1
ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ
ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ
16.07.2013.Tib.18.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
«РЕСПУБЛИКА ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН АКУШЕРЛИК
ВА ГИНЕКОЛОГИЯ ИЛМИЙ-АМАЛИЙ ТИББИЁТ МАРКАЗИ» АЖ
ЛЮБЧИЧ НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА
ТРОМБОФИЛИЯДА МУДДАТИДАН ОЛДИН СОДИР БЎЛУВЧИ
ТУҒРУҚЛАРНИНГ ПАТОГЕНЕТИК ХУСУСИЯТЛАРИ
(ТАШХИСЛАШ ВА ПРОФИЛАКТИКА МЕЗОНЛАРИ)
14.00.01 – Акушерлик ва гинекология
(тиббиѐт фанлари)
ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ
Тошкент шаҳри– 2016 йил
2
УДК
:
618.39:616.151.-092-07-084
Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси
Оглавление автореферата докторской диссертации
Сontent of the abstract of doctoral dissertation
Любчич Наталья Ивановна
Тромбофилияда муддатидан олдин содир бўлувчи
туғуруқларнинг патогенетик хусусиятлари(ташхислаш
ва профилактика мезонлари) ................................................................................ 3
Любчич Наталья Ивановна
Патогенетические аспекты преждевременных родов
при тромбофилии (принципы диагностики и профилактики) ........................ 27
Lyubchich Natalya Ivanovna
Pathogenetic aspects of preterm labor in thrombophilia
(principles of diagnostics and prophylaxis) .......................................................... 51
Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works ……................................................................................ 73
3
ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ
ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ
16.07.2013.Tib.18.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
«РЕСПУБЛИКА ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН АКУШЕРЛИК ВА
ГИНЕКОЛОГИЯ ИЛМИЙ-АМАЛИЙ ТИББИЁТ МАРКАЗИ» АЖ
ЛЮБЧИЧ НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА
ТРОМБОФИЛИЯДА МУДДАТИДАН ОЛДИН СОДИР БЎЛУВЧИ
ТУҒРУҚЛАРНИНГ ПАТОГЕНЕТИК ХУСУСИЯТЛАРИ
(ТАШХИСЛАШ ВА ПРОФИЛАКТИКА МЕЗОНЛАРИ)
14.00.01 – Акушерлик ва гинекология
(тиббиѐт фанлари)
ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ
Тошкент– 2016 йил
4
Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар Маҳкамаси
ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида 30.09.2014/Б2014.5.Tib450 рақам билан рўйхатга
олинган.
Докторлик диссертацияси «Республика ихтисослаштирилган акушерлик ва гинекология
илмий- амалий тиббиѐт маркази» АЖда бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) илмий кенгаш веб-саҳифасида
(www.tashpmi.uz) ва ―Ziyonet‖ Ахборот-таълим порталида (www.ziyonet.uz) жойлаштирилган.
Илмий
маслаҳатчи:
Султонов Саидазим Носирович
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Расмий
оппонентлар:
Ходжаева Зулфия Сагдуллаевна
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Пахомова Жанна Евгеньевна
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Арипова Тамара Уктамовна
тиббиѐт фанлари доктори
Етакчи
ташкилот:
«Д.О.Отт номидаги АГваРИТИ» федерал давлат бюджет
ташкилоти (Санкт-Петербург).
Диссертация
ҳимояси
Тошкент
педиатрия
тиббиѐт
институти
ҳузуридаги
16.07.2013.Tib.18.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2016 й. «29» апрел соат 13.00 даги мажлисида
бўлиб ўтади (Манзил: 100140, Тошкент ш., Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223 уй.
Тел./факс: +99871-262-33-14, е-mail: mail@tashpmi.uz).
Докторлик диссертацияси билан Тошкент педиатрия тиббиѐт институти Ахборот-ресурс
марказида танишиш мумкин (10 рақами билан рўйхатга олинган), (Манзил:100140, Тошкент ш.,
Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223 уй.Тел./факс: +99871-262-33-14).
Диссертация автореферати 2016 йил «___»___________куни тарқатилди.
(2016 йил _____________ даги ____ рақамли реестр баѐнномаси).
А
.
В.Алимов
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор
Э.А. Шамансурова
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш илмий котиби, т.ф.д., профессор
Д.К. Нажмутдинова
Фан доктори илмий даражасини берувчи
илмий кенгаш қошидаги илмий семинар раиси, т.ф.д., профессор
5
КИРИШ (Докторлик диссертацияси аннотацияси)
Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.
Жаҳон
миқѐсида
тромбофилия
билан
касалланган
хомиладор
аѐлларда
кузатиладиган муддатидан олдинги туғруқлар (МОТ)га тегишли тиббий-
ташкилий тадбирларнинг амалга оширилиши ва муддатдан олдинги туғилган
болаларни ташҳислаш ва даволаш соҳасида эришилган муайян ютуқларга
қарамай, ушбу муаммо долзарблигича қолмоқда. Жахон соғлиқни сақлаш
ташкилоти (ЖССТ) маълумотларига кўра (2015), ҳомиладорликнинг 22-
ҳафтасидан бошлаб перинатал ўлим ҳолатларини қайд этади, 184 мамлакатда
МОТ частотаси туғилган болалар сонига нисбатан 5% дан 18% га қадар
тебраниб туради, ҳар йили 15 миллион гўдаклар муддатидан олдин туғилади
ва бу кўрсаткич тобора ўсиб бормоқда. МОТ оқибатидаги асоратлар беш
ѐшгача бўлган болалар ўлимининг асосий сабабчиси ҳисобланиб, 2013 йилда
МОТ деярли 1 миллион ҳолларда ўлим билан якун топган. Муддатидан
олдинги туғруқлар учраши турли давлатларда 6% дан 12% гача ўзгариб
туради, шу билан бирга сўнги йилларда ушбу кўрсаткичнинг ортиш
тенденцияси кузатилмоқда. Ҳомила вазни 500 гр ва ундан ортиқ бўлганда
илк неонатал ўлим ҳолатларининг 60-70% ва болалар ўлими ҳолатларининг
65-75% ва чала туғилган болалар улушига тўғри келади.
Ҳозирги вақтда перинатология амалиѐтида ташхислашнинг стандарт
усуллари ѐрдамида муддатидан олдинги туғруқларни эрта аниқлашда илмий-
амалий жиҳатдан маълум қийинчиликлар мавжуд. Чала туғилган болалар
ўртасида перинатал ўлим ҳолатлари муддатига етиб туғилган болалардан
кўра 33 баробар юқори. Перинатал талофатлар ва болалардаги оғир
ногиронликнинг олдини олишнинг асосий йўли гестация муддати ва
ҳомиланинг туғилгандаги тана вазнини оширишдан иборат. Муддатдан
олдинги
туғруқларнинг
тиббий-ижтимоий
аҳамияти
репродуктив
йўқотишларнинг нисбатан юқори эканлиги билан боғлиқдир. Кўп йиллар
мобайнида аѐллардаги тромбозлар ва тромбоэмболия асоратларининг олдини
олиб бўлмайди деб ҳисобланар эди
.
Артериал ва веноз тромбозларнинг,
шунингдек тромбоэмболияларининг юзага келишида тромбофилиянинг
орттирилган ва ирсий сабаблари муҳим рол
ўйнайди, бундай сабабларга
антифосфолипид синдром (АФС) ва қон ивиши омилларининг ирсий
мутациялари ѐки қон ивиш ингибиторларининг ирсият билан боғлиқ
танқисликлари: FV Leiden омили мутацияси, протромбин мутацияси, AT III,
С, S протеинлари танқислиги ва ҳ.к. киради. Ҳомиладорлик даврида мавжуд
тромбофилия негизида тромбоэмболия асоратлари хавфи ўнлаб, ҳаттоки
юзлаб баробар ортади. Ҳозирги пайтда умумий популяцияда энг кўп
кузатиладиган тромбофилия ирсий шаклларининг (FV Leiden мутацияси,
PtG20210A, MTHFR С677Т) акушерлик асоратлари тузилмасидаги роли
жадал ўрганилмоқда. Клиник амалиѐтга антифосфолипид антитаналар ва
тромбозга қарши ҳимоя механизмлари фаолиятини издан чиқарувчи ирсий
тромбофилиялар – табиий антикоагулянтлар, эндотелий, фибринолиз
тизимини аниқлашга оид янги технологияларнинг тадбиқ этилиши билан
6
тромбозлар ва тромботик асоратларни ўз вақтида ташхислаш ва олдини
олишнинг имкониятлари пайдо бўлди.
Жаҳон тажрибасининг кўрсатишича, тромбофилия билан касалланган
хомиладор аѐлларда кузатиладиган муддатидан олдинги туғруқлар (МОТ)
ўзаро таъсири, ташхис ва даволаш усулларини такомиллаштириш бўйича бир
қатор илмий-амалий муаммоларни, айниқса қуйидагиларни илмий жиҳатдан
ҳал этиш зарурдир: тромбофилия билан ҳомиладор аѐлларда энг кўп
кузатиладиган ҳолатлар ва турли касалликларда муддатидан олдинги
туғруқлар
ривожланиш
хавфи
ва
имкониятларини
аниқлаш;
ҳомиладорликнинг нохуш оқибатларини баҳолаш; муддатидан олдинги
туғруқлар қайд этилган аѐлларда тромбофилиянинг ирсий ва орттирилган
шаклларига моиллигининг мавжудлигини аниқлаш; муддатидан олдинги
туғруқлар ривожланишида FV Лейден омили, протромбин G20210А,
метилентетрагидрофолатредуктаза мутацияларининг қўшилиб келишининг,
шунингдек уларнинг тромбофилия орттирилган шакллари билан қўшилиб
келишининг клиник диагностик аҳамиятини қиѐсий баҳолаш; муддатидан
олдин туғиш хавфи юқори бўлган аѐлларда тромбофилия генлари
полиморфизмини аниқлашнинг прогностик моҳиятини (сезувчанлик,
махсуслик, ижобий ва салбий прогностик аҳамиятини) аниқлаш;
тромбофилияниниг турли шакллари қайд этилган аѐлларда муддатидан
олдинги туғруқларда гемостазнинг айрим кўрсаткичларини қиѐсий ўрганиш;
тромбофилияда ҳомилдорликни олиб бориш алгоритмини ишлаб чиқиш ва
унинг клиник самарадорлигини баҳолаган холда, тромбозларга қарши
профилактика ва даволашни усулларини такомиллаштириш зарур.
Шулар билан бирга, текширувларимизга кўра, тромбофилияда МОТни
коррекция қилиш усулларининг самарадорлиги атиги 78%ни ташкил қилади.
Бу эса, ҳомиладорликнинг асоратли кечишини прогнозлаш ва ҳомиладорлик
асоратлари ривожланишига мойиллиги бўлган аѐлларни аниқлаш
зарурлигини ва МОТ нинг бирламчи профилактикаси бўйича комплекс
дастурлар ишлаб чиқиш учун тромбофилия генлари – FV генининг G1691A
ва MTHFR генининг С677Т генотипларини аниқлаш усулларини ўтказишни
олдиндан белгилаб беради, ҳамда қисқа муддатларда ва аниқ мақсадга
йўналтирилган максимал самара билан тромбофилияда муддатидан олдинги
туғруқ профилактика усуллари, тромбофилия мавжуд бўлган ҳомиладор
аѐлларда
тромбозларга
қарши
дифференциалланган
даволаш
ва
витаминтерапия ўтказишни амалга ошириш имконини беради.
Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2014 йил 19 февралдаги ПҚ-
2133-сон «Соғлом бола йили» Давлат дастури тўғрисида»ги қарорида
белгиланган вазифаларни муайян даражада ҳал этишга мазкур диссертация
тадқиқоти хизмат қилади.
Тадқиқотнинг
республика
фан
ва
технологиялари
ривожланишининг устувор йўналишларига боғлиқлиги.
Мазкур
диссертация
тадқиқоти
республика
фан
ва
технологияларни
ривожлантиришнинг «Тиббиѐт ва фармакология» устивор йўналишига
7
мувофиқ ДИТД-9
«
Одам касалликлари профилактикаси, ташхислаш,
даволаш ва реабилитациясига доир янги технологияларини ишлаб чиқиш»
лойиҳаси доирасида бажарилган.
Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи.
Акушерликда
тромбофилик
касалликларни
замонавий
ўрганишга
бағишланган бир мунча батафсил ва ҳар томонлама ѐритилган илмий
изланишлар дунѐнинг етакчи тиббий илмий марказлари ва олий таълим
муассасалари, жумладан, American Perelman and Claudia Cohen Center for
Reproductive Medicine (Германия), Weill Cornell Medical College (Англия),
New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center, and New York
University School of Medicine (АҚШ), Charite (Германия), The Medical
University of Vienna (Австрия), Heart Hospital (Буюк-Британия), American
Heart Association (АҚШ) олиб борилмоқда.
Амалга оширилган илмий изланишлар натижалари тромбофилиянинг
аксарият наслий шакиллари орасида репродуктив йўқотишлар ва
акушерликдаги асоратлар ҳолатида Европа ва Америка ахолиси ўртасида
метилентет-рагидрофолатредуктаза гени мутацияси, ҳамда FV (Leiden)
омили мутацияси муҳим ўринга эга эканлиги аниқланди. Charite (Германия)
ва Medical University of Vienna (Австрия) МОТ ривожланиш ҳавфи 2
баробарга ошиб кетувчи MTHFR ва МОТ гетерозигот мутациялар ўртасида
аниқ ўзаро боғлиқлик исботланган бўлиб, ушбу мутация МОТ билан оғриган
46% аѐлларда аниқланган
.
MTHFR С677Т мутацияси ва МОТ ўртасида ўзаро
боғлиқликлар аниқланмаган (Weill Cornell Medical College (Англия), New
York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center, and New York
University School of Medicine (АҚШ).
Бугунги кунда тромбофилияда муддатидан олдинги туғруқлар, уларни
ташхислаш ва олдини олиш бўйича дунѐнинг илмий марказларида турли
йўналишларда, жумладан: тромбофилия фонидаги МОТ ни прогнозлаш,
турли хил тромбофилик маркерларнинг гемостаз тизимига таъсирини
аниқлаш ва уларни ҳомиладорликни кечуви ва репродкутив тизимига
таъсирини ўрганиш, хомила перинатал касалликларини олдини олиш каби
устивор йўналишларда илмий-тадқиқотлар амалга оширилмоқда.
Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.
Мазкур касаликка оид
муаммоларни тадқиқ этишга бағишланган илмий ишлар АҚШ, Германия,
Куба, Хиндистон, Туркия, Ўзбекистон Республикаси, Россия Федерацияси ва
бошқа ҳамдустлик давлатлари олим-мутахасисслари томонидан амалга
оширилаѐтган ишларни алоҳида таъкидлаб ўтиш зарур.
R.L.Bick ва ҳаммуаллифлари (2008) маълумотларига кўра, MTHFR
гетерозигота мутацияси билан МОТ ўртасида аниқ боғлиқлик мавжуд бўлиб,
буларнинг ривожланиш хавфи 2 баробарга ортади. В.Brenner ва
ҳаммуаллифлар (2009) фикрига кўра, бундай мутация МОТ қайд этилган 46%
аѐлда кузатилган. Айни пайтда W.H. Kutteh (2006) MTHFR генининг С677Т
мутацияси ва одатий ҳомила тушиши ўртасида аниқ боғлиқлик мавжуд
эмаслигини аниқлаган. S.C. Guba ва ҳаммуаллифлар (2009), V. Kakkar ва
8
ҳаммуаллифлар (2011) ўз тадқиқотларида мутациянинг гетерозигота шакли
ва одатий ҳомила тушиши ўртасида аниқ боғлиқлик мавжудлигини, бунда
хавф 2 баробар ортишини кўрсатиб берди. МОТ қайд этилган аѐлларни
текшириб P.M. Ridker FV (Leiden) омил мутациясининг учраши уларда 2-3
баробар ортишини аниқлади. Шунингдек, мутациянинг ушбу тури ва ҳомила
нобуд бўлиш синдромлари ўртасида боғлиқлик аниқланмайдиган
тадқиқотлар ҳам мавжуд. Бундай натижаларга W.H. Kutten (2005), А.I.
Pabinger ва ҳаммуаллифлар (2007) эга бўлишди, улар FV (Leiden) омили
мутациясида тромбозлар хавфининг 3 баробар ортишини аниқлашган
бўлсада, бироқ МОТ билан боғлиқлик мавжудлигини аниқлашмади. Бугунги
кунда турли маълумотлар мавжуд, аммо уларнинг барчасини жамлаб хулоса
қилиш мумкинки, ҳаттоки FV (Leiden) омилининг гетерозигота мутацияси
ҳам МОТ ривожланиш хавфининг муҳим омилларидан бири ҳисобланади.
MTHFR С677Т мутациясининг турли этник гуруҳларда тарқалганлиги 4%
дан 65% гача, яъни сезиларли вариацияланади. Осиѐ популяцияси ўртасида
қуйидаги маълумотлар аниқланган: Японияда гомозиготалар 13,1%,
гетерозиготалар – 47,5%, Хитойда – мос равишда 14,0 ва 43,8% ни, Корея
популяциясида – мос равишда 7,3 ва 66,1% ни ташкил этади. Кенг миқѐсдаги
назорат қилинадиган тадқиқотларда ҳомила ўсиши секинлашган,
преэклампсия, плацента кўчиши ѐки ҳомиладорлик тўхтаганлиги қайд
этилган 52% аѐлда FV (Leiden) ѐки PtG20210A II омиллар бўйича
гетерозиготалик ѐки MTHFR гени бўйича гомозиготалик (назорат гуруҳидаги
17% га нисбатан) аниқланган. Бу маълумотлар МОТ қайд этилган
ҳомиладорларда ирсий тромбофилияларни аниқлашни, шунингдек нафақат
аѐлларнинг ўзида, балки яқин қариндошларида тромбозлар мавжуд
бўлганида ирсий тромбофилияларни аниқлаш бўйича мажбурий текширув
ўтказиш зарурлигини тақазо этади. МОТ сабабларини ўрганишда этник
таркибнинг, шунингдек танлов меъзонларининг турли-туманлигига
қарамасдан барча тадқиқотларда МОТ қайд этилган аѐлларда FV (Leiden)
омили мутациясининг устунлик қилиш частотаси сезиларли юқорилиги қайд
этилган.
Гемоcтаз тизимидаги бузилишларнинг, хусусан тромбофилиянинг
муддатидан олдинги туғруқлар ривожланиш сабабларидан бири сифатидаги
роли кўп сонли тадқиқотларда исботланган (Вученнеч В., 2009; Candra M. J.,
2011). Сўнгги йилларда туғма, баъзида эса ҳаѐт мобайнида орттирилган қон
плазмасидаги оқсиллар нуқсонларига катта аҳамият берилмоқда, бу
нуқсонлар тромб ҳосил бўлишига мойилликни келтириб чиқаради ва
тромбозлар ривожланиш хавфининг мустақил омили саналади (Баймурадова
C. M., 2005; Блинецкая С.Л., 2009). Турли тромботик асоратларга олиб
келувчи гемостаз тизимидаги қатор номаълум ирсий нуқсонларнинг:
G20210A, протромбин мутацияси, метилентетрагидрофо-латредуктаза
(MTHFR, C677Т) мутацияси, тромбоцитар рецепторлар полиморфизми,
плазминоген (PA I-146156) активаторининг кашф этилиши акушерлик-
гинекология амалиѐтидаги турли асоратлар патогенезини мутлоқ янги
9
позициядан баҳолаш имконини берди (Alonso A. еt al., 2010). Бундан
ташқари, репродуктив йўқотишлар генезида нафақат она, балки ҳомила
тромбофилиясининг ҳам аҳамиятга эга эканлиги ҳақида маълумотлар ҳақида
таъриф берилган.
Х.Я. Каримов ва К.Т.Бобоевлар (2008) бир гуруҳ муаллифлар билан
биргаликда бир қатор генетик маркерларнинг
FV (G1691A) омил гени, қон
ивиш II омил гени (G20210A) ва метилентетрагидрофалатредуктаза (MTHFR)
гени (С677Т) мутацияси холатларининг учраш суръатини ўрганиш устида
изланишлар олиб бордилар. Улар томонидан олиб борилган изланишлар
натижасида Ўзбекистондаги беморлар ўртасида мутант аллелларнинг
тарқалганлиги FV Leiden учун – 12,9%, MTHFR учун – 47,8% ташкил қилади.
Келтирилган мутацияларнинг оѐқлардаги чуқур веналар тромбози хосил
бўлишидаги ўрни ва роли баҳоланди.
Замонавий адабиѐтларда тромбофилияда МОТ лар ривожланишининг
янги клиник-патологик омилларини излаб топиш ва ўрганишга қаратилган
бўлиб, ушбу патологияни даволаш ва олдини олишнинг самарали чора-
тадбирларини ишлаб чиқилишига етарлича эътибор қаратилмаган. Олиб
борилган ишлар билан қиѐсий тахлиллар маълумотларини ҳисобга олиб,
шуни тасдиқлаш мумкинки, ушбу текширув Республикамизда илк бор
режалаштирилмоқда.
Булар барчаси тромбофилия билан ҳомиладорларда муддатидан олдинги
туғруқларни эрта аниқлаш, даволаш ва олдини олишнинг самарали чора-
тадбирларини ишлаб чиқиш учун асос бўлиб ҳисобланади, бу ўз навбатида
муаммонинг долзарблиги ва устиворлигини белгилаб беради.
Диссертация мавзусининг диссертация бажарилаѐтган илмий-
тадқиқот муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.
Диссертация
тадқиқоти
Республика
акушерлик
ва
гинекология
ихтисослаштирилган илмий-амалий тиббиѐт марказининг илмий-тадқиқот
режасига мувофиқ ИТСС.3.1 «Гестация даврида тромбофилия ҳолатлари ва
уларнинг асоратларини ташхислаш, олдини олиш ва фармакокинетика
асосида даволаш тамойиллари комплекс дастурини ишлаб чиқиш» (2009-
2011 йй..), АДСС.2.1. «Ҳомиладор аѐлларда фетоплацентар етишмовчилик
патогенези, диагностикаси, олдини олиш ва даволаш» (2012-2014 йй)
лойиҳалари доирасида бажарилган.
Тадқиқотнинг мақсади
муддатидан олдинги туғруқлар ривожланиш
механизмида қон ивиш тизими генларининг полиморфизм ролини аниқлаш,
прогнозлашда хавф омилларининг аҳамиятини баҳолаш ва патогенетик
асосланган профилактика тадбирларини ишлаб чиқишдан иборат.
Ушбу мақсадга эришиш учун қуйидаги
тадқиқот вазифалари
белгиланган
:
ретроспектив ва проспектив таҳлил асосида Республика перинатал
маркази мисолида муддатидан олдинги туғруқлар ва перинатал ўлим
ҳолатлари частотасини аниқлаш;
10
оналарда энг кўп кузатиладиган ҳолатлар ва касалликларда муддатидан
олдинги туғруқлар ривожланиш хавфи ва имкониятларини аниқлаш, ҳамда
ҳомиладорликнинг нохуш оқибатларини баҳолашнинг
прогностик мезонини
ишлаб чиқиш;
муддатидан олдинги туғруқлар қайд этилган аѐлларда тромбофилиянинг
ирсий ва орттирилган шакллари структурасини таҳлил этиш ва частотасини
аниқлаш;
муддатидан олдинги туғруқлар ривожланишида FV Leiden омили,
протромбин G 20210А, метилентетрагидрофолатредуктаза мутацияларининг
қўшилиб келишининг, шунингдек уларнинг тромбофилия орттирилган
шакллари билан қўшилиб келишининг клиник диагностик аҳамиятини
қиѐсий баҳолаш;
муддатидан олдин туғиш хавфи юқори бўлган аѐлларда тромбофилия
генлари полиморфизмини аниқлашнинг прогностик моҳиятини (сезувчанлик,
спецификлик, ижобий ва салбий прогностик аҳамиятини) аниқлаш;
тромбофилияниниг турли шакллари қайд этилган аѐлларда муддатидан
олдинги туғруқларда гемостазнинг айрим кўрсаткичларини қиѐсий ўрганиш;
плацентадаги морфологик ўзгаришлар билан тромбофилиянинг
ривожланиш омиллари ҳамда муддатдан олдинги туғруқнинг муддати
ўртасидаги боғлиқликни аниқлаш;
тромбофилия генларининг хавф омиллари, полиморфизми, гемостаз
кўрсаткичларини ҳисобга олган ҳолда муддатидан олдинги туғруқлар
патогенезининг схемасини ишлаб чиқиш;
тромбофилияда ҳомилдорликни олиб бориш алгоритмини ишлаб чиқиш
ва унинг клиник самарадорлигини баҳолаш.
Тадқиқотнинг объекти
сифатида Республика перинатал марказининг
акушерлик бўлимларида 121 нафар муддатидан олдин туғган аѐл ва 114
нафар ўз муддатида туғган аѐллар бўлди.
Тадқиқотнинг предмети
. Периферик қон, плацента.
Тадқиқотнинг усуллари.
Тадқиқот жараѐнида умумклиник, лаборатор,
генетик,
гемостазиологик,
морфологик
ва
статистик
усуллардан
фойдаланилди.
Тадқиқотнинг илмий янгилиги
қуйидагилардан иборат:
муддатидан олдинги туғруқ ривожланиш хавфига FV G1691A+MTHFR
С677Т генотипларини биргаликда ташувчанликнинг юқори даражада таъсир
этиши аниқланган;
аѐлларда муддатидан олдинги туғруқда MTHFR генининг С677Т
гомозигота генотипи муҳим омил эканлиги ҳамда муддатидан олдин туғган
аѐлларда тромбофилия частотаси ва уларнинг структураси аниқланган;
тромбофилияли аѐлларда муддатидан олдинги туғруқнинг ривожланиш
механизмида она-плацента-ҳомила тизимидаги микроциркуляция ва гемостаз
тизимидаги бузилишлар етакчи ўрин тутиши ҳамда бу фетоплацентар
етишмовчилик ривожланишига ва ҳомиладорликнинг муддатидан олдинги
туғруқ билан якун топишига олиб келиши исботланган;
11
тромбофилияда муддатидан олдинги туғруқни прогнозлаш меъзонлари,
тромбофилияда ҳомиладорликни олиб бориш алгоритми ҳомиладорликнинг
ушбу асоратининг олдини олишга доир патогенетик ѐндошувлар ишлаб
чиқилган.
Тадқиқотнинг амалий натижалари
қуйидагилардан иборат:
ҳомиладорлик асоратлари ривожланишига мойиллиги бўлган аѐлларни
аниқлаш ва МОТ нинг бирламчи профилактикаси бўйича комплекс дастурлар
ишлаб чиқиш учун тромбофилия генлари – FV генининг G1691A ва MTHFR
генининг С677Т генотипларини ҳамда уларнинг бирга келишини аниқлаш
мақсадга мувофиқлиги асосланган;
тадқиқот натижалари бўйича ҳомиладорликнинг асоратли кечишини
прогнозлаш шкаласи қўлланилишининг мақсадга мувофиқлиги исботланган
(бу шкала МОТ юзага келишини 78% ҳолатда прогнозлаш имконини берган);
анамнезида турли хил муддатдан олдин туғруқ ва ҳомила йўқотиш
синдроми билан аѐлларда муддатдан олдин туғруқни олдини олиш бўйича
олинган натижалар бу гурух бемор аѐлларининг хаѐт сифатини яхшилаш,
перинатал касалланиш ва ўлимни камайтириш имконини берган;
тромбофилия мавжуд бўлган ҳомиладор аѐлларда тромбозларга қарши
дифференциалланган даволаш ва витаминтерапия ўтказиш зарурияти
асосланган;
тромбофилияда ―Клексан‖ препарати ѐрдамида ҳомиладорлик асорат-
ларининг олдини олиш юқори самара бериши аниқланган.
Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги
услубий ѐндошув ва
объектив клиник, клиник-лаборатор, лаборатор ва статистик текширув
усулларининг объектив кўрсаткичлари билан тасдиқланган.
Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.
Диссертация
тадқиқотида олинган илмий натижаларнинг илмий аҳамияти тромбофилия
фонидаги муддатидан олдин туғруқларни индивидуал олдини олиш ва
даволашга ѐндашувларни ишлаб чиқиш, ҳомиладор аѐлни муддатидан
олдинги туғруқ ривожланиш хавф гуруҳига ўз вақтида киритиш орқали, қуйи
молекулали гепаринлар ѐрдамида тромбофилия асоратларининг олдини олиш
ва даволаш самарадорлигини ошириш, МОТ хавфи юқори бўлган
ҳомиладорларда гемостазиологик бузилишларни олдини олиш ва
даволашнинг самарали усулларини такомиллаштиришда, бу усуллар
перинатал ўлим ва касалланиш ҳолатларини камайтиришида илмий-услубий
аппарат сифатида амал қилишдан иборат.
Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти
тадқиқот натижаларидан
т
ромбофилия фонидаги МОТ ларни олиб бориш жараѐнида гемостазиологик
кўрсаткичларни
барқарорлаштириш
имконини
берувчи
самарали
препаратларни (клексан) аниқлаш, шунингдек, МОТ ривожланиш хавфи
юқори бўлган ҳомиладорларда тромбофилиянинг олдини олиш ва даволаш
бўйича ишлаб чиқилган алгоритм акушерлик ва перинатал асоратлар сонини
камайтириш имконини бериши билан изоҳланади.
12
Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.
Тромбофилияда МОТ
нинг патогенетик хусусиятлари бўйича олинган илмий натижалар асосида:
«Муддатидан олдин туғруқни прогнозлаш усули» бўйича Ўзбекистон
Республикасининг ихтиро патентида (№IAP 20150358, 21.09.2015й.)
ўз
аксини топган. Ушбу усул тромбофилияда муддатидан олдинги туғруқлар
патогенетик ташхиси ва олдини олиш сифатини оширишга имкон берган;
«Муддатидан олдин туғруқлар ривожланишида тромбофилиянинг роли»
услубий тавсиялари асосида соғлиқни сақлаш амалиѐтига, жумладан,
Акушерлик ва гинекология РИИАТМ, Республика перинатал маркази ва
Жиззах, Чирчиқ, Андижон, Бухоро, Навоий ва Сирдарѐ вилоят перинатал
марказлари, Тошкент шаҳридаги
9- , 5-
, 8-, 6-сонли туғруқ мажмуалари
фаолиятига тадбиқ этилган
(соғлиқни сақлаш вазирлигининг 6-сон хулосаси;
19.01.2015 й.). Илмий натижаларнинг амалиѐтга жорий қилиниши
ҳомиладорлик ва туғруқларнинг кечишини сезиларли яхшилаш ҳамда
муддатидан олдинги туғруқлар ва уларнинг асоратлари частотаси 24,6 фоизга
камайтириш имконини берган.
Тадқиқот натижаларининг апробацияси.
Диссертация тадқиқоти
натижалари баѐн қилинган асосий ҳолатлар «Ёш олимлар кунлари» илмий-
амалий конференцияси (Тошкент, 2009), Ўзбекистон Республикаси акушер-
гинекологларининг VII съезди (Тошкент, 2010), Акушерлик ва гинекология
РИИАТМ илмий кенгаши (Тошкент, 2014), Халқаро олимлар иштирокидаги
Ўзбекистон Республикаси акушер-гинекологларининг VIII съезди (Тошкент,
2010), «Она ва бола» Халқаро форумида (Москва, 2014) маърузалар
қилинган.
Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги.
Диссертация
мавзуси бўйича 40 та илмий иш: шу жумладан, 19 та илмий мақола,
шулардан
14
таси
Ўзбекистон
Республикаси
Олий
аттестация
комиссиясининг докторлик диссертациялари асосий илмий натижаларини
чоп этиш тавсия этилган илмий нашрлар рўйхатидаги журналларда,
жумладан, 3
таси хорижда илмий нашрларда чоп этилган.
Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.
Диссертация кириш, олтита
боб, хулоса ва фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати, 41 та жадвалдан, 27 та
расмдан ташкил топган 178 саҳифадан иборат.
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ
Кириш
қисмида
мавзунинг долзарблиги асосланган, тадқиқотнинг
мақсад ва вазифалари, илмий янгилиги ва амалий аҳамияти баѐн этилган.
Диссертациянинг биринчи боби
«Тромбофилиядаги муддатидан олдин
туғруқлар ҳақида замонавий тушунчалар (этиология, патогенез,
ташхислаш ва даволаш)»да
адабиѐт таҳлили келтирилган. Акушерлик
асоратларининг ривожланишида тромбофилия ирсий шаклларининг роли ва
уларнинг МОТ ривожланишидаги эҳтимолий таъсири кўрсатиб берилган.
Муддатидан олдинги туғруқларнинг олдини олиш ва даволаш борасида
13
мавжуд усуллар батафсил кўриб чиқилган. Муддатидан олдинги туғруқларда
тромбофилик бузилишларнинг олдини олиш ва даволашда мавжуд
усулларнинг афзалликлари ва камчиликлари таҳлил этилган.
Диссертациянинг иккинчи боби «
Тромбофилиянинг турли шакллари
холатида муддатдан олдинги туғруқ холатидаги аѐлларни текшириш
усуллари
»да тадқиқот материаллари ва усуллари, клиник материаллар
тавсифлари, тадқиқотнинг клиник, морфологик, генетик ва статистик
усуллари келтирилган.
Қўйилган мақсадга эришиш ва белгиланган вазифаларни ҳал этиш учун
тадқиқот бир неча босқичда ўтказилди.
1. Муддатидан олдинги туғруқлар частотаси, структураси ва хавф
омилларини аниқлаш мақсадида тадқиқотнинг биринчи босқичида 2007-2011
йиллар мобайнида РПМ да бўлган 3890 нафар ҳомиладор аѐлларнинг туғруқ
тарихлари ретроспектив таҳлили қилинди, бу аѐлларнинг 700 нафарида МОТ
қайд этилган.
2. Тадқиқотнинг иккинчи босқичида 121 нафар муддатидан олдин туғган
аѐл (асосий гуруҳ) ва 114 нафар ўз муддатида туғган (назорат гуруҳи) аѐллар
бевосита назоратга олинди ва текширилди. MTHFR генининг C677T
мутацияси, FV (Leiden) ва протромбин мутацияларини ташувчанлигини
тахминий аниқлаш учун муддатидан олдин туғган 121 ва ўз муддатида туғган
114 нафар аѐлнинг ДНК намуналари молекуляр генетик текширувдан
ўтказилди.
Тромбофилияда
муддатидан
олдинги
туғруқларни
ривожланишининг патогенетик механизмларини ўрганиш учун гемостаз
тизими текширувлари ўтказилди.
3. Учинчи босқичда МОТ қайд этилган ҳомиладорларни олиб
боришнинг ишлаб чиқилган алгоритми самарадорлигини аниқлаш мақсадида
62 нафар ҳомиладор аѐл текширилди ва динамикада кузатилди, уларнинг
барчаси ҳомиладорликнинг олиб борилиши тактикасига кўра икки гуруҳга
ажратилди. Асосий гуруҳни анамнезида МОТ бўлган ҳамда ишлаб чиқилган
алгоритмга мувофиқ олиб борилаѐтган 38 нафар аѐл ва анамнезида МОТ
бўлган, аммо тегишли профилактика муолажаларини олмаган 24 нафар
ҳомиладор аѐл ташкил этди.
Тадқиқот натижалари IBM SPSS V20 ва Microsoft Excel статистик
таҳлили учун мўлжалланган дастурий таъминот ѐрдамида умумқабул
қилинган вариацион статистика усулида ишлов берилди, ўртача арифметик
(М), ўртача квадратик оғишлар (у), ўртача арифметик хатолар (m), нисбий
қийматлар ҳисоблаб чиқарилди (частота, %). Ўртача қийматлар билан
қиѐсланганда олинган ўлчовларнинг статистик аҳамияти Стьюдент (t) мезони
бўйича эҳтимолий хатолар (Р) тақсимланиш меъѐрдалигини текшириш
(эксцесс мезони бўйича) ва бош дисперсиялар (Фишер-F мезони) тенглигида
белгилаб олинди. Статистик сезиларли ўзгаришларнинг асослилик,
ишончлилик даражаси Р<0,05 деб қабул қилинди. Сифат қийматларининг
статистик аҳамияти ч
2
мезон (хи-квадрат) ва z-мезон ѐрдамида ҳисоблаб
чиқарилди.
14
Диссертациянинг учинчи боби
«Муддатидан олдинги туғруқ ва
перинатал якунларнинг хавф омиллари ва уларни прогнозлаш»
да
2007-
2011 йиллар мобайнидаги 3890 нафар ҳомиладор аѐлнинг туғруқ тарихининг
ретроспектив таҳлили натижалари, МОТ ривожланиши ва хавф омиллари
ўртасидаги сабаб-оқибат боғлиқликларини аниқлаш учун бу беморларда
МОТ юзага келишининг имконияти (OR) ва хавфи (RR) ни ҳисоблаб чиқиш
натижалари, МОТ ривожланиш хавфи гуруҳини тузиш учун ишончли
статистика ѐрдамида эҳтимолий хавф омилларини аниқлаш натижалари
ѐритилган.
Ретроспектив тахлил натижасида жами 3890 аѐлнинг 700 нафарида
МОТ қайд этилган. Ретроспектив таҳлил МОТ нинг юқори даражада
эканлигини кўрсатди, МОТ частотаси 18% ни ташкил этди.
МОТ сабабларини ўрганиш натижаси шуни кўрсатдики бу ҳолат кўпроқ
гестациянинг 34-36 ҳафталик муддатларида (51,6%) ва 28-33 ҳафталик
муддатларида (43,4%) содир бўлади. МОТ 22-27 ҳафталик гестациясида 5%
аѐлларида кузатилди. МОТ да перинатал ўлим ҳолатлари 274,8‰ ни ташкил
этди ва чақалоқлар тана вазни 500 дан 999 г гача бўлган ҳолатларда юқори
бўлди – 928,7‰.
Ўтказилган
тадқиқотлар
натижаси
шуни
кўрсатдики,
МОТ
ривожланишига аѐлларда сурункали соматик патология, шулардан сурункали
тонзиллит (F=17,3; P<0,01), сурункали пиелонефрит (F=14,6; P<0,01) каби
бир нечта нозологиялар таъсир кўрсатган. МОТ содир бўлган аѐлларнинг
касаллик структурасида варикоз касаллигининг юқори кўрсаткичи қайд
этилиб (F=8,4; Р<0,01), бу гемостаз тизимида бузилишлар мавжудлигидан
далолат беради ва фетоплацентар комплекс функциясида муҳим рол ўйнайди.
МОТ ривожланишига анамнезида беихтиѐрий бола ташлаш (F=11,8; P<0,05),
ривожланмаган ҳомиладорлик (F=10,6; P<0,05), муддатидан олдинги туғруқ
(F=26,3; Р<0,001), перинатал йўқотишлар (F=5,5; P<0,01) мавжудлиги ҳам
таъсир этди. МОТ бўлган аѐлларда кичик чаноқ аъзоларининг яллиғланиш
касалликлари (КЧАЯК) (F=25,43; Р<0,001), бактериал ва/ѐки вирусли
инфекциялар (F=24,7; P<0,001) мавжудлиги ҳам муҳим аҳамиятга эга бўлди.
Ретроспектив таҳлил МОТ бўлган аѐлларда гестациянинг асоратли
кечишини кўрсатди, бу эса ўз навбатида муайян даражада муддатидан олдин
туғруққа сабаб бўлди. МОТ нинг энг кўп кузатилган омиллари ўткир
респиратор инфекция (ЎРИ) (F=10,6; P<0,001), преэклампсия (F=22,3;
P<0,01), фетоплацентар етишмовчилик (ФПЕ) (F=17,8; P<0,001) бўлди. МОТ
ривожланишига ҳомиладорликнинг нохуш якунлари бўйича ирсий мойиллик
ҳам сезиларли таъсир кўрсатади (F=40,5; P<0,001).
МОТ ривожланиши ва хавф омиллари ўртасидаги сабаб-оқибат
боғлиқликларини аниқлаш учун бу беморларда МОТ юзага келишининг
имконияти (OR) ва хавфи (RR) ҳисоблаб чиқилди.
Сурункали тонзиллит ва варикоз касаллиги билан оғриган аѐлларда
МОТ ривожланиш имконияти 3,3 ва 9,6 марта юқори бўлди.
Ривожланишнинг нисбий хавфи бу ҳолатда мос равишда 2,7 ва 8,1 баробар
15
баланд бўлди. Бу касалликлар тромбофилиянинг орттирилган шаклларида
(АФС) МОТ ривожланишида аҳамият касб этади.
МОТ ривожланиши имкониятлари ва нисбий хавф юқори кўрсаткичлари
сурункали пиелонефрити бор аѐлларда қайд этилди (OR=2,4; RR=2,3).
МОТ ни прогнозлашда асоратланган акушерлик анамнези ҳам муҳим
рол ўйнайди. Анамнезида беихтиѐрий бола ташлаш ва МОТ қайд этилган
аѐлларда кейинги ҳомиладорликда МОТ ривожланиш имконияти 2,3 ва 7
баробар юқори, нисбий ривожланиш хавфи - 2,3 ва 8,9 баробар юқори.
Гинекологик касалликлардан эндометрит (OR=1,9; RR=1,92), ИЦЕ
(OR=8,5; RR=7,2) МОТ ривожланишидаги муҳим хатар омиллари
ҳисобланди. Бактериал ва/ѐки вирусли инфекциялар билан оғриган аѐлларда
бу инфекциялар билан оғримаган аѐлларга нисбатан МОТ ривожланиш
имконияти ва нисбий хавфи 10,6 ва 8,9 марта юқори.
Ҳомиладорлик асоратлари ичида преэклампсия (OR=7,9; RR=7,5),
ҳомиланинг ривожланишдан орқада қолиши (ҲРОҚ) (OR=10,4; RR=8,7) МОТ
ривожланишининг аҳамиятли хавф омилларидан бўлди.
МОТ ривожланишида, юқорида қайд этилганидек, ҳомиладорликнинг
нохуш якунлари бўйича ирсий мойиллик муҳим рол ўйнайди. Ижобий
ирсиятга эга аѐлларга нисбатан ирсий мойиллиги бўлган аѐлларда МОТ
ривожланиш имконияти ва нисбий хавфи 13,1 ва 10 марта юқори.
Прогностик кўрсаткичлар ва хавф омиллари бўйича энг катта гуруҳни
қўп омилли МОТ қайд этилган ҳомиладорлар (26,8%) ташкил этди, бунда бир
вақтнинг ўзида яллиғланиш, аутоиммун ва ирсий генездаги омиллар бўлиши
мумкин. Қўп хавф омилли аѐлларда битта нозологияли аѐлларга нисбатан
МОТ ривожланиш имконияти 14 марта юқори.
Тадқиқот
натижалари
таҳлили
шуни
кўрсатдики,
патология
ривожланишининг турли хавф омиллари мавжуд, бу хавф омиллари алоҳида
белгилар бўйича ва умумий яхлит белгилар бўйича ҳам МОТ
ривожланишининг прогностик ва клиник мезонлари бўлиб хизмат қилади.
Диссертациянинг тўртинчи боби
«Тромбофилияда муддатидан
олдинги туғруқ қайд қилинган аѐлларда гемостаз тизимининг генетик
жиҳатлари»
да
ҳомиладорларда MTHFR генининг С677Т мутацияси, FV
(Leiden) омили ва протромбин гени мутацияларининг молекуляр-генетик
текширувлари натижалари келтирилган. МОТ қайд этилган 121 нафар
ҳомиладорда (асосий гуруҳ) ва ўз муддатида туғган
114 нафар ҳомиладорда
(назорат гуруҳи) проспектив текширувлар ўтказилди. Асосий гуруҳдаги 106
(87,7%) ва назорат гуруҳидаги 54 (48,0%) нафар ҳомиладорда орттирилган,
ирсий ѐки мультиген тромбофилия аниқланган. Тромбофилиянинг
орттирилган шакли, яьни АФС, асосий гуруҳда 41,9% ҳомиладорларда
ташхисланган, шулардан изоляцияланган шакли 51,3% ида (20 нафарида)
аниқланган, қолган 48,7% аѐлда бошқа мутациялар билан бирга кузатилган.
Назорат гуруҳида эса АФС жами текширилганларнинг 4,1% дагина
ташхисланган. Кўриниб турибдики, МОТ ривожланиш хавфи АФС нинг
изоляцияланган шаклида ҳам, унинг тромбофилиянинг бошқа шакллари
16
билан уйғунлашувида ҳам деярли бир хил, бу кузатилиш частотаси камайиш
тенденциясига эга бўлмаган АФС нинг ривожланиш хавф гуруҳларида МОТ
ни прогнозлаш зарурлигини асослаб беради.
Асосий гуруҳда тромбофилик мутациялар МОТ қайд этилган 75 (62%)
нафар аѐлларда, муддатдаги туғрук бўлган аѐллар ўртасида эса 32,4% ҳолатда
аниқланган. Тромбофилия маркерлари структурасини ўрганиш шуни
кўрсатдики
(1-расм), МОТ содир бўлган аѐлларда унинг энг кўп тарқалган
шакли МTHFR генининг C677Т полиморфизми эканлиги аниқланди.
МТГФР гени C677T
омилининг
гомозигот
мутацияси; 10,70%
V (Leiden) омили
мутацияси ; 12%
Протромбин
генининг G20210A
мутацияси ; 4%
МТГФР гени C677T
омилининг
гетерозигот
мутацияси; 73,30%
Расм 1. МОТ содир б
ў
лган аѐлларда тромбофилия маркерлари
структураси ва частотаси
Бу мутация 63 (84,0%) нафар ҳомиладорда аниқланиб, шундан 8 (12,7%)
нафарида – гомозиготали ва 55 (87,3%) нафарида - гетерозиготали шакли
ташхисланди. FV Leiden омили мутацияси МОТ қайд этилган 12% аѐлда
аниқланди ва бу аѐлларнинг барчаси гетерозиготали генотип ташувчиси
бўлиб чиқди. Осиѐ популяциясида камдан-кам кузатиладиган протромбин
генининг G20210А мутацияси МОТ қайд этилган 4% нафар аѐлдагина
аниқланди, уларнинг барчаси гетерозиготали генотип ташувчиси бўлиб
чиқди.
Ўтказилган тадқиқотлар МОТ содир бўлган аѐлларда тромбофилиянинг
ортирилган, ирсий келиб чиқишли ѐки мультиген шаклларини юқори
частотасини (62%) аниқлаб берди, бу эса мазкур патология генезида
тромбофилиянинг муҳим аҳамият касб этишидан далолат беради.
Ҳомиладорликни кўтара олмасликнинг эрта муддатларида кўпинча
тромбофилиянинг орттирилган (АФС) – 44,4% ва қўшма шакллари - 38,9%
ҳолатда аниқланди. Ҳомиладорликни кўтара олмасликнинг кечки
муддатларида тромбофилиянинг ирсий шаклларини ташувчанлик (90,6%)
кузатилди, шундан МTHFR генининг С677Т мутацияси – 82,8% ҳолатда, FV
17
Leiden генининг мутацияси – 13,8% ҳолатда ва протромбин генидаги G2021
OA мутацияси – 3,4% ҳолатда қайд этилди.
Молекуляр-генетик текширувлар натижасида қуйидагиларни аниқлашга
муваффақ бўлинди:
- MTHFR генининг ТТ гомозиготали вариантини ташувчанлик МОТ
ривожланиш хавфини 4,1 мартага оширади;
- MTHFR генининг СТ гетерозиготали вариантини ташувчанлик МОТ
ривожланиш хавфини 2,4 мартага оширади, энг нохуш аллел Т – 2,4 мартага
оширади;
- FV Leiden омил генининг AG гетерозиготали вариантини ташувчанлик
МОТ ривожланиш хавфини 3,9 мартага, энг нохуш аллел G – 3,7 мартага
оширади;
- протромбин генининг GA гетерозиготали вариантини ташувчанлик
МОТ ривожланиш хавфини 18 мартага, энг нохуш аллел А - 17,7 мартага
оширади.
Олинган натижалар шуни кўрсатдики, ўрганилган генлар полиморфизми
нохуш генотипларини ташувчанлик ўзбек популяциясида МОТ ривожланиш
хавфининг статистик жиҳатдан асосланган ирсий омиллари ҳисобланади, бу
нисбий хавф OR коэффициенти кўрсаткичлари билан тасдиқланади.
Шундай қилиб, текширувларимиз натижалари қуйидагиларни ҳулоса
қилиш имконини беради: аѐлларда МОТ патогенезида MTHFR генининг
С677Т мутацияси миссенси муҳим ўрин эгаллайди, бу плазмада гомоцистеин
тўпланиши ва оқсилнинг ферментатив фаоллиги пасайишига олиб келадиган
С677Т ҳолатдаги цитозиннинг тиминга алмашинуви (айниқса гомозиготали
генотип Т/Т) билан боғлиқ. Гипергомоцистеинемия қон томирлар
эндотелийси шикастланишига олиб келади, бу азот оксиди синтезининг
камайиши, эндотелиал шикастланиш маркерларининг фаоллашуви билан
яллиғланиш омилларининг ортиши ҳамда яллиғланишга қарши ИЛ-10
камайиши билан кечади. Бу жараѐн натижасида аѐл организмида яширин
тромбофилия шаклланиб, у келтириб чиқарувчи омиллар таъсири остида
турли акушерлик асоратларнинг, шу жумладан МОТ ривожланишига олиб
келади.
Тромбофилияда
МОТ
ривожланишининг
патогенетик
механизмларини ўрганиш учун ҳомиладорлик динамикасида гемостаз тизими
ва эндотелиал функция текширувлари ўтказилди.
Олинган натижаларга мувофиқ, МОТ ва тромбофилия қайд этилган
аѐлларда гиперкоагуляциядан олдин ривожланадиган коагуляцион потенциал
ва тромбоцитлар функционал фаоллигининг ортиши кузатилади. Бунда
тромбофилиянинг АФС ва мультиген шакллари бор аѐллар гуруҳида яққол
ифодаланган ўзгаришлар кузатилди.
Текширувлар шуни кўрсатдики, тромбофилияда МОТ содир бўлган
аѐлларда ҳомиладорлик жараѐнининг бошидан охиригача гемостаз тизимида
яққол
ўзгаришлар
кузатилади:
ҳомиладорликнинг
I
триместрида
тромбоцитлар гиперагрегацияси, ҳомиладорлик динамикасида гемостазнинг
плазма халқасида гиперкоагуляция қўшилади, у маркерлар пайдо бўлиши
18
билан қон томир ичи қон ивиши фаоллашувидан олдинроқ бошланади. Бунда
ҳомиладорликнинг III триместрида тромбофилиянинг ирсий шакли қайд
этилган беморларда гемостазнинг плазма ва тромбоцитар халқасида яққол
ифодаланган ўзгаришлар кузатилади (1-жадвал).
Гестация муддати ортиб бориши баробарида барча аѐлларда плазмада
эрувчан фибриноген миқдори (ЭФМК) ҳам ортиб борди. Асосий гуруҳда бу
кўрсаткич назорат кўрсаткичидан 1,8 баробар юқори бўлди (6,8±0,5га
нисбатан 8,8±0,2 мкг/100 мл; Р<0,01). Плазмада ЭФМК миқдори фибриноген
концентрациясининг ортиш даражаси билан ўртача мусбат боғлиқликда
корреляцияланди (г=+0,59), бу қон ивишининг фаоллашганлик ҳолатидан
далолат беради.
1-жадвал
Муддатидан олдин туғган аѐлларда ҳомиладорликнинг
III триместрида коагулограмма кўрсаткичлари
Кўрсаткич
Беморлар гуруҳи
P
назорат, n=50
асосий, n=119*
Тромбоцитлар сони, 10
9
/л
203,6±10,8
235,8±6,6
<0,05
Тромбоцитлар агрегацияси, %
105,3±3,2
97,1±2,0
<0,05
АПТВ, с
35,5±0,8
35,9±0,3
>0,05
ПВ, с
14,9±0,2
15,4±0,1
<0,05
Фибриноген, г/л
3,1±0,1
3,8±0,2
<0,01
ЭФМК, мкг/100 мл
6,8±0,5
8,8±0,2
<0,01
Изоҳ.
* - танловнинг кичиклиги сабабли ҳисобдан 24-25 ҳафталик гестация
муддатидаги 2 та жуда эрта МОТ ҳолати чиқариб ташланди.
Мазкур беморларнинг периферик қонидаги тромбоцитлар сони назорат
гуруҳидаги аѐлларникидан сезиларли юқори бўлди (235,8±6,6х10
9
/л га
нисбатан 203,6±10,8х10
9
/л; Д%=+13,6; Р<0,05), бу, шубҳасиз, гемостазнинг
тромбоцитар халқаси фаоллашуви билан боғлиқдир. Асосий гуруҳ
беморларида тромбоцитларнинг агрегацион фаоллиги деярли ўзгармади,
назорат гуруҳидан фарқланмади (мос равишда 97,1±2,0 ва 105,3±3,2%, Д%=-
7,8; Р>0,05), бу Е.А. Алябьеванинг (2008) тромб ҳосил бўлишига ирсий
мойиллиги юқори бўлган ҳомиладорлар ҳақидаги маълумотлари билан
ҳамоҳангдир.
Шундай қилиб, муддатидан олдинги туғруқлар қайд этилган аѐлларда
гемостаз тизими ҳомиладорликнинг III триместрида тромбоцитлар сонининг
ортиши ҳисобига тромбоцитар гемостазнинг фаоллашуви, ивиш омиллари
прокоагулянт фаоллигининг ортиши ва қон плазмасида фибриноген
заҳиранинг сезиларли кенгайиши ҳисобига коагуляцион потенциалнинг
кучайиши (гиперкоагуляция) билан характерланди, натижада тромбинемия
маркерлари - ЭФМК миқдори анча ортди.
Диссертациянинг бешинчи боби
«Муддатидан олдинги туғруқ содир
бўлган аѐлларда ҳомиладорлик, туғруқ ва туғруқдан кейинги
даврларнинг клиник кечиши»
да тромбофилия шаклига кўра МОТ
19
ривожланиш
хавф
омилларининг
таҳлили
жараѐнида
кузатилган
кўрсаткичларни аниқлашга доир тадқиқотлар натижалари баѐн этилган.
Тромбофилия шаклига кўра асосий гуруҳ беморлари 3 та гуруҳчаларга
тақсимланди: 1- гуруҳга – МОТ ва АФС қайд этилган 20 бемор, 2-гуруҳга –
МОТ ва тромбофилиянинг ирсий шакли қайд этилган 46 аѐл, 3- гуруҳга –
МОТ ва тромбофилиянинг мультиген шакли қайд этилган 27 нафар аѐл.
Проспектив таҳлил натижасида МОТ кўпроқ 25-29 ѐшдаги ва 30 ѐшдан
юқори аѐлларда кузатилиши аниқланди (ўртача ѐш 30,4±5,8 йил, таққослаш
гуруҳида – 27,6±8,4 йил). 34,4% беморнинг оилавий анамензида тромботик
эпизодлар (ўткир миокард инфаркти, инсульт, чуқур веналар тромбози),
шунингдек муддатидан олдинги туғиш ҳолатлари аниқланган.
МОТ қайд этилган аѐллар гуруҳида соматик патологиядан юрак-қон
томир тизими касалликлари, сурункали тонзиллит, варикоз касаллиги, буйрак
касалликлари таққослаш гуруҳидаги аѐлларга нисбатан кўпроқ аниқланди (2-
жадвал).
2-жадвал
МОТ ва тромбофилиянинг турли шакллари қайд этилган
ҳомиладорларда соматик патологиялар
Соматик
патологиялар
МОТ ва АФС,
n=20
МОТ ва ирсий
шакллар, n=46
МОТ ва мультиген
шакллар, n=27
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Қалқонсимон без
касалликлари
5
25,0
13
28,3
10
37,0
ЮҚТТ касалликлари
3
15,0
8
17,4
16
59,3**
Варикоз касаллиги
6
30,0
12
26,1
10
37,0
Болалар
инфекциялари
9
45,0
15
32,6
15
55,6
Буйрак касалликлари
11
55,0
20
43,5
18
66,7
Изоҳ. * - P<0,05 1-гуруҳ беморларига нисбатан
Қайд этиш лозимки, юрак-қон томир тизими касалликлари
(ревмокардит, артериал гипертензия, миокардит, юракнинг орттирилган
нуқсонлари – митрал стеноз) билан асосий гуруҳ аѐллари 2,2 марта кўпроқ
ҳасталанган.
Ҳомиладорлик
бошланганда
аѐллардаги
мавжуд
гинекологик
касалликлардан асосий гуруҳда прогностик жиҳатдан нохуш деб КЧАЯК
топилди, бу касалликлар частотаси асосий гуруҳда 54,8% ни, таққослаш
гуруҳида эса 20,1% ни ташкил этди, яъни 2,5 марта кам учради. Таққослаш
гуруҳидаги беморларда бачадон бўйни эрозияси, бепуштлик ва бачадон
миомаси мос равишда 2 ва 3 баробар кам аниқланди. Қайд этиш лозимки,
анамнезида МОТ бўлган беморларнинг 12,9% ида бепуштлик кузатилган,
шундан 7,5% ида бепуштлик бирламчи (бепуштликни даволагандан кейин
МОТ кузатилган) бўлиб, 5,4% ида - иккиламчи, яъни бир ѐки бир нечта
ҳомиладорликнинг нохуш якун топишидан кейинги бепуштлик аниқланган
20
Туғруқлар паритети таҳлилида асоратланган акушерлик анамнезига эга
қайта ҳомиладор бўлган аѐллар асосий гуруҳда таққослаш гуруҳидагига
нисбатан 4,4 марта кўп (P<0,001), бунда АФС ва тромбофилиянинг
мультиген шакли қайд этилган аѐллар гуруҳида анча кўп эканлиги
аниқланди.
МОТ қайд этилган ҳомиладорлар репродуктив функцияси таҳлили шуни
кўрсатдики, 12 ҳафтагача бўлган беихтиѐрий хомила ташлашлар кўпроқ АФС
бор гуруҳда (40,0%) ва тромбофилиянинг мультиген шакли бор аѐллар
гуруҳида (51,9%) кузатилди, тромбофилиянинг ирсий шакли гуруҳида
нисбатан кам қайд этилди– 30,4%. 12 ҳафтадан кейин беихтиѐрий хомила
ташлашлар кўпроқ тромбофилиянинг ирсий шакли бор гуруҳида АФС қайд
этилган аѐллар гуруҳига нисбатан 1,8 марта ва тромбофилиянинг мультиген
шакли бор аѐллар гуруҳига нисбатан 2,1 марта кўп кузатилди (P>0,05).
МОТ 22-27 ҳафталик гестация муддатларида 40%ни, 28-33 ҳафталик
муддатда – 36% ни, 34-37 ҳафталик муддатларда – 24% ташкил қилди.
Мазкур ҳомиладорликнинг энг кўп кузатиладиган асоратларидан бири
преэклампсия бўлди, бу ретроспектив таҳлил натижалари билан ҳам
тасдиқланади. Енгил преэклампсия тромбофилиянинг турли шакллари бор
аѐлларнинг барча гуруҳларида кузатилган бўлсада, тромбофилиянинг ирсий
(26,1%) ва мультиген (22,2%) шакллари бор аѐлларда у кўпроқ аниқланди.
Оғир преэклампсия тромбофилиянинг мультиген шакли бор аѐллар
гуруҳидагина кузатилди (29,6%). Преэклампсиядан фарқли ўлароқ, ФПЕ
аѐлларнинг барча гуруҳларида ва кўпроқ тромбофилиянинг мультиген
(51,9%) шакли ҳамда АФС қайд этилган гуруҳда (40%) кузатилди, бу
тромбофилиянинг ирсий шакли билан хасталанган аѐллар гуруҳига нисбатан
мос равишда 2,2 ва 1,7 марта кўпдир.
Жорий ҳомиладорлик таҳлили (3-жадвал) шуни кўрсатдики, эрта бола
ташлаш (11,1%), ҳомиланинг антенатал ўлими (18,5%), чақалоқларнинг
неонатал ўлими (33,3%) каби ҳомиладорликнинг оқибатлари фақат
тромбофилиянинг мультиген шакли бор аѐллар гуруҳидагина кузатилди. Кеч
бола ташлашлар ҳам тромбофилиянинг мультиген шакли бор аѐллар
гуруҳида кўпроқ кузатилди (25,9%). Шундай қилиб, ўтказилган таҳлил
тромбофилиянинг турли шакллари билан хасталанган барча аѐлларда
асоратланган акушерлик анамнези, соматик касалликлар ва улар келтириб
чиқарадиган асоратлар, ҳамда яллиғланиш жараѐнлари юқори частота билан
кузатилишидан далолат беради, ваҳоланки, назорат гуруҳидаги аѐлларда
ҳомиладорлик бошланиши ва кечиши учун анча ижобий фон қайд этилди.
Ҳомиладорлик касалликлари ва асоратларининг юқори частотаси
биринчи навбатда фетоплацентар комплекс структураси ва функциясида ўз
аксини топади. Тромбофилик омиллар таъсир даражасини аниқлаш учун
тромбофилия шаклига боғлиқ равишда плацента ҳолати ўрганилди.
Плацентани
морфологик
ўрганиш
натижалари
кечадиган
патоморфологик
ўзгаришлар
инфарктлар,
сўрғичлараро
бўшлиқда
фибриноид тўпланиши, ворсинка, строма ва қон томирлар деворларидаги
21
эпителийнинг фибриноид қайта ҳосил бўлиши, ўзак ва терминал
сўрғичлардаги қон томирлар сонининг камайиши (2-расм), сўрғичлараро
бўшлиқ ҳажми редукцияси, дистрофия белгиларига эга симпластик
куртакларнинг катталашуви, плацентанинг морфологик етилмаганлиги,
оралиқ сўрғичларнинг устунлиги ва котелидонларнинг диссоциацияланган
ривожланиши билан характерланишини кўрсатди.
3-жадвал
МОТ ва тромбофилиянинг турли шакллари қайд этилган аѐллар
анамнезида репродуктив йўқотишлар ва бошқа асоратлар тузилмаси
Структура
МОТ ва
АФС,
n=20
МОТ ва
тромбофилия
нинг ирсий
шакли, n=46
МОТ ва
тромбофилиянин
г мультиген
шакли,
n=27
абс.
%
абс.
%
абс.
%
12 ҳафтагача бўлган беихтиѐрий
хомила ташлашлар
8
40,0
14
30,4
14
51,9
12 ҳафтадан кейин беихтиѐрий
хомила ташлашлар
5
25,0
21
45,7
6
22,2
Ҳомиланинг антенатал ўлими
4
20,0
7
15,2
9
33,3
Муддатидан олдинги туғруқлар
7
35,0
11
23,9
7
25,9
Чақалоқларнинг неонатал ўлими
2
10,0
7
15,2
10
37,0*
Сўрғичлар ва хориал пластинкалар қон томирлари тромбози ҳамда
строма ишемияси ривожланиши ва фибриноид тўпланиши қайд этилди (3-
расм).
2-расм. Ҳомиладор
Р., 20 ѐшда, II
ҳомиладорлик, I туғруқ, 32
ҳафталик. Гематоксилин ва эозин
билан бўялган. Об.10, ок.10.
3-расм.
Ҳомиладор
Т., 21 ѐшда. I
ҳомиладорлик, I туғруқ, 29
ҳафталик. Гематоксилин ва эозин
билан бўялган. Об.10, ок.10.
Тадқиқот натижаларидан келиб чиққан ҳолда тромбофилияда МОТ
ривожланиш механизми қуйидагича ифодаланади (4-расм ). Тромбофилия
ривожланиши негизида қон томирлар эндотелийсидаги яллиғланиш жараѐнлари
ва унинг оқибатидаги тромбоцитлар функциясининг ўзгариши ѐтади.
22
Сурункали яллиғланиш жараёнлари (ЭГК, КЧАЯК)
Қон томирлар эндотелийсининг шикастланиши
Эндотелий дисфункцияси ва
тромбоцитлар функциясининг
бузилишлари
ТРОМБОФИЛИЯ
Орттирилган
Аралаш
Ирсий
ДНК деструкцияси
АФС
С677Т
MTHFR
Протромбин
мутацияси
Leiden FV
Гемостаз бузилишлари (плазма ва
тромбоцитар халқадаги
гиперкоагуляция)
Плацентадаги морфоструктуравий
ўзгаришлар
Муддатидан олдинги туғруқлар
4-расм. Тромбофилияда муддатидан олдинги туғруқнинг ривожланиш
механизми
Эндотелий ва лейкоцитлар фаоллашуви узвий боғланган жараѐн
ҳисобланади. Сурункали яллиғланиш жараѐнлари шароитларида, эндотелиал
лейкоцитар ўзаро боғлиқликлар, узилмас халқани ташкил этади, натижада
тизимли яллиғланиш жавоби эндотелийнинг тотал шикастланиши ва
тромбофилия ривожланишига олиб келувчи барча аъзо ва организм тўқималари
функциялари бузилади. Эндотелий яллиғланиши (эндотелиал дисфункция) ва
тромбоцитлар функциясининг ўзгариши тромбофилия ривожланишига
кўмаклашади, яъни гемостаз тизимининг ирсий нуқсонларида тромбофилия
ривожланишининг,
шунингдек
АФС
ривожланишининг
бошланғич
механизмига айланади, тромбофилия генларининг ирсий нуқсонлари ДНК
учларида теломеразанинг қисқаришидан иборат, бу ДНК структурасининг
ўзгаришларига - аминокислоталарнинг қайта форматланишига, ҳужайраларнинг
митоз ўзгаришларига (ген мутациясига) олиб келади.
Ирсий тромбофилия мавжудлигида (Leiden мутацияси, протромбин гени
мутацияси) протромботик механизмларининг фаоллашуви, яьни ивиш ва
тромбинемия фаол омиллари миқдорининг кўпайиши, ҳужайравий гемостаз
фаоллашуви (тромбоцитлар) орқали гемостазнинг бевосита бузилишлари содир
бўлади. FV Leiden мутациясининг мавжудлиги ва омилнинг фаоллашган
протеин С билан парчаланишига нисбатан сезгирликнинг йўқолишига, V
омилнинг деградацияси бузилишига олиб келади, бу тромбин ҳосил
бўлишининг кучайиши билан кечади.
23
Бундан ташқари V мутант омили Villa омилнинг фаоллашган протеин С
билан нейтрализация тизимидаги кофактор фаолликни камайтиради. Бу
фаоллашган протеин С га резистентлик деб номланувчи ҳолатнинг юзага
келишига олиб келади. Натижада протромбин генерацияси ортади ва
гиперкоагуляция ҳолати юзага келади, бу эса ўз навбатида тромбоз
ривожланиши хавфини оширади
Протромбин гени мутациясида протромбиннинг ўзида ҳеч қандай кимѐвий
ўзгаришлар содир бўлмайди, аммо нормал протромбин миқдорининг ортиши
кузатилади, буни мРНК барқарорлигининг ортиши билан изоҳланади.
Ирсий тромбофилия – MTHFR генининг С677Т мутацияси мавжудлигида
плазмада гомоцистеин миқдорининг ортиши ва метионин миқдорининг
камайиши содир бўлади. MTHFR функцияси пасайганда фолат кислотасининг
етказиб берилиши ва метаболизми бузилади, бу қонда гомоцистеин
тўпланишига олиб келади, сўнгги ҳолат тромбомодулин синтезининг
бузилиши, III антитромбин ва эндоген гепарин фаоллигининг пасайиши,
шунингдек А2 тромбоксан ишлаб чиқарилишининг фаоллашуви бевосита
корреляцияланади. Бу ўзгаришлар микротромблар ҳосил бўлиши ва
микроциркуляциянинг бузилишини келтириб чиқаради.
Хавф омили сифатида тури ва шаклига кўра (орттирилган, ирсий ѐки
мультиген) тромбофилиянинг мавжудлиги бевосита гемостаз бузилишига -
гиперкоагуляцияга, кейинчалик эса фетоплацентар етишмовчилик ҳамда
маҳаллий антикоагулянтлар фаоллигининг пасайиши, бачадон-плацентар
бассейни гемодинамикаси ўзгаришлари билан характерланадиган плацентадаги
морфоструктуравий (ишемия ва некроз кўринишидаги) ўзгаришларга олиб
келади. Оқибатда муддатидан олдинги туғруқлар ривожланиши учун
шароитлар яратилади.
Диссертациянинг олтинчи боби
«Тромбофилия мавжуд аѐлларда
ҳомиладорлик ва туғруқни олиб бориш тамойиллари»
да
тромбофилияда
ҳомиладор аѐлларни олиб боришнинг ишлаб чиқилган босқичма-босқич
алгоритми баѐн этилган ва унинг самарадорлиги баҳоланган. Тромбофилияда
ҳомиладор аѐлларни олиб бориш алгоритми бир неча босқичлардан иборат (5-
расм). Биринчи босқич МОТ ни прогнозлашнинг ишлаб чиқилган жадвали
бўйича МОТ ривожланиш хавф омилларини аниқлашдан иборат. Иккинчи
босқичда гемостаз бузилишларнинг даражаси ва тромбофилия мавжудлиги
аниқланади. Учинчи босқичда MTHFR гени С677Т мутацияси, FV (Leiden)
омили мутацияси, протромбин генининг G20210A мутацияси ташувчанлигини
молекуляр генетик текшируви ўтказилади. Тўртинчи босқич аѐлнинг МОТ
ривожланиш хавфи гуруҳига кириши аниқланганда, шунингдек гемостаз
тизимидаги бузилишлар ва генетик ўзгаришлар аниқланганда антиагрегант
препаратлар ва мультивитаминлар билан антитромботик муолажа тайинланиши
орқали ушбу бузилишларнинг дифференциацияланган профилактикасини
ўтказиш зарур.
24
МОТ ривожланишига кўра юқори хавф гуруҳига кирувчи ҳомиладорларни олиб борилиши
АЛГОРИТМИ
I босқич. Клиник-анамнестик маълумотларни обдан ўрганиш
Ҳомиладорликдан олдин
III босқич. Молекуляр-генетик текширув
II босқич. Гемостаз тизимини баҳолаш ва БА ни аниқлаш
IV босқич. Профилактика тадбирларини ўтказиш
I триместрда
II триместрда
Асоратланган
акушерлик
анамнези
Аввал ўтказган
инфекцион ёки
тизимли касалликлари
Қон ивишининг
бузилиши билан кечувчи
ҳамроҳ касалликлар
Асоратланган
тромботик
анамнез
Қуйи хафв
Юқори хавф
Аѐлларни хавф гурухига кўра мос равишда тақсимлаш
Номедикаментоз
Медикаментоз
Фолат кислота
Клексан (ҚМГ)
АФС (+)
ЭФМК
ПВ
АПТВ
Фибриноген
Тромбоциты
ГАТ
Leiden (V)
+
Protrombin (II)
+
MTGFR
+
MTGFR+Leiden (V)
+
Орттирилган
Ирсий
Гемостаз тизими
ҳолатини баҳолаш
5-расм. Тромбофилия ва муддатидан олдинги туғруқ ривожланиш хавфи
қайд этилган аѐлларни даволаш алгоритми
Шундан тромбофилияли хавф гуруҳидаги 45 нафар аѐл (асосий гуруҳ)
ҳомиладорликнинг 5-6 ҳафтасидан бошлаб МОТ нинг олдини олиш мақсадида
патогенетик терапия (базис терапия) комплексида биз таклиф этган давони
олишди, репрезентатив гуруҳдаги 24 ҳомиладор аѐл фақат «базис-терапия» қабул
қилишди.
Тромбофилия фонида ҳомиладорликнинг кечишини таҳлил этиш шуни
кўрсатдики, клексан препарати қўшилган комплекс муолажа олган ҳомиладорлар
гуруҳида ҳомиладорликнинг анча ижобий кечиши қайд этилди, бу ҳақда
таққослаш гуруҳига нисбатан ҳомиладорлик асоратлари сонининг камлиги
далолат беради. Аѐллар гуруҳларида ҳомиладорлик якунининг таҳлили
ҳомиладорликнинг ўртача давомийлиги ва ўз муддатидаги туғруқлар частотаси
биз таклиф этган терапияни олган аѐллар гуруҳида ҳаққоний юқори
бўлганлигини кўрсатди (ч2=6,37; Р<0,05), шу билан бир вақтда муддатидан
олдинги туғруқлар частотаси асосли равишда 3 баробар кам (ч2=3,52; Р<0,02),
ҳомиланинг нобуд бўлиш частотаси 3 баробар кам бўлиши (ч2=3,69; Р<0,05)
қайд этилди. Ҳомиладорлик ва туғруқларнинг ижобий кечиши чақалоқлар
ҳолатида ҳам ўз аксини топди. Тромбофилия асоратларининг олдини олиш билан
биргаликдаги комплекс терапия перинатал асоратлар частотасининг камайишига
ѐрдам берди, бунда ҳомила асфиксияси частотаси 23,6% (Р<0,05), ҳомила
гипотрофияси 21,4% (Р<0,05) га камайди. Шундай қилиб МОТ ривожланиш
25
хавфига кирувчи ҳомиладорларда комплекс антитромботик ва витаминтерапия
қўлланилиши ҳомиладорликнинг ижобий кечиши ва якун топишига имкон
яратади.
МОТ профилактикаси ўтказилган аѐллар гуруҳида амалда давлат томонидан
сарфланган ҳаражат миқдорини (билвосита ҳаражатлар) мазкур йиллар
мобайнида РПМ да содир бўлган жами МОТ лар учун давлат томонидан сарф
қилинган билвосита ҳаражатлар миқдори билан солиштирдик. Бундан ташқари,
мазкур гуруҳдаги аѐлларда агар МОТ нинг профилактикаси ўтказилмаган
тақдирда, уларда албтатта МОТ кузатилишини ҳисобга олиб, профилактика
ўтказилганидан сарф ҳаражат қанча миқдорга камайишини баҳолаш мақсадида
МОТ учун олдиндан режалаштириладиган давлат маблағлари билан ҳам
солиштирилди. МОТ профилактикаси натижасида иқтисодий самарадорлик 2011
йил 76,6% ни, 2012 йил 73,48% ни ва 2013 йилда эса 77,99% ни ташкил қилди.
Демак, ҳаражатларнинг қисқартирилиши мос равишда 28456750, 22348800 ва
36195600 сўмни ташкил қилди.
РПМ кесимида МОТ содир бўлганида ўртача ѐтоқ куни 2011, 2012 ва 2013
йилларда мос равишда 15, 13,2 ва 15,9 кунни ташкил қилди. МОТ
профилактикаси олиб борилган аѐллар гуруҳида эса профилактика
тадбирларининг юқори клиник самарадорлиги натижасида уларда туғруқ
муддатида содир бўлди. Шу сабабли ўртача ѐтоқ куни 3,2 кундан иборат бўлди.
Демак, кўриниб турибдики, мазкур гуруҳдаги аѐлларда МОТ содир бўлган
аѐлларга нисбатан ўртача ѐтоқ куни 4,5 баробарга қисқарган.
Тиббий натижавийлик коэффициенти 2011 йил 0,84 ни, 2012 йил 0,83 ва
2013 йил эса 0,87 ни ташкил қилди. Алоҳида таъкидлаш лозимки, МОТ
профилактикаси қанчалик кўп сондаги аѐлларда олиб борилса тиббий
натижавийлик коэффициенти шу даражада юқори бўлади, бу эса ўз навбатида
умумий популяция миқѐсида МОТ частотасининг камайишига олиб келади.
Ижтимоий қониқарлилик коэффициентини МОТ профилактикаси олиб борилган
аѐлларнинг барчасида анкета сўрови орқали баҳоладик. Сўров натижасида
аѐлларнинг барчаси ўтказилган МОТ профилактикасидан қониқганликлари
маълум бўлди, ва шу сабабли ушбу коэффициент 1 ни ташкил қилди.
ХУЛОСА
1.
Муддатидан олдинги туғруқлар частотаси юқорилигича қолиб, ўртача
18% ни ташкил этаѐтганлиги аниқланган, жуда эрта МОТлар улуши - 5%, эрта
МОТлар - 43,4% ва МОТ - 51,6% га тенг. МОТ да перинатал ўлим ҳолатлари
274,8‰ни ташкил этди, бунда энг юқори кўрсаткич 28-33 ҳафталик гестация
муддатида қайд этилган.
2.
МОТнинг муҳим хавф омиллари орасидан Фишер мезонини қўллаб
ҳисоблаб чиқилганда, биринчи ўринни ирсий мойиллик (F=40,5); иккинчи
ўринни – КЧАЯК (F=25,3); аутоиммун бузилишлар (F=15,9) эгаллади.
Диагностик аниқлиги бўйича МОТ ривожланишининг қўшма омиллари гуруҳи
кўпроқ устунликка эга бўлди. МОТ ривожланиш имкониятлари ва нисбий хавфи
- преэклампсия (OR=7,9; RR=7,5), истмик-цервикал етишмовчилик (OR= 8,5;
26
RR=7,2), варикоз касаллиги (OR=9,6; RR=8,1) билан оғриган аѐлларда, бактериал
ва/ѐки вирусли инфекциялар мавжудлигида (OR=6,4; RR=4,5), шунингдек
акушерлик анамнезида беихтиѐрий бола ташлашга мойиллик (OR=2,6; RR=2,3),
муддатидан олдин туғишга мойиллик (OR=7,0; RR=8,9) мавжудлигида юқори
бўлди. Хавф омилларини балларда баҳолаш МОТни 78%ҳолатда прогнозлаш
имконини беради.
3.
Аѐлларда муддатидан олдинги туғруқ сабаблари структурасида
тромбофилиянинг ирсий шакллари 62% ни ташкил этади. Тромбофилиянинг
ирсий шаклларидан MTHFR генининг C677T гомозигота мутацияси МОТ
ривожланишида 73,3% ҳолатда устунлик қилувчи хавф омили ҳисобланади. II
омил - протромбин генининг гетерозигота мутацияси – МОТ қайд этилган аѐллар
ўртасида жуда кам кузатилади (2,3%).
4.
MTHFR генининг ирсий тромбофилиядаги С677Т полиморф маркери
аѐлларда МОТ ривожланиши билан боғлиқ. Бунда, айниқса гомозиготали Т/Т
генотипи ташувчанлиги кучли ҳисобланади, бу генотип аѐлларда жуда эрта МОТ
юзага келишини ҳаққоний тарзда 5,5 баробардан ортиқроқ кўпайтиради (ч
2
=5,55;
Р=0,01;OR=5,8; 95% CI 1,134- 29,6).
5.
Беморлар генотипида бир вақтнинг ўзида тромбофилик маркерлар FV
G1691A+MTHFR С677Т комбинацияларининг бўлиши эрта ва жуда эрта МОТ
ривожланиш хавфини сезиларли - 9,5%га оширади (ч
2
=11,06; Р=0,0004; OR=9,5;
95% CI (FV + MTHFR), бу эса ҳомиладорлик пайтида МОТнинг эрта
ривожланишида генотипларнинг бундай уйғунлигини муҳим омилга айлантиради.
6.
МОТ қайд этилган аѐлларда тромбофилиянинг ирсий шакллари
мавжудлигида ҳомиладорлик пайтидаги гемостаз ҳолати бир қатор
хусусиятларга эга бўлиб, бу хусусиятлар коагуляцион потенциал фаоллашуви
билан тавсифланди ва фибриноген концентрациясининг 29% га, ЭФМК
миқдорининг 36,7% га ошиши билан ифодаланди.
7.
МОТ ривожланишнинг патоморфологик белгилари ичида плацента
деструкциясига олиб келувчи бир-бири билан чамбарчас боғлиқ жараѐнлар
фарқланади. Орттирилган ва туғма тромбофилиялар сабабли юзага келган
гемостазиологик тизим бузилишлари маҳаллий антикоагуляцион механизмлар
сустлашиши, гемодинамиканинг бачадон-плацента ҳавзасидаги ўзгаришлари
билан бирга кечади.
8.
Плацентадаги деструкция жараѐнларини тавсифловчи гемостаз
тизимидаги генетик бузилишларни ҳисобга олган ҳолда хавф омилларининг
аниқланган қонуниятлари ишлаб чиқилган патогенез схемаси асосида ѐтади, бу
МОТ да она-плацента-ҳомила тизимидаги бузилишлар даражасини баҳолаш
имконини беради
9.
Комплекс динамик кузатув ва патогенетик профилактика тромбофилия
фонида МОТ ривожланиш хавфи гуруҳига мансуб ҳомиладор аѐлларда
гемостазиологик кўрсаткичларнинг меъѐрлашгани боис ҳомиладорлик ва туғруқ
асоратлари частотасини (ч2=6,37; Р<0,05), муддатидан олдинги туғруқлар
частотасини 3 баробар (ч2=3,52; Р<0,02) ва ҳомиланинг перинатал талофатлари
частотасини 3 баробардан зиѐдроқ камайтириш (ч2=3,69; Р<0,05) имконини берди.
27
НАУЧНЫЙ СОВЕТ ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ
ДОКТОРА НАУК 16.07.2013.Tib.18.01 ПРИ ТАШКЕНТСКОМ
ПЕДИАТРИЧЕСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ
АО «РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНО-
ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА И
ГИНЕКОЛОГИИ»
ЛЮБЧИЧ НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
ПРИ ТРОМБОФИЛИИ (ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И
ПРОФИЛАКТИКИ)
14.00.01 – Акушерство и гинекология
(медицинские науки)
АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ
город Ташкент – 2016 год
28
Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии
при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № 30.09.2014/Б2014.5.Tib450
Докторская диссертация выполнена в АО «Республиканском специализированном научно-
практическом медицинском центре акушерства и гинекологии».
Автореферат диссертации на трех языках (узбекском, русском, английском) размещен на
веб-странице Научного Совета (www.tashpmi.uz) и информационно-образовательном портале
«ZiyoNet» (www.ziyonet.uz)
Научный
консультант:
Султанов Саидазим Насырович
доктор медицинских наук, профессор
Официальные
оппоненты:
Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна
доктор медицинских наук, профессор
Пахомова Жанна Евгеньевна
доктор медицинских наук, профессор
Арипова Тамара Уктамовна
доктор медицинских наук
Ведущая
организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
учреждение
«Научно-исследовательский
институт
акушерства,
гинекологии
и
репродуктологии им. Д.О. Отта», (Санкт-
Петербург).
Защита состоится «___» __________ 2016 г. в _____час. на заседании Научного совета
16.07.2013.Tib.18.01 при Ташкентском педиатрическом медицинском институте (Адрес: 100140, г.
Ташкент, Юнусабадский район, ул. Богишамол, 223. Тел./факс: +99871-262-33-14; е-mail:
mail@tashpmi.uz).
Докторская
диссертация
зарегистрирована
в
Информационно-ресурсном
центре
Ташкентского педиатрического медицинского института за № 10, с которой можно ознакомиться в
ИРЦ (100140, г. Ташкент, Юнусабадский раойн, ул. Богишамол, 223. Тел./факс: +99871-262-33-
14).
Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2016 год.
(Протокол рассылки № ___ от ______________ 2016 года.)
А. В. Алимов
Председатель научного совета по присуждению
учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор
Э. А. Шамансурова
Ученый секретарь научного совета по
присуждению учѐной степени доктора наук, д.м.н.,
профессор
Д.К. Нажмутдинова
Председатель научного семинара при научном совете по
присуждению учѐной степени доктора наук,
д.м.н., профессор
29
ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)
Актуальность и востребованность темы диссертации.
Несмотря на
успехи, достигнутые в результате проведения медицинских организационных
мер по предупреждению преждевременных родов (ПР) у беременных с
тромбофилией, диагностике и лечению недоношенных детей проблема
преждевременных родов остаѐтся актуальной в мировом уровне. По данным
ВОЗ (2015), учет перинатальной смертности осуществляется с 22-х недель
беременности, в 184 странах мира частота ПР варьируются от 5% до 18% от
общего числа рожденных детей, ежегодно 15 миллионов детей рождаются
преждевременно, причѐм наблюдается тенденция к увеличению этого
показателя. Осложнения в результате ПР являются основной причиной
смерти детей в возрасте до пяти лет, в 2013 году эти осложнения привели
почти к одному миллиону случаев смерти. При массе плода 500 г и более на
долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной
смертности и 65-75% детской смертности.
В настоящее время в перинатальной диагностике раннего выявления
преждевременных родов с помощью стандартных методов имеются научно-
практические сложности. Перинатальная смертность среди недоношенных
новорожденных в 33 раза выше, чем у доношенных. Основной путь
предупреждения перинатальных потерь и тяжелой инвалидизации детей
заключается в увеличении гестационного срока и массы тела плода при
рождении.
Медико-социальная значимость преждевременных родов обусловлена
относительно высокими репродуктивными потерями. На протяжении многих
лет тромбозы и тромбоэмболии у женщин рассматривались как
непредотвратимые осложнения. Важнейшая роль в возникновении
артериальных и венозных тромбозов, а также тромбоэмболий принадлежит
приобретенным и генетически обусловленным причинам тромбофилии, к
которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические
мутации факторов свертывания или генетически обусловленные дефициты
ингибиторов свертывания: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина,
дефициты AT III, протеина С, S и пр. Риск тромбоэмболических осложнений
во время беременности при тромбофилии повышается в десятки и сотни раз.
В настоящее время интенсивно изучается роль наиболее часто
встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии
(мутация FV Leiden, мутация PtG20210A, MTHFR С677Т) в структуре
основных акушерских осложнений. С внедрением в клиническую практику
новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител и
генетических тромбофилий, нарушающих функционирование защитных
механизмов против тромбоза – естественных антикоагулянтов, эндотелия,
системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и
профилактики тромбозов и тромботических осложнений.
Как показывает мировая практика, исключительное значение
приобретает решение ряда научно-практических вопросов по выявлению
30
взаимосвязанности тромбофилии с преждевременными родами у женщин,
усовершенствованию методов диагностики и лечения, в частности:
определение шансов и риска развития преждевременных родов при наиболее
часто встречающихся состояниях и заболеваниях матери и разработать
прогностический
критерий
для
оценки
неблагоприятного
исхода
беременности;
оценка
осложнений
беременностей;
определение
генетической и приобретѐнной предрасположенности к тромбофилии у
женщин с ПР; сравнительная оценка клинико-диагностической значимости
наличия мутаций фактора V Лейден, протромбина G 20210А,
метилентетрагидрофолатредуктазы, а также их сочетания с приобретенными
формами тромбофилии в развитии преждевременных родов; определение
прогностической
значимости
(чувствительность,
специфичность,
положительную и отрицательную прогностические ценности) определения
полиморфизма тромбофилических генов у женщин высокого риска развития
преждевременных родов; сравнительное изучение некоторых показателей
гемостаза при преждевременных родах у женщин с различными формами
тромбофилии; разработать алгоритм ведения беременных с тромбофилиями с
последующей оценкой его клинической эффективности, усовершенствовать
методы профилактики и лечения тромбозов.
По результатам исследования эффективность методов коррекции ПР
при тромбофилии составляет всего 78% ; доказана целесообразность
определения генов тромбофилии – G1691A гена FV и С677Т гена МТГФР и
их сочетания для выявления женщин, предрасположенных к развитию
осложнений беременности, и дальнейшей разработки комплексной
программы по первичной профилактике ПР; а также обоснована проведение
дифференцированной противотромботической и витаминотерапии у
беременных женщин с тромбофилией.;
Настоящая диссертационная работа будет способствовать решению
задач, определенных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №
ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной программе Год
здорового ребенка».
Соответствие
исследования
приоритетным
направлениям
развития науки и технологий Республики Узбекистан.
Настоящая
работа
выполнена в соответствии с приоритетными направлениями развития науки и
технологий Республики Узбекистан «Медицина и фармакология» ГНТП-9
«Разработка новых технологий профилактики, диагностики, лечения и
реабилитации заболеваний человека».
Обзор международных научных исследований по теме диссертации.
Наиболее обстоятельные и всесторонние исследования, посвященные
современному изучению тромбофилических заболеваний в акушерстве,
осуществляются ведущими медицинскими научными центрами и высшими
учебными заведениями мира, в том числе American Perelman and Claudia
Cohen Center for Reproductive Medicine (Германия), Weill Cornell Medical
College (Англия), New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center,
31
and New York University School of Medicine (США), Charite (Германия), The
Medical University of Vienna (Австрия), Heart Hospital (Великобритания),
American Heart Association (США).
Результаты проведенных научных исследований показывают, что среди
множества наследственных форм тромбофилии важная роль в структуре
репродуктивных потерь и акушерских осложнений в европейской и
американской
популяциях
принадлежит
мутации
гена
метилентетрагидрофолатредуктазы, а также мутации фактора FV (Leiden) и
протромбина. В исследованиях Charite (Германия) и The Medical University
of Vienna (Австрия) была доказана четкая связь между гетерозиготной
мутацией MTHFR и ПР, риск развития которых возрастает в 2 раза, данная
мутация имела место у 46% женщин с ПР. По данным других исследований
связи между мутацией MTHFR С677Т и привычным невынашиванием не
обнаружились (Weill Cornell Medical College (Англия), New York Presbyterian
Hospital-Weill Cornell Medical Center, and New York University School of
Medicine (США)).
В настоящее время проводятся различные научные исследования в
разных научных центрах мира, посвященных изучению, диагностированию и
предупреждению преждевременных родов при тромбофилии, в частности
прогнозированию ПР на фоне тромбофилии, выявлению влияния различных
тромбофилических маркеров на систему гемостаза, течение беременности и
репродуктивную систему, а также вопросам профилактики перинатальных
заболеваний плода.
Степень изученности проблемы.
Следует подчеркнуть заслугу учѐных-
специалистов США, Германии, Кубы, Индии, Туркии, Узбекистана,
Российской Федерации и других стран содружества, чьи работы посвящены
изучению данной патологии.
Так, по данным R. L. Bick и соавт. (2008), имеется четкая связь между
гетерозиготной мутацией MTHFR и ПР, риск развития которых возрастает в
2 раза. По данным В. Brenner и соавт. (2009), данная мутация имело места у
46% женщин с ПР. В то же время W. H. Kutteh (2006) не обнаружил связи
между мутацией MTHFR С677Т и привычным невынашиванием. S.C. Guba и
соавт. (2009), V. Kakkar и соавт. (2011) в своих исследованиях
продемонстрировали явную связь между гетерозиготной формой мутации и
привычным невынашиванием, риск при этом повышается в 2 раза. P. M.
Ridker, обследовав женщин с ПР, обнаружил, что частота встречаемости
мутации фактора V (Leiden) у них возрастает в 2-3 раза. Есть также
исследования, в которых связь между данным видом мутации и синдромом
потери плода не обнаружена. Такие результаты получили W. H. Kutten
(2005), А I. Pabinger и соавт. (2007), которые обнаружили трехкратное
увеличение риска развития тромбозов при мутации фактора V (Leiden), но не
выявили связь с ПР. Существуют разные данные, но, все же, суммируя их,
можно сделать вывод, что сегодня даже гетерозиготное носительство
мутации фактора V (Leiden) является значительным фактором риска развития
32
ПР. Распространенность мутации MTHFR С677Т в различных этнических
группах значительно варьирует от 4 до 65%. Среди азиатских популяций
известны следующие данные: в Японии гомозиготы составили 13,1%,
гетерозиготы – 47,5%, в Китае – соответственно 14,0 и 43,8%, в Корейской
популяции – 7,3 и 66,1%. В рандомизированных крупномасштабных
контролируемых исследованиях 52% женщин с замедлением роста плода,
преэклампсией, отслойкой плаценты или замершей беременностью были
гетерозиготны по V или II факторам или гомозиготны по гену MTHFR по
сравнению с 17% в контроле. Эти данные предполагают обязательное
исследование наследственных тромбофилий у беременных с ПР, a также
наличие тромбозов не только у самих женщин, но и у их ближайших
родственников. Несмотря на различный этнический состав, а также критерии
отбора для изучения причин ПР во всех исследованиях задокументировано
значительное повышение частоты преобладания мутации фактора V (Leiden)
у женщин с ПР. Это указывает на востребованность разработки эффективных
методов прогнозирования и профилактики преждевременных родов на фоне
тромбофилии.
Многочисленными исследованиями доказана роль нарушений в
системе гемостаза, в частности тромбофилий, как одной из причин развития
преждевременных родов (Вученнеч В., 2009; Candra M. J., 2011). В последние
годы большое внимание привлекают врожденные, а иногда и приобретенные
в процессе жизни дефекты плазменных белков крови, которые
обусловливают предрасположенность к тромбообразованию и являются
самостоятельным фактором риска развития тромбозов (Баймурадова C. M.,
2005; Блинецкая С.Л., 2009). Открытие ряда неизвестных генетических
дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным
тромботическим осложнениям, таких как мутация протромбина G20210A,
мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR, C677T), полиморфизм
тромбоцитарных рецепторов, активатора плазминогена (PA I-146156),
позволило с принципиально новых позиций оценить патогенез различных
осложнений в акушерско-гинекологической практике (Alonso A. еt al., 2010).
К тому же появились данные о роли не только материнской, но и плодовой
тромбофилии в генезе репродуктивных потерь.
Х.Я. Каримов и К.Т. Бобоев (2008) с группой авторов исследовали
частоту встречаемости мутации ряда генетических маркеров - гена фактора
FV (G1691A), гена фактора II свертывания крови (G20210A) и гена
метилентетрагидрофалатредуктазы (МТГФР) (С677Т). В ходе исследования
ими установлено, что распространенность мутантных аллелей среди больных
в Узбекистане составляет для FV Leiden - 12,9 %, протромбина — 4%,
МТГФР - 47,8%. Оценена роль упомянутых мутаций в возникновении
тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
В современной литературе большое внимание уделяется изучению и
поиску новых клинико-патологических факторов развития, но не уделено
должное внимание разработке эффективных мер пргнозирования и
33
профилактики данной патологии. Учитывая результаты проведѐнных работ и
сравнительного анализа можно подчеркнуть, что данное исследование
впервые планируется в республике.
Из всего вышеизложенного следует, что выявление преждевременных
родов при тромбофилии является основой для разработки эффективных мер
профилактики и лечения данной патологии, и все это определило
актуальность и приоритетность поставленной проблемы.
Связь темы диссертационной работы с планами научно-
исследовательских работ научно-исследовательского учреждения.
Диссертационная работа выполнена в соответствии плана НИР АО
Республиканского
специализированного
научно-практического
медицинского центра акушерства и гинекологии в рамках прикладгого гранта
ИТСС.3.1
«Разработка
комплексной
программы
диагностики
тромбофилических состояний и их осложнений в гестационном периоде,
принципы профилактики и лечения на основе фармакокинетики» (2009-
2011гг.), в рамках проекта АДСС.2.1. «Патогенез, диагностика, профилактика
и лечение фетаплацентарной недостаточности у беременных женщин»(2012-
2014гг.).
Целью исследования
явилось определить роль полиморфизма генов
свертывающей системы крови в механизме развития преждевременных
родов, оценить важность факторов риска в прогнозировании и разработать
патогенетически обоснованную профилактику.
Для достижения цели определены следующие
задачи исследования.
выявить на основании ретроспективного и проспективного анализа
частоту преждевременных родов и перинатальной смертности на примере
Республиканского Перинатального Центра;
определить шансы и риски развития преждевременных родов при
наиболее часто встречающихся состояниях и заболеваниях матери и
разработать прогностический критерий для оценки неблагоприятного исхода
беременности;
провести анализ структуры и определить частоту наследственных и
приобретенных форм тромбофилии у женщин с преждевременными родами;
провести сравнительную оценку клинико-диагностической значимости
наличия мутаций фактора FV Лейден, протромбина G 20210А,
метилентетрагидрофолатредуктазы, а также их сочетания с приобретенными
формами тромбофилии в развитии преждевременных родов;
определить
прогностическую
значимость
(чувствительность,
специфичность, положительную и отрицательную прогностические
ценности) определения полиморфизма тромбофилических генов у женщин
высокого риска развития преждевременных родов;
провести сравнительное изучение некоторых показателей гемостаза при
преждевременных родах у женщин с различными формами тромбофилии;
оценить
связь
морфологических
изменений
в
плаценте
с
тромбофилическими факторами развития и сроком преждевременных родов;
34
разработать схему патогенеза преждевременных родов с учетом
факторов риска, полиморфизма тромбофилических генов, показателей
гемостаза;
разработать алгоритм ведения беременных с тромбофилиями с
последующей оценкой его клинической эффективности.
Объектом исследования
были беременные женщины: 121 с
преждевременными родами и 114 женщин, родивших в срок.
Предмет исследования
. Периферическая кровь, плацента.
Методы исследования.
В процессе исследования применялись
общеклинические, лабораторные, генетические, гемостазиологические,
морфологические и статистические методы.
Научная новизна исследования
заключается в следующем:
выявлена высокая степень влияния совместного носительства
генотипов FV G1691A+MTHFR С677Т на риск возникновения ПР, что
подтверждает значение как отдельных аллелей генов, так и их сочетаний в
развитии тромбофилических осложнений во время беременности;
установлено, что гомозиготный генотип С677Т гена MTHFR является
ключевым фактором в ПР у женщин; а также определена частота
тромбофилии у женщин с преждевременными родами и их структура;
установлено, что в механизме формирования преждевременных родов у
женщин с тромбофилией ведущую роль играют нарушения в системе
гемостаза и микроциркуляции в системе мать-плацента-плод, что ведет к
развитию фетоплацентарной недостаточности с исходом в преждевременные
роды;
разработаны критерии прогнозирования преждевременных родов при
тромбофилии; алгоритм ведения беременности при тромбофилии; подходы к
профилактике данного осложнения беременности;
Практические
результаты
исследования
заключаются
в
следующем
:
обоснована целесообразность определения генов тромбофилии –
G1691A гена FV и С677Т гена MTHFR и их сочетания для выявления
женщин, предрасположенных к развитию осложнений беременности, и
дальнейшей
разработки
комплексной
программы
по
первичной
профилактике ПР;
по результатам исследования доказана целесообразность применения
шкалы прогноза осложненного течения беременности, которая позволяет
прогнозировать возникновение ПР в 78% случаев;
полученные результаты способствуют улучшению качества жизни
у женщин с ПР и с синдромом невынашивания беременности,
уменьшению количества акушерских и перинатальных осложнений;
обоснована
необходимость
проведения
дифференцированной
противотромботической и витаминотерапии у беременных женщин с
тромбофилией;
35
установлена высокая эффективность профилактики осложнений
беременности при тромбофилии препаратом клексан.
Достоверность
полученных
результатов
обоснована
методологическим подходом и результатами объективных клинических,
клинико-лабораторных,
лабораторных
и
статистических
методов
исследования.
Теоретическая
и
практическая
значимость
результатов
исследования.
Теоретическая значимость результатов исследования
заключается в разработке подходов к индивидуальной профилактике и
лечению преждевременных родов на фоне тромбофилии, в
своевременном включении беременных в группу риска развития
преждевременных родов, в повышении эффективности профилактики и
лечения тромбофилических осложнений НМГ, в усовершенствовании
эффективных методов профилактики и лечения гемостазиологических
нарушений у беременных с высоким риском развития ПР, которые приводят
к снижению перинатальной смертности и заболеваемости.
Практическая значимость результатов исследования объясняется тем,
что
определение
наиболее
эффективных
препаратов
(клексан),
способствующих стабилизации гемостазиологических показателей, а также
разработанные алгоритмы профилактики и лечения тромбофилии у
беременных высокого риска развития ПР будут способствовать уменьшению
количества акушерских и перинатальных осложнений.
Внедрение результатов исследования.
На основе полученных научных
результатов по изучению патогенетических аспектов ПР при тромбофилии:
получена заявка на патент «Способ прогнозирования преждевременных
родов» (Агентство интеллектуальной собственности, №IAP 20150358, от
21.09.2015г.). Этот способ позволяет повысить качество патогенетического
прогнозирования и профилактики ПР при тромбофилии.
Результаты исследования оформлены в виде методических
рекомендаций «Роль тромбофилии в развитии преждевременных родов» и
внедрены в практическое здравоохранение (заключение № 6 от 19.01.2015 г.
)
Министерства здравоохранения Республики Узбекистан), в частности в
практическую
деятельность
специализированных
учреждений
родовспоможения: АО РСНПМЦАиГ, Республиканского перинатального
центра, и областных перинатальных центров г.Джиззака, г.Чирчика,
г.Андижана, г.Бухары, г.Навои, г.Гулистан и акушерских комплексов №9 ,
№5 , № 8 г, № 6 г.Ташкента. Внедрение результатов исследования позволило
значительно улучшить течение беременности и родов, снизить частоту
преждевременных родов и перинатальных потерь на 24,6%.
Апробация работы.
Основные положения, изложенные в диссертации,
представлены и доложены на научно-практической конференции «Дни
молодых ученых» (Ташкент, 2009), VII съезде акушеров-гинекологов
Республики Узбекистан (2010), на ученом совете АО РСНПМЦАиГ (2014),
на VIII съезде акушеров-гинекологов Республики Узбекистан с
36
международным участием (2010), на международном форуме «Мать и Дитя»
в г. Москва (2014).
Опубликованность результатов.
По материалам диссертации
опубликовано 40 печатных работ, в том числе 19 научных статей из которых
14 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК РУз для публикации
основных научных результатов докторских диссертаций, и 3-в зарубежных
научных журналах.
Структура и объем диссертации.
Диссертация, изложенная на 178
страницах, состоит из введения, шести глав, заключения и списка
использованной литературы, работа иллюстрирована 27 рисунками и 41
таблицами.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
обоснована актуальность темы, сформулированы цели и
задачи исследования, научная новизна и практическая значимость.
В
первой
главе
диссертационной
работы
«
Современные
представления о преждевременных родах при тромбофилии (этиология,
патогенез, диагностика и лечение)
» даѐтся обзор литературы. Показана
роль генетических форм тромбофилии в развитии акушерских осложнений и
возможного влияния на развитие ПР. Подробно рассматриваются
существующие методы профилактики и лечения преждевременных родов.
Проанализированы преимущества и недостатки существующих методов
профилактики
и
лечения
тромбофилических
нарушений
при
преждевременных родах.
Во второй главе
диссертации «
Методы обследования женщин с
преждевременными родами на фоне различных форм тромбофилии
»
описаны материалы и методы исследования, дана общая характеристика
клинического материала, клинико-лабораторных и лабораторных методов
исследования.
Для достижения поставленной цели и решения намеченных задач
исследование проводилось в несколько этапов:
1.С целью определения частоты, структуры и факторов риска
преждевременных родов на первом этапе исследования нами проведен
ретроспективный анализ 3890 историй родов беременных за 2007-2011 гг.,
находившихся в РПЦ, из которых у 700 были ПР.
2.На втором этапе исследования непосредственному наблюдению и
обследованию подвергнута 121 женщина с ПР (основная группа) и 114
женщин, родивших в срок (контрольная группа).Предварительно для
определения носительства мутаций C677T гена MTHFR, фактора FV (Leiden)
и протромбина проведено молекулярно-генетические исследование образцов
ДНК 121 пациентки с преждевременными родами в анамнезе и 114 женщин
без преждевременных родов. Для изучения патогенетических механизмов
развития
преждевременных
родов
при
тромбофилии
выполнены
исследования системы гемостаза.
37
3.На третьем этапе с целью оценки эффективности разработанного
алгоритма ведения беременных с ПР и СПП в анамнезе обследованы 62
беременные, которые в зависимости от ведения разделены на 2 группы.
Основную группу составили 38 женщин с ПР и СПП в анамнезе,
беременность которых велась согласно алгоритму, и 24 беременных с ПР и
СПП в анамнезе, которые не получали соответствующую профилактику.
Результаты исследования обрабатывались с помощью программного
обеспечения для статистического анализа IBM SPSS V20 и Microsoft Excel
общепринятым методом вариационной статистики с вычислением средней
арифметической (М), среднего квадратичного отклонения (у), ошибки
средней арифметической (m), относительных величин (частота, %).
Статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних
величин определялось по критерию Стьюдента (t) с вычислением
вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения (по
критерию эксцесса) и равенства генеральных дисперсий (F – критерий
Фишера). За статистически значимые изменения принимали уровень
достоверности Р<0,05. Статистическая значимость для 0качественных
величин вычислялся с помощью ч
2
критерий (хи-квадрат) и z-критерий.
В третьей главе
диссертации
«Факторы риска и прогнозирование
преждевременных родов и перинатальных исходов»
освещены результаты
ретроспективного анализа 3890 историй родов пациенток за 2007-2011 гг.,
приведены результаты подсчѐта шансов (OR) и риска (RR) возникновения ПР
у этих пациенток для выявления причинно-следственной связи между
факторами риска и развитием ПР, описаны результаты определения
возможных факторов риска с помощью достоверной статистики для
выявления группы риска развития ПР. По результатам ретроспективного
анализа у 700 женщин из 3890 отмечено ПР. Ретроспективный анализ
показал стабильно высокий уровень преждевременных родов, частота
которых составила 18%.
Изучение сроков прерывания беременностей показало, что наиболее
часто преждевременные роды наблюдались в сроках 34-36 недели (51,6%) и
28-33 недели (43,4%) гестации. Тогда как в сроке гестации 34-37 недели ПР
наблюдались у 5%. Перинатальная смертность при ПР составила 274,8‰ и
была наиболее высокой при массе тела новорожденных от 500 до 999 г –
928,7‰.
Анализ проведенных исследований показал, что на развитие ПР влияние
оказывали хроническая соматическая патология и сочетание нескольких
нозологий, таких как хронический тонзиллит (F=17,3; P<0,01), хронический
пиелонефрит (F=14,6; P<0,01). В структуре заболеваний у женщин с ПР по
сравнению с контролем отмечался более высокий показатель варикозной
болезни (F=8,4; Р<0,01), что указывает на нарушения в системе гемостаза и
играет немаловажную роль в функции фетоплацентарного комплекса. На
развитие ПР имело влияние наличие в анамнезе самопроизвольных выкиды-
шей (F=11,8; P<0,05), НБ (F=10,6; P<0,05), преждевременных родов (F=26,3;
38
Р<0,001), перинатальных потерь (F=5,5; P<0,01). Немаловажное значение
имело наличие у женщин с преждевременными родами воспалительных
заболеваний малого таза (ВЗОМТ) (F=25,43; Р<0,001), бактериальной и/или
вирусной инфекции (F=24,7; P<0,001).
Ретроспективный анализ показал, что у женщин с ПР отмечалось
осложненное течение гестации, которое в определенной степени было
причиной преждевременных родов. Так, наиболее частыми факторами ПР
были
ОРИ
(F=10,6;
P<0,001),
преэклампсия
(F=22,3;
P<0,01),
фетоплацентарная недостаточность (ФПН) (F=17,8; P<0,001). Важно
отметить, что на развитие ПР значительное влияние оказывала
наследственная отягощенность (F=40,5; P<0,001) по неблагоприятным
исходам беременностей.
Для выявления причинно-следственной связи между факторами риска и
развитием ПР нами рассчитан шанс (OR) и риск (RR) возникновения ПР у
этих пациенток.
У женщин с хроническим тонзиллитом и варикозной болезнью шанс
развития ПР был в 3,3 и 9,6 раза выше, чем у женщин без этой патологии.
Относительный риск развития при этом был соответственно в 2,7 и 8,1 раза
выше. Эти заболевания играют роль в развитии ПР при приобретенных
формах тромбофилии (АФС).
Высокие показатели отношения шансов и относительного риска
развития ПР регистрировались у женщин с хроническим пиелонефритом
(OR=2,4; RR=2,3).
Немаловажную роль в прогнозировании ПР играет отягощенный
акушерский анамнез. Так, у женщин с самопроизвольными выкидышами и
ПР в анамнезе шанс развития ПР при следующей беременности в 2,3 и 7 раза
выше, относительный риск развития – в 2,3 и 8,9 раза выше.
Среди гинекологических заболеваний значимыми факторами риска
развития ПР были эндометрит (OR=1,9; RR=1,92), ИЦН (OR=8,5; RR=7,2).
Шанс и относительный риск развития ПР у женщин с бактериальной и/или
вирусной инфекцией в 10,6 и 8,9 раза выше, чем у женщин без инфекции.
Среди осложнений беременности значимыми факторами риска развития
ПР были преэклампсия (OR=7,9; RR=7,5), cиндром ограничения роста плода
(СОРП) (OR=10,4; RR=8,7).
Немаловажную роль в развитии ПР, как было отмечено ранее, играет
наследственная отягощенность по неблагоприятным исходам беременностей.
Так, шанс и относительный риск развития ПР у женщин с отягощенной
наследственностью в 13,1 и 10 раза выше, чем у женщин с благополучной
наследственностью.
Наибольшую группу по прогностическим показателям и факторам риска
составили беременные с ПР с сочетанной патологией (26,8%), в которой
могут быть одновременно факторы риска воспалительного, аутоиммунного и
генетического генеза и т.д. Так, у женщин с сочетанной патологией шанс
развития ПР в 14 раз выше, чем у женщин с одной нозологией.
39
Анализ результатов исследования показал, что существуют различные
факторы риска развития патологии, которые как раздельно, по отдельным
признакам, так и в совокупности служат прогностическими и клиническими
критериями развития ПР.
В четвертой главе диссертации «
Генетические аспекты системы
гемостаза у женщин с преждевременными родами при тромбофилии»
представлены результаты молекулярно-генетических исследований на
носительство мутаций С677Т гена MTHFR, фактора FV (Leiden) и гена
протромбина у беременных. Проспективные исследования проведены у 121
беременных с ПР (основная группа) и 114 женщин с родами в срок
(контрольная группа). У 106 (87,7%) беременных основной и у 54 (48,0%) –
контрольной группы была установлена приобретенная, генетически
обусловленная или мультигенная тромбофилия. Приобретенная форма
тромбофилии, т.е. АФС, диагностирована в основной группе у 41,9%
беременных с ПР и тромбофилией, при этом изолированная форма АФС
обнаружена у 20 из 51,3%, а у остальных 48,7% выявлено сочетание с
другими мутациями. В контрольной группе АФС диагностирован лишь у
4,1% обследованных. Как видно, риск развития ПР почти равнозначен как
при наличии изолированной формы АФС, так и при его сочетании с другими
формами тромбофилии, что обосновывает необходимость прогнозирования
ПР в группах риска развития АФС, частота которого не имеет тенденции к
снижению.
Тромбофилические мутации в основной группе обнаружены у 75 (62%)
пациенток с ПР, а среди женщин с физиологическим течением беременности
– у 32,4%. Исследование структуры маркеров тромбофилии показало (рис. 1),
что наиболее распространенной еѐ формой в общей популяции у женщин с
ПР оказался полиморфизм C677T гена MTГФР, который диагностирован у 63
(84,0%) пациенток, из них у 8 (12,7%) – гомозиготная и у 55 (87,3%) –
гетерозиготная форма.
Гетерозиготная
мутация фактора
C677T гена
MTГФР
73,3%
Гомозиготная
мутация фактора
C677T гена
MTГФР
10,7%
Мутация фактора
V Leiden
12%
Мутация G20210A
гена протромбина
4%
Рис. 1. Структура и частота наследственных форм тромбофилии у
женщин с ПР.
Мутация фактора FV Leiden обнаружена у 7,4% женщин с ПР, и все они
оказались носительницами гетерозиготного генотипа. Редкая для азиатской
40
популяции мутация G20210A гена протромбина определена всего у 2,3%
женщин с ПР, все они также имели гетерозиготный генотип.
Проведенные исследования выявили высокую частоту приобретенной,
генетически обусловленной или мультигенной тромбофилии у пациенток с
ПР, которая составила 62%, что свидетельствует о значительной роли
тромбофилии в генезе данной патологии.
При ранних сроках невынашивания чаще выявлялись приобретенные
(АФС) – в 44,4% и комбинированные формы тромбофилии – в 38,9%. В
более поздние сроки невынашивания наблюдалось носительство генетически
обусловленных форм тромбофилии (90,6%), из них мутация МTHFR С677Т –
в 82,8%, мутация Leiden – в 13,8% и мутация в гене протромбина G20210A –
в 3,4%.
Молекулярно-генетические исследования выявили:
- носительство гомозиготного варианта гена MTHFR ТТ увеличивает риск
развития ПР в 4,1 раза;
- носительство гетерозиготного варианта гена MTHFR СТ повышает риск
развития ПР в 2,4 раза, а наиболее неблагоприятный аллель Т – в 2,4 раза;
- носительство гетерозиготного варианта AG гена фактора V увеличивает
риск развития ПР в 3,9 раза, а наиболее неблагоприятный аллель G – в 3,7
раза;
- носительство гетерозиготного варианта GA гена протромбина увеличивает
риск развития ПР в 18 раз, а наиболее неблагоприятный аллель А – в 17,7
раза.
Полученные результаты показали, что носительство неблагоприятных
генотипов полиморфизмов изучаемых генов является статистически
достоверным генетическим фактором риска развития ПР в узбекской
популяции, что подтверждается значениями коэффициента относительного
риска OR.
Таким образом, результаты наших исследований позволили сделать
следующий вывод: в патогенезе ПР у женщин важное место принадлежит
миссенс мутации С677Т гена MTHFR, связанной с заменой цитозина на
тимин в положении 677 (особенно гомозиготный генотип Т/Т), ведущей к
снижению ферментативной активности белка с накоплением гомоцистеина в
плазме. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению эндотелия сосудов,
которое сопровождается снижением синтеза окиси азота, активацией
маркеров эндотелиального повреждения с повышением воспалительных
факторов и снижением противовоспалительного ИЛ-10. В результате этого
процесса в организме женщин формируется скрытая тромбофилия, которая
под воздействием провоцирующих факторов приводит к развитию различных
акушерских осложнений, в том числе и ПР. Для изучения патогенетических
механизмов развития ПР при тромбофилии были проведены исследования
системы гемостаза и эндотелиальной функции в динамике беременности.
Согласно полученным данным, у пациенток с ПР и тромбофилией
отмечалось повышение коагуляционного потенциала и функциональной
41
активности тромбоцитов, развивающееся раньше, чем гиперкоагуляция,
связанная с циркуляторной адаптацией гемостаза, при физиологически
протекающей беременности. При этом наиболее выраженные изменения
наблюдались в группе пациенток с АФС и мультигенной формой
тромбофилии.
Исследования показали, что у пациенток с ПР при тромбофилии
имеются существенные изменения в системе гемостаза на протяжении всей
беременности: с I триместра беременности гиперагрегация тромбоцитов, в
динамике беременности присоединяется гиперкоагуляция в плазменном
звене гемостаза, опережающая сроки гестации с появлением маркеров,
активации внутрисосудистого свертывания. При этом в III триместре
беременности достоверно выраженные изменения в плазменном и
тромбоцитарном звене гемостаза наблюдаются у пациенток генетической
формой тромбофилии (табл. 1).
Таблица 1
Показатели коагулограммы у женщин с преждевременными родами в III
триместре
Показатель
Группа пациенток
P
контрольная, n=50
основная, n=119*
Количество тромбоцитов, 10
9
/л
203,6±10,8
235,8±6,6
<0,05
Агрегация тромбоцитов, %
105,3±3,2
97,1±2,0
<0,05
АПТВ, с
35,5±0,8
35,9±0,3
>0,05
ПВ, с
14,9±0,2
15,4±0,1
<0,05
Фибриноген, г/л
3,1±0,1
3,8±0,2
<0,01
РФМК, мкг/100 мл
6,8±0,5
8,8±0,2
<0,01
Примечание.
* - ввиду малой выборки из расчетов исключены 2 случая ОРПР при сроке
гестации 24-25 недель.
По мере увеличения срока гестации у всех женщин в плазме повышалось
также количество растворимого фибрина (РФМК). В основной группе этот
показатель превышал контроль в 1,8 раза (8,8±0,2 против 6,8±0,5 мкг/100 мл;
Р<0,01). Причем уровень РФМК в плазме коррелировал со степенью повышения
концентрации фибриногена со средней положительной связью (г=+0,59), что
свидетельствовало о состоянии активации свертывания крови.
Количество тромбоцитов в периферической крови этих пациенток было
значимо больше, чем в контрольной группе (235,8±6,6∙против 203,6±10,8∙10
9
/л;
Д%=+13,6; Р<0,05), что, очевидно, связано с активацией тромбоцитарного звена
гемостаза. Агрегационная активность тромбоцитов у пациенток основной
группы практически не менялась, не отличаясь от контроля (соответственно
97,1±2,0 и 105,3±3,2%, Д%=-7,8; Р>0,05), что согласуется с данными Е. А.
Алябьевой (2008) о пациентках с наследственной предрасположенностью к
повышенному тромбообразованию.
Таким образом, система гемостаза у женщин с преждевременными
родами в III триместре беременности характеризовалась активацией
тромбоцитарного гемостаза за счет увеличения числа тромбоцитов,
42
усилением коагуляционного потенциала (гиперкоагуляция) за счет
повышения прокоагулянтной активности факторов свертывания и
значительного расширения пула фибриногена в плазме, в результате чего
значительно увеличилось количество РФМК – свидетелей тромбинемии.
В пятой главе диссертации
«Клиническое течение беременности,
родов и послеродового периода у женщин с преждевременными родами»
описаны результаты исследования, целью которого было определение
значимости выявленных в ходе ретроспективного анализа факторов риска
развития ПР, в зависимости от формы тромбофилии. В зависимости от
формы тромбофилии пациентки основной группы были разделены на 3
подгруппы: 1-я – 20 пациенток с ПР и АФС, 2-я – 46 женщин с ПР и
генетической формой тромбофилии, 3-я – 27 обследованных с ПР и
мультигенной формой тромбофилии.
В результате проспективного анализа выявлено, что ПР чаще
наблюдались у женщин в возрасте 25-29 лет и старше 30 лет (средний
возраст 30,4±5,8 года, в группе сравнения – 27,6±8,4 года). У 34,4%
пациенток в семейном анамнезе выявлены тромботические эпизоды (острый
инфаркта миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен), а также наличие
преждевременных родов.
Из соматической патологии в группе женщин с ПР достоверно чаще чем
в группе сравнения выявлялись заболевания сердечно-сосудистой системы,
хронический тонзиллит, варикозная болезнь, заболевания почек (табл. 2).
Таблица 2
Соматическая патология беременных с ПР и различными формами
тромбофилии
Сматическая патология
ПР и АФС,
n=20
ПР и генетические
формы, n=46
ПР и мультигенные
формы, n=27
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Патология щитовидной
железы
5
25,0
13
28,3
10
37,0
Заболевания ССС
3
15,0
8
17,4
16
59,3**
Варикозная болезнь
6
30,0
12
26,1
10
37,0
Детские инфекции
9
45,0
15
32,6
15
55,6
Заболевания почек
11
55,0
20
43,5
18
66,7
Примечание. * - P<0,05 по сравнению с пациентками 1-й группы.
Следует отметить, что сердечно-сосудистыми заболеваниями (ревмокардит,
артериальная гипертензия, миокардит, приобретенные пороки сердца –
МОТральный стеноз) женщины основной группы страдали в 2,2 раза чаще.
Из гинекологических заболеваний при наступлении беременности в
основной группе неблагоприятными в прогностическом плане были ВЗОМТ,
частота которых в основной группе составила 54,8%, а в группе сравнения
20,1%, т.е. в 2,5 раза меньше. Эрозия шейки матки, бесплодие и миома матки
у пациенток группы сравнения выявлялись соответственно в 2 и 3 раза реже.
43
Следует отметить, что у 12,9% пациенток с ПР в анамнезе отмечалось
бесплодие, причем у 7,5% из них оно было первичным (ПР наступили после
его лечения) и у 5,4% – вторичным, наступившим после неблагоприятного
исхода одной или нескольких беременностей. При анализе паритета родов
выявлено, что повторнобеременных с отягощенным акушерским анамнезом в
основной группе было достоверно больше в 4,4 раза, чем в группе сравнения
(P<0,001), причем значимо чаще в группе с АФС и мультигенной формой
тромбофилии.
Анализ репродуктивной функции беременных с ПР показал, что
самопроизвольные выкидыши в сроке до 12 недель чаще встречались в
группе с АФС (40,0%) и в группе
с мультигенной формой тромбофилии
(51,9%), реже среди беременных с генетической формой тромбофилии –
30,4%. Самопроизвольные выкидыши сроком более 12 недель в группе
беременных с генетической формой тромбофилии встречались чаще в 1,8
раза, чем у пациенток с АФС и в 2,1 раза чаще, чем в группе с мультигенной
формой тромбофилии (P>0,05). Преждевременные роды в анамнезе в сроке
гестации 22-27 недели составили 40%, в 28-33 недели – 36%, наименьший
удельный вес приходился на ПР в 34-37 недель – 24%.
Наиболее
частым
осложнением
данной
беременности
была
преэклампсия, что подтверждает результаты ретроспективного анализа.
Легкая преэклампсия наблюдалась во всех группах женщин с различными
формами тромбофилии, но наиболее часто определялась у пациенток с
генетической (26,1%) и мультигенной (22,2%) формой тромбофилии.
Тяжелая преэклампсия наблюдалась только в группе с ПР и мультигенной
формой тромбофилии (29,6%). В отличие от преэклампсии, ФПН
наблюдалась во всех группах с ПР и наиболее часто в группе мультигенной
(51,9%) формой тромбофилии и АФС (40%), что в 2,2 и 1,7 раза чаще чем в
группе с генетической формой тромбофилии.
Анализ данной беременности показал (табл. 3), что такие исходы
беременности как ранние выкидыши (11,1%), антенатальная гибель плода
(18,5%), неонатальная гибель новорожденных (33,3%) встречались только в
группе с мультигенной формой тромбофилии. Поздние выкидыши также
значимо чаще регистрировались в группе с мультигенной формой
тромбофилии (25,9%).
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что все
женщины с различными формами тромбофилии имели серьезно
отягощенный акушерский анамнез, высокую частоту экстрагенитальных
заболеваний и обусловленных ими осложнений, а также воспалительных
процессов гениталий, в то время как у пациенток контрольной группы фон
для наступления и пролонгирования беременности был гораздо более
благоприятным.
Высокая частота заболеваний и осложнений беременности в первую
очередь отражаются на структуре и функционировании фетоплацентарного
44
комплекса. Для определения степени влияния тромбофилических факторов
мы изучили состояние плацент в зависимости от формы тромбофилии.
Таблица 3
Структура репродуктивных потерь и других осложнений в анамнезе
у пациенток с ПР и различными формами тромбофилии
Структура
ПР и АФС,
n=20
ПР и генетические
формы
тромбофилии, n=46
ПР и мультигенные
формы тромбофилии,
n=27
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Самопроизвольные
выкидыши в сроке до 12 нед.
8
40,0
14
30,4
14
51,9
Самопроизвольные
выкидыши в сроке более 12
нед.
5
25,0
21
45,7
6
22,2
Антенатальная гибель плода
4
20,0
7
15,2
9
33,3
Преждевременные роды
7
35,0
11
23,9
7
25,9
Неонатальная гибель
новорожденного
2
10,0
7
15,2
10
37,0*
Изучение плацент показало, что
происходящие патоморфологические
изменения характеризуются инфарктами, отложением фибриноида со
стороны межворсинчатого пространства, фибриноидным перерождением
эпителия ворсин, стромы и стенок сосудов, коллагенизацией стромы,
уменьшением количества кровеносных сосудов в стволовых и терминальных
ворсинах (рис. 2), редукцией объема межворсинчатого пространства,
увеличением
симпластических
почек
с
признаками
дистрофии,
морфологической незрелостью плаценты, преобладанием промежуточных
ворсин и диссоциированным развитием котиледонов. Отмечается тромбоз
сосудов ворсин и хориальной пластинки с развитием ишемии стромы и
отложением фибриноида (рис. 3).
Рис. 2.
Роженица Р., 20 лет,
Беременность II, роды I, 32 нед.
Окраска гематоксилином и эозином.
Об.10, ок.10.
Рис. 3.
Роженица Т., 21 год.
Беременность I, роды I, 29 нед.
Окраска гематоксилином и
эозином. Об.10, ок.10.
45
Исходя из результатов исследования, механизм формирования ПР при
тромбофилии представляется нам следующим образом (рис. 4).
Рис. 4. Схема развития преждевременных родов при тромбофилии.
В основе развития тромбофилии лежит воспалительный процесс в
эндотелии сосудов и, как следствие, изменения функции тромбоцитов.
Активация эндотелия и лейкоцитов – неразрывно связанный процесс. В
условиях хронического воспалительного процесса, каковыми являются
эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия, может замыкаться порочный
круг, в результате чего развиваются системный воспалительный ответ,
тотальное повреждение эндотелия и нарушение функций всех органов и
тканей организма, приводящих к развитию тромбофилии.
Воспаление эндотелия (эндотелиальная дисфункция) и изменения
функции тромбоцитов способствуют развитию тромбофилии, то есть
становятся
пусковым
механизмом
развития
тромбофилии
при
наследственных дефектах системы гемостаза, а также развитию АФС.
Наследственные дефекты тромбофилических генов заключаются в
Хронический воспалительный процесс (ЭГЗ, ВЗОМТ)
Повреждение эндотелия сосудов
Дисфункция эндотелия с нарушением
функции тромбоцитов
Тромбофилия
Приобретенная
Смешанная
Генетическая
Деструкция ДНК
АФС
С677Т
MTHFR
Мутация
протромбина
Leiden FV
Нарушение гемостаза (гиперкоагуляция
в плазменном и тромбоцитарном звене)
Морфоструктурные изменения в
плаценте
Преждевременные роды
46
укорочении теломеразы на концах ДНК, что приводит к изменениям
структуры ДНК – переформатированию аминокислот, МОТотическому
изменению клеток (мутация гена).
Так, при наличии генетической тромбофилии (мутация Leiden, мутация
гена протромбина) происходит непосредственно нарушение гемостаза путем
активации протромботических механизмов, т.е. увеличения уровня активных
факторов свертывания и тромбинемии, активации клеточного звена
гемостаза (тромбоциты).
Наличие мутации Leiden приводит к развитию нечувствительности V
фактора к расщеплению активированным протеином С, нарушению
деградации фактора Va, что сопровождается усилением образования
тромбина. Более того, мутантный фактор V уменьшает кофакторную
активность в системе нейтрализации Villa фактора активированным
протеином С. Это приводит к возникновению состояния, которое называется
резистентностью к активированному протеину С. В результате увеличивается
генерация протромбина, и возникает состояние гиперкоагуляции, что
повышает риск возникновения тромбоза.
При наличии мутации гена протромбина никаких химических
изменений самого протромбина не возникает, однако обнаруживаются
повышенные количества нормального протромбина, что связывают с
увеличением стабильности его мРНК.
При наличии генетической тромбофилии – мутации гена MTHFR С677Т
происходит повышение уровня гомоцистеина и снижение уровня метионина
в плазме. При снижении функции MTHFR нарушается доставка и
метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к накоплению гомоцистеина в
крови, последнее напрямую коррелирует с угнетением синтеза
тромбомодулина, понижением активности антитромбина III и эндогенного
гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2. Эти изменения
вызывают микротромбообразования и нарушение микроциркуляции.
Наличие тромбофилии как фактора риска в зависимости от вида и
формы
(приобретенная,
генетическая
или
мультигенная)
ведет
непосредственно к нарушению гемостаза – гиперкоагуляции, в последующем
к фетоплацентарной недостаточности и морфоструктурным изменениям в
плаценте, которые характеризуются снижением местных антикоагулянтных
механизмов, сдвигами гемодинамики маточно-плацентарного бассейна,
сопровождающиеся морфоструктурными изменениями в плаценте (в виде
ишемии и некроза). В конечном итоге создаются условия для развития
преждевременных родов.
В шестой главе диссертации
«Принципы ведения беременности и
родов у женщин с тромбофилией»
описан разработанный поэтапный
алгоритм ведения женщин беременных при тромбофилии и оценена его
эффективность (рис. 5). Алгоритм ведения беременных при тромбофилии
состоит из нескольких этапов. Первый этап
представляет собой определение
факторов риска развития ПР по разработанной таблице прогнозирования ПР.
47
На втором
этапе
устанавливали степень нарушений гемостаза и факт
тромбофилии: определение количества тромбоцитов, оценка агрегационной
активности
тромбоцитов
со
стимуляторами
АДФ,
адреналином,
ристомицином, коллагеном, агрескринтестом.
Третий этап включал проведение молекулярно-генетического
исследования на носительство мутаций С677Т гена MTHFR, фактора V
(Leiden), гена протромбина G20210A.
Четвертый этап: при определении отношения женщины к группе риска
развития ПР, а также выявлении генетических изменений и нарушений в
системе
гемостаза
необходимо
проведение
дифференцированной
профилактики данных нарушений назначением противотромботической
терапии антиагрегантными препаратами и мультивитаминами.
Алгоритм ведения женщин с тромбофилией относящихся к риску на развития ПР
I
этап. Тщательное изучение клинико-анамнестических данных
Предгравидарная
III
этап. Молекулярно-генетические исследования
II
этап. Исследование состояния гемостаза и определение ВА
IV
этап. Проведение профилактических мероприятий
В I триместре
В II триместре
Отягощенный
акушерский анамнез
Перенесенные
инфекцоннные или
системные
заболевании
Сопутствующие
заболевании сопро
вождающиеся
нарушением сверт.
Отягощенный
тромботический и
семейный анамнез
Умерен. Риск (7-9б)
Высокий риск (9-13 б)
Распределение женщин на группу риска
Немедикаментозная
Медикаментозная
Фолиевая кислота
Клексан (НМГ)
АФС (+)
РФМК
ПВ
АПТВ
Фибриноген
Тромбоциты
ГАТ
Leiden (V)
(+)
Protrombin (II)
(+)
MTHFR
(+)
MTHFR+Leiden (V)
(+)
Приобретенная
Генетическая
Рис. 5. Алгоритм ведения женщин с тромбофилией с риском развития
преждевременных родов.
С целью оценки эффективности разработанного алгоритма ведения
беременных группы риска развития ПР мы наблюдали 69 пациенток группы
48
риска развития ПР с выявленной приобретенной, наследственной или
мультигенной формой тромбофилии (у обследованных пациенток выявлена
циркуляция тех или иных маркеров тромбофилии). Из них 45 пациенток
(основная группа) группы риска с тромбофилией, начиная с 5-6 недель
беременности в комплексе патогенетической терапии (базисная терапия) с
целью профилактики ПР получали предложенное нами лечение, 24
беременных репрезентативной группы получали только «базис-терапию».
Анализ течения беременности женщин на фоне тромбофилии показал,
что в группе беременных, получавших комплексную терапию с включением
клексана, отмечалось более благоприятное течение беременности, о чем
свидетельствовало меньшее число осложнений беременности, чем в группе
сравнения. Анализ исходов беременности в группах беременных показал, что
средняя продолжительность беременности и частота своевременных родов
были достоверно выше в группе женщин, получавших предложенную нами
терапию (ч2=6,37; Р<0,05), в то время как частота преждевременных родов
была достоверно меньше в 3 раза (ч2=3,52; Р<0,02), а частота потерь плода
более чем в 3 раза (ч2=3,69; Р<0,05).
Более благоприятное течение беременности и родов отразились на
состоянии
новорожденных.
Комплексная
терапия
с
включением
профилактики тромбофилических осложнений способствовала снижению
частоты перинатальных осложнений, при этом частота асфиксии плода
снизилась на 23,6% (Р<0,05), гипотрофии плода на 21,4% (Р<0,05). Таким
образом,
применение
комплексной
противотромботической
и
витаминотерапии у беременных группы риска развития ПР способствовало
более благоприятному течению и исходу беременности.
В данной исследуемой группе женщин (2011 г – 35, 2012г -30, 2013 г -
35) предварительно рассчитывали общую стоимость государственных
финансовых затрат в случае без проведения профилактики, и результатов
сравнивали с фактическими бюджетными затратами в данной группе.
Экономическая эффективность в 2011 году составил 76,67%, в 2012 году
–73,48%, а в 2013 году 77,99%. Значит минимизация затрат в 2011 году
составил 28456750 сумов, в 2012 году 22348800 сумов, а в 2013 году
36195600 сумов.
Cредняя койка дня у женщин с ПР в 2011, 2012 и 2013 году составило
15, 13,2 и 15,9. А у основной группы женщин средний день пребывания в
стационаре составил 3,2 дней. В результате хорошей клинической
эффективности после проведенной профилактики у данных женщин роды
произошли своевременно и следовательно сокращена длительность
пребывания в стационаре в 4,5 раза. Коэффициент медицинской
результативности, отражающий число женщин, у которых роды произошли в
срок, и среди них находятся женщины с достигнутым желаемым
результатом, в 2011 году составил 0,84, в 2012 году 0,83, а в 2013 году 0,87.
Особо следует отметить, что чем больше данного контингента женщин будут
проведены предгравидарная профилактика, тем выше будут получены
49
коэффициент медицинской результативности, который приводит к снижению
среди общей популяции родов частоту ПР.
Коэффициент социальной удовлетворенности рассчитывали на
основании опроса у 100 женщин получивших предгравидарную
профилактику. Все опрашиваемые были удовлетворены результатами,
поэтому коэффициент составил единицу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1.
Установлено, что частота преждевременных родов сохраняется высокой и
в среднем составляет 18%, в структуре которых очень ранние ПР равны
5%, ранние ПР – 43,4%, ПР – 51,6%. Перинатальная смертность при ПР в
среднем составила 274,8‰, при этом самый высокий показатель
регистрируется при сроках гестации 28-33 недели.
2.
Среди важных факторов риска ПР, рассчитанных с применением критерия
Фишера, на первом месте стоит наследственная отягощенность (F=40,5);
на втором – ВЗОМТ (F=25,3); аутоиммунные нарушения (F=15,9).
Наибольший приоритет по диагностической точности занимает группа с
сочетанными факторами развития ПР. Шансы и относительный риск
развития ПР высокие у женщин с преэклампсией (OR=7,9; RR=7,5),
истмико-цервикальной недостаточностью (OR= 8,5; RR=7,2), варикозной
болезнью (OR=9,6; RR=8,1), наличием бактериальной и/или вирусной
инфекции (OR=6,4; RR=4,5), а также с отягощенным самопроизвольными
выкидышами (OR=2,6; RR=2,3), преждевременными родами (OR=7,0;
RR=8,9) акушерским анамнезом. Балльная оценка факторов риска
позволяет прогнозировать возникновение ПР в 78% случаев.
3.
В структуре причин развития преждевременных родов у женщин частота
наследственных форм тромбофилии составляет 62%. Гомозиготная
мутация гена MTHFR C677T среди наследственных форм тромбофилии
является доминирующим фактором риска в развитии преждевременных
родов в 73,3% случаев. Гетерозиготная форма мутации гена протромбина
– фактора II – среди женщин с ПР встречается очень редко (2,3%).
4.
Полиморфный маркер наследственной тромбофилии С677Т гена MTHFR
достоверно ассоциирован с развитием ПР у женщин. При этом особенно
сильно носительство гомозиготного Т/Т генотипа, оно более чем в 5,5 раза
достоверно значимо увеличивает возникновение очень ранних ПР у
женщин (ч
2
=5,55; Р=0,01;OR=5,8; 95% CI 1,134- 29,6).
5.
Одновременное
наличие
в
генотипе
пациентов
комбинации
тромбофилических маркеров FV G1691A+MTHFR С677Т значимо
увеличивает риск развития ранних и очень ранних ПР в 9,5 раз (ч
2
=11,06;
Р=0,0004; OR=9,5; 95% CI (FV + MTHFR), что делает данное сочетание
генотипов ключевым фактором раннего развития ПР во время
беременности.
6.
У женщин с ПР при наличии генетических форм тромбофилии состояние
гемостаза
во
время
беременности
имеет
ряд
особенностей,
50
характеризующихся
активацией
коагуляционного
потенциала,
выражающейся нарастанием концентрации фибриногена на 29%, а также
содержания РФМК на 36,7.
7.
Среди патоморфологических признаков развития ПР выделяются чѐтко
взаимосвязанные между собой процессы, приводящие к деструкции
плаценты. Нарушение в гемостазиологической системе, обусловленные
приобретенными и врожденными тромбофилиями сопровождаются
снижением местных антикоагуляционных механизмов, сдвигами
гемодинамики в маточно-плацентарном бассейне.
8.
Выявленные закономерности факторов риска с учетом генетических
нарушений в системе гемостаза, характеризующих процессы деструкции в
плаценте, лежат в основе разработанной схемы патогенеза, позволяющей
оценить степень нарушений в системе мать-плацента-плод при ПР.
9.
Комплексное
динамическое
наблюдение
и
патогенетическая
профилактика
благодаря
нормализации
гемостазиологических
показателей у беременных группы риска развития ПР на фоне
тромбофилии позволило снизил частоту осложнений беременности и
родов (ч2=6,37; Р<0,05
)
, преждевременных родов в 3 раза (ч2=3,52;
Р<0,02) и перинатальных потерь плода более, чем в 3 раза (ч2=3,69;
Р<0,05).
51
SCIENTIFIC COUNCIL 16.07.2013.Tib.18.01 AT THE TASHKENT
PEDIATRIC MEDICAL INSTITUTE ON AWARD OF SCIENTIFIC
DEGREE OF DOCTOR OF SCIENCES
SJC «REPUBLICAN SPECIALIZED SCIENTIFIC-PRACTICAL
MEDICAL CENTER OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY»
LYUBCHICH NATALYA IVANOVNA
PATHOGENETIC ASPECTS OF PRETERM LABOR IN
THROMBOPHILIA (PRINCIPLES OF DIAGNOSTICS AND
PROPHYLAXIS)
14.00.01 – Obstetrics and gynecology
(medical sciences)
ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION
Tashkent – 2016 year
52
The subject of doctoral dissertation is
registered at the Supreme Attestation Commission at
the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under No. 30.09.2014/Б2014.5.Tib450
Doctoral dissertation is carried out at the
SJC
«Republican specialized scientific-practice medical
center of obstetrics and gynecology».
Abstract of dissertation in three languages (Uzbek, Russian, English) is placed on the web page of
Scientific council (www.tashpmi.uz) and Information-educational portal ―Ziyonet‖ (www.ziyonet.uz).
Scientific
consultant:
Sultanov Saidazim Nasirovich
Doctor of Medical Sciences, Professor
Official
opponents:
Khodjayeva Zulfiya Sagdullayevna
Doctor of Medical Sciences, Professor
Pakhomova Jhanna Yevgenevna
Doctor of Medical Sciences, Professor
Aripova Tamara Uktamovna
Doctor of Medical Sciences
Leading
organization:
Federal State Budget Agency « SRIOGandL under the
name of D.O.Otta «, (St.Petersburg).
Defense will take place ―____‖ _____________2016, at ____ hours at the meeting of Scientific
Council 16.07.2013.Tib.18.01 at the Tashkent pediatric medical institute (Address: 100140, Tashkent,
Bogishamol str., 223. Phone/Fax: (99871) 262-33-14; e-mail: mail@tashpmi.uz)
Doctoral dissertation is registered in the Information Resource Center of the Tashkent pediatric
medical institute No. 10,
Which can be found in the IRC (100140, Tashkent, Bogishamol str., 223.
Phone/Fax: (99871) 262-33-14).
Abstract of dissertation sent out on
―___‖ ______________2016 year.
(mailing protocol No.___ on ―___‖ ______________2016 year).
A.V. Alimov
Chairman of Scientific Council on award
of scientific degree of doctor of sciences,
Doctor of Medical Sciences, Professor
E.A. Shamansurova
Scientific secretary of scientific council award
of scientific degree of doctor of sciences,
Doctor of Medical Sciences, Professor
D. K. Najmutdinova
Chairman of scientific seminar under scientific council on award
of scientific degree of doctor of sciences,
Doctor of Medical Sciences, Professor
53
INTRODUCTION (Annotation of doctoral dissertation)
Topicality and urgency of the theme of the dissertation.
In spite of the
success reached as a result of the performance of medical organization measures
for the prevention of preterm labor (PL) in pregnant women with thrombophilia,
diagnostics and therapy of preterm-born babies, the problem of preterm labor
continues to be topical in the world. According to WHO (2015) data, the account
of perinatal mortality starts from the 22nd week of pregnancy; in 184 countries of
the world the prevalence of PL varies from 5% to 18% from the total number of
born babies; annually 15 million children are born preterm, and there is tendency
for the increase of that value. Complications appearing as a result of PL are the
main reason of death of children under five years old in 2013 these complications
led to almost one million of lethal cases. When the fetal mass is 500g and more the
part of preterm born babies is equal to 60-70% of early neonatal mortality and 65-
75% of children's mortality.
In the modern time in perinatal diagnostics of the early detection of preterm
labor with the help of standard methods there are scientific-practical complications.
Perinatal mortality among preterm born babies is 33 folds higher than among
mature babies. The main way of perinatal losses' prevention and severe
invalidation of children is increase of gestation term and the mass of fetus at the
moment of birth.
Medical-social importance of preterm labor was conditioned by relatively
high reproductive losses. For many years thrombosis and thromboembolia were
considered to be unavoidable complications in women. The most important role in
the appearance of arterial and venous thrombosis and thromboembolia was played
by acquired and genetically conditioned reasons of thrombophilia including anti
phospholipid syndrome (APS) and genetic mutations of blood coagulation factors
or genetically conditioned deficits of blood coagulation inhibitors: V Leiden factor
mutation, prothrombin mutation, AT III, С, S proteins deficit and so on. The risk
of thromboembolic complications during pregnancy with previous thrombophilia
increases ten and thousand times. In the present time the role of the genetic forms
of thrombophilia most often met in genetic population (mutation of FV Leiden,
PtG20210A, MTHFR С677Т) is studied in the structure of the main obstetric
complications. With the implementation of new technologies to clinical practice
for the revealing of anti phospholipid antibodies and genetic thrombophilia,
interfering functioning of protection mechanisms against thrombosis such as
natural anti coagulates, endothelium, fibrinolysis system, there appeared a
possibility of in-time diagnostics and prophylaxis of thrombosis and thrombotic
complications.
The world practice demonstrates that salvation of several scientific-practical
problems of the detection of interrelation of thrombophilia with preterm labor in
women, improvement of the diagnostic and therapeutic methods, and particularly,
definition of the chances and risks of preterm labor in the most often states and
diseases of mothers; and to work out prognostic criteria for the assessment of
54
unfavorable outcome of pregnancy; assessment of pregnancy complications;
definition of genetic and acquired predisposition to thrombophilia in women with
PL; comparative assessment of clinical-diagnostic importance of mutations of V
Leiden factor, prothrombin G 20210A, methylene tetra hydro folate reductase, and
its combination with acquired forms of thrombophilia in the development of
preterm labor; definition of prognostic importance (sensitivity, specificity, positive
and negative prognostic values) of the definition of polymorphism of
thrombophilia genes i8n women with high risk of preterm labor development;
comparative study of some values of hem stasis in preterm labor in women with
various forms of thrombophilia; to work out algorithm of management of pregnant
women with thrombophilia with further assessment of its clinical efficacy; to
improve the methods of prophylactics and therapy of thrombosis.
According to the results of the study of PL correction methods efficiency in
thrombophilia is totally 78%; we proved the rationality of the definition of
thrombophilia genes such as G1691A gene FV and C677T gene MTHFR and its
combination for the revealing women with predisposition to the development of
complications of pregnancy, and further working out of the complex program of
the primary prophylactics of PL; and there is foundation of the performance of
differentiated anti thrombotic and vitamin therapy in pregnant women with
thrombophilia.
This dissertation work will promote salvation of the problems defined in the
President Decree of the President of the Republic of Uzbekistan № PD-2133 from
February 19
th
, 2014 About the state program «Year of a healthy child».
Correspondence of the study to the priority branches of the development
of science and technologies in the Republic of Uzbekistan.
This work was
performed in compliance with the priority branches in the development of science
and technologies in the Republic of Uzbekistan «Medicine and pharmacology»
SNTP-9 «Designing of new technologies of prophylaxis, diagnostics, therapy and
rehabilitation of human diseases».
Review of international scientific researches on the theme of the
dissertation.
The most comprehensive and diverse studies dedicated to the modern study
of thrombophilia diseases in obstetrics are performed by leading medical scientific
centers and institutions of higher education of the world, including American
Perelman and Claudia Cohen Center for Reproductive Medicine (Германия),
Weill Cornell Medical College (Англия), New York Presbyterian Hospital-Weill
Cornell Medical Center, and New York University School of Medicine (США),
Charite (Германия), The Medical University of Vienna (Австрия), Heart
Hospital (Великобритания), American Heart Association (США).
The result of the performed scientific studies show that, among the ensemble
of hereditary forms of thrombophilia the important role in the structure of
reproductive loss and obstetric complications in European and American
populations is played by the mutation of methylene tetra hydro folate reductase
gene and mutation of the V factor (Leiden) and prothrombin. The studies of
55
Charite (Germany) and The Medical University of Vienna (Austria) proved a
clear link between hetero zygotic mutation of MTHFR and PL, risk of the
development of which increased 2 folds; and that mutation was observed in 46% of
the women with PL. According to the data of other studies there was no detected
link between the mutation of MTHFR С677Т and recurrent miscarriage (Weill
Cornell Medical College (England), New York Presbyterian Hospital-Weill
Cornell Medical Center, and New York University School of Medicine (USA)).
In the modern time there are various scientific studies in various scientific
centers of the world, dedicated to the study, diagnostics and prevention of preterm
labor in thrombophilia, and particularly, prognosis of PL with the background
thrombophilia, definition of the impact of various thrombophilia markers on hem
stasis system, progress of pregnancy and reproductive system, and the problems of
the prophylactics of perinatal fetal diseases.
The degree of the problem scrutiny
. The contribution of scientists-
specialists from USA, Germany, Cuba, India, Turkey, Uzbekistan, Russian
Federation, and other countries of the commonwealth, whose works were
dedicated to the study of that pathology should be underlined.
According to R. L. Bick et al. (2008), there is clear link between hetero
zygotic mutation of MTHFR and PL, the risk of which development increases 2
fold. According to В. Brenner et al. (2009), that mutation occurred in 46% women
with PL. At the same time W. H. Kutteh (2006) had not revealed any link between
mutation of MTHFR С677Т and recurrent miscarriage. S.C. Guba et al. (2009), V.
Kakkar et al. (2011) in their studies demonstrated a clear link between hetero
zygotic form of mutation and recurrent miscarriage, where the risk increased 2
fold. P. M. Ridker checked women with PL and found that the prevalence of V
(Leiden) factor mutation among them increased 2-3 folds. There are studies in
which the link between that type of mutation and fetal loss syndrome (FLS) was
not detected. These results were obtained by W. H. Kutten (2005), А I. Pabinger et
al. (2007), who detected triple increase of the risk of thrombosis development in
mutation of V (Leiden) factor, but they found no link with PL. There are diverse
data, but anyway summary of these let us conclude that today even hetero zygotic
carriage of the V (Leiden) factor mutation is a significant risk factor for the
development of PL. The prevalence of MTHFR С677Т mutation in various ethnic
groups significantly varies from 4 to 65%. Among Asian populations there are
following known data: in Japan there were 13.1% homo zygotes and 47.5% hetero
zygotes, in China – 14.0 and 43.8%, and among Korean people – 7.3 and 66.1%
respectively. In more massive controllable studies 52% of women with retardation
of fetal growth, preeclampsia, abrputio placentae or missed abortion were hetero
zygotic in the FV or II factors or homo zygotic in MTHFR gene in comparison
with 17% in the control group. These data propose obligatory testing of hereditary
thrombophilia in pregnant women with PL, and presence of thrombosis not just in
these women themselves but also their closest relatives. In spite of various ethnic
groups and criteria of selection for the study of the causes of PL in all the studies
significant growth of the FV (Leiden) factor mutation prevalence was registered in
56
the women with PL. That indicates the necessity of the working out of effective
prognostic and prophylactic methods for preterm labor in thrombophilia cases.
Multiple researches proved the role of hem coagulation system impairments,
and, particularly, thrombophilia as one of the reasons of the development of
preterm labor (Vuchennech V., 2009; Candra M. J., 2011). Recently a great
attention is paid to congenital, and sometimes acquired in the process of living
defects of blood plasma proteins, conditioning predisposition to clot formation and
being an independent risk factor for the development of thrombosis (Baymuradova
S.M., 2005; Blinetskaya S.L., 2009). Detection of several unknown genetic defects
of hem stasis system predisposing to various thrombotic complications, such as
mutation of prothrombin G20210A, methylene tetra hydro folate reductase
mutation (MTHFR, C677T), polymorphism of thrombocyte receptors,
plasminogen activator (PA I-146156), provided to perform the assessment of the
pathogenesis of various complications in obstetric-gynecologic practice from
principally new points of view (Alonso A. еt al., 2010). Besides that there is new
data about the role of not only maternal, but also fetal thrombophilia in the genesis
of reproductive loss.
K.Y. Karimov and K.T. Boboyev (2008) with a group of authors studied the
prevalence of mutation of several genetic markers - FV (G1691A) gene, blood
coagulation factor II gene (G20210A)and gene of methylene tetra hydro folate
reductase (MTHFR) (С677Т). In the progress of the studies they determined that
the prevalence of mutant alleles among the patients in Uzbekistan was as follows:
for FV Leiden – 12.9 %, prothrombin — 4%, MTHFR – 47.8%. The role of the
aforesaid mutations in the occurrence of thrombosis of lower limbs deep veins was
evaluated.
In the modern literature a great attention is paid to the study and search of
new clinical-pathological factors of development. But not sufficient attention is
paid to the working out of effective measures of prognosis and prophylaxis of that
pathology. Taking into account the results of the performed works and comparative
analysis, we can underline that this study was planned in the Republic for the first
time.
From all the aforesaid it becomes clear that the search and study of new
clinical-pathologic factors of the preterm labor development serves the basis for
working out of effective measures for prophylaxis and therapy of that pathology.
All these determined the topicality and priority of the set problem.
The link of the dissertation work with the plans of scientific
research works
: The dissertation work is performed in compliance with the plan
of SRW of SJC Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of
Obstetrics and Gynecology in compliance with the program ИТСС.3.1 «Designing
of complex program of diagnostics of thrombophilia states and its complications in
gestation
period,
principles
of
prophylaxis
and
therapy
based
on
pharmacokinetics» (2009-2011), in the limits of the implementation grant
АДСС.2.1. «Pathogenesis, diagnostics, prophylaxis and therapy of fetal-placental
failure in pregnant women» (2012-2014).
57
The objective:
is to determine the role of polymorphism of the genes of
blood coagulation system in the mechanism of the development of preterm labor,
to evaluate the importance of the risk factors in the prognosis, and to work out
pathogenetically based prophylaxis.
For the achievement of the aim of the work the following
problems of the
study
were set
:
to reveal the frequency of preterm labors and perinatal mortality on the basis
of retrospective and prospective analysis in Republican Perinatal Center;
to define the chances and risks of preterm labor development in the most
often met status and maternal diseases and to work out prognostic criterion for the
evaluation of unfavorable outcome of pregnancy;
to perform the analysis of the structure and to define the frequency of
hereditary and acquired forms of thrombophilia in women with preterm labors;
to perform comparative assessment of clinical-diagnostic significance of the
presence of the V Leiden factor mutation, prothrombin G 20210А, methylene tetra
folate reductase, and combination of these with acquired forms of thrombophilia in
the development of preterm labor;
to determine prognostic significance (sensitivity, specificity, positive and
negative prognostic value) of the definition of thrombophilia genes polymorphism
in women with high risk of preterm labor;
to perform comparative study of some values of hem stasis in preterm labor in
women with various forms of thrombophilia;
to evaluate the link of morphologic alterations in placenta with thrombophilia
factors of the development of the term of preterm labor;
to work out the scheme of the pathogenesis of preterm labor taking into
account risk factors, polymorphism of thrombophilia genes, hem stasis values;
to work out algorithm of the management of pregnant women with
thrombophilia with further assessment of its clinical efficacy.
The object of the study
were pregnant women: 121 with preterm labor and
114 women who had labor in time.
The subject of the study.
Peripheral blood, placenta.
Methods of the research.
In the process of the study we applied common
clinical, laboratory, genetic, hem static, morphological and statistic methods.
Scientific novelty
of the dissertation study was as follows
:
we revealed high degree of associate carriage of FV G1691A+МТГФР
С677Т genotypes impact on the risk of PL occurrence, confirming the significance
of both separate alleles of genes, and their combinations in the development of
thrombophilia complications during pregnancy;
it was determined that homo zygotic genotype С677Т of MTHFR gene was
a key factor in the determination of PL in women; the frequency of thrombophilia
in women with preterm labors and its structure was determined;
it was determined that in the mechanism of preterm labor formation in
women with thrombophilia the leading role was played by the impairments of hem
58
stasis system and micro circulation in mother-placenta-fetus system, leading to the
development of fetal-placental failure with outcome in preterm labor;
criteria of preterm labor prognosis in thrombophilia were worked out;
algorithm of pregnancy management in thrombophilia was worked out and
presented;
Practical results
of the study were as follows
:
the suitability of the definition of thrombophilia genes – G1691A of FV gene
and С677Т of MTHFR gene and its combination was proven for the revealing of
women predisposed for the development of complicated pregnancy and for further
working out of complex program of the PL primary prophylaxis;
according to the results of the study the rationality of prognosis scale
application was proven for the complicated progressing of pregnancy, which
provided prognosis of PL occurrence in 78% cases;
the obtained results promote improvement of the quality of lif e of the
women with PL and pregnancy miscarriage syndrome, and decrease the
number of obstetric and perinatal complications;
the necessity of differentiated anti thrombotic and vitamin therapy
performance was based in pregnant women with thrombophilia;
we determined high efficiency of the prevention of complications of
pregnancy in thrombophilia with the help of Clexan therapy.
Reliability of the achieved results
was based by methodic approach and
results of objective clinical, clinical-laboratory, laboratory and statistic research
methods.
Theoretical and practical significance of the results of the study.
The
theoretical significance of the results of the study is in the designing of
approaches to individual prophylaxis and therapy of preterm labor with
background thrombophilia, of in-time inclusion of a pregnant woman to the risk
group of the development of preterm labor, improvement of the efficacy of
prophylaxis and therapy of thrombophilia complications of НМГ, improvement of
the effective methods of prophylaxis and therapy of hem stasis impairments in
pregnant women with the high risk of PL development which led to decrease of
perinatal mortality and morbidity.
Practical significance of the results of the study was the determination of the
most effective agents (Clexan) promoting stabilizing of hem stasis values, and the
designed algorithms of prophylaxis and therapy of thrombophilia in pregnant
women with a high risk of PL will promote diminishing of the number of obstetric
and perinatal complications.
Implementation of the results of the study.
On the basis of the obtained
scientific data of the study of pathogenetic aspects of PL in thrombophilia:
We received an application for a patent «The method of prognosis of preterm
labor» (Agency of intellectual property №IAP 20150358, dated 21.09.2015) that
method provides improvement of the quality of pathogenetic prognosis and
prophylaxis of PL in thrombophilia;
59
Results of the study were formulated in the methodic recommendations
«The role of thrombophilia in the development of preterm labor» and implemented
to practical health care (conclusion № 6 dated 19.01.2015) of the Ministry of
Health of the Republic of Uzbekistan) and, particularly, to practical activity of
specialized institutions of obstetrical service such as: SJC RSSPMCOG,
Republican perinatal center, regional perinatal centers in Jizzak, Chirchik, Andijan,
Bukhara, Navoiy, Gulistan and obstetric complexes №9 , №5 , № 8 г, № 6 in
Tashkent city. The implementation of the results of the study provided significant
improvement of the progress of pregnancy and labor, and to decrease frequency of
preterm labors and perinatal loss 24.6%.
Approbation of the work.
The basic propositions presented in the
dissertation were reported at the scientific-practical Conference «Days of young
scientists» (Tashkent, 2009), VII Congress of obstetricians-gynecologists of the
Republic of Uzbekistan (2010), at the Scientific Council of SJC RSSPMCOG
(2014), at the VIII Congress of obstetricians and gynecologists of the Republic of
Uzbekistan with international participation (2010), at the International Forum
«Mother and Child» in Moscow (2014).
Publication of the results.
There are 40 published printed works based on the
materials of the Dissertation work, including 19 scientific articles, 14 - of which
were published in scientific publications recommended by the HAC of the RUz for
publication of the basic scientific results of doctoral dissertations, and 3 in foreign
scientific journals.
Structure and volume of the dissertation.
Dissertation stated on 178 pages,
consists of introduction, six chapters, summary, and list of references. The work
was illustrated with 27 pictures and 41 tables.
MAIN CONTENTS OF DISSERTATION
In the introduction
there is foundation of the theme topicality, formulation
of the aims and problems of the study, scientific novelty and practical importance.
There are propositions presented for the defense.
In the first chapter of the dissertation work
«Modern representations about
premature birth at thrombophilia (etiology, pathogenesis, diagnostics and
treatment)»
there is comprehensive analysis of the literature dedicated to the basic
aspects of preterm labor in thrombophilia. There is presentation of the role of
genetic forms of thrombophilia in the development of obstetric complications and
possible impact on the development of PL. there is detailed consideration of the
existing methods of prophylaxis and therapy of preterm labor. The advantages and
shortcoming of the existing methods for prophylaxis and therapy of thrombophilic
impairments in preterm labor were analyzed.
In the second chapter
of the dissertation
«Materials and methods»
there is
description of the materials and methods of the study, with general characteristics
of clinical material, clinical-laboratory and laboratory research methods.
For the achievement of the set aim and salvation of the planned problems the
study was performed in several stages. For the definition of the frequency,
60
structure and risk factors of preterm labor at the first stage we performed
retrospective analysis of 3890 histories of labors for 2007-2011 in RPC, 700 of
which had PL.
At the second stage of the study 121 women with PL underwent direct
observation and checking (main group) and 114 women who had labor in time.
Preliminary for the definition of the C677T of MTHFR gene, factor V
(Leiden) and prothrombin mutations carrying we performed molecular-genetic
testing of the DNA samples of 121 patients with preterm labors in anamnesis and
114 women without preterm labors. For the study of pathogenetic mechanisms of
the preterm labor development in thrombophilia hem stasis system studies were
performed.
At the third stage for the evaluation of the efficacy of the designed algorithm
for the management of pregnant women with PL and FLS
in anamnesis we
checked 62 pregnant women, which were divided to 2 groups dependently on the
type of management. The main group included 38 women with PL and FLS
in
anamnesis, pregnancy of which was managed in compliance with the algorithm,
and 24 pregnant women with PL and FLS in anamnesis, who did not get
corresponding prophylaxis.
The results of the study were processed with the help of software for statistic
analysis IBM SPSS V20 and Microsoft Excel by means of common method of
variation statistics with calculation of arithmetic mean (M), average quadratic
deviation (у), arithmetic mean mistake (m), relative values (frequency, %).
Statistic importance of the obtained measures in comparison of the average means
was determined according to Student’s criterion (t) with calculation of the mistake
possibility (R) in the checking of the normal distribution (according to excess
criterion) and equality of general dispersions (F – Fisher’s criterion). The
reliability level R<0.05 was accepted for the statistically significant alterations.
Statistical significance for the qualitative values was calculated with the help ч
2
criterion (xi quadrate) and z-criterion.
In the third chapter «
Risk factors and prognosis of preterm birth and
perinatal outcomes
» there is representation of the results of retrospective analysis
of 3890 labor histories of the patients for 2007-2011, among which there were 700
histories with PL. retrospective analysis showed a stable high level of preterm
labor the frequency of which was equal to 18%.
The study of the terms of pregnancy termination showed that most often
preterm labor was observed in the terms of 34-36 weeks (51.6%) and 28-33 weeks
(43.4%) of gestation. While at the term of gestation 34-37 weeks PL was observed
in 5%. Perinatal mortality in PL was equal to 274.8‰ and it was the highest one
with div mass of new-born babies from 500 to 999 g – 928,7‰.
The analysis of the performed studies showed that development of PL was
effected by chronic somatic pathology and combination of several nosologies, such
as chronic tonsillitis (F=17.3; P<0.01), chronic pyelonephritis (F=14.6; P<0.01). In
the structure of diseases among the women with PL compared with the control
there was notable higher value of varicosity disease (F=8.4; R<0.01), indicating
61
impairments in the system of hem stasis and it plays an important role in the
function of fetal-plancental complex. Development of PL was affected by the
presence of spontaneous miscarriages in history (F=11.8; P<0.05), IP (F=10.6;
P<0.05), preterm labor (F=26.3; R<0.001), perinatal loss (F=5.5; P<0.01). It is
important that women with preterm labor had inflammatory diseases of the organs
of lesser pelvis (IDOLP) (F=25.43; R<0.001), bacterial and/or viral infection
(F=24.7; P<0.001).
Retrospective analysis showed that women with PL had complicated progress
of gestation, which was a reason of preterm labor in some degree. Thus, the most
often factors of PL were ARI (F=10.6; P<0.001), preeclampsia (F=22.3; P<0.01),
fetal-placental failure (FPF) (F=17.8; P<0.001).
It should be noted that hereditary burden of unfavorable outcomes of
pregnancies had a great effect on the development of PL (F=40.5; P<0.001).
For the detection of cause-effect link between risk factors and development of
PL we calculated the chance (OR) and risk (RR) of PL occurrence in these
patients. In women with chronic tonsillitis and varicosity the chance of PL
development was 3.3 and 9.6 fold higher than in the women without that
pathology. Relative risk of the development was respectively 2.7 and 8.1 fold
higher. These diseases play some part in the development of PL in acquired forms
of thrombophilia (AFT).
The highest values of the relation of chance and relative risk of PL
development were registered in women with chronic pyelonephritis (OR=2.4;
RR=2.3).
Significant role in the prognosis of PL is played by burdened obstetric
anamnesis. Thus, women with spontaneous miscarriages and PL in anamnesis had
a chance of PL development during the next pregnancy 2.3 and 7 folds higher, and
relative risk of development 2.3 and 8.9 folds higher.
Among the gynecological diseases the significant risk factors of PL
development was endometritis (OR=1.9; RR=1.92), ICF
(OR=8.5; RR=7.2). The
chance and relative risk of PL development in women with bacterial and/or viral
infection was 10.6 and 8.9 folds higher than in the women without infection.
Important risk factors of PL development among the complications of
pregnancy there were preeclampsia (OR=7.9; RR=7.5), retardation of fetal
development (RFD) (OR=10.4; RR=8.7). High values of OR and RR in RFD are
conditioned by medical indications to preterm termination of the pregnancy and
that is why lose its importance for prognosis.
As it was noted earlier hereditary burden plays a significant role in the
development of PL for unfavorable outcomes of pregnancies. So, the chance and
relative risk of PL development in the women with hereditary burden was 13.1 and
10 fold higher than in women with favorable inheritance.
The greatest group according to prognostic values and risk factors included
pregnant women with PL with associate pathology (26.8%), where at the same
time there can be risk factors of inflammatory, autoimmune and genetic genesis
62
and so on. So, in women with associate pathologies the chance of PL development
is 14 folds higher than in women with one nosology.
Thus, we revealed that the chances of PL development increase many times in
women with chronic tonsillitis, pyelonephritis, varicosity disease
, IDOLP, bacterial
and/or viral infection, and complicated with preeclampsia, spontaneous
miscarriages, preterm labor and obstetric anamnesis.
The analysis of the results of the study showed that there are significant risk
factors of the development of the pathology, which both separately with certain
signs and in a complex serve to be prognostic and clinical criteria of PL
development.
In the forth chapter «
Genetic aspects of hemostasis system in women with
premature birth at thrombophilia
» we presented the results of molecular-genetic
testing of carriers of mutations of С677T of MTHFR gene, factor V (Leiden) and
prothrombin gene in pregnant women. Prospective studies were performed in 121
pregnant women with PL in anamnesis (main group) and 114 pregnant women
with reproductive function (control group). 106 (87.7%) pregnant women of the
main group and 54 (48.0%) of the control group had acquired, genetically
conditioned or multigenic thrombophilia. Acquired form of thrombophilia, i.e.
AFT, was diagnosed in 41.9% of pregnant women of the main group, and the
isolated form of AFT was detected in 20 out of 51.3%, while the rest 48.7% had
combination with other mutations. In the control group AFT was diagnosed only in
4.1% of the examined women. As it is seen the risk of PL development is almost
equal both with isolated form of AFT, and with its combination with other forms
of thrombophilia, and that makes the basis for the necessity of PL prognosis in
groups with AFT development risk, the frequency of which has no tendency to
decrease.
Thrombophilic mutations in the main group were revealed in 75 (62%)
patients with PL of the main group, while among the women with physiologic
progressing of pregnancy in 32.4%. the study of the structure of thrombophilia
markers showed (fig.1) that its most widely spread form in the total population of
women with PL was polymorphism of C677T of MTHFR gene, which was
diagnosed in 63 (84.0%) patients, among them 8 (12.7%) homozygotic and 55
(87.3%) heterozygotic forms. Mutation of factor V Leiden was revealed in 9
(7.4%) women with PL, all of them were carriers of heterozygotic genotype. Rare
for Asian population mutation of G20210A prothrombin gene was determined only
in 3 (2.3%) women with PL, all of them also had heterozygotic genotype.
The performed studies revealed high frequency of acquired, genetically
conditioned or multigenic thrombophilia in the patients with PL, which was equal
to 62%, and that indicates significant role of thrombophilia in the genesis of that
pathology.
In the early terms of miscarriage more often revealed forms of thrombophilia
were acquired 44.4% and combined 38.9% ones. In later terms of miscarriages we
observed carriers of genetically conditioned forms of thrombophilia (90.6%),
63
among which there was mutation of MTHFR С677T – in 82.8%, mutation of
Leiden – in 13.8%, and mutation in prothrombin gene G20210 A –in 3.4%.
Fig. 1. The structure and frequency of hereditary forms of thrombophilia
in women with PL.
Molecular-genetic tests revealed:
- carriage of homozygotic variant of MTHFR TT gene increases the risk of
PL development 4.1 folds;
- carriage of heterozygotic variant of the gene of MTHFR ST increases the
risk of PL development 2.4 folds, and the most unfavorable allele T 2.4 folds;
- carriage of heterozygotic variant AG of the gene of factor V increases the
risk of PL development 3.9 folds, and the most unfavorable allele G – 3.7 folds;
- carriage of heterozygotic variant GA prothrombin gene increases the risk of
PL development 18 folds, and the most unfavorable allele 17.7 folds.
The achieved results showed that carriage of unfavorable genotypes of
polymorphism of the studied genes was statistically reliable genetic risk factors of
PL development in Uzbek population, and it was confirmed by the values of
relative risk coefficient OR.
Thus, the results of our studies provided the following conclusion: in the
pathogenesis of PL in women the important part was taken by missens mutation of
С677T MTHFR gene, linked with the replacement of cytosine by thymine in the
position 677 (especially homozygotic genotype T/T), leading to decrease of
enzyme activity of protein with accumulation of homocysteine in plasma. Hyper
homocysteinemia leads to damage of vascular endothelium, which is accompanied
by decrease of nitrogen oxide synthesis, activation of endothelial damage markers
with increase of inflammatory factors and decrease of anti inflammatory IL-10
(Shaykova D.A., 2008; Blinetskaya S.L., 2009). As a result of that process in
female organism there is formation of latent thrombophilia, which leads to
development of various obstetric complications including PL under the influence
of provocation factors.
For the study of pathogenetic mechanisms of PL development in
thrombophilia we performed studies of hem stasis system and endothelial function
in pregnancy dynamics.
According to the achieved data patients with PL and thrombophilia had
notable increase of coagulation potential and functional activity of platelets, which
develops earlier than hyper coagulation linked with circulatory adaptation of hem
64
stasis in physiological pregnancy. And the most expressed alterations were
observed in the group of patients with AFT and multigenic form of thrombophilia.
The studies showed that patients with PL and thrombophilia had significant
alterations in hem stasis system during the whole pregnancy: from the I trimester
of pregnancy hyper aggregation of thrombocytes, in dynamics of pregnancy there
was development of hyper coagulation in plasma part of hem stasis, which
anticipated gestation terms with appearance of markers and activation of internal
vascular coagulation. In the III trimester of pregnancy there was reliable expressed
alteration in plasma and thrombocyte part of hem stasis in the patients with genetic
form of thrombophilia (table 1).
Table 1
The values of coagulogram in women with preterm labor in the III trimester
Value
Group of patients
P
control, n=50
main, n=119*
Number of platelets, 10
9
/l
203.6±10.8
235.8±6.6
<0.05
Aggregation of platelets, %
105.3±3.2
97.1±2.0
<0.05
APTV,s
35.5±0.8
35.9±0.3
>0.05
PV, s
14.9±0.2
15.4±0.1
<0.05
Fibrinogen, g/l
3.1±0.1
3.8±0.2
<0.01
SFA, mkg/100ml
6.8±0.5
8.8±0.2
<0.01
Note. * - due to small sampling 2 cases of OPPL were excluded in the gestation term 24-25
weeks.
With the increase of gestation term all women had rise of soluble fibrin
amount (SFA). In the main group that value exceeded the control 1.8 fold (8.8±0.2
versus 6.8±0.5 mkg/100 ml; R<0.01). And the level of SFA in plasma correlated
with the degree of fibrinogen concentration increase with average positive link
(g=+0.59), and that testified the status of blood coagulation activation. Amount of
platelets in peripheral blood of these patients was significantly higher than in the
control group (235.8±6.6∙versus 203.6±10.8∙10
9
/l; Д%=+13.6; R<0.05), that,
evidently, was linked with activation of platelet part of hem stasis. Aggregation
activity of platelets in the patients of the main group practically did not change
without difference from the control group (respectively 97.1±2.0 and 105.3±3.2%,
Д%=-7.8; R>0.05), in compliance with the data proposed by Y.A. Alabyeva
(2008) in the patients with hereditary predisposition to increased clot formation.
Thus, hemоstasis system in women with preterm labor in the III trimester of
pregnancy was characterized by the activation of thrombocyte hem stasis because
of increase of the number of platelets, intensification of coagulation potential
(hyper coagulation) by means of increase of pro coagulation activity of blood
coagulation factors and significant widening of fibrinogen pool in plasma as a
result of which there was significant increase of SFA amount – witnesses of
thrombinemia.
In the fifth chapter there is description «
Clinical currency of pregnancy,
labor and the postnatal period at women with premature birth
» of the results
of the study the aim of which was definition of the importance of the PL risk
65
factors revealed in the progress of retrospective analysis dependently on the form
of thrombophilia. Dependently on the form of thrombophilia the patients of the
main group were divided to 3 sub-groups: 1
st
– 20 patients with PL and AFT, 2
nd
–
46 women with PL and genetic form of thrombophilia, 3
rd
– 27 patients with PL
and multigenic form of thrombophilia.
As a result of prospective analysis it was revealed that PL was more often
observed among the women of 25-29 years old and above 30 (average age was
30.4±5.8 years, in the comparison group – 27.6±8.4 years old). 34.4% of the
patients had thrombotic episodes (acute myocardial infarction, insult, thrombosis
of deep veins) and preterm labor in family anamnesis.
Among the somatic pathology women with PL had diseases of cardiac-
vascular system, chronic tonsillitis, various disease, renal diseases reliable more
often than in the comparison group (table 2). It should be noted, that women of the
main group suffered diseases of cardiac-vascular system (rheumocarditis, arterial
hypertension, myocarditis, acquired heart defects – mitral stenosis) 2.2 folds more
often.
Table 2
Somatic pathology of pregnant women with PL with various forms of
thrombophilia
somatic pathology
PL and AFT,
n=20
PL and genetic forms,
n=46
PL and multigenic
forms, n=27
abs.
%
abs.
%
abs.
%
Pathology of thyroid
gland
5
25.0
13
28.3
10
37.0
Diseases of CVS
3
15.0
8
17.4
16
59.3**
Various disease
6
30.0
12
26.1
10
37.0
Children’s infections
9
45.0
15
32.6
15
55.6
Renal diseases
11
55.0
20
43.5
18
66.7
Note. * - P<0.05 in comparison with patients of the 1
st
group.
Out of all gynecologic diseases with the occurrence of pregnancy in the main
group prognostically unfavorable were IDOLP, the frequency of which in the main
group was equal to 54.8%, and in the comparison group to 20.1%, i.e. 2.5 folds
less. Erosion of the cervix, sterility and myoma of womb were revealed 2 and 3
folds less in the patients of comparison group. It should be noted that, 12.9% of the
patients with PL had sterility in anamnesis, and in 7.5% of them it was primary
(PL occurred after the therapy) and in 5.4% – secondary, occurred after
unfavorable outcome of one or several pregnancies. The analysis of labour parity
revealed that there were reliably 4.4 folds more multipara with complicated
obstetric anamnesis in the main group, than in comparison group (P<0.001), and
significantly more often in the group with AFT and multigenic form of
thrombophilia.
Analysis of reproductive function of pregnant women with PL showed that,
spontaneous miscarriages in the term before 12 weeks were more often met in the
group with AFT (40.0%) and in the group with multigenic form of thrombophilia
66
(51.9%), less among pregnant women with genetic form of thrombophilia – 30.4%.
Spontaneous miscarriages in the term less than 12 weeks in the group of pregnant
women with genetic form of thrombophilia were met 1.8 fold more often than in
the patients with AFT and 2.1 folds more often than in the group with multigenic
form of thrombophilia (P>0.05).
Preterm labor part in the anamnesis in the term of gestation 22-27 weeks was
equal to 40%, in 28-33 weeks – 36%, the least specific weight was taken by PL in
34-37 weeks – 24%.
Analysis of the gestation complications showed that the threatening
miscarriage in all trimesters was higher in women with AFT and multigenic form
of thrombophilia.
The most often complication of that pregnancy was preeclampsia, proving the
results of retrospective analysis. Slight preeclampsia was observed in all groups of
women with various forms of thrombophilia, but the most often it was determined
in the patients with genetic (26.1%) and multigenic (22.2%) forms of
thrombophilia. Severe preeclampsia was observed only in the group with PL and
multigenic form of thrombophilia (29.6%). Different from preeclampsia, FPF was
observed in all groups with PL and most often in the group with multigenic
(51.9%) form of thrombophilia and AFT (40%); that was 2.2 and 1.7 folds more
often than in the group with genetic form of thrombophilia.
Analysis of that pregnancy showed (table 3) that outcomes such as early
miscarriages (11.1%), antenatal death of fetus (18.5%), neonatal death of new-born
babies (33.3%) were met only in the group with multigenic form of thrombophilia.
Table 3
Structure of the reproductive loss and other complications in the anamnesis in
the patients with PL and various forms of thrombophilia
Structure
PL and AFT,
n=20
PL and genetic forms of
thrombophilia,
n=46
PL and multigenic
forms of thrombophilia,
n=27
abs.
%
abs.
%
abs.
%
Spontaneous
miscarriages in the term
less than 12 weeks
8
40.0
14
30.4
14
51.9
Spontaneous
miscarriages in the term
more than 12 weeks
5
25.0
21
45.7
6
22.2
Antenatal death of fetus
4
20.0
7
15.2
9
33.3
Preterm labor
7
35.0
11
23.9
7
25.9
Neonatal death of a
new-born baby
2
10.0
7
15.2
10
37.0*
Late miscarriages were also registered in the group with multigenic form of
thrombophilia significantly more often (25.9%).
Analysis of the labor progress showed that in the women of the comparison
group labors occurred in time, and in the main group only in 71.6% women labors
67
occurred in time, while in 28. 4% preterm. The frequency of labor complications in
the patients with PL was much greater than in the comparison group. The most
often complication of labor was preterm discharge of amniotic waters: 35.8% in
the main group, 16.3% in comparison group. Failure of labor progressing in the
main group was observed in 8.6% patients, and that was 2 folds more than in
comparison group.
Thus, the performed analysis testifies that all women with various forms of
thrombophilia had severe complicated obstetric anamnesis, high frequency of extra
genital diseases and complications conditioned by these diseases, and
inflammatory processes in genitals, while the patients of the control group had
more favorable background for occurrence and prolongation of pregnancy.
The study of placenta showed that occurring pathologic morphologic
alterations were characterized by infarctions, accumulation of fibrinoid on the side
of inter-cilliary space, fibrinoid regeneration of cilliary epithelium, stromae and
walls of vessels, collagenation of stromae, decrease of the number of blood vessels
in stem and terminal cilia (fig.2), reduction of the volume of inter-cilliary space,
increase of symplastic buds with symptoms of dystrophy, morphological
immaturity of placenta, prevailing of interim cilia and chorionic plate with
development of stromae ischemia and accumulation of fibrinoid
(fig. 3).
Fig. 2.
Woman in childbirth R., 20 years
old, II pregnancy, I labor, 32
nd
week.
Staining with hemotoxillin and eosin.
ob.10, ok.10.
Fig. 3.
Woman in childbirth T., 21
years old. I pregnancy, I labor,
29
th
week. Staining with
hemotoxillin and eosin. ob.10,
ok.10.
High frequency of diseases and complications of pregnancy is first of all
reflected in the structure and functioning of fetal-placental complex. For the
definition of the thrombophilic factors’ impact degree we studied the status of
placenta dependently on the forms of thrombophilia. According to the results of
the study, the mechanism of PL formation in thrombophilia we imagine as follows
(fig. 4).
Thrombophilia development is based on inflammatory process in vascular
endothelium, and as a result, alterations of platelets functions. Activation of
endothelium and leukocytes is continuously linked process. In the conditions of
chronic inflammatory process such as endothelial-leukocyte interrelations, a
vicious circle can be completed, resulting in systemic inflammatory response, total
68
damage of endothelium and impairment of all organs’ and tissues’ functions
leading to development of thrombophilia. Inflammation of endothelium
(endothelial dysfunction) and alteration of platelet functions promote development
of thrombophilia, in other words become trigger mechanism of thrombophilia
development in cases of hereditary defects of the system of hem stasis and
development of AFT.
Fig. 4. The scheme of development of preterm labor in thrombophilia.
Hereditary defects of thrombophilic genes are comprised in shortening of
telomerase at the ends of DNA, leading to alterations of DNA structure such as
reformatting of amino acids, mitotic alterations of cells (gene mutation).
So, with presence of genetic thrombophilia (Leiden mutation, prothrombin
gene mutation) there is direct impairment of hem stasis by means of activation of
prothrombotic mechanisms, i.e. increase of the level of active factors of
coagulation and thrombinemia, activation of cell-mediated part of hem stasis
(platelets). Presence of Leiden mutation leads to development of V factor non-
Chronic inflammatory process (EGD, IDOLP)
Damage of vascular endothelium
Dysfunction of endothelium with
impairment of platelet function
Thrombophilia
Acquired
Mixed
Genetic
DNA destruction
AFT
С677Т
MTHFR
Prothrombin
mutation
Leiden FV
Hem stasis impairment (hyper
coagulation in plasma and platelet part)
Morpho-structural alterations in placenta
Preterm labor
69
sensitivity to splitting by activated C protein, disorder of Va factor degradation,
accompanied with intensification of thrombin formation. Moreover, mutant V
factor decreases co-factor activity in the system of Villa factor neutralization by
activated C protein. That leads to appearance of status, which is called resistance to
activated C protein. As a result there is increase of prothrombin generation, and
appearance of hyper coagulation status increasing the risk of thrombosis.
When there is no prothrombin gene mutation no chemical alterations of
prothrombin itself will appear; though we can detect enlarged amount of normal
prothrombin, which is linked with increase of its mRNA stability.
In case of genetic thrombophilia – mutation of gene MTHFR С677T there is
increase of homocysteine level and decrease of methyonine level in plasma. In case
of decrease of MTHFR function there is impairment of the delivery and
metabolism of folic acid, leading to accumulation of homocysteine in blood, which
is directly correlated with the suppression of thromboduline synthesis, decrease of
anti thrombin III and endogenic heparin activity, and activation of A2 thromboxan
secretion. These alterations cause micro thrombus formation and disorder of micro
circulation.
Thrombophilia as a risk factor, dependently on the kind and form (acquired,
genetic or multigenic) immediately leads to disorder of hem stasis such as hyper
coagulation, later to fetal-placental failure and morphologic structural alterations in
placenta, which are characterized by decrease of local anti coagulation
mechanisms, shifts of hem dynamics in uterine-placental pool accompanied by
morphologic-structural alterations in placenta (such as ischemia and necrosis).
Finally conditions for the development of preterm labor are created.
In the sixth chapter
«Principles of managing of pregnancy and labor at
women with thrombophilia»
there is description of the designed step-by-step
algorithm of the management of pregnant women with thrombophilia with
assessment of its efficacy.
The algorithm of the management of pregnant women with thrombophilia
consists of several stages. The first stage is definition of risk factors of PL
development in compliance with the designed table of PL prognosis. At the second
stage we determined the degree of hem stasis impairments and the fact of
thrombophilia: definition of thrombocyte amount, assessment of aggregation
activity of platelets with ADF stimulators, adrenalin, ristomycin, collagen,
aggregation screen test.
The third stage included performance of molecular-genetic
test for the carriage of mutations of С677T gene MTHFR, V (Leiden) factor,
prothrombin gene G20210A. The forth stage: in the definition of relation of a
woman to the risk group of PL development, and detection of genetic alterations
and impairments in hemostasis system it was necessary to perform differentiated
prophylaxis of these impairments by means of prescription of anti thrombotic
therapy with anti aggregation agents and multi vitamins.
For the assessment of the efficacy of the designed algorithm of the
management of pregnant women from the risk group of PL development we
observed 69 patients from the risk group of PL development with revealed
70
acquired, hereditary or multigenic form of thrombophilia (in the examined patients
we revealed circulation of some markers of thrombophilia).
Fig. 5. Algorithm of management of pregnant women with thrombophilia and
risk of preterm labor development.
Among them 45 patients (main group) from the risk group with thrombophilia
starting from the 5-6 weeks of pregnancy received the therapy we proposed in the
complex of pathogenic therapy (basic therapy) for the prevention of PL, while 24
pregnant women of representation group receive only ―basis-therapy‖.
The analysis of pregnancy progressing in women with thrombophilia showed
that in the group of pregnant women who received complex therapy including
Clexan had more favorable progress of the pregnancy, and that was confirmed by
the lesser number of pregnancy complications, than in the comparison group. The
analysis of pregnancy outcomes showed that average duration of pregnancy and
frequency of in-term labors were reliably higher in the group of women, who
received the proposed therapy (ч2=6.37; R<0.05), while the frequency of preterm
labors was reliably 3 folds less (ч2=3.52; R<0.02), and the prevalence of fetal loss
more than 3 folds (ч2=3.69; R<0.05).
71
More favorable progress of pregnancy and labor reflected on the status of
new-born babies. Complex therapy including prophylaxis of thrombophilic
complications promoted decrease of perinatal complications prevalence; frequency
of asphyxia diminished to 23.6% (R<0.05), fetal hypotrophy to 21.4% (R<0.05).
Thus, application of complex anti thrombotic and vitamin therapy in pregnant
women from the PL development risk group promoted more favorable progress
and outcome of pregnancy.
In the given investigated group of women (2011 y - 35, 2012 y - 30, 2013 y -
35) preliminary counted a total cost of the government financial expenses in a case
without preventive maintenance carrying out, and results compared to actual
government expenses in the given group. As the cited data on table 7 show,
economic efficiency in 2011 has made to 76,67%, in 2012 - 73,48%, and in 2013
77,99%. Minimisation of costs in 2011 means has made up to 28456750 sum, in
2012 up to 22348800 sum, and in 2013 up to 36195600 sum.
Averaged bed period at women with РB in 2011, 2012 and 2013 has made 15,
13,2 and 15,9 accordingly. And at the basic group of women average day of stay in
a hospital has made 3,2 days. As a result of good clinical efficiency after the spent
preventive maintenance at the given women labor has occurred on term and
therefore duration of stay in a hospital is reduced in 4,5 times. The factor of
medical productivity reflecting number of women at which childbirth has occurred
in time, and among them there are women with the reached desirable result, in
2011 has made 0,84, in 2012 0,83, and in 2013 0,87. Especially it is necessary to
notice, that the more the given contingent of women will be spent pre gestational
preventive maintenance, the will be above received factor of medical productivity
which leads to decrease among the general population of labors frequency of PB.
Factor of social satisfaction counted on the basis of interrogation at 100 women
received предгравидарную preventive maintenance. All interrogated have been
satisfied by results, therefore the factor has made unit.
CONCLUSION
1.
It was determined that the frequency of preterm labors stays high and in
average was equal to 18%, in the structure of which the part of early PL was
equal to 5%, early PL– 43.4%, PL – 51.6%. Perinatal mortality in PL was
average equal to 274.8‰, and the highest value was registered in 28-33 weeks
of gestation.
2.
Among the important risk factors of PL calculated with application of Fisher’s
criterion and rank polis, the first place is taken by hereditary burden (F=40.5);
the second place – IDOLP (F=25.3); auto immune impairments (F=15.9). The
greatest priority in diagnostic accuracy is taken by the group with combined
factors of PL development. Chances and relative risk of PL development are
high in women with preeclampsia (OR=7.9; RR=7.5), isthmus-cervical failure
(OR= 8.5; RR=7.2), various disease (OR=9.6; RR=8.1), presence of bacterial
and/or viral infection (OR=6.4; RR=4.5), and with complicated spontaneous
miscarriages (OR=2.6; RR=2.3), preterm labors (OR=7.0; RR=8.9) obstetric
72
anamnesis. Score evaluation of the risk factors provides prognosis of PL
occurrence in 78% cases.
3.
In the structure of the reasons of preterm labors development in women the
frequency of hereditary forms of thrombophilia is equal to 62%. Homozygotic
mutation of MTHFR C677T gene among the hereditary forms of thrombophilia
was the dominant risk factor in the development of preterm labor in 73.3%
cases. Heterozygotic form of prothrombin gene mutation – factor II – in women
with PL was met very seldom (2.3%).
4.
Polymorphic marker of hereditary thrombophilia of С677T MTHFR gene was
reliably associated with the development of PL in women. Especially strong
carriage was in homozygotic T/T genotype, it was more than 5.5 folds reliably
increases appearance of very early PL in women (ч
2
=5.55; R=0.01;OR=5.8;
95% CI 1.134- 29.6).
5.
Simultaneous presence of a combination of thrombophilic markers
FVG1691A+MTHFR С677T in patients’ genotype significantly increases the
risk of early and very early PL development 9.5 folds (ч
2
=11.06; R=0.0004;
OR=9.5; 95% CI (FV + MTHFR), which makes that genotype combination to
be key factor of early development of PL during pregnancy.
6.
In women with PL with genetic forms of thrombophilia the status of hem stasis
during pregnancy had some peculiarities characterized by the activation of
coagulation potential expressed in the growth of fibrinogen concentration to
29%, and amount of SFA to 36.7.
7.
Among the pathologic morphologic symptoms of PL development there are
clearly interrelated processes leading to destruction of placenta. Impairment in
hem stasis system conditioned by acquired and congenital thrombophilia
accompanied by decrease of local anti coagulation mechanisms and shifts in
uterine-placental pool.
8.
The regularities of risk factors revealed taking into account of genetic
impairments in hem stasis system characterizing the processes of destruction in
placenta serve the basis for the designed scheme of pathogenesis which
provides assessment of the degree of impairments in the mother-placenta-fetus
system in PL.
9.
Due to the normalization of hemostatic values in the pregnant women with the
risk of PL development with background thrombophilia the complex dynamic
observation and pathogenetic prophylaxis provided decrease of the frequency of
pregnancy and labor complications (ч2=6.37; R<0.05), preterm labor 3 folds
(ч2=3.52; R<0.02) and perinatal loss more than 3 fold (ч2=3.69; R<0.05).
73
ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
LIST OF PUBLISHED WORKS
I.
Бўлим (I часть; I part)
1.
Любчич Н.И. Способ прогнозирования преждевременных родов //
Государственное патентное ведомство РУз. Патент №IAP 20150358
21.09.2015г.
2.
Любчич Н.И., Султанов С.Н., Маматкасимов А.М., Рустамова У.Х.
Частота
распространенности
генетических
тромбофилий
при
преждевременных родах // Новости дерматологии и репродуктивного
здоровья. – Ташкент, 2009. - №4. - С. 11-13. (14.00.00. №14)
3.
Любчич Н.И., Каримов Х.Я., Султанов С.Н., Шамсутдинова Д.Б., Бобоев
К.Т. Изучение роли генов врожденной тромбофилии в возникновении
преждевременных родов у женщин в Узбекистане // Медицинский журнал
Узбекистана. – 2011. - №6. - С. 24-26. (14.00.00. №8)
4.
Любчич Н.И. Роль генетических форм тромбофилии в развитии
преждевременных родов // Вестник врача. – 2013. - №1. – С. 8-12.
(14.00.00. 01.07.2011, №3)
5.
Любчич Н.И. Преждевременные роды: Клинико-патогенетические
аспекты // Вестник ташкентской медицинской академии. – 2014. - №4. -
С.124-126. (14.00.00. №13)
6.
Любчич Н.И., Бобоев К.Т. Изучение роли полиморфизма генов
свертывающей системы в возникновении преждевременных родов у
женщин Узбекской популяции
//
Медицинская генетика. – 2015 - Том 14.
№ 5 (155). -С. 37-41. (14.00.00. №79)
7.
Lyubchich N.I. Polymorphism C677T of gene MTHFR as a factor risk for
developing of preterm birth at uzbek women.// Еuropean Science Review. -
Austria, Vienna., July-August 2015. – Р. 55-59. (14.00.00. №19)
8.
Любчич Н.И., Бобоев К.Т. Анализ полиморфизма С677Т гена МTHFR у
женщин с преждевременными родами// Медицинская генетика. - 2015. -
№2. – С. 25-29. (14.00.00. №79)
9.
Любчич Н.И. Морфологическая характеристика плаценты при
преждевременных родах у женщин с тромбофилией. // Новости
Дерматовенерологии и Репродуктивного здоровья. – 2015. - №1. - С.9-12.
(14.00.00. №14)
10.
Любчич Н.И., Байбеков И.М. Ультраструктура синцитиотрофобласта при
плацентарной недостаточности у женщиин с преждевременными родами
на фоне структурных изменений матки // Медицинский журнал
Узбекистана. – 2015. №3. - C.11-16. (14.00.00. №8)
11.
Любчич Н.И. Особенности течения беременности и родов у женщин с
различными видами тромбофилии // Медицинский журнал Узбекистана. –
2015. - №2. - С.30-33. (14.00.00. №8)
12.
Султанов С.Н., Любчич Н.И. Оценка факторов, провоцирующих развитие
преждевременных родов и осложнений течения беременности у женщин с
74
тромбофилией.// Журнал Теоретической и Клинической Медицины. –
2015. - №2. - С. 107-111. (14.00.00. №3)
13.
Любчич Н.И. Роль врожденной тромбофилии (Полиморфизма С677Т гена
MTHFR и G1691A гена FV) в развитии преждевременных родов у женщин
в Узбекистане // Медицинский журнал Узбекистана. – 2012. - №3. - С.38-
41. (14.00.00. №8)
14.
Любчич Н.И. Состояние системы гемостаза при преждевременных родах у
женщин с тромбофилией // Журнал Теоретической и Клинической
Медицины. 2015. - №2. - С. 101-103. (14.00.00. №3)
15.
Любчич Н.И., Султанов С.Н.Оценка факторов, провоцирующих развитие
преждевременных родов и осложнений течения беременности у женщин с
тромбофилией // Журнал Теоретической и Клинической Медицины. 2015 -
№2. - С. 107-111. (14.00.00. №3)
II бўлим (II часть; II part)
16.
Любчич Н.И., Султанов С.Н., Нишанова Ф.П. Роль тромбофилии в
развитии преждевременных родов: Методические рекомендации. -
Ташкент. 2012. – с. 22
17.
Любчич
Н.И.,
Умарова
Н.М.
Трехмерная
ангиография
для
функциональной оценки внутриплацентарного сосудистого кровотока у
беременных женщин во II – III триместре в диагностике ФПН // Доктор
ахборотномаси. - Самарканд, 2009. - №3. - Часть I. - С 138 – 140 (14.00.00.-
№.
18.
Любчич Н.И. Роль генетической предрасположенности в развитии
преждевременных родов.// Дни молодых учѐных Материалы научно-
практической конференции аспирантов и соискателей, 13-14 апреля 2010
г, С. 90-91.
19.
Любчич Н.И. Акушерские осложнения у женщин с генетической
тромбофилией // Дни молодых учѐных: Материалы научно-практической
конференции аспирантов и соискателей, 13-14 апреля 2010 г, С. 89-90.
20.
Любчич Н.И. Шамсутдинова Д.Б., Бобоев К.Т. Молекулярный анализ
полиморфизма С677Т гена метилен –тетрагидрофолатре- дуктазы у
беременных женщин с преждевременными родами // VII Всероссийская
научно-практическая
конференция
с
международным
участием
«Молекулярная диагностика - 2010» Том III, Москва, 2010г, С. 83-84.
21.
Любчич Н.И., Байбеков И.М., Умарова Н.М. Ультраструктура
синцитиотрофобласта при плацентарной недостаточности //АН-инфо
научно-практический журнал по акушерству и гинекологии. – М., 2010. -
№1. - С. 45- 48.
22.
Любчич Н.И., Умарова Н.М. Ультраструктура синцитиотрофобласта при
плацентарной недостаточности у женщин с преждевременными родамина
фоне структурных изменений матки // Журнал ―Врач аспирант‖. –
Воронеж, 2010. - №3.2 (40). - С. 286-294
75
23.
Любчич Н.И., Султанов С.Н., Шамсутдинова Д.Б. Значение маркеров
активации свертывания крови при диагностике наследственных
тромбофилий у женщин при преждевременных родах //Сборник научных
трудов научно-практических конференции «Актуальные проблемы
гематологии и трансфузиологии». – Т., 2011. - С 34-36
24.
Любчич Н.И., Шамсутдинова Д.Б., Бобоев К.Т. Анализ полиморфизма
гена ингибитора плазминогена – PAI-I в формировании преждевременных
родов у женщин // Сборник научных трудов научно-практических
конференции «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»
27-28 октября Ташкент , 2011, С 80.
25.
Любчич Н.И., Шамсутдинова Д.Б., Бобоев К.Т. Вклад полиморфизма
G1691A гена FV в развитие преждевременных родов у женщин.// Сборник
научных трудов научно-практических конференции «Актуальные
проблемы гематологии и трансфузиологии» 27-28 октября Ташкент ,
2011., С. 80-81.
26.
Любчич
Н.И.,
Бабажанова
Ш.Д.,
Хасанова
С.С.
Структура
преждевременных родов в зависимости от гестационного срока и весовой
категории новорожденных // Материалы I международного конгресса по
перинатальной медицине, Москва, Россия 16-18 июня 2011 года С. 56-57.
27.
Любчич Н.И., Шамсутдинова Д.Б. Анализ аллелей и генотипов
полморфизма G1691A гена FV в возникновение преждевременных родов у
женщин // Материалы международной научно-практической конференции
трансфузиологов «Стратегия безопасности применения компонентов
крови» Таджикистан, 2011 г., С. 86-87.
28.
Любчич
Н.И.,
Султанов
С.Н.,
Юлдашева
А.С.Применение
низкомолекулярных гепаринов у беременных с тромбофилией // Сборник
материалов конференции акушер-гинекологов «Критические вопросы
акушерства и гинекологии», 2012, Карши
29.
Lyubchich N.I. Estimation of the importance of MTGFR (c667t) gene
polymorphism on developing premature birth in women. //XI world congress of
perinatal medicine. Moscow, 2013, 19-21 june
30.
Lyubchich N.I. Analysis of plasminogen inhibitor gene polymorphism - pai-i in
developing of premature birth // XI world congress of perinatal medicine.
Moscow, 2013, 19-21 june
31.
Lyubchich N.I. Role of fv leiden gene mutation on developing premature birth
in women //XI world congress of perinatal medicine. Moscow, 2013, 19
32.
Sultanov S.N., Lyubchich N.I. Analysis of gen-gen relations of FV (G1691A)
and MTGFR (C677T) among the women with premature birth. //XI world
congress of perinatal medicine. Moscow, 2013, 19 -22 June.
33.
Любчич Н.И. Роль тромбофилии в развитии преждевременных родов. //
Устный доклад (съезд Акушеров и гинекологов с международным
участием). – Ташкент, 2013
76
34.
Lyubchich N.I., Sultanov S.N., Babadjanova G.S. Role of gene polymorphism
of congenital thrombophilia in development of premature birth // Poster
presentation. – England, 2014
35.
Любчич Н.И. Методы коррекции системы гемостаза у беременных с
преждевременными родами в анамнезе и тромбофилией // XV
Всероссийский форум Мать и Дитя, 2014, сентябрь.
36.
Любчич Н.И. Роль генетической формы тромбофилии в возникновении
преждевременных родов у женщин в Узбекистане.// XV Всероссийский
научный форум Мать и Дитя, 2014, сентябрь С.55.
37.
Любчич Н.И. Роль полиморфизма генов врожденной тромбофилии в
развитии преждевременных родов. //23
rd
European Congress of Obstetrics
and Gynaecology . Glasgow, Scotland(UK).2014г.
38.
Любчич Н.И. Анализ полиморфизма С677Т гена MTHFR у женщин с
преждевременными родами //XVI Всероссийский научный форум. Мать и
Дитя. 22-25.09. 2015г. С 129-130.
39.
Любчич Н.И. Ассоциация полиморфизм генов свертывающей системы с
развитием преждевременных родов у женщин узбекской популяции //
Международная научная школа « Парадигма». – Республика Болгария, г.
Варна. 2015. - Том 7. - С.197-203.
40.
Аюпова Ф.М., Любчич Н.И. Факторы риска развития преждевременных
родов // Allergy, Аsthma and Immunophysiology: Recent Advances in
Understanding and Management. – 2015. - С. 141-142.
77
78
Автореферат ―Педиатрия‖ журнали тахририятида
тахрирдан ўтказилди
(22.03.2016 йил)
79
Босишга руҳсат этилди:22.03.2016
Бичими 60х84 1/8. «Times Uz» гарнитураси. Офсет усулида босилди.
Шартли босма табоғи 4.5 нашр босма табоғи 4.5. Тиражи 100.
Буюртма: № 22
«Top Image Media» босмаҳонасида чоп этилди.
Тошкент шаҳри, Я. Ғуломов кўчаси, 74 уй.
80
81
