1
ТОШКЕНТ ВРАЧЛАР МАЛАКАСИНИ ОШИРИШ ИНСТИТУТИ
ҲУЗУРИДАГИ ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ
16.07.2013.Tib.19.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ
АЗИЗОВА РАЪНО БАХОДИРОВНА
ИДИОПАТИК ВА СИМПТОМАТИК ЭПИЛЕПСИЯДА
КЛИНИК-НЕЙРОИММУНОЛОГИК ПАРАЛЛЕЛЛАР
14.00.13 – Неврология
(тиббиѐт фанлари)
ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ
Тошкент – 2016 йил
2
Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар Маҳкамаси
ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида 30.09.2014/В2014.3-4.Tib.51 рақам билан рўйхатга
олинган.
Докторлик диссертацияси Тошкент тиббиѐт академиясида бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) илмий кенгашнинг веб-
саҳифасига (www.tipme.uz) ва “ZiyoNet” Ахборот-таълим порталига (www.ziyonet.uz)
жойлаштирилган.
Илмий
маслаҳатчи:
Рахимбаева Гульнора Саттаровна
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Расмий
оппонентлар:
Скоромец Александр Анисимович
РТФА академиги, тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Магзумова Шахноза Шахзодаевна
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Джурабекова Азиза Тахировна
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Етакчи
ташкилот:
С.Д.Асфендияр номидаги Қозоғистон миллий тиббиѐт
университети
Диссертация ҳимояси Тошкент врачлар малакасини ошириш институти ҳузуридаги
16.07.2013.Tib.19.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2016 йил «____»____________ соат ____даги
мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100007, Тошкент, Мирзо-Улуғбек тумани, Паркент кўчаси, 51уй.
Тел./факс: (+99871) 268-17-44, е-mail: info@tipme.uz)
Докторлик диссертацияси билан Тошкент врачлар малакасини ошириш институти Ахборот-
ресурс марказида танишиш мумкин ( ___ рақами билан рўйхатга олинган). (Манзил:
100007,Тошкент,Мирзо-Улуғбек тумани, Паркент кўчаси, 51уй. Тел./факс: (+99871) 2681744).
Диссертация автореферати 2016 йил «___»___________ да тарқатилди.
(2016 йил _____________ даги ____ рақамли реестр баѐнномаси).
Д.М.Сабиров
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор
Н.Н.Убайдуллаева
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш илмий котиби т.ф.н., доцент
Б.Г.Гафуров
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш қошидаги илмий семинар
раиси, т.ф.д., профессор
3
КИРИШ (Докторлик диссертацияси аннотацияси)
Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.
Жаҳон соғлиқни
сақлаш ташкилоти маълумотларига кўра, эпилепсия нерв тизимидаги энг кўп
тарқалган касалликдир.Мазкур патология барча ѐшдаги аҳоли гуруҳлари
орасида кенг тарқалганлиги сабабли жиддий тиббий-ижтимоий муаммо
ҳисобланади. Касалланиш кўрсаткичи дунѐ бўйича 100 000 аҳолига
40-70 киши. Ҳозирги вақтда дунѐнинг кўпгина иқтисодий жиҳатдан
ривожланган мамлакатларида эпилепсия билан касалланиш даражасининг
ошиши тенденцияси қайд этилмоқда. Эпилептик хуружларнинг саломатликка
кўрсатадиган бевосита таъсиридан ташқари, уларнинг руҳий ижтимоий,
ахлоқий ва когнитив бузилишларни келтириб чиқариши беморлар ижтимоий
мослашувининг ѐмонлашувига ва ногиронлигига олиб келади.
Сўнгги вақтларда кўпгина касалликларнинг генезида ягона нейроиммун
тармоқнинг ахамиятига кўп эътибор берилмокда. Ушбу касалликларда
нейроген иммунтанқислик асосида нейроиммун ўзаро мутаносибликнинг
дизрегуляцияси билан боғлик бўлган марказий асаб тизими (МАТ)нинг
нейрокимѐвий ва органик шикастлари мавжудлиги аниқланган. Шу сабаб,
иммун тизимининг биорегуляторлари булган нейромедиаторлар, нейропеп-
тидлар ва цитокинларга нисбатан аутоантитаналарга эътибор қаратиш зарур.
Жаҳон миқѐсида симптоматик ва идиопатик эпилепсияда
клиник-
нейроиммунологик параллеллар, уларнинг касаллик патогенези ва касаллик
кечишидаги ўрнини прогнозлашдаги ролини эътиборга олган ҳолда
ташҳислаш ва терапевтик ѐндошувларни оптималлаштириш муҳим аҳамият
касб этмоқда. Бу борада идиопатик ва симптоматик эпилепсияли беморларда
когнитив функцияларнинг ҳолатини ўрганиш ва нейропсихологик
ўзгаришлар тузилмасини ҳамда патогенезининг асосий механизмларини
ишлаб чиқиш алоҳида эътиборга молик. Шунингдек, идиопатик ва
симптоматик
эпилепсияли
беморларда
структур-морфологик
ва
нейрофизиологик
жиҳатларига
замонавий
ѐндашув,
касалликнинг
давомийлиги ва эпилепсия шаклига кўра клиник-иммунологик таҳлиллар
асосида тегишли хулосалар чикариш, симптоматик ва идиопатик
эпилепсиянинг оғир шаклларининг ривожланиш хавф омилларини
ташхислаш ва терапевтик ѐндашув тамойилларини замонавий талаблар
асосида такомиллаштириш талаб этилмоқда. Юқорида келтирилган фикрлар
мазкур тадқиқот мавзуси долзарблигини изоҳлайди.
Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2011 йил 28 ноябрдаги ПҚ-
1652-сон «Соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ қилишни янада чуқурлаш-
тириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги Қарорида тасдикланган вазифаларни
амалга оширишда ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат
қилади.
Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-
нинг устувор йўналишларига боғлиқлиги.
Диссертация тадқиқоти
республика фан ва технологияларни ривожлантиришнинг VI. «Тиббиѐт ва
фармакология» устувор йўналишига мувофиқ ДИТД-9
«
Одам касалликлари
4
профилактикаси, ташхислаш, даволаш ва реабилитациясига доир янги
технологияларини ишлаб чиқиш» лойиҳаси доирасида бажарилган.
Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи.
Эпилепсиянинг
этиологияси,
патогенези,
клиник-диагностикаси,
нейроиммунологик хусусиятлари ва даволашнинг замонавий холатига
бағишланган илмий тадқиқот ишлари жахоннинг етакчи илмий марказлари
ва олий таълим муассасалари,, жумладан, Эпилепсия бўйича Европа
комиссияси (Epilepsy European Commission), Америка Адвил фонди (Advil
Fund USA), Джон Хопкинс университети (АҚШ), Неккер госпитали
(Франция), Текнон клиникаси (Испания), Кѐльн Тиббиѐт университети ва
БЕТЕЛЬ эпилепсия маркази (Германия), Фрайбург университети клиникаси
(Германия), Регенсбург университети клиникаси (Германия),Тельха-Шомер
тиббиѐт маркази (Исроил), Саломатлик илмий маркази ва Инсон мияси
институти (Россия), тиббий фанлар илмий академияси Геронтология
институти (Украина) томонидан олиб борилмокда.
Эпилепсияга оид жаҳонда олиб борилаѐтган тадқиқотлар натижасида
бир катор натижалар, жумладан: эпилептик хуруж асосида бош миянинг бир
тўп нейронлари фаолиятининг ўқтин-ўқтин издан чиқиши ва унинг асосий
сабаби нейронлар электрогенезининг ўз-ўзидан ва синхронлашган
зарядланиш-зарядсизланиши ташкил қилиши исботлаб берилган (National
institute for Health and Care Excellence); биологик намуналарда in vitro ва
кемирувчиларда in vivo шариоитларида клиник амалиѐтнинг замонавий
муаммоларини ҳал қилиш, эпилепсия патофизиологиясини тушуниш ва
даволашга янгича ѐндашувларни излашга йўналтирилган экспериментал
изланишлар ишлаб чиқилган (The Medical Center Telhami-Hoshomer,Israel);
олинган талайгина далиллар эпилепсия ва иммунологик фаолиятнинг издан
чиқиши ўзаро боғлиқ жараѐнлар эканлигидан далолат бериб, булар
эпилепсияни иммунитетга боғлиқ бўлган, прогредиент кечувчи касалликлар
гуруҳига киритиш имконини бериши исботланган (International League
Against Epilepsy; International Bureau for Epilepsy; World Organization of
healthcare; «Иммункулус» Россия).
Дунѐда эпилепсиянинг этиопатогенетик структураси ва даволаш
муаммолари юзасидан, жумладан, қуйидаги йўналишларда устувор
тадқиқотлар олиб борилмокда: турли эпилептик хуружли беморларда
нейроиммунологик ўзгаришларни нейропептидлар ва нейромедиаторлар
даражасида фарқлаш, нейровизуализацион клиник–диагностик усуллар
орқали когнитив бузилишлар даражасини самарали бахолаш; АЭП
препаратларни
индивидуал
дозалаш
тартибини
соддалаштириш,
профилактика ва даволаш стандартлари сифатини ошириш чоралари ишлаб
чиқиш.
Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.
Мазкур касалликка оид
муаммоларни тадқиқ этишга бағишланган илмий ишлар масалага тизимли
ѐндашиш билан изохланади. Бу борада кўпгина асаб-руҳий касалликлар, шу
жумладан, эпилепсиянинг негизида ҳам иммунпатологик механизмлар
5
ѐтишини қайд этиш керак (Errichiello L. et al., 2009
1
; Khurana D.S., 2014
2
).
Хусусан, шикастланишидан кейинги эпилепсияга чалинган беморларда
иммун тизимининг гуморал ва ҳужайравий бўғинлари фаоллигини ўзгариши
таҳлил қилинганда, нейромедиаторлар ва нейроспецифик оқсилларга қарши
аутоиммун таналар даражасининг ошиши билан кечадиган аутоиммун
жараѐнлар аниқланган (Никитина О.А. ва ҳаммуаллифлар, 2006
3
; Прохорова
А.В., 2011
4
; Немцова М.В. и соавт., 2011
5
). Аммо нейроиммунологик
ўзгаришлар билан касалликнинг турлича кечиши ва эпилепсия шакллари
орасида рўй бериши мумкин бўлган боғлиқлик охиригача ўрганилмаган.
Кейинги
йилларда
ўтказилаѐтган
клиник-нейровизуализация
тадқиқотлари натижалари ва онгнинг пароксизмал бузилиши мавжуд
беморлардан олинган маълумотларни солиштириш эпилептогенезни ишга
туширувчи
структуравий
ва
функционал
ўзгаришларнинг
ўзаро
боғлиқлигидан далолат беради (Рахимбаева Г.С., 2011
6
; Гафуров Б.Г., 2011
7
;
Абдуллаева Н.Н ва б., 2016
8
;). Ўтказилган тадқиқотларда катталар идиопатик
ва симптоматик эпилепсиясида клиник нейроиммунологик ўхшашликлар
тўғрисида ягона фикр мавжуд эмас. Иммунологик ўзгаришлар ва
эпилепсияни турли клиник кўринишлари орасидаги боғлиқликларни ўрганиш
касалликнинг ҳар бир шаклга мос тарзда кечишини прогнозлаш имконини
беради. Шундай қилиб, иммунологик механизмлар эпилепсиянинг келиб
чиқиши интеграл назариясининг муҳим таркибий қисмига айланиши мумкин
ва келажакдаги иммунологик тадқиқотлар бу касалликни аниқроқ
ташҳислашга имкон яратиб, янги терапевтик имкониятларни очади.
Диссертация тадқиқотининг олий таълим муассасасининг илмий-
тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.
Диссертация
тадқиқоти Тошкент
тиббиѐт академиясининг илмий-тадкикот режасига мувофиқ
№01.11.00.158
“Эпилепсия ва талваса синдромлари: клиник-биокимѐвий параллеллар
эпилепсия ва талваса синдромлари ривожланишининг асосий патогенетик
механизмларини ўрганиш (болалар ва катталардаги КМШ-калла мия
шикастларида МНС яллиғланиш касалликлари).Клиникаси, диагностикаси,
1
Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and
generalized epilepsy: A study on 233 patients // J Neuroimmunol. 2009 Jun 25; 211(1-2):120-3.
2
Khurana D.S. Focal epilepsies: immunologic and inflammatory mechanisms. Semin Pediatr Neurol. 2014 Sep;
21(3):207-13.
3
Никитина О. А., Герасимова M. M., Захаров В.В., Фалев В.И. «Аутоиммунные изменения при
симптоматической эпилепсии». //Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) - М. 2006. -
№5 - С 22-25
4
Прохорова А.В. Роль нейроиммунной дизрегуляции в патогенезе пост-травматической эпилепсии у детей //
Журнал теоретической и клинической ме-дицины. - Ташкент, 2011. - № 5. - С. 64-67
5
Немцова М.В., Милованова О.А. Молекулярно-генетические механизмы идиопатической эпилепсии //
Медицинская генетика. - Москва, 2011. - №7. - C. 3-11.
6
Рахимбаева Г. С., Прохорова А. В., Арсланова Д.Р. Хроническая ишемия мозга как неблагоприятный
прогностический фактор течения эпилепсии: научное издание / Г. С. Рахимбаева, // Неврология. - Ташкент,
2012. - N3-4. - C. 194
7
Гафуров Б.Г. Нейропротекция в комплексном лечении постинсультной эпилепсии / Б. Г. Гафуров, Л. М.
Зупарова // Вестник экстренной медицины. - Ташкент, 2011. - №3. - C. 70-72.
8
Абдуллаева Н. Н. Эпилепсия и эпилептические пароксизмы в пожилом и старческом возрасте.
Этиопатогенетическая структура и вопросы лечения: автореф. … док.мед.наук. – Ташкент, 2016. – 69 с.
6
комплекс терапия ва олдини олиш масалалари” илмий лойиҳаси доирасида
бажарилган.
Тадқиқотнинг мақсади
идиопатик ва симптоматик эпилепсияда
клиник-нейроиммунологик
параллелларни
уларнинг
касаллик
патогенезидаги ва кечишини прогнозлашдаги ролини аниқлаш орқали
ташҳисий ва терапевтик ѐндошувларни оптималлаштиришдан иборат.
Мақсадга эришиш учун қуйидаги
тадқиқот вазифалари
қўйилган:
идиопатик ва симптоматик эпилепсияли беморларда структур-
морфологик ва нейрофизиологик жиҳатларини ўрганиш;
идиопатик ва симптоматик эпилепсияли беморларда когнитив
функциялар ҳолатини ўрганиш ва нейропсихологик бузилишлар тузилмасини
аниқлаш. S100, GFAP, NF-200, ОБМ оқсилларига ва глутамат, ГАМК,
дофамин,
серотонин,
холин
ва
вольтажга-тобе
Са-канали
каби
нейромедиаторларга нисбатан нейротроп аутотаналарнинг иммунреактивлик
ҳолатини ўрганиш ҳамда идиопатик ва симптоматик эпилепсия
патогенезининг асосий механизмларини ишлаб чиқиш;
тутқаноқлар частотаси, касалликнинг давомийлиги ва эпилепсия
шаклига кўра клиник-иммунологик таҳлил ўтказиш;
симптоматик ва идиопатик оғир кечувчи
эпилепсиянинг ривожланиш
хавф омилларининг кўп омилли математик таҳлилини ўтказиш;
нейроиммунологик
текширувлар
маълумотларига
асосланиб
эпилепсиянинг кечиш оғирлигини прогнозлаш усулини ишлаб чиқиш;
идиопатик ва симптоматик эпилепсияда терапевтик ѐндошувларни
мутаносиблаштириш яхшилаш тамойилларини асослаб бериш.
Тадқиқот объекти.
Ишда 18 дан 60 ѐшгача бўлган идиопатик ва
симптоматик эпилепсия билан оғриган 264 беморда ўтказилган клиник,
неврологик ва иммунологик текширувлар ҳамда ва динамик кузатувларнинг
натижалари таҳлили келтирилган.
Тадқиқот предмети:
Иммунологик текширувларни ўтказиш учун қон
зардобидан фойдаланилган.
Тадқиқот
усуллари.
Ишда
клиник
маълумотлар,
анамнез,
нейропсихологик тестлар билан олиб борилувчи неврологик текширув,
нейрофизиологик текширувлар (ЭЭГ, видео-ЭЭГ мониторинглаш, Р300) ва
Эли-Нейро-Тест-12 (Иммункулус) кўп таркибли тизими ѐрдамида нерв
тўқимасининг асосий оқсиллари ва NF-200, GFAP, S100, ОБМ, вольтажга
тобе Са-канал, глутамат рецепторлар, ГАМК-рецепторлар, дофамин
рецепторлар,
серотонин
рецептор,
н-холин
рецепторлар
каби
нейромедиаторларга нисбатан антитаналар кўрсаткичларини аниқловчи
иммунологик текширувлар ўтказилган.
Тадқиқотнинг илмий янгилиги
куйидагилардан иборат:
симптоматик ва идиопатик эпилепсиянинг клиник-нейрофизиологик
хусусиятларини когнитив бузилишларни хисобга олган холда дифференциал-
ташхислаш мезонлари аниқланган;
S100, GFAP, МУО, NF200 оқсилларига ва глутамат, ГАМК, дофамин,
серотонин, холин ва вольтажга тобе Са-канали нейромедиаторларига
7
нисбатан зардобдаги иммунреактивликни аниқлаш орқали идиопатик ва
симптоматик эпилепсияда иммун-биокимѐвий силжишлар исботлаб
берилган;
эпилепсиядаги нейроиммун ўзаро боғлиқлиги асосида, идиопатик
эпилепсия патогенезининг асосий бўғини нейромедиаторлар дисбаланси,
симптоматик эпилепсияда эса ААТнинг GFAP ва МУО га ошиши
аниқланган;;
эпилепсиянинг
шаклига кўра, иммунреактивлик кўрсаткичлари
орасидаги тафовутнинг ошиши, улардаги силжишларнинг мазкур оқсиллар
ва нейромедиаторларга қарши антитаналар хусусиятлари аниқланиши
эпилепсия хуружлари патогенезининг молекуляр механизмлари нуқтаи-
назаридан турли келиб чиқишга эгалиги исботланган;
зардобдаги табиий аутоантитаналар миқдори билан эпилепсия
шакллари, касалликни давомийлиги,хуружлар қайтарилиш частотаси,
когнитив узгаришлар мавжудлиги ўртасида корреляциявий параллеллар
аниқланган ва эпилепсиянинг кечиши, оғирлигини прогнозлашнинг
иммунологик мезонлари ишлаб чиқилган.
Тадқиқотнинг амалий натижалари
қуйидагилардан иборат:
нейропсихологик синамаларни жорий этиш эпилепсия касаллигида
когнитив бузилишларни аниқлаш имконини беради
эпилепсия билан оғриган беморларда қатъий ремиссия холатига
эришиш учун узоқ муддатли даволаш дастурларини шакллантириш ҳам
касалликнинг шакллари, ҳамда беморларнинг когнитив муҳитига АЭП
таъсири кўрсатишини инобатга олган холда амалга ошириш зарур.
таклиф этилган математик моделлаштириш усули касаллик кечишини
прогнозлаш,ҳам амбулатор, ҳам стационар шароитда даволашнинг самарали
усулини танлашда қўлланилган.
Тадқиқот
натижаларининг
ишончлилиги
объектив
клиник,
инструментал, иммунологик ва статистик тадқиқот усуллари асосида
тасдиқланган.
Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.
Тадқиқот
натижаларининг тиббиѐт учун илмий аҳамияти патологик эпилептик
тизимнинг шаклланишидаги кўп омилли жараѐн сифатида қаралиб, турли
клиник кўринишларининг ирсий, нейрофизиологик, структур-морфологик,
иммунологик ўзгаришлардаги турғун ўзаро алоқаларнинг мавжудлиги мазкур
касалликнинг ривожланиш патогенезида муҳим аҳамиятга эгалигини
исботланганлигидир. Эпилепсия когнитив бузилишларнинг ривожланиши
билан бирга кечиб, уларнинг ривожланиш даражаси нафақат эпилепсия
ўчоғининг жойлашиши, балки хуружлар частотаси ва касалликнинг
давомийлигига боғлиқ. Когнитив бузилишларнинг авж олиши нуқтаи-
назаридан энг нохуш прогноз симптоматик эпилепсияли беморларда қайд
этилади.
Тадқиқотнинг амалий аҳамияти эпилепсия билан оғриган беморларда
S100, GFAP, ОБМ, NF200 оқсиллари ва глутамат, ГAMK, дофамин,
серотонин, холин ва вольтажга-тобе Са-канали нейромедиаторларига
8
нисбатан зардоб антитаналари миқдорининг меъѐрдан зиѐд ошиши ҳам
симптоматик, ҳам идиопатик эпилепсиянинг кечиш хусусиятини белгиловчи
прогноз мезони бўлиб хизмат қилишини ва фармакорезистентликнинг
ривожланишидан далолат беришини изохлайди. Математик моделлаштириш
нейроиммунологик
ўзгаришлар
касалликнинг
этиологияси,
шакли,
давомийлиги, талвасаларнинг оғирлиги ва частотасига боғлиқлигидан
далолат бериб, ишлаб чиқилган эпилепсиянинг оғирлик даражасини
прогнозлаш усули аниқлигини оширади. Эпилепсия билан оғриган
беморларда турғун ремиссияга эришиш учун пролонгирланган терапевтик
дастурлар ҳам касалликнинг шакли, ҳам эпилепсияга қарши дори
воситаларининг беморлар когнитив функцияларига таъсирини ҳисобга олган
холда шакллантирилиши лозим.
Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.
Эпилепсия касаллигида
когнитив ўзгаришларини самарали даволаш бўйича олинган илмий
натижалар “Эпилепсияда когнитив ўзгаришларни даволаш усулларини
мутаносиблаштириш” услубий тавсиянома асосида соғлиқни сақлаш
амалиѐтига, жумладан, Чирчиқ шахар тиббиѐт бирлашмаси, Тошкент шахар
5- клиник шифохонасига жорий этилган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг
2015 йил 24 февралдаги
8Н-g/15 ва 2015 йил 29 октябрдаги 83/11-сон
хулосалари). Амалиѐтга жорий қилинган тавсиялар эпилепсия касаллигида
ремиссия ҳолатлари 22,3% га ортиб, госпитализация эса ўртача йилига
1,8±0,05 марта камайтириш имконини берган.
Тадқиқот натижаларининг апробацияси.
Диссертацияда баѐн этилган
асосий ҳолатлар 6та илмий-амалий (халқаро ва махаллий) анжуманлар:
Joint
Congress of European Neurology (Istanbul, Turkey, 31 May - 3 June 2014), 11th
European Congress on Epileptology (Stockgolm, 29th June - 3rd July, 2014)
конгресслари, хорижий иштирокчилар қатнашган
IV илмий-амалий
анжумани “Кайшибаев ўқишлари: Неврологиянинг долзарб муаммолари”
(Алмата ш., Қозоғистон, 3-4 октябрь 2014 йил), “Нерв тизими
касалликларини ташҳислаш ва даволашга замонавий ягоналаштирилган
ѐндашувлар” республика анжумани (Урганч ш., 5 декабрь 2014 йил),
“Неврологиянинг долзарб масалалари” (Тошкент ш., 30 ноябрь 2012 йил),
“Нерв системасининг нейродегенератив ва сурункали томир касалликлари”
(Тошкент ш., 10 декабрь 2013 йил)да тақдим этилган ва маъруза қилинган.
Иш ТТА психиатрия ва наркология, УАШ тайѐрлаш ички касалликлар ва
клиник аллергология, асаб касалликлари кафедралари, шунингдек ТошПТИ
асаб касалликлари, болалар неврологияси ва тиббий генетика кафедралари
иштирокидаги кафедралараро йиғилишда (Тошкент ш., 2 апрель 2015 йил).
Тошкент врачлар малакасини ошириш институти ҳузуридаги Илмий кенгаш
қошидаги илмий семинарда муҳокама қилинган (Тошкент ш., 21 май
2015 йил).
Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.
Диссертация мавзуси
бўйича 45 та илмий иши чоп этилган, улардан 1 та услубий тавсиянома,
Ўзбекистон Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик
диссертациялари асосий илмий натижаларини чоп этиш тавсия этилган
9
илмий нашрларда 19 та макола, жумладан, 14 таси республика ва 5 таси
хорижий журналларда нашр этилган.
Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.
Диссертация таркиби кириш,
еттита боб, амалий тавсиялар,хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан
иборат. Диссертация хажми 182 бетни ташкил этган.
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ
Кириш
қисмида диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати баѐн
этилган, тадқиқотнинг республика фан-технологиялари ривожланишининг
устувор йўналишларига боғлиқлиги келтирилган, мавзу бўйича хорижий
илмий-тадқиқотлар шарҳи берилган, муаммонинг Ўзбекистон ва Европа
давлатларидаги ўрганилганлик даражаси таҳлил қилинган, мавзунинг
диссертация бажарилган олий таълим муассасасининг илмий-тадқиқот
ишлари билан боғлиқлиги келтирилган. Шунингдек, тадқиқотнинг мақсади,
вазифалари, объекти, предмети ва тадқиқот усуллари ѐритилган. Мазкур
қисмда тадқиқотининг илмий янгилиги ва амалий натижалари, тадқиқот
натижаларининг ишончлилиги, натижаларнинг илмий ва амалий аҳамияти,
олинган натижаларнинг жорий қилиниши ва апробацияси, тадқиқот
натижаларининг эълон қилиниши ҳамда диссертациянинг ҳажми ва
тузилиши юзасидан маълумотлар келтирилган
Диссертациянинг
биринчи
боби
«Эпилепсиянинг умумий ва актуал
саволларига замонавий қарашлар»
да
эпилепсияни тарқалиши ва
ривожланишининг замонавий куриниши, касалликнинг патогенетик асослари
нейроиммунологик омилларга боғликлиги исботланган, нейрофизиологик ва
нейровизуализацион услубларни ташхислашдаги ахамияти хамда даволашда
самарали фармакотерапия усуллари баѐн этилган.
Диссертациянинг иккинчи
боби
«Клиник материалнинг умумий
тавсифи,тадқиқот усуллари»
да баѐн этилган. Проспектив текширувга
идиопатик ва симптоматик эпилепсия билан оғриган 18 дан 60 ѐшгача
(ўртача ѐш 40,7±0,9) бўлган 264 бемор (150 эркак (56,8%) ва 114 аѐл (43,2%))
киритилган.
Биринчи (1-гуруҳ) гуруҳ идиопатик эпилепсия (ИЭ)ли 18 дан 52 ѐшгача
булган, ўртача 34,3±1,8 ѐш 55 бемор (n=55) дан иборат 27 тасини эркак
(49,1%) ва 28 тасини аѐл (50,9%), ташкил қилди.
ИЭ гуруҳига киритиш мезонлари қуйидагилардан иборат:
- пароксизмал синдром таркибида бирламчи-генераллашган хуруж;
- ЭЭГда генераллашган эпилептик фаолликнинг аниқланиши;
- нейровизуаллашда структуравий бузилишларнинг мавжуд эмаслиги;
- асоратли оилавий пароксизмал анамнез.
Иккинчи (2-гуруҳ) гуруҳга симптоматик эпилепсияли (СЭ) 20 дан
60 ѐшгача (ўртача ѐш 42,5±1,1) бўлган 209 бемор (n=209) киритилди: 123
эркак (58,9%) ва 86 аѐл (41,1%).
СЭ гуруҳига киритиш мезонлари
қуйидагилар:
- фокал бошланувчи хуружларнинг мавжудлиги;
10
- нейровизуаллаш усули ѐрдамида фокал кортикал феноменларнинг
(дисплазиялар, ўсмалар, инфарктлар, кальцификатлар) аниқланиши;
- ЭЭГ ѐрдамида чўққи -тўлқин ѐки маҳаллий секинлашиш комплекслари
кўринишида фокал эпилептик фаолликни аниқлаш.
Тадқиқот натижалари назорат гуруҳи натижалари билан таққосланди.
Назорат гуруҳига ѐши ва жинси бўйича қиѐслаш мумкин бўлган 50 та соғлом
кўнгиллилар киритилди. Субъектив шикоятлар ва объектив неврологик
симптоматиканинг йўқлиги назорат гуруҳига киритиш мезонлари
ҳисобланди.
Интериктал когнитив дисфункцияни аниқлаш учун барча беморларда
неврологик амалиѐтда умумий қабул қилинган тестларни қўллаш билан
нейропсихологик текширувлар ўказилди.
Бош миянинг функционал фаоллигини ўрганиш учун барча эпилепсияли
беморларда бирламчи кўрик ва кейинчалик эпилепсияга қарши ўтказилган
даволаш самарадорлигини баҳолашда функционал синамалар билан стандарт
электроэнцефалография (ЭЭГ) текшируви ўтказилди. 48 беморда «Нейрон
спектр 5» аппарати (Нейрософт, Россия) ѐрдамида ВЭЭГ мониторинги
амалга оширилди.
Магнит-резонанс томографияда Т1 ва Т2 – муаллақ тасвирларни олиш
билан орқа мия эхография усулидан фойдаланилди.
Иммунологик текширувлар учун хуружлараро даврда, тутқаноқдан сўнг
камида 10 кун ичида қон олинди. Кузатувда бўлган 59 та беморлар,
шунингдек клиник соғлом шахслар (назорат гуруҳи, n=16) қон зардоблари
намуналарида нерв тўқимасининг асосий оқсиллари ва нейромедиаторлар:
NF200, GFAP, S100, ОБМ, В-боғлиқ Са-канал, Хол-Р, Глу-Р, ГАМК-Р, ДA-Р,
Сер-Рга нисбатан IgG синфи нейротроп аутоантитаналарнинг зардоб
иммунреактивлиги миқдорий аниқланди.
Нейротроп аутоантитаналар (НААТ) миқдорини аниқлаш ЭЛИ-Н-Тест
қаттиқ фазали иммунфермент таҳлили стандарт муолажалари ва Полетаев
А.Б. (1988; 1995; 2007) усулида МИЦ «Иммункулус»да (Россия) ишлаб
чиқарилган шу номдаги тест-тўплам ѐрдамида амалга оширилди.
Олинган натижаларнинг статистик таҳлили вариацион статистика
усулида
амалга
оширилди.
Нопараметрик
тақсимланиш
билан
маълумотларни таҳлил қилишда Спирман корреляция коэффициенти усули
қўлланилди. Ўртача фарқларнинг ишончлилиги ишонч интервали 95%
бўлган ҳолда Стьюдент мезони асосида баҳоланди (p<0,05).
Диссертациянинг учинчи
боби
«Идиопатик ва симптоматик
эпилепсияда клиник-неврологик, нейрофизиологик ва нейровизуал
бузилишларнинг ўзига хос хусусиятлари»
да ишда қўйилган мақсад ва
вазифаларни ҳисобга олган ҳолда текширилган гуруҳларда этиологик
омиллар ва унинг кечиши турларини кўриб чиқилган. СЭнинг қуйидаги
эҳтимолига молик этиологик омиллари аниқланди: бош мия шикастлари
(75; 35,9%), церебрал-томир бузилишлари (72; 34,4%), нейроинфекциялар
(43; 20,5%), МНСнинг пре- ва перинатал шикастланиши (16; 7,7%). Касаллик
давомийлиги 26,6±1,9 йилни ташкил қилди.
11
ИЭли беморлар гуруҳида эпилепсияга сабабчи касалликлар мавжуд
бўлмай, у мустақил нозология ҳисобланади. Оила аъзоларида эпилепсия
билан касалланиш бор-йўқлиги ўрганилганда 81,8% ҳолатда ИЭли
беморларда ирсий мойиллик мавжудлиги аниқланди. Касаллик бошланадиган
ѐш ўртача 11,5±0,4 ни ташкил қилди. Касаллик давомийлиги ўртача
31,9±2,1 йилга тенг. Нейрорадиологик текширув маълумотлари бўйича
мазкур гуруҳдаги 61,8% беморларда мияда структур ўзгаришларнинг
йўқлиги кузатилди. ЭЭГ манзара асосий ритмнинг сақланганлиги билан
тавсифланди.
Эпилептик синдромлар классификацияси лойиҳасига (2001) асосан ИЭ
билан текширилган барча беморларда касалликнинг қуйидаги шакллари
учради: ѐшлардаги абсанс эпилепсия (3,6%), ѐшлардаги миоклоник
эпилепсия (7,2%) ва чегараланган генераллашган тоник-клоник хуружли
эпилепсия (89,2%). Шундай қилиб, ИЭда оилавий асоратланган пароксизмал
анамнез алоҳида аҳамиятга эга, СЭ эса (n=209) кўп сабаблилиги билан
характерланади, бунда энг кўп учрайдиган этиологик омил бош мия шикасти
(35,9%) ва церебрал-томир бузилишларидир (34,4%).
СЭли беморларнинг 100% ида неврологик текширувларда тарқалган
церебрал микросипмтоматика, жумладан калла ичи гипертензияси (21,1%),
пирамида етишмовчилиги (76,6%), бульбар бузилишлар (13,9%), мотор
афазиялар ва координацион бузилишлар (мос равишда 10,0% ва 13,9%)
аниқланди. 80% текширувдан ўтган ИЭли беморлар учун енгил тарқалган
микросимптоматика хос.
Нейрофизиологик
текширувлар
мия
биоэлектрик
фаоллиги
бузилишининг оғирлик даражасини ҳисобга олган ҳолда амалга оширилди ва
Е.А. Жирмунской ҳамда B.C. Лосев (1984) томонидан тақдим этилган
таснифномага мувофиқ баҳоланди. Баҳолаш «идеал меъѐр» ҳолатидан + (0
балл) «жуда қўпол бузилишлар» ҳолатигача + (6
балл) бўлган континуумни
ифодаловчи олти балли шкала бўйича амалга оширилди (1-жадвал).
1-жадвал
Бош мия электрик фаоллигининг бузилиши даражаси таснифи
(ЭЭГ маълумотлари бўйича)
ЭЭГни бузилиш даражаси
СЭ (n=209)
ИЭ (n=55)
Абс.
%
Абс.
%
«Идеал меъѐр»
-
-
3
5,5
«Меъѐр варианти»
28
13,4
32
58,2
Енгил бузилишлар
9
4,3
9
16,4
Ўртача бузилишлар
53
25,4
11
20,0
Аҳамиятли бузилишлар
76
36,4
-
-
Қўпол бузилишлар
21
10,0
-
-
Жуда қўпол бузилишлар
22
10,5
-
-
Ўртача балл
4,9±0,14*
1,6±0,13
Изоҳ: * - Р<0,01 – ИЭ ва СЭ билан оғриган беморлар кўрсаткичлари орасидаги
маълумотларнинг ишончлилиги
12
Олинган маълумотлардан кўриниб турибдики, СЭли беморларда
миядаги биоэлектрик фаоллик бузилишларининг оғирлиги энг юқори бўлиб,
улар ўртача 4,9±0,14 баллни ташкил этди, бу эса ИЭли беморлар
кўрсаткичларидан 3 марта кўп (Р<0,01).
СЭ ва ИЭли барча беморларда ЭЭГ ўтказилиб, эпилептик шаклли
фаоллик мос равишда 181 (86,6%) СЭли ва 21 (38,2%) ИЭли беморларда
кузатилди (Р<0,05). Одатий ЭЭГда эпилептик шаклли фаолликни қайд этиш
мумкин бўлмаган беморларда видео-ЭЭГ мониторинглаш (ВЭЭГМ)
ўтказилиши 100% ҳолатда патологик эпифеноменларни аниқлаш имконини
берди.
Фонли ЭЭГда асосий пўстлоқ ритмининг мавжудлиги СЭли 68 (32,5%)
ва ИЭли 9 (16,4%) беморларда аниқланди; альфа-ритмнинг йўқлиги ва айрим
холларда тез ва айрим холларда секин тўлқинларнинг доминантлиги билан
полиморф тебранишлар СЭли 6 нафар ва ИЭли 1 нафар беморда кузатилди.
Шунингдек, биз ЭЭГдаги зонал фарқларни баҳоладик. Кучли зонал фарқлар
СЭли 82 (39,2%) ва ИЭли 6 (10,9%) беморда сақланиб қолгани аниқланди;
СЭли 81 (38,8%) ва ИЭли 16 (29,1%) беморда текисланган; СЭли 64 (30,6%)
ва ИЭли 6 (10,9%) беморда бузилган. ЭЭГдаги диффуз ўзгаришлар
қуйидагича тавсифланди: СЭли 43 (20,6%) ва ИЭли 32 (58,2%) беморда –
енгил; СЭли 84 (40,2%) ва ИЭли 17 (30,9%) беморда – ўрта; СЭли 82 (39,2%)
ва ИЭли 6 (10,9%) беморда – кучли. Барча кўрсаткичлар СЭ ва ИЭ
гуруҳларида бир-биридан ишонарли фарқ қилди (Р<0,01).
ЭЭГ хилларини ташкил этиш хусусияти бўйича фонли ЭЭГнинг энг
муҳим томонларини акс эттирувчи 4 варианти ажратилади: уюшган (СЭда
10,5% ва ИЭда 38,2%), уюшмаган (мос равишда 20,1% ва 41,8%),
гиперсинхрон (мос равишда 40,2% ва 9,1%; Р<0,05) ва десинхрон (мос
равишда 29,2% ва 10,9%). Энг юқори даражадаги ЭЭГ ўзгаришлар
цереброваскуляр патологияли ва мия шикастлари асоратлари мавжуд
беморларда кузатилди.
Шундай қилиб, хуружлар орасида амалга оширилган ЭЭГ-текшируви
СЭли 86,6% ва ИЭли 38,2% беморларда эпилептик шаклдаги фаолликни
аниқлаш имконини берди.
Касалликнинг клиник кўринишларини ўрганиш натижасида шу нарса
маълум бўлдики, СЭли беморларда эпилептик пароксизмларнинг асосий тури
иккиламчи-генераллашган хуружлар бўлиб, улар 61,7% беморларда учради
(Р<0,05). 38,3% беморда хуружлар клиник парциал таркибий қисмга эга
бўлмади. Мазкур далил ушбу ҳолатларда ИЭли беморлар учун хос бўлган
бирламчи-генераллашган тоник-клоник хуружлар билан дифференциал
ташҳис ўтказиш заруратининг исботи ҳисобланади.
СЭда оддий парциал хуружларнинг турли вариантлари 18,2%, мураккаб
парциал хуружлар 20,1% беморларда қайд этилди. ИЭли беморлар учун
фақатгина бирламчи-генераллашган хуружлар хосдир. Улар орасида мос
равишда тоник-клоник хуружлар – 89,1%, абсанслар – 3,6%, миоклоник
тури– 7,3% беморларда учради.
13
ИЭли беморларда ўрта ва юқори частотали хуружлар энг кўп кузатилди
(мос равишда 69,1% ва 45,5%). Шунингдек, СЭли беморларда ҳам кўп
ҳолатларда хуружларнинг шундай частотаси қайд этилди (мос равишда
60,3% ва 34,4%). Охирги 12 ойда ИЭли беморларда хуружларнинг абсолют
сони 6,4±0,23ни ташкил қилган бўлса, мазкур кўрсаткич СЭда 7,2±0,64га
тенг бўлди.
Текширилган гуруҳлардаги барча беморларда эпилепсиянинг этиологик
омилини тасдиқлаш учун КТ ва/ѐки МРТ текширувлари ўтказилди.
Симптоматик эпилепсияли беморларда нейровизуал текширувларда энг
кўп қайд этиладиган ўзгаришлар глиоз, миянинг пешона ва чакка
бўлакларидаги посттравматик ўзгаришлар (25,8%), ташқи ва ички
гидроцефалия (14,4%), ишемик ва кистоз ўзгаришлар (мос равишда 20,1% ва
19,1%), гиппокампал склероздир (7,7%). Аксинча, идиопатик эпилепсияли
беморларда нейровизуаллаш маълумотлари бўйича ўхшаш ўзгаришлар
аниқланмади. Мазкур ҳолатдаги айрим топилмалар енгил атрофия (9,1%)
ҳамда ташқи ва ички гидроцефалиядан (5,5%) иборат бўлди. Ўтказилган
тадқиқотлар эпилепсияли беморларда унинг этиологиясини ойдинлаштириш
ва якуний ташҳисни тўғри қўйиш учун нейровизуаллаш текширувларини
ўтказиш заруратини яна бир бор тасдиқлайди.
Шундай қилиб, патологик эпилептик тизимнинг шаклланиши кўп
омилли жараѐн бўлиб, бунда касалликнинг ўзи хилма-хил клиник
кўринишларга эга, эпилепсия билан оғриган беморлардаги структур-
морфологик хусусиятлар ва нейрофизиологик ўзгаришлар эса унинг шаклига
боғлиқ.
Диссертациянинг
тўртинчи
боби
«Идиопатик ва симптоматик
эпилепсияли
беморларда
нейропсихологик
бузилишларнинг
тузилиши»
да СЭ ва ИЭли беморларда нейропсихологик бузилишлар
структураси келтирилган. Барча беморларда когнитив бузилишлар
ўрганилди. Назорат гуруҳини ѐши ва жинси бўйича таққослаш мумкин
бўлган 30 та деярли соғлом кишилар ташкил қилди.
Клиник манзара, хуружларнинг семиологияси, нейровизуализацион ва
электроэнцефалография текширувлари маълумотларини ҳисобга олган холда
асосий гуруҳда эпилепсиянинг қуйидаги турлари фарқланади:
1) генераллашган, идиопатик шакллардаги: ѐшлардаги абсанс,
ѐшлардаги миоклоник, ажралган генераллашган хуружлар билан идиопатик
эпилепсия – 55 бемор;
2) маҳаллий шартланган (парциал) симптоматик шакллар, шу жумладан:
- эпилепсия ўчоғининг асосан чакка соҳада жойлашуви билан – 59 бемор
(28,2%);
- эпилептия ўчоғининг асосан пешона соҳасида жойлашуви билан – 65 бемор
(31,1%).
Пароксизмал синдромнинг кечиши аксарият беморларда оғирлик
даражасининг юқорилиги билан ажралиб туради: касалликнинг яхши кечиши
ѐки хуружларнинг оғирлиги ва полиморфизми ремиссияси ѐҳуд камайишига
эришиш билан кам прогредиент кечиши атиги 158 беморда (59,8%) қайд
14
этилди. Текширув вақтида ойига бир мартадан кўп бўлган хуружлар
частотаси 82,6% беморларда аниқланди, 29,9% текширувдан ўтганларда
полиморф хуружлар кузатилди.
39,7% беморларга тутқаноққа қарши препаратлар билан политерапия
ўтказилди. Атиги 53 бемор (20,1%) АЭП қабул қилмади. Когнитив
бузилишлар ИЭли 76,4% ва СЭли 88,5% беморларда кузатилди. Ушбу
гуруҳга клиник манзара оғирлигини белгиловчи, лекин деменция даражасига
етмаган, ривожланган мнестик-интеллектуал нуқсонли беморлар киритилди.
Клиник жиҳатдан когнитив бузилишлар, асосан, хотира ва эътиборни
жамлашнинг пасайиши, умумлаштириш, абстрактлаш, башорат қилишдаги
қийинчиликлар, фикрлаш қобилиятининг пасайиши, янги материални
ўзлаштириш ва уни англашнинг қийинлашиши билан намоѐн бўлди.
Аксарият беморларда вақт бўйича мўлжалнинг қисқача бузилиши қайд
этилди. Кўрсатилган бузилишлар кўпинча ижтимоий дезадаптация сабабчиси
бўлиб хизмат қилди.
Мазкур гуруҳда MMSE тести бўйича умумий баҳолаш назорат
гуруҳидаги 29,5±0,1га қарши ўртача 25,1±3,4 баллни ташкил этди. MMSE
шкаласи бўйича ҳар иккала текширилувчи беморлар гуруҳида назорат
гуруҳига нисбатан кўрсаткичларнинг сезиларли пасайиши қайд этилди.
Аксарият ҳолатларда СЭдаги каби ИЭда ҳам енгил ва ўртача когнитив
бузилишлар (мос равишда 62,7% ва 58,2%) кузатилди.
Олинган маълумотлар асосида шундай хулосага келдикки, СЭ анча
кучли когнитив бузилишлар билан бирга кечади. Эҳтимол, бу мия
тузилмаларининг морфологик бузилишлари ва эпилептик хуружларнинг
юқори частотаси, ва оқибат-натижада АКни узоқ муддат қабул қилиш билан
боғлиқ бўлиб, у корреляцион таҳлил билан исботланди.
MMSE тести кўрсаткичларининг корреляциявий ўзаро алоқаси хуружлар
частотаси билан r=+0,628ни, касалликнинг давомийлиги билан – r=+0,795ни
ташкил қилди, яъни яқиндан тўғри корреляциявий ўзаро алоқа мавжудлиги
аниқланди.Эпилепсияли
беморларда,
айниқса
СЭда
праксис
кўрсаткичларининг сезиларли пасайиши кузатилди. Сифат жиҳатдан
таҳлилда шу нарсани аниқлашга муваффақ бўлдикки, ИЭли беморлар
кўпинча (19,1%; 40 бемор; Р<0,05) СЭли беморларга (9,1%; 5 бемор)
нисбатан аниқ вақтни кўрсатган ҳолда соат циферблатини тўғри
ифодаладилар. Нутқ фаоллиги синамаси кўрсаткичлари таҳлили кучли
когнитив дисфункциядан далолат берувчи идиопатик эпилепсияли
беморларда воситали ассоциациялар ва фонетик воситали ассоциациялар
сонининг
камайишини
кўрсатди.
Нутқ
фаоллиги
синамаси
кўрсаткичларининг қиѐсий тавсифи СЭли беморларда семантик воситали
ассоциациялар ва фонетик воситали ассоциацияларнинг кўрсаткичлари
ишончли паст эканлигини кўрсатди. Олинган натижалар 2-жадвалда
келтирилган. Семантик воситали ассоциациялар сонининг камайиши
яқинлашаѐтган деменциянинг энг эрта белгиларидан бири бўлиб, у айниқса,
СЭ учун хос ва асосан чакка-лимбик тизимнинг дисфункцияси (3,9±0,29 ва
4,1±034) билан боғлиқ.
15
2-жадвал
Текширилган беморларда нутқ фаоллиги бўйича синамаларнинг
ўртача кўрсаткичлари
Текширилган гуруҳлар
Семантик боғлиқ
ассоциациялар
Фонетик боғлиқ
ассоциациялар
Назорат (n=30)
12,9±0,20
14,9±0,30
Идиопатик эпилепсия (n=55)
8,1±0,23*^
5,7±0,19*^
Симптоматик эпилепсия (n=209)
3,9±0,29*
4,1±0,34*
Изоҳ: * - назорат гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан ишончли (*Р<0,001); ^ -
эпилепсияли гуруҳ кўрсаткичлари орасидаги ишончли фарқ (^Р<0,001)
ИЭли беморларда пўстлоқости-пешона дисфункцияси устунлик қилади,
чунки фонетик воситали ассоциациялар сони семантик боғланган
ассоциациялар сонига нисбатан тезроқ пасаяди (8,1±0,23 ва 5,7±0,19).
Ишимизнинг кейинги босқичи «Бешта сўз»ни эслаб қолиш ва
рақамларни тескари тартибда такрорлаш тестини ўрганишдан иборат бўлди.
Эпилепсияли беморларда мазкур кўрсаткичларнинг, айниқса СЭда, ишончли
пасайиши кузатилди.
Шундай қилиб, эпилепсия билан оғриган 78,5% беморларда хотира,
диққат, праксис, фазодаги мўлжалнинг пасайиши билан когнитив
бузилишлар қайд этилиб, улар СЭли беморларда кучлироқ ривожланди.
Олинган натижалар асосида биз когнитив бузилишларнинг ўзига хос
хусусиятларини аниқладик ва бу 3-жадвалда тақдим этилган.
3-жадвал
Эпилепсия турига мос равишда когнитив бузилишларнинг
ўзига хос хусусиятлари
Когнитив бузилишлар хусусиятлари
ИЭ
СЭ
Абс.
%
Абс.
%
Эътибор
55
100,0±0,0 167
79,9±4,0*
Праксис
50
90,9±2,9
209
100,0±0,0*
Хотира
44
80,0±4,0
199
95,2±2,1*
Нутқ
46
83,6±3,7
205
98,1±1,4*
Фикрлаш
22
40,0±4,9
125
59,8±4,9*
Гнозис
13
23,6±4,2
79
37,8±4,8*
Изоҳ: * - гуруҳлар орасидаги кўрсаткичлар ишончлилиги (Р<0,05)
Жадвалдан кўринишича, ИЭли беморларда диққат, праксис, хотира ва
нутқ функциялари бузилади, СЭда мазкур бузилишлар кучлироқ
ривожланган. Шунингдек, СЭда фикрлаш функцияси ва гнозиснинг
бузилиши қайд этилади. Когнитив нуқсоннинг ривожланганлик даражаси
касалликнинг давомийлиги ва тутқаноқлар частотасига тўғридан-тўғри
боғлиқ. Шуни қайд этиш лозимки, ИЭли беморларда корреляцион боғлиқлик
ўртача (r=+0,68), СЭли беморларда эса кучсиздир (r=+0,271).
Антиконвульсантлар билан даволаш муддати ҳар хил бўлиб чиқди: 0 дан
5 йилгача – 128 бемор (48,5%), 5 дан 15 йилгача – 103 бемор (39,0%), 15 йил
16
ва ундан ортиқ – 33 бемор (12,5%). Бунда ИЭли беморларда аксарият ҳолатда
терапия давомийлиги 5 йил ва ундан ортиқ (61,8%), СЭда эса 0 дан 5 йилгача
(51,2%). Касалликнинг давомийлиги ва когнитив бузилишларнинг
ривожланганлиги орасида корреляцион ўзаро боғлиқлик аниқланди.
Шундай қилиб, тадқиқот натижалари шуни кўрсатдики, когнитив
бузилишлар, бевосита тутқаноқ хуружлари билан бир қаторда,
эпилепсиянинг ҳар хил турларида етакчи клиник симптомлардан бири
ҳисобланади.
Когнитив бузилишларни баҳолашнинг объектив усуллари
орасида церебрал тизим ҳолатини ишончли ва объектив баҳолаш имконини
берувчи нейрофизиологик усуллар бугунги кунда энг тўғри ҳисобланади.
Эпилепсия билан оғриган 72 бемор маълумотлари таҳлил қилинди.
Касалликнинг шаклига қараб, беморлар 2 гуруҳга бўлинди: I гуруҳ – СЭ
билан оғриган 38 бемор ва II гуруҳ – ИЭли 34 бемор. Назорат гуруҳини ѐши
ва жинси бўйича қиѐсланувчи 20 нафар деярли соғлом шахслар ташкил
қилди. Олинган натижалар асосида оғирлик даражаси ва сифат хусусиятлари
бўйича бир хил бўлмаган ўзгаришлар аниқланди, ЛП Р3 ўрганилганда
назорат гуруҳи ва эпилепсия тури кўрсаткичлари орасида ишончли фарқлар
қайд этилди.
Олинган натижалар 4-жадвалда келтирилган. Олинган маълумотларга
асосан, назорат гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан эпилепсияли беморларда
мазкур кўрсаткичнинг ишончли юқорилиги кузатилди (Р<0,05). Шунингдек,
СЭли беморларда Р3нинг С3 тармоқда 18,5 мс ва С4 тармоқда 20,2 мс га
ишончли
ошиши қайд этилди С4 (Р<0,05).
4-жадвал
Текширилган гуруҳларда ЛП Р3 ўртача кўрсаткичларининг
қиѐсий таҳлили
Беморлар гуруҳлари
Гуруҳлар бўйича ЛП РЗ ўртача кўрсаткичлари,
(Р3, мс)
С3
С4
Назорат гуруҳи
304±9,7
306±9,9
СЭ
351±3,2*^
350,5±3,3*^
ИЭ
332,5±4,1*
330,3±4,4*
Изоҳ: * - назорат гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан маълумотларнинг ишончлилиги
(Р<0,05); ^ - I ва II гуруҳлар орасидаги кўрсаткичлар ишончлилиги (Р<0,05).
Эпилепсияли беморларда N2-P3 интервали кўрсаткичлари назорат
гуруҳи кўрсаткичларидан ишонарли фарқ қилмади (5-жадвал). АКВП
амплитудаларини ҳисоблаш учун изочизиқдан N2 ва РЗ амплитудалари
қийматларининг йиғиндиси олинди. Бу ҳолат шу билан боғлиқки, баъзан
ѐзилаѐтган сигнални нотурғунлиги туфайли ҳар бир чўққи учун изочизиқни
аниқлаш қийин бўлади. Натижада ИЭда енгил эмоционал, дезрегуляцион
бузилишлар
аниқланиб,
улар
пўстлоқ-пўстлоқости
тузилмалари
дисфункциясини ифодалайди. Бу Р300 амплитудада аниқ яримшарлараро
асимметрия мавжуд бўлмаган ҳолда намоѐн бўлди. СЭли беморларда Р300
амплитудада яримшарлараро асимметриянинг йўқлиги ва Р300 латент
17
даврининг ишончли ошиши билан тавсифланувчи анча кучли бузилишлар
аниқланди.
5-жадвал
Текширилган гуруҳларда N2-P3 интервали ўртача кўрсаткичлари
Беморлар гуруҳлари
Гуруҳлар бўйича N2-P3 ўртача қийматлари
С3
С4
Назорат гуруҳи
59,3±5,8
69,1±9,1
СЭ
69,2±3,7
68,8±4,3
ИЭ
59,0±3,3
60,7±4,2
Шундай қилиб, эпилепсияли беморларда когнитив чақирилган
потенциаллар нейрофизиологик кўрсаткичлари олий мия функциялари
ҳолатини объектив акс эттиради. ИЭ ва СЭда Р300 тўлқинлари
амплитудаларининг яримшарлараро асимметриясининг мавжуд эмаслиги
аниқланиб, у дисфункционал бузилишлардан далолат беради. Р300 латент
даври кўрсаткичлари ИЭга нисбатан СЭда ошиб, у когнитив жараѐнларнинг
секинлашувини ифодалайди.
Биз аниқлаган сезиларли катталашган латент давр билан тескари
корреляцияланувчи Р300 амплитуданинг кучли пасайиши бошқарув
жараѐнида лимбик-ретикуляр тузилмалар таъсирининг етишмовчилигини акс
эттиради ва бу пўстлоқ-пўстлоқ ости муносабатларнинг дисбалансига олиб
келиб, натижада тушувчи ахборотни қайта ишлаш ва когнитив масалаларни
хал қилишнинг оптимал жараѐнлари учун зарур бўлган пўстлоқ
фаоллашувининг етарли даражаси таъминланмайди.
Диссертациянинг
бешинчи
боби
«Идиопатик ва симптоматик
эпилепсияли беморларнинг нейроиммунологик кўрсаткичлари ва
уларнинг касалликнинг клиник кечишига таъсири»
да эпилепсия билан
оғриган
59
беморда
қон
зардобида
нейротроп
оқсиллар
ва
нейромедиаторларга нисбатан ААТ миқдори аниқланди. Иммунологик
текширувлар ўтказиш учун қуйидаги клиник гуруҳлар шакллантирилди: I
гуруҳ – идиопатик эпилепсия билан 17 бемор; II гуруҳ – симптоматик
эпилепсия билан 42 бемор. 16 нафар клиник соғлом шахслар назорат
гуруҳини ташкил қилди. Ўтказилган тадқиқот натижалари шуни кўрсатдики,
клиник соғлом кишиларда (назорат гурухи) ўрганилаѐтган нейротроп
оқсилларга нисбатан табиий ААТлар маълум лимитланган титрларда қон
зардобининг меъѐрий таркибий қисмлари ҳисобланади, шу сабабли, тест-
тизим ишлаб чиқарувчиларининг тавсияларига асосан, улар “ички стандарт
зардоби” сифатида белгиланади (6-жадвал).
Иммунологик тадқиқотлар натижаларини баҳолашда шу нарса
аниқландики, иккала гуруҳ беморлари назорат гуруҳидан иммунологик
кўрсаткичларнинг ҳам миқдори, ҳам тарқалиш даражаси бўйича фарқ қилди.
Юзага келиши мумкин бўлган патогенетик хусусиятларни аниқлаш учун ҳар
икки гуруҳда назорат гуруҳига нисбатан нейроиммун ўзаро алоқалар таҳлили
ўтказилди. Натижада СЭли гуруҳ беморларида барча нейроспецифик
оқсилларга нисбатан ўрганилаѐтган ААТ миқдори нафақат “ички стандарт
18
оқсили”
қийматларидан,
балки
ИЭли
беморларнинг
аналогик
кўрсаткичларидан ишончли юқори эканлиги аниқланди.
6-жадвал
Симптоматик ва идиопатик эпилепсия билан оғриган беморларда
нейротроп оқсилларга нисбатан зардоб аутоантитаналари миқдори, ш.б.
Кўрсаткичлар СЭ (n=42) ИЭ (n=17)
назорат
(n=16)
СЭ ва
ИЭ
Р<
СЭ ва
КГ
Р<
ИЭ ва
КГ
Р<
NF200
121,8±8,2
97,6±8,9
72,9±7,1
0,05
0,05
0,05
GFAP
102,5±8,3
80,4±7,2
57,9±5,7
0,05
0,01
0,05
S100
124,1±4,6 150,3±11,8 77,5±7,6
0,05
0,01
0,05
ОБМ
102,4±8,0
78,8±7,7
58,8±5,5
0,05
0,01
0,05
Масалан, иккала гуруҳда ҳам ўрганилаѐтган ААТ орасида ААТнинг
S100га нисбатан миқдори энг юқори бўлди, бунда СЭли беморларда ушбу
кўрсаткич меъѐр қийматларидан ўртача 1,6 марта (Р<0,01), ИЭли беморларда
эса – 1,9 марта юқоридир (Р<0,05).
Бир вақтнинг ўзида СЭ гуруҳига нисбатан ИЭли гуруҳда ААТ
кўрсаткичларининг ишончли ошиши қайд этилди (124,1±4,6 ш.б.га қарши
150,3±11,8 ш.б., Р<0,05). Кальций боғловчи оқсил ҳисобланмиш S100 оқсилга
нисбатан ААТ миқдорининг бундай аҳамиятли ошиши эпилептик хуружлар
патогенезидаги бўғинлардан бири нейрон мембраналарининг Са2+ ионларига
нисбатан ўтказувчанлигини ошиши ва ҳужайралараро моддада улар
концентрациясининг
кўтарилиши
ҳақидаги
гипотезанинг
тасдиғи
ҳисобланади.
NF200 оқсилига нисбатан ААТ миқдори таҳлили иккала гуруҳ
беморларида ҳам уларнинг титрлари ишончли ошганлигини (мос равишда
ўртача СЭда – 1,7 марта ва ИЭда – 1,3 марта, Р<0,05) кўрсатди.
Шунингдек, СЭли беморларда NF200га нисбатан ААТ миқдорининг
ишонарли ошиши (97,6±8,9 ш.б.га қарши 121,8±8,2ш.б., Р<0,05) қайд
этилдики, бу эҳтимол, СЭли беморларда эпилептик тизимдаги мустаҳкам
патологик алоқаларнинг сақланишини таъминловчи юқори пластикликни
кўрсатади. ОБМ нейроспецифик оқсилга нисбатан зардобли ААТ миқдори
шунингдек, иккала гуруҳда ҳам “ички стандарт зардоби” кўрсаткичидан
ишонарли юқори бўлди (мос равишда ўртача СЭли беморларда – 1,7 марта,
(Р<0,01) ва ИЭли беморларда – 1,3 марта, (Р<0,05)), бир вақтнинг ўзида ИЭли
беморларга нисбатан СЭли беморларда мазкур кўрсаткичларнинг ўртача
1,3 марта ошиши кузатилди (78,8±7,7 ш.б.га қарши 102,4±8,0 ш.б., Р<0,05).
GFAPга нисбатан зардоб ААТлари миқдори ОБМга нисбатан ААТ
миқдори билан деярли бир хил даражада бўлди ва СЭли беморларда
102,5±8,3 ш.б., ИЭли беморларда эса 80,4±7,2 ш.б.ни ташкил қилиб, назорат
гуруҳи кўрсаткичларидан мос равишда ўртача 1,8 (Р<0,01) ва 1,4 марта
юқори бўлди (Р<0,05). Гуруҳлар орасидаги қиѐсий таҳлил ҳам ИЭли
беморлардан фарқли равишда СЭли беморларда ОБМга нисбатан ААТ
19
миқдорининг 1,3 марта статистик аҳамиятли ошганлигини кўрсатди (Р<0,05).
Мазкур таҳлил натижасида эпилепсиянинг давомийлиги ва барча
ўрганилаѐтган нейротроп оқсилларга нисбатан ААТ миқдори орасида
корреляцион алоқа аниқланиб, у ИЭга нисбатан СЭли беморларда кучли
ривожланган. Аналогик тўғри ўзаро алоқа ААТ кўрсаткичлари ва хуружлар
частотаси орасида ҳам қайд этилди. Мазкур ўзаро алоқа эпилепсиянинг
этиологик омилига боғлиқ эмас (1-расм).
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Ҳар кунги
1-6 марта/ҳафта
2-3 марта/ҳафта
7-12 марта/ҳафта
3-6 марта/йил
1-2 марта/йил
NF200
GFAP
S100
ОБМ
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Ҳар кунги
1-6 марта/ҳафта
2-3 марта/ҳафта
7-12 марта/ҳафта
3-6 марта/йил
1-2 марта/йил
Симптоматик эпилепсия
Идиопатик эпилепсия
1-расм. Эпилепсия турига мос равишда хуружлар частотаси ва
аутоантитаналарнинг нейротроп оқсилларга нисбатан миқдори
орасидаги корреляцион алоқа
Шундай қилиб, клиник-иммунологик таҳлил нейротроп оқсилларга
нисбатан антитаначалар миқдорининг СЭ ва ИЭнинг этиологияси, давомийлиги
ва кечишига боғлиқлигини кўрсатувчи аниқ қонуниятни очиб берди. Нейротроп
ААТларнинг ошишини бир-бири ва хуружлар частотаси билан ўзаро алоқаси
бўйича аниқланган қонуният эпилепсия билан оғриган беморларда
касалликнинг клиник кечиши оғирлк даражасининг ошиб бориши билан
нейроиммун дизрегуляциянинг чуқурлашувини тасдиғи ҳисобланади.
Миядаги иммун тўсиқлар ўтказувчанлигининг бузилиши нейротроп
оқсилларга нисбатан ААТларнинг ҳосил бўлишига олиб келиб, у миядаги
трофик таъминланишнинг етишмовчилигини ва шикастловчи жараѐнларнинг
ривожланишини кучайтиради. Олинган натижаларни эпилепсиянинг шаклига
мос равишда дифференциаллашда NF200, GFAP ва ОБМ нейроспецифик
антигенларга нисбатан энг кучли сенсибилизация СЭда кузатилди, бу эса, ўз
навбатида, мазкур гуруҳ беморларида деструктив жараѐн ва гемато-
энцефалик тўсиқда юз берган патологик ўтказувчанликнинг ишончли
ифодаси ҳисобланади.
Нейромедиаторларга нисбатан ААТ миқдорини текшириш натижалари
7-жадвалда келтирилган. Ҳам ИЭли, ҳам СЭли беморлардаги кўрсаткичларни
“ички стандарт зардоби” кўрсаткичлари билан таққосланганда ўрганилаѐтган
барча
нейромедиаторлар
рецепторларига
нисбатан
ААТ
зардоб
иммунреактивлиги индивидуал миқдорининг бир томонлама ишончли
кўтарилиши аниқланди.
20
7-жадвал
Симптоматик ва идиопатик эпилепсияли беморларда
нейромедиаторларга нисбатан зардоб аутотаначалари даражаси, ш.б.
Кўрсаткичлар
СЭ (n=42) ИЭ (n=17)
Назорат
(n=16)
СЭ ва
ИЭ, Р<
СЭ ва
КГ, Р<
ИЭ ва
КГ, Р<
CHL
46,7±4,9 162,9±5,3 33,9±3,3
0,05
0,05
0,01
GLU
73,8±5,3
98,1±8,8 57,2±4,9
0,05
0,05
0,01
GABA
53,7±5,4
71,8±4,7 45,4±4,9
0,05
-
0,05
DA
62,6±5,0
74,4±4,2 46,9±4,9
0,05
0,05
0,01
SER
62,9±5,3
76,9±3,4 56,2±4,6
0,05
-
0,05
В-боғлиқ Са-канал 98,5±7,0
78,6±6,4 45,9±4,2
0,05
0,05
0,01
Фикримизча, текширилган беморларда холин рецепторларига нисбатан
ААТ миқдорининг ўзгариши бўйича олинган маълумотлар анчагина қизиқ.
Жумладан, ИЭ гуруҳида ААТнинг мазкур нейромедиаторга нисбатан
миқдори 162,9±5,3 ш.б.ни ташкил қилиб, “ички стандарт зардоби”
кўрсаткичларидан 4,8 марта (Р<0,01), ва симптоматик эпилепсияли
беморларнинг худди шу кўрсаткичларидан 3,5 марта юқори бўлди (46,7±4,9
ш.б., Р<0,05).
Эпилепсия билан оғриган беморларда нейроиммун ўзаро алоқаларнинг
кейинги таҳлили, шунингдек, ҳар иккала гуруҳда ҳам глутамат ва вольтажга-
боғлиқ Са-каналларига нисбатан ААТ миқдорининг ишончли юқори
эканлигини кўрсатди. Масалан, СЭли беморлар гуруҳида ушбу кўрсаткичлар
мос равишда 73,8±5,3 ва 98,5±7,0 ни ташкил этиб, “ички стандарт зардоби”
кўрсаткичларидан ўртача 1,3-2 марта (Р<0,05), ИЭли гуруҳда эса мос
равишда 98,1±8,8 ва 78,6±6,4 ш.б.га тенг, меъѐр кўрсаткичларидан ўртача
1,7-2 марта юқори (Р<0,01) бўлган.
ИЭли беморларда глутаматга нисбатан ААТ миқдорининг нафақат
назорат гуруҳи кўрсаткичларидан, балки СЭли беморлардаги аналогик
кўрсаткичлардан юқори эканлиги аниқланди (мос равишда 98,1±8,8 ва
73,8±5,3 ш.б., Р<0,05). Ҳар икки гуруҳ беморларида глутаматга нисбатан
ААТ миқдорининг бундай аҳамиятли ошиши мембрана нейротрансмиттер
рецепторлари ва глутамат эксайтотоксиклик механизмларининг фаоллашуви
натижасида қўзғалиш жараѐнларининг бузилишларидан далолат беради. Бир
вақтнинг ўзида ўтказилган иммунологик текширувлар натижалари шундан
далолат берадики, глутаматэргик тизимдаги энг аҳамиятли бузилишлар ИЭда
қайд этилади. Олинган маълумотларни биринчи навбатда ИЭли беморларда
глутаматэргик тизимдаги қўпол дисбаланснинг далили сифатида талқин этиш
мумкин, бу эса нейрон спраутинги жараѐнларининг юзага келишини ишга
туширувчи механизм ҳисобланади.
Текширилган гуруҳларда ГАМК, дофамин ва серотонинга нисбатан ААТ
миқдори ҳам меъѐр кўрсаткичларидан юқори ва деярли бир хил даражада
бўлди. Бунда “ички зардоб стандарти”дан ишончли фарқлар фақатгина ИЭли
беморларда қайд этилди (ААТ GABA 71,8±4,7 ш.б., Р<0,05; ААТ DA
21
74,4±4,2, Р<0,01; ААТ SER 76,9±3,4 ш.б., Р<0,05). СЭли текширувдан
ўтганларда ишончли фарқлар фақатгина ААТнинг дофаминга нисбатан
муносабатида аниқланди (62,6±5,0 ш.б., Р<0,05). ГАМКга нисбатан
аутоантитаналарнинг юқори миқдори бир томондан глутаматнинг
нейротоксик таъсирини кучайтирувчи, иккинчи томондан антиэпилептик
тизим тузилмаларини тормозловчи ГАМК-эргик тизим фаолиятидаги
бузилишларнинг исботи ҳисобланади. Хусусан, идиопатик эпилепсияли
беморларда мазкур нейротрансмиттерга нисбатан ААТнинг ишончли ошиши
глутаматергик тизимдаги қўпол дисбалансдан ва мазкур гуруҳ беморларида
ГАМК-ергик тизимнинг кучли заифлашувидан далолат беради. ИЭли
беморларда дофамин ва серотонинга нисбатан ААТнинг юқори
кўрсаткичлари ва уларнинг “ички стандарт зардоби” кўрсаткичларидан
ишонарли фарқи глутаматэргик тизимнинг биоген аминлар тизими билан
яқин алоқасини исботлайди, улар фаолиятининг бузилиши натижасида
нейронлар ўлади ва проэпилептик таъсир кўрсатади.
Мазкур ҳолатда ААТнинг бундай нисбатини нерв тўқимаси томонидан
кучли аутоиммун реакция далили сифатида талқин этиш мумкин, у ўз
навбатида ИЭли беморларда патологик эпилептик тизимнинг ушлаб
турилишини
таъминлайди.
Шундай
қилиб,
ААТ
миқдорининг
нейромедиаторларнинг лиганда-боғловчи сайти (Глу-Р, ГАМК-Р, Доф-Р,
Сер-Р и Хол-Р)га нисбатан ошиши нейронларнинг тегишли тизимларидаги
ўзгаришларни кўрсатади.
Нейромедиаторлар рецепторларига нисбатан ААТнинг энг юқори зардоб
миқдори ИЭ ва СЭли беморларда нейромедиация ва нейропластикликни
амалга оширишнинг турли механизмлари мавжудлигини кўрсатади. Қиѐсий
таҳлил натижасида СЭли беморларга нисбатан ИЭли беморларда
эпилепсиянинг давомийлиги ва барча нейромедиаторлар рецепторларига
нисбатан ААТ миқдори орасида кучли ифодаланган ижобий алоқа
мавжудлиги аниқланди.
Нейромедиаторлар ва пароксизмлар частотаси орасидаги корреляциявий
ўзаро алоқаларни ўрганиш натижасида нейромедиаторлар миқдорига
нисбатан пароксизмлар сонининг тўғридан-тўғри ўртача ва кучли боғлиқлиги
аниқланди. Корреляцион ўзаро алоқалар кучи эпилепсия турига боғлиқ
бўлмади. Олинган маълумотлар эпилептик жараѐннинг ривожланиши ва авж
олишининг кўп омилли сабаблари ҳақидаги тахминни исботлайди (2-расм).
Шундай қилиб, барча ўрганилган нейромедиаторларга нисбатан ҳам бир-
бири билан, ҳам хуружлар частотаси ҳамда касалликнинг давомийлиги билан
чамбарчас боғлиқ ҳолда аутоантитаналарнинг кўтарилишига оид аниқланган
қонуният эпилепсия клиник кечишининг оғирлик даражасининг ошиши
билан нейроиммун дизрегуляция чуқурлашишининг исботи ҳисобланади.
СЭли беморларда когнитив бузилишлар ва асосий нейромедиаторлар,
жумладан, GFAP, ОБМга нисбатан антигенлар миқдорининг ўзаро алоқаси
бўйича ўтказилган корреляцион таҳлил “соат чизиш” (r=-0,753 ва -0,755) ва
ММSЕ (r=-0,806 ва -0,892) тести, шунингдек нутқ фаоллиги тести (r=-0,736, -
0,540 и r=-0,562, -0,642), сўзларни ѐдда сақлаш (мос равишда r=-0,679 ва
22
r=-0,753) ва тескари тартибда рақамларни қайтариш (мос равишда r=-0,568 ва
r=-0,695) тест кўрсаткичлари орасидаги кучли алоқани аниқлади (3-расм).
0
0,2
0,4
0,6
0,8
В-боғ.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
идиопатик эпилепсия
симптоматик эпилепсия
2-расм. Эпилепсиянинг давомийлиги ва нейромедиаторлар
рецепторларига нисбатан ААТ даражаси орасидаги корреляцион ўзаро
алоқа кўрсаткичлари
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
NF200
GFAP
S100
ОБМ
В-боғ.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
Соат чизиш тести
MMSE тест
Нутқ фаоллиги
тести
Сўзларни хлаб
қолши
Сонларни тескари
тартибда
такрорлаш
-0,9
-0,8
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
NF200
GFAP
S100
ОБМ
В-зав.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
Симптоматик эпилепсия
Идиопатик эпилепсия
3-расм. Идиопатик эпилепсия билан оғриган беморларнинг
когнитив бузилишлари ва ААТ даражалари ўртасидаги ўзаро
корреляцион боғлиқлиги кўрсаткичлари
ААТнинг қолган нейротроп оқсилларга нисбатан миқдори билан кучсиз
ўзаро алоқа, айрим холларда эса алоқа умуман бўлмаслиги кузатилди. СЭли
беморларда нейромедиаторлар рецепторлари ва когнитив бузилишларга
нисбатан ААТ миқдоридаги ўзаро алоқа жуда кучсиз бўлди. Шунингдек,
ГАМКга нисбатан ААТ миқдорининг соат чизиш (r=-0,274), ММSЕ (r=-
0,272), фонетик боғлиқ ассоциациялар (r=0,268), сўзларни эслаб қолиш (r=-
0,204) ва рақамларни тескари қайтаришга (r=-0,265) таъсири қайд этилиб, у
тескари ва тўғри кучсиз корреляцион ўзаро алоқа кўрсаткичлари билан
ифодаланди.
Шундай қилиб, СЭли беморларда ягона аҳамиятга эга тескари
корреляцион алоқа GFAP ва ОБМга нисбатан ААТ миқдори ва
23
нейропсихологик тестлар кўрсаткичлари орасида аниқланди. Олинган
маълумотлар мазкур гуруҳ беморларида гемато-энцефалик тўсиқнинг
патологик ўтказувчанлиги ҳақидаги далил ва ушбу далилнинг СЭда когнитив
бузилишларнинг юзага келиши ва сақланишидаги аҳамиятини яна бир бор
исботлайди. ИЭли беморларда аналогик нейроиммун кўрсаткичлар ва
нейропсихологик тест натижалари орасидаги корреляцион ўзаро алоқаларни
ўрганиш, СЭ гуруҳидан фарқли ўлароқ, ўзаро алоқанинг бошқа ўзига хос
хусусиятини кўрсатди. Масалан, корреляцион маълумотлар таҳлилида ИЭли
беморларда GFAP ва ОБМга нисбатан ААТ кўрсаткичлари ҳамда когнитив
сфера кўрсаткичлари орасида кучсиз ўзаро алоқа мавжудлиги қайд этилди.
Хусусан, тескари корреляцион алоқанинг энг аҳамиятли кўрсаткичлари соат
чизиш тести (мос равишда r=-0,361 ва r=-0,355) ва нутқ фаоллиги тести (мос
равишда r=-0,322 ва r=-0,298) кўрсаткичларида қайд этилди.
Нейромедиаторлар кўрсаткичлари ва нейропсихологик тестлар орасида
юқори, ўрта ва кучсиз ўзаро алоқа кузатилди. Айниқса, энг ривожланган
далиллар когнитив бузилишларнинг холин ва ГАМК-рецепторларга нисбатан
ААТ миқдори билан ўзаро алоқасида кузатилди.
Шундай қилиб қуйидаги тест кўрсаткичлари билан ўзаро алоқа
мавжудлиги аниқланди: соат чизиш тести (мос равишда r=-0,852 ва r=-0,869)
ва ММSЕ (мос равишда r=-0,795 ва r=-0,790), нутқ фаоллиги тести (семантик
боғлиқ ассоциациялар билан r=-0,697 ва r=-0,872 ҳамда мос равишда r=-0,872
ва r=-0,635), сўзларни эслаб қолиш (мос равишда r=-0,697 ва r=-0,826) ва
рақамларни тескари тартибда қайтариш (r=-0,725 ва r=-0,822).
Олинган маълумотлар, шубҳасиз, катта қизиқиш уйғотади ва
беморларда, айниқса ИЭли беморларда аниқланган когнитив фаолият
бузилишларини тушунтириш имконини беради: маълумки, ГАМК-
рецепторлари МНСда турли нейромедиаторлар тизимлари (хусусан, ГАМК
ва холинергик)нинг ўзаро таъсирлари мураккаб жараѐнларини ишга
туширувчи “узоқ” ГАМКга боғлиқ реакцияларни таъминлайди.
Аниқланган нейроиммун бошқарилувининг бузилиши синаптик
бошқарувнинг барча даражаларида нейротрансмиттер жараѐнларнинг
бузилишига олиб келади ва охир-оқибат, аввалламбор, когнитив
функцияларни амалга оширишнинг асосий соҳалари бўлмиш пўстлоқ ва
гиппокампда нейромедиаторлар дисбаланси шаклланади.
Эпилепсия
билан
оғриган
беморларда
нейроиммунологик
кўрсаткичларни ўрганиш натижасида шу нарса аниқландики, беморлар қон
зардобида нейромедиаторлар хусусан, глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин
ва холинорецепторларга нисбатан харакатланувчи ААТлар тегишли
нейронлар тизимларида бўладиган ўзгаришлардан далолат беради. СЭли
беморларда нейромедиаторлар рецепторларига нисбатан ААТнинг юқори
зардоб миқдори ИЭ ва СЭда миянинг пластиклиги ва нейромедиациянинг
амалга ошишини турли механизмлари мавжудлигини кўрсатади. Шундай
қилиб, ўтказилган тадқиқотлар натижасида олинган маълумотлар эпилепсия
тутқаноқлари юзага келиши сабабларининг ривожланишини молекуляр
механизми нуқтаи-назаридан эпилепсия билан оғриган беморларнинг хилма-
24
хиллигидан далолат беради. Хусусан, эпилепсияли беморлар қон зардобида
нейротроп оқсиллар ва нейромедиаторлар рецепторларига нисбатан
ҳаракатланувчи ААТлар касалликнинг кечиши ва эпилепсияга қарши
даволаш самарадорлигини башоратловчи қўшимча «иммун-биокимѐвий»
мезонлар сифатида қўлланилиши мумкин.
Юқорида қайд этилганлардан келиб чиққан ҳолда биз эпилепсиянинг
симптоматик ва идиопатик шаклларини ривожланиши патогенези схемасини
ишлаб чиқдик (4-расм).
4-расм. Эпилепсиянинг симптоматик ва идиопатик шакллари
патогенези схемаси
Диссертациянинг
олтинчи
боби
«
Эпилепсия
оқибатларини
ривожланиш хавф омилларини интеграл баҳолаш ва оғирлик
даражасини прогнозлаш»
да мазкур таҳлил вазиятлар диапазонини ҳисобга
олган холда ўтказилган бўлиб, улар “нохуш оқибат” сифатида баҳоланиши
мумкин. Бунда бемор кейинги ҳаѐтининг давомийлиги, ижтимоий
мосланиши, келажакда тиббий ѐрдамга боғлиқлик даражаси, унинг
мураккаблиги даражаси, таваккаллиги ҳамда даволаш учун сарфланадиган
маблағни ҳисобга олган холда касалликни башоратлашни белгиловчи қатор
сифат ва миқдор кўрсаткичлари кўзда тутилади.
Ўтказилган кўп омилли математик таҳлил маълумотларига кўра
аниқланишича, оғир кечувчи эпилепсиянинг ривожланишида катта роль
ўйнайдиган омилларга: касалликнинг давомийлиги (2,72); хуружлар
ЭПИЛЕПСИЯ
ИДИОПАТИК ШАКЛ
СИМПТОМАТИК ШАКЛ
Асосий хавф омиллари:
Структур бузилишлар ва фокал кортикал
феноменлар
Асосий хавф омиллари:
Ирсий мойиллик
Ирсий шартланган
нейромедиаторлар дисбаланси
Гемато-энцефалик тўсиқ
ўтказувчанлигининг ошиши
Глу, ГАМК, Доф, Сер, Хол,
вольтаж-боғлиқ Са-каналига
нисбатан ААТнинг патологик ошиши
Нейроспецифик оқсиллар: ОБМ,
GFAP, S100, NF200га нисбатан
ААТнинг патологик ошиши
НЕЙРОИММУН
БОШҚАРИЛУВНИНГ БУЗИЛИШИ
Хуружлар
частотаси
Касалликнинг давомийлиги
Когнитив
бузилишлар
25
частотаси йилига 12 мартадан кўп (2,29); когнитив бузилишларнинг
мавжудлиги (5,31); антигенларга нисбатан нейротроп аутоантитаналар
мувозанатининг бузилиши (8,24); нейровизуаллаш маълумотлари бўйича
структур нуқсоннинг мавжудлиги (2,92) киради (5-расм).
0
5
10
Касалликнинг давомийлиги
Хуружлар тез-тезлиги
Когнитив бузулишлар
Антиген таркибий қисмларига
нисбатан нейротроп
аутоантителолар дисбаланси
Нейровизуаллаш маълумотлари
бўйича структур нуқсоннинг
мавжудлиги
5-расм.
Оғир кечувчи эпилепсиянинг ривожланишида
турли хавф омилларининг таъсири
Эпилепсия кечишининг оғирлашувида нейроиммунологик дисбаланс
таъсирининг юқори интеграллашган кўрсаткичини алоҳида қайд этиб ўтиш
мақсадга мувофиқдир. Олинган нейроиммунологик маълумотларни
эпилепсиянинг клиник кўринишлари билан ўзаро алоқаси нуқтаи-назаридан
синчковлик билан таҳлил қилиш иммунологик кўрсаткичлар қийматларини
балларда баҳолаш асосида касалликнинг кечиш оғирлигини прогнозлаш
имконини берди (8-жадвал).
8-жадвал
Эпилепсиянинг кечиш оғирлигини башоратлашни баллда баҳолаш
Иммунологик
кўрсаткичлар,
шарт.бирл.
1 балл
2 балл
3 балл
NF-200
73-85
86-130
131 шарт.бирл. юқори
GFAP
58-85
86-99
100 шарт.бирл. юқори
S100
77-107
108-126
127 шарт.бирл. юқори
ОБМ
58-75
76-90
91 шарт.бирл. юқори
Глутам. рецептор
57-70
71-88
89 шарт.бирл. юқори
ГАМК рецептор
45-50
51-60
61 шарт.бирл. юқори
Дофамин. рецептор
47-57
58-62
63 шарт.бирл. юқори
Серотонин. рецептор
56-62
63-69
70 шарт.бирл. юқори
Холинорецептор
34-43
44-52
53 шарт.бирл. юқори
1 дан 9 баллгача – эпилепсия кечишининг ўртача оғирлик даражасига
(бир ойда 1-2 хуруж) мос бўлиб, уни амбулатория шароитида эпилепсияга
қарши дори воситаларининг дозасини ўзгартириш, бошқа дори воситасини
қўшиш ѐки алмаштириш йўли билан коррекциялаш мумкин;
26
10 дан 18 баллгача – эпилепсиянинг оғир кечиши (бир ҳафтада 1-3
хуруж), уни стационар шароитида динамик кузатув остида эпилепсияга
қарши дори воситаларининг дозасини ўзгартириш, бошқа дори воситасини
қўшиш ѐки алмаштириш йўли билан даволаш лозим;
19 балл ва ундан юқори – эпилепсиянинг фармакорезистентликка
мойиллик билан ўта оғир кечиши (бир кунда 1-3 хуруж, эпистатус
ҳолатигача), уни стационар шароитида (зарур холларда нейрожарроҳлик
амалиѐти ўтказиш билан) даволаш талаб қилинади.
Диссертациянинг
еттинчи
боби
«Идиопатик ва симптоматик
эпилепсияли беморларни даволашнинг тамойиллари»
да эпилепсиянинг
когнитив бузилишлар билан 42 та беморни текшириш натижасида олинган
маълумотлар ташкил қилади. Тузилган гуруҳлар жинси, ѐши, касалликнинг
давомийлиги, хуружларнинг частотаси ва характери ҳамда когнитив
бузилишларнинг мавжудлиги бўйича рандомизацияланган.
Асосий гуруҳ беморлари (n=20) кунига 2 марта тана вазнига нисбатан 8–
10 мг/кг ҳисобида окскарбазепин қабул қилдилар. Таққослов гуруҳини
терапевтик таъсирга эришгунга қадар кунига 2-3 марта тана вазнига нисбатан
20 мг/кг ҳисобидан 200 мг карбамазепин қабул қилган 22 бемор ташкил
қилди.
Эпилепсия билан оғриган беморларда окскарбазепин дори воситасини
қўллаш самарадорлиги ўрганилганда 95% беморларда эпилептик хуружлар
давомийлиги ва частотасининг камайиши кузатилди, таққослов гуруҳида эса
68,2% беморларда даволаш самарадорлигига эришилди. Асосий гуруҳда
даволаш самарадорлигининг умумий бали 1,3 марта юқори бўлди (Р<0,05).
Қиѐсий баҳолаш асосида дори воситаларини қабул қила олиш асосий гуруҳда
3,9±0,15 балл ва таққослов гуруҳида 3,2±0,19 баллни ташкил қилиши
аниқланди (Р<0,01). Окскарбазепинни СЭ ва ИЭли беморларнинг когнитив
функцияларига салбий таъсири аниқланмади. Энг ѐмон натижа карбамазепин
билан даволанган беморларда қайд этилди, уларда 83% ҳолатда у ѐки бу
даражадаги когнитив бузилишлар кузатилди. Мазкур тадқиқот натижалари
қатъиян шуни кўрсатдики, эпилепсияга қарши дори воситалари СЭ ва ИЭли
беморларда нейрокогнитив функцияларга таъсири бўйича ўзаро фарқланади.
Карбамазепин энг кучли нейротоксик таъсир кўрсатган.
Иқтисодий самарадорлиги.
Эпилепсия билан оғриган беморларда
даволашдан сўнг 6 ой ўтгач окскарбазепинни қўллаш самарадорлигини
ўрганганимизда
биз
93,2%
беморларда
эпилептик
хуружларнинг
давомийлиги ва частотасини камайганлигини аниқладик, таққослов гуруҳида
эса 70% беморда даволаш самарадорлигига эришилди. Окскарбазепин СЭ ва
ИЭли беморларнинг когнитив функцияларига салбий таъсир кўрсатмади. Энг
ѐмон натижа карбамазепин билан даволанган беморларда қайд этилди,
уларда 83% ҳолатда у ѐки бу даражадаги когнитив бузилишлар аниқланди.
Ремиссияга эришиш асосий гуруҳда таққослов гуруҳидагига нисбатан
2,5 марта кўплиги кузатилди.
Таклиф этилаѐтган усулнинг иқтисодий самарадорлигини ҳисоблаш
шуни кўрсатдики, агар анъанавий текширув усулида госпитализация ўртача
27
2,6±0,05 марта, бир йилда даволаш учун сарфланадиган маблағ 1 950 000
сўмни ташкил қилса, даволаш комплексига окскарбазепин киритилган
беморларда госпитализациялар сони сезиларли камайиб, йилига 1,8±0,05
мартани ташкил этди ва даволаш ҳақи ҳар бир бемор учун ўртача 1 027 000
сўмга тенг бўлди, яъни даволашнинг иқтисодий самарадорлиги 2 баробардан
зиѐд пасайди
ва
923 000 сўмни ташкил этди.
ХУЛОСА
1. Нейровизуаллаш маълумотлари бўйича бош миянинг структур-
морфологик ўзгаришлари фақатгина симптоматик эпилепсия билан оғриган
беморлар учун хос бўлиб, асосан маҳаллий атрофия (30,4%), кистоз (14,2%)
ва
глиоз-кистоз
(18,2%)
ўзгаришлар
билан
ифодаланди.
Электронейрофизиологик
текширув
эпилепсиянинг
80,9%
ҳолатда
симптоматик ва 72,6% ҳолатда идиопатик шаклларида ўткир тўлқинлар,
ўткир тўлқин-секин тўлқин комплекслари, битишмалар билан намоѐн
бўлувчи эпилептик фаолликни аниқлаш имконини берди.
2. Эпилепсия билан оғриган беморларда когнитив етишмовчиликнинг
характери ва ривожланиш даражаси касалликнинг шакли ва давомийлигига
боғлиқ. Кучли даражадаги когнитив етишмовчилик симптоматик
эпилепсияли беморларга хослигидан далолат беради.
3. Нейроспецифик оқсиллар S100, GFAP, NF-200, ОБМ ва глутамат,
ГАМК,
дофамин,
серотонин
ва
вольтажга
боғлиқ
Са-канали
нейромедиаторларига
нисбатан
аутоантитаналар
миқдорининг
бир
томонлама
ошиши
билан
ифодаланувчи
нейроиммун
ўзаро
муносабатларнинг комплекс қайта қурилиши эпилепсиянинг ривожланиши
патогенезининг
етакчи
механизмларидан
бири
ҳисобланади.
Нейромедиаторлар мувозанатининг бузилиши – идиопатик эпилепсия, GFAP
ва ОБМга нисбатан ААТ миқдорининг ошиши эса – симптоматик эпилепсия
патогенезида ҳал қилувчи бўғин ҳисобланади.
4.
S100,
GFAP,
NF-200,
ОБМ нейроспецифик оқсиллар ва
нейромедиаторлар глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин, серотонин ва
вольтажга боғлиқ Са-канали нейромедиаторларига нисбатан антитаналар
миқдорининг ўзгариши эпилепсиянинг шакли ва давомийлиги, хуружлар
характери ва частотасига боғлиқ. Беморларда касаллик кечиши оғирлик
даражасининг ортиши билан антитаналар миқдори ошишининг ўта ўзига
хослиги намоѐн бўлди.
5. Симптоматик ва идиопатик эпилепсияли беморларда клиник,
нейрофизиологик ва нейроиммунологик кўрсаткичларнинг кўп омилли
математик таҳлили натижасида аниқланишича, оғир кечувчи эпилепсиянинг
ривожланишида касалликнинг давомийлиги (2,72); хуружлар частотаси
йилига 12 мартадан кўп (2,29); когнитив бузилишларнинг мавжудлиги (5,31);
антигенлар ва нейротроп аутоантитаналар мувозанатининг бузилиши (8,24);
нейровизуаллаш маълумотлари бўйича структур нуқсоннинг мавжудлиги
(2,92)
катта аҳамиятга эга бўлган асосий омиллардир.
28
6. Эпилепсияда S100, GFAP, NF-200, ОБМ нейроспецифик оқсиллар ва
глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин, серотонин ва вольтажга-боғлиқ Са-
канали нейромедиаторларга нисбатан антитаналар миқдорининг ошиши
касалликнинг оғир кечишини прогнозлаш омили бўлиб хизмат қилиши ва
эрта босқичларда эпилепсияга қарши адекват терапия ва беморни кейинги
парваришлаш тактикасини танлашда қўлланилиши мумкин.
7. Эпилепсияга қарши терапияни танлашда хуруж тури, касалликнинг
шакли, когнитив етишмовчилик даражаси ва эпилепсиянинг кечиш
оғирлигини прогнозлаш омиллари асосида ишлаб чиқилган нейроиммун
кўрсаткичларга таяниш лозим. Бунда когнитив функцияларга дори воситаси
таъсирининг минималлиги ва токсиклигининг пастлиги асосий мезон қилиб
олиниши зарур. Шунингдек, ушбу маълумотларни дори воситасининг
бошланғич дозасини танлашда ҳам инобатга олиш лозим.
29
НАУЧНЫЙ СОВЕТ ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ
ДОКТОРА НАУК 16.07.2013.Tib.19.01 ПРИ ТАШКЕНТСКОМ
ИНСТИТУТЕ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
АЗИЗОВА РАЪНО БАХОДИРОВНА
КЛИНИКО-НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ
ИДИОПАТИЧЕСКОЙ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ
14.00.13 – Неврология
(медицинские науки)
АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ
Ташкент – 2016 год
30
Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии
при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № 30.09.2014/В2014.3-4.Tib.51
Докторская диссертация выполнена в Ташкентской медицинской академии
Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на
веб-странице Научного совета (www.tipme.uz) и Информационно-образовательном портале
“Ziyonet” по адресу www.ziyonet.uz
Научный
консультант:
Рахимбаева Гульнара Саттаровна
доктор медицинских наук, профессор
Официальные
оппоненты:
Скоромец Александр Анисимович
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Магзумова Шахноза Шахзодаевна
доктор медицинских наук, профессор
Джурабекова Азиза Тахировна
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая
организация:
Казахский национальный медицинский университет
им. С.Д. Асфендиярова
Защита диссертации состоится «___» __________ 2016__ г. в _____часов на заседании
Научного совета 16.07.2013.Tib.19.01 при Ташкентском институте усовершенствования врачей по
адресу
100007, г.Ташкент, Мирзо-Улугбекский район, ул. Паркентская, 51.
Тел./факс: (+99871)
2681744, е-mail: info@tipme.uz)
С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре
Ташкентского института усовершенствания врачей (зарегистрирована за № ____ ) (Адрес: 100007,
Ташкент, Мирзо-Улугбекский район ,
ул.Паркентская, 51.
Тел./факс: (+99871) 2681744).
Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2016__ года.
(протокол рассылки № от ______________ 2016_____ года.).
Д.М.Сабиров
Председатель научного совета по присуждению
учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор
Н.Н.Убайдуллаева
Учѐный секретарь научного совета по присуждению
учѐной степени доктора наук, к.м.н., доцент
Б.Г.Гафуров
Председатель научного семинара при
научном совете по присуждению учѐной
степени доктора наук, д.м.н., профессор
31
ВВЕДЕНИЕ (Аннотация докторской диссертации)
Актуальность и востребованность темы диссертации.
По данным
Всемирной организации здравоохранения, эпилепсия является одним из
самых распространенных заболеваний нервной системы. Данная патология
является серьезной медико-социальной проблемой в связи с ее высокой
распространенностью во всех возрастных группах населения. Показатель
заболеваемости по миру колеблется в пределах 40-70 человек на 100000
населения. В настоящее время во многих экономически развитых странах
мира отмечается тенденция к увеличению числа заболеваемости эпилепсией.
Влияя непосредственно на здоровье, стойкие эпилептические приступы
имеют психосоциальные, поведенческие и когнитивные последствия,
приводят к инвалидизации и социальной дезадаптации больных.
В последнее время все большее внимание уделяется участию единой
нейроиммунологической сети в генезе многих заболеваний. В основе
нейрогенного иммунодефицита при этих заболеваниях лежат выраженные
нейрохимические и органические поражения центральной нервной системы
(ЦНС), связанные с дизрегуляцией нейроиммунного взаимодействия. В связи с
этим наибольший интерес в связи с этим вызывают аутоантитела к
нейромедиаторам,
нейропептидам
и
цитокинам
которые
являются
биорегуляторами функции ЦНС и иммунной системы.
На сегодняшний день во всем мире большое внимание уделяется
изучению роли клинико-нейроиммунологических параллелей в патогенезе и
прогнозировании течения идиопатической и симптоматической эпилепсии с
последующей оптимизацией диагностических и терапевтических подходов.
При этом изучение состояний когнитивных функций и определение
структуры нейропсихологических нарушений, разработка основных
механизмов патогенеза у больных с идиопатической и симптоматической
эпилепсией является актуальным. В тоже время изучение структурно-
морфологических,
нейрофизиологических
особенностей,
проведение
клинико-иммунологического анализа в зависимости от частоты припадков,
длительности заболевания и формы эпилепсии и обоснованность принципов
оптимизации терапевтических подходов у больных с идиопатической и
симптоматической эпилепсией требует современного решения данной
проблемы. Исходя из вышеизложенного, данное исследование является
актуальным и значимым.
Данное диссертационное исследование служит выполнению задач,
поставленных в Постановлении Президента Республики Узбекистан “О
мерах
по
дальнейшему
углублению
реформирования
системы
здравоохранения» от 28 ноября 2011 г. за ПП-№-1652 .
Соответствие
исследования
основным
приоритетным
направлениям
развития
науки
и
технологий
республики.
Диссертационное исследование проведено в соответствии с приоритетными
направлениями развития науки и технологий №6 «Медицина и
32
фармакология» республики в рамках ГНТП-9 «Разработка новых технологий
профилактики, диагностики, лечения и реабилитации болезней человека».
Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации.
Научно-исследовательные работы, направленные на изучение
этиологии, патогенеза, основ нейроиммуннологии, клинико-диагностических
свойств и оптимизации тактики лечения осуществляется в ведущих научных
центрах и в высших образовательных учреждениях мира, в том числе
Европейской комиссии по эпилепсии (Epilepsy European Commission),
Американский фонд Advil (Advil фонд, США), университете Джона
Хопкинса (США), госпитале Неккер (Франция), клинике Текнон (Испания),
медицинском университете Кѐльна (Германия), центре эпилепсии Бетель
(Германия), университетских клиниках Фрайбурга (Германия), Регенсбурга
(Германия), Эрланген (Германия), Регенсбурга (Германия), медицинском
центре Тельха-Шомер (Израиль), научном центре здоровья и институте мозга
человека (Россия) и институте геронтологии научной академии медицинских
наук (Украина).
В исследованиях проведенных в мире по эпилепсии получен ряд
научных результатов, в том числе: в основе развития эпилептического
припадка лежит пароксизмальное расстройство функций определенного пула
нейронов головного мозга, а механизмом этого состояния является
нарушение электрогенеза нейронов, заключающегося в их спонтанной и
синхронизированной зарядке и разрядке (National institute for Health and Care
Excellence); проведены экспериментальные исследования биологических
образцов in vitro и на грызунах in vivo, которые направлены на решение
современных проблем клинической практики, понимания патофизиологии
эпилепсии и поиска новых терапевтических подходов (The Medical Center
Telhami-Hoshomer,
Israel);
изучена
взаимосвязь
эпилепсии
с
иммунологической дезорганизацией, что позволяет отнести эпилепсию к
группе иммунозависимых заболеваний с прогредиентным течением
(International League Against Epilepsy; International Bureau for Epilepsy; World
Organization of healthcare; «Иммункулус» Россия).
В мире по изучению проблем этиопатогенетических структур и
оптимизации лечения эпилепсии проводятся приоритетные исследования, в
том числе: изучение нейроиммунологических состояний с включением
исследований уровней нейропептидов и нейромедиаторов, оценка степени
когнитивных нарушений при помощи нейровизуализационных клинико-
диагностических исследований; упрощение процедуры индивидуального
дозирования АЭП; улучшение качества стандартов диагностики заболевания,
профилактики и лечения.
Степень изученности проблемы.
Аспектам данной патологии
посвящены многочисленные научно-исследовательские работы ряда авторов.
В основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию,
33
лежат иммунопатологические механизмы (Errichiello L. et al., 2009
9
; Khurana
D.S., 2014
10
). В частности, проанализировано изменение активности
гуморального и клеточного звена иммунной системы, выявлены
аутоиммунные процессы в виде повышения уровня антител к
нейромедиаторам и нейроспецифическим белкам у больных с посттрав-
матической эпилепсией (Никитина О.А. и соавт., 2006
11
; Прохорова А.В.,
2011
12
). Однако изучение возможной связи между нейроиммунологическими
расстройствами и различным течением заболевания, формой эпилепсии до
конца не изучены.
Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные
исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с
пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной
взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих
эпилептогенез (Рахимбаева Г.С., 2011
13
; Гафуров Б.Г., 2011
14
; Абдуллаева
Н.Н и др., 2016
15
). В проведенных исследованиях нет единого мнения о
клинико-нейроиммуннологических параллелях при идиопатической и
симптоматической эпилепсии у взрослых.
Изучение возможной связи между иммунологическими расстройствами
и различными клиническими проявлениями эпилепсии предполагает
возможность прогнозирования течения заболевания в зависимости от их
форм. Таким образом, иммунологические механизмы могут стать важной
составной частью интегральной теории возникновения эпилепсии, и
дальнейшие иммунологические исследования будут способствовать лучшей
диагностике этого заболевания, а также откроют новые терапевтические
возможности.
Связь темы диссертации с научно-исследовательскими работами
высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация.
Работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы Ташкентской
медицинской академии «Эпилепсия и судорожные синдромы: клинико-
биохимические
параллели.
Изучение
основных
патогенетических
9
Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in
focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients // J Neuroimmunol. 2009 Jun 25; 211(1-2):120-3.
10
Khurana D.S. Focal epilepsies: immunologic and inflammatory mechanisms. Semin Pediatr Neurol.
2014 Sep; 21(3):207-13.
11
Никитина О. А., Герасимова M. M., Захаров В.В., Фалев В.И. «Аутоиммунные изменения при
симптоматической эпилепсии». //Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) - М.
2006. - №5 - С 22-25
12
Прохорова А.В. Роль нейроиммунной дизрегуляции в патогенезе пост-травматической
эпилепсии у детей // Журнал теоретической и клинической ме-дицины. - Ташкент, 2011. - № 5. - С.
64-67
13
Рахимбаева Г. С., Прохорова А. В., Арсланова Д.Р. Хроническая ишемия мозга как
неблагоприятный прогностический фактор течения эпилепсии : научное издание / Г. С.
Рахимбаева, // Неврология. - Ташкент, 2012. - N3-4. - C. 194
14
Гафуров Б.Г. Нейропротекция в комплексном лечении постинсультной эпилепсии / Б. Г.
Гафуров, Л. М. Зупарова // Вестник экстренной медицины. - Ташкент, 2011. - №3. - C. 70-72.
15
Абдуллаева Н. Н. Эпилепсия и эпилептические пароксизмы в пожилом и старческом возрасте.
Этиопатогенетическая структура и вопросы лечения: автореф. … док.мед.наук. – Ташкент, 2016. –
69 с.
34
механизмов развития эпилепсии и судорожных синдромов (при ЧМТ у детей
и взрослых, воспалительные заболевания ЦНС). Вопросы клиники,
диагностики,
комплексной
терапии
и
профилактики»
(Номер
государственной регистрации - 01.11.00.158).
Целью
исследования
является
определение
роли
клинико-
нейроиммунологических параллелей в патогенезе и прогнозировании
тяжести течения идиопатической и симптоматической эпилепсии с
последующей оптимизацией диагностических и терапевтических подходов.
Для достижения цели работы поставлены следующие
задачи
исследования
:
изучить
структурно-морфологические
и
нейрофизиологические
особенности у больных с идиопатической и симптоматической эпилепсией;
изучить состояние когнитивных функций и определить структуру
нейропсихологических нарушений у больных с идиопатической и
симптоматической эпилепсией;
исследовать состояние иммунореактивности нейротропных аутоантител
к белкам S100, GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам глутамату, ГАМК,
дофамину, серотонину, холину и вольтаж-зависимому Са-каналу и
разработать
основные
механизмы
патогенеза
идиопатической
и
симптоматической эпилепсии;
провести клинико-иммунологический анализ в зависимости от частоты
припадков, длительности заболевания и формы эпилепсии;
провести многофакторный математический анализ факторов риска
развития тяжелого течения симптоматической и идиопатической эпилепсии;
разработать способ прогнозирования тяжести эпилепсии на основании
данных нейроиммунологических исследований;
обосновать принципы оптимизации терапевтических подходов при
идиопатической и симптоматической эпилепсии.
Объект исследования.
В работе представлен анализ результатов
динамического наблюдения и результаты клинических, неврологических и
иммунологических исследований у 264 больных с идиопатической и
симптоматической эпилепсией в возрасте от 15 до 60 лет.
Предмет
исследования
.
Для
проведения
иммунологических
исследований использовалась сыворотка крови.
Методы исследования.
В работе использованы клинические данные,
анамнез,
неврологическое
обследование
с
включением
нейропсихологических
тестов,
нейрофизиологические
исследования
(рутинная ЭЭГ, видео-ЭЭГ мониторинг, Р300) и иммуннологические
исследования с определением показателей аутоантител к основным белкам
нервной ткани и нейромедиаторам: NF-200, GFAP, S100, ОБМ, вольтаж-
зависимый
Са-канал,
глутаматные
рецепторы,
ГАМК-рецепторы,
дофаминовые рецепторы, серотониновые рецепторы, н-холиновые рецепторы
с использованием мультикомпонентной системы Эли-Нейро-Тест-12
(Иммункулус).
35
Научная новизна диссертационного исследования
заключается в
следующем:
определены дифференциально-диагностические критерии клинико-
нейрофизиологических особенностей симптоматической и идиопатической
эпилепсии с учетом нарушений в когнитивной сфере;
доказаны иммуно-биохимические сдвиги у взрослых больных с
идиопатической и симптоматической формой эпилепсией путем определения
сывороточной иммунореактивности к белкам S100, GFAP, ОБМ, NF200 и
нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину, серотонину, холину и
вольтаж-зависимому Са-каналу;
на основе нейроиммунной взаимосвязи данной патологии было
определено ключевое звено патогенеза при идиопатической эпилепсии
характеризующийся
нейромедиаторным
дисбалансом,
а
при
симптоматической эпилепсии - повышением уровня ААТ к белкам GFAP и
ОБМ;
доказаны сдвиги иммунореактивности антител к данным белкам и
нейромедиаторам у больных эпилепсией в зависимости от ее формы в виде
увеличения разброса их показателей, что свидетельствует о неоднородности
данной группы с точки зрения молекулярных механизмов патогенеза
эпилептических приступов;
выявлены
корреляционные
параллели
между
сывороточным
содержанием
естественных
аутоантител
и
формами
эпилепсии,
длительностью заболевания и частотой припадков, наличием и характером
когнитивных нарушений, разработаны прогностические иммунологические
критерии тяжести течения эпилепсии.
Практические результаты исследования
заключаются в следующем:
включение нейропсихологического тестирования позволяет выявить
когнитивные нарушения при эпилепсии
для достижения стойкой ремиссии у пациентов с эпилепсией
формирование пролонгированных терапевтических программ необходимо
осуществлять с учетом, как формы заболевания, так и влияния АЭП на
когнитивную сферу пациентов.
предложенный метод математического моделирования был использован
в прогнозировании течения заболевания, а также при выборе эффективного
метода лечения в амбулаторных и стационарных условиях.
Достоверность результатов исследования
подтверждается на
основании
объективных
клинических,
инструментальных,
иммунологических и статистических методов исследования.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Научная значимость полученных результатов заключается в том, что
формирование
патологической
эпилептической
системы
является
многофакторным процессом, при этом само заболевание имеет широкий
спектр клинических проявлений, в патогенезе которых лежит устойчивая
взаимосвязь
генетических,
нейрофизиологических,
структурно-
морфологических и иммунологических изменений.
36
Эпилепсия сопровождается развитием когнитивных нарушений,
выраженность которых зависит как от локализации эпилептического очага,
так и частоты приступов и длительности заболевания. Наиболее
неблагоприятный прогноз в плане прогрессирования когнитивных
нарушений определен у больных с симптоматической эпилепсией.
Практическая значимость работы заключается в том, что повышение
сывороточных уровней антител к белкам S100, GFAP, ОБМ, NF200 и
нейромедиаторам глутумату, ГAMK, дофамину, серотонину, холину и
вольтаж-зависимому Са-каналу у больных эпилепсией может служить
прогностическим критерием характера течения как симптоматической, так и
идиопатической эпилепсии и указывать на ожидаемое развитие
фармакорезистентности.
Математическое
моделирование
повышает
достоверность методов прогнозирования тяжести и течения эпилепсии
основанной на нейроиммуннологических изменениях в зависимости от
этиологии, формы и длительности заболевания, тяжести и частоты
приступов. Для достижения стойкой ремиссии у больных с эпилепсией
должны формироваться пролонгированные терапевтические программы с
учетом как формы заболевания, так и влияния АЭП на конитивные функции
больных.
Внедрение
результатов
исследования.
Полученные
научные
результаты по эффективному лечению когнитивных расстройств при
эпилепсии на основе методической рекомендации «Оптимизация методов
лечения когнитивных нарушений при эпилепсии» внедрены
в практическое
здравоохранение, в частности в Чирчикском городском медицинском
объединении, в Ташкентской клинической больнице №5 (заключение
Министерства здравоохранения №8Н-g/15 от 24 февраля 2015 года и №83/11
от 29 октября 2015 года). Внедренные в практику рекомендации позволили
увеличить ремиссию при эпилепсии на 22,3%, а госпитализируемость
уменьшитьв среднем на 1,8±0,05 раз в год.
Апробация результатов исследования.
Основные положения,
изложенные в диссертации, представлены и доложены на 6 научно-
практических конференциях, в том числе 3-х международных конгрессах и
конференциях, в частности, конгрессе Joint Congress of European Neurology
(Istanbul, Turkey, 31 May - 3 June, 2014), 11
th
European Congress on
Epileptology (Stockgolm, 29
th
June - 3
rd
July, 2014), IV Научно-практической
конференции с международным участием “Кайшибаевские чтения:
Актуальные проблемы неврологии” (г. Алматы, Казахстан 3-4 октября 2014
года), на научно-практической конференции “Актуальные вопросы
неврологии” (г. Ташкент, 30 ноября 2012 года), на конференции
“Нейродегенеративные и хронические сосудистые заболевания нервной
системы” (г. Ташкент, 10 декабря 2013 года), на республиканской
конференции “Современные унифицированные подходы к диагностике и
лечению заболеваний нервной системы” (г. Ургенч, 5 декабря 2014 года), на
межкафедральном совещании с участием кафедр психиатрии и наркологии,
ВОП терапии с курсом клинической аллергологии и нервных болезней ТМА,
37
а также неврологии, детской неврологии и медицинской генетики ТашПМИ
(г. Ташкент, 2 апреля 2015 года). Работа обсуждена на научном семинаре при
научном совете при Ташкентском институте усовершенствования врачей (г.
Ташкент, 21 мая 2015 года).
Опубликованность результатов исследования.
По теме диссертации
опубликовано всего 45 научных работ. Из них 1 методические рекомендации,
19 научных статей, в том числе 14 в республиканских и 5 в зарубежных
журналах рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Республики
Узбекистан для публикации основных научных результатов докторских
диссертаций.
Структура и объем диссертации.
Структура диссертации состоит из
введения, семи глав, заключения, практических рекомендаций, списка
использованной литературы. Объем диссертации составляет 182 страницы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
показана актуальность диссертационной работы,
сформулированы цель и задачи исследования, приводится научная новизна и
научно-практическая значимость результатов. Представлены основные
положения, выносимые на защиту.
В первой
главе
диссертации
«Современные взгляды к общим и
актуальным вопросам эпилепсии»
приводится обзор литературы. В обзоре
проанализированы современные данные об эпидемиологии, этиологии,
патогенезе
и
диагностике
эпилепсии.
Раскрыты
вопросы
нейроиммуннологических
механизмов
эпилепсии.
Дается
оценка
когнитивной сферы у больных с эпилепсией. Отражена тактика лечения.
Во второй
главе диссертации
«Общая характеристика клинического
материала и методов обследования
» описаны материалы и методы
исследования применяемые в данной работе. В проспективное исследование
вошли 264 больных с идиопатической и симптоматической эпилепсией (150
мужчин (56,8%) и 114 женщин (43,2%)) в возрасте от 18 до 60 лет (средний
возраст 40,7±0,9 лет).
В первую группу (группа 1) вошли 55 больных с идиопатической
эпилепсией (ИЭ) (n=55): 27 мужчин (49,1%) и 28 женщин (50,9%), возраст
которых варьировал от 18 до 52 лет (средний возраст составил 34,3±1,8 лет).
Критериями включения в группу ИЭ были:
- первично-генерализованные приступы в структуре пароксизмального
синдрома;
- выявление генерализованной эпилептической активности на ЭЭГ;
- отсутствие структурных нарушений при нейровизуализации;
- отягощенный семейный пароксизмальный анамнез.
Вторую группу (группа 2) составили 209 больных с симптоматической
эпилепсией (СЭ) (n=209): 123 мужчины (58,9%) и 86 женщин (41,1%) в
возрасте от 20 до 60 лет (средний возраст составил 42,5±1,1 лет).
Критериями включения в группу СЭ были:
- наличие приступов с фокальным началом;
38
-
выявление с помощью методов нейровизуализации фокальных
кортикальных феноменов (дисплазии, опухоли, инфаркты, кальцификаты);
- выявление с помощью ЭЭГ фокальной эпилептической активности в виде
комплексов пик-волна или регионарного замедления.
Сравнение результатов исследований проводили с контрольной группой,
в которую вошли 50 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и
полу. Критериями включения являлось отсутствие субъективных жалоб и
объективной неврологической симптоматики.
С целью выявления интериктальной когнитивной дисфункции всем
больным были проведены нейропсихологические исследования с
использованием общепринятых в неврологической практике тестов.
Для изучения функциональной активности головного мозга всем
больным эпилепсией проводилось стандартное электроэнцефалографическое
исследование (ЭЭГ) с функциональными пробами при первичном
обследовании и в дальнейшем при оценке эффективности проводимого
противоэпилептического лечения.
48 больным был проведен ВЭЭГ
мониторинг посредством аппарата «Нейрон спектр 5» (Нейрософт, Россия).
При магнитно-резонансной томографии использовалась методика
спинового эхо с получением Т1 и Т2 - взвешенных изображений.
Забор крови для иммунологических исследований осуществлялся в
межприступный период, в сроки не менее чем через 10 дней после
судорожного припадка. В образцах сыворотки крови 59 наблюдавшихся
пациентов, а также в образцах крови клинически здоровых лиц (группа
контроля, n=16) проводилось количественное определение сывороточной
иммунореактивности нейротропных аутоантител класса IgG, направленных к
основным белкам нервной ткани и нейромедиаторам: NF200, GFAP, S100,
ОБМ, В-зависимый Са-канал, Хол-Р, Глу-Р, ГАМК-Р, ДA-Р, Сер-Р.
Определение содержания нейротропных аутоантител (НААТ) проводилась с
помощью стандартных процедур твердофазного иммуноферментного анализа
ЭЛИ-Н-Тест и одноименных тест-наборов производства МИЦ «Иммункулус»
(Россия) по методике Полетаева А.Б. (1988; 1995; 2007).
Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью
методов вариационной статистики. Для анализа данных с непараметрическим
распределением
использовались
следующие
методы:
коэффициент
корреляции Спирмана. Достоверность различий средних оценивалась на
основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале (p<0,05).
В
третьей
главе
диссертации
«
Особенности
клинико-
неврологических, нейрофизиологических и нейровизуализационных
нарушений при идиопатической и симптоматической эпилепсии
»
анализируются особенности клинико-неврологических, нейрофизиологи-
ческих и нейровизуализационных нарушений при идиопатической и
симптоматической эпилепсии.
Учитывая поставленные в работе цели и задачи, особого внимания
заслуживает рассмотрение этиологических факторов эпилепсии и типов ее
протекания в обследованных группах. Определены следующие вероятные
39
этиологические факторы CЭ: черепно-мозговая травма (75; 35,9%),
церебрально-сосудистые нарушения (72; 34,4%), нейроинфекции (43; 20,5%),
пре- и перинатальные поражения ЦНС (16; 7,7%). Длительность заболевания
26,6±1,9 лет. В группе больных с ИЭ отсутствовали заболевания, могущие быть
причиной эпилепсии, которая являлась самостоятельной нозологией. При
изучении наследственной отягощенности у больных с ИЭ генетическую
предрасположенность удалось выявить в 81,8% случаях. Лимитированный
возраст дебюта заболевания в среднем составил 11,5±0,4 лет. Длительность
заболевания в среднем составила 31,9±2,1 лет. У 61,8% пациентов данной
группы наблюдалось отсутствие структурных изменений в мозге по данным
нейрорадиологического исследования. ЭЭГ картина характеризовалась
сохранностью основного ритма на ЭЭГ. Согласно проекту классификации
эпилептических синдромов (2001), среди всех обследованных с ИЭ встречались
следующие ее формы: юношеская абсансная эпилепсия (3,6%), юношеская
миоклоническая эпилепсия (7,2%) и эпилепсия с изолированными
генерализованными тонико-клоническими приступами (89,2%). Таким образом,
при ИЭ наибольшее значение имел отягощенный семейный пароксизмальный
анамнез, тогда как для СЭ (n=209) была характерна полиэтиологичность, при
этом наиболее частыми этиологическими факторами явились черепно-мозговая
травма (35,9%) и церебрально-сосудистые нарушения (34,4%).
Неврологическое
обследование выявило у 100% больных с СЭ рассеянную церебральную
микросимп-томатику, в том числе синдром внутричерепной гипертензии
(21,1%), пирамидную недостаточность (76,6%), бульбарные расстройства
(13,9%), моторные афазии и координационные расстройства (10,0% и 13,9%
соответственно). Для пациентов с ИЭ была характерна легкая рассеянная
микросимптоматика
у
80,0%
обследованных.
Нейрофизиологические
исследования проводились с учетом степени тяжести нарушения
биоэлектрической активности мозга и оценивалась по классификации,
предложенной Е.А. Жирмунской и B.C. Лосевым (1984). Оценка проводилась
по шестибальной шкале, отражавшей континуум от состояния «идеальной
нормы»
–
0
баллов до состояния «очень грубых нарушений»
–
6
баллов (табл. 1).
Таблица 1
Классификация степеней нарушения электрической активности
головного мозга (по данным рутинной ЭЭГ)
Степень нарушения ЭЭГ
СЭ (n=209)
ИЭ (n=55)
Абс.
%
Абс.
%
«Идеальная норма»
-
-
3
5,5
«Вариант нормы»
28
13,4
32
58,2
Легкие нарушения
9
4,3
9
16,4
Умеренные нарушения
53
25,4
11
20,0
Значительные нарушения
76
36,4
-
-
Грубые нарушения
21
10,0
-
-
Очень грубые нарушения
22
10,5
-
-
Средний балл
4,9±0,14*
1,6±0,13
Примечание: * - Р<0,01 – достоверность данных между показателями больных ИЭ и СЭ
40
Как видно из полученных данных, у больных с СЭ тяжесть нарушений
биоэлектрической активности мозга была более выраженная, средний балл у
них составил 4,9±0,14 баллов, что в 3 раза выше показателей пациентов с ИЭ
(Р<0,01).
ЭЭГ проведена у всех больных с СЭ и ИЭ, из них эпилептиформная
активность выявлена у 181 (86,6%) больных с СЭ и у 21 (38,2%) больных с
ИЭ соответственно (Р<0,05). Проведение видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭЭГМ)
среди больных, у которых на рутинной ЭЭГ не удалось зарегистрировать
эпилептиформную
активность,
позволило
выявить
патологические
эпифеномены в 100% случаев.
Наличие основного коркового ритма на фоновой ЭЭГ определялось у
68 (32,5%) обследованных с СЭ и у 9 (16,4%) с ИЭ; отсутствие альфа-ритма
и появление полиморфных колебаний с доминированием быстрых волн у
одних и медленных у других у 6 пациентов с СЭ и у 1 пациента с ИЭ. Также
нами оценивались зональные различия на ЭЭГ. Выраженные зональные
различия были сохранены у 82 (39,2%) пациентов с СЭ и у 6 (10,9%) с ИЭ;
сглажены у 81 (38,8%) с СЭ и у 16 (29,1%) с ИЭ; извращены у 64 (30,6%) с
СЭ и у 6 (10,9%) с ИЭ. Диффузные изменения ЭЭГ, классифицированные как
легкие у 43 (20,6%) с СЭ и у 32 (58,2%) с ИЭ; умеренные у 84 (40,2%) с СЭ и
у 17 (30,9%) с ИЭ; и выраженные у 82 (39,2%) с СЭ и у 6 (10,9%) с ИЭ. Все
показатели достоверно отличались между собой в группах с СЭ и ИЭ
(Р<0,01).
По характеру организации типов ЭЭГ выделено 4 варианта фоновых
ЭЭГ, отражающие наиболее важные их характеристики: организованный
(10,5% при СЭ и 38,2% при ИЭ), дезорганизованный (20,1% и 41,8%
соответственно), гиперсинхронный (40,2% и 9,1% соответственно; Р<0,05) и
десинхронный (29,2% и 10,9% соответственно). В наибольшей степени
изменения ЭЭГ были выражены у обследованных больных с
цереброваскулярной патологией и последствием черепно-мозговых травм.
Таким образом, рутинное ЭЭГ-исследование, проведенное в
межприступный период, позволило выявить эпилептиформную активность у
86,6% пациентов СЭ и у 38,2% с ИЭ.
При изучении клинических проявлений заболевания было установлено,
что основным видом эпилептических пароксизмов у пациентов с СЭ
являлись вторично-генерализованные приступы, которые встречались у
61,7% обследованных (Р<0,05). При этом у 38,3% из них приступы не имели
клинического
парциального
компонента.
Данный
факт
является
подтверждением
необходимости
проведения
в
данных
случаях
дифференциального диагноза с первично-генерализованными тонико-
клоническими приступами, которые характерны для пациентов с
идиопатической эпилепсией.
При СЭ различные варианты простых парциальных приступов были
зафиксированы у 18,2%, сложных парциальных – у 20,1% обследованных.
Для пациентов с ИЭ были характерны исключительно первично-
генерализованные приступы. Среди них тонико-клонические были
41
зафиксированы у 89,1%, абсансы – у 3,6%, миоклонические – у 7,3%
пациентов соответственно.
У пациентов с ИЭ наиболее чаще наблюдались средней и высокой
частоты (69,1% и 45,5% соответственно). У больных с СЭ так же в
большинстве случаев наблюдалась такая же частота приступов (60,3% и
34,4% соответственно). Абсолютное число приступов за последнее
12 месяцев при ИЭ составило 6,4±0,23, тогда как при СЭ 7,2±0,64.
Всем больным исследуемых групп для подтверждения этиологического
фактора эпилепсии были проведены КТ и\или МРТ обследования. Наиболее
часто
регистрируемые
изменения
при
нейровизуализационных
исследованиях у больных симптоматической эпилепсией – это глиоз,
посттравматические изменения лобной и височной долей мозга (25,8%),
наружная и внутренняя гидроцефалия (14,4%), ишемические и кистозные
изменения (20,1% и 19,1% соответственно), гиппокампальный склероз
(7,7%). В противовес этому у пациентов с идиопатической эпилепсией
подобных изменений по данным нейровизуализации выявлено не было.
Единственными находками в данном случае явились легкая атрофия (9,1%) и
наружная и внутренняя гидроцефалия (5,5%). Проведенные исследования
еще раз подтверждают необходимость проведения нейровизуализационных
исследований у пациентов с эпилепсией для уточнения ее этиологии и
правильной постановки окончательного диагноза.
Таким образом, формирование патологической эпилептической системы
является многофакторным процессом, при этом само заболевание имеет
широкий спектр клинических проявлений, а структурно-морфологические
особенности и нейрофизиологические изменения у больных эпилепсией
зависят от их формы.
В четвертой
главе
«Структура нейропсихологических нарушений у
больных с идиопатической и симптоматической эпилепсией»
диссертации приводится структура нейропсихологических нарушений у
больных с СЭ и ИЭ. Исследование когнитивных нарушений проводилось у
всех пациентов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых
лиц, сопоставимых по возрасту и полу.
В основной группе, с учетом клинической картины, семиологии
припадков, данных нейровизуализационных и электроэнцефалографических
исследований, выделены следующие формы эпилепсии:
1) генерализованные, представленные идиопатическими формами:
юношеской абсансной, юношеской миоклонической, идиопатической
эпилепсией с изолированными генерализованными припадками – 55
пациентов;
2) локально обусловленные (парциальные) симптоматические формы, в
том числе:
- с преимущественно височной локализацией эпилептического очага – 59
больных (28,2%);
- с преимущественно лобной локализацией эпилептического очага – 65
больных (31,1%).
42
Течение пароксизмального синдрома отличалось значительной степенью
тяжести
у
большинства
больных:
доброкачественное
или
малопрогредиентное течение, с достижением ремиссии или уменьшением
тяжести и полиморфизма припадков, выявлено лишь у 158 больных (59,8%).
На момент обследования частота припадков более одного в месяц отмечалась
у 82,6% больных, у 29,9% обследованных отмечались полиморфные
приступы.
Политерапию противосудорожными препаратами получали 39,7%
больных. Не принимали АЭП лишь 53 больных (20,1%).
Когнитивные нарушения наблюдались у 76,4% больных с ИЭ и у 88,5%
больных с СЭ. В эту группу включены больные с выраженным мнестико-
интеллектуальным дефектом, определяющим тяжесть клинической картины,
но не достигающим степени деменции.
Клинически когнитивные расстройства проявлялись, главным образом,
снижением памяти и концентрации внимания, трудностями обобщения,
абстрагирования,
прогнозирования,
замедлением
темпа
мышления,
затруднениями в восприятии нового материала и его осмыслении. У
большинства больных отмечались частичные нарушения ориентировки во
времени. Указанные расстройства часто служили причиной социальной
дезадаптации. Суммарная оценка по тесту MMSE составила в этой группе в
среднем 25,1±3.4 баллов против 29,5±0,1 в контрольной группе.
По шкале MMSE в обеих группах исследуемых больных отмечалось
значительное снижение показателей по сравнению с контрольной группой. В
большинстве случаев как при СЭ, так и при ИЭ наблюдались легкие и
умеренные когнитивные расстройства (62,7% и 58,2% соответственно).
На основании полученных результатов мы пришли к выводу, что СЭ
сопровождается более выраженными когнитивными нарушениями. Вероятно,
это связано с морфологическими нарушениями мозговых структур и большей
частотой эпилептических приступов и, как следствие этого, более длительным
приемом АК, что и было подтверждено корреляционным анализом.
Корреляционная взаимосвязь показателей теста MMSE с частотой
приступов составила r=+0,628, а с длительностью заболевания – r=+0,795, т.е.
имеется тесная прямая корреляционная взаимосвязь. У больных с эпилепсией
наблюдается снижение показателей праксиса, особенно выраженное при СЭ.
При качественном анализе нам удалось установить, что больные с ИЭ
достоверно чаще (19,1%; 40 пациентов; Р<0,05) правильно отображали
циферблат часов с указанием конкретного времени по сравнению с больными
СЭ (9,1%; 5 больных).
Анализ показателей проведения пробы на речевую активность показал
снижение числа опосредуемых ассоциаций и фонетически опосредуемых
ассоциаций у больных с идиопатической эпилепсией, что свидетельствует о
выраженной когнитивной дисфункции. Сравнительная характеристика
показателей пробы на речевую активность показала достоверно низкие
показатели семантически опосредуемых ассоциаций и фонетически
43
опосредуемых ассоциаций у больных с СЭ, полученные результаты
представлены в таблице 2.
Таблица 2
Средние показатели пробы на речевую активность
у обследованных больных
Группа обследованных
Семантически
опосредуемые
ассоциации
Фонетически
опосредуемые
ассоциации
Контрольная (n=30)
12,9±0,20
14,9±0,30
Идиопатическая эпилепсия (n=55)
8,1±0,23*^
5,7±0,19*^
Симптоматическая эпилепсия (n=209)
3,9±0,29*
4,1±0,34*
Примечание: * - достоверно относительно данных контрольной группы (*Р< 0,001); ^
- достоверные различия между данными групп с эпилепсией (^Р<0,001)
Снижение числа семантически опосредуемых ассоциаций – один из
наиболее ранних признаков приближающейся деменции, который был
особенно характерен для СЭ, что, скорее всего, связано с дисфункцией
височно-лимбической системы (3,9±0,29 и 4,1±034). У больных с ИЭ
преобладает подкорково-лобная дисфункция, т.к. количество фонетически
опосредуемых ассоциаций снижается быстрее, чем число семантически
опосредуемых ассоциаций (8,1±0,23 и 5,7±0,19). Дальнейшим этапом нашей
работы было изучение тестов на запоминание «Пять слов» и повтор чисел в
обратном порядке. У больных с эпилепсией установлено достоверное
снижение данных показателей, особенно выраженное при СЭ.
Таким образом, у 78,5% больных эпилепсией наблюдаются когнитивные
нарушения в виде снижения памяти, внимания, праксиса, пространственной
ориентации, которые были более выражение при СЭ.
В результате полученных данных нами были установлены особенности
когнитивных нарушений, которые представлены в таблице 3.
Таблица 3
Характерные особенности когнитивных нарушений
в зависимости от типа эпилепсии
Особенности когнитивных нарушений
ИЭ
СЭ
Абс.
%
Абс.
%
Внимание
55
100,0±0,0 167
79,9±4,0*
Праксис
50
90,9±2,9
209
100,0±0,0*
Память
44
80,0±4,0
199
95,2±2,1*
Речь
46
83,6±3,7
205
98,1±1,4*
Мышление
22
40,0±4,9
125
59,8±4,9*
Гнозис
13
23,6±4,2
79
37,8±4,8*
Примечание: * - достоверность данных между группами (Р<0,05)
44
Как видно из таблицы у больных с ИЭ страдает функция внимание,
праксиса, памяти и речи, тогда как при СЭ эти нарушения более выражение.
Также при СЭ отмечается нарушение функции мышления и гнозиса.
Установленная выраженность когнитивного дефекта находилась в
прямой корреляции с продолжительностью заболевания и частоты
припадков. При этом необходимо отметить, что у больных с ИЭ
корреляционная зависимость была средней (r=+0,68), тогда как у больных с
СЭ она была слабой (r=+0,271). Сроки лечения антиконвульсантами были
разные: от 0 до 5 лет лечения у 128 больных (48,5%), от 5 до 15 лет лечения у
103 больных (39,0%), от 15 лет и выше у 33 больных (12,5%). При этом у
больных с ИЭ в большинстве случаев длительность терапии составила от
5 лет и выше 61,8%, тогда как при СЭ от 0 до 5 лет (51,2%). Была выявлена
корреляционная взаимосвязь с длительностью заболевания и выраженностью
когнитивных расстройств.
Таким образом, полученные результаты исследований показали, что
когнитивные расстройства, наряду с непосредственно судорожными
приступами, являются одним из ведущих клинических симптомов при
различных формах эпилепсии. В системе объективных методов оценки
когнитивных расстройств наиболее адекватными в настоящее время
являются нейрофизиологические методики, позволяющие достоверно и
объективно оценить состояние церебральных систем.
Были проанализированы данные 72 пациентов с эпилепсией. Больные в
зависимости от формы заболевания были распределены в 2 группы: I группа
– 38 больных СЭ и II группа – 34 больных ИЭ. Контрольную группу
составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.
С помощью полученных результатов удалось выявить неоднородные по
тяжести и качественным характеристикам изменения. При изучении ЛП Р3
согласно полученным нами данным установлены достоверные различия
между показателями в контрольной группой и типом эпилепсии. Полученные
данные представлены в таблице 4.
Таблица 4
Сравнительный анализ средних показателей ЛП Р3
в исследуемых группах
Группы пациентов
Средние значения ЛП РЗ по группам (Р300, мс)
С3
С4
Контрольная группа
304±9,7
306±9,9
СЭ
351±3,2*^
350,5±3,3*^
ИЭ
332,5±4,1*
330,3±4,4*
Примечание: * - достоверность данных по сравнению с показателями контрольной
группы (Р<0,05); ^ - достоверность данных между I и II группами (Р<0,05)
Как видно из полученных данных, наблюдается достоверное повышение
данного показателя у больных с эпилепсией по сравнению с показателями
контрольной группы (Р<0,05). Так же регистрируется достоверное
повышение Р3 у пациентов с СЭ на 18,5 мс в отведении С3 и на 20,2 мс в
45
отведении С4 (Р<0,05). У больных с эпилепсией показатели интервала N2-P3
достоверно не отличались от показателей контрольной группы (табл. 5). Для
расчета амплитуды АКВП суммировали значения амплитуды N2 и РЗ от
изолинии.
Таблица 5
Средние показатели интервала N2-P3 в исследуемых группах
Группы пациентов
Средние значения N2-P3 по группам
С3
С4
Контрольная группа
59,3±5,8
69,1±9,1
СЭ
69,2±3,7
68,8±4,3
ИЭ
59,0±3,3
60,7±4,2
Это связано с тем, что иногда бывает сложно определить изолинию для
каждого пика из-за неустойчивости записываемого сигнала. В результате при
ИЭ выявлены легкие эмоциональные, дезрегуляционные нарушения,
отражающие дисфункцию корково-подкорковых структур. Это проявлялось в
отсутствии отчетливой межполушарной асимметрией амплитуды Р300.
У
больных СЭ обнаружены более значительные нарушения, характеризующиеся
отсутствием межполушарной асимметрии амплитуды Р300 и достоверным
увеличением латентного периода Р300.
Таким образом, у больных с эпилепсией нейрофизиологические
показатели когнитивных вызванных потенциалов объективно отражают
состояние высших мозговых функций. При ИЭ и СЭ выявлено отсутствие
межполушарной асимметрии амплитуды волны Р300, что указывает на
дисфункциональные нарушения. Показатели латентного периода Р300
увеличены при CЭ, в отличие от ИЭ, и отражают замедление когнитивных
процессов.
Обнаруженное нами, выраженное понижение амплитуды Р300, обратно
коррелирующее со значительно увеличенным латентным периодом отражает
недостаточность регуляции влияния лимбико-ретикулярных структур,
приводящее к дисбалансу корково-подкорковых отношений, вследствие чего
не обеспечивается достаточный уровень активации коры, необходимый для
оптимальных процессов переработки поступающей информации и решения
когнитивных задач.
В пятой
главе
«Нейроиммунологические показатели больных с
идиопатической и симптоматической эпилепсией и их влияние на
клиническое течение»
диссертации приводятся нейроиммунологические
показатели больных с ИЭ и СЭ и их влияние на клиническое течение
заболевания. Уровень ААТ к нейротропным белкам и нейромедиаторам
определялся в сыворотке крови 59 больных с эпилепсией. Для проведения
иммунологических
исследований
были
сформированы
следующие
клинические группы: I группа – 17 пациентов с идиопатической эпилепсией;
II группа – 42 пациента с симптоматической эпилепсией. Контролем явились
16 клинически здоровых лиц. Результаты проведенных исследований
46
показали, что у клинически здоровых лиц (контрольная группа) естественные
ААТ к изучаемым нейротропным белкам в определенных лимитированных
титрах являются нормальными компонентами сыворотки крови практически
здоровых людей, в связи с чем, согласно рекомендациям производителей
тест-системы, они были обозначены как «сыворотка внутреннего стандарта»
(табл. 6).
Таблица 6
Уровень сывороточных аутоантител к нейротропным белкам
у больных с симптоматической и идиопатической эпилепсией, у.е.
Показатели СЭ (n=42) ИЭ (n=17)
Контроль
(n=16)
СЭ и
ИЭ, Р<
СЭ и
КГ, Р<
ИЭ и
КГ, Р<
NF200
121,8±8,2
97,6±8,9
72,9±7,1
0,05
0,05
0,05
GFAP
102,5±8,3
80,4±7,2
57,9±5,7
0,05
0,01
0,05
S100
124,1±4,6
150,3±11,8
77,5±7,6
0,05
0,01
0,05
ОБМ
102,4±8,0
78,8±7,7
58,8±5,5
0,05
0,01
0,05
При оценке результатов иммунологического исследования установлено,
что обе группы больных отличались от контрольной группы, как по уровню,
так и по степени разброса изученных иммунологических показателей.
С целью выявления возможных патогенетических особенностей был
проведен анализ нейроиммунных взаимоотношений в обеих группах по
сравнению с контролем.
В результате установлено, что в группе больных с СЭ уровни
исследуемых ААТ ко всем нейроспецифическим белкам достоверно
превышают значения не только «сыворотки внутреннего стандарта», но и
аналогичные показатели больных с ИЭ. Так, наиболее высоким среди
изучаемых ААТ в обеих группах оказался уровень ААТ к S100, при этом у
пациентов с СЭ этот показатель превышал нормативные значения в среднем
в 1,6 раза (Р<0,01), а у пациентов с ИЭ – в 1,9 раз (Р<0,05). Одновременно с
этим отмечалась достоверное повышение данных ААТ в группе с ИЭ по
сравнению с СЭ (150,3±11,8 у.е. против 124,1±4,6 у.е., Р<0,05). Такое
значимое повышение уровня ААТ к белку S100, который является кальций-
связывающим белком, может являться подтверждением гипотезы о том, что
одним из звеньев патогенеза эпилептических приступов является увеличение
проницаемости нейронных мембран для ионов Ca2+ с нарастанием их
концентрации в межклеточном пространстве.
Анализ уровня ААТ к белку NF200 также показал достоверное
увеличение их титров у пациентов обеих групп (в среднем в 1,7 раз при СЭ и
в 1,3 раза при ИЭ соответственно, Р<0,05). При этом также отмечалось
достоверное преобладание уровня ААТ к NF200 у пациентов с СЭ (121,8±8,2
у.е. против 97,6±8,9 у.е., Р<0,05), что указывает на избыточную
пластичность, способствующую, по всей видимости, сохранению более
прочных патологических связей эпилептической системы у пациентов с СЭ
(Johnston M.V., 2004).
47
Уровень сывороточных ААТ к нейроспецифическому белку ОБМ также
достоверно превышал значения «сыворотки внутреннего стандарта» в обеих
группах (в среднем в 1,7 раз у больных с СЭ, (Р<0,01) и в 1,3 раза у больных с
ИЭ соответственно, (Р<0,05)) при одновременном превышении в среднем в 1,3
раза данных показателей у больных с СЭ по отношению к пациентам с ИЭ,
(102,4±8,0 у.е. против 78,8±7,7 у.е., Р<0,05).
Уровень сывороточных ААТ к GFAP находился примерно на одном
уровне с ААТ к ОБМ и составил у пациентов с СЭ 102,5±8,3 у.е., а у пациентов
с ИЭ 80,4±7,2 у.е., достоверно превышая при этом показатели контрольной
группы в среднем в 1,8 (Р<0,01) и 1,4 раза (Р<0,05) соответственно.
Сравнительный анализ между группами также выявил статистически значимое
увеличение ААТ к ОБМ у пациентов с СЭ по сравнению с ИЭ в 1,3 раза
(Р<0,05). В результате данного анализа была обнаружена положительная
корреляционная связь между длительностью эпилепсии и уровнями ААТ ко
всем изучаемым нейротропным белкам, наиболее тесно выраженная у
пациентов с СЭ по сравнению с ИЭ. Аналогичная прямая взаимосвязь была
установлена между уровнем данных ААТ и частотой приступов у
обследованных пациентов. Причем данная взаимосвязь не зависела от
этиологического фактора эпилепсии (рис. 1).
0
0,2
0,4
0,6
0,8
ежедневные
1-6 раз/нед.
2-3 раз/мес.
7-12 раз/год
3-6 раз/год
1-2 раз/год
NF200
GFAP
S100
ОБМ
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
ежедневные
1-6 раз/нед.
2-3 раз/мес.
7-12 раз/год
3-6 раз/год
1-2 раз/год
Симптоматическая эпилепсия
Идиопатическая эпилепсия
Рис. 1. Корреляционная взаимосвязь между частотой приступов и
уровнем аутоантител к нейротропным белкам в зависимости
от типа эпилепсии
Таким образом, клинико-иммунологический анализ выявил четкую
закономерность содержания антител к нейротропным белкам в зависимости
от этиологии, давности и течения СЭ и ИЭ. Закономерность выявленного
повышения нейротропных ААТ в тесной взаимосвязи как друг с другом, так
и с частотой приступов является доказательством усугубления
нейроиммунной дизрегуляции по мере нарастания степени тяжести
клинического течения у пациентов с эпилепсией. Нарушение проницаемости
иммунных барьеров мозга приводит к образованию ААТ к нейротропным
белкам, что усугубляет недостаточность трофического обеспечения мозга и
прогрессирование повреждающих процессов. При дифференциации
48
полученных результатов в зависимости от формы эпилепсии выявлено, что
наибольшая
сенсибилизация
иммуннокомпентентных
клеток
к
нейроспецифическим антигенам NF200, GFAP и ОБМ наблюдается при СЭ,
что, в свою очередь, является достоверным отражением деструктивного
процесса и патологической проницаемости ГЭБ у данной группы пациентов.
Результаты исследования уровня ААТ к нейромедиаторам представлены
в таблице 7. При сопоставлении показателей пациентов как с ИЭ, так и с СЭ
с данными «сыворотки внутреннего стандарта» выявлено достоверное
однонаправленное увеличение повышение индивидуального уровня
сывороточной иммунореактивности ААТ к рецепторам всех изучаемых
нейромедиаторов. На наш взгляд, достаточно интересные данные были
получены у обследованных пациентов в отношении уровня ААТ к
холиновым рецепторам. В частности, в группе ИЭ уровень ААТ к данному
нейромедиатору оказался 162,9±5,3 у.е., превышая при этом в 4,8 раз
значения «сыворотки внутреннего стандарта» (Р<0,01), и в 3,5 раза
аналогичные показатели пациентов с симптоматической эпилепсией
(46,7±4,9 у.е., Р<0,05).
Таблица 7
Уровень сывороточных аутоантител к нейромедиаторам у больных с
симптоматической и идиопатической эпилепсией, у.е.
Показатели
СЭ (n=42) ИЭ (n=17)
Контроль
(n=16)
СЭ и
ИЭ, Р<
СЭ и
КГ, Р<
ИЭ и КГ,
Р<
CHL
46,7±4,9
162,9±5,3 33,9±3,3
0,05
0,05
0,01
GLU
73,8±5,3
98,1±8,8
57,2±4,9
0,05
0,05
0,01
GABA
53,7±5,4
71,8±4,7
45,4±4,9
0,05
-
0,05
DA
62,6±5,0
74,4±4,2
46,9±4,9
0,05
0,05
0,01
SER
62,9±5,3
76,9±3,4
56,2±4,6
0,05
-
0,05
В-зав.Са-канал
98,5±7,0
78,6±6,4
45,9±4,2
0,05
0,05
0,01
Дальнейший анализ нейроиммунных взаимоотношений у пациентов с
эпилепсией показал, что также достоверно высоким среди изучаемых ААТ в
обеих группах оказался и уровень ААТ к глутамату и вольтаж-зависимым
Са-каналам. Так, в группе пациентов с СЭ эти показатели составили 73,8±5,3
и 98,5±7,0 у.е. соответственно, превышая показатели «сыворотки
внутреннего стандарта» в среднем в 1,3-2 раза (Р<0,05), а в группе с ИЭ –
98,1±8,8 и 78,6±6,4 у.е. соответственно, превышая при этом нормативные
показатели в среднем в 1,7-2, раза (Р<0,01). У больных с ИЭ ААТ к глутамату
достоверно выявлено достоверное повышение не только контрольные
значения, но и аналогичные показатели больных с СЭ (98,1±8,8 и 73,8±5,3
у.е. соответственно, Р<0,05). Такое значимое повышение уровня ААТ к
глутамату у пациентов обеих групп свидетельствует об актуальных
нарушениях процессов возбуждения в результате активации мембранных
нейротрансмиттерных
рецепторов
и
механизмов
глутаматной
эксайтотоксичности. Одновременно с этим результаты проведенных
49
иммунологических исследований убедительно доказывают, что более
значимые нарушения глутаматэргической системы отмечаются при ИЭ.
Полученные данные можно интерпретировать, как свидетельство грубого
дисбаланса в глутаматергической системе у пациентов прежде всего с ИЭ,
что является пусковым моментом для запуска процессов нейронального
спраутинга.
Уровни ААТ к ГАМК, дофамину и серотонину в обследованных группах
также превышали нормативные показатели и были примерно на одном
уровне. При этом достоверные отличия от «сыворотки внутреннего
стандарта» в данном случае были обнаружены только у пациентов с ИЭ
(ААТ
GABA 71,8±4,7 у.е., Р<0,05; ААТ DA 74,4±4,2, Р<0,01; ААТ SER
76,9±3,4 у.е., Р<0,05). У обследованных с СЭ достоверные различия были
выявлены только в отношении ААТ к дофамину (62,6±5,0 у.е., Р<0,05).
Высокий уровень аутоантител к ГАМК является доказательством
нарушений
работы
ГАМК-ергической
системы,
усиливающих
нейротоксические эффекты глутамата с одной стороны, и тормозящих
структуры антиэпилептической системы с другой (Гусев Е.И., Гехт А.Б.,
2009).
В частности, достоверное повышение ААТ к данному
нейротрансмиттеру у пациентов с идиопатической эпилепсией может
свидетельствовать о грубом дисбалансе в глутаматергической системе и
выраженном истощении ГАМК-ергической системы у данной группы
пациентов, что является пусковым моментом для запуска процессов
нейронального спраутинга. Наличие высоких уровней ААТ к дофамину и
серотонину у пациентов с ИЭ и их достоверное отличие от показателей
«сыворотки
внутреннего
стандарта»
подтверждает
тесную
связь
глутаматэргической системы с системой биогенных аминов, дизрегуляция
которых приводит к губительному влиянию на нейроны и оказывает
проэпилептический эффект. В данном случае такое соотношение ААТ можно
трактовать как свидетельство выраженной аутоиммунной реакции со
стороны нервной ткани, которая, в свою очередь, способствует поддержанию
патологической эпилептической системы у пациентов с ИЭ.
Таким образом, повышение ААТ к лиганд-связывающему сайту
рецепторов нейромедиаторов (Глу-Р, ГАМК-Р, Доф-Р, Сер-Р и Хол-Р)
указывает на изменения в соответствующих системах нейронов. Более
высокий сывороточный уровень ААТ к рецепторам нейромедиаторов может
указывать на наличие различных механизмов реализации нейромедиации и
нейропластичности у больных с ИЭ и СЭ.
В результате корреляционного анализа была обнаружена положительная
связь между длительностью эпилепсии и уровнями ААТ к рецепторам всех
нейромедиаторов, наиболее тесно выраженная у пациентов с ИЭ по
сравнению с СЭ. Изучение корреляционных взаимосвязей нейромедиаторов
и частотой пароксизмов установило прямую среднюю и сильную
зависимость количества пароксизмов от уровня нейромедиаторов. Сила
корреляционных взаимосвязей не зависела от формы эпилепсии. Полученные
данные подтверждают предположение о мультифакториальных причинах
50
развития и прогрессирования эпилептического процесса (рис. 2). Таким
образом, закономерность выявленного повышения аутоантител ко всем
изученным нейромедиаторам в тесной взаимосвязи как друг с другом, так и с
частотой приступов и длительностью заболевания является доказательством
усугубления нейроиммунной дизрегуляции по мере нарастания степени
тяжести клинического течения эпилепсии.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
В-зав.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
идиопатическая эпилепсия
симптоматическая эпилепсия
Рис. 2. Показатели корреляционной взаимосвязи между длительностью
эпилепсии и уровнями ААТ к рецепторам нейромедиаторов
Корреляционный анализ взаимосвязи когнитивных нарушений и
содержание антигенов к основным нейромедиаторам, в частности GFAP,
ОБМ у больных с СЭ установил сильную связь между показателями тестов
«рисования часов» (r=-0,753 и -0,755) и ММSЕ (r=-0,806 и -0,892), а так же с
тестами на речевую активность (r=-0,736, -0,540 и r=-0,562, -0,642),
запоминание слов (r=-0,679 и r=-0,753 соответственно) и повтор чисел в
обратном порядке (r=-0,568 и r=-0,695 соответственно) (рис. 3).
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
NF200
GFAP
S100
ОБМ
В-зав.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
Тест рисов
часов
MMSE тест
Тест на
речевую
активность
Запоминание
слов
Повтор чисел в
обратном
порядке
-0,9
-0,8
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
NF200
GFAP
S100
ОБМ
В-зав.Са-канал
Хол-Р
Глу-Р
ГАМК-Р
DA-Р
Сер-Р
Симптоматическая эпилепсия
Идиопатическая эпилепсия
Рис. 3. Показатели корреляционной взаимосвязи больных с
идиопатической эпилепсией между когнитивными
нарушениями и уровнями ААТ
С уровнем ААТ к остальным нейротропным белкам прослеживалась
слабая взаимосвязь, а в некоторых случаях она отсутствовала вовсе.
Взаимосвязи уровня ААТ к рецепторам нейромедиаторов и когнитивных
нарушений у больных с СЭ были слабые.
51
Так же отмечено влияние уровня ААТ к ГАМК на показатели теста
рисования часов (r=-0,274), ММSЕ (r=-0,272), фонетически опосредуемыми
ассоциациями (r=0,268), запоминанием слов (r=-0,204) и повтором чисел в
обратном порядке (r=-0,265), что выражалось в показателях обратной и
прямой слабой корреляционной взаимосвязи.
Таким образом, единственно значимая обратная корреляционная связь у
пациентов с СЭ выявлена между уровнем ААТ к GFAP и ОБМ и
показателями нейропсихологических тестов. Полученные данные еще раз
убедительно подтверждают как сам факт патологической проницаемости
ГЭБ у пациентов данной группы, так и значимость этого факта в
возникновении и сохранении когнитивных нарушений при СЭ.
Изучение корреляционных взаимосвязей между аналогичными
нейроиммунными показателями и результатами нейропсихологических
тестов у больных с ИЭ показало другой характер взаимосвязи в данной
группе по сравнению с СЭ. Так, при анализе корреляционных данных были
выявлены слабые взаимосвязи между показателями ААТ к GFAP и ОБМ и
показателями когнитивной сферы у больных с ИЭ. В частности, наиболее
значимые показатели обратной корреляционной связи регистрировались при
показателях теста рисования часов (r=-0,361 и r=-0,355 соответственно) и
теста на речевую активность (r=-0,322 и r=-0,298 соответственно).
Наблюдалась высокая, средняя и слабая взаимосвязь показателей
нейромедиатров и нейропсихологических тестов. Особенно выраженные
данные были получены при взаимосвязи когнитивных нарушений с уровнем
ААТ к холиновым и ГАМК-рецепторам. Так установлены следующие
взаимосвязи с показателями теста рисования часов (r=-0,852 и r=-0,869
соответственно) и ММSЕ (r=-0,795 и r=-0,790 соответственно), а также с
показателями теста на речевую активность (r=-0,697 и r=-0,872 с семантически
опосредуемыми ассоциациями и r=-0,872 и r=-0,635 соответственно),
запоминанием слов (r=-0,697, r=-0,826 соответственно) и повтором чисел в
обратном порядке (r=-0,725 и r=-0,822).
Полученные данные представляют несомненный интерес и позволяют
объяснить выявленные нарушения когнитивной сферы у пациентов прежде
всего с ИЭ, поскольку известно, что ГАМК-рецепторы опосредуют
«длительные» ГАМК-зависимые реакции в ЦНС, запускающие сложные
процессы взаимодействия различных нейромедиаторных систем (в частности,
ГАМК- и холинергической).
Выявленная нейроиммунная дизрегуляция
приводит к нарушению нейротрансмиттерных процессов на всех уровнях
синаптической регуляции и в итоге формируется нейромедиаторный дисбаланс,
прежде всего в коре и гиппокампе – ведущих регионах реализации
когнитивных функций.
При изучении нейроиммуннологических показателей у больных с
эпилепсией нами было установлено, что циркулирующие аАТ к рецепторам
нейромедиаторов, в частности к глутаматным, ГАМК, дофаминовым,
серотониновым и холинорецепторам, в сыворотке крови больных эпилепсией
свидетельствуют об изменениях в соответствующих системах нейронов.
52
Более высокий сывороточный уровень ААТ к рецепторам нейромедиаторов у
больных с СЭ может указывать на наличие различных механизмов
реализации нейромедиации и пластичности мозга при ИЭ и СЭ.
Таким образом, полученные в результате проведенных исследований
данные свидетельствуют о неоднородности пациентов с эпилепсией с точки
зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения
эпилептических приступов. В частности, циркулирующие ААТ к
нейротропным белкам и рецепторам нейромедиаторов в сыворотке крови
больных эпилепсией могут использоваться в качестве дополнительных
прогностических «иммуно-биохимических» критериев течения заболевания и
эффективности противоэпилептического лечения.
На основании вышеизложенного нами была разработана схема
патогенеза симптоматической и идиопатической форм эпилепсии (рис. 4).
Рис. 4. Схема патогенеза симптоматической и идиопатической
форм эпилепсии
В шестой
главе
диссертации
приведена
«Интегральная оценка
факторов риска развития неблагоприятных исходов эпилепсии и
прогнозирование ее тяжести»
. Данный анализ был проведен с учетом
диапазона ситуаций, которые могут расцениваться как «неблагоприятный
исход», под которым подразумевается целый ряд качественных и
количественных параметров, в своей совокупности определяющих прогноз
ЭПИЛЕПСИЯ
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ФОРМА
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Основные факторы риска:
структурные нарушения и фокальные
кортикальные феномены
Основные факторы риска:
наследственная предрасположенность
Генетически обусловленный
нейромедиаторный дисбаланс
Повышение проницаемости гемато-
энцефалического барьера
Патологическое увеличение ААТ к
Глу, ГАМК, Доф, Сер, Хол,
вольтаж-зав-му Са каналу
Патологическое увеличение ААТ к
нейроспецифическим белкам: ОБМ,
GFAP, S100, NF200
НЕЙРОИММУННАЯ
ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ
Частота
приступов
Длительность заболевания
Когнитивные
нарушения
53
для пациента в отношении продолжительности дальнейшей жизни,
социальной адаптированности, степени зависимости от медицинской помощи
в будущем, уровня ее сложности, рискованности и не в последнюю очередь –
доступности и стоимости лечения.По данным проведенного многофакторного
математического анализа было установлено, что основными факторами,
вносящими существенный вклад в развитие тяжелого течения эпилепсии,
являются: длительность заболевания (2,72); частота приступов свыше 12 раз в
год (2,29); наличие когнитивных нарушений (5,31); дисбаланс нейротропных
аутоантител к антигенным компонентам (8,24); наличие структурного дефекта
по данным нейровизуализации (2,92) (рис. 5).
0
2
4
6
8
10
Длительность заболевания
Частота приступов
Когнитивные нарушения
Дисбаланс нейротропных
аутоантител к антигенным
компонентам
Наличие структурного дефекта по
данным нейровизуализации
Рис. 5.
Вклады различных факторов риска в развитие
тяжелого течения эпилепсии
Особенно хочется отметить высокий интегрированный показатель
влияния нейроиммунологического дисбаланса на утяжеление течения
эпилепсии. Тщательный анализ полученных нейроиммунологических данных
во взаимосвязи с клиническими проявлениями эпилепсии позволил нам
разработано прогнозирование тяжести течения заболевания на основании
балльной оценки полученных значений иммунологических показателей
(табл. 8).
Таблица 8
Бальная оценка прогнозирования тяжести течения эпилепсии
Иммунологические
показатели, усл.ед
1 балл
2 балла
3 балла
NF-200
73-85
86-130
выше 131 усл.ед.
GFAP
58-85
86-99
выше 100 усл.ед.
S100
77-107
108-126
выше 127 усл.ед.
ОБМ
58-75
76-90
выше 91 усл.ед.
Глутам. рецепторы
57-70
71-88
выше 89 усл.ед.
ГАМК рецепторы
45-50
51-60
выше 61 усл.ед.
Дофамин. рецепторы
47-57
58-62
выше 63 усл.ед.
Серотон. рецепторы
56-62
63-69
выше 70 усл.ед.
Холинорецепторы
34-43
44-52
выше 53 усл.ед.
54
Баллы суммируются и при значениях баллов:
от 1 до 9 баллов – тяжесть течения эпилепсии соответствует средней
тяжести (1-2 приступа в месяц), которую можно корригировать в
амбулаторных условиях путем изменением дозировок антиэпилептических
препаратов, добавлением другого препарата или заменой препарата;
от 10 до 18 баллов – тяжелое течение эпилепсии (1-3 приступа в
неделю), которую следует лечить в стационарных условиях при
динамическом наблюдении путем изменения дозировок антиэпилептических
препаратов, добавлением другого препарата или заменой препарата;
от 19 баллов и выше – эпилепсия имеет крайне тяжелое течение (1-3
приступа
в день, вплоть до эпистатуса)
со
склонностью к
фармакорезистентности, требуется стационарное лечение вплоть до
нейрохирургического.
Значения ниже нижних границ иммунологических показателей в счет не
принимаются.
В седьмой
главе
диссертации приводятся «
Принципы лечения
больных симптоматической и идиаопатической эпилепсией
». В основу
исследования положены данные обследования 42 пациентов с эпилепсией и
когнитивными нарушениями. Создавшиеся группы были рандомизированы
по полу, возрасту, длительности заболевания, частоте и характеру приступов
и наличию когнитивных нарушений.
Больные основной группы (n=20) получали окскарбазепин из расчета 8–
10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема.
Группу сравнения составили 22 больных, получавших препарат
карбамазепин 200 мг из расчета 20 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема до
достижения терапевтического эффекта.
При изучении эффективности применения препарата окскарбазепин у
больных с эпилепсией нами установлено, что у 95% больных наблюдалось
уменьшение продолжительности и частоты эпилептических приступов, тогда
как в группе сравнения эффективность лечения была достигнута у 68,2%
больных. Общий балл эффективности лечения в основной группе был в 1,3
раза выше (Р<0,05). На основании сравнительной оценки переносимость
препаратов составила 3,9±0,15 баллов в основной группе и 3,2±0,19 баллов в
группе сравнения (Р<0,01). После лечения окскарбазепином не выявлено
негативного влияния на когнитивную функцию больных с СЭ и ИЭ.
Наихудшие результаты показали больные, принимающие карбамазепин, у
83% выявлены когнитивные нарушения в той или иной степени. Результаты
настоящего исследования убедительно показали, что противоэпилептические
препараты различаются по влиянию на нейрокогнитивные функции у
больных с СЭ и ИЭ. Наиболее выраженный нейротоксический эффект мы
наблюдали при назначении карбамазепина.
Экономическая
эффективность.
При
изучении
эффективности
применения окскарбазепина по истечении 6 месяцев терапии у больных с
эпилепсией нами установлено, что у 92,3% больных наблюдалось
уменьшение продолжительности и частоты эпилептических приступов, тогда
55
как в группе сравнения эффективность лечения была достигнута у 70%
больных. После лечения окскарбазепином не выявлено негативного влияния
на когнитивную функцию больных с СЭ и ИЭ. Наихудшие результаты
показали больные, принимающие карбамазепин, у которых в 83% случаев
выявлены когнитивные нарушения в той или иной степени. Достижение
ремиссии в основной группе наблюдалось в 2,5 раза чаще, чем в группе
сравнения.
Расчет экономической эффективности предложенного метода показал,
что при традиционном методе лечения, если госпитализация составляет в
среднем 2,6±0,05 раза, затраты на лечение в год составляют 1 950 000 сум, то
у больных у которых в комплекс лечения был включен окскарбазепин,
количество госпитализаций заметно снизилось и составило 1,8±0,05 раз в год
и стоимость лечения в среднем на каждого больного составила 1 027 000 сум,
то есть экономическая эффективность лечения снизилась более 2 раз, при
расчете на сум составило 923 000 сум.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1.
По данным нейровизуализации структурно-морфологические
изменения головного мозга характерны исключительно для пациентов с
симптоматической эпилепсией и представлены в основном локальной
атрофией (30,4%), кистозными (14,2%) и глиозно-кистозными (18,2%)
изменениями. Электронейрофизиологическое обследование позволило
определить эпилептическую активность, проявляющуюся острыми волнами,
комплексами острая волна-медленная волна, спайками в 80,9% случаев при
симптоматической и в 72,6% случаев при идиопатической формах
эпилепсии.
2.
Характер и степень выраженности когнитивного дефицита у
пациентов с эпилепсией зависят от формы и длительности заболевания.
Установлено, что наиболее выраженный когнитивный дефицит в виде
умеренных когнитивных нарушений характерен для пациентов с
симптоматической эпилепсией.
3. Одним из ведущих механизмов патогенеза эпилепсии является
комплексная
перестройка
нейроиммунных
взаимоотношений,
проявляющаяся однонаправленным увеличением уровня аутоантител к
нейроспецифическим белкам S100, GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам
глутамату, ГАМК, дофамину, серотонину, серотонину и вольтаж-зависимому
Са-каналу. При этом ключевым звеном в патогенезе идиопатической
эпилепсии является нейромедиаторный дисбаланс, а в патогенезе
симптомтоматической – повышение уровня ААТ к GFAP и ОБМ.
4. Изменения уровней антител к нейроспецифическим белкам S100,
GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину,
серотонину, серотонину и вольтаж-зависимому Са-каналу зависят от формы
и длительности эпилепсии, характера и частоты приступов. Отмечена
56
высокая специфичность повышения уровней антител для больных по мере
увеличения тяжести течения заболевания.
5.
Многофакторный
математический
анализ
клинических,
нейрофизиологических и нейроиммунологических показателей у больных с
симптоматической и идиопатической эпилепсией выявил, что основными
факторами, вносящими существенный вклад в развитие тяжелого течения
эпилепсии, являются: длительность заболевания (2,72); частота приступов
свыше 12 раз в год (2,29); наличие когнитивных нарушений (5,31); дисбаланс
нейротропных аутоантител к антигенным компонентам (8,24); наличие
структурного дефекта по данным нейровизуализации (2,92).
6. Повышение уровня антител к нейроспецифическим белкам S100,
GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину,
серотонину, серотонину и вольтаж-зависимому Са-каналу при эпилепсии
может служить прогностическим критерием тяжелого течения заболевания и
использоваться
уже
на
ранних
этапах
подбора
адекватной
противоэпилептической терапии и выбора дальнейшей тактики ведения
больного.
7.
При
выборе
антиэпилептической
терапии
необходимо
ориентироваться на форму тип приступа, форму заболевания, уровень
когнитивного дефицита и нейроиммунные показатели на основании
разработанных критериев прогнозирования тяжести течения эпилепсии. При
этом основными критериями должны быть минимум влияния препарата на
когнитивные функции и его низкая токсичность. Также эти данные следует
учитывать при выборе стартовой дозировки препарата.
57
SCIENTIFIC COUNCIL on AWARD of SCIENTIFIC DEGREE of
DOCTOR of SCIENCES 16.07.2013.Tib.19.01 at TASHKENT INSTITUTE
OF POSTGRADUATE MEDICAL EDUCATION
TASHKENT MEDICAL ACADEMY
AZIZOVA RANO BAKHODIROVNA
CLINICAL-NEUROIMMUNOLOGICAL PARALLELS
IN IDIOPATHIC AND SYMPTOMATIC EPILEPSY
14.00.13 – Neurology
(Medical sciences)
ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION
Tashkent – 2016 year
58
The subject of doctoral dissertation was registered at the Supreme Attestation Commission at
the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan in № 30.09.2014/B2014.3-4.Tib.51
The doctoral dissertation was carried out in Tashkent Medical Academy.
Abstract of the dissertation in three languages (Uzbek, Russian, English) is available on web-page
of Scientific Council (www.tipme.uz) and on Informational-educational portal "ZiyoNet"
(www.ziyonet.uz).
Scientific
consultant:
Rakhimbaeva Gulnara Sattarovna
Doctor of medicine, professor
Official
opponents:
Scorometc Alexandr Anisimovich
academic of RAMS, MD, Professor
Magzumova Shakhnoza Shakhzodaevna
Doctor of medicine, professor
Djurabekova Aziza Takhirovna
Doctor of medicine, professor
Leading
organization:
Kazakh
National
Medical
University
after
S.D.Asfandiyarov
The defense will take place "___" __________ 2016 ___ at _____ at the meeting of Scientific
Council 16.07.2013.Tib.19.01 at the Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education (Address:
100007, Tashkent, Mirzo Ulugbek disrtrict,street Parkent, 51. Phone/fax: (+99871) 2681744), e-mail:
info@tipme.uz)
The doctoral dissertation can be reviewed at the Information-resource centre of Tashkent Institute
of Postgraduate Medical Education (is registered under № ___) (Tashkent, Mirzo Ulugbek disrtrict ,street
Parkent, 51. Phone/fax: (+99871) 2681744).
Abstract of dissertation sent out on "___" ________ 2016 year.
(mailing report № _____ on ______ 2016 year)
D.M. Sabirov
Chairman of Scientific council on award of
scientific degree of doctor of sciences
MD, professor
N.N. Ubaydullaeva
Scientific secretary of scientific council
on award of scientific degree of doctor of sciences,
C.M.S., senior lecturer
B.G. Gafurov
Chairman of scientific seminar under of
Scientific council on award of scientific degree
of doctor of sciences, MD, professor
59
INTRODUCTION (Annotation of doctoral dissertation)
Topicality and demand of the subject of dissertation.
According to data of
the World Health Organization epilepsy is one of the most widespread diseases of
nervous system. That pathology is a serious medical-social problem due to its great
prevalence in all age groups of the population. Morbidity rate of the epilepsy in
the world varies from 40 to 70 persons per 1000 of population. In the modern time
in many economically developed countries there is tendency for the3 increase of
morbidity rate of epilepsy. Immediately effecting the health stable epileptic
seizures have psycho-social, behavioral, and cognitive complications, leading to
invalidation and social dysadaptation of the patients.
Recently greater attention is paid to participation of a common neural-
immunological net in the genesis of many diseases. In the basis of neurogenic
immune deficiency in these diseases there are expressed neuro-chemical and
organic damages of the central nerve system (CNS), linked with deregulation of
neural immune interrelation. In relation to this the greatest interest is caused by
auto antibodies to neural mediators, neural peptides, and cytokines – bioregulators
of CNS and immune system function.
Nowadays in the whole world the great attention is paid to the role of clinical-
neural immunological parallels in the pathogenesis and prognosis in idiopathic and
symptomatic epilepsy with further optimization of diagnostic and therapeutic
approaches. And the study of cognitive functions and definition of the structure of
neural psychological impairments, working out of the basic mechanisms of the
pathogenesis in patients with idiopathic and symptomatic epilepsy is topical.
Besides, the study of structural-morphological, neurophysiological peculiarities,
performance of clinical-immunological analysis dependently on the frequency of
seizures, term of the disease and form of epilepsy, justification of the principles of
optimization of therapeutic approaches in patients with idiopathic and symptomatic
epilepsy require modern salvation of that problem. So, dues to aforesaid, that study
is topical and important.
This dissertation research work serves to the performance of the problems set
in the Decree of the President of Uzbekistan “About the measures of the further
deepening of reformation of health care system” dated November 28
th
, 2011 PD -
№-1652.
Conformity of research to the basic priority directions of development of
science and technologies in the Republic.
The dissertation work is carried out in
the compliance to the priority directions of development of science and
technologies VI “Medicine and Pharmacology” of the Republic of Uzbekistan
under the SSTP-9 «Development of new technologies of prevention, diagnosis,
treatment and rehabilitation of human diseases».
Review of foreign scientific researches on the subject of dissertation.
Scientific-research works dedicated to the study of etiology, pathogenesis, basis of
neural
immunology,
clinical-diagnostic
features,
neural
immunological
characteristics, and the modern tactics of the therapy are performed in the leading
institutions of higher education and scientific-research centers of the world,
60
including Epilepsy European Commission, Advit Fund (USA AFU), John Hopkins
University (USA), Advita Fund USA, Necker Hospital (France), Teknon clinic
(Spain), Keln Medical University (Germany), Betel epilepsy center (Germany),
Frayburg’s University Clinic (Germany), Regensburg’s University Clinic
(Germany), Telhami -Hashomer Medical Center (Israel), Scientific Center of
Health and Human Brain Institute (Russia), Institute of gerontology of the
Scientific Academy of Medical Sciences (Ukraine).
In the studies on epilepsy performed in the world the following scientific
results were achieved: performed randomized studies as a result of which it was
determined that paroxysmal impairment of the functions of certain neurons’ pool
in brain served to be the basis of the development of epileptic seizure, and the
mechanism of that status was impairment of neurons' electrogenesis, i.e. its
spontaneous and synchronized charging and discharging (National Institute for
Health and Care excellence); experimental studies of biological samples were
performed in vitro and in rodents in vivo for the salvation of the modern problems
of clinical practice, understanding of epilepsy pathologic physiology and the search
of new therapeutic approaches (The Medical Center Telhami-Hoshomer, Israel);
multiple data about the interrelation of epilepsy with immunological
disorganization provided inclusion of the epilepsy to the group of immune
dependent diseases with progradient progress (International League Against
Epilepsy (ILAE); International Bureau of Epilepsy (IBE), and World Health
Organization; “Immunkulus” Russia).
In the world there are priority studies of the problems of etiopathogenetic
structures and optimization of epilepsy therapy, and particularly: study of neural
immunological states with inclusion of the studies of the level of neural peptides
and neural mediators, assessment of the level of cognitive impairment with the
help of neural visualization; simplification of the procedure of individual dosing of
AEA; improvement of the quality of the standards of diagnostics of the disease,
prophylaxis and therapy.
Degree of the problem scrutiny.
Multiple scientific-research works of
foreign authors are dedicated to the aspects of that pathology. Many neural-psychic
diseases, including epilepsy, are based on immune pathologic mechanisms
(Errichiello L. et al., 2009
16
; Khurana D.S., 2014
17
). Particularly, the change of
humoral and cell-mediated immunity were analyzed, and auto immune processes
such as increase of antibodies level to neural mediators and neuro-specific proteins
were revealed in the patients with post-traumatic epilepsy (Nikitina O.A. et al.
2006
18
; Prokhorova A.V. 2011
19
). Though the study of the possible link between
16
Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and
generalized epilepsy: A study on 233 patients // J Neuroimmunol. 2009 Jun 25; 211(1-2):120-3.
17
Khurana D.S. Focal epilepsies: immunologic and inflammatory mechanisms. Semin Pediatr Neurol. 2014 Sep;
21(3):207-13.
18
Никитина О. А., Герасимова M. M., Захаров В.В., Фалев В.И. «Аутоиммунные изменения при
симптоматической эпилепсии». //Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) - М. 2006. -
№5 - С 22-25
19
Прохорова А.В. Роль нейроиммунной дизрегуляции в патогенезе пост-травматической эпилепсии у детей
// Журнал теоретической и клинической ме-дицины. - Ташкент, 2011. - № 5. - С. 64-67
61
neural immunologic impairments and various progresses of the disease and the
form of epilepsy is not clarified yet.
Clinical-neurovisual studies performed recently and the comparison of the
obtained data in the patients with paroxysmal impairments of consciousness testify
about a close link of functional and structural impairments triggering
epileptogenesis (Rakhimbayeva G.S. 2001
20
; Gafurov B.G., 2011
21
; Abdullaeva
N.N. et al., 2016
22
). In the performed studies there is no a common opinion of
clinical-immunologic parallels in idiopathic and symptomatic epilepsy in adults.
The study of the possible link between immunologic impairments and various
clinical manifestations of epilepsy suppose the possibility of the prognosis of the
disease progressing dependently on its form. Thus, immunologic mechanisms may
be important ingredient of the integral theory of the epilepsy occurrence, and the
further immunologic investigations will provide better diagnosis of this disease as
well as open new therapeutic horizons.
Connection of subject of the dissertation with the scientific-research
works of the higher educational institution, where the work was done.
The
research was carried out in the framework scientific-research work of Tashkent
Medical Academy «Epilepsy and convulsive syndromes: clinical-biochemical
parallels. Study of the main pathogenic mechanisms of the development of
epilepsy and convulsive syndromes (BI in children and adults, inflammatory
diseases of the CNS). The problems of clinical picture, diagnosis, complex therapy
and prevention» (Number of State registration is 01.11.00.158).
The objective of the study
was definition of the role of clinical-
neuroimmunologic parallels in the pathogenesis of idiopathic and symptomatic
epilepsy with the further optimization of diagnostic and therapeutic approaches.
For achievement of the objective of work the following
tasks
of research
were determined:
to study structural-morphological and neurophysiological features in the
patients with idiopathic and symptomatic epilepsy;
to study the state of cognitive functions and determine structure of
neuropsychological disorders in the patients with idiopathic and symptomatic
epilepsy;
to investigate a state of immune reactive neurotrophic auto antibodies to
proteins S100, GFAP, NF-200, MBP and neural mediators glutamate, GABA,
dopamine, serotonin, choline and voltage-dependent Ca-channel and to develop the
basic mechanisms of pathogenesis of the idiopathic and symptomatic epilepsy;
to perform clinical-immunologic analysis depending on frequency of attacks,
duration of disease and form of epilepsy;
20
Рахимбаева Г. С., Прохорова А. В., Арсланова Д.Р. Хроническая ишемия мозга как неблагоприятный
прогностический фактор течения эпилепсии : научное издание / Г. С. Рахимбаева, // Неврология. - Ташкент,
2012. - N3-4. - C. 194
21
Гафуров Б.Г. Нейропротекция в комплексном лечении постинсультной эпилепсии / Б.Г. Гафуров, Л.М.
Зупарова // Вестник экстренной медицины. - Ташкент, 2011. - №3. - C. 70-72.
22
Абдуллаева Н.Н. Клинико-электроэнцефалографические аспекты эпилепсии в пожилом возрасте / Н.Н.
Абдуллаева, А.С. Велиляева // Неврология. - Ташкент, 2011. - N1. - C. 61-63.
62
to perform a multifactor mathematic analysis of risk factors of development
of severe clinical picture of symptomatic and idiopathic epilepsy;
to develop a method for prediction of the epilepsy severity on the basis of
findings of neural immunologic investigations;
to prove the principles of optimization of the therapeutic approaches at
idiopathic and symptomatic epilepsy.
Object of research
. This work presents analysis of the results of dynamic
observation and results of clinical, neurological and immunologic examinations in
264 patients with idiopathic and symptomatic epilepsy at the age of 15 to 60 years.
Subject of research
: For the performance of immunologic studies blood
serum was used.
Methods of research
. In the research there were used clinical data,
anamnesis, neurological examination with inclusion of neuropsychological tests,
neurophysiological investigations (routine EEG, video-EEG-monitoring, P300)
and immunologic investigations with determination of parameters of auto
antibodies to the main proteins of the nervous tissue and neural mediators: NF-200,
GFAP, S100, BMP, voltage-dependent Ca-channel, glutamate receptors, GABA-
receptors, dopamine receptors, serotonin receptors, n-choline receptors with use of
multi component system ELI-Neuro-Test-12 (Immunculus).
Scientific novelty of dissertational research
is as follows:
there is clarification of differential-diagnostic criteria of clinical
neurophysiological peculiarities of symptomatic and idiopathic epilepsy taking into
account impairments in cognitive field;
the immuno-biochemical changes in the adult patients with idiopathic and
symptomatic forms of epilepsy were proven by means of definition of serum
immune reactivity to the proteins S100, GFAP, MBP, NF200 and neural mediators
glutamate, GABA, dopamine, serotonin, choline and voltage-dependent Ca-
channel;
the neural immunological interrelations in the patients with epilepsy showed,
that the leading part in the pathogenesis of idiopathic epilepsy was neural
mediators misbalance, and in the pathogenesis of symptomatic epilepsy – rise of
AAB amount to GFAP and MBP;
the shifts of immune reactivity of the antibodies to these proteins and neural
mediators such as increase in disorders of the parameters of immune reactivity
were proven in the patients with epilepsy depending on its form; that indicates
heterogeneity of the given group from the point of view of molecular mechanisms
of pathogenesis of the epileptic seizures;
there have been found correlation parallels between serum content of the
natural auto antibodies and forms of epilepsy, duration of the disease and
frequency of the attacks, presence and character of cognitive impairments. The
obtained data served the basis for the developed prognostic immunologic criteria of
the severity degree of epilepsy.
Practical results of research
consist of:
inclusion of neural psychological testing provides definition of cognitive
impairments in epilepsy;
63
for the achievement of a stable remission in patients with epilepsy formation
of prolonged therapeutic programs should be performed taking into account both
forms of the disease, and the impact of AEA on cognitive field;
the proposed method of mathematical modeling was used in the prognosis of
the progress of the disease, and in the choice of effective method of treatment in
ambulatory and clinical conditions.
Reliability of results of research
has been proved on the basis of objective
clinical, instrumental, immunologic and statistic methods of study.
Scientific and practical value of results of research.
Scientific importance
of the obtained results was that, the formation of pathological epileptic system is
multifactor process, at the same time the disease itself has wide spectrum of
clinical expressions, in the pathogenesis of which underlay strong interrelation of
genetic,
neurophysiological,
structural-morphological
and
immunologic
changes.Epilepsy is accompanied by development of cognitive disorders, severity
if which depends both from localization of epileptic focus and frequency of the
attacks and duration of disease. The most unfavorable prognosis of the progressing
of cognitive disorders has been determined in the patients with symptomatic
epilepsy.
The practical importance of the work was that abnormal increase of serum
levels of antibodies to proteins S100, GFAP, MBP, NF200 and neural mediators
glutamate, GABA, dopamine, serotonin, choline and voltage-dependent Ca-
channel in the patients with epilepsy may serve as prognostic criteria for the
character of progressing as symptomatic, so as idiomatic epilepsy and indicate on
expected development of pharmacological resistance. The mathematical modeling
increases the reliability of the prognostic methods for the progressing and severity
of epilepsy based on the neural immunological alterations dependent on the
etiology, form, and duration of the disease, severity, and frequency of seizures. For
achievement of a stable remission in the patients with epilepsy it is necessary to
form prolonged therapeutic programs taking into consideration both the type of
disease and effect of AED on the cognitive sphere of patients.
Implementation of the results of the research
. The achieved scientific
results of effective therapy of cognitive impairments in epilepsy based on the
methodical recommendation “Optimization of the methods of treatment of
cognitive impairments in epilepsy” were introduced into the practical public health
care, and particularly in Chirchik city Medical Union, Tashkent clinical hospital
N5 (conclusion of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan №8N-g/15
dated February 24
th
, 2015 and №83/11 dated October 29
th
, 2015). As a result of the
implementation of the aforesaid recommendations in the patients with epilepsy the
achieved remission increased to 22.3%, and the percent of hospitalization
decreased average to 1.8±0.05 fold a year.
Approbation of results of research.
The main ideas, notions, conceptions
described in the dissertation, are presented and reported at 6 scientific-practical
conferences, including 3 international congresses and conferences, in particular, at
the scientific practical conference: “The current significant questions in neurology”
(Tashkent, November 30, 2012), at the conference “Neurodegenerative and chronic
64
vascular diseases of nervous system” (Tashkent, December 10, 2013), at the
congress “Joint Congress of European Neurology” (Istanbul, Turkey, May 31 -
June 3, 2014), the 11th European Congress on Epileptology (Stockgolm, 29th June
- 3rd July, 2014), at the IV Scientific-practical conference with the international
participation “Kaishibaev readings: the urgent significant problems of neurology”
(Almati, Kazakhstan, October 3-4, 2014), at the Republican conference “Modern
unified approaches to diagnostics and treatment of diseases of nervous system”
(Urgench, December 5, 2014), at the intercathedral meeting with participation of
the faculties of psychiatry and narcology, GP of therapy with a course of clinical
allergology and nervous diseases of TMA, and as well as neurology, children’s
neurology and medical genetics of TashPMI (Tashkent, April 2, 2015). The work
was discussed at a scientific seminar at the Scientific Council at Tashkent Institute
of the Postgraduate Medical Education (Tashkent, May 21, 2015).
Publication of results of research
. According to the thesis topic published 1
methodical recommendation, of recommended scientific editions for publication
of basic scientific results of doctoral dissertation by Supreme attestacion
commision of the Republic of Uzbekistan 14 scientific articles and 5 international
journals.A total of 45 scientific papers.
The
s
tructure and volume of the thesis.
The dissertation consist of an
introduction; seven chapters, a conclusion, practical recommendations,references
and appendices. The size of the research is 182.
MAIN CONTENTS OF DISSERTATION
In the introduction
the significance of dissertation is shown, the purpose and
tasks of research have been determined, the scientific novelty and scientific-
practical importance of results have been presented. There are given main
conceptions prepared for defense.
In the first chapter of the dissertation
“Common and topical problems of
epilepsy”
there is review of references.. In this review there are analyzed the
current data of epidemiology, etiology, pathogenesis and diagnosis of epilepsy.
The questions of neuroimmunologic mechanisms of epilepsy have been studied.
The estimation of cognitive sphere in the patients with epilepsy is given. Tactics of
treatment is expressed.
In the second
chapter of dissertation
“General characteristics of the clinical
materials and research methods
” the materials and methods of research are
described. The prospective research included 264 patients with idiopathic and
symptomatic epilepsy (150 (56,8% men and 114 (43,2%) of women at the age of
15 to 60 years (average age 40,7±0,9 years).
The first group (group 1) included 55 patients with idiopathic epilepsy (IE)
(n=55): 27 men (49,1%) and 28 women (50,9%), which age varied from 18 till 52
years (average age was 34,3±1,8 years).
Criteria for inclusion in group of IE were:
- primary – generalized convulsions in the structure of paroxysmal syndrome;
- revealing of generalized epileptic activity on EEG;
65
- absence of structural damages in neurovisualization;
- burdened family paroxysmal medical history.
The second group (group 2) consisted of 209 patients with symptomatic
epilepsy (SE) (n=209): 123 men (58,9%) and 86 women (41,1%) in the age of 20
till 60 years (the average age was 42,5±1,1 years).
Criteria of inclusion in group of SE were:
- presence of attacks with focal beginning;
- revealing with the help of methods of neurovisualization of focal cortical
phenomena (dysplasia, tumors, infarcts, calcificators);
- identification with help of EEG of focal epileptic activity as the complexes peak-
wave or regional delaying.
Comparison of the results of researches was performed with control group,
including 50 healthy volunteers, comparable on age and gender. Criteria for
inclusion were the absence of the subjective complaints and objective neurologic
symptomatics.
With the purpose of revealing of interictal cognitive dysfunction the all
patient were carried out neuropsychological examination with use of standard tests
in the neurological practice.
For study of functional activity of a head brain the all patient with epilepsy
was performed electroencephalography (EEG) with functional probes at the
primary examination and n the further at evaluation of the efficacy of the
antiepileptic treatment performed. Forty eight patients were performed VEEG
monitoring with the device "Neuron spectrum 5" (Neurosoft, Russia).
At magneto-resonance tomography there was used technique of spinal echo
with obtaining T1 and T2- images.
The collection of blood for immunologic examinations was carried out in the
period between attacks, in terms not less than in 10 days after a convulsive attack.
In the samples of blood serum of all observed patients, and also in samples of
blood of clinically healthy persons (the group of the control, n=16) there was
performed quantitative definition of serum immunoreactivity of neurotropic
autoantibodies of class IgG, directed to the basic proteins of the nervous tissue and
neuromediators: NF2000, GFAP, S100, MBP, V-dep. Ca-channel, Chol-R, Glu-R,
GABA-R, Do-R, Ser-R.
Measurement of the contents of neurotropic autoantibodies (NAAB) by
technique of Poletaev A.B. was performed with the use of standard procedures of
solid-phase immunoenzymatic analysis ELI-N-Test and of the same name test-kits
manufactured by MITS “Immunkulus” (Russia) (1988; 1995; 2007).
The statistical analysis of the received results was made with the methods of
variational statistics. For the analysis of the data with not parametrical distribution
the following methods were used: factor of correlation of Spirman. The reliability
of average differences was estimated on the basis of criterion Styudent at 95%
confidential interval (p<0,05).
In the third
chapter
of dissertation “
Features of clinical-neurological,
neurophysiological, and neurovisualizational disorders at idiopathic and
symptomatic epilepsy
” the features of clinical-neurological, neurophysiological,
66
and neurovisualizational disorders at idiopathic and symptomatic epilepsy was
analyzed.
Taking into account the purposes, determined in the research the
consideration of etiological factors of epilepsy and types of its development in the
studied groups has become of special interest.
There were determined the following probable etiological factors of SE: brain
injury (75; 35,9%), cerebro-vascular disorders (72; 34,4%), neuroinfections (43;
20,5%), pre- and perinatal lesions of the CNS (16; 7,7%). Duration of disease was
26,6±1,9 years.
In group of the patients with IE there were no diseases able to cause epilepsy
which was independent nosology. At study of hereditary aggravation in the
patients with IE the genetic predisposition managed to be revealed in 81,8% cases.
The limited age of a debut of disease on the average was 11,5±0,4 years. The
duration of disease on the average was determined 31,9±2,1 years.
At 61,8% of the patients of this group the absence of structural changes in a
brain by the data of neuroradiological research was observed. EEG picture was
characterized by safety of the basic rhythm on EEG.
According to the project of classification of epileptic syndromes (2001),
among all surveyed with IE there were met the following its forms: youthful
absence epilepsy (3,6%), youthful myoclonic epilepsy (7,2%), and epilepsy with
isolated generalized tonico-clonic attacks (89,2%).
Thus, at IE the greatest importance had burdened family paroxismal
anamnesis, whereas for SE (n=209) the polyetiologicity was characteristic, at this
case the brain injury (35,9%) and cerebral-vascular disorders (34,4%) appeared to
be the most frequent etiological factors.
Neurological examination showed in 100% of patients with SE the absent-
minded cerebral microsymptomatology, including syndrome of intracranial
hypertension (21,1%), pyramidal insufficiency (76,6%), bulbar disturbances
(13,9%), motor aphasia and coordination disorders (10,0% and 13,9%,
respectively). For the patients with IE there was characteristic easy absent-minded
microsymptomatology in 80,0% of studied persons.
Neurophysiological researches were performed with taking into account the
severity degree of the disorders of bioelectric brain activity on classification
offered by E.A.Jirmuskaya and V.S.Losev (1984). The estimation was performed
by six-point scale reflecting continuum from a state "of ideal norm" – 0 numbers
up to a state "of very rough disorders" – 6 numbers (table 1).
As it is visible from the data received, in the patients with SE the severity of
disorders of brain bioelectric activity was more marked, the average value was
4,9±0,14, that was 3 times higher than parameters of the patients with IE (Р<0,01).
EEG was performed in all patients with SE and IE, of them epileptiform activity
was revealed in 181 (86,6%) patients with SE and in 21 (38,2%) patients with IE,
respectively (Р<0,05). The performance of video-EEG monitoring (VEEGM)
among the patients, in which on the routine EEG there was impossible registration
of epileptiform activity, allowed identification of pathological epiphenomenon in
100% of cases.
67
Table 1
Classification of the stages of the brain electric activity disorders
(by data of routine EEG)
EEG disorders
SE (n=209)
IE (n=55)
Abs.
%
Abs.
%
«Ideal norm»
-
-
3
5,5
«Variant of norm»
28
13,4
32
58,2
Mild disorders
9
4,3
9
16,4
Moderate disorders
53
25,4
11
20,0
Grave disorders
76
36,4
-
-
Rough disorders
21
10,0
-
-
Extremely rough disorders
22
10,5
-
-
Average numerical score
4,9±0,14*
1,6±0,13
Note: * - Р<0,01 - reliability of the data between parameters of the patients with IE and SE
The presence of main cortical rhythm on the background EEG was noted in
68 (32,5%) studied with SE and in 9 (16,4%) with IE; absence of alpha-rhythm and
appearance of polymorphic fluctuations with dominance of the fast waves in one
and slow in others, in 6 patients with SE and in 1 patient with IE. Also we
estimated zone distinctions on EEG. The expressed zone distinctions were saved in
82 (39,2%) patients with SE and in 6 (10,9%) with IE; are smoothed in 81 (38,8%)
with SE and in 16 (29,1%) with IE; are perverted in 64 (30,6%) with SE and in 6
(10,9%) with IE. Diffusive EEG changes, classified as light in 43 (20,6%) with SE
and in 32 (58,2%) with IE; moderate in 84 (40,2%) with SE and in 17 (30,9%)
with IE; and expressed in 82 (39,2%) with SE and in 6 (10,9%) with IE. All
parameters are reliably differed among themselves in groups with SE and IE
(Р<0,01).
According to character of the types of EEG there are identified 4 variants of
background EEG, reflecting their most important characteristics: organized (10,5%
at SE and 38,2% at IE), disorganized (20,1% and 41,8%, respectively),
hypersynchronized (40,2% and 9,1%, respectively; Р<0,05) and desynchronized
(29,2% and 10,9%, respectively). To the greatest degree changes of EEG were
expressed in the studied patients with cerebrovascular pathology and consequences
of brain traumas.
Thus, the routine EEG-research which has been carried out in the period, free
of attacks, has allowed to reveal epileptiform activity in 86,6% of the patients with
SE and in 38,2% with IE.
During study of clinical manifestations of disease there was established, that
the basic kind of epileptic paroxysms in the patients with SE were secondary-
generalized which were occurred in 61,7% of studied (P<0,05). And of them in
38,3% the attacks had no clinical partial component. This factor is a confirmation
of necessity of performance of differential diagnosis in these cases with primary –
generalized tonic-clonic attacks, which are characteristic for the patients with
idiopathic epilepsy.
68
At SE the different variants of simple partial attacks were fixed in 18,2%, of
complex partial – in 20,1% studied patients. For the patients with IE there were
characteristic only primary – generalized attacks. Among them tonico-clonic
convulsions were registered in 89,1%, absences – in 3,6%, myoclonic – in 7,3% of
the patients, respectively.
In the patients with IE the attacks of moderate and high frequency observed
mostly often (69,1% and 45,5%, respectively). In the patients with SE the same
frequency of attacks were observed in the majority of cases (60,3% and 34,4%,
respectively) The absolute number of attacks for last 12 months in IE accounted
6,4±0,23, whereas in SE 7,2±0,64.
For all patients of studied groups for confirmation of the etiologic factor of
epilepsy there were performed CT and/or MRT investigations. Mostly often
registered changes at neurovisualized examinations in the patients with
symptomatic epilepsy are as follows: the glyosis, posttraumatic changes of the
frontal and temporal lobe of the brain (25,8%), outside and internal hydrocephalia
(14,4%), ischemic and cyst changes (20,1% and 19,1%, respectively), hippocamp
sclerosis (7,7%). On the contrary in the patients with idiopathic epilepsy these
changes were not revealed at neurovisualization. In this case there were found only
mild atrophy (9,1%) both outside and internal hydrocephalia (5,5%). The
researches carried out confirm once again confirm need in making of
neurovisualized examinations in the patients with epilepsy for specification of its
etiology and correct statement of the final diagnosis.
Thus, the formation of pathological epileptic system appeared to be a
multifactor process, and the disease itself has wide spectrum of clinical
manifestations,
and
structural-morphological
characteristics
and
neuro-
physiological changes in the patients with epilepsy depend on their forms.
In the fourth
chapter
of dissertation “
Neuropsychological disorders in the
patients with symptomatic and idiopathic epilepsy
” there is presented structure
of neuropsychological disorders in the patients with SE and IE. The examination of
cognitive disorders was performed in all patients. Control group consisted of 30
practically healthy persons comparable by age and sex.
In the basic group, in view of a clinical picture, semiology of convulsions,
findings of neurovisualized and electroencephalographic examinations, the
following forms of epilepsy were selected:
1) generalized, presented by idiopathic forms: juvenile absence, juvenile
myoclonic, idiopathic epilepsy with isolated generalized convulsions – 55 patients;
2) Locally caused (partial) symptomatic forms, including:
- with mainly temporal localization of the epileptic focus – 59 patients
(28,2%);
- with predominantly frontal localization of the epileptic focus – 65 patients
(31,1%).
The development of paroxysmal syndrome differed by a significant severity
in the majority of the patients: benign or maloprogradient development with
achievement of the remission or decrease in severity and polymorphism of the
convulsions was revealed only in 158 patients (59,8%). At the moment of
69
examination the frequency of convulsions more than one a month was noted in
29,9% of studied patients there were registered polymorphous attacks.
The polytherapy of anticonvulsive agents was received by 39,7% of patients.
Only 53 patients (20,1%) did not receive antiepileptic preparations at all.
Cognitive disorders were observed in 76,4% of patients with IE and in 88,5%
of patients with SE. This group included the patients with marked mnestic –
intellectual defect, determining severity of the clinical picture not achieving
dementia degree.
Clinical cognitive disorders expressed, mainly, by reduction of memory and
attention concentration, difficulties in generalization, deflection of attention,
prognosing, slowing of thinking temp, difficulties in recognition of new material
and its understanding. In the majority of patients there were noted partial disorders
in orientation in time. The showing disorders served frequently as cause of social
desadaptation.
The total estimation by the test MMSE accounted in this group, on the
average 25,1±3.4 numbers against 29,5±0,1 in control group.
On a scale MMSE in both groups of studied patients the significant decrease
of the parameters was noted in comparison with control group. In most cases both
at SE and at IE there were observed light and moderate cognitive disorders (62,7%
and 58,2%, respectively).
On the basis of the results received we came to a conclusion, that SE is
accompanied by more expressed cognitive disorders. Probably, it is connected to
morphological disorders of brain structures and greater frequency of epileptic
attacks and, as consequence of this, more long receiving AC,
that was confirmed
by correlational analysis
.
The correlation of interrelation of parameters of the MMSE test with
frequency of attacks was r=+0,628, and with duration of disease – r=+0,795, i.e.
there is a close direct correlational interrelation.
In the patients with epilepsy there is observed reduction if parameters of
praxis, particularly marked in SE. The quantitative analysis showed that patients
with IE reliably more frequent (19,1%; 40 patients; Р<0,05) correctly displayed a
dial of clock with the indication) of concrete time in comparison with the patients
with SE (9,1%; 5 patients). The analysis of parameters of the probe performance
for speech activity showed decrease in numbers of appropriate associations in the
patients with idiopathic epilepsy that indicates about marked cognitive
dysfunction.
The comparative characteristic of the probe for speech activity showed
reliably lower indicators of semantic appropriate associations and phonetically
appropriated associations in the patients with SE, the results obtained are presented
in table 2. The decrease in number of semantically appropriate association is one of
the earliest signs of nearing dementia, who was particularly characteristic for SE,
that, first of all, is connected with dysfunction of the temporal-lymbic system
(3,9±0,29 and 4,1±034). In the patients with IE the subcortical-frontal dysfunction
prevails, because the quantity of phonetically appropriated associations reduces
70
faster than number of semantically appropriate associations (8,1±0,23 and
5,7±0,19).
Table 2
The average parameters of probe for speech activity in the studied patients
Study group
Semantic related
association
Phonetic related
association
Control group (n=30)
12,9±0,20
14,9±0,30
Idiopathic epilepsy (n=55)
8,1±0,23*^
5,7±0,19*^
Symptomatic epilepsy (n=209)
3,9±0,29*
4,1±0,34*
Note: * - is reliable in comparison with findings of control group (*Р<0,001); ^ - reliable
distinctions between the data of groups with epilepsy (^Р<0,001)
The further stage of our work was study of the tests of memorizing "Five
words" and repetition of numbers in the return order. At the patients with epilepsy
there was established reliable reduction of these parameters, particularly marked in
SE. Thus, in 78,5% of the patients with epilepsy there are observed cognitive
disorders expressed as attenuation of the memory, attention, praxis, spatial
orientation, which were more marked in SE.
As a result of the received data we established features of cognitive disorders ,
which were presented in the table 3.
As it is visible from the table in the patients with IE there are suffered the
function of attention, praxis, memory and speech, whereas in SE these disorders
are more intensive. At the same time in SE there is noted damage of the function of
thinking and gnosis. Established intensity of the cognitive defect was in direct
correlation with duration of disease and frequency of attacks. Thus it is necessary
to note, that in the patients with IE the correlation dependence was average
(r=+0,68), whereas at the patients with SE it was weak (r=+0,271). Terms of
treatment with anticonvulsants were different: from 0 to 5 years of treatment in 128
patients (48,5%), from 5 to 15 years of treatment in 103 patients (39,0%), from 15
years and higher in 33 patients (12,5%).
Table 3
Characteristics of the cognitive disorders in relation to type of epilepsy
Characteristics of cognitive disorders
IE
SE
Abs
%
abs
%
Attention
55
100,0±0,0 167
79,9±4,0*
Praxis
50
90,9±2,9
209
100,0±0,0*
Memory
44
80,0±4,0
199
95,2±2,1*
Speech
46
83,6±3,7
205
98,1±1,4*
Thinking
22
40,0±4,9
125
59,8±4,9*
Gnosis
13
23,6±4,2
79
37,8±4,8*
Note: * - reliability of the data between groups (Р<0,05)
And in the patients with IE in most cases duration of therapy was from 5
years and higher (61,8%), whereas in SE from 0 till 5 years (51,2%). The
71
correlational interrelation with duration of disease and intensity of cognitive
disorders was revealed.
Thus, the received results of researches have shown that cognitive disorders
alongside with convulsive attacks are one of leading clinical symptoms at the
various forms of epilepsy. In the system of objective methods of evaluation of
cognitive disorders the neurophysiologic technique, allowing reliably and
objectively to assess the state of cerebral systems seem to be the most adequate at
present time. The data of 72 patients with epilepsy were analyzed. The patients
depending on the form of disease were divided into 2 groups: group I – 38 patients
with SE and group II – 34 patients with IE. Control group included 20 practically
healthy persons comparable on age and sex.
With the help of the received results it was possible to reveal non-uniform on
severity degree and qualitative characteristics. During study of LP P3 according to
received our data establish there were established reliable differences between
control group and type of epilepsy. The received data are presented in table 4.
Table 4
Comparative analysis of the average parameters LP P3 in the studied groups
Groups of patients
Average findings of LPRZ in groups, (P300, mc)
S3
S4
Control group
304±9,7
306±9,9
SE
351±3,2*^
350,5±3,3*^
IE
332,5±4,1*
330,3±4,4*
Note: * - reliability of the data in comparison with parameters of control group (Р<0,05); ^
- reliability of the data between group I and II (Р<0,05)
As it is visible from the received data, there was observed reliable in this
parameter in the patients with epilepsy in comparison with parameters in control
group (Р<0,05). There was also registered reliable increase in P3 in the patients
with SE by 18,5 ms in the lead C3 and by 20,2 ms in the lead C4 (P<0,05).
In the patients with epilepsy the parameters of interval N2-P3 reliably did not
differ from parameters of control group (table 5). For calculation of the amplitude
AKVP there were summarized indicators of amplitude N2 and P3 from isoline.
This was connected with difficulties to define isolline for every peak due to
instability of the signal registered. As in IE there were revealed mild emotional,
disregulating disorders reflecting dysfunction of the cortical-subcortical structures.
Table 5
The average parameters of the interval N2-P3 in the studied groups
Groups of patients
Average parameters N2-P3 in groups
S3
S4
Control group
59,3±5,8
69,1±9,1
SE
69,2±3,7
68,8±4,3
IE
59,0±3,3
60,7±4,2
72
This manifested in the absence of clear interhemisphere asymmetry of
amplitude Р300. In the patients with SE there were found more significant
disorders characterizing by absence of interhemisphere asymmetry amplitude P300
and reliable increase of latent period P300. Thus, in the patients with epilepsy the
neurophysiologic parameters of cognitive evoked potentials objectively reflect the
state of higher brain functions. In IE and SE there was found absence of
interhemispheric asymmetry of wane P300 amplitude that indicated dysfunctional
disorders. The parameters of the latent period Р300 were increased in SE, as
against IE, and reflected the slowing of cognitive processes.
The marked reduction of amplitude P300, that we found, having inverse
correlation with the considerably increased latent period reflects insufficient
regulation of influence of limbic-reticular structures resulting in disbalance of
cortico-subcortical relations, owing to what the sufficient level of cortical
activation, required for optimum processes of interpretation of the information
obtained and resolving of cognitive task was not provided.
In the fifth
chapter
“
Neuroimmunologic parameters of the patients with
idiopathic and symptomatic epilepsy and their influence on clinical course of
disease
” there are described neuroimmunologic parameters of the patients with IE
and SE and their influence on clinical course of disease. The level AAB to
neurotropic proteins and neuromediators in the blood serum of 59 patients with
epilepsy. For realization of immunologic researches the following clinical groups
were created: group I – 17 patients with idiopathic epilepsy; group II – 42 patients
with symptomatic epilepsy. The control was 16 clinically healthy persons.
The results of the carried out researches showed that in clinically healthy
persons (control group) natural AAB to studied neurotropic proteins in the
determined limited titres are normal component of the blood serum of practically
healthy people in which connection according to recommendations of the
manufacturers of the test-system they were designated as “serum of internal
standard” (table 6).
During evaluation of the results of immunologic examinations it was
established, that both groups of the patients differed from control group, both by a
level, and degree of distribution of the studied immunologic parameters. With the
purpose of revealing of the possible pathogenic features the analysis of
neuoimmune interrelations in the both groups was performed in comparison with
control.
Table 6
The level of serum auroantibodies to the proteins in the patients with
symptomatic and idiopathic epilepsy, conv.units
Parameters SE (n=42)
IE (n=17)
Control
(n=16)
SE and
IE, Р<
SE and
CG, Р<
IE and
CG, Р<
NF200
121,8±8,2
97,6±8,9
72,9±7,1
0,05
0,05
0,05
GFAP
102,5±8,3
80,4±7,2
57,9±5,7
0,05
0,01
0,05
S100
124,1±4,6 150,3±11,8 77,5±7,6
0,05
0,01
0,05
MBP
102,4±8,0
78,8±7,7
58,8±5,5
0,05
0,01
0,05
73
There was established, that in group of the patients with SE the levels of
studied AAB to all neurospecific proteins were reliably prevailed values not only
of “serums of internal standard” but also of similar parameters in the patients with
IE.
Thus the level AAB to S100 in the both groups appeared to be highest, and in
the patient with SE this parameter prevailed the norm values, on the average by 1,6
times (P<0,01), and in patients with IE – by 1,9 times (P<0,05). At the same time
there was noted reliable increase in data of AAB in group of IE in comparison with
SE (150,3±11,8 CU against 124,1±4,6 CU, P<0,05). This significant increase in
level of AAB to protein S100, which is Ca-binding protein, may be confirmation
of the hypothesis that one of the chains of pathogenesis of epileptic attacks is the
increase in permeability of neuronal membrane for ions Ca2+ with growing of
their concentration in the intercellular space. The analysis of a level AAB to
protein NF200 has also shown reliable increase of their titers in the patients of both
groups (on the average by 1,7 times at SE and by 1,3 times at IE, respectively,
Р<0,05). At this time there was also noted reliable prevalence of a level of AAB to
NF200 in the patients with SE (121,8±8,2 CU against 97,6±8,9CU, Р<0,05), that
indicated superfluous plasticity promoting, evidently, preservation of stronger
pathological connections of epileptic system in the patients with SE.
The level of serum AAB to neurospesific protein MBP also reliably exceeded
parameters of the "serum of the internal standard" in the both groups (on the
average, by 1,7 times in the patients with SE, (Р<0,01) and by 1,3 times in the
patients with IS, respectively (Р<0,05)) at simultaneous excess on the average, by
1,3 times of the parameters in the patients with SE in relation to the patients with
IE, (102,4±8,0 CU against 78,8±7,7 CU, Р<0,05). The level of serum AAB to
GFAP was approximately at the same level with AAB to MBP and accounted in
the patients with SE 102,5±8,3 conv. un., and in the patients with IE 80,4±7,2 CU,
reliably exceeding parameters of the control group on the average, by 1,8 (Р<0,01)
and 1,4 times (Р<0,05), respectively The comparative analysis between groups has
also revealed statistically significant increase in AAB to MBP in the patients with
SE in comparison with IE by 1,3 times (Р<0,05). As a result of this analysis there
was found positive correlation between duration of epilepsy and levels of AAB to
all studied neurotropic proteins, mostly expressed in the patients with SE in
comparison with IE. The similar direct interrelation was established between the
level of the findings of AAB and frequency of attacks in the surveyed patients.
And the given interrelation did not depend on the etiologic factor of epilepsy (Fig.
1).
Thus, the clinical-immunological analysis has revealed strong regulation of
the autoantibodiy contents to neurotropic proteins depending on etiology, duration
and progressing of SE and IE. The regulation of the revealed increase of
neurotropic AAB in the close interrelation as with each other, so as with frequency
of attacks, is the proof of aggravation of neuroimmune disregulation in process of
increase of severity degree of clinical progressing in the patients with epilepsy. The
lesion of the permeability of immune barriers of brain results in formation of AAB
74
to neurotropic proteins, that aggravates insufficiency of brain trophic maintenance
and progressing of damaging processes.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
ev ery day
1-6 times/year
2-3 times/months
7-12 4 times/year
3-6 times/year
1-2 times/year
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
every day
1-6 times/week
2-3 times/month
7-12 times/year
3-6 times/year
1-2 times/year
NF200
GFAP
S100
ОБМ
Symptomatic epilepsy
Idiopathic epilepsy
Fig. 1. Correlation of interrelation between frequency of attacks and level of
autoantibodies to neurotropic proteins depending on a type of epilepsy
At differentiation of the received results depending on the form of epilepsy it
was revealed that the greatest sensibilization of immunocompetent cells to
neurospecific antigens NF200, GFAP and MBP was observed in SE, that, in turn,
is reliable reflection of destructive process and pathological permeability of HEB
this group of the patients.
The results of study of the level of AAB to neuromediators are shown in table
7.
Table 7
The levels of serum autoantibodies to neuromediators in the patients with
symptomatic and idiopathic epilepsy, CU.
Parameters
SE (n=42) IE (n=17)
Control
(n=16)
SE and
IE, Р<
SE and
CG, Р<
IE and
CG, Р<
CHL
46,7±4,9 162,9±5,3 33,9±3,3
0,05
0,05
0,01
GLU
73,8±5,3
98,1±8,8
57,2±4,9
0,05
0,05
0,01
GABA
53,7±5,4
71,8±4,7
45,4±4,9
0,05
-
0,05
DA
62,6±5,0
74,4±4,2
46,9±4,9
0,05
0,05
0,01
SER
62,9±5,3
76,9±3,4
56,2±4,6
0,05
-
0,05
V-dep.Ca-channel 98,5±7,0
78,6±6,4
45,9±4,2
0,05
0,05
0,01
During comparison of parameters of the patients both with IE, and with SE
with the data of "serum of the internal standard" there was revealed reliable
unidirectional increase of an individual level of serum immunoreactivity AAB to
the receptors of all studied neuromediators. On our opinion, the interesting enough
data were received from the studied patients concerning a level of AAB to choline
receptors. In particular, in group of IE the level of AAT to this neuromediator
appeared to be 162,9±5,3 CU, exceeding at this time by 4,8 times values of the
"serum of the internal standard" (Р<0,01), and by 3,5 times similar parameters of
75
the patients with symptomatic epilepsy (46,7±4,9 CU, Р<0,05). The further
analysis of neurotropic mutual relation in the patients with epilepsy shown that the
level of AAB to glutamate and voltage-dependent Ca-channels appeared also to be
reliably high between studied AAB in the both groups.
So, in group of the patients with SE these parameters were 73,8±5,3 and
98,5±7,0 CU, respectively, exceeding parameters of the "serum of the internal
standard", on the average, by 1,3-2 times (Р<0,05), and in group with IE –
98,1±8,8 and 78,6±6,4 CU, respectively, exceeding the normative parameters, on
the average, by 1,7-2 times (Р<0,01).
In the patients with IE the AAB to glutamate there was reliably revealed
reliable increase not only control meanings, but also similar parameters in the
patients with SE (98,1±8,8 and 73,8±5,3 CU, respectively, P<0,05). Such
significant increase in the level of AAB to glutamate indicated about actual
disorders of the processes of excitation as a result of activation of membrane
neurotransmitted receptors and mechanisms of glutamate exaitotoxicity.
Simultaneously the results of performed immunologic researches convincingly
prove, that more significant disturbances of glutamatergic system were noted in IE.
The received data can be interpreted as the confirmation of the rough imbalance in
glutamatergic system in the patients, first of all, with IE, that is the starting
moment for start of the processes of neuronal sprauting. The levels of AAB to
GABA, dopamine and serotonin in the studied groups also exceeded normative
parameters and were approximately at one level. The reliable differences from the
" serum of the internal standard " in this case were found out only in the patients
with IE (AAB GABA 71,8±4,7 CU, Р<0,05; AAB DA 74,4±4,2, Р<0,01; AAB
SER 76,9±3,4 CU, Р<0,05). In the studied patients with SE the reliable differences
were revealed only in relation to AAB to dopamine (62,6±5,0 CU, Р<0,05).
The high level of autoantibodies to GABA is the confirmation of the damaged
work of GABA-ergic system strengthening neurotropic effect of glutamate, on the
one hand, and delaying structures of the antiepileptic system, on the other side. In
particular, the reliable increase of AAB to this neurotransmitter in the patients with
idiopathic epilepsy can indicate about rough imbalance in the glutamatergic system
and marked exhaustion of GABA-ergic system at this group of the patients, that is
the starting moment for start of the processes of neuronal sprauting. The presence
of high levels of AAB to dopamine and serotonin in the patients with IE and their
reliable difference from parameters of the "serum of the internal standard"
confirms close connection of glutamatergic system with system of biogenic
amines, disregulation of which resulted in pernicious influence on neurons and
renders of proepileptic effect. In this case such ratio of AAB may be interpreted as
the indication of marked autoimmune of the nervous tissue, which, in turn,
promotes maintenance of pathological epileptic system in the patients with IE.
Thus, the increase of AAB to a ligand-binding site of the receptors of
neuromediators (GLU-r, GABA-r, Dop-R, Ser-r and CHL-R) specifies changes in
the appropriate systems of neurons. The higher serum level AAB to receptors of
neuromediators can specify presence of various mechanisms of realization of
neuromediation and neuroplasticity in the patients with IE and SE. As a result of
76
the correlation analysis there was found positive connection between duration of
epilepsy and levels of AAB to receptors of all neuromediators, most closely
expressed in the patients with IE in comparison with SE.
The study of correlation interrelations of neuromediators and frequency of
paroxysms has established direct average and strong dependence of quantity of
paroxysms on the level of neuromediators. The force of correlational interrelations
did not depend on the form of epilepsy. The received data confirm the assumption
about multifactorial reasons of development and progressing of epileptic process
(Fig. 2).
0
0,2
0,4
0,6
0,8
V-dep.Ca canal
Chol-RР
Glu-R
GABA-R
Dop-R
Ser-R
Idiopathic epilepsy
symptomathic epilepsy
Fig. 2. Parameters of correlational interrelation between duration of epilepsy
and levels of AAP to the receptors of neuromediators
Thus, the regularity of the revealed increase in autoantibodies to all studied
neuromediators in close interrelation as with each other, and with frequency of
attacks and duration of disease is the proof of aggravation of neuroimmune
disregulation in process of increase in a severity degree of clinical course of
epilepsy.
The correlational analysis of interrelation between cognitive disorders and
antigen contents to basic neuromediators, in particular GFAP, MBP in the patients
with SE has established strong interrelationship between parameters of the tests "of
draw-a-clock" (r=-0,753 and -0,755) and MMSE (r=-0,806 and -0,892), and as
with the tests for speech activity (r=-0,736, -0,540 and r =-0,562, -0,642), words
memorizing (r =-0,679 and r =-0,753, respectively) and numbers repeat in the
return order (r =-0,568 and r =-0,695, respectively) (Fig. 3). With level of AAB to
the rests neurotropic proteins the weak interrelation was traced, and in some cases
it was absent at all. The interrelations of a level AAB to receptors of
neuromediators and cognitive disorders in the patients with SESE were weak.
There was noted influence of a level AAB to GABA, to parameters of the test
for draw-a-clock hours (r=-0,274), MMSE (r=-0,272), speech activity (r=0,268),
words memorizing (r=-0,204) and repetition of numbers in the return order (r=-
0,265), that was expressed in the parameters of back and direct weak correlational
interrelation. Thus, the single significant back correlational connection in the
patients with SE was revealed between level AAB to GFAP and MBP and
parameters of neuropsychological tests. The received data once again convincingly
confirm the fact of pathological permeability GEB in the patients of the given
77
group, and importance of this fact in occurrence and preservation of cognitive
disorders in SE.
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
NF200
GFAP
S100
MBP
V-dep.Ca canal
Chol-R
Glu-R
GABA-R
DA-Р
Ser-R
Draw-a-clock
test
MMSE test
Test for speech
activity
Word
memorizing
запоминане
слов в
Numbers repeat
in inverse order
-0,9
-0,8
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
NF200
GFAP
S100
MBP
V-dep. CaCanal
Chol-R
Glu-R
GABA-R
Dop-R
Ser-R
Symptomatic epilepsy
Idiopathic epilepsy
Fig. 3. Parameters of correlational interrelation of the patients
with idiopathic epilepsy between cognitive disorders and levels AAB.
The study of correlational interrelations between similar neuroimmune
parameters and results of neuropsychological tests in the patients with IE has
shown other character of interrelation in the given group in comparison with SE.
So, at the analysis of the correlational data the weak interrelations were registered
between parameters AAB to GFAP and MBP and parameters of cognitive sphere
in the patients with IE. Particularly, most significant parameters of back
correlational link were registered at parameters of the test for draw-a-clock
(r=0,361 and r=-0,355 accordingly) and test for speech activity (r=-0,322 and r=-
0,298, respectively).
The high, average and weak interrelation of parameters of neuromediators and
neuropsychological test was observed. The especially expressed data were received
at interrelation of cognitive disorders with a level AAB to CHL-R and GABA-R.
So the following interrelations were established with parameters of the test of
draw-a-clock (r=-0,852 and r=-0,869, respectively) and MMSE (r=-0,795 and r=-
0,790, respectively), also with parameters of the test for speech activity (r=-0,697
and r=-0,872 with semantic related associations and r=-0,872 and r=-0,635,
respectively), words memorizing (r=-0,697, r=-0,826, respectively) and repetition
of numbers in the return order (r=-0,725 and r=-0,822).
The received data represent doubtless interest and allow to explain the
revealed disorders in the cognitive sphere in the patients, first of all, with IE, as it
is known, that GABA-R promote "long" GABA-dependent reactions in CNS,
starting complex processes of interaction of various neuromediator systems (in
particular, GABA- and cholinergic). Revealed neuroimmune disregulation results
in disorders of neurotransmited processes at all levels of synaptic regulation and in
a result there is formed neuromediator imbalance, first of all, in the cerebral cortex
and hippocampus, that is leading regions of the realization of the cognitive
functions. During study of neuroimmunologic parameters in the patients with
epilepsy we established, that circulating AAB to the receptors of neuromediators,
particularly, to glutamate-R, GABA-R, dopamine-R, serotonin-R and choline-R, in
78
the blood serum with epilepsy indicate about changes in the appropriate systems of
neurons. The higher serum level of AAB to the receptors of neuromediators in the
patients with SE may indicate presence of various mechanisms of realization of
neuromediation and plasticity of the brain in IE and SE. Thus, the data, received as
a result of carried out researches, testify to heterogeneity of the patients with
epilepsy with regard to molecular mechanisms of the development of the cause of
occurrence of epileptic attacks. In particular, circulating AAB to neurotropic
proteins and receptors of neuromediators in the blood serum of the patients with
epilepsy can be used as additional prognostic “immuno-biochemical” criteria of the
development of disease and efficiency of antiepileptic treatment.
On the basis of above-stated we developed the scheme of pathogenesis of
symptomatic and idiopathic forms of epilepsy (Fig. 4).
Fig. 4. Scheme of pathogenesis of symptomatic and idiopathic
forms of epilepsy
In the sixth
chapter
of dissertation
there are presented “
Integral evaluation
(multifactor mathematic analysis) of the risk factors of the development of
severe progressing of epilepsy and their prognosis
”.
This analysis was performed with taking into account of the diapason of
situations, which can be evaluated as “unfavourable outcome”, which is meant as a
lot of qualitative and quantitative parameters in the set determining prognosis of
the patient in relation to life expectancy, social adaptation, dependence degree on
EPILEPSY
IDIOPATHIC FORM
SYMPTOMATIC FORM
Main risk factors:
Structural disorders and focal cortical
phenomena
Main risk factors:
hereditary predisposition
Genetic related neuromediator
imbalance
Increase in permeability of hemato-
encephalic barrier
Pathological increase of ААB to GLU,
GABA, DA, SER, CHL,
Voltage-dep. Ca channel
Pathological increase of ААB to
neurospesific proteins: MBP, GFAP,
S100, NF200
NEUROIMMUNE
DISREGULATION
Frequency of
attacks
приступов
Duration of disease
Cognitive
disorders
79
medical care in the further, level its complexity, risk factors and availability,
acceptance and cost of treatment.
By the data of performed multifactorial mathematic analysis it was
established that the main factors, which are bringing in the essential contribution to
development of heavy clinical course of epilepsy are: duration of disease (2,72);
frequency of attacks more than 12 times per one year (2,29); presence of cognitive
disorders (5,31); imbalance of neurotropic autoantibodies to antigen components
(8,24); presence of structural defect by the data of neurovisualization (2,92) (Fig.
5).
F
Fig. 5. The contributions of various risk factors to development
of heavy clinical course of epilepsy
Especially it would be desirable to note the high integrated parameter of
influence of neuroimmunologic data of neuroimmunologic imbalance on the
aggravation of epilepsy progressing.
The careful analysis of the received neuroimmunologic data in correlation
with clinical expressions of epilepsy allowed development prognosis for severity
degree of epilepsy on the basis of point estimation of the obtained immunological
characteristics.
The values below the lower levels of immunologic parameters are not
accepted. The numbers are summarized and at the following values (table 8):
from 1 up to 9 numbers – severity degree of epilepsy corresponds to the
average severity (1-2 attacks per one month), which may be corrected in the
ambulatory conditions by changing doses of antiepileptic agents by addition of the
other drug or preparation replacement;
from 10 up to 18 numbers – heavy course of epilepsy (1-3 attacks a week),
which should be treated under in-patient conditions under dynamic observation by
using dosage changing of antiepileptic preparation with addition of the other
preparation or preparation replacement;
from 19 numbers and higher – epilepsy has extremely grave clinical course
(1-3 attacks per day, down to epistatus) with predisposition to pharmacoresistance,
the stationary treatment is necessary down to neurosurgical.
0
2
4
6
8
10
Disease duration
Attack frequency
Cognitive disorders
Presence of structural defect
by neurovisualization
Disbalance of neurotropic
autoantibodies to antigen
components
80
Table 8
Scale evaluation of the prognosis of the development
of epilepsy severity degree
Immunologic findings,
conv.un. (CU)
1 point
2 points
3 points
NF-200
73-85
86-130
above 131 CU
GFAP
58-85
86-99
above 100 CU
S100
77-107
108-126
above 127 CU
MBP
58-75
76-90
above 91 CU
GLU-R
57-70
71-88
above 89 CU
GABA-R
45-50
51-60
above 61 CU
DA-R
47-57
58-62
above 63 CU
SER-R
56-62
63-69
above 70 CU
CHL-R
34-43
44-52
above 53 CU
The seventh
chapter
is designed the “
Principles of treatment of the
patients with idiopathic and symptomatic epilepsy
”. The data of examinations
and treatment of 42 patients with epilepsy with cognitive disorders underlay this
part of scientific research. The created groups were randomized in relation to sex,
age, duration of disease, frequency and character of the convulsions, and presence
of cognitive disorders.
The patients of the basic group (n=20) received oxcarbazepine 2 times a day
in dose 8-10 mg/kg of div mass. The group of comparison included 22 patients
receiving a preparation carbamazepine 200 mg calculated as 20 mg/kg of div
mass 2 times a day to achievement of therapeutic effect. During study of efficiency
of application of preparation of oxcarbazepine in the patients with epilepsy it was
established, that in 95% of the patients the reduction of duration and frequency of
epileptic convulsions was observed, whereas in group of comparison the efficiency
of treatment was achieved in 68,2% of the patients. The general scale numbers of
efficiency of treatment in the basic group was 1,3 times higher (Р<0,05). On the
basis of comparative estimation the acceptability of preparations accounted
3,9±0,15 numbers in the basic group and 3,2±0,19 numbers in group of
comparison (Р<0,01). After treatment with oxcarbazepine the negative effect on
the cognitive function was not revealed in the patients with SE and IE.
The worst results were registered in the patients receiving carbamazepine, in
83% there were found cognitive disorders to some extent. The results of the
present research convincingly have shown, that antiepileptic preparations differ by
influence of the neurocognitive functions in the patients with SE and IE. The most
expressed neurotropic effect was observed at prescription of carbamazepine.
Economic efficiency
.
At study of efficiency of application of oxocarbazepine
after 6 months of therapy in the patients with epilepsy it was established that in
92,3% of the patients there was observed the reduction of duration and frequency
of epileptic attacks, whereas in group of comparison the efficiency of treatment
was achieved at 70% of the patients. After treatment with oxcarbazepine it was not
81
revealed negative influence on cognitive function of the patients with SE and IE.
The worst results were registered in the patients receiving carbamazepine, which in
83% of cases there were revealed cognitive disorders to some extent. The
achievement remissii in the basic group was observed 2,5 times more often, than in
group of comparison. The calculation of economic efficacy of the method
proposed showed that at the traditional method of treatment and frequency of
hospitalization, on the average, accounted 2,6±0,05 times the cost for treatment
was 1 950 000 sums a year, however in inclusion of oxcarbazepine into the
complex of treatment the number of cases of hospitalizations significantly reduced
and accounted, on the average, 1,8±0,05 per year and cost of treatment, on the
average, for every patient was 1 027 000 sums, that is economic efficacy of
treatment decreased more than 2 times, and at calculation per sum accounted
923 000 sums.
CONCLUSION
1. According to the findings of neurovisualization the structural-morphological
changes of brain are characteristic only for the patients with symptomatic epilepsy and
presented mainly, by local atrophy (30,4%), cystic (14,2%) and gliosis-cystic (18,2%)
changes. Electroneurophysiologic examination allowed determination of epileptic
activity expressing by sharp waves, complexes sharp wave-slow wave, spikes in
80,9% of cases at symptomatic and in 72,6% of cases at idiopathic forms of epilepsy.
2. Character and severity degree of marked cognitive deficit in he patients with
epilepsy depend on the form and duration of disease. It was established, that most
expressed cognitive deficit looking-like moderate cognitive is characteristic for
patients with symptomatic epilepsy.
3. One of the leading mechanisms of epilepsy pathogenesis is the complex
reorganization of neuroimmune interrelations manifesting by unidirectional increase of
a level of autoantibodies to neurospecific proteins S100, GFAP, NF-200, MBP and
neuromediators to glutamate, GABA, dopamine, serotonin and voltage-dependent Ca-
channel. Thus a key part in the pathogenesis of idiopathetic epilepsy is neuromediator
imbalance, and in the pathogenesis of symptomatic epilepsy – increased levels of AAB
to GFAP and MBP.
4. The changes of levels of antibodies to neurospecific proteins S100, GFAP, NF-
200, MBP and neuromediators glutamate, GABA, dopamine, serotonin, serotonin and
voltage-dependent Ca-channel depend on the form and duration of epilepsy, character
and frequency of attacks. There was noted high specificity of increase of levels of
antibodies for the patients in process of increase of severity degree of disease.
5. Multifactor mathematic analysis of clinical, neurophysiological and
neuroimmunologic parameters in the patients with symptomatic and idiopathic
epilepsy showed that the main factors having considerable contribution to the
development of heavy clinical course of epilepsy are as follows: duration of disease
(2,72); frequency of attacks more than 12 times per one year (2,29); presence of
cognitive disorders (5,31); imbalance of neurotrophic autoantibodies to antigen
components (8,24); presence of structural defect according to the findings of
neurovisualization (2,92).
82
6. The increase of a level of antibodies to neurospecific proteins S100, GFAP,
NF-200, MBP and neuromediators glutamate, GABA, dopamine, serotonin, serotonin
and voltage-dependent Ca-channel at epilepsy may serve as prognostic criterion of
heavy clinical course of disease and be used even at early stages of selection of
adequate antiepileptic therapy and choice of further tactics for the management of
patients.
7. During the choice of antiepileptic therapy it is necessary to be guided by the
form and type of an attack, form of disease, level of cognitive deficiency and
neuroimmune findings on the basis of the developed criteria for prognosis of severity
degree of epilepsy progressing. Thus the basic criteria should be a minimum of
influence of a preparation on the cognitive function and its low toxicity. Also these
data should be taken into account at a choice of starting dosage of the therapeutic
agent.
83
Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works
I бўлим (I часть; I part)
1.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Клинико-нейроиммунологические
особенности различных форм эпилепсии // Неврология. – Ташкент, 2013. –
№1. – С. 4-6 (14.00.00. 01.07.2011, №10).
2.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Клинико-нейроиммунологические
параллели при идиопатической и симптоматической эпилепсии //
Неврология. – Ташкент, 2013. – №2. – С. 32-36 (14.00.00; № 4).
3.
Рахимбаева Г.С., Азизова Р.Б., Рузимова Н.К. Значение
нейротрансмиттеров в иммунопатогенезе эпилепсии // Неврология. –
Ташкент, 2013. – №3. – С. 32-33 (14.00.00; № 4).
4.
Азизова Р.Б. Особенности нейроиммунопатогенеза эпилепсии //
Тошкент Тиббиет Академияси Ахборотномаси. – Ташкент, 2013. – №2. – С.
41-44 (14.00.00; № 13).
5.
Azizova R.B. Serum neurotropic autoantibodies in idiopathic and
symptomatic epilepsies // Назарий ва клиник тиббиет журнали. – Ташкент,
2013. – специальный выпуск. – С. 36-40 (14.00.00; № 3).
6.
Азизова Р.Б., Расулова Х.А. Когнитивный дефицит при эпилепсии у
взрослых // Тошкент Тиббиет Академияси Ахборотномаси. – Ташкент, 2013.
– №4. – С.42-46 (14.00.00; № 13).
7.
Азизова
Р.Б.
Сывороточные
аутоантитела
к
рецепторам
нейромедиаторов у больных, страдающих эпилепсией // Назарий ва клиник
тиббиет журнали. – Ташкент, 2013. – №6. – С. 75-78 (14.00.00; № 3).
8.
Азизова Р.Б. Вопросы лечения эпилепсий у взрослых // Инфекция,
иммунитет и фармакология. – Ташкент, 2014. – №2. – С. 7-11
(14.00.00.30.12.2013,№18).
9.
Азизова Р.Б. Влияние нейроиммунологических показателей на
нейрофизиологические параметры головного мозга у больных эпилепсией //
Инфекция, иммунитет и фармакология. – Ташкент, 2014. – №4. – С. 7-13
(14.00.00; № 15).
10.
Азизова
Р.Б.
Клинико-нейрофизиологические
особенности
постинсультной эпилепсии // Бюллетень Ассоциации Врачей Узбекистана. –
Ташкент, 2014. – №3. – С. 60-64 (14.00.00; № 17).
11.
Азизова Р.Б. Показатели когнитивных потенциалов Р300 при
идиопатических и симптоматических формах эпилепсии // Тиббиетда Янги
Кун. – Ташкент, 2014. – №2(6). – С.33-36.
12.
Азизова
Р.Б.,Расулова
Х.А.
Естественные
нейротропные
аутоантитела в сыворотке крови больных, страдающих эпилепсией // Вестник
Российской Академии Медицинских Наук. – Москва, 2014. – №5-6. – С. 111-
115 (14.00.00; 30.12.2013,№12).
13.
Рахимбаева
Г.С.,
Маджидова
Е.Н.,
Азизова
Р.Б.
Нейроиммунопатогенетические механизмы эпилепсии // Эпилепсия.
84
Пароксизмальные состояния. – Москва, 2014. – №1. – Том 6. – С. 15-19
(14.00.00; № 153).
14.
Azizova R.B. New aspects of the patogenesis of epilepsy // European
Medical, Health and pharmaceutical journal. – Chehiy, 2014. – vol.7. – iss.2. – Р.
3-5. (14.00.00)
15.
Кариева М.Т.,Азизова Р.Б., Саидвалиев Ф.С. Ранние эпилептические
припадки, возникшие после геморрагического инсульта // Терапевтический
вестник Узбекистана. – Ташкент, 2015. – №1. – С. 129-131 (14.00.00; № 7).
16.
Азизова Р.Б. Влияние сывороточных аутоантител к рецепторам
нейромедиаторов на когнитивный потенциал у больных при идиопатической
и симптоматической эпилепсии // Медицинский журнал Узбекистана. –
Ташкент, 2014. – №5. – С. 17-21 (14.00.00; № 8).
17.
Azizova R.B. The structure of neural psychological disorders in patients
with symptomatic and idiopathic epilepsy // European science review. – Austria,
Vienna, 2015. – N5-6 May-June. – Р.49-52 (14.00.00; № 19).
18.
Prokhorova A.V., Azizova R.B. Pathogenetic role of immune reactivity
of neurotropic auto antibodies and neural mediators at symptomatic and idiophatic
epilepsy // European science review. – Austria,Vienna, 2015. – N5-6 May-June. –
Р.75-77 (14.00.00; № 19).
19.
Азизова
Р.Б.
Особенности
клинико-неврологических,
нейрофизиологических
и
нейровизуализационных
нарушений
при
идиопатической и симптоматической эпилепсии // Медицинский журнал
Узбекистана. – Ташкент, 2015. – №4. – С. 8-11 (14.00.00; № 8).
II бўлим (II часть; II part)
20.
Маджидова Ё.Н., Рахимбаева Г.С., Азизова Р.Б. Оптимизация
методов лечения когнитивных нарушений при эпилепсии: методические
рекомендации. – Ташкент, 2015. – 24 с
21.
Рахимбаева Г.С., Маджидова Ё.Н., Азизова Р.Б. Способ
прогнозирования тяжести течения эпилепсии: заявка на патент изобретения
№ IAP20140260 от 27.06.2014 г.
22.
Азизова Р.Б. Эпилепсияни нейроиммуннологик кўрсаткичлар
асосида кечиш оғирлигини ташҳислаш усули: свидетельство об официальной
регистрации программы для электронно-вычислительных машин № DGU
02919.
23.
Azizova R.B. Clinical evaluation of the effectiveness and safety of
Oxapin in treatment of epilepsy in adults // European Applied Sciences. –
Germany, 2014. – vol.5. – P.27-28. (14.00.00)
24.
Azizova R.B. Interrelation of P300 cognetive potentials and neuro-
immunologic values of patients with idiopathic and simptomatic epilepsy //
European science review – Austria, Vienna, 2014. – N7-8 July-August. – Р.12-15
(14.00.00; № 19).
25.
Azizova R.B., Ruzimova N.K. Sogliging qadrini bilgil, hasta bolmasdan
burun // Соғлом авлод учун. – Ташкент, 2013. – № 5. – С. 16-17.
85
26.
Маджидова Ё.Н., Рахимбаева Г.С., Азизова Р.Б. Клиническая
характеристика когнитивных расстройств у больных с эпилепсией //
Международный неврологический журнал. – Украина, 2013. – № 2 (56). – С.
98-102. (14.00.00)
27.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Новые аспекты патогенеза эпилепсии
// Неврология. – Ташкент, 2013. – №2(58). – С. 85-86.
28.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Клиническая характеристика
когнитивных расстройств у больных с эпилепсией // Неврология. – Ташкент,
2013. – №2(58). – С. 86.
29.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Нейроиммунологические показатели
при эпилепсии // Неврология. – Ташкент, 2012. – №3-4. – С. 193
30.
Азизова Р.Б. Нейроиммунные механизмы эпилепсии как ключ к
патогенетическому лечению заболевания // “Ёш олимлар кунлари”
(талабалар, магистрлар, аспирантлар ва изланучиларнинг илмий-амалий
конференциялари материаллари) тўплами. – Ташкент, 2013. – С. 254.
31.
Madjidova E.N, Raximbaeva G.S., Azizova R.B. Pecullarities of the
epilepsy immunopathogenesis // Journal of the Neurological Sciences – Austriya,
2013. – 333. - el-e 64.
32.
Azizova R.B. Immunological aspects of the pathogenesis of epilepsy // X
th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. – Bukhara,
21-23 november 2013. – P. 245.
33.
Азизова Р.Б. Роль нейротрансмиттеров в иммунопатогенезе
эпилепсии // Терапевтический вестник Узбекистана. – Ташкент, 2013. – №4. –
С. 223
34.
Azizova R.B. Epilepsy impairs long-term functional outcome after
different stroke subtypes // Joint congress European Neurology – Istanbul, Turkey,
2014. – vol.21. – supp.1. – Р. 232.
35.
Azizova R.B., Rasulova K., Rakhimbaeva G.S. Immunological
parameters in epilepsy// 11 th European congress on epileptology – Stockholm,
29
th
June - 3
rd
July 2014 – ILAE-CEA. – Р. 169.
36.
Azizova R.B. Influence of oxcarbazepine (Oxapin)on cognitive functions
in epilepsy// 11 th European congress on epileptology – Stockholm, 29
th
June - 3
rd
July 2014 – ILAE-CEA. – Р. 169.
37.
Азизова Р.Б. Характерные особенности нейроиммунологических
показателей в зависимости от тяжести течения эпилепсии // Материалы IV
Научно-практической
конференции
с
международным
участием
“Кайшибаевские чтения: Актуальные проблемы неврологии”. (3-4 октября
2014 г.). – Алматы, 2014. – С. 50-51.
38.
Маджидова Е.Н., Азизова Р.Б. Когнитивные нарушения у больных с
симптоматической и идиопатической эпилепсией // Международная научно-
практическая конференция “Фармацевтическое образование, наука и
производство – ориентир на стратегию «Казахстан-2020». 23-24 октября. –
Чимкент, 2014. – №3(68). – С. 56-60.
86
39.
Азизова Р.Б. Уровень сывороточных аутоантител к рецепторам
медиаторов у больных с эпилепсией // Халкаро илмий журнал «Биология ва
тиббиѐт муаммолари». – Самарканд, 2014. – №4(80). – С. 14.
40.
Азизова Р.Б. Характерные особенности когнитивных потенциалов
Р300
и
нейроиммуннологических
показателей
у
больных
при
идиопатической и симптамотической эпилепсии и их взаимосвязь // Халкаро
илмий журнал «Биология ва тиббиѐт муаммолари» – Самарканд, 2014. – №4
(80). – С. 15.
41.
Азизова Р.Б. Зависимость показателей когнитивных потенциалов
Р300 от форм эпилепсии // Терапевтический вестник Узбекистана. – Ташкент,
2014. – №4. – С. 199.
42.
Азизова Р.Б., Расулова Х.А. Эпилептические манифестации
отдаленных последствий инсультов // Неврология. – Ташкент, 2014. – 2(58). –
С. 82.
43.
Азизова Р.Б. Характерные особенности когнитивных расстройств у
больных
с
идиопатической
и
симптоматической
эпилепсией
//
Терапевтический вестник Узбекистана. – Ташкент, 2014. – №4. – С. 199.
44.
Azizova R.B. Modern therapy of cognitive disorders in patients with
epilepsy // The Third European Conference on Biology and Medical Sciences 28 th
October. – Vienna, 2014. – Р. 34-38.
45.
Азизова Р.Б., Рахимбаева Г.С. Влияние окскарбазепина (оксапина)
на когнитивные функции при эпилепсии // Неврология. – Ташкент, 2014. –
2(58). – С. 82.
