительности жизни, оказавшейся значительно меньше при
выраженной экспрессии Ki-67, в противоположность его отрицательным
значениям, где продолжительность жизни была намного больше.
Поэтому определение молекулярно-генетических факторов при ПКР
позволяет не только оценить активность опухолевых клеток, но также и
прогнозировать продолжительность жизни.
Для проведения сравнительной оценки эффективности различных
методов лечения 115 пациентов с ПГФПКР были распределены на четыре
лечебные группы:
- первая группа - 36 (31,3%) больных, которым выполнена только
паллиативная нефрэктомия;
- вторая группа – 32 (27,8%) больных, которым выполнена паллиативная
нефрэктомия
и
послеоперационная
системная
химиотерапия
с
иммунотерапией;
- 18 -
- третья группа - 11 (9,6%) больных, которым проводилась системная
химиотерапия с иммунотерапией;
- четвертая группа - 36 (31,3%) больных, которым проводилась только
симптоматическая терапия.
Паллиативную нефрэктомию выполняли трансабдоминальным
доступом под общим интубационным наркозом. Системную иммунотерапию
с химиотерапией проводили в послеоперационном периоде. Иммунотерапия
проводилась препаратом “Роферон-А” путем внутримышечного введения по
3 млн МЕ в сутки в течение 10 дней на фоне в/в инфузии винбластина в
суммарной курсовой дозе 20 мг (по 10 мг в 1 и 7 дни лечения) или
винкристина в суммарной курсовой дозе 2 мг (по 1 мг в 1 и 7 дни лечения).
Перерыв между курсами составил 3 недели. Эффективность лечения
оценивалась после 4-х курсов (по Международным критериям, 1996).
Результаты лечения оценивали по следующим показателям: пятилетняя
выживаемость пациента после лечения; медиана ожидаемого времени жизни
и
средняя
продолжительность
жизни.
Предварительно
изучили
эффективность метода лечения для каждой группы в раздельности, и затем
провели сравнительный анализ результатов лечения между группами.
В первой группе больных, состоящей из 36 пациентов, которым была
выполнена только паллиативная нефрэктомия, все пациенты прослежены в
сроки от 1 до 84 месяцев. За этот период 29 (80,5%) пациентов из этой
группы умерли от прогрессии опухолевого процесса в различные сроки
наблюдения после операции. Анализ полученных результатов, по
первичному параметру исследования, показал, что пятилетняя выживаемость
больных данной группы составила 8,6%. Медиана ожидаемого времени
жизни составила 15,0±6,0 месяцев, а средняя продолжительность жизни –
28,1±6,0 месяца.
Во второй группе больных, состоящей из 32 пациентов, которым была
выполнена паллиативная нефрэктомия и послеоперационная системная
химиотерапия с иммунотерапией, все пациенты прослежены в сроки от 1 до
94 месяцев. За этот период 18 (56,2%) пациентов из этой группы умерли от
прогрессии опухолевого процесса в различные сроки наблюдения после
операции. Анализ полученных результатов, по первичному параметру
исследования, показал, что пятилетняя выживаемость больных во второй
группе составила 7,2%. Медиана ожидаемого времени жизни составила
17,0±3,4 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 28,6±10,2 месяца.
В третьей группе больных, состоящей из 11 пациентов, которым была
проведена системная химиотерапия с иммунотерапией, все пациенты
прослежены в сроки от 3 до 10 месяцев. За этот период все пациенты из этой
группы умерли от прогрессии опухолевого процесса в различные сроки
наблюдения после операции. Анализ полученных результатов, по
первичному параметру исследования, показал, что пятилетняя выживаемость
больных в третьей группе составила 0%. Следует отметить, что к 10 месяцу
наблюдения все пациенты умерли. Медиана ожидаемого времени жизни
- 19 -
составила 4,0±0,0 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 4,9±0,6
месяца.
В четвертой группе, состоящей из 36 больных, которым проводилась
симптоматическая терапия 30 (83,3%) пациентов прослежены от 1 до 24
месяцев. За этот период 27 (75%) пациентов умерли от прогрессии
опухолевого процесса в различные сроки наблюдения. 6 (16,7%) пациентов
из этой группы исчезли из-под наблюдения. Анализ полученных результатов,
по первичному параметру исследования, показал, что пятилетняя
выживаемость больных в четвертой группе составила 0%. Медиана
ожидаемого времени жизни составила 4,0±1,2 месяца, а средняя
продолжительность жизни – 7,9±2,3 месяцев. Следует отметить, что 3
больных из этой группы были прослежены нами до 24 месяцев.
Сравнительный анализ результатов оценки эффективности различных
методов лечения, больных с первично-генерализованными формами
почечно-клеточного рака, показал, что значимость произведенной
паллиативной нефрэктомии приобретает определенное значение. В группе
пациентов, где паллиативная нефрэктомия не была произведена, отдаленные
результаты оказались статистически достоверно ниже, нежели в группах, где
она произведена.
Таблица 5.
Сравнительная оценка эффективности лечения первично-
генерализованных форм почечно-клеточного рака.
Группы
Пятилетняя
выживаемость
Медиана
ожидаемого
времени жизни
Средняя
продолжительность
жизни
I
8,6
15,0±6,0
28,1±6,0
II
7,2
17,0±3,4
28,6±10,2
III
0
4,0±0,0*◘
4,9±0,9*◘
IV
0
4,0±1,2*◘
7,9±2,3*◘
Примечание: * - P<0,05 – достоверность различий по отношению к первой
группе
◘ - P<0,05 - достоверность различий по отношению к второй группе.
Сравнительный анализ результатов системной химиотерапии с
иммунотерапией показал, что отдаленные результаты лечения в группе
пациентов, где системная химиотерапия с иммунотерапией не была
произведена, и где она проводилась, статистически достоверных различий
между группами не наблюдались (p>0,05) (табл. 5).
Таким образом, результаты проведенных нами исследований показали,
что выполнение паллиативной нефрэктомии повышает выживаемость
больных с ПГФПКР и удлиняет среднюю продолжительность жизни
пациентов. Системная химиотерапия с иммунотерапией у больных с
ПГФПКР неэффективна из-за выраженных изменений иммунологического
статуса у данной категории больных.
- 20 -
Анализ выживаемости в зависимости от локализации метастазов в
органах и тканях проведен по результатам наблюдения за 68 больными с
ПГФПКР после проведенного лечения. Из них 36 (52,9%) больным
выполнена только паллиативная нефрэктомия, 32 (47,1%) больным -
паллиативная нефрэктомия и послеоперационная системная химиотерапия с
иммунотерапией. Из 68 пациентов у 30 (44,1%) метастазы локализовались в
легких, у 5 (7,3%) - в печени, у 10 (14,7%) - в костях скелета, у 1 (1,5%) - в
мягких тканях, у 1 (1,5%) – в надпочечнике, у 1 (1,5%) - в гипофизе, у 1
(1,5%) – в плевре, у 1 (1,5%) - в головном мозге, у 18 (26,5%) - в двух и более
органах (легкие, печень, кости скелета и мягкие ткани). Поражение
забрюшинных лимфоузлов у больных с метастазами в один или несколько
органов отмечено в 24 (35,3%) наблюдениях.
Учитывая малое количество больных с изолированными метастазами в
надпочечник, гипофиз, плевру, головной мозг и мягкие ткани (по 1
больному), влияние их на выживаемость в зависимости от локализации
метастазов не проводилось ввиду недостаточного количества наблюдений и
соответственно их статистической недостоверности.
Результаты лечения оценивали по следующим показателям: пятилетняя
выживаемость пациента после лечения; медиана ожидаемого времени жизни
и средняя продолжительность жизни в зависимости локализации метастазов
в органах и тканях (легкие, печень, кости, в двух и более органах).
Таблица 6.
Показатели выживаемости больных с первично-генерализованным
почечно-клеточным раком в зависимости от локализации метастазов в
органах и тканях.
Локализация метастаза
Количество
больных (n=68)
5-летняя
выжива-
емость
(%)
Медиана
ожидаемого
времени
жизни
(месяц)
Средняя
продолжи
тельность
жизни
(месяц)
Абс.
число
%
Легкие
30
44,1
0
14,5
16,5±4,0
В
двух
и
более
органах
18
26,4
0
2,5
6,0±1,2
Кости скелета
10
14,7
33,5
15,0
28,6±6,8
Печень
5
7,35
7,9
11,0
14,3±4,9
Мягкие ткани
1
1,5
-
-
-
Надпочечник
1
1,5
-
-
-
Гипофиз
1
1,5
-
-
-
Плевра
1
1,5
-
-
-
Головной мозг
1
1,5
-
-
-
Анализ полученных результатов показал, что пятилетняя выживаемость
у больных с метастазами в легких составила 0%. Следует отметить, что к 42
- 21 -
месяцу наблюдения все пациенты умерли. Медиана ожидаемого времени
жизни составила 14,5 месяцев, а средняя продолжительность жизни –
16,5±4,0 месяцев (табл. 6).
Пятилетняя выживаемость у больных с метастазами в двух и более
органах составила 0%. К концу 1 года наблюдения все пациенты умерли.
Медиана ожидаемого времени жизни составила 2,5 месяца, а средняя
продолжительность жизни – 6,0±1,2 месяцев (табл. 6).
У больных с метастазами в кости скелета пятилетняя выживаемость
составила 33,5%. Медиана ожидаемого времени жизни составила 15 месяцев,
а средняя продолжительность жизни – 28,6±6,8 месяцев (табл. 6).
Среди больных с метастазами печень пятилетняя выживаемость
составила 7,9%. Медиана ожидаемого времени жизни составила 11 месяцев, а
средняя продолжительность жизни – 14,3±4,9 месяцев (табл. 6).
Сравнительный анализ результатов исследования по выживаемости в
зависимости от локализации метастазов в органах и тканях показал, что
наихудшие показатели выживаемости наблюдали у пациентов с метастазами
в двух и более органах. Далее в улучшающем порядке были показатели
выживаемости среди больных с метастазами в печень, легких и костях
скелета.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы
1.
Комплексное обследование больных ПКР с применением современных
методов диагностики (УЗИ, КТ и МРТ) позволяет с высокой эффективностью
определить степень распространенности опухолевого процесса, локализацию
и число метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах и
отдаленных органах. При этом диагностическая точность УЗС равна 97,1%,
КТ - 88,8% и МРТ - 95,5%.
2.
При ПГФПКР наблюдается иммунологическая недостаточность,
характеризующаяся выраженными отклонениями иммунного статуса и
хромосомными изменениями в лимфоцитах периферической крови.
Умеренное и выраженное снижение противоопухолевого иммунитета
наблюдалось у 90% больных. Слабая ФГА стимуляция митоза в лимфоцитах
и преобладание метафазных пластинок с множественными абберациями
встречались достоверно чаще (р<0,05) при ПГФПКР по сравнению с ЛФПКР
(23,9% и 5,3%; 57,1% и 8,3% соответственно)
3.
Наличие экспрессии мутантного гена р53 при ПГФПКР является
фактором,
отрицательно
влияющим
на
прогноз
заболевания
и
коррелирующий с прогрессированием опухолевого процесса. Экспрессия
Всl-2 является фактором благоприятного прогноза, т.к. при этом отмечается
увеличение продолжительности жизни больных. Высокая пролиферативная
активность опухолевых клеток, определяемая по экспрессии антигена Кi-67,
отрицательно
влияет
на
продолжительность
жизни
и
является
неблагоприятным
молекулярно-генетическим
фактором
прогноза
в
выживаемости этих больных.
- 22 -
4.
Выполнение паллиативной нефрэктомии повышает выживаемость
больных с ПГФПКР и удлиняет медиану ожидаемого времени жизни
пациентов (в 4 раза). Наихудшие показатели по медиане ожидаемого времени
жизни и средней продолжительности жизни наблюдали при локализации
отдаленных метастазов в двух и более органах (2,5 мес и 6+1,2мес).
Показатели 5-летней выживаемости среди больных с метастазами в печень
составили -7,9%, в костях скелета 33,5%. Ни один больной с метастазами в
легкие, а также с поражением двух и более органов не дожили до 5-летнего
срока наблюдения.
Практические рекомендации:
1.
Для
определения
степени
распространенности
почечно-
клеточного рака, рекомендуется комплексное обследование больных с
применением современных методов диагностики (УЗИ, КТ и МРТ), которое
позволяет определить не только степень распространения первичной
опухоли, но и отдаленных метастазов.
2.
Выбор метода комбинированного и комплексного лечения
больных почечно-клеточным раком должен осуществляться с учетом
иммунологического статуса пациентов и молекулярно-биологических
факторов риска заболевания.
3.
Паллиативная нефрэктомия улучшает отдаленные результаты
лечения и качество жизни больных с первично-генерализованными формами
почечно-клеточного рака.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Низамов Д.Ф., Тилляшайхов М.Н., Гафур-Ахунов М.А. Факторы апоптоза
и пролиферации, как прогностические критерии выживаемости при
диссеминированном раке почки // Врач-аспирант.- Воронеж, 2009.- №8 (35)-.
С. 687-691.
2. Рахимов Н.М., Низамов Д.Ф. Современные неинвазивные методы
визуализации рака почки и регионарных лимфатических коллекторов //
Проблемы биологии и медицины.- Самарканд, 2008.- №2 (52).-
С.89-94
3. Низамов Д.Ф. Химио- и гормональная терапия почечно-клеточного рака:
современное состояние проблемы // Медицинский журнал Узбекистана.-
Ташкент, 2008.- №1.- С.79-81.
4. Низамов Д.Ф., Рахимов Н.М., Тилляшайхов М.Н. Сравнительная оценка
непосредственных результатов хирургического лечения почечно-клеточного
рака // Врач-аспирант.- Воронеж, 2009.- №1 (28).- С.14-21.
5. Шукруллаев Ш.А., Тилляшайхов М.Н., Низамов Д.Ф., Рахимов Н.М.
Вероятность метастатического поражения регионарных лимфоузлов при
почечно-клеточном раке (ПКР) // ХI Российский онкологический конгресс.
Материалы конгресса.20-22 ноября 2007.- Москва, С. 233
- 23 -
6.
Тилляшайхов М.Н., Рахимов Н.М., Низамов Д.Ф. Влияние
лимфодиссекции на метастатические поражения в отдаленных органах при
хирургическом лечении почечно-клеточного рака // Онкоурология.
Материалы
конференции
Российского
общества
онкоурологов,
Медицинского радиологического научного центра РАМН, Российской
ассоциации терапевтических радиационных онкологов и Ассоциации
лучевых диагностов «ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ
РАДИОЛОГИЯ В ОНКОУРОЛОГИИ». 5-6 ИЮНЯ 2008г., Обнинск. c.39
7. Тилляшайхов М.Н., Таштемиров Ж.У., Султанова Л.А., Шукруллаев Ш.А.,
Юсупов Ш.Х., Низамов Д.Ф. Хирургическое лечение почечно-клеточного
рака (ПКР) с опухолевым тромбом в почечной и нижней полой венах //
Сборник трудов I пленума Научного Общества Урологов Узбекистана,
посвященного 80-летию профессора Мухтарова А.М.- Тошкент,2008.- С.276-
278
8. Рахимов Н.М., Тилляшайхов М.Н., Низамов Д.Ф. Частота метастаза в
регионарные лимфоузлы в зависимости от объема лимфодиссекции в
хирургическом лечении почечно-клеточного рака // Сборник трудов I-
пленума Научного Общества Урологов Узбекистана посвященного 80-летию
профессора Мухтарова А.М. – Тошкент,2008. С.291-292
9. N.Rahimov, S.Navruzov, M.Tillyashaykhov, D.Nizamov. Choice the volume of
lymph dissection in surgical treatment of locally advanced renal cell carcinoma. //
ESSO 2008 14
th
Congress of the European Society of Surgical Oncology The
Hague, The Netherlands, 10-12 September 2008. р.1090-1091
10. Низамов Д.Ф., Рахимов Н.М. Влияние сегментарной локализации
первичной опухоли у больных почечно-клеточным раком на появление
отдаленных метастазов в легких // Дни молодых учёных. Материалы научно-
практической конференции аспирантов и соискателей. 8-9 апреля 2008. –
Ташкент, 2008. - С.103-104.
11. Рахимов Н.М., Низамов Д.Ф. Влияние лимфодиссекции в хирургическом
лечении почечно-клеточного рака на метастатические поражения отдаленных
органов // Дни молодых учёных. Материалы научно-практической
конференции аспирантов и соискателей.8-9 апреля 2008. - Ташкент, 2008.-
С.105
12. Низамов Д.Ф., Тилляшайхов М.Н. Эффективность Роферона-А в
комбинации с винбластином у больных диссеминированным ПКР // ХII
Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса 18-20 ноября
2008. – Москва, 2008. - С.207
13.
Рахимов Н.М., Тилляшайхов М.Н., Низамов Д.Ф. Ранние
непосредственные результаты радикальной нефрэктомии с расширенной
лимфодиссекцией при хирургическом лечении почечно-клеточного рака //
ХII Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса 18-20
ноября 2008.- Москва, 2008.- С.207
14. Гафур-Ахунов М.А., Тилляшайхов М.Н., Нишанов Д.А., Низамов Д.Ф.
Роль маркера пролиферативной активности опухолевых клеток в
прогнозировании метастатического почечно-клеточного рака // Сборник
- 24 -
научных трудов школы-семинара «Ранняя диагностика злокачественных
новообразований и современные походы к лечению распространенных форм
рака различных локализаций» 11-12 сентября 2009.- Ташкент, 2009.- С.49
15. D. Nizamov, M. Gafur-Akhunov, M. Tillyashaykhov, D. Nishanov, N.
Rahimov. Prognostic value of tumor cell proliferative activity in disseminated
kidney cancer // EJC Supplements Joint ECCO 15-34
th
ESMO Multidiciplinary
Congress BERLIN, 20-24 SEPTEMBER 2009 Abstract Book September 2009 Vol
7 No 2 Р.438
16. D. Nizamov, M. Gafur-Akhunov,,M. Tillyashaykhov, D. Nishanov, O. Kutliev.
«Prognostic significance of gen-supressor p53 and Bcl-2 in disseminated kidney
cancer» EJC Supplements Joint ECCO 15-34
th
ESMO Multidiciplinary Congress
BERLIN, 20-24 SEPTEMBER Abstract Book September 2009 Vol 7 No 2 C.438
- 25 -
РЕЗЮМЕ
диссертации Низамова Д.Ф. на тему: «Современные подходы к диагностике и лечению
первично-генерализованных форм почечно-клеточного рака» на соискание ученой
степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.14.- Онкология.
Ключевые слова:
первично-генерализованный и локальный почечно-клеточный
рак, цитогенетическое, иммуногистохимическое, иммунологическое исследование,
паллиативная
нефрэктомия,
факторы
прогноза,
продолжительность
жизни,
иммунохимиотерапия.
Объекты исследования:
170 больных почечно-клеточным раком
Цель работы:
улучшить методы диагностики и результаты лечения, выявить
критерии ранней генерализации путем определения экспрессии генов опухолевой ткани
при первично-генерализованных формах почечно-клеточного рака.
Методы исследования:
общеклинические, рентгенологическое, УЗИ, компьютерная
томография, магнитно-резонансная томография, цитогенетическое, иммунологическое,
иммуногистохимическое исследование.
Полученные результаты и их новизна:
Включение в комплексный план
обследования больных почечно-клеточным раком - УЗИ, КТ и МРТ позволяет достаточно
эффективно определить степень распространенности рака, различить локальный рак от
первично-генерализованной формы опухоли. При этом диагностическая точность УЗС
равна 97,1%, КТ - 88,8% и МРТ - 95,5%. У больных с первично-генерализованными
формами почечно-клеточного рака наблюдается умеренное (у 56% больных) и
выраженное (у 34% больных) снижение противоопухолевого иммунитета. Определяемые
при цитогенетическом методе хромосомные изменения в лимфоцитах периферической
крови у больных диссеминированной формой ПКР по сравнению с локальной формой
выражались в низкой ФГА стимуляции митоза, преобладанием метафазных пластинок с
множественными абберациями (23,9% и 5,3%; 57,1% и 8,3% соответственно).
Определение молекулярно-генетических факторов прогноза (индуктора апоптоза р53,
ингибитора
апоптоза
Всl
2
и
маркера
пролиферации
Ki-67)
путем
иммуногистохимического исследования опухолевых клеток больных с первично-
генерализованными формами почечно-клеточного рака позволяет не только оценить
активность опухолевых клеток, но также и прогнозировать продолжительность жизни
пациента. Выполнение паллиативной нефрэктомии повышает выживаемость больных с
первично-генерализованными формами почечно-клеточного рака и удлиняет среднюю
продолжительность жизни пациентов в 4 раза. Проведение иммунохимиотерапии у
больных с генерализованной формой ПКР малоэффективно.
Практическая значимость:
Результаты исследования позволят уменьшить частоту
диагностических ошибок на этапах обследования больных, улучшить диагностику,
определить прогноз течения заболевания, а также внесут определенный вклад в
разработку наиболее рациональной тактики лечения больных с первично-
генерализованными формами почечно-клеточного рака, что позволит оптимизировать
методы лечения, увеличить показатель выживаемости, среднюю продолжительность жизни
и улучшить качество жизни пациентов.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
Данная разработка внедрена
в урологическом отделении РОНЦ МЗ РУз, в хирургическом отделении ТашООД,
отделение торакоабдоминальной хирургии городского онкологического диспансера.
Область применения:
онкоурология
- 26 -
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Д.Ф.Низамовнинг 14.00.14 –
Онкология ихтисослиги бўйича «Буйрак-ҳужайравий саратонининг бирламчи-таркалган
шаклини замонавий усуллар билан аниклаш ва даволаш» мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
Буйрак-хужайравий саратон бирламчи-таркалган ва локал,
цитогенетик, иммуногистохимик, иммунологик текширувлар, паллиатив нефрэктомия,
прогностик омиллар, яшаш давомийлиги, иммунохимиотерапия.
Тадқиқот объектлари:
Буйрак-ҳужайравий саратони билан касалланган 170 бемор.
Ишнинг мақсади:
Буйрак-ҳужайравий саратонининг бирламчи-тарқалган
турларида диагностик текшириш усуларини ва даволаш натижаларини яхшилаш, ўсма
эрта таркалиш омилларини генлар экспрессияси оркали аниклаш
Тадқиқот усули:
умумий клиник, рентгенологик, ултратовуш текшируви,
компьютер томография, магнит-резонанс томография, цитогенетик, иммунологик,
иммуногистохимик текширувлар.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
Буйрак-ҳужайравий саратони билан
касалланган беморларга УЗИ, КТ ва МРТ текширувлар киритиш натижасида ўсимта
таркалиши даражаси тўғрисида аниқ маълумотлар олинади. Олинган натижаларга кўра
буйрак-ҳужайравий саратони бирламчи-тарқалган турини локал туридан фарқлаш
мумкин. Бунда УЗС 97,1%, КТ 88,8%, МРТ 95,5% диагностик аниқлигига эга. Буйрак-
ҳужайравий саратонининг бирламчи-тарқалган турларида беморларда ўсмага қарши
иммунитетни меъёрли (56% беморларида) ва юқори (34% беморларида) пасайиши
кузатилади. Цитогенетик усулида буйрак-ҳужайравий саратонининг бирламчи-тарқалган
турларида локал турларига нисбатан периферик қондаги лимфоцитлар хромосомасининг
ўзгариши, митозда паст ФГА (фитогемааглютинин) қўзғалиши ва кўп абберацияли
метафаз пластинкалар сони ошиши кузатилади (23.9%. ва 5,3%, 57.1% ва 8.3%). Буйрак-
ҳужайравий саратонининг бирламчи-тарқалган турларида иммуногистохимик усул
орқали молекуляр-генетик омиллар аниқланилади (р53-апоптоз индуктори, Bcl-2 апоптоз
ингибитор ва Ki-67-пролифератив маркери). Бунда ўсма ҳужайраларининг фаоллиги
баҳоланилади ва беморларнинг яшаш давомийлиги тахмин килинади. Буйрак-ҳужайравий
саратонининг бирламчи-тарқалган турида беморларни паллиатив нефрэктомия билан
даволаганда яшаб қолиш, ўртача умр кўрсаткичлари 4 баробар ошади. Буйрак-
ҳужайравий
саратонининг
бирламчи-тарқалган
турларида
беморларда
иммунохимиотерапия кам фойдали.
Амалий аҳамияти:
беморларни босқичма босқич
текширув ўтказилганда улардан
тўғри олинган маълумотларга кўра диагностик хатоликлар камаяди, касалликнинг кечиши
ва даволашнинг қай усулида - юқори самарага эришиш, яшаш, ўртача яшаб қолиш ва ҳаёт
сифатини яхшилаш асосий прогностик омил ҳисобланади.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
Таклиф қилинган мазкур
қўлланма РОИМ урология бўлими, Тошкент вилоят онкологик диспансери жарроҳлик
бўлими, Шаҳар онкология диспансерининг торако-абдоминал жарроҳлик бўлими
амалиётига тадбиқ қилинган.
Қўлланиш соҳаси
: онкоурология
- 27 -
RESUME
Thesis of Nisamov D.F. on the scientific degree competition of the philosophy doctor in
medicine on speciality 14.00.14 - oncology subject: “The current approaches to the diagnosis
and treatment of the primary-generalized form of renal-cellular cancer”.
Key
words:
primary-generalized
and
local
renal-cellular
cancer,
cytogenic,
immunohistochemical, immunological investigation, palliative nephrectomy, predictive factors,
life expectancy, immunochemotherapy.
Subjects of research:
170 patients with renal-cellular cancer.
Purpose of work:
to improve methods of diagnosis, to reveal criteria of early generalization
by identification of expression of tumor tissue genes and to improve results of the treatment in
primary-generalized forms of renal-cellular cancer.
Methods of research:
the common clinical, roentgenological, ultrasonography, CT, MRI,
cytogenic, immunological, immunohistochemical investigations.
The results obtained and their novelty
: Inclusion of ultrasonography, CT and MRI into
the complex plan of investigation of the patients with renal-cellular cancer allows effective
determination of the degree of the cancer invasion, to differ local cancer from primary-
generalized form of tumor. Diagnostic accuracy of ultrasonography investigation was 97,1%, CT
– 88,8% and MRI – 95,5%. In patients with primary-generalized forms of renal-cellular cancer
there was observed moderate (in 56,6% patients) and marked (in 34% of patients) depression of
antitumor immunity. Chromosome changes determined in the lymphocyte of peripheral blood
by the cytogenetic method in the patients with disseminated form of renal-cellular cancer in
comparison with local form were expressed by lower mitosis FGA (fitogemaglutinin)
stimulation, prevalence of meta-phase plates with multiple aberrations (23,9% and 5,3%; 57,1%
and 8,3%, respectively). Determination of molecular-genetic predictive factors (p53 apoptosis
inductor, Bcl 2 apoptosis inhibitor and Ki-67 proliferation marker) by immunohistochemical
investigation of tumor cells in the patients with primary-generalized forms of the renal-cellular
cancer allows both evaluation of the tumor cell activity and prediction of patient’s life
expectancy. Performance of palliative nephrectomy provided increase in survival of patients with
primary-generalized forms of renal-cellular cancer and 4-fold increase in duration of life of the
patients. Performance of the immunochemotherapy in the patients with generalized form of
renal-cellular cancer was less effective.
Practical value:
The results of investigation allowed decrease the frequency of diagnostic
mistakes at the stages of patient examination, improvement diagnosis, determination of the
prognosis of disease progressing as well as contribute to development of the most rational
strategy for treatment of patients with primary-generalized forms of renal-cellular cancer, that
allow optimization of the methods of treatment, increase in survival time indicators, average life
duration and improvement of the quality of life of the patients.
Degree of embed and economic effectivity:
Results of this research work has been
introduced into the clinical practice of the urological department of the National Research Center
of Oncology of MH of RUz, in the surgical department of Tashkent Province Oncological
Dispensary, Department of Thoracoabdominal surgery of the Tashkent Oncological Dispensary.
Field of application:
оncourology.
