МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
На правах рукописи
УДК 615.9.322:615.454.1.014.24
ШАРИПОВА Саодат Турсунбаевна
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И
БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СУХОГО
ЭКСТРАКТА И ТАБЛЕТОК СБОРА «МЕЛИФЛОС»
15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Ташкент - 2012
Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом институте Мини-
стерства здравоохранения Республики Узбекистан
Научный руководитель:
доктор фармацевтических наук, профессор
Юнусова Халида Маннановна
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор
Камилов Хусан Масудович
кандидат фармацевтических наук, доцент
Нуритдинова Акида Ибрагимовна
Ведущая организация:
Национальный Университет
Узбекистана имени Мирзо Улугбека
Защита состоится «___» ________ 2012 года в ____ часов на заседании
специализированного совета Д 087.12.01 при Ташкентском фармацевтичес-
ком институте (100015, г.Ташкент, ул. Айбека, 45).
С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном
центре Ташкентского фармацевтического института
Автореферат разослан «___» _______ 2012г.
Ученый секретарь
специализированного совета,
доктор фармацевтических наук
М.И.Алиходжаева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы.
В настоящее время лекарственные средства
растительного происхождения находят все большее применение в медицин-
ской практике благодаря малой токсичности, легкой усвояемости организ-
мом, возможности длительного применения без существенных побочных
явлений и простоте изготовления лекарственных форм. Кроме того, лекар-
ственные растения и, особенно, их оптимальные сочетания - сборы оказы-
вают на организм комплексное воздействие вследствие мобилизации со-
держащихся в них различных групп биологически активных веществ. Они
не воспринимаются как чужеродные и, в отличие от синтетических
препаратов, не отторгаются защитными системами организма.
Выделение биологически активных веществ путем
получения
экстрактов
повышает
фармакотерапевтический
эффект
вследствие
максимального выхода действующих веществ. К преимуществам сухих экс-
трактов относятся удобство применения, стойкость при хранении, точность
дозировки и возможность создания различных лекарственных форм на его
основе. Современная фармацевтическая наука постоянно изыскивает новые
эффективные лекарственные средства, обладающие мочегонным действием,
поскольку данная группа препаратов является базисной в лечении таких за-
болеваний, как хроническая недостаточность кровообращения, нефротони-
ческий синдром, цирроз печени, гипертоническая болезнь, глаукома
,
кар-
диальная астма, отек легких, острая и хроническая почечная недостаточ-
ность.
Принимая во внимание специфику растительных смесей по сравне-
нию с отдельными видами лекарственного растительного сырья и потреб-
ность клинической медицины в новых, эффективных и безопасных диуре-
тиках, на кафедре фармакогнозии Ташкентского фармацевтического инсти-
тута разработан новый растительный сбор «Мелифлос», рекомендованный
в качестве диуретического средства для использования при сердечно-
сосудистых заболеваниях больным с повышенной свёртываемостью крови.
Вышеперечисленные факты подтверждают актуальность создания
удобных в применении лекарственных форм сбора «Мелифлос», отличаю-
щихся достаточной биологической доступностью и стабильностью при хра-
нении.
Степень изученности проблемы.
Настоящая диссертационная работа
является завершенным научным исследованием по разработке технологии
сухого экстракта из сбора «Мелифлос», и таблеток на основе полученного
экстракта, обладающих диуретическим действием.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-
исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института по
направлению «Разработка лекарственных препаратов на основе местных
сырьевых ресурсов и изучение их биофармации».
Цель исследования:
разработка и стандартизация новых лекарст-
венных форм в виде сухого экстракта и таблеток на основе двухкомпонент-
ной растительной композиции «Мелифлос», обладающей мочегонной
активностью.
Задачи исследования.
Для достижения поставленной цели необходи-
мо было решить следующие задачи:
- научно обосновать выбор метода и условий проведения процесса экс-
тракции и сушки с целью получения сухого экстракта «Мелифлос»
- изучить технологические и влагосорбционные характеристики сухого
экстракта «Мелифлос»
- подобрать оптимальный состав и разработать рациональную техноло-
гию таблеток «Мелифлос» с применением комплекса вспомогательных ве-
ществ и технологических методов
- провести оценку качества разработанных лекарственных препаратов
согласно требованиям, предъявляемым нормативной документацией;
- апробировать используемые в настоящее время методики количест-
венного определения действующих веществ в рекомендуемых лекарствен-
ных препаратах
- изучить
биофармацевтические
характеристики
предлагаемых
лекарственных препаратов в опытах in vitro и in vivo
- исследовать стабильность разработанных лекарственных препаратов в
процессе хранения в различных тароупаковочных материалах, установить
сроки годности
- на основании результатов проведенных исследований разработать
нормативную документацию (НД) на сухой экстракт и таблетки «Мелиф-
лос» и представить в Главное Управление по контролю качества лекарст-
венных средств и медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения
на их медицинское применение.
Объект и предмет исследования.
Объектом исследования служил
сбор «Мелифлос», представляющий собой комплексный фитопрепарат, со-
держащий в своём составе два растительных компонента: цветки тысячели-
стника таволголистного - Аchillea filihtndulinae L. и траву донника
лекарственного - Melilotus officinalis Desr. в соотношении 1:1. Также объек-
том исследования явились сухой экстракт и таблетки, полученные на его
основе.
Предметом исследования являются технологические характеристики
сухого экстракта, подбор оптимального состава и рациональной технологии
таблеток, контроль качества, проведение биофармацевтических исследова-
ний, составление нормативной документации для получения разрешения на
применение в медицинской практике.
Методы исследования.
Контроль качества сухого экстракта и табле-
ток «Мелифлос» проводили согласно требованиям общих фармакопейных
статей «Экстракты» и «Таблетки» (ГФ XI, вып.2). При количественном оп-
ределении действующих веществ сухого экстракта и таблеток использованы
физико-химические методы анализа (УФ-спектрофотометрия, хромато-
спектрофотометрия).
Биофармацевтические исследования в экспериментах in vitro проводи-
ли с использованием прибора «Вращающаяся корзинка». Фармакологиче-
ские исследования по определению специфической активности предлагае-
мых лекарственных препаратов выполнены на кафедре фармакологии и
клинической фармации Ташкентского фармацевтического института под
руководством д.м.н., профессора Х.У.Алиева с использованием фармаколо-
гических тестов.
Стабильность разработанных лекарственных препаратов определяли в
естественных условиях и методом «ускоренного старения» согласно инст-
рукции И 42-2-82 в различных тароупаковочных материалах.
Основные положения, выносимые на защиту:
обоснование выбора метода процесса экстракции и сушки для получе-
ния сухого экстракта «Мелифлос»
результаты подбора оптимального состава и разработки рациональной
технологии таблеток «Мелифлос» на основе данных, полученных при изу-
чении технологических и влагосорбционных параметров сухого экстракта
«Мелифлос»
результаты оценки качественных и количественных характеристик раз-
работанных лекарственных препаратов согласно требованиям, предъявляе-
мым нормативной документацией;
результаты разработки условий проведения теста «Растворение» для
впервые разработанных таблеток «Мелифлос»;
результаты изучения специфического диуретического эффекта разра-
ботанного сухого экстракта и таблеток «Мелифлос»;
данные по установлению условий хранения и определению сроков год-
ности разработанных лекарственных препаратов
Научная новизна
выполненной работы заключается в том, что на ос-
новании комплексных экспериментальных исследований впервые подобран
оптимальный метод получения сухого экстракта «Мелифлос», изучены тех-
нологические свойства полученного сухого экстракта, разработаны научно
обоснованный состав и рациональная технология таблеток с использовани-
ем комплекса вспомогательных веществ и метода влажного гранулирова-
ния. Проведен контроль качества предлагаемых лекарственных препаратов
по качественным и количественным показателям, согласно требованиям
НД. Разработан тест «Растворение» для таблеток «Мелифлос» с целью оп-
ределения скорости высвобождения действующих веществ в опытах in vitro.
Впервые установлена выраженная диуретическая активность сухого экс-
тракта и таблеток «Мелифлос». Определены условия хранения и сроки год-
ности предлагаемых лекарственных препаратов.
Научная и практическая значимость результатов исследований.
Созданые технологии сухого экстракта и таблеток «Мелифлос» на основе
местного сырья, позволяют производить продукцию, не уступающую по
биологической доступности зарубежным аналогам. Изучение биофармацев-
тических характеристик показало высокую специфическую активность
предлагаемых лекарственных препаратов, что позволит обеспечить необхо-
димое качественное и эффективное лечение. На основании полученных
данных разработаны проекты нормативных документов на сухой экстракт и
таблетки «Мелифлос», а также опытно-промышленный регламент на табле-
тированную лекарственную форму.
Реализация результатов.
Разработанные
НД - проекты Временных
фармакопейных статей на сухой экстракт и таблетки «Мелифлос»
пред-
ставлены в Главное Управление по контролю качества лекарственных
средств и медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения на их
медицинское применение.
Технологии сухого экстракта и таблеток «Мелифлос» апробированы на
базах ЧП «DRUG-TECH» и МП «САМО» соответственно. Результаты ис-
следований внедрены в учебный процесс на кафедре промышленной техно-
логии лекарственных средств Ташкентского фармацевтического института.
Апробация работы.
Результаты исследований доложены и обсуждены
на научно-практической конференции «Актуальные проблемы образования,
науки и производства в фармации» (Ташкент, 2009), научно-практической
конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации»
(Ташкент, 2010, 2011), международной научно-практической конференции
«Фармация: современное состояние, достижения и перспективы» (Алматы,
2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы развития
химической науки, технологии и образования в республике Каракалпак-
стан» (Нукус, 2011), научной конференции молодых ученых, посвященной
памяти акад. С.Ю.Юнусова (Ташкент, 2011), научном семинаре Ташкент-
ского фармацевтического института (протокол №15 от 7 декабря 2011 г.).
Опубликованность результатов.
Основные результаты диссертации-
онной работы отражены в 5 научных статьях и 9 тезисах докладов.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 109 стра-
ницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы,
трёх глав экспериментальных исследований, заключения, списка использо-
ванной литературы и приложений. Работа иллюстрирована 18 таблицами и
9 рисунками. В приложениях приведен ряд официальных документов, под-
тверждающих внедрение результатов исследования. Библиографический
указатель включает 162 источника.
Во введении
отражена актуальность избранной темы, определены
цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая зна-
чимость работы, сформулированы основные положения, выносимые на
защиту.
Первая глава
охватывает обзор литературы, включающий общие све-
дения о значимости применения растительных компонентов при разработке
диуретических препаратов, исходных компонентах сбора «Мелифлос» - ты-
сячелистнике таволголистном и доннике лекарственном, в обзоре также по-
казаны роль сухих экстрактов и таблетированных лекарственных форм в
медикаментозном обслуживании населения и их место в арсенале готовых
лекарственных форм, состояние и перспективы создания диуретических
препаратов природного происхождения.
Во второй главе
описаны использованные вспомогательные вещества,
приборы и лабораторное оборудование, методы исследования и результаты
разработки количественного определения действующих веществ в сухом
экстракте и таблетках «Мелифлос».
В третьей главе
приведены результаты экспериментальных исследо-
ваний по разработке технологии сухого экстракта, изучению влияния тех-
нологических параметров на процесс экстракции и сушки, изучению кине-
тики влагосорбции и качественных показателей сухого экстракта, а также
определению технологических свойств субстанции и прессуемых масс, под-
бору оптимального состава и рациональной технологии таблеток.
В четвертой главе
представленны результаты биофармацевтических
исследований в экспериментах in vitro и in vivo и экспериментальные дан-
ные изучения условий хранения и определения сроков годности исследуе-
мых лекарственных препаратов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Разработка и обоснование технологии получения
сухого экстракта «Мелифлос»
Совершенствование и интенсификация производства с целью повыше-
ния выхода продукта требует детального рассмотрения различных факто-
ров, влияющих на процесс экстрагирования действующих веществ.
В этой связи для определения оптимальных условий извлечения БАВ
из сбора «Мелифлос» изучено влияние различных факторов на эффектив-
ность процесса экстрагирования. При этом были исследованы следующие
факторы: вид экстрагента, измельченность сырья, гидромодуль, продолжи-
тельность процесса экстракции и количество экстракций, температура экст-
рагирования.
Выбор вида экстрагента проводился варьированием различных раство-
рителей, путем настаивания растительной композиции при комнатной тем-
пературе с последующим определением суммы действующих веществ в по-
лученном извлечении. Результаты проведенных исследований представле-
ны в таблице 1.
Таблица 1
Влияние вида экстрагента на выход экстрактивных веществ
и суммы флавоноидов
Экстрагент
Выход экстрактивных
веществ, %
Содержание суммы
флавоноидов, %
Вода очищенная
19,25
0,052
30% этиловый спирт
18,50
0,049
40% этиловый спирт
17,31
0,047
70% этиловый спирт
15,45
0,039
90-% этиловый спирт
12,57
0,033
Как видно из приведенных данных, оптимальным экстрагентом являются
вода очищенная и 30% этиловый спирт. Учитывая доступность и низкую
себестоимость было решено в качестве экстрагента использовать воду очи-
щенную. Исходя из полученных результатов, можно заключить, что при из-
влечении биоактивных веществ из сбора «Мелифлос» с увеличением кон-
центрации спирта выход экстрактивных веществ и содержание флавоноидов
снижается. Опытным путем установлено также оптимальное соотношение
фаз (сырье - экстрагент), соответствующее 1:10. Так, при гидромодуле 1:40
выход суммы флавоноидов от содержания в сырье составил 65,76%, что на
29% меньше, чем при соотношении сырья и экстрагента 1:10.
Следующая серия экспериментов была направлена на выбор оптималь-
ной степени измельчения сырья. Установлено, что при измельчении сырья
от 1 до 2 мм наблюдается наибольший выход суммы флавоноидов от со-
держания их в сырье (92,10%). Дальнейшие исследования показали, что вы-
ход экстрактивных веществ находится в линейной зависимости от продол-
жительности экстрагирования, а двукратная экстракция обеспечивает исто-
щение сырья в среднем на 85-90%. Потери биологически активных веществ
со шротом составили 8-12%.
В таблице 2 приведены результаты изучения влияния различных фак-
торов на процесс экстракции.
Таблица 2
Влияние основных факторов на процесс экстракции
Условия экстракции
Выход суммы флаваноидов
от их содержания в сырье, %
Степень измельчения
сырья, мм
более 2 мм
1 – 2
менее 1
38,45
92,10
46,15
Температура экстрагиро-
вания,
0
С
30-40
50-60
70-80
90-100
32,98
38,89
54,43
92,15
Общий
гидромодуль
1:10
1:20
1:30
1:40
92,24
87,42
79,67
65,76
Продолжительность
экстрагирования, мин
10
20
30
40
65,89
76,54
85,60
92,40
На основании проведенных исследований разработана следующая
технология сухого экстракта: сырье, входящее в сбор «Мелифлос», измель-
чали до 2 мм, заливали водой 90-100
0
С
в соотношении 1:10 и продолжали
экстрагирование в течение 40 мин. Полученный жидкий экстракт упаривали
при температуре 40
0
С при давлении 0,69 мПа приблизительно до 1/10 пер-
воначального объема. Водный кубовый остаток сливали в сборник и сепа-
рировали. Очищенный экстракт сушили при давлении 5,2 кгс/см
3
(0,52 мПа)
и при температуре на входе 200
0
С, а на выходе 80
0
С. Скорость подачи жид-
кости поддерживалась в пределах 2,0-2,5 л/г.
Высушивание полученного экстракта проводили методом распыли-
тельной и вакуумной сушки, при этом применение распылительной сушки
привело к сплавлению массы, в связи с чем для дальнейших исследований
было решено использовать метод вакуумной сушки.
Дальнейшие исследования были направлены на изучение качествен-
ных, влагосорбционных и технологических характеристик сухого экстракта
«Мелифлос». Определение качественных показателей сухого экстракта про-
водили согласно методикам, приведенным в НД.
Результаты определения качественных показателей приведены в таб-
лице 3.
Таблица 3
Результаты исследования физико-химических свойств сухого экс-
тракта сбора «Мелифлос»
Определяемые показатели
Полученные результаты
Внешний вид
Сухой гигроскопичный, аморфный по-
рошок от красного до темно- бурого
цвета со специфическим запахом
Подлинность
соотв.
Потери в массе при высушивании, %
3,61
Тяжелые металлы, %
менее 0,01
Влажность, %
4,45
Микробиологическая чистота
соотв.
Действующими веществами разработанной лекарственной формы яв-
ляются флавоноиды и кумарины. Определение их количественного содер-
жания
проводили
спектрофотометрическим
и
хромато-
спектрофотометрическим методами
.
Результаты исследований приведены в таблице 4.
Таблица 4
Результаты количественного определения флавоноидов и кумаринов
в сухом экстракте «Мелифлос» (n=5)
Навеска, г
Содержание
Метрологическая характеристика
флавоноидов, %
кумаринов, %
флавоноиды
кумарины
0,3001
0,3067
0,3078
0,3098
0,3055
0,941
0,987
0,975
0,945
0,956
0,233
0,233
0,241
0,235
0,227
х
ср
=0,9608
S
2
=0.00039
S=0.00881
∆x=0.05477
е
ср
=2,55%
х
ср
=0,2338
S
2
=0.000025
S=0.00502
∆x=0.01396
е
ср
=2,67%
Результаты, приведенные в таблице 4, свидетельствуют о возможности
использования спектрофотометрического метода для количественного оп-
ределения флавоноидов и хромато-спектрофотометрического – для кумари-
нов, поскольку отличаются чувствительностью и невысокой погрешностью.
Изучение кинетики влагосорбции проводили с использованием метода,
предложенного С.А.Носовицкой. Полученные результаты, позволяют ут-
верждать, что сухой экстракт «Мелифлос» обладает сильно выраженной
гигроскопичностью. Так, например, при 58%, 79%, 90% и 100% относи-
тельной влажности окружающей среды количество сорбированной влаги по
истечении 7 суток составило 78,92%, 90,86%, 106,67% и 121,55% соответ-
ственно. Полученные данные необходимо учитывать как при хранении са-
мой субстанции, так и при разработке лекарственных форм на её основе.
Изучение технологических показателей свидетельствуют о том, что
основная масса частиц сухого экстракта имеет размер менее 250 мкм
(32,20%). Он характеризуется неудовлетворительными значениями сыпуче-
сти (0,601.10
-3
кг/с), небольшой насыпной плотностью (241,35кг/м
3
), высо-
ким коэффициентом уплотнения, углом естественного откоса (44 градуса),
повышенными значениями остаточной влажности (до 10,23%). Из получен-
ных результатов можно заключить, что сухой экстракт «Мелифлос» облада-
ет плохой сыпучестью и в то же время вполне удовлетворительной прес-
суемостью.
Таким образом, неудовлетворительные технологические параметры
сухого экстракта указали на необходимость использования вспомогатель-
ных веществ при получении таблетируемой массы.
Подбор оптимального состава и разработка
рациональной технологии таблеток «Мелифлос»
На первом этапе изучали возможность получения таблеток «Мелиф-
лос» методом прямого прессования, который, как известно, имеет ряд пре-
имуществ. При этом были использованы различные вспомогательные веще-
ства, рекомендуемые ГФ ХI. Однако, таблеточная масса прилипала к пресс-
инструменту, таблетки не соответствовали требованиям НД по распадаемо-
сти. В связи с этим дальнейшие исследования проводились с использовани-
ем метода влажной грануляции. При этом изучена возможность использо-
вания таких наполнителей, как лактоза, сахароза, крахмал, производные
целлюлозы (МКЦ, ГМПЦ), кальция карбонат. В качестве разрыхлителей
использовали картофельный крахмал, а в качестве антифрикционного веще-
ства - кальция стеарат. При отборе наполнителей учитывали также их влия-
ние на влагосорбционную способность сухого экстракта.
Были приготовлены экспериментальные образцы таблеток «Мелифлос»
с добавлением вспомогательных веществ в различных соотношениях и со-
четаниях по 32 прописям. В таблице 5 приведены составы семи прописей
таблеток «Мелифлос», которые отличаются между собой как по виду, так и
по количеству использованных вспомогательных веществ.
Для увлажнения применяли воду очищенную, сахарный сироп, этило-
вый спирт различной концентрации (30, 40, 50, 70, 90%) и 2-10% растворы
крахмала. Экспериментально установлено, что низкие концентрации крах-
мального клейстера уменьшают прочность таблеток, а его высокие концен-
трации удлиняют время распадаемости таблеток.
При использовании воды и сахарного сиропа образовались комки, ко-
торые ухудшали качество готового продукта. Использование этилового
спирта различной концентрации позволило получить качественную грану-
лируемую массу, и после сушки гранулят обладал необходимой прочно-
стью.
Таблица 5
Исследуемые составы для получения таблеток «Мелифлос», приготов-
ленных методом влажного гранулирования
Ингредиенты
Номер прописи и количество ингредиентов, г
1
2
3
4
5
6
7
Сухой
экстракт
«Мелифлос»
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
Лактоза
0,095
-
-
-
0,020
-
-
Сахароза
-
0,0975
-
-
-
-
-
Крахмал картофель-
ный
0,1
0,0975
0,020
0,1
0,08
0,090
0,095
МКЦ
-
-
0.08
-
0,095
0,15
0,1
ГМПЦ
-
-
-
0,0975
-
-
-
Кальция карбонат
-
-
0,095
-
-
-
-
Кальция стеарат
0,005
0,005
0,005
0,005
0,005
0,005
0,005
Средняя масса
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Все полученные таблетки были оценены по таким показателям каче-
ства как: внешний вид, геометрическая форма, соответствие высоты диа-
метру, средняя масса, количественное содержание действующих веществ,
распадаемость и растворение, прочность на истирание и излом. Таблетки
всех прописей по прочности отвечают требованиям ГФ XI. Таблетки, полу-
ченные по прописям №1, №2 и №3, характеризуются большим временем
распадаемости, равным 120 минутам. Это свидетельствует о недостаточной
разрыхляющей способности крахмала.
Таблица 6
Результаты определения качественных показателей
таблеток «Мелифлос»
Показатели качества
Значения показателей
Внешний вид
Таблетки кремового цвета, без запаха,
круглой формы, двояковыпуклые, с рис-
кой на одной стороне
Отношение высоты таблеток к диаметру,
%
40
Средняя масса и отклонение от средней
массы, %
0,501±3,45
Прочность на излом, Н
58,2
Прочность на истирание, %
99,71
Распадаемость, мин
11
Количественное содержание действующих
веществ, %
98,9
Растворимость, %
97,5
Введение в состав прессуемой массы МКЦ с равным количеством
крахмала уменьшило время распадаемости, однако данные таблетки не об-
ладали требуемой прочностью. Было отмечено, что использование сахарозы
вызывало прилипание гранулята к поверхности пресс-инструмента. По по-
лученным результатам таблетки прописи №7 имели качественный внешний
вид и отвечали всем требованиям ГФ ХI. Поэтому для дальнейших исследо-
ваний были выбраны таблетки данного состава.
Результаты исследования качественных показателей таблеток состава
№7 приведены в таблице 6.
Для обоснования целесообразности включения в состав вспомогатель-
ных веществ и метода гранулирования проведено сравнительное изучение
технологических показателей сухого экстракта, использованного в качестве
субстанции, и прессуемой массы. Определение указанных параметров про-
водили согласно методикам ГФ XI и соответствующей НД (табл.7).
Таблица 7
Результаты сравнительного изучения технологических характери-
стик сухого экстракта «Мелифлос» и прессуемой массы
Изучаемые показатели
Единица
измерения
Значения показателей
сухого
экстракта
прессуемой
массы
Фракционный состав:
+2000
-2000+1000
-1000+500
-500+250
-250
мкм, %
1,74
18,10
26,59
21,37
32,10
10,14
27,55
37,19
17,87
7,25
Сыпучесть
10
-3
кг/с
0,601
6,5
Угол естественного
откоса
градус
44
30
Насыпная плотность
кг/м
3
241,35
625
Прессуемость
Н
84
40
Коэффициент уплотняемости
3,8
2,5
Остаточная влажность
%
4,45
3,2
Полученные результаты свидетельствуют о научно обоснованном под-
ходе к подбору состава и технологии таблеток «Мелифлос». Так, использо-
ванный комплекс вспомогательных веществ улучшал технологические
свойства субстанции, в частности сыпучесть прессуемой массы увеличилась
в 2-3 раза, практически во столько же раз возросла насыпная плотность.
Гранулирование повлекло значительное укрупнение размеров частиц, где
основная часть массы соответствует фракции -1000+500 мкм. Более пози-
тивными оказались и угол естественного откоса (30 градусов), коэффициен-
ты прессуемости (1,23) и уплотняемости (2,5) прессуемой массы по сравне-
нию с таковыми характеристиками сухого экстракта.
Схема технологического процесса получения таблеток «Мелифлос»
приведена на рисунке 1.
ВР 1. Подготовка
производственных
помещений
ВР 3. Подготовка
персонала
ВР 2. Подготовка
оборудования
ВР 4. Подготовка
сырья
Потери
ВР 4.1 Взвешивание
сырья
ВР 4.2 Измельчение
ВР 4.3 Просев сырья
ВР 5.1. Мойка посуды
ВР 5.2. Сушка посуды
ВР 5. Подготовка
упаковочных
материалов
ТП 1.1. Смешивание,
увлажнение и
гранулирование
ТП 1.2. Сушка
ТП 1.3. Опудривание
ТП 2.1.
Таблетирование
ТП 2.2.
Обеспыливание
Неконд
продукт
ПО 1. Переработка
отходов
Потери
Перераб.
продукт
Потери
Потери
ТП 1. Приготовление
таблеточной массы
Потери
ТП 2. Таблетирование
УМО 1.Упаковка
маркировка
Потери
На склад готовой продукции
Рис.1. Технологическая схема производства таблеток «Мелифлос»
Для определения количественного содержания действующих веществ
в разработанных таблетках использовали спектрофотометрический (для
флавоноидов) и хромато-спектрофотометрический (для кумаринов) методы
анализа.
Результаты изучения количественного содержания флавоноидов и ку-
маринов в таблетках «Мелифлос» приведены в таблице 8.
Таблица 8
Результаты количественного определения флавоноидов
и кумаринов в таблетках «Мелифлос»
Навеска, г
Содержание
Метрологическая характеристика
флавоноидов, %
кумаринов, %
флавоноиды
кумарины
0,5076
0,5094
0,5079
0,5056
0,5067
0,763
0,719
0,755
0,767
0,744
0,233
0,233
0,241
0,235
0,227
х
ср
=0,7496
S
2
=0.00036
S=0.01923
∆x=0.0086
ε
ср
=6,701%
х
ср
=0,2338
S
2
=0.000025
S=0.00501
∆x=0.002244
ε
ср
=5,6076%
Полученные данные свидетельствуют о возможности прменения дан-
ных методик в контроле качества таблеток «Мелифлос».
Экспериментальные исследования биологической доступности разра-
ботанных лекарственных препаратов проводились в опытах in vitro и in vi-
vo. Поскольку таблетки «Мелифлос» являются впервые разработанными,
необходимым является разработка теста «Растворение», т.е. научное обос-
нование условий проведения эксперимента. Для достижения этой цели был
использован метод «Вращающаяся корзинка», который является основным
способом оценки биофармацевтических свойств твердых дозированных ле-
карственных форм в экспериментах in vitro, включенным в ГФ XI.
Как известно, скорость высвобождения действующего вещества зави-
сит от таких факторов, как объем и рН растворяющей среды, а также ско-
рость вращения корзинки.
Объем растворяющей среды выбирали, исходя из чувствительности ме-
тода количественного определения; он составил 1000 мл. Дальнейшие ис-
следования были направлены на подбор оптимального значения рН раство-
ряющей среды. Для этого использовали растворяющие среды с различными
значениями рН: в качестве нейтральной - вода очищенная, кислой -
0,1моль/л раствор хлористоводородной кислоты и щелочной - 0,1моль/л
раствор едкого натрия (рис.2).
Согласно полученным данным, наибольшее высвобождение дейст-
вующего вещества (89,7%) наблюдается при использовании в качестве рас-
творяющей среды воды очищенной. Сравнительно меньшие показатели -
51,4% и 62,0% соответственно, были получены при использовании
0,1моль/л раствора хлористоводородной кислоты и 0,1моль/л раствора ед-
кого натрия.
Рис.1. Технологическая схема производства
таблеток «Мелифлос
Рис. 2. Результаты изучения влияния растворяющей среды на
скорость растворения таблеток "Мелифлос"
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
Время, мин
К
о
н
ц
ен
тр
ац
и
я
,
%
вода очищенная
0,1 моль/л р-р
хлористоводоро
дной кислоты
0,1 моль/л р-р
гидрооксида
натрия
В отдельной серии экспериментов изучали влияние скорости враще-
ния корзинки на полноту высвобождения активных веществ при 50, 100, 150
и 200 об/мин. Полученные данные приведены на рисунке 3.
0
20
40
60
80
100
к
о
н
ц
е
н
тр
а
ц
и
я
,
%
t, мин
Рис. 3. Результаты изучения влияния скорости вращения
корзинки на кинетику высвобождения действующих веществ из
таблеток "Мелифлос"
50 об/мин
33,2
57,5
63,3
69,7
100 об/мин
37,8
63
77,4
86,3
150 об/мин
43,4
69,7
85,3
88,1
200 об/мин
49,9
74,6
87,8
89,7
15
30
45
60
Согласно полученным данным, при скорости вращения корзинки 50
об/мин в растворяющую среду выделилось 71,4% действующего вещества,
что не соответствует требованиям ГФ ХI. Данные показатели при скорости
вращения корзинки 100, 150 и 200 об/мин составили 85,9%, 89,8% и 92,3%
соответственно. Для научно обоснованного выбора оптимальной скорости
вращения корзинки для остальных скоростей были рассчитаны антилога-
рифмы. При этом установлено, что под уравнение первого порядка попадает
скорость вращения корзинки 100 об/мин.
Исходя из вышеизложенного, для дальнейшего исследования качест-
ва готовой продукции с биофармацевтической точки зрения рекомендуются
скорость вращения корзинки 100 об/мин, среда растворения вода очищен-
ная, объем растворяющей среды 1000 мл.
Доклинические фармакологические исследования показали, что таб-
летки «Мелифлос» по диуретическому действию не уступают зарубежному
препарату «Гербафоль» (Российская Федерация).
Изучение сроков годности сухого экстракта и таблеток «Мелифлос»
проводили методом «ускоренного старения» при температуре 40
0
С и хра-
нением в естественных условиях в различной тароупаковочных материалах.
Данные исследования позволили установить срок годности сухого экстракта
и таблеток, равный 3 годам, и рациональный вид упаковки - баночки оран-
жевые из стекломассы (ТУ64-2-71-80) с навинчивающимися пластмассовы-
ми крышками (ОСТ 64-2-87-81), контурно-ячейковые упаковки из пленки
ПВХ (ГОСТ 25250-88).
На основании полученных данных были разработаны проекты НД на
сухой экстракт и таблетки «Мелифлос», которые представлены в ГУККЛС
и МТ МЗ РУз для получения разрешения на их применение в медицинской
практике.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Впервые изучено влияние различных факторов (вида экстрагента,
гидромодуля, степени измельчения сырья, продолжительности и
кратности экстракции) на кинетику извлечения действующих веществ
из сбора «Мелифлос».
2. На основании изучения влагосорбционных и технологических пара-
метров сухого экстракта предложены научно обоснованный состав и
рациональная технология таблеток «Мелифлос». Установлено, что
неудовлетворительные технологические свойства и высокая влаго-
сорбционная способность сухого экстракта «Мелифлос» не позволя-
ют использовать метод прямого прессования при получении таблеток.
Для получения таблеток, отвечающим требованиям НД, был исполь-
зован комплекс вспомогательных веществ и метод влажного гранули-
рования.
3. Проведено изучение соответствия качественных характеристик пред-
лагаемых лекарственных препаратов требованиям действующей НД.
Показана возможность использования применяемых в настоящее вре-
мя физико-химических методов анализа для определения количест-
венного содержания действующих веществ в сухом экстракте и таб-
летках «Мелифлос».
4. Разработан тест «Растворение» для таблеток «Мелифлос»: изучено
влияние различных факторов на кинетику высвобождения действую-
щего вещества из лекарственной формы. Установлено, что по диуре-
тической активности предлагаемые лекарственные препараты не ус-
тупают зарубежному препарату «Гербафоль». Для сухого экстракта и
таблеток “Мелифлос” установлен срок годности равный 3 годам.
5. Результаты проведенных исследований реализованы путем разработки
опытно-промышленного регламента на таблетки «Мелифлос», проек-
тов ВФС для сухого экстракта и таблеток, которые представлены в
Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и
медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения на меди-
цинское применение. Разработанные технологии сухого экстракта и
таблеток «Мелифлос» апробированы в промышленных условиях на
базе ЧП «DRUG-TECH» и МП «SАМО».
Результаты исследований внедрены в учебный процесс
.
Автор выражает глубокую благодарность за помощь, оказанную при
выполнении диссертационной работы, д.ф.н., профессору Х.М.Комилову и
д.м.н., профессору Х.У.Алиеву.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Шарипова С.Т., Алиев Х.У., Юнусова Х.М., Усуббаев М., Муллажонова
М.Т. Мелифлос таблеткасининг пешоб ажратиш таъсири //«Фармацияда
таълим, фан ва ишлаб чикаришнинг долзарб масалалари» илмий амалий
анжуман материаллари.- Т., 2009. - Б.322.
2. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М. Мелифлос йиғмасидан суюқ, қуюқ ва
қуруқ экстракт олиш борасидаги тақдиқотлар // «Фармацияда таълим,
фан ва ишлаб чикаришнинг долзарб масалалари» илмий амалий анжуман
материаллари.- Т., 2009.- Б-322.
3. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Муллажонова М.Т. Мелифлос қуруқ
экстрактининг технологик хоссаларини
ўрганиш
//
«Фармацияда
таълим, фан ва ишлаб чикариш интеграцияси» илмий амалий анжу-
ман материаллари.- Т., 2010. –Б.280-281.
4. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Комилов Х.М. Изучение стабильности
сухого экстракта «Мелифлос» // Материалы научно-прак. конференции
«Интеграция образования, науки и производства в фармации».- Т.,
2010.-С.280-281.
5. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Комилов Х.М. Разработка нового отече-
ственного препарата на основе природного сырья // Материалы научно-
прак. конференции «Интеграция образования, науки и производства в
фармации».- Т., 2010.-С.281.
6. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. «Мелифлос» қуруқ
экстракти таблеткасининг сифатига пресслаш босимининг таъсири
//Актуальные проблемы развития химической науки, технологии и
образования в республике Каракалпакстан.
Сборник материалов
конференции
посвященной
20-летию
независимости
Республики
Узбекистан. - Нукус, 2011.- С.54.
7. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. Биофармацевтические
исследования таблеток сухого экстракта «Мелифлос» методом in vitro
//Тезисы докладов конференции молодых ученых, посвященной памяти
акад. С.Ю.Юнусова.-Т., 2011.- С.133.
8. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. «Мелифлос» қуруқ
экстрактини фракцион таркибини ўрганиш //«Фармацияда таълим, фан
ва ишлаб чикариш интеграцияси» илмий амалий анжуман материалла-
ри.- Т., 2011.- Б.178-179.
9. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. «Мелифлос» таблеткалари
сифат
кўрсаткичларига
қолдиқ
намлик
миқдорининг
таъсири
//«Фармацияда таълим, фан ва ишлаб чикариш интеграцияси» илмий
амалий анжуман материаллари.- Т., 2011.-Б.179-180.
10. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Зуфарова З.Х. «Мелифлос» йиғмаси
суюқ экстрактини қуритиш борасидаги тадқиқотлар //«Фармацияда
таълим, фан ва ишлаб чикариш интеграцияси» илмий амалий
анжуман материаллари.- Т., 2011.- Б.180-181.
11.Шарипова С.Т., Юнусова Х.М. Разработка технологии получения жид-
ких и сухих экстрактов «Мелифлос» // Сб. матер. науч-прак. конф. «Фар-
мация: современное состояние, достижения и перспективы».- Алматы,
2010.-С. 226-228.
12. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Комилов Х.М., Хамдамов М.М., Мул-
лажонова М.Т. Разработка спектрофотометрического метода количест-
венного определения действующих веществ в сухом экстракте «Мелиф-
лос» // Фармацевтический вестник Узбекистана. Т., 2011.-№3.-С.77-79.
13. Шарипова
С.Т., Юнусова
Х.М., Зуфарова З.Х.,
Комилов
Х.М.,
Муллажонова М.Т. Исследование в области подбора оптимального
состава и технологии таблеток «Мелифлос» // Фармацевтический
журнал.-Т., 2011.-№4.-С.49-52.
14. Шарипова С.Т., Юнусова Х.М., Комилов Х.М., Муллажонова М.Т.
Результаты изучения качественных и количественных показателей реко-
мендуемых таблеток «Мелифлос» // Фармацевтический вестник Узбеки-
стана. -Т., 2011.-№4.-С.13-14.
15. Шарипова
С.Т.,
Алиев
Х.У.,
Юнусова
Х.М.,
Комилов
Х.М.,
Муллажонова М.Т., Эгамбердиева М.И. Мелифлос таблеткасининг
пешоб ажралишга таъсири // Ўзбекистон фармацевтик хабарномаси.-Т.,
2011.-№4.-Б.37-39.
Фармацевтика фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Шарипова
Саодат Турсунбаевнанинг 15.00.01 - Дори технологияси ва фармация ишини
ташкил этиш ихтисослиги бўйича “«Мелифлос» йиғмасидан таблетка ва
қуруқ экстракт технологиясини ишлаб чиқиш ва биофармацевтик баҳолаш”
мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
диуретик воситалар, экстракт, таблетка, миқдорий
таҳлил, биофармацевтик изланишлар (in vitro ва in vivo), турғунлик.
Тадқиқот объектлари:
«Мелифлос» йиғмаси ва унинг асосида
олинган қуруқ экстракт ва таблетка дори тури.
Ишнинг мақсади:
пешоб хайдаш таъсирига эга бўлган икки
компонентли ўсимлик йиғмаси асосида қуруқ экстракт ва таблетка дори
турларини ишлаб чиқиш ва стандартлаш.
Тадқиқот усуллари:
технологик, физик-кимёвий, биофармацевтик.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
комплекс изланишлар
асосида биринчи маротаба “Мелифлос” қуруқ экстрактининг олиш усули
турли омилларнинг таъсири ўрганилган. “Мелифлос” таблеткасининг
мақсадга мувофиқ таркиби ва технологияси яратилган. Таклиф этилган дори
препаратларининг сифат кўрсаткичлари аниқланган. Яратилган “Мелифлос”
таблеткаси учун таъсир этувчи модданинг ажралиб чиқиш тезлигини
аниқлаш
мақсадида
“Эриш”
тести
ишлаб
чиқилган.
Специфик
фармакологик тестлардан фойдаланган ҳолда “Мелифлос” қуруқ экстракти
ва таблеткасининг диуретик таъсири аниқланган. Таклиф этилган дори
препаратларининг яроқлилик муддати ва сақланиш шароити аниқланган.
Амалий аҳамияти:
маҳаллий хом ашёдан диуретик таъсирга эга
бўлган “Мелифлос” қуруқ экстракт ва таблетка технологияси яратилган
ҳамда ушбу препаратлар биологик самарадорлиги бўйича импорт
препаратларидан қолишмаслиги аниқланган.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
“Мелифлос”
қуруқ экстракт ва таблеткасини тиббиётда қўллашга рухсат олиш учун
ВФМ лойиҳалари ишлаб чиқилган ва ЎзР ССВ Дори воситалари ва тиббий
техника сифатини назорат қилиш Бош бошқармасига тасдиқлашга тақдим
этилган. “Мелифлос” таблеткасига тажриба ишлаб-чиқариш регламенти
тузилган ва тасдиқланган. Қуруқ экстракт ва таблетканинг технологиялари
«DRUG-TECH» ХК ва «SАМО» КК базаларида синовдан ўтган.
Тадқиқот натижалари Тошкент фармацевтика институтининг дори
воситаларининг саноат технологияси кафедраси ўқув жараёнига тадбиқ
этилди.
Қўлланиш соҳаси:
фармацевтика саноати, тиббиёт, ўқув жараёни.
РЕЗЮМЕ
диссертации Шариповой Саодат Турсунбаевны на тему: «Разработка
технологии и биофармацевтическое исследование сухого экстракта и
таблеток сбора "Мелифлос"» на соискание ученой степени кандидата фар-
мацевтических наук по специальности 15.00.01- Технология лекарств и ор-
ганизация фармацевтического дела
Ключевые слова:
диуретические средства, экстракт, таблетка, количе-
ственное определение, биофармацевтические исследования (in vitro и in
vivo), стабильность.
Объекты исследования:
сбор «Мелифлос» и разработанные на его
основе сухой экстракт и таблетки.
Цель работы:
разработка и стандартизация новых лекарственных
форм в виде сухого экстракта и таблеток на основе двухкомпонентной
растительной композиции, обладающей мочегонной активностью.
Методы исследования:
технологические, физико-химические, био-
фармацевтические.
Полученные результаты и их новизна:
на основании комплексных
экспериментальных исследований впервые подобран оптимальный метод
получения сухого экстракта «Мелифлос» в зависимости от различных фак-
торов, разработаны научно обоснованный состав и рациональная техноло-
гия таблеток. Проведен контроль качества предлагаемых лекарственных
препаратов. Для впервые предлагаемых таблеток «Мелифлос» разработан
тест «Растворение» с целью определения скорости высвобождения дейст-
вующего вещества в опытах in vitro. Впервые установлена выраженная диу-
ретическая активность сухого экстракта и таблеток «Мелифлос». Определе-
ны условия хранения и сроки годности предлагаемых лекарственных препа-
ратов.
Практическая значимость:
на основе местного сырья разработана
технология сухого экстракта и таблеток «Мелифлос», обладающих диуре-
тическим действием, которые по биологической доступности не уступают
импортируемым лекарственным препаратам.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
разработаны и
предоставлены в Главное управление по контролю качества лекарственных
средств и медицинской техники МЗ РУз проекты ВФС на сухой экстракт и
таблетки «Мелифлос» для получения разрешения на их медицинское при-
менение. Разработан и утвержден опытно-промышленный регламент на
таблетки «Мелифлос». Технология сухого экстракта и таблеток апробиро-
вана в промышленных условиях на базе ЧП «DRUG-TECH» и МП «SАМО».
Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре
промышленной
технологии
лекарственных
средств
Ташкентского
фармацевтического института.
Область применения:
фармацевтическая промышленность, медицина
и учебный процесс
R E S U M E
Thesis of Sharipova Saodat Tursunbaevna on the scientific degree competition of
the candidate of sciences in pharmacy on speciality 15.00.01 – Drug
manufacturing technology and pharmacy organizing; subject: “Development of
technology and biopharmaceutical research of the dry extract and tablets of
“Meliflos” collection (mixture)”
Key words:
diuretic agents, extract,
tablet, assay (quantitative
determination), biopharmaceutical researches (in vitro and in vivo), stability.
Subjects of research:
“Meliflos” collection (mixture) and developed on its
base dry extract and tablets.
Purpose of work:
development and standardization of the new medicinal
forms as dry extract and tablets on the base of the dicomponent plant composition
with diuretic activity.
Methods
of
research:
technological,
physico-chemical
and
biopharmaceutical.
The results obtained and their novelty:
for the first time the optimal
obtaining method of dry extract “Meliflos” has been selected taking into
consideration the influence of different factors and the scientifically well founded
composition and rational technology of tablets have been developed on the base
of complex experimental researches. Quality control of the suggested medicinal
preparations has been conducted. For the first time for the suggested “Meliflos”
tablets “Dissolution” test has been developed with the aim of determination of the
active substance liberation rate in experiments
in vitro
. For the first time
expressed diuretic activity of the “Meliflos” dry extract and tablets has been
established. Storage conditions and shelf-life terms of suggested
medicinal
preparations were established.
Practical value:
on the base of local raw materials “Meliflos” dry extract
and tablets technology have been developed which are not worse than import
medicinal preparations on biological availability.
Degree of embed and economic effectivity:
TPP projects for “Meliflos”
dry extract and tablets have been developed and presented to the Head
Department of drugs and medical equipment quality control under the Ministry of
Public Health of the Republic of Uzbekistan for consideration in order to take the
permission for their medical use. Experimental-industrial regulation (master file)
for “Meliflos” tablets has been developed and confirmed. Technology of the dry
extract and tablets was tested in industrial conditions on the base of “DRUG-
TECH” PV and «SАМО» enterprise.
Research results have been introduced into the education process at the chair
(department) “Industrial technology of medicinal agents” of the Tashkent
pharmaceutical institute.
Field of application:
pharmaceutical industry, medicine and education
process.
