МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
УДК: 615.361.4-616.003-092
СУЛТАНОВА Умида Абдусамадовна
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ
ПАРАМЕТРОВ ПЕЧЕНИ ПРИ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ
И КОРРЕКЦИЯ ИХ СУКЦИНАСОЛОМ
14.00.29 – гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент – 2010
Работа выполнена в Научно-исследовательском институте гематологии
и переливания крови Министерства здравоохранения Республики Узбекистан
Научный руководитель:
заслуженный деятель науки РУз, доктор
медицинских наук, профессор
КАРИМОВ Хамид Якубович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
ФАРМАНКУЛОВ
Хамид Касымович
доктор биологических наук, профессор
ХОДЖИМЕТОВ Абдугафур Ахатович Ведущая организация:
Гематологический научный центр РАМН
Защита состоится «___»_____________ 2010 г. в _____ час на заседании
Объединенного специализированного совета Д 087.09.02 при Ташкентской
медицинской академии по адресу: 100109, Ташкент, ул Фароби, 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентской меди
цинской академии.
Автореферат разослан «___»___________2010 г.
Ученый секретарь Объединенного
специализированного совета, доктор
биологических наук, профессор
Н.М. ЮЛДАШЕВ
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы.
Апластическая анемия (АА) – заболевание, ха
рактеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозго
вого кроветворения, обусловленной развитием аплазии костного мозга [Во
робьев А.И., 2005]. Глубокая анемия, прогрессирующий геморрагический
синдром, тяжелые инфекционные осложнения являются причиной смерти
больных АА, особенно при тяжелой форме, частота которой составляет 30-
45% [Смирнова Е.А. и соавт., 2002]. Патоморфологической основой АА яв
ляется резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и заме
щение его жировой тканью. Частота заболевания 5-10 случаев на 1 млн. жи
телей в год. Выявлено возникновения АА от местности (чаще отмечается на
Востоке) и возраста (чаще встречается в 2-10 и в 25 лет) [Абдулкадиров К.М.,
2004].
Этиология приобретенной АА все еще остается предметом дискуссии. В
последние годы обсуждается роль различных вирусов, доказана их способ
ность поражать клетки-предшественники кроветворной системы и индуциро
вать их иммуноопосредованное разрушение. В списке постоянно обсуждае
мых вирусных агентов неизменно остаются гепатотропные вирусы. Согласно
публикациям, в Западных странах у 2-5% пациентов аплазии предшествует
гепатит, а на Востоке – у 24%. Интервал развития аплазии между началом
клинических проявлений гепатита и развитием АА составляет в среднем 9
недель (от 1,5 до 3 мес.) [Богачева Н.Ю. и соавт., 1999; Михайлова Е.А. и со
авт., 1999; Новичкова Г.А. и соавт., 2006; Brown K.E. et al., 2002; Andreana A.
et al., 2004; Honkaniemi E
.
et al., 2007]. Выживаемость при сочетании этих за
болеваний очень низкая, более 90% пациентов умирают в первый год после
установления диагноза. При постгепатитной АА тяжелой формы медиана
выживаемости составляет 6 мес., а 5-летняя выживаемость при транспланта
ции костного мозга повышается на 40-80%. Несмотря на широкий интерес
исследователей к этой проблеме, механизм развития и алгоритм лечения по
стгепатитной АА еще окончательно не выявлены. С другой стороны, у боль
ных АА довольно часто может развиваться гепатит вследствие многократной
трансфузии эритроцитов и тромбоцитов [Куликова О.В. и соавт., 2002].
Степень изученности проблемы.
Патогенез приобретенных АА ха
рактеризуется мультифакториальными патофизиологическими механизмами.
На возможность генетической предрасположенности к АА указывает высо кая
частота выявляемых при данной патологии антигенов II класса системы DR-2
и DPw3. Считается, что в основе развития большинства случаев АА ле жит
опосредованное аутореактивными Т-лимфоцитами подавление крове
творения [Ольшанская Ю.В., и соавт., 2006; Honkaniemi E et al., 2007]. Под
тверждением этому является развитие ремиссии заболевания у 40-80% боль
ных при применении современных программ иммуносупрессивной терапии
антилимфоцитарным глобулином [Михайлова Е.А., 2001; Савченко В.Г.,
3
2002]. Ведущим патологическим звеном неэффективности гемопоэза при АА
является повышенный апоптоз клеток костного мозга, особенно молодых
клеток гранулоцитарного и эритроидного ростков [Соколинский Б.З., 1999;
Шишина Р.Н., 2000; Богачева Н.Ю. и соавт 2003]. Это, зачастую, вызывает
развитие референтности к трансфузиям концентратов тромбоцитов [Кулико
ва О.В. и соавт., 2002].
В последние годы все более, подтверждается гипотеза о главенствую
щей роли энергетического дефицита в развитии аплазии. Вследствие дизме
таболических нарушений в организме накапливаются недоокисленные про
дукты обмена вещества, развивается эндогенная интоксикация (ЭИ). ЭИ рас
сматривают важным критерием тяжести состояния больных и необходимости
назначения различных видов детоксикационной терапии [Дементьева И.И.,
2003]. Лабораторная диагностика ЭИ основана на определении токсемии и
выхода в плазму крови из локального очага поражения токсинов, вызы
вающих генерализацию патологического процесса. Достаточно универсаль
ным показателем ЭИ является содержание молекул средней массы (МСМ),
образующихся в процессе протеолиза в поврежденных тканях, а также в са
мой плазме при выходе в кровь протеолитических ферментов [Гаврилов В.Б.
и соавт., 1999].
В научно-исследовательском институте гематологии и переливание
крови (НИИ ГиПК) на основе солей янтарной кислоты создан гемокорректор
«Сукцинасол». Он эффективно нормализует энергетический обмен при раз
личных видах кровопотери, шока и интоксикациях (патент РУз № 4106).
Включение в состав кровезаменителя янтарной кислоты улучшило гемоди
намики и гомеостаз при различных интоксикациях.
Однако особенности нарушения функционально-метаболических пара
метров печени при экспериментальной АА и влияние на эти показатели Сук
цинасола в качестве дезинтоксикационного средства не исследовались.
Связь диссертации с тематическими планами НИР.
Работа выпол
нена в соответствии с планами НИР НИИ Г и ПК РУз на основе фундамен
тального гранта (2006-2009 гг.).
Цель работы.
Выяснить особенности нарушений функционально-мета
болических параметров печени и развития эндотоксемии при апластической
анемии и коррекция их новым дезинтоксикационным средством «Сукцина
сол».
Задачи исследования
:
1. Изучить функционально-метаболические показатели печени в дина
мике развития экспериментальной апластической анемии и после примене
ния Сукцинасола.
2. Определить состояние процессов перекисного окисления липидов и
антиокислительной защиты (АОЗ) в печени и крови в динамике развития
экспериментальной апластической анемии и после введения гемокорректора.
4
3. Оценить влияние Сукцинасола на ликвидацию эндогенной интокси
кации при развитии экспериментальной апластической анемии. 4. Выяснить
особенности нарушений функционально-метаболических параметров печени
у больных апластической анемией.
Объект и предмет исследования.
42 кролика породы Шиншилла, 45
больных апластической анемией без и с поражением печени, аплазия костно
го мозга, поражение печени, дезинтоксикационный препарат «Сорбилакт»,
гемокорректор «Сукцинасол», периферическая кровь, костный мозг, гомоге
нат печени.
Методы исследования.
Цитологические, биохимические, статистичес
кие.
Основные положения, выносимые в защиту
1. Хроническая бензольная интоксикация кроликов вызывает аплазию
костного мозга, выраженность которой зависит от длительности отравления.
При формировании аплазии костного мозга нарушаются структурно-функ
циональные параметры печени, активизируются процессы ПОЛ и снижается
активность ферментов АОЗ в периферической крови и печени. Замедляется
биотрансформация ксенобиотиков печенью, что способствуют накоплению
молекул средней массы (МСМ) в периферической крови.
2. Дезинтоксикационная терапия экспериментальной аплазии костного
мозга у кроликов несколько снижает показатели холестаза, печеночно-кле
точной недостаточности, более выраженно - явления цитолиза, мезенхималь
ного воспаления. Уменьшается дисбаланс в системе ПОЛ/АОЗ в крови и в
печени. Отмечается некоторое восстановление фармакометаболизирущей
функции печени, что проявляется снижением продолжительности гексенало
вого сна и содержания МСМ.
3. У больных АА, наряду с выраженными нарушениями гематологиче
ских показателей, существенно усиливаются цитолиз, холестаз, мезенхи
мальное воспаление и печеночно-клеточная недостаточность. Эти процессы
замедляют детоксикцию эндотоксинов и соответственно, вызывают накопле
ние МСМ в циркулирующей крови, особенно резко, если у больного пора
жена печень.
Научная новизна.
Впервые на модели аплазии костного мозга выясне
ны молекулярные механизмы поражения печени. В основе их лежит активи
зация свободнорадикальных процессов на фоне резкого ингибирования фер
ментов АОЗ. Выраженность этих нарушений соответствует функционально
му состоянию периферической крови и костного мозга. Интенсификация
ПОЛ в биомембранах нарушает процессы биотрансформации ксенобиотиков
и определяет выраженность эндогенной интоксикации, которая усугубляется
при наличии поражения печени. Развитие эндогенной интоксикации создает
порочный круг, взаимообусловленных изменений клеток костного мозга и
печени, что утяжеляет течение основной патологии.
Гемокорректоры «Сорбилакт» и «Сукцинасол» в эксперименте умень-
5
шают выраженность нарушений функций печени, но не влияют на гематоло
гические показатели периферической крови и костного мозга. Активизируя
монооксигеназную систему печени, они, тем самим, снижают выраженность
интоксикации.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Работа в основном имеет фундаментальный характер и раскрывает патогене
тические механизмы развития печеночной недостаточности в эксперименте и
клинике. Существенное изменение структурно-функциональных параметров
печени диктует необходимость применения гепатопротекторов и дезинток
сикационной терапии, снижающие степень эндогенной интоксикации. Сук
цинасол более перспективен, чем широко используемый сорбилакт: более
экономен, не вызывает побочных эффектов. Полученные результаты исполь
зованы при составлении отчета Фармкомитету РУз о применения сукцинасо
ла в качестве дезинтоксикационного препарата.
Реализация результатов.
Основные положения диссертационной ра
боты используются при моделировании апластической анемии у эксперимен
тальных животных.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на научно
практических конференциях: «Дни молодых ученых» (Ташкент, 2006, 2008),
«Современные подходы к диагностике, лечению заболеваний системы кровы
и проблемы трансфузиологии» (Андижан, 2007). «Современная диагностика,
лечение заболеваний системы кровы и проблемы трансфузиологии» (Таш
кент, 2008). На II съезде гематологов и трансфузиологов «Актуальные про
блемы гематологии и трансфузиологии » (Ташкент, 2009)
Опубликованность результатов.
По теме диссертации опубликовано
10 работ: 3 журнальных статей, 6 тезисов и 1 методическая рекомендация.
Объем и структура диссертации.
Диссертация, изложенная на 124
страницах компьютерного текста; состоит из введения, обзора литературы,
глав «Материал и методы исследования», результатов собственных исследо
ваний, обсуждения и выводов. Иллюстрирована 18 рисунками и 18 таблица
ми. Библиографический указатель содержит 166 отечественных и зарубеж
ных источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Первая глава
(
обзор литературы
) содержит анализ публикаций об
этиологических факторах развития аплазии костного мозга, регуляции кост
номозгового кроветворения и ее нарушениях при аплазии костного мозга, не
которых вопросах поражения печени и развития эндотоксемии при апласти
ческой анемии и применении препаратов янтарной кислоты в медицине.
Во
второй главе
описаны материал и методы экспериментального и
клинического исследования. Опыты проводили на 42 кроликах с массой 4000
г породы Шиншилла, содержавшихся на обычном лабораторном рационе.
6
Модель аплазии костного мозга воспроизводили ежедневным введением бен
зола в виде раствора в персиковом масле по 1 мл /кг подкожно в течение 60
дней. Развитие аплазии в основном наблюдалось на 60-е сутки у всех живот
ных. Летальность составила 14,3% (6 кроликов погибли в ранние сроки). О
развитии аплазии судили по данным гемограммы, миелограммы. По ле
морфологического подтверждения развития аплазии 36 оставшихся кро ликов
поровну разделили на 3 группы 1-я (контроль) - вводили физиологиче ский
раствор в терапевтических дозах; 2-я (сравнения)- кроликам вводили
сорбилакт в дозе 25 мл/кг; 3-я (основная) - кроликам вводили сукцинасол в
той же дозе. Препараты вводили внутривенно медленно ежедневно в течение
7 дней. В процессе фармакотерапии гибели животных не наблюдалось. В ка
честве нормативных величин использовали показатели 8 интактных кроликов
до начала эксперимента.
Исследования проводили через 10, 20, 30, 40, 50 и 60 суток введения
бензола, а также через 24 часа после окончания интоксикации. Изучали со
стояние периферической крови, костного мозга и сыворотки крови, в которой
определяли показатели синдрома цитолиза (активность АлАТ и АсАТ), холе
стаза (содержание холестерина и активность щелочной фосфатазы), мезен
химального воспаления (тимоловая проба, глобулины), печеночно-клеточной
недостаточности (содержание альбуминов, ПТИ), содержание МСМ [Н.И.
Габриэлян и соавт., 1984], продуктов ПОЛ (содержание диеновых кетонов и
конъюгатов – по методу В.Б. Гаврилова и соавт., 1984 и уровня МДА – по ме
тоду Л.И. Андреевой и соавт., 1988) и активность ферментов АОЗ (СОД – по
методу В.Г. Мхитарян и соавт., 1978; Глутатион - пероксидазу (ГПО) и Глу
татион-редуктазу (ГР) – по методу Макаренко Б.В. 1988; каталаза – по мето ду
М.А. Коралюк и соавт., 1988). К заключительному сроку проводили тест на
гексеналовый сон и через 24 часа животных декапитировали. В печени ис
следовали продукты ПОЛ и активность ферментов АОЗ, изучали морфоло
гию печени и костного мозга.
В 2006–2007 гг проведено обследование и динамическое наблюдение
45 больных АА (19 женщин и 26 мужчин) в возрасте 16-40 лет. Контрольную
группу составили 20 здоровых лиц. Давность заболевания – 3-26 мес. Диа
гноз АА устанавливали на основании следующих критериев: трехростковая
цитопения, анемия, грануло- и тромбоцитопения и относительный лимфоци
тоз в анализах периферической крови и аплазии костного мозга с преоблада
нием жирового костного мозга над деятельным в биоптате подвздошной ко
сти и миелограмме. Тяжесть заболевания оценивали по количеству грануло
цитов и тромбоцитов в периферической крови. При гранулоцитопении менее
0,5х10
9
/л и тромбоцитопении менее 20,0х10
9
/л, в сочетании с аплазией кост
ного мозга по данным биоптатов; при этом клеточность костного мозга не
боле 30% диагностировали тяжелая апластическая анемия (ТАА). При грану
лоцитопении более 0,5х10
9
/л и тромбоцитопении более 20,0х10
9
/л, диагно
стировали нетяжелую апластического анемию (НАА).
7
Обследованные больные были разделены на 2 репрезентативные груп
пы: 1-я – 21 больной без поражения печени, 2-я – 24 больных поражением
печени. Все пациенты получали заместительную терапию донорскими эрит
роцитами, тромбоцитами и свежезамороженной плазмой (СЗП), иммунокор
ригирующие препараты (сандиммун), кортикостероиды и антибактериальное
лечение. Исследование проводили при поступлении и в динамике. По показа
ниям больным проводили: общеклиническое и лабораторное биохимические
и гематологическое исследование, оценивали функциональное состояние пе
чени. Всем больным выполнено ультразвуковое исследование органов брюш
ной полости: При этом оценивались размеры органов и состояние паренхимы
(печень, поджелудочная железа, желчный пузырь селезенка). У больных
натощак из локтевой вены брали 5 мл крови, выделяли сыворотку. В ней
определяли показатели цитолитического, холестатического синдромов, пече
ночно-клеточной недостаточности и мезенхимального воспаления, а также
уровень МСМ, диеновых кетонов и конъюгатов, МДА. В гемолизате эритро
цитов определяли активность СОД, ГПО, ГР и каталазы. Полученные данные
статистически обрабатывали с помощью пакета прикладных программ стати
стического анализа на компьютере IBM Pentium-4
.
В третьей главе
представлены результаты исследования хронической
бензольной интоксикации на показатели гемопоэза и структурно-функцио
нальные параметры печени кроликов.
Установлено прогрессивное снижения содержания эритроцитов - на 10,1;
21,6; 32,8; 46,2; 55,2 и 76,7%, соответственно, через 10; 20; 30; 40; 50 и 60
суток эксперимента, и гемоглобина - на 10,1; 21,4; 32,7; 45,5; 50,7 и 67% от
исходного. Это подтверждалось некоторой активизацией созревания кле ток
эритроидного ряда костного мозга в ранние сроки и их подавлением в по
следующем (снижение уровня эритробластов, пронормобластов и базофиль
ных нормоцитов на 60; 75,6 и 91,2% к концу эксперимента). Содержание
тромбоцитов снижалось более чем в 2 раза к концу эксперимента. Это под
тверждается уменшением мегакариоцитарных клеток в мазках костного моз
га на 12,5; 17; 34; 47,5 и 60%, соответственно, через 10-50 суток и полным их
исчезновением к концу опыта. Полученные результаты свидетельствуют о
подавлении эритроидного и тромбоцитарного ростков в костном мозге экспе
риментальных животных. Прогрессивно снижался и пул лейкоцитов, особен
но палочкоядерных нейтрофилов - на 32,6; 64,8; 74,2; 82,3; 84 и 89,4% от
нормы, соответственно исследуемым срокам. Это указывает на подавление
также и миелоидного ростка, что подтвердилось уменьшением уровня про
миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядер
ных, базофилов, эозинофилов и моноцитов. Кроме того гистологическое ис
следование трепанобиоптатов животных показало вблизи костных балок
нежные фиброретикулярные волокна и ретикулярные клетки, скопление лим
фатических и плазматических клеток, опустошение костномозгового прос
транства с преобладанием жировой ткани. Около элементов стромы выявля-
8
лись единичные клетки гемопоэза, клетки гранулоцитопоэза, элементы
эритропоэза.
Уровень лимфоидных и плазматических клеток у животных прогрес
сивно возрастал на 54; 105; 122; 137; 140 и 145% соответственно срокам. Ви
димо, при экспериментальной аплазии костного мозга, вызванной цитоток
сическими препаратами, развиваются воспалительные процессы, из-за акти
визации клеточного и гуморального ответов (что подтверждается повышени
ем СОЭ). В клетках костного мозга увеличивается число активизированных
Т-лимфоцитов – супрессоров и киллеров, обладающих цитотоксическим дей
ствием на гемопоэз. На этом фоне повышается выработка гуморальных фак
торов (лимфокинов), стимулирующих лимфопоэз. Это предположение дока
зывает выявленное нами параллельное увеличение содержание лимфоцитов и
плазматических клеток, как периферической крови, так и в клетках костного
мозга.
Таким образом, выбранная модель аплазии костного мозга оказалось
адекватной клинике АА и может быть использована для изучения механизма
развития полиорганной недостаточности и выбора методов коррекции нару
шенного обмена веществ.
При аплазии костного мозга может развиваться токсический гепатит.
Для выяснения этого мы изучали основные биохимические показатели син
дромов цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления и печеночно-кле
точной недостаточности. Была установлена повышения активности АлАТ и
АсАТ выраженность, которой зависела от длительности интоксикации бен
золом. На наш взгляд, наблюдаемая гиперферментемия у животных в ранние
сроки исследования может быть связана с токсическим действием самого
бензола на печень, а прогрессивное увеличение этих показателей в последу
ющие сроки – с воздействием токсичных метаболитов нарушенного обмена
веществ и гипоксией, вследствие уменьшения красного кроветворного ростка
клеток.
Действительно, при длительном введении бензола в паренхиме печени
морфологически мы наблюдали дистрофические изменения - мелко или
крупнокапельную жировую дистрофию гепатоцитов, которая нередко сопро
вождалась появлением центролобулярных очагов липогенного некроза, скоп
лением в цитоплазме пигмента липофусцина, вакуолизацией кариоплазмы
ядер за счет скопления гликогена. Развивалась перипортальная лимфоидная
инфильтрация с примесью макрофагов, эозинофилов, с формированием не
специфической гранулемы. Причем макрофаги в цитоплазме содержали ли
пидогенные пигменты, в клетках Купфера откладывается гемосидерин.
Иногда в составе лимфоидной инфильтрации появлялись пучки соеди
нительной ткани; в междольковых желчных протоках часто отмечался холес
таз.
Недостаточное кровоснабжение органов и тканей, видимо, активизиру-
9
ет процессы анаэробного гликолиза в клетках, способствует накоплению кис
лых метаболитов, что приводит к выбросу ионов кальция, разрушению лизо
сом и выбросу лизосомальных ферментов в цитоплазму, обусловливая гибель
клеток. Причем, поражается не, только печень, но и другие органы и системы
(почки, легкие, сердца и др.). Развивающаяся гипоксия активизирует свобод
норадикальные процессы. На протяжения всего эксперимента постоянно по
вышался уровень диеновых конъюгатов, диеновых кетонов и МДА в плазме
крови в 1,45; 1,1 и 1,15 раза – на 10 сутки; в 1,8; 1,35 и 1,3 раза – на 20-е сут
ки; в 2; 1,5 и 1,5 раза – на 30-е сутки; в 3,1; 1,7 и 1,9 раза – на 40-е сутки; в
4,3; 2,1 и 2,1 раза – на 50-е сутки; в 5; 2,6 и 2,7 раза – на 60 сутки. Это указы
вало на системные повреждения цитомембран различных органов и ткани.
Действительно, исследования показали интенсификация ПОЛ и ткани пече
ни: достоверное повышение уровня диеновых конъюгатов, диеновых кетонов
и МДА в 5,2; 5 и 7,3 раза, соответственно.
Можно предположить, что одним из механизмов вовлечения в патоло
гический процесс печени является изменение ее микрогемодинамики- дисци
ркуляторные расстройства, плазмарагия и сужением сосудов [Каюмов А.А.,
2008]. При этом нарушались реологические свойства крови: повышалась ее
вязкость и снижалась скорость. Перечисленные факты могут способствовать
развитию тканевой гипоксии и повреждению клеточных мембран, что и про
является в наших исследованиях увеличением продуктов ПОЛ и активизаци
ей ферментов АлАТ и АсАТ.
Следует отметить, что одним из проявлений поражения печени являет
ся холестатический синдром. Его развитие может быть связано с нарушением
обмена холестерина или с развитием воспалительным процессом в желчном
пузыре. Основными показателями холестатического синдрома являются вы
сокие значения холестерина, щелочной фосфатазы, билирубина. У кроликов в
динамике бензольной интоксикации эти показатели постоянно увеличива
лись, но неодинаково. Уровень холестерина значительно превышал норму
лишь на 50-е и 60-е сутки – в 2 и 2,2 раза щелочной фосфатазы – резко акти
визировался с первых суток эксперимента: был выше в 2,5; 4,7; 5,8; 6,6 и 7,3
раза.
Щелочная фосфатаза в основном локализована в эпителиях желчных
протоков поэтому, можно предположить, что цитолиз клеток будет стимули
ровать активность фермента, т.е. механизм развития холестаза в большей сте
пени связан с наличием воспаления и застоя желчи. Это же подтверждается
высокими значениями общего и непрямого билирубина в сыворотке крови, а
также появление прямого билирубина (6,71±0,65; 9,2±0,45 и 10,0±0,1 ммоль/л
на 40-; 50- и 60-е сутки эксперимента). Было показано развитие внутрипече
ночного холестаза, кумуляция желчи в гепатоцитах при применении некото
рых лекарственных препаратов у гематологических больных. По мнению ис
следователей, в результате массивной длительной терапии иммуносупрес
сивными препаратами, гормонотерапией и гемотрансфузией у больных АА
10
нарушается органы не только гепатопанкреатобилиарной, но и мочевыдели
тельной системы. Видимо, важную роль в повреждении гепатобилиарной си
стемы играет и мезенхимальное воспаление, вызывающие повышение эхо
генности печени и желчных протоков. На это указывают высокие значения
тимоловой пробы и уровня глобулинов, особенно на 40-60-е сутки - в 16 и 1,5
раза.
Повреждение в печени обусловливают риск развития печеночно-кле
точной недостаточности у больных. Для подтверждения этого мы изучали со
держание альбуминов, которое оказалось на 30% ниже нормы. Возможно,
снижение связано с уменьшением площади шероховатого эндоплазматичес
кого ретикулума, ответственного за синтез белков, а также площади гладкой
эндоплазматической сети, ответственной за процессы гидроксилирования и
детоксикации ксенобиотиков.
О том, что в патологический процесс вовлекаются различные органы и
системы, мы установили по высоком значениям мочевины и креатинина, ко
торые к концу эксперимента превышали норму более чем в 2 раза. Наруше
ния органов детоксикации вызывают накопление токсичных метаболитов,
циркулирующих в крови, и затем - развитие эндотоксемии. Изучение состоя
ния детоксицирующей функции печени животных по продолжительности
гексеналового сна показало ее увеличение до 135,12±0,95 мин. (норма -
26,8±0,38 мин.), т.е. в 5 раза. Известно, что метаболизм гексенала осуществ
ляет цитохром Р-450-зависимая монооксигеназная система печени, высокая
активность которой укорачивает продолжительность гексеналового сна,
снижение активности – удлиняет. Мы предположили, что вследствие Р-450-
зависимой монооксигеназной системы будет замедляться биотрансформация
лекарств и эндогенных метаболитов. И действительно, уровень МСМ у за
травленных животных резко возрастал от нормы – в 1,4; 1,6; 1,9; 2; и 2,2 раза,
соответственно срокам исследования. Видимо, у животных с аплазией кост
ного мозга развивается стадия субкомпенсации эндотоксинемии, когда ско
рость выведения существенно ниже скорости образования. В наших экспе
риментах это проявлялось замедлением фармакометаболизирующей функции
печени и экскреторной функции почек.
Мы считаем, что замедление процессов биотрансформации ксенобио
тиков может также быть обусловлено интенсификацией ПОЛ в ткани печени.
Этот вывод мы сделали на том основании, что содержание диеновых кето нов,
диеновых конъюгатов и МДА в гомогенате печени кроликов на 60 сутки
эксперимента в 5,3; 5 и 7,3 раза превосходило норму. Причиной этого мы
считаем снижение активности СОД, ГПО и каталазы на 74; 83,8 и 77,2%, со
ответственно относительно интактных животных. Следует отметить низкую,
активность АОЗ и в эритроцитах крови: снижение СОД – на 25,8; 32,6; 32,1 и
51%, каталазы – на 69; 72; 82,6 и 89,2%, ГПО – на 29; 38,7; 54 и 58,8% соот
ветственно, 30-60-ым дням исследования.
Следовательно, дисбаланс системе ПОЛ/АОЗ характерен не только для
11
ткани печени, но и других тканей, в частности эритроцитов. Это свидетель
ствует о системном поражении биомембран. Есть мнение [99], что основным
источником большого количество радикальных продуктов является лимфо
цит, который богат такими эндогенными факторами, как иммунные комплек
сы, компоненты комплемента, агрегированные белки. Они могут служить
причиной прогрессирования апластической анемии. Состав образующихся
активных форм кислорода у больных АА отличается от нормального: преоб
ладают продукты разложения, перекиси водорода, в частности наиболее ре
акционно-способные гидроксильные или криптогидроксильные радикалы.
Это диктует необходимость проведения дезинтоксикационной терапии.
В
четвертой главе
представлены результаты изучения эффективности
дезинтоксикационой терапии сорбилактом и сукциносолом (синтезированы
сотрудниками НИИ ГиПК) у животных. После лечения мы установили сни
жение явлений цитолиза, мезенхимального воспаления, холестаза и печеноч
но-клеточной недостаточности, что, на наш взгляд, обусловлено вымыванием
МСМ из циркулирующий крови (табл. 1). Сукцинасол и сорбилакт активизи
ровали печень продолжительность гексеналового сна сократились на 64,5 и
52%, соответственно (рис. 1) и, вследствие этого содержание МСМ снизи лось
на 43,7 и 38,6% (рис. 2).
Таблица 1
Влияние дезинтоксикационной терапии на функционально-метаболи
ческие параметры печени кроликов с аплазией костного мозга
Показатели
норма
1-я
группа
(контрол
ь)
2-я
группа
(сравнен
ия)
3-я группа
(основная)
Общий белок, г/л
81,5±0,38 41,1±0,41* 60,1±0,48*
,а
65,1±0,71*
,а
Альбумин, %
55,1±0,54 30,6±3,27* 38,9±3,27*
,а
43,9±2,30*
,а
Глобулин, %
44,9±0,54 69,4±3,25*
61,1±3,25*
56,1±2,31*
,а
ПТИ, %
0,89±0,02 0,74±0,15*
0,83±0,03
а
0,86±0,02
а
АлАТ, ммоль/л.час
0,35±0,02 4,40±0,66*
0,65±0,25
а
0,45±0,01*
,а,б
АсАТ, ммоль/л.час
0,25±0,01 3,10±0,29* 0,45±0,09*
,а
0,35±0,02*
,а,б
Холестерин, ммоль/л
4,4±0,27
9,9±0,18*
5,6±0,18*
,а
5,1±0,14*
,а
Щелочная фосфатаза, усл.ед. 1,4±0,88
10,3±0,31*
5,7±0,18*
,а
5,1±0,14*
,а
Общий билирубин, ммоль/л 12,1±0,36 33,3±3,74* 18,9±1,74*
,а
16,3±0,49*
,а
Непрямой билирубин,
ммоль/л
12,1±0,36 20,3±3,12*
18,9±1,74*
16,3±0,89*
,а
Тимоловая проба, усл.ед.
1,02±0,11 16,16±0,40* 4,35±0,25*
,а
3,35±0,70*
,а
Примечание. достоверное отличие (Р<0,05) по сравнению; * – с норма
мы, а – с контролем, б – с группой сравнения.
12
%
600 500 400 300 200
100
504,2
242,7
Исходные
179,6
0
АКМ+физ.р-р АКМ+сорбилакт АКМ+сукциносол
АКМ под воздействием дезинтоксикационной терапии, мин. Рис. 1.
Изменение продолжительности гексеналового сна кроликов с
%
Исходные
250 200 150 100
231
142
130,1
50
0
АКМ+физ.р-р АКМ+сорбилакт АКМ+сукциносол
Рис. 2. Изменение содержания МСМ в сыворотке крови кроликов с АКМ
под воздействием дезинтоксикационной терапии, усл.ед.
Уменьшение концентрации циркулирующих в крови токсинов способ
ствовало снижению уровня МДА, диеновых конъюгатов и диеновых кетонов
на 40,7; 59,2 и 37,3% (сорбилакт) и на 47,1; 66,2 и 46,3% (сукциносол) по
сравнению с не леченной группой (табл. 2). Такая же динамика была
отмече-
13
на и при исследовании гомогената печени: при применении сорбилакта уро
вень МДА, диеновых конъюгатов и диеновых кетонов снизился на 46,1; 59,5
и 58%, сукциносола – на 55,1; 67,7 и 61,6%. Положительно повлияла дезин
токсикационная терапия и на активизацию ферментных систем АОЗ как на
системном, так и на локальном уровнях. Так, содержание СОД, ГПО и ката
лазы в эритроцитах крови увеличилось от показателя 1-ой группы на 25; 42 и
133% (сорбилакт), и на 51; 63,7 и 183,6% (сукциносол). В гомогенате печени
активность СОД возросла на 41,9 и 82%, ГПО – на 153 и 196%, каталазы – на
121 и 168%, соответственно, после сорбилакта или сукциносола. Однако, не
смотря на такое положительное действие препаратов, дисбаланс в системе
ПОЛ-АОЗ все еще сохранялся.
Таблица 2
Влияние дезинтоксикационной терапии на показатели липопероксида
ции в плазме крови кроликов с аплазией костного мозга
Группа
Диеновые
кетоны,
отн.ед/мл
Диеновые
конъюгаты,
отн.ед/мл
МДА,
нмоль/мл
Норма
1,11±0,03
0,171±0,011
2,56±0,01
1-я (контроль)
2,92±0,01
а
0,856±0,004
а
6,89±0,41
а
2-я (сорбилакт)
1,82±0,04
а,б
0,350±0,002
а,б
4,09±0,75
а,б
3-я (сукциносол)
1,56±0,01
а,б,в
0,296±0,004
а,б,в
3,65±0,39
а,б,в
Примечание: достоверное отличие (Р<0,05) по сравнению; а - c интакт
ными значениями, б - с контрольными значениями, в - с значениями у групп
получавший сорбилакт.
Оба препарата способствовали некоторому восстановлению структуры
печени экспериментальных животных. После сорбилакта все еще сохраня
лись смешанная вакуольная и жировая паренхиматозная дистрофия, полно
кровие центральных вен и синусоидов, отек перисинусоидального простран
ства и небольшая перипортальная инфильтрация. Сукцинасол более выра
женно восстановливал структурно-функциональные компоненты гепатоци
тов, хотя локальные очаги мелькокапельной жировой дистрофии в перипор
тальной зоне долек сохранялись.
Вместе с тем следует отметить, что используемые нами дезинтоксика
ционные препараты заметно не влияли на гемограммы и миелограммы экс
периментальных животных; изучаемые показатели сохранялись в пределах
значений контрольной группы кроликов.
Следовательно, дезинтоксикационная терапия естественными метабо
литами организма более целесообразна для снижения выраженности эндо
генной интоксикации, что диктует необходимость их широкого применения в
клинической практике.
14
В пятой главе
описаны результаты клинико-биохимических исследо
ваний больных АА. Сравнительный анализ картины периферической крови
больных без поражения печени (1-я группа) и с ее поражением (2-я группа)
показал выраженное изменение ее показателей.
У больных 2-ой группы уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбо
цитов был на 33,3; 51,5 и 82,7% ниже, чем в 1-ой. Содержание лейкоцитов,
сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов было меньше на 27,9; 36 и
43,8%, а лимфоцитов на 14,8% выше. Следовательно, поражение печени зна
чительно влияет на гемопоэз. Действительно, исследование миелограммы
больных АА показало снижение содержание клеток миелопоэза, эритропоэза
и тромбопоэза. Так, у больных 2-ой группы выявлено в 4 раза меньше миело
цитов, и метамиелоцитов, в 2 раза - зрелых нейтрофилов, чем в 1-ой группе:
приблизительно в 2 раза меньше содержание пронормоцитов, базофильных,
полихроматофильных и оксофильных нормоцитов. В тот же время в 1,5 раза
возрастает уровень лимфоцитов и плазматических клеток, не выявляются ме
гакариоциты. Видимо, это обусловлено активизацией апоптоза костномозго
вых клеток под воздействием индукции таких цитокинов, как γ-интерферон,
ФНО-α, ингибирующие гемопоэз и подавляющие образование гемопоэтиче
ских колоний. При поражении печени уровень этих цитокинов резко возрас
тает и этим, видимо, можно объяснить более резкое, угнетение пролифера ции
и дифференцировки костномозговых клеток и их апоптоз. У таких боль ных
это подтверждается более высокими показателями лимфоцитов и плаз
матических клеток у больных 2-ой группы. Можно предположить, что акти
визация аутоиммунных процессов у больных с пораженной печенью к более
выраженно повышает содержание лимфоидных клеток в периферической
крови и костном мозге.
Мы установили значительные сдвиги в биохимических показателях
крови больных АА (табл. 3). Так, активность АлАТ и АсАТ у больных 2-ой
группы была более, чем в 2 раза, холестерина и щелочной фосфатазы – в 1,3
и 1,4 раза выше, чем у больных без поражения печени. Причем, у них же вы
являлся в крови прямой билирубин, что, обычно характерно для гемолитиче
ских состояний и неэффективного эритропоэза из-за дефицита витамина В
12
и
фолиевой кислоты. Можно предположить, что, с одной стороны, из-за по
ражения печени нарушается депонирование вышеперечисленных витаминов,
с другой, усиление гемолиза эритроцитов также способствует появлению в
сыворотке прямого билирубина. Доказательством этого является увеличение
сывороточного железа в 1,4 и 2,4, соответственно, у больных 1-ой и 2-ой
группы.
У больных 2-ой группы резко замедлялись синтетические процессы, что
проявлялось снижением на 21,4; 11,2; 8,2 и 10 % содержания альбуминов,
общего белка, ПТИ и фибринолитической активности по сравнению с пока
зателями группы сравнения. Одновременно повысились значения тимоловой
пробы, содержание глобулинов, фибриногена – в 1,6; 1,4; 1,8 раза, т.е активи-
15
зировалась ретикулоэндотелиальная система вследствие воспалительного по
ражения печени. Видимо, наблюдаемые нарушения вызваны не только вос
палительным процессом, но и токсическим действием использованных ле
карственных препаратов. Так, показано [94], что длительное применение
циклоспорина приводит к печеночно-почечной недостаточности, проявляю
щейся креатининемией и гиперферментемией. И мы наблюдали увеличение
содержания креатинина в 1,6 раза по сравнению с показателями 1-ой группы.
Таблица 3
Биохимические показатели плазмы крови больных
с апластической анемией
Показатель
Контроль
1-я группа
2-я группа
Общий белок, г/л
72,81±4,53
67,52±2,29
60,02±1,02
а,б
Альбумин, %
50,05±0,54
43,12±2,11
33,83±1,81
а,б
ПТИ, %
93,22±4,08
86,24±1,08
79,22±2,04
а,б
Общий билирубин, ммоль/л
13,34±4,75
18,31±0,86
а
23,72±2,11
а,б
Прямой билирубин, ммоль/л
0±0
0±0
6,68±0,47
а,б
Непрямой билирубин,
ммоль/л
13,34±4,75
18,31±0,86
а
17,04±2,13
а
Щелочная фосфатаза,
усл.ед.
3,05±0,05
5,41±0,06
а
6,94±0,23
а,б
Холестерин, моль/л
4,44±0,21
5,62±0,11
а
7,91±1,69
а,б
АлАТ, ммоль/л
0,35±0,01
0,69±0,05
а
1,22±0,26
а,б
АсАТ, ммоль/л
0,25±0,01
0,45±0,08
а
1,10±0,16
а,б
Сывороточное
железо, ммоль/л
16,50±1,15
24,05±1,35
а
30,91±4,25
а,б
Тимоловая проба, усл.ед.
1,12±0,71
4,33±0,18
а
6,94±1,68
а,б
Глобулины,
44,51±0,54
57,08±2,13
а
66,22±1,83
а,б
Фибриноген, г/л
2,44±0,22
3,66±0,11
а
6,66±1,33
а,б
Фибринолитическая
актив ность, мин.
166,22 ±10,55 150,26±10,03 136,25±6,46
а,б
Мочевина, ммоль/л
5,58±0,51
5,56±0,18
5,53±0,17
Креатинин, ммоль/л
65,05±1,12
70,91±2,83
113,52±3,91
а,б
Примечание. достоверное отличие (Р<0,05) по сравнению; а – с кон
тролем, б – с 1-ой группой.
16
Одним из механизмов развития мембранопатии при АА может быть
интенсификация ПОЛ. У наших больных содержание диеновых конъюгатов,
диеновых кетонов и МДА достоверно превышало норму в 4,8; 1,6 и 2,1 раза у
(1-я группа) сравнения, в 5,2; 2 и 2,5 раза (2-я группа) (рис. 3). Активность же
47,3; 47,5 и 59,4% - соответственно (рис. 4).
ферментов СОД, ГПО и каталазы ингибировалась на 38,1; 38,7 и 51,9% и на
%
800
738
700
600
500532
500
400
300
200
100
Исходные
0
МДА Диеновые конъюгаты Диеновые
кетоны
крови больных с
апластической анемией.
Рис. 3. Изменение показателей липопероксидации в эритроцитах
7 08 09 0 4 05 06 0
69,8
56,5
78,4
80,8
1 02 03 0
0
16,3
10,1
8,6
30,8
18,9
16,2
33,7
28,4
СОД, усл.ед/ мг *10^(-1)
ГПО, ммоль/ мг Каталаза,
мкмоль Н2О2/мин *мг
Н
2
О
ГР ммоль/ мин* мг
Контроль 1-я группа 2-я группа
2
Рис. 4. Изменение показателей активности ферментов антиоксидантной
защиты в эритроцитах крови больных с апластической анемией.
17
Выявленные нарушения вызывали резкий дисбаланс в системе ПОЛ
АОЗ, особенно у больных АА с поражением печени. Полученными результа
ты совпадали с высокими значениями АлАТ и АсАТ, билирубина и низкими
показателями альбуминов в сыворотке крови больных. Видимо, более выра
женная интенсификация ПОЛ у больных с поражением печени приводит к
цитолизу, и далее -к вымыванию в кровь компонентов клеток и снижению
синтетических процессов. Это может также нарушать энергопродуцирую
щую функцию клеток и процессы детоксикации, определяя развитие энерго
дефицита и накопление токсичных метаболитов. Последнее проявляется зна
чительным повышением содержания МСМ у обследованных больных, осо
бенно с поражением печени (в 1,3 раза превышало показатели 1-ой группы).
Циркуляция и депонирование МСМ в тканях, вызывает эндогенную интокси
кацию, способствуя установлению порочного круга - еще более тяжелое те
чение основной патологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, экспериментальные и клинические исследования пока
зали вовлечение в патологический процесс печени при аплазии костного моз
га, проявляющееся структурно-функциональными нарушениями, дисбалан
сом в системе ПОЛ/АОЗ на системном и локальном уровнях. Эти процессы
замедляют биотрансформацию ксенобиотиков и приводят к эндотоксинемии.
В ее лечении целесообразно применять сукциносол, который по своим свой
ствам не уступает применяемому у больных сорбилакту.
Поражение печени у больных АА проявляется более тяжелым ее кли
ническим течением, резкими изменениями периферической крови и клеток
костного мозга, печеночных показателей; в сыворотке крови - дисбалансом в
системе ПОЛ-АОЗ и развитием эндогенной интоксикации. следовательно
необходимы динамический контроль за состоянием печени больных АА и
проведение гепатопротекторной и дезинтоксикационной терапии, что будет
замедлять прогрессирование основного патологического процесса.
Выводы:
1. Экспериментальная аплазия костного мозга, вызванная длительным
введением бензола, характеризуется развитием печеночно-клеточной недо
статочности и синдрома холестаза, выраженность которых зависит от срока
исследования. Существует тесная взаимосвязь этих нарушений с изменени
ями в клетках периферической крови и костного мозга. Использования гемо
корректоров сорбилакта и, особенно сукциносола, на пике формирования
аплазии, существенно снижает нарушения структуры и функции гепатоци тов.
18
2. В динамике экспериментальной аплазии костного мозга, в печени ак
тивизируются процессы ПОЛ на фоне ингибирования активности ферментов
АОЗ. Проведение дезинтоксикационной терапии с включением сорбилакта и
сукциносола, приводит к снижению уровня промежуточных и конечных про
дуктов ПОЛ, возрастанию активности ферментов АОЗ, однако полной их
нормализации не наблюдается.
3. Развитие экспериментальной аплазии костного мозга проявляется уд
линением продолжительности гексеналового сна, что свидетельствует о за
медлении процессов биотрансформации ксенобиотиков. Использования ге
мокорректоров существенно восстанавливая структурно-функциональные па
раметры печени, укорачивают продолжительность гексеналового сна и сни
жают содержание МСМ в плазме крови. Более выраженный эффект получен
при применении сукцинасола.
4. Тяжелые формы АА существенно снижают функциональную актив
ность гепатоцитов, угнетая их функцию биотрансформации, становятся при
чиной развития эндогенной интоксикации, Эти процессы значительно ухуд
шают прогноз заболевания.
Практические рекомендации:
1. В схеме обследования и ведения, больных с АА не зависимости от
тяжести и сроков начала болезни включить динамический контроль парамет
ров деятельности печени.
2. Профилактика возможных нарушений со стороны печени путем при
менения гепатопротекторов и дезинтоксикационных препаратов значительно
улучшает прогноз апластических анемий.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Султанова У.А. Экспериментальная гипо-аплазия костного мозга при
длительной интоксикации бензолом // Фундаментальная и клиническая меди
цина: Материалы 9-Всероссийской медико-биологической конференции мо
лодых исследователей. – Санкт-Петербург, 2007. – С. 436-437.
19
2. Султанова У.А. Изучение перекисного окисления липидов в динами
ке экспериментальных гипо-апластических состояний // Современные подхо
ды к диагностике, лечению заболеваний системы крови и проблемы трансфу
зиологии: Тез. докл. научно-практ. конф. – Андижан, 2007. – С. 106-107.
3. Исраилов А.А., Шевченко Л.И., Завгородняя С.В., Султанова У.А.
Изучение эндогенной интоксикации при гиро-апластической анемии в экспе
рименте // Современные подходы к диагностике, лечению заболеваний систе
мы крови и проблемы трансфузиологии: Тез. докл. научно-практ. конф. –
Андижан, 2007. – С. 107-108.
4. Султанова У.А., Каримов Х.Я. Особенности цитолитического син
дрома у больных с апластической енемией, осложнённой гепатитом // XV
Российский национальный конгресс: Тез. Докл. Конгресса 14-18 апреля 2008.
– Москва, 2008. – С. 316.
5. Каримов Х.Я., Султанова У.А. Изучение процессов перекислого
окисления липидов и активность ферментов антиокислительной защиты при
экспериментальной аплазии костного мозга // Стратегия безопасного приме
нения компонентов крови и её альтернативы. – Душанбе, 2008. – № 2. – С.
129-131.
6. Каримов Ҳ.Ё., Султанова У.А. Апластик анемияда жигарнинг ҳолати
// Патология. – Тошкент, 2008. – № 1-2. – Б. 38-41.
7. Султанова У.А. Изменение состояния перекисного окисления липи
дов и антиоксидантной системы у больных с апластической анемией // Сов
ременная диагностика, лечения заболеваний системы кровы и проблемы
трансфузиологии: Тез. докл. научно-практ. конф. 9-10 октября 2008. – Таш
кент, 2008. – С. 21.
8. Каримов Х.Я., Султанова У.А. Влияние сукцинасола на процессы пе
рекисного окисления липидов при экспериментальной аплазии костного
мозга // Мед. Журнал Узбекистана. – Ташкент, 2008. – № 5. – С. 77-80.
9. Султанова У.А., Каримов Х.Я., Хужахмедов Ж.Д. Перекисное окис
ление липидов и активности ферментов антиокислительной защиты у боль
ных с апластической анемией // Врачебное дело. – Киев, 2009. – т. 1097, № 3-
4. – С. 27-31.
10. Каримов Х.Я., Шевченко Л.И.,Халматова Н.М., Акбарова Д.Ш.,
Султанова У.А., Каюмов А.А., Исроилов А.А., Завгородняя С.В. Применение
кровезаменителя сукцинасола в терапии некоторых гематологических забо
леваний (мет. реком.). – Ташкент, 2009. – 44 с.
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Султанова Умида Аб
дусамадовнанинг 14.00.29 – гематология ва қон қуйиш ихтисослиги бўйича
“Апластик анемияда жигар функционал-метаболик кўрсаткичларининг бузи
лиши ва уларни сукцинасол билан коррекция қилиш” мавзусидаги диссерта
циянинг
Р Е З Ю М Е С И
20
Таянч сўзлар:
апластик анемия (АА), жигар, цитолиз, холестаз, мезен
химал яллиғланиш ва жигар-ҳужайра етишмовчилиги, эндоген заҳарланиш,
дезинтоксикацион восита, сукцинасол.
Тадқиқот объектлари:
42 Шиншилла зотли қуёнлар, АА билан касал
ланган 45 бемор ва 20 амалий соғлом кишилар.
Ишнинг мақсади:
апластик анемияда жигарнинг функционал-метабо
лик кўрсаткичларининг бузилиши ва эндоген интоксикациянинг ривожлани
шининг ўзига хос хусусиятларини аниқлаш ва уларни янги дезинтоксикацион
восита сукцинасол билан коррекциялаш.
Тадқиқот методлари:
умумклиник, биокимёвий, гематологик, инстру
ментал, статистик усуллар қўлланилган.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
Экспериментал ва
клиник тадқиқотлар ААда жигарнинг патологик жараёнга жалб этилишини
кўрсатди. Суяк кўмиги аплазияси моделида жигар шикастланишининг моле
куляр механизмлари аниқланди. Улар асосида андиоксидант ҳимоя фермент
ларининг кескин ингибирланиши фонида, эркин радикал жараёнларининг фа
оллашуви ётади. Биологик мембраналарда липидларнинг пероксидланиши
нинг интенсификацияси ксенобиотиклар биотрансформацияси жараёнларини
издан чиқариб, эндоген интоксикация даражасини аниқлаб беради. Эндоген
интоксикациянинг ривожланиши жигар ва суяк кўмиги ҳужайраларининг
ўзаро боғлиқ ўзгаришлари занжирини юзага келтирадики, бу асосий касал
ликни кечишини оғирлаштиради. “Сорбилакт” ва “Сукцинасол” гемокоррек
торлари тажрибада жигар функцияси бузилишлари даражасини камайтиради,
аммо суяк кўмиги ва периферик қон кўрсаткичларига таъсир кўрсатмайди.
Жигарнинг монооксигеназ тизимини фаоллаштириш орқали улар эндоген ин
токсикация даражасини пасайтиради.
Амалий аҳамияти:
Иш асосан фундаментал характерга эга бўлиб, таж
риба ва клиникада жигар етишмовчилиги ривожланишининг патогенетик ме
ханизмларини очиб беради: ААда жигар ҳолатини динамик кузатиш зарурия
ти исботланди. Жигар структур-функционал параметрларини жиддий ўзга
ришлари, эндоген интоксикация даражасини пасайтирувчи дезинтоксикацион
терапия ва гепатопротекторларни қўллаш заруриятини талаб этади. Кенг қўл
ланилувчи “Сорбилакт” препаратига нисбатан, “Сукцинацол” самаралироқ
дир: у иқтисодий жиҳатдан перспектив ва ножўя таъсирлар келтириб чиқар
майди.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
тадқиқот на
тижалари ГваҚҚ ИТИ бўлимларининг иш фаолиятига ва клиник-ординатор
лар тайёрлаш ўқув жараёнига татбиқ этилган.
Қўлланиш соҳаси:
гематология.
Р Е З Ю М Е
21
диссертации Султановой Умиды Абдусамадовны на тему: «Нарушение функ
ционально-метаболических параметров печени при апластической анемии и
коррекции их сукциносолом», на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук по специальности 14.00.29 – гематология и переливание
крови
Ключевые слова:
апластическая анемия (АА), печень, цитолиз, холес
таз, мезенхимальное воспаление и печеночно-клеточная недостаточность, эн
догенная интоксикация, дезинтоксикационная терапия, сукцинасол.
Объекты исследования:
42 кролика породы Шиншилла, 45 больных
апластической анемией и 20 практически здоровых лиц.
Цель работы:
Выяснить особенностей нарушения функционально-ме
таболических параметров печени и развития эндотоксемии при апластичес
кой анемии и коррекция их новым дезинтоксикационным средством «Сукци
насол».
Методы исследования:
общеклинические, биохимические, гематоло
гические, инструментальные, статистические.
Полученные результаты и их новизна:
Экспериментальные и клини
ческие исследования показали вовлечение в патологический процесс печени
при апластической анемии. На модели аплазии костного мозга выяснены мо
лекулярные механизмы поражения печени. В основе их лежит активизация
свободнорадикальных процессов на фоне резкого ингибирования ферментов
антиоксидантной защиты. Интенсификация перекисного окисления липидов
в биомембранах нарушает процессы биотрансформации ксенобиотиков и
определяет выраженность эндогенной интоксикации. Развитие эндогенной
интоксикации создает порочный круг, взаимообусловленных изменений кле
ток костного мозга и печени, что усугубляет течение основной патологии.
Гемокорректоры «Сорбилакт» и «Сукцинасол» в эксперименте уменьшают
выраженность нарушений функций печени, но не влияют на гематологи
ческие показатели периферической крови и костного мозга. Активируя моно
оксигеназную систему печени, они, тем самим, снижают выраженность ин
токсикации.
Практическая ценность:
Работа в основном имеет фундаментальный
характер и раскрывает патогенетические механизмы развития печеночной
недостаточности в эксперименте и клинике: доказана необходимость дина
мичного контроля состояния печени АА. Существенны изменения структур
но-функциональных параметров печени диктует необходимость применения
гепатопротекторов и дезинтоксикационной терапии, снижающие степень эн
догенной интоксикации. Сукцинасол более эффективный, чем широко ис
пользуемый сорбилакт: он экономичнее, и не вызывает побочных эффектов.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
результаты
исследования внедрены в отделениии НИИ ГиПК МЗ РУз, в учебный про цесс
– для подготовки клинических ординаторов
22
Область применения:
гематология.
R E S U M E
Thesis of Sultonova Umida Abdusamatovna on the scientific degree com
petition of the doctor of philosophy in medicine on specialty 14.00.29 –
hematology and blood transfusion on subject “The disorder of functional
metabolic parameters of liver in aplastic anemia and correction them with
succinosol”
Key words:
aplastic anemia (АА), liver, cytolysis, cholestasis, mesenchy
mal inflammation and liver-cellular insufficiency, endogen intoxication, disentoxic
therapy, succinosol.
Subjects of research:
42 rabbit’s chinchilla species, 45 patients of aplastic
anemia and 20 healthy men.
Purpose of work:
To detect the peculiarities of the disorders of functional
metabolic parameters of liver and the development of endotoximia in aplastic ane
mia and correction them with new disentoxic agent «succinosol».
Methods of research:
General-clinical, biochemical, haematological, in
strumental, statistical.
The results obtained and their novelty:
The experimental and clinical in
vestigation showed the involving in pathologic process of liver during aplastic
anemia, appearing with structural-functional disorders, and misbalance in system
of ПОЛ/АОЗ on systemic and local levels. This process inhibits biotransformation
of xenobiotics and leads to endotoximia. It is important to use the succinosol in its
treatment, which does not let to using sorbilact in patients with AA by its proper
ties.
Practical value:
In general the work has fundamental character and discov
ers the pathogenic mechanisms of liver insufficiency developments in experiment
and in clinic; it has proved the necessity of dynamic control of liver condition
AA.The remarkable change of structural- functional parameters of liver dictates the
necessity of hepatoprotectors’ using and disentoxic therapy, to decrease the degree
of endogen intoxication. Succinosol is more effective than wide using sorbilact:
more economic, does not cause side effects.
Degree of embed and economic effectivity:
The results of investigation are
applied in the department of RIH and BT of the HМ RUz, in educational process
for the training of clinical attending physician.
Field of application:
haematology .
23
