АКАДЕМИК В.ВОҲИДОВ НОМИДАГИ РЕСПУБЛИКА
ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ХИРУРГИЯ МАРКАЗИва ТОШКЕНТ
ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР
БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.49.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
РЕСПУБЛИКА ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ОНКОЛОГИЯ ВА
РАДИОЛОГИЯ ИЛМИЙ АМАЛИЁТ ТИББИЁТ МАРКАЗИ
ХОДЖАЕВА НОЗИМА ХАЙРУЛЛАЕВНА
БИОЛОГИК ОБЪЕКТЛАРГА НЕЙТРОН-ЭГАЛЛАБ ОЛИШ
ТЕРАПИЯСИ ТАЪСИРИНИ ЎРГАНИШ
14.00.19 – Клиник радиология
ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)
ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ
Т
ошкент - 2017
УДК:
616.345-006:611.8-001.28:615.1777.3:616-006.442/443
Фалсафа доктори (PhD) диссертацияси автореферати
мундарижаси Оглавлениеавторефератадиссертации доктора
философии (PhD) Contentsofdissertationabstract of doctor of
philosophy (PhD)
ХоджаеваНозимаХайруллаевна
Биологик обьектларга нейтрон-эгаллаб олувчи терапия таъсирини
ўрганиш......................................................................................................... 5
Ходжаева НозимаХайруллаевна
Исследование влияния нейтрон-захватной терапии на биологические
объекты……………………………………………………………………. 17
Khodjaeva Nozima Khayrullaevna
Study the impact of neutron capture therapy on biological objects……… 31
Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works……………………………………………………..35
АКАДЕМИК В.ВОҲИДОВ НОМИДАГИ РЕСПУБЛИКА
ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ХИРУРГИЯ МАРКАЗИ ва ТОШКЕНТ
ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР
БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.49.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
РЕСПУБЛИКА ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ОНКОЛОГИЯ ВА
РАДИОЛОГИЯ ИЛМИЙ АМАЛИЁТ ТИББИЁТ МАРКАЗИ
ХОДЖАЕВА НОЗИМА ХАЙРУЛЛАЕВНА
БИОЛОГИК ОБЪЕКТЛАРГА НЕЙТРОН-ЭГАЛЛАБ ОЛИШ
ТЕРАПИЯСИ ТАЪСИРИНИ ЎРГАНИШ
14.00.19 – Клиник радиология
ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)
ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ
Т
ошкент-2017
Фалсафа доктори (PhD) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар
Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида B2017.1.PhD/Tib1 рақам билан
рўйхатга олинган.
Диссертация Республика ихтисослаштирилган онкология ва радиология илмий амалиѐт
тиббиѐт маркази бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз (резюме)) Илмий кенгаш веб
саҳифасида (www.rscs.uz) ва «Ziyonet» ахборот таълим порталида (www.ziyonet.uz)
жойлаштирилган.
Илмий маслаҳатчи:
Наврузов Саримбек Наврузович
тиббиѐт фанларидоктори, профессор
Расмий оппонентлар:
Наврузов Саримбек Наврузович
тиббиѐт фанларидоктори, профессор
Фазылов Акрам Акмалович
тиббиѐт фанлари доктори, профессор
Етакчи ташкилот:
ФДБМ «РМТТМ» филиали- А.Ф.Цыб номли
Радиология тиббий илмий маркази
Диссертация ҳимояси Академик В.Воҳидов номидаги Республика ихтисослаштирилган
хирургия маркази ва Тошкент тиббиѐт академияси ҳузуридаги DSc.27.06.2017.Tib.49.01рақамли
Илмий кенгашнинг 2017 йил «____»
____________
соат
____
даги мажлисида бўлиб ўтади.
(Манзил: 100115, Тошкент шаҳри Кичик ҳалқа йўли 10-уй. Тел.: (+99871) 277-69-10; факс:
(+99871) 277-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru, Академик В.Воҳидов номидаги Республика
ихтисослаштирилган хирургия маркази мажлислар зали).
Докторлик диссертацияси билан Академик В.Воҳидов номидаги Республика
ихтисослаштирилган хирургия марказининг Ахборот-ресурс марказида танишиш мумкин (15
рақам билан рўйхатга олинган). Манзил: 100115, Тошкент шаҳри Кичик ҳалқа йўли 10-уй. Тел.:
(+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42.
Диссертация автореферати 2017 йил «___»___________ куни тарқатилди.
(2017 йил «___» _____________ даги ___ рақамли реестр баѐнномаси).
Ф.Г. Назиров
Илмий даражалар берувчи
илмий кенгаш раиси,
т.ф.д., профессор
А.Х. Бабаджанов
Илмий даражалар берувчи
илмий кенгаш илмий котиби,
т.ф.д.
А.В. Девятов
Илмий даражалар берувчи
илмий кенгаш ҳузуридаги илмий семинар
раиси, т.ф.д.,
профессор
4
КИРИШ (фалсафа доктори (PhD) диссертацияси аннотацияси)
Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.
Жаҳон соғлиқни
сақлаш ташкилоти халқаро онкологик изланишларни қўллаб-қувватлаш
агентлигининг (IARC) дунѐ миқѐсидаги рак бўйича янгиланган GLOBOCAN
2012 маълумотларига кўра, онкологик касалликлар касалланиш ваўлим
ҳолатларининг асосий сабабларидан ҳисобланади – ―2012 йилга қадар 14
миллион янги касалланиш ҳолатлари, 8,2
миллионтаўлим ҳолатлари
кузатилганǁ
1
.Замонавий тиббиѐтда нур терапияси онкологик касалликларни
даволашдаги энг самарали усуллардан
бири сифатида тан олинган.
Бутунжаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти (БССТ) маълумотларига кўра,
онкологик касалликка чалинган беморларнинг 70 фоизи унинг турли
кўринишларига эхтиѐж сезиши таъкидланади. Бироқ, баъзи беморларда
янгидан пайдо бўлган ѐмон шишларнинградиотўлқинларига чидамли, нур
терапиясининг анъанавий усуллари, яъни гамма ѐрдамидаги радиотерапия ва
электрон нурланишга бардошли шакллари учраб туради.
Мамлакатимиз мустақилликка эришган илк кунлардан бошлаб аҳолига
тубдан янги, сифатли тиббий ѐрдамни ташкил қилиш бўйича мунтазам чора
тадбирлар амалга оширилиб, соғлиқни сақлаш тизимининг сифатли
моделлари жорий қилинди ва бунинг натижасида сезиларли ижобий
натижаларга эришилди.Юқорида таъкидланган оғир касалликларга кураша
олувчи истиқболли технологияларни қидириш ва ишлаб чиқиш бўйича
мамлакатимиз олимлари фаол ҳаракат қилишда давом этмоқдалар.
XXIасрнинг бошларида онколог-шифокорлар ядро медицинасига катта
ишонч боғламоқдалар. Аввало, бу турли энергияларнинг нейтронлари бўлиб,
ядро реакторлари уларнинг манбалари ҳисобланади. ―Фотон нурланиши
билан даволаб бўлмайдиган ўсмаларни нейтронлар билан даволаш
муваффақиятли кечади, рак (саратон)нинг барча турлари ичидаги уларнинг
салмоғи эса 30% га яқинǁ
2
.
Ҳозирги кундажахон миқѐсида радиацион онкология нурланишдан ўсма
атрофидаги соғлом тўқималарни шикастламайдиган ва фақат шу ўсма бор
бўлган тўқималарни нурловчи технологияларни талаб қилади. ―Хавфли ўсма
ҳужайраларини танлаб шикастловчи муаммонинг ечимидаги йўналишлардан
бири нейтрон эгаллаш терапияси (НЭТ) услуби ҳисобланадиǁ
3
. НЭТ – ўсма
ҳужайраларини иссиқлик ѐки эпи-иссиқлик нейтронларини нейтрон
эгалллашининг катта кесимига эга бўлган, гадолиний билан бойитилган
атомлар оқими билан нурлашга асосланган бинар нур терапияси
усулидир.Унинг таъсир қилиш принципи ядро реакцияси ва эпи-иссиқлик
1
de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and
synthetic analysis. TheLancetOncology 2012;13: 607-615 б.
2
Абдуллаева Г.А., Коблик Ю.Н., Кулабдуллаев Г.А. Использование реактора ВВР-СМ для развития метода
нейтронзахватной терапии в Узбекистане // Известия РАН, сер. Физическая, 2009, 73, №4. 540-543 б.
3
Цыб
А.Ф., С.Е. Ульяненко, Ю.С. Мардынский. Нейтроны в лечении злокачественных новообразований,// Обнинск,
2003.
5
нейтронларининг ўсма ҳужайраларида мавжуд бўлган бор ѐки гадолиний
атомлари билан тўқнашувидан катта ҳажмдаги энергияни ажралиб
чиқишидан иборатдир. Шундай қилиб, ўсма ҳужайраларига гадолиний
киритилиш эвазига уларни нейтрон оқими билан нурлашда ўсма терапевтик
дозани ўзига олади ва унда уни ўраб олган меъѐрий тўқималарга зарар
етмайди, яъни нурланиш натижасида кутилган натижага тўлақонли тарзда
эришилади
4
. Ўсма ҳужайраларига киритиладиган, юқори эгаллаш кесимига
эга бўлган атомларнинг нейтронлар билан танланиб ўзаро ҳаракат қилиши
ушбу услубиятдан анъанавий даволаш усуллари билан даволаб бўлмайдиган
хавфли шишларни даволашда фойдаланиш имконини беради ва шу сабабли
ҳам ўсмаларни даволашнинг жуда истиқболли услуби ҳисобланади
5
.
Ўзбекистон Республикаси Президентининг2011йил28ноябрдаги ПҚ
1652-сон Қарори билан тасдиқланган «Соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ
қилишни янада чуқурлаштириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги қарори ҳамда
Вазирлар Маҳкамасининг 2012 йил 29 мартдаги 91-сон «Тиббиѐт
муассасаларининг моддий-техника базасини янада мустаҳкамлаш ва фаолия
тини ташкил этишни такомиллаштириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги
қарори билан белгиланган вазифаларни муайян даражада бажаришга мазкур
диссертация тадқиқоти хизмат қилади.
Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши
нинг устувор йўналишларигамослиги.
Мазкур тадқиқот республика фан ва
технологиялар ривожланишининг VI. «Тиббиѐт ва фармакология» устувор
йўналиши доирасида бажарилган.
Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.
Гадолиний-157 изотопи
ядроси (
157
Gd) (табиий гадолиний таркибида у 15,68% гача бўлади) –
иссиқлик нейтронлари эгаллашнинг 25400 барнга тенг бўлган энг юқори
кесмасига эга. Шу сабабли ҳам гадолиний бу технология (НЭТ) учун
қизиқиш уйғотиши шубҳасиз. Бироқ гадолиний ѐрдамидаги НЭТ (ГНЭТ) кам
ўрганилган ва уни ишлатишнинг клиник самараси тўлиқ аниқланмаган.
Амалиѐтда Gd-НЭТ муваффақиятли чиқиши учун, зарурий соҳаларда
нейтрон боғламининг тегишли нурланиши учун зарур бўлган, бу боғламнинг
сифати ва бошқа параметрлар билан бир қаторда ўсма жойлашган соҳада
нейтрон нур билан нурлашгача ва нурлаш пайтида Gdнинг етарлича
концентрацияси талаб этилади.―Таркибида гадолиний бўлган воситалар
яқин
йилларда ҳайвонлардаги НЭТ тажрибаларида фойдаланилганǁ
6
.
Магневистдан фойдаланишнинг афзаллиги шундаки, у клиник томографияда
кенг қўлланиладиган етарлича маълум рўйхатга олинган фармакологик
восита ҳисобланади.Шундан келиб чиққан ҳолда, магневист истиқболдаги
Gd-НЭТ тадқиқотлари учун гадолинийтаркибли восита сифатида танланган.
4
BarthR.F., CoderreJ.A., VicenteM.G., BlueT.E.: Boronneutroncapturetherapyofcancer:
currentstatusandfutureprospects// ClinCancerRes 2005, No. 11: P. 3987-4002.
5
SaltС., LennoxA.J.,Takagaki M., Maguire J.A., Hosmane N.S..: Boron and gadolinium neutron capture
therapy//Russian Chemical Bulletin 2004, 53, Issue 9, P. 1871-1888.
6
Арнопольская А. М. Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак//Дис
канд. вет.наук, Москва, стр. 14-15. 2008.
6
Республикамизда нейтрон эгаллаш терапиясини ўтказиш учун шарт
шароитлар яратилмоқда: Ўзбекистон Республикаси Фанлар Академияси Ядро
физикаси институти тадқиқот атом реакторининг (ЯФИ ЎзР ФА
ССВ)горизонтал каналларининг бирида модернизациялаш амалга оширилган;
ўз параметрларига кўра нейтрон эгаллаш терапиясини услубиятини амалга
ошириш учун мос келувчи нейтрон боғлам ажратилган
7
.
Диссертация тадқиқотнинг диссертация бажарилган олий таълим
ѐки илмий-тадқиқот муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари режалари
билан боғлиқлиги.
Тадқиқот иши мавзуси Ўзбекистон Республикаси
Соғлиқни
сақлаш
вазирлиги
РОИМ
илмий
тадқиқот
ишлари
режасигакиритилган ва ЎзР Фан ва технологиялар марказидаги ―ЯФИ ЎзР
ФА
ВВР-СМ
реакторида
нейтрон
эгаллаш
терапияси услубини
ривожлантириш учун илмий-техника базасини яратишǁ мавзусидаги ФА - А14
– Ф 065 рақамли грант доирасида бажарилган.
Тадқиқотнинг мақсади
тажриба моделида хавфли ўсмаларни даволаш
учун нейтрон эгаллаш терапияси технологиясини тайѐрлашдан иборат.
Тадқиқотнинг вазифалари:
ҳайвонларнинг тажриба ўсмаларида нейтрон эгаллаш терапиясини
ўтказиш учун база тайѐрлаш;
НЭТни самарали амалга ошириш учун
157
Gd гадолинийни интратуморал
киритилишида унинг зарур бўлган дозаси ва элиминация тезлигини аниқлаш;
ҳайвонларнинг «Саркома – 180» тажрибавий ўсмасида ўтказилган НЭТ
самарадорлигига баҳо бериш;
патоморфологик тадқиқот асосида ўсманинг ва қатор органларнинг НЭТ
таъсири остида шикастланиш даражасига баҳо бериш.
Тадқиқотнингобъекти
сифатида «Саркома – 180» тажрибавий ўсмасига
эмланган тажриба ҳайвонлаританланган.
Тадқиқотнинг предмети
магневист воситасини қўллаган ҳолда нейтрон
эгаллаш терапияси билан нурлангандан сўнг патоморфологик тадқиқотнинг
натижалари ташкил этади.
Тадқиқотнинг усуллари.
Илмий ишни бажариш жараѐнида Республика
онкологик илмий марказида ўтказилган морфологик, рентгенологик,
клиниклаборатория тадқиқотлари усулларидан фойдаланилди. Тажриба
ҳайвонларини нурлаш тажрибаси ЎзР ФА Ядро физикаси институтида амалга
оширилган.
Тадқиқотнинг илмий янгилиги
:
ядро физикаси институти базасида НЭТ ўтказиш учун шарт-шароитлар
(нурлаш учун қутисимон иншоот, фиксатор контейнер, кўтариш
қурилмаси)яратилган;
бирламчи ўсма ўчоғига ЯФИ ЎзР ФА реактори нейтрон боғлами таъсири
учун НЭТни ўтказиш параметрлари ва методикаси аниқлангани;
7
Абдуллаева Г.А., Коблик Ю.Н., Кулабдуллаев Г.А. Использование реактора ВВР-СМ для развития метода
нейтронзахватной терапии в Узбекистане // Известия РАН, сер. Физическая, 2009, 73, №4. 540-543.
7
нурланаѐтган объектга (тажриба сичқон ва каламушлари) нисбатан
нейтрон боғламини ўз фазовий маҳаллийлаштириш бўйича тадқиқотлар
ўтказилган, жумладан, фойдаланилаѐтган нейтрон боғлами
апертурасигабоғлиқ тарзда, гамма ва нейтрон нурларнинг реактор каналидан
дозали тақсимланиши ўлчанган;
ўсма ичига восита юборишда магневистнинг фармококинетикаси
ўрганилган ва бу нурланишгача ушбу воситанинг юборилиш вақтини
аниқлаш имконини берган;
ўрганилган Магневист воситасини ўсма ичига юборишда НЭТнинг
ўсмага қарши фаоллиги ўрганилган.
Тадқиқотнингамалий натижалари
қуйидагилардан иборат:
нурланаѐтган объектга (тажриба каламушлари) нисбатан нейтрон боғламини
ўз фазовий маҳаллийлаштириш бўйича тадқиқотлар ўтказилган, жумладан,
фойдаланилаѐтган нейтрон боғлами апертурасига боғлиқ тарзда, гамма ва
нейтрон нурларнинг реактор каналидан дозали тақсимланиши ўлчанган;
ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари Магневист воситаси билан
биргаликдаги нейтрон эгаллаш терапиясининг ўтказиш шароитларини
оптималлаштириш имконини берган, бу эса юмшоқ тўқималар саркомасини
мажмуавий даволашнинг таклиф қилинаѐтган услуби негизи ҳисобланади;
нейтрон эгаллаш терапиясининг янги услубияти НЭТнинг Магневистга,
шунингдек, тажрибадаги бошқа ўсмаларда таркибида гадолиний бўлган
бошқа моддаларга таъсирини ўрганишда ҳам жорий қилинган;
диссертация ишининг материаллари ва натижалари келгусида
тадқиқотлар ўтказиш учун услубий қўлланма учун замин яратган.
Тадқиқот
натижаларининг ишончлилиги.
Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги
замонавий амалиѐтда кенг қўлланиладиган клиник, клиник инструментал,
морфологик, статистик усуллар билан тасдиқланган. Ҳамма олинган
натижалар ва хулосалар далилий тиббиѐт принципларига асосланган.
Статистик усулларнинг қўлланилиши олинган натижаларнинг
ишончлилигини таъминлаган.
Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.
Нурланаѐтган
объектга (тажриба каламушлари) нисбатан нейтрон боғламини ўз фазовий
маҳаллийлаштириш бўйича тадқиқотлар, жумладан фойдаланилаѐтган
нейтрон боғлами апертурасига боғлиқ тарзда, гамма ва нейтрон нурларнинг
реактор каналидан дозали тақсимланишини ўлчаш ўтказилди.
Интакт жониворларда НЭТни гамма нурлаш билан таққослаганда
айтарли ножўя таъсирлар келиб чиқмади. Фақат Магневистни НЭТ
нурланишдан олдин интратуморал юбориш мумкин ва бу НЭТнинг
Магневистнинг тақсимланиш соҳасига таъсири билан боғлиқ.Ўсмага қарши
самара нурлаш дозаси ва вақти билан бевосита боғлиқдир.
Ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари Магневист воситаси билан
биргаликдаги нейтрон эгаллаш терапиясининг ўтказиш шароитларини
8
оптималлаштириш имконини берди, бу эса юмшоқ тўқималар саркомасини
мажмуавий даволашнинг таклиф қилинаѐтган услуби негизи ҳисобланади.
Нейтрон эгаллаш терапиясининг янги услубияти НЭТнинг Магневистга,
шунингдек тажрибадаги бошқа ўсмаларда таркибида гадолиний бўлган
бошқа моддаларга таъсирини ўрганишда ҳам жорий қилиниши мумкин.
Тадқиқотларнинг бу олинган натижалари келажакда Магневистли НЭТ
бинар технологияси клиник услуби шароитида терапияси қийин бўлган
юмшоқ тўқималар саркомаси ва бошқа ўсмаларни даволашнинг энг самарали
тактикасини ишлаб чиқиш учун асос бўлиб хизмат қилади. Нейтрон эгаллаш
терапиясини ўтказишнинг ишлаб чиқилган тартиблари кишиларда ўсма
аниқланганда нейтрон эгаллаш терапияси самарадорлиги бўйича келгуси
клиник тадқиқотларни ўтказишни режалаштиришда мамлакат соғлиқни
сақлаш
ихтисослашган
онкологик
ва
радиологик
муассасаларида
қўлланилиши мумкин.
Диссертация ишининг материаллари ва натижалари келгусида
тадқиқотлар ўтказиш учун услубий қўлланмага замин яратди.
Тадқиқот
натижаларининг жорий қилиниши.
Юмшоқ тўқималар саркомасини
даволашда Магневист воситали нейтрон эгаллаш терапияси билан
даволашнинг ишлаб чиқилган бу янги услубияти соғлиқни сақлаш соҳасида
амалда жорий қилинган, хусусан, РОИМнинг ўсмага қарши воситаларни
ишлаб чиқиш бўйича лабораториясида ва Тошкент врачлар малакасини
ошириш институтида (Ўзбекистон Республикаси Соғлиқни сақлаш
вазирлигининг 22.01.2016 й. 80-сонли хулосаси) синаб кўрилган. Нур
терапияси курсини қисқартириш ҳисобига катта маблағларни тежаш ва нур
терапиясининг ножўя таъсирларини камайтириш каби омиллар бу синовни
татбиқ қилиш учун асос сифатида кўрсатилган.
Тадқиқот
натижаларининг
апробацияси.
Мазкур
тадқиқот
натижалари, жумладан 5 та халқаро ва 8 та республика илмий-амалий
анжуманларида муҳокамадан ўтказилган.
Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги.
Диссертация
мавзуси бўйича 30 та илмий иш нашр этилган, шулардан Ўзбекистон
Республикаси Олий аттестация комиссиясининг диссертация асосий илмий
натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрларда 22 та мақола,
жумладан, 15 таси республика, 7 таси эса хорижий журналларда нашр
этилган.
Диссертациянинг тузилиши ва хажми.
Диссертация такркиби кириш,
бета боб, хулоса, илмий тавсиялар ва фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан
иборат. Ишнинг умумий ҳажми 120 бетни ташкил қилади.
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ
Кириш
қисмидатадқиқот ишининг эгаллашнинг катта кесимида
нуклидлардан (
10
Вѐки
157
Gd) фойдаланган ҳолда ва бу технологиянинг
онкологик беморларни даволаш учун яхши истиқболдаги НЭТ бинар
технологиясини яратиш бўйича келтирилган тадқиқотларга асосланган ҳолда
9
ишнинг долзарблиги асослаб берилган. Тадқиқотнинг мақсад ва вазифалари
аниқлаб олинган, натижаларнинг илмий ва амалий аҳамияти кўрсатиб
берилиши баробарида тадқиқотнинг асосий натижалари, тузилмаси ва ҳажми
бўйича синовлар ва нашрлар ҳақида маълумотлар келтирилган.
Диссертациянинг биринчи боби
«Биологик объектларига нейтрон
эгаллаб-олувчи терапия таъсирини ўрганиш»
да бевосита бажарилаѐтган
ишга оид бўлган масалалар бўйича адабиѐтлар шарҳи келтирилади, юмшоқ
тўқималар саркомасига умумий тавсиф, уни даволашнинг анъанавий
услублари, шунингдек, бу патологияни нур терапиясидан фойдаланган ҳолда
аралаш даволаш кўриб чиқилади, нур терапиясининг услублари
таққосланади. Сўнгра, ―
Нейтрон эгаллаш терапияси
ǁ (НЭТ) қисмида
ўсмаларда юқори ЭЧЎли ўсмани нурлашни танлаб ўринлаштириш учун
ишлаб чиқилган бу услуб ҳақида маълумотлар келтирилади, бор ва
гадолиний нейтрон эгаллаш терапиялари (БНЭТ ва ГНЭТ) бўйича жаҳон
миқѐсидаги ишланмалар ҳақида маълумотлар келтирилади. Кейин эса ўзбек
олимларининг ВВР-СМ реактори эпи-иссиқлик нейтрон боғламида НЭТни
тадқиқ қилиш учун гадолинийдан фойдаланиш бўйича ишлари айтиб
ўтилади. Адабиѐтларда келтирилган тадқиқотларнинг аксарияти одам ва
ҳайвон териси меланомаси бўлган, даволаб бўлмайдиган беморларни
даволаш таркибида бор бўлган воситалардан фойдаланилган НЭТ(БНЭТ)ни
қўллашга бағишланган. Гадолинийдан фойдаланган ҳолда НЭТ (ГНЭТ) кам
ўрганилган ва НЭТ бўйича тадқиқотларда ГНЭТни қўллашнинг клиник
самараси ҳам етарлича ўрганилмаган.
Диссертациянинг
«Клиник материаллар тавсифи ва тадқиқотда
қўлланилганусуллар»
номли иккинчи бобида НЭТ учун ишлаб чиқилган
объектлар ҳақида маълумотлар келтирилади.ЎзР ФА ЯФИ базасида НЭТни
ўтказиш учун шарт-шароитлар яратилди: нурлаш учун қутисимон иншоот
жиҳозланди, тажриба каламушлари ва сичқонларида нур ва нейтрон эгаллаш
терапиясини ўтказиш учун идиш саналадиган фиксатор (10.05.2012 й. 635-
рақамли рационал таклиф) вабиологик объектларни нурлаш учун автоматик
кўтариш ускунаси ишлаб чиқилди. Бу кўтариш ускунасининг бошқариш
блоги ҳамда тажриба жараѐнини кўриб назорат қилиш ва ҳужжатлаштириш
учун веб камераси мавжуд. Тажрибалар ЎзР ФА ЯФИ ВВР-СМ тадқиқот атом
реакторининг нейтрон эгаллаш терапиясини ўтказиш учун мосланган
тўққизинчи горизонтал каналида амалга оширилди.
Тажрибаларда Магневист (Bayer Shering AG, Германия) фармакологик
воситасидан фойдаланилди.Ўзбекистон Республикаси дори воситалари
реестри бўйича ( 2010 й.) ушбу воситачиқариш шаклига кўра10, 20 мл
№10томир ичига юбориш учун эритма кўринишидаги диагностик воситадир.
Магневист фармакокинетикасини аниқлаш учун Саркома-180 ўсмасига
эмланган хашаки нар оқ сичқонлардан фойдаланилди. Эмлашдан кейинги 20-
куни аралаштирилмаган Магневистни ўсма марказига бир дақиқа давомида
инъекция орқали юборилди. Юборишдан олдин (назорат), юборилгандан 1
10
дақиқа, 2,5 дақиқа, 5 дақиқа кейин ва сўнгра, 65-дақиқага қадарҳар 5
дақиқадарентгенограмма олиб борилди.
Бу воситанинг миқдорий баҳоланиши учун жониворнинг тўқималарида
турли концентрациядаги (100% дан 0 гача) магневист эритмаларидан
рентгенограммалар қилинди. Солиштирма таҳлилга асосланган оптик ишлов
бериш натижалари ѐритиш коэффициентига кўра тасвирнинг фоизлардаги
зичлик коэффициенти ҳисобланди.
Ютилган дозани баҳолаш учун биологик тўқима
ki(E)
-солиштирма
нейтрон кермасини аниқлаш учун 20 МэВгача бўлган иссиқлик нейтронлари
оралиғидаги энергиядан келиб чиққан ҳолда ҳисоб-китоблар амалга
оширилди.
НЭТ билан биргаликдаги Магневист воситасининг ўсмага қарши
фаоллигини Саркома 180 эмланувчи ўсмали штамми бор хашаки сичқонларда
тадқиқ қилинди. Ўсма штамми эмламасини услубий тавсияларга
[Трешчалина Е.М., 2005 й] кўра амалга оширилди.
Магневистни қорин пардаси ичига юборилгандан кейинги НЭТ
таъсирини тадқиқ қилишни эмлашдан кейин 5-куни ўртача 0,25см
3
ҳажмга
етган ўсмали сичқонларнинг учта гуруҳида, восита юборилгандан 10-15
дақиқа кейин ўтказилди. Тажриба гуруҳларида 6 тадан сичқон, назорат
гуруҳларида эса таъсирсиз 10 тадан сичқон олинди. ЎЎТ (Ўсмаларнинг
ўсишини тўхтатиш) фоизи, ножўя таъсирларнинг гистологик даражаси
(ҳайвонларнинг органларига таъсири) баҳоланди.
Магневистни қорин пардаси ичига юборилгандан кейинги 3 Гр ва 6 Гр
дозадаги НЭТ таъсирини тадқиқ қилишни эмлашдан кейин 5-куни ўртача
0,25см
3
ҳажмга етган ўсмали сичқонларнинг учта гуруҳида, восита
юборилгандан 10-5 дақиқа кейин ўтказилди. Тажриба гуруҳларида 6 тадан
сичқон, назорат гуруҳларида эса таъсирсиз 10 тадан сичқон олинди. 1 гуруҳ
Магневист+ НЭТ 3 Гр, 2-гуруҳ - Магневист+ НЭТ 6 Гр. 3-гуруҳ – Магневист.
Ўтказилаѐтган терапияга ўсманинг гистологик таъсири Лавникова
Г.А.нинг даволаш патоморфози тасинифлашига кўра баҳоланди. Апоптозни
умумий қабул қилинган услубга кўра, дори воситаларни тайѐрлаш орқали
ўрганилди.
Диссертациянинг
«ЎзР ФА ЯФИ базасида НЭТ ўтказиш»
номлиучинчи
бобидаЎзР ФА ЯФИ базасида НЭТ ўтказиш учун шарт шароитлар яратиш
бўйича қуйидаги ишлар келтирилади: биологик объектларни нурлаш учун
автоматик кўтариш ускунаси ва тажриба каламушлари ва сичқонларида нур
ва нейтрон эгаллаш терапиясини ўтказиш учун идиш саналадиган фиксатор
ишлаб чиқилди.Энергияга боғлиқ тарзда эпи-иссиқлик нейтрон боғлама
билан нурланганда гадолинийли биологик тўқимада нейтрон ва фотон
кермасини(ppm) аниқлашда, Магневист зичлиги 1,21 г/мл ва ўсма зичлиги 1,0
г/мл бўлиб, 1 мл Магневистни 1 г ўсмага киритилгандаги бир секундли
ютилган доза қуввати 0,024427 Гр га тенг деб қабул қилинган. Агар бу
қийматни ядро реакцияларининг Gd га таъсири
11
бўйича аниқланадиган бўлса, 0,03349 Гр/с га тенг бўлган қиймат келиб
чиқади. Шундай қилиб, ўсмадаги ютилган доза қувватининг олинган
қийматиданD=4,024×10
-1
×1,057 ×0,070875= 0,030107 Гр/сек га эна бўламиз.
Нурланиш вақти бўлган 900 сониядаги ютиладиган доза 27,1 Гр га тенг
бўлади.
Диссертациянинг
«Биологик
объектларда
клиник
олди
тажрибалар»
номлитўртинчи бобида фармакокинетика бўйича тадқиқотлар
келтирилган.
Унда МРТда қўлланиладиган Gd-DTPA ва бошқа гадолиний
бирикмаларининг фармакокинетикаси, биотақсимланиши ва чидамлилиги
яхшилаб аниқланиб, ҳужжат асосида тасдиқланди. Интакт жониворларда
Магневист фармакокинетикасининг маълумотларига кўра унинг ярим
тақсимланиш даври 12 дақиқага тенг, ярим чиқариб юбориш даври эса 100
дақиқани ташкил қилади. Бироқ сичқон ва каламушларда ўсма остига ва
мускул
ортига
юборишнинг
юборилишидаги
бу
воситанинг
фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Олинган маълумотлар интратуморал юборишдан кейин ўсмадаги
Магневист концентрациясига миқдорий баҳо бериш имконини бермади.
Бунга бир неча сабаблар бор: а)рентген боғламида кўриниб турувчи фокус
доғ бўлиб, у бир хил эмас эди; б) барча рентгенограммаларни расмга олиш
фақат битта фокал текисликда амалга оширилгани сабаб, у ўсманинг бутун
ҳажмини қоплаб ололмади; в) тасвирни табиий тарзда тўқимадан экран қўйиб
ажратиш Магневистнинг нолгача пасайиш динамикасини кузатиш имконини
бермади.
Шундай қилиб,Магневисттга боғлиқ бўлган, рентгенограмма соҳасининг
қорайиши аниқланадиган вақтни етарлича аниқ баҳолаш имконияти ҳосил
бўлди. Юбориладиган дозага боғлиқ тарзда ўсмадаги воситани аниқлаш
вақти турлича бўлди. 100 мкл доза юборилганда ўсмада20 дақиқа
мобайнидавосита етарлича юқори концентрацияда аниқланди, кўп
миқдордаги Магневист юборилганда унинг ўсмада туриш вақти ортди, 500
мкл юборилгандан кейин эса у ўсмада 65 дақиқагача ушланиб турди. Мана
шу пайтда ўсмадаги Магневистнинг ушланиб туриш вақти 50% деб
баҳоланади.
Восита бўйича олинган турли дозадаги маълумотлар мисолида (100 дан
500 мкл гача), юборилган дозадан келиб чиққан ҳолда, ўсмадаги магневист
концентрациясининг пасайиш графиги тузилди (1-расм).
Олинган маълумотлардан Магневистни турли дозаларда ўсма ичига
юборилганда воситанинг энг мақбул концентрацияси (80% гача) 15 дақиқа
давомида ушланиб туради, деган хулоса қилинди. Сўнгра ўсмадан Магневист
етарлича тез чиқиб кетади. Бундан ташқари, 25-дақиқада буйракларда
Магневист фаол тарзда тўплана бошлайди.
Олинган маълумотлар адабиѐтлардаги маълумотларга анча мос келади
ва унга кўра сичқонларда В16 меланомасини ўсма ичига
12
юборилгандатаркибида гадолиний бўлган Т
1/2
воситасида Дипентаст 23±5
дақиқани ташкил қилади[Арнопольская А. М.,2008].
1 расм. – Магневистнинг 100%дан0%гача камаювчи
концентрациясидаги аликвот эритмалари
рентгенограммалари.
2расм. – Магневистни ўсма ичига юборилгандан кейинги камайиш
динамикаси
Жониворлар 4-гуруҳини патоморфологик тадқиқ қилиш шуни
кўрсатдики,Магневист воситасини қорин пардаси ичига3 Гр дозадаги НЭТ
билан юборишорқали қўллаш ўпкада дистрофик ўзгаришларга ҳамда жигар
ва буйракларда токсик ўзгаришларга сабаб бўлади. Магневист воситасини
қорин пардаси ичига6 Гр дозадаги НЭТ билан юборишорқали
қўллаштажриба ўтказилаѐтган жониворларда чуқур дистрофияни келтириб
чиқаради ва жигар, буйрак ва талоқ каби ҳаѐтий зарур бўлган паренхиматоз
органларнинг некрозига олиб келади.Ножўя таъсирларнинг сезиларли
даражаси ҳайвон организмида қорин пардаси ичига юборилган магневистни
етарлича тез тарқалиши билан изоҳланади, гадолиний билан ўзаро
ҳаракатдаги НЭТнинг кейинги таъсири, маълум бўлишича, гадолиний тушган
барча органларга кескин таъсир қилади (ядро бомбаси портлаши каби).
13
1-жадвал
Саркома-180 ли сичқонларда Магневистни воситасини қорин
пардаси ичигаюборишда НЭТ таъсирини ўрганиш
(ўсма эмлангандан кейинги 5-кундан даволаш: нурлагандан 10 кун кейин ёриш)
Жониворлар
гуруҳи,
дозалар
(мг/кг)
ва
юборишлар
сони
Жонивор
лар
дастла
бки
массаг
а
нисбатан
ўзгариши
масса
сини
нг
Ўсма ҳажми,
(а х b х с)см
ЎЎТ%
Талок
массаси, г
Жигар
массаси г
Дастлабк
и
ўсмаг
а
ни
сба-тан
Назорат
гуруҳи
-
га
нисба-тан
5-кун
15-кун
1-гуруҳ
Магневист,
қорин ичига
+3,9+0,68
0,250+0,05
0,549+0,0
7
+119,6*
7,1*
0,3+0,03
1,5+ 0,13
2-гуруҳ
Магневист,
қорин ичига
+ НЗТ 3
Грей
+1,0+ 0,44
0,217+0,51
0,152+0,0
3
-29,95*
74,28*
0,12
+0,016
1,9+0,12
3-гуруҳ
Магневист,қ
ор ин ичига+
НЗТ 6 Грей
+2,0+0,365
0,219+0,05 0,128+0,019
-41,55*
78,34*
0,13+0,015
2,2+0,1
6
Ўсмали
назорат
сичқонлари,
физ.эритма
киритиш билан
+1,4+0,22 0,221+0,014
0,591+0,1
7
+167,4
0,33+0,03 1,6+0,08
2-жадвал
Гадолиний-нейтрон эгаллаш терапиясининг ўсмаси эмланган
сичқонларни нурлашдан 3 сутка кейин воситани интратуморал
киритишдаги таъсирини ўрганиш
(ўсма эмлангандан кейинги 10-кундан даволаш: нурлагандан 3 кун кейин ёриш)
Жониворлар гурухи
Ўсма ҳажми,
(а х b х с)см
Дастлабки ўсмага
нисбатан ЎЎТ
фоизи
10-кун
13-кун
1-гуруҳ – Магневист + НЗТ
3 Гр
0,418+0,135 0,359+0,121 14,1*
2-гуруҳ – Магневист + НЗТ
5 Гр
1,80+0,79
1,4+0, 63
22,2*
3-гуруҳ – Магневист + НЗТ
6 Гр
1,80+0,79
0,56+0,14
46,4*
*Изоҳ: фарқлар назорат маълумотлари билан таққослаганда Р< 0,05 бўлганда
статистик жиҳатдан тўғри.
Ҳар бир гуруҳнинг ўсмаси ҳажмини нурлашгача ва нурлашдан кейинги
таққослаш унинг маълум даражада кичрайганини кўрсатди (3Гр дозада - 14%
14
га, 5 Гр ва 6 Гр дозаларда эса мос равишда 22%ва 46%) (3-жадвал). Бироқ
олинган маълумотлар жониворларни нурлашдан кейин ўтказилган
терапиянинг самарадорлигин ишончли тарзда кўрсатиб турибди. Тўқима
намуналарини гистологик таҳлил қилишнинг исботлашича, умумий олинган
ўсма жойлашган ерда лимфоид-гистоцитар инфильтрация аниқланди (3-
расм).
3 расм.А– Марказида некроз бўлган ўсма. Ўсма ҳужайралари
ячейкалар ҳосил қилади, улар мажмуавий жойлашмаган, базал
мембрана йўқ. Безлар контури кўриниб турибди (10 х 4).
3 расм. Б– Ўсма жойлашган ер кўриниши –мускул орасида ўртача
шиш-яллиғланган инфильтрати бор кўндаланг йўл-йўл мускул
тўқимаси.Гематоксилин-эозин тусида.
Митотик индекс 0,75% дан кам бўлган, бу эса ҳужайралар
бўлинишининг бузилганидан далолат беради.3ва 4-гуруҳларда апоптотик
индекс даражаси биринчи гуруҳга қараганда юқори бўлган. Апоптотик ва
митотик индекслар нисбати ўрганилганда, учинчи гуруҳда у 3,2 ни, иккинчи
гуруҳда -2,6 ни ва биринчи гуруҳда -2,2 ни ташкил қилди,апоптотик ва
митотик индекслар нисбати бирдан катта бўлди, бу эса ўсманинг
пасайганидан далолат беради.
15
ХУЛОСА
1. Тажриба Саркома – 180 ўсмали жониворларда олдиндан 3-5 Гр
дозалардаги НЭТ ва Магневист воситасини интратуморал киритиш ўсмалар
ўсишини тўхтатишнинг юқори фоизига (92-97%) эга ва унда III-IV
даражадаги даволаш патоморфози устунлик қилади, ўсмага қарши таъсир эса
нурлаш дозаси ва вақтига бевосита боғлиқ бўлади.
2. Магневист воситасини ички туморал юбориш ва турли дозадаги НЭТ
қўшилгандан сўнг сичқонларнинг ўпкаси, юраги, жигари, талоғи каби ички
органлари билан ўтказилган патоморфологик тадқиқотнинг кўрсатишича, 4
Гр дозадаги бу каби таъсир тури умумий токсик таъсирга эга эмас ва у
келгусидаги тажрибавий ва клиник тадқиқтлар учун энг оптимали, деб
танланди.
3. НЭТ нурлаш олдидан Магневистни қорин пардаси ичига 3 ва 6 Гр
дозада юборишда аниқланишича, бу турдаги таъсир ўсманинг ўсишини
сезиларли миқдорда (74-78% га) пасайтирди, бироқ у паренхиматоз
органларга таъсир эттирилганда сезиларли ножўя таъсирларни келтириб
чиқарди.
НЭТни самарали амалга ошириш учун
157
Gd гадолинийни интратуморал
киритилишида унинг зарур бўлган дозаси 8-10 мг/кг ва элиминация тезлиги
15-20 дақиқага тенглиги аниқланди.
16
НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.49.01при
РЕСПУБЛИКАНСКОМ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ ЦЕНТРЕ
ХИРУРГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.ВАХИДОВА и
ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ по
ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНО
ПРАКТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ
ХОДЖАЕВА НОЗИМА ХАЙРУЛЛАЕВНА
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЪЕКТЫ
14.00.19 - Клиническая радиология
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ ДОКТОРА ФИЛОСОФИИ (PhD)
ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ
Ташкент - 2017
Тема диссертации доктора философии (PhD) зарегистрирована в Высшей
аттестационной
комиссии
при
Кабинете
Министров
Республики
Узбекистанза
№B2017.1.PhD/Tib1.
Диссертация выполнена в Республиканском Специализированном Научно-Практическом
Центре Онкологии и Радиологии.
Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский (резюме))
размещен на веб-странице Научного совета (www.rscs.uz) и Информационно-образовательном
портале «Ziyonet» (www.ziyonet.uz).
Научный консультант: Наврузов Саримбек Наврузович
доктор медицинских наук, профессор
Официальныеоппоненты: Тютин Леонид Абрамович
доктор медицинских наук, профессор
Фазылов Акрам Акмалович
доктор медицинских наук, профессор
Ведущаяорганизация: Медицинский радиологический научный центр им.А.Ф.
Цыба-филиал ФГБУ «НМИРЦ», Минздрава
России.
Защита диссертации состоится
«__» __________
2017 г. в
____
часов на заседании Научного
Совета DSc.27.06.2017.Tib.49.01при Республиканском специализированном центре хирургии
имени академика В.Вахидоваи Ташкентской медицинской академии (Адрес: 100115, г.Ташкент,
ул.Кичик халка йули,10. Тел.: (+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru).
С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре
Республиканского
специализированного
центра
хирургии
имени
академика
В.Вахидова(зарегистрирован за №16). Адрес: 100115, г.Ташкент, ул. Кичик халка йули, 10. Тел.:
(+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42.
Автореферат диссертации разослан«___» ___________ 2017 года.
(реестр протокола рассылки №___ от ______________ 2017 года).
Ф.Г.Назыров
Председатель научного совета по
присуждениюучѐнных степеней,
д.м.н., профессор
А.Х. Бабаджанов
Ученый секретарь научного совета по присуждению
учѐнных степеней,
д.м.н.
А.В. Девятов
Председатель научного семинара при научном совете
по присуждению учѐнных степеней
д.м.н., профессор
18
ВВЕДЕНИЕ (аннотация диссертации доктора философии (PhD))
Актуальность и востребованность темы диссертации
. Пo данным
Всемирнoй oрганизации здравooхранения, а также oбнoвленнoй версии базы
мирoвых
данных
пo
раку
GLOBOCAN
2012,
пoддерживаемoй
Междунарoдным
агентствoм
oнкoлoгических исследoваний (IARC),
онкологические заболевания являются одной из основных причин
заболеваемости и смертности во всем мире — «в 2012 году произошло около
14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти,
связанных с раком»
8
. Лучевая терапия признана в современной медицине
одним из эффективных методов при лечении онкологических заболеваний.
По данным ВОЗ, в различных ее видах нуждаются около 70%
онкологических больных. Однако у некоторых больных встречаются
радиорезистентные формы злокачественных новообразований, устойчивые к
традиционным методам лучевой терапии, т.е. радиотерапии с помощью
гамма – и электронного излучения.
С первых дней независимости нашей страны по организации
фундаментально новой, качественной медицинской помощи населению
выполнены планомерные мероприятия и внедрены эффективные модели
системы здравоохранения и достигнуты положительные результаты. Поиск и
разработка перспективных технологий, способных побороть эти тяжелейшие
недуги, активно продолжается учеными нашей страны. В начале XXI века
врачи-онкологи большие надежды связывают с ядерной медициной. Прежде
всего, это нейтроны разных энергий, источником которых являются
действующие ядерные реакторы. «Успешнее всего нейтронами лечат
опухоли, не поддающиеся фотонному излучению, а их около 30% среди всех
видов рака».
9
На мировом уровне развитие радиационная онкология нуждается в
технологиях, где излучением поражается только опухолевые ткани без
повреждения здоровых клеток, попадающих в зону воздействия. «Одним из
направлений в решении проблемы избирательного поражения клеток
злокачественных опухолей является развитие метода нейтрон захватной
терапии (НЗТ)»
10
– метода бинарной лучевой терапии основанный на
облучении потоком тепловых или эпитепловых нейтронов опухолевых
клеток. Принцип действия еѐ заключается в ядерной реакции и
высвобождении
большого
количества
энергии
при
столкновение
эпитепловых нейтронов с атомами бора или гадолиния, находящимися в
опухолевых клетках. Таким образом, благодаря введению гадолиния в
опухолевые клетки, при облучении их нейтронными потоками опухоль
получает терапевтическую дозу облучения при существенном сохранении
8
de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and
synthetic analysis. TheLancetOncology 2012;13: 607-615.
9
Абдуллаева Г.А., Коблик Ю.Н., Кулабдуллаев Г.А. Использование реактора ВВР-СМ для развития метода
нейтронзахватной терапии в Узбекистане // Известия РАН, сер. Физическая, 2009, 73, №4. 540-543.
10
Цыб
А.Ф., С.Е. Ульяненко, Ю.С. Мардынский. Нейтроны в лечении злокачественных новообразований,//
Обнинск,- 2003.
19
нормальных окружающих тканей. «Достигается полная «конформность»
облучения»
11
. «Избирательное взаимодействие атомов, обладающих большим
сечением захвата, вводимых в опухолевые клетки, с нейтронами позволяет
использовать данную методику в лечении злокачественных опухолей,
которые плохо поддаются лечению традиционными методами лечения и
поэтому является чрезвычайно перспективным методом»
12
.
В результате целенаправленных oрганизациoнных и практических
мерoприятий, утвержденных Постановлением Президента Республики
Узбекистан ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему
углублению реформирования системы здравоохранения», а также согласно
постановлению кабинета министров «Об организации деятельности научно
исследовательского института общественного здоровья и организации
здравоохранения» СЗ РУз-19 от 2017 года и других нормативно-правовых
документах принятых в данной сфере, в настoящий периoд дoстигнуты
значимые результаты в развитии медицины, в том числе и в радиологии, чтo
и oбуслoвилo высoкую актуальнoсть настoящегo исследoвания.
Соответствие исследования приоритетным направлениям развития
науки и технологий республики.
Диссертационное исследование выполнено
в соответствии с приоритетным направлением развития науки и технoлoгий
республики VI «Медицина и фармакoлoгия».
Cтепень изученности проблемы.
Ядро изотопа гадолиния-157
содержание которого в природном гадолинии достигает 15,68%) имеет самое
высокое сечение захвата тепловых нейтронов — 25400 барн. По этой
причине гадолиний представляет несомненный интерес для данной
технологии (НЗТ). Однако, НЗТ с использованием гадолиния (ГНЗТ) мало
изучено, и клинический эффект применения окончательно не определен.
На практике для успешной Gd-НЗТ, помимо качества нейтронного пучка
и других параметров, необходимых для соответствующего излучения пучка в
нужных участках, требуется достаточная концентрация Gd в участках
опухоли до начала и во время облучения нейтронным излучением.
«Гадолиний-содержащиеe препараты использовались в экспериментах НЗТ
на животных в недавние годы»
13
. Преимущество использования Магневиста
состоит в том, что он является известным зарегистрированным
фармакологическим препаратом, широко применяемым в клинической
томографии. Исходя из этого, Магневист был выбран как гадолиний
содержащий препарат для дальнейших исследований Gd-НЗТ.
В нашей Республике создаются условия для проведения нейтрон захватной
терапии: проведена модернизация одного из горизонтальных каналов
исследовательского атомного реактора института ядерной физики
11
BarthR.F., CoderreJ.A., VicenteM.G., BlueT.E.: Boron neutron capture therapy of cancer: current status and future
prospects// Clin Cancer Res 2005, No. 11: P. 3987-4002.
12
SaltС., LennoxA.J.,Takagaki M., Maguire J.A., Hosmane N.S..: Boron and gadolinium neutron capture
therapy//Russian Chemical Bulletin 2004, 53, Issue 9, P. 1871-1888
13
Арнопольская А. М. Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак//Дис
канд. вет.наук, Москва, стр. 14-15. 2008.
20
Академии наук Республики Узбекистан (ИЯФ АН МЗ РУз); выделен
нейтронный пучок, по своим параметрам, подходящийдля осуществления
методики нейтрон-захватной терапии
14
.
Связь темы диссертации с научно-исследовательскими работами
высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация.
Тема
диссертационной работы входит в план научно-исследовательских работ
РОНЦ МЗ РУз и выполнена в рамках гранта полученным от Центра по науке
и технологиям РУзФА – А14 – Ф 065 на тему «Создание научно-технической
базы для развития метода нейтрон захватной терапии на реакторе ВВР-СМ
ИЯФ АН РУз».
Целью исследования
является подготовка технологии нейтрон
захватной
терапии
для
лечения
злокачественных
опухолей
на
экспериментальной модели.
Задачи исследования:
подготовить базу для проведения нейтрон захватной терапии на
экспериментальной опухоли животных;
определить необходимую дозу для эффективной реализации НЗТ и
скорость элиминации гадолиния
157
Gd при интратуморальном его введении;
оценка эффективности проведенной НЗТ на животных с экспериментальной
опухолью «саркома – 180»;
оценка степени повреждения опухоли и ряда органов под воздействием
НЗТ на основании патоморфологического исследования.
Объектом исследования
явились экспериментальные животные с
перевитами опухоли саркомы– 180.
Предмет
исследования:
результаты
патоморфологических
исследований после облучения нейтрон-захватной терапией с применением
препарата Магневист.
Методы исследований.
В процессе выполнения научной работы были
использованы морфологические, рентгенологические, клинико-лабораторные
исследования, которые проводились Республиканском Онкологическом
Научном Центре. Облучение экспериментальных животных проводили в
Институте Ядерной Физики АН РУз.
Научная новизна исследования
:
созданы условия для проведения НЗТ на базе ИЯФ (помещение бокс для
облучения, фиксатор контейнер, подъемное устройство);
определены параметры и методика проведения НЗТ для воздействия
нейтронного пучка реактора ИЯФ АН РУз на первичный опухолевый очаг;
проведены исследования пространственной локализации нейтронного пучка
относительно облучаемого объекта (экспериментальные мыши, крысы),
включая измерение дозовых распределений гамма и нейтронного излучения
от реакторного канала в зависимости от используемой апертуры нейтронного
пучка;
14
Абдуллаева Г.А., Коблик Ю.Н., Кулабдуллаев Г.А. Использование реактора ВВР-СМ для развития метода
нейтронзахватной терапии в Узбекистане // Известия РАН, сер. Физическая, 2009, 73, №4. 540-543.
21
исследована фармакокинетика Магневиста при внутриопухолевом
введении, что позволило выявить время введения препарата до облучения;
изучена противоопухолевая активность НЗТ с внутриопухолевым введением
препарата Магневист.
Практические результаты исследования
:
проведены исследования пространственной локализации нейтронного
пучка относительно облучаемого объекта (экспериментальные крысы),
включая измерение дозовых распределений гамма и нейтронного излучения
от реакторного канала в зависимости от используемой апертуры нейтронного
пучка;
результаты проведенных исследований позволили оптимизировать
условия проведения нейтрон-захватной терапии с использованием препарата
Магневиста, что легло в основу предлагаемого метода комплексного лечения
саркомы мягких тканей;
новая методика нейтрон-захватной терапии может быть применена при
изучении воздействия НЗТ как с Магневистом, так и другими веществами,
содержащими гадолиний на других опухолях в эксперименте;
материалы и результаты диссертационной работы легли в основу
методического пособия для последующего проведения исследований.
Достоверность результатов исследования.
Достоверность результатов
исследования подтверждена примененными современными, широко
используемыми в практике клиническими, морфологическими,
статистическими методами. Все полученные результаты и выводы основаны
на принципах доказательной медицины. Статистическая обработка
подтвердила достоверность полученных результатов.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Оптимизированы условия проведения процедуры нейтрон-захватной терапии
с использованием препарата гадолиния. Разработан метод комплексного
лечения саркомы мягких тканей на основе нейтрон-захватной терапии,
направленный как на уничтожение первичного опухолевого очага, так и на
профилактику генерализации опухолевого процесса. Полученные результаты
исследований являются основой для разработки в дальнейшем наиболее
эффективной тактики лечения саркомы мягких тканей и других опухолей,
трудно поддающихся терапии, в условиях клиник методом бинарной
технологии НЗТ с Магневистом.
Разработанные режимы проведения нейтрон-захватной терапии могут
быть
использованы
в
специализированных
онкологических
и
радиологических учреждениях здравоохранения страны для планирования
проведения последующих клинических исследований по эффективности
нейтрон-захватной терапии при опухолях человека. Материалы и результаты
диссертационной работы легли в основу методических рекомендаций для
последующего проведения исследований
Внедрение результатов исследования.
Разработанная новая методика
лечения Саркомы мягких тканей нейтрон-захватной терапией с препаратом
22
Магневист внедрена в практическое здравоохранение: в лабораторию по
разработке противоопухолевых препаратов РОНЦ и Ташкентский Институт
Усовершенствование Врачей (Заключение №80 от 22/01/2016 г Министерство
Здравоохранения Республики Узбекистан). Обоснованием для внедрения
испытания явилась экономия больших средств за счет сокращения курса
лучевой терапии и минимизации побочных эффектов лучевой терапии.
Апробация результатов исследования.
Результаты данного
исследования были обсуждены, в том числе, на 5 международных и 8
республиканских научно-практических конференциях.
Публикация результатов исследования.
По теме диссертации
опубликовано 30 научных работы, в том числе – 15статей в журналах,
рецензируемых ВАК Республики Узбекистан, в том числе 7 – в зарубежном
научном журнале.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на
120 страницах текста, состоит из введения, основной части (5 глав),
заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной
литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Во введении
обоснована актуальность диссертационной работы на
основание приведенных исследований по созданию НЗТ-бинарной
технологии с использованием нуклидов (
10
Вили
157
Gd)с большим сечением
захвата и большой перспективности этой технологии для лечения
онкологических больных. Определены цель и задачи исследования,
представлены научная и практическая значимость результатов, приведены
сведения об апробации и публикациях по основным результатам
исследования, структуре и объеме диссертации.
В первой главе диссертации
«Исследование влияния нейтрон
захватной терапии на биологические объекты»
приводится обзор
литературы по вопросам, касающимся непосредственно выполняемой
работы, рассматривается новые методы лучевой терапии. Далее в части
«Нейтрон-захватная терапия» (НЗТ) приводятся данные об этом методе,
разработанным для избирательной локализации излучения с высокой
линейной передачи энергии (ЛПЭ) в опухоли, приводятся сведения о
мировых разработках по бор-(БНЗТ) и гадолиний (ГНЗТ) нейтрон-захватной
терапии.
Во второй главе
«Клиническая характеристика материалов и
использованные методы исследования»
диссертации приведены данные
разработанных обьектов для НЗТ. Были подготовлены условия для
проведения НЗТ на базе ИЯФ АН РУз: оборудовано помещение - бокс для
облучений, разработан фиксатор – контейнер для проведения лучевой и
нейтрон захватной терапии экспериментальным крысам и мышам
(рациональное предложение №635 от 10.05.2012) и автоматическое
подъемное устройство для облучения биологических объектов с выносным
23
блоком управления и камерой для визуального контроля и документирования
хода эксперимента. Опыты проводились на девятом горизонтальном канале
исследовательского
атомного
реактора
ВВР-СМ
ИЯФ
АН
РУз,
приспособленного для проведения нейтрон-захватной терапии.
В экспериментах были использованы фармакологический препарат
магневист (Bayer Shering AG, Германия). По реестру лекарственных
препаратов Республики Узбекистан (от 2010 г), препарат относится к
диагностическому средству, с формой выпуска: раствор для внутривенного
введения по 10, 20 мл №10.
Для определения фармакокинетики Магневиста были использованы
самцы белых беспородных мышей с привитой опухолью саркома 180. На 20
день после перевивки не разбавленный Магневист инъекционно вводили в
течение 1 минуты в центр опухолей. Рентгенограммы снимали перед
введением (контроль), через 1 минуту; 2,5 минуты, через 5 минут и далее
через каждые 5 минут до 65 минут включительно.
Для количественной оценки препарата в тканях животного сделаны
рентгенограммы растворов Магневиста с различной концентрацией (от 100%
до 0). По результатам оптической обработки, основанной на сравнительном
анализе по коэффициенту осветления, были вычислены коэффициенты
плотности изображения в процентном соотношении.
Для оценки поглощенной дозы были выполнены расчеты по
определению удельной нейтронной кермы –
k
i
(E)
для биологической ткани в
зависимости от энергии в диапазоне от тепловых нейтронов до 20 МэВ.
Противоопухолевую активность НЗТ с препаратом Магневист
исследовали на беспородных мышах с перевивным опухолевым штаммом
Саркома 180. Перевивку опухолевого штамма осуществляли согласно
методическим рекомендациям [Трещалина Е.М., 2005].
Исследование влияния НЗТ после внутрибрюшинного введения
Магневиста проводили на 3-х группах мышей с опухолями, развившимися на
5 день после перевивки средним объемом 0,25см
3
, через 10-15 минут после
введения препарата. В опытных группах по 6 мышей, в контрольной, без
воздействия-10. Был оценен %ТРО (торможение роста опухолей),
гистологический уровень побочных эффектов (влияние на органы
животных).
Исследование влияния НЗТ в дозах 3 и 6 Гр после внутрибрюшинного
введения Магневиста проводили на 3-х группах мышей с опухолями,
развившимися на 5 день после перевивки средним объемом 0,25см
3
,
непосредственно после введения препарата. В опытных группах по 6 мышей,
в контрольной без воздействия-10. 1 гр-Магневист + НЗТ 3 Гр, 2 группа
Магневист + НЗТ 6 Гр. 3 группа – Магневист.
Гистологический ответ опухоли на проводимую терапию оценивался,
согласно классификации лечебного патоморфоза по Лавниковой Г.А. Апоптоз
изучали по общепринятой методике с приготовлением препаратов,
24
В третьей главе диссертации
«Проведение НЗТ на базе ИЯФ АН РУз»
приводятся работы по подготовке условий для проведения НЗТ на базе ИЯФ
АН РУз: разработке автоматического подъемного устройства для облучения
биологических объектов и фиксатора – контейнера для проведения лучевой и
нейтрон захватной терапии экспериментальным крысам и мышам. При
определение нейтронной и фотонной кермы (ppm) в биологической ткани с
Gd при облучении эпитепловым нейтронным пучком в зависимости от
энергии, было принято, при плотности Магневиста 1,21 г/мл и плотности
опухоли 1,0 г/мл, при введении 1 мл Магневиста в 1гопухоли мощность
поглощенной дозы в секунду равна 0,024427 Гр. Если определять это
значение по ядерным реакциям на Gd, то получится значение, равное 0,03349
Гр/с. Таким образом, из полученного значения мощности поглощенной дозы
в опухоли D=4,024×10
-1
×1,057×0,070875= 0,030107 Гр/сек. Для времени
облучения 900 секпоглощенная доза равна 27,1 Гр.
В четвертой главе диссертации
«Предклинические эксперименты на
биологических объектах»
изложены исследования по фармакокинетике.
Фармакокинетика, биораспределение и переносимость Gd-DTPA и других
соединений Gd, используемых для МРТ, хорошо известны и подтверждены
документально. По данным фармакокинетики Магневистана интактных
животных, период его полураспределения равен 12 минутам, период
полувыведения равен 100 минут. Однако не исследована фармакокинетика
этого препарата при внутриопухолевом и внутримышечном введении на
мышах и крысах.
Полученные результаты не позволили провести количественную оценку
концентрации Магневиста в опухоли после интратуморальной инъекции. Это
обусловлено несколькими причинами: а)рентгеновский пучок был
неоднородным с выраженным фокусным пятном; б)съемка всех
рентгенограмм проводилась только в одной фокальной плоскости и
следовательно, не был охвачен весь объем опухоли; в) естественное
экранирование изображения тканями не позволяет отследить динамику
убывания Магневиста до нуля.
Так, стало возможно достаточно точно оценить время, при котором еще
обнаруживается потемнение участка рентгенограммы, обусловленное
Магневистом. При введении дозы 100 мкл препарат в достаточно высокой
концентрации обнаруживался в опухоли в течение 20 минут, при введении
большего количества Магневиста время его нахождения в опухоли
увеличивалось, после введения 500 мкл он находился в опухоли до 65 минут.
На этот момент времени содержание Магневиста в опухоли оценивается в
50%.
25
Рис. 1. – Рентгенограммы аликвот растворов Магневиста с убывающей
концентрацией от 100% до 0%.
На примере полученных данных с различными дозами препарата (от 100
до 500мкл) был построен график убывания концентрации Магневиста в
опухоли в зависимости от введенной дозы (рис. 1).
Из полученных данных сделано заключение, что при внутриопухолевом
введении Магневиста в разных дозах оптимальная концентрация препарата
(до 80%) сохраняется в течение 15 минут. Затем происходит достаточно
быстрое выведение Магневиста из опухоли. Кроме того, на 25 минуте
начинается интенсивное накопление Магневиста в почках.
Рис.2. – Динамика убывания Магневиста после внутриопухолевого
введения.
26
Полученные данные хорошо согласуются с литературными данными,
согласно которым Т
1/2
гадолиний-содержащего препарата Дипентаста
составлял 23±5 минут при внутриопухолевом введении в меланому В16 у
мышей (Арнопольская А. М.).
Патоморфологические исследования 4-х групп животных показали, что
внутрибрюшинное применение препарата Магневист с НЗТ в дозе3 Гр,
оказывает дистрофические изменения в легких и токсическое изменение в
печени и почках. Внутрибрюшинное применение препарата Магневист с НЗТ
в дозе6 Гр у экспериментальных животных вызывает глубокую дистрофию и
некроз таких жизненно важных паренхиматозных органов как печень, почки
и селѐзенка.
Таблица 1.
Исследование влияния НЗТ привнутрибрюшинном введении препарата
Магневист на мышей с Саркомой 180
(лечение с 5 дня после перевивки опухоли: 1 облучение, забой через 10 дней после облучения)
Группы
животных,
дозы(мг/кг)и
кол-во
введений
Измене
ние
массы
животн
ых
по
Объем опухоли,
(а х b х с) см
ТРО%
селезен
ки, г
Масса
Печени,
г
Масса
по
отношен
ию к
исходно
й
по
отн
оше
ни
ю к
отнош
ению
к
исход
ной
массе
опухоли
гру
ппе
конт
роля
5-день
15-день
Группа №1-
Магневист в/бр
+3,9+0,68
0,250+0,05
0,549+0,07
+119,6*
7,1*
0,3+0,03
1,5+0,13
Группа №2 –
Магневист
в/бр НЗТ 3
Грей
+1,0+ 0,44
0,217+0,51
0,152+0,03
-29,95* 74,28*
0,12+0,016
1,9+0,12
Группа №3 –
Магневист
в/бр НЗТ 6
Грей
+2,0+0,365
0,219+0,05 0,128+0,019
-41,55* 78,34*
0,13+0,015
2,2+0,16
Контроль –
мыши с
опухолями с
введ. физ.р-ра
+1,4+0,22
0,221+0,014
0,591+0,17
+167,4
0,33+0,03
1,6+0,08
Выраженный уровень побочных эффектов объясняется достаточно
быстрым распределением внутрибрюшинно введенного Магневиста в
организме животного. Последующее воздействие НЗТ при взаимодействии с
гадолинием дает, как известно, резкое воздействие на все органы (взрыв
ядерной бомбы), куда попал гадолиний.
27
Таблица 2.
Исследование воздействия гадолиний-нейтрон захватной терапии на
мышей с привитыми опухолями при интратуморальном введении
препарата через 3 суток после облучения
(лечение на 10 день послеперевивки опухоли: забой через 3 дня после облучения)
Группы животных
Объем опухоли,
(а х b х с)см
ТРО%
по отношению
к исходной
опухоли
10-день
13-день
Группа №1 – Магневист +
0,418+0,135
0,359+0,121
14,1*
НЗТ 3 Гр
Группа №2 – Магневист +
НЗТ 5 Гр
1,80+0,79
1,4+0, 63
22,2*
Группа №3 – Магневист +
НЗТ 6 Гр
1,80+0,79
0,56+0,14
46,4*
*Примечание: различия статистически достоверны при Р< 0,05 в сравнении с контролем
Сравнение объема опухоли каждой группы до и после облучения
показало ее уменьшение (в дозе 3Гр - на 14%, а в дозах 5 и 6 Грей
соответственно на 22 и 46%) (Таблица 3). Однако полученные результаты
убедительно показывают эффективность проведенной терапии на животных
после облучения. При гистологическом анализе образцов тканей показали,
что в целом в ложе опухоли обнаружена лимфоидно-гистоцитарная
инфильтрация (рис. 1.).
Рис.3. А – опухоль с некрозом в центре. Опухолевые клетки
образуют ячейки, нет комплексного их расположения, базальная
мембрана отсутствует. Видны контуры желез. (10 х 4).
28
Рис. 3. Б – Вид ложа опухоли – поперечно полосатая мышечная
ткань с умеренным межмышечным отеком, воспалительным
инфильтратом.
Окраска гематоксилин-эозином.
Митотический индекс был меньше 0,75%, что свидетельствует об
угнетении деления клеток. Уровень апоптотического индекса был выше в 3 и
4 группе, чем в первой. При изучении соотношения апоптотического и
митотического индекса в третьей группе он составил3,2, во второй - 2,6, в
первой -2,2, отношение апоптотического и митотического индекса было
больше единицы, что свидетельствовало о регрессии опухоли.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. НЗТ в дозах 3-5 Гр с предварительно интратуморально введенным
Магневистом на животных с экспериментальной опухолью саркома – 180
обладает высоким процентом торможения роста опухоли (92-97%), с
преобладанием лечебного патоморфоза III-IV степени, противоопухолевый
эффект находится в прямой зависимости от дозы и времени облучения.
2. Проведенное патоморфологическое исследование внутренних органов
мышей после внутритуморального введения препарата Магневист
в
сочетании с различными дозами НЗТ показало, что данный тип воздействия
в дозе 4 Гр не обладает общетоксическим действием, и выбран как наиболее
оптимальный для дальнейших экспериментальных и
клинических
исследований.
3. Внутрибрюшинное введение Магневиста перед облучением НЗТ в
дозах 3 и 6 Гр показали, что этот вид воздействия значительно (на 74-78%)
подавлял рост опухолей, однако вызывал выраженные побочные эффекты.
29
Определена необходимая доза для эффективной реализации НЗТ,
составляющая 8-10 мг/кг и скорость элиминации гадолиния
157
Gd при
интратуморальном его введении, равная 15-20 минутам.
30
SCIENTIFIC COUNCIL AWARD SCIENTIFIC DEGREES
DSc.27.06.2017.Tib.49.01 at REPUBLIC SPECIALIZED CENTER OF
SURGERY NAMED afterACADEMICIAN V.VAHIDOVand TASHKENT
MEDICAL ACADEMY
REPUBLICAN SPECIALIZED SCIENTIFIC PRACTICE MEDICAL
CENTER OF ONCOLOGY AND RADIOLOGY
KHODJAEVA NОZIMA HAYRULLAEVNA
STUDY THE IMPACT OF NEUTRON CAPTURE THERAPY
ON BIOLOGICAL OBJECTS
14.00.19 - Clinical radiology
ABSTRACT OF DOCTOR OF PHILOSOPHY (PhD) DISSERTATION
ON MEDICAL SCIENCES
Tashkent - 2017
The subject of doctor of philosophy (PhD) dissertation registered by the Supreme Attestation
Commission under the Cabinet of Ministers of the Republic Uzbekistan in№B2017.1.PhD/Tib1.
The dissertation has been done in the Republican specialized scientific practice medical center of
oncology and radiology.
Abstract of the doctoral dissertation in three languages (Uzbek, Russian, English (resume)) has
been posted on the website of Scientific council (www.rscs.uz) and the information-educational portal
«Ziyonet» at (www.ziyonet.uz).
Scientific consultant:
Navruzov Sarimbek Navruzovich
Doctor of Medicine,
Professor
Official
opponents:
Tyutin Leonid Abramovich
Doctor of Medicine, Professor
Fazilov Akrom Akmalovich
Doctor of Medicine, Professor
Leading organization: FSBI «NMRRC» Medical Radiological Research Center named
A.F. Tsyb
The defense will be take place on «____» _______________ 2017 at ___ o’clock at the meeting
of the Scientific Council DSc.27.06.2017.Tib.49.01 at the Republican Specialized Centre of Surgery
named after academician V. Vahidov and Tashkent Medical Academy. (Address: 100115, Tashkent c.,
Small circular str. 10. Phone: (99891) 227-69-10; fax: (99871) 227-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru).
Doctoral dissertation will be acquainteat the Information-resource center of the Republican
Specialized Centre of Surgery named after academician V. Vahidov (under №15), (Adress 100115,
Tashkent c., Small circular str., 10. Phone: (99871) 227-69-10; fax (99871) 227-26-42).
Abstract dissertation has been sent on «_____» _____________ 2017 y.
(mailing report № ___ от ________________ 2017y.)
F.G. Nazyrov
Chairman of the scientific council to award of scientific
degree of Doctor of Sciences,
MD, professor
A.Kh.Babadjanov
Scientific secretary of the scientific council to award of scientific
degree of Doctor of Sciences,
MD
A.V. Devyatov
Chairman of the scientific seminar at the scientific
council to award a scientific degree of Doctor
of Sciences, MD, professor
32
INTRODUCTION (abstract of PhD thesis)
The urgency and relevance of the dissertation topic.
Oncological diseases
firmly holds second place among the causes of death of people. Most probably, this
trend will continue in the near future. Radiation therapy is recognized in modern
medicine, one of the most effective methods in the treatment of cancer. According
to WHO, about 70% of cancer patients in need of its various forms. However, there
are some patients with radioresistant forms of malignant tumors, which are
resistant to traditional radiation therapy, i.e. radiotherapy with gamma – radiation
and electron. Therefore the search for and development of promising technologies
that can overcome these serious illnesses continue
.
At the beginning of the XXI
century oncologists have high hopes associated with nuclear medicine. First of all,
it is the neutrons of different energies, which are a source of operating nuclear
reactors. The most successful neutrons treat tumors not amenable to photon
radiation (and there are about 30% of all cancers).
The aim of the research work
is to prepare the technology NCT binary
therapy for the treatment of malignant tumors in еxperimental model for further
implementation it in clinical practice.
The tasks of research:
Prepare the base for neutron capture therapy on an
experimental animal tumors.
To determine the appropriate dose for the effective implementation of the
NCT and the rate of elimination
157
Gd gadolinium with intratumoral
administration.
Evaluating the effectiveness of NCT conducted on animals with experimental
tumors" sarcoma - 180".
Assessment of the extent of damage of the tumor and the number of bodies
under the influence of NCT on the basis of pathological examination.
The object
of the research work
is experimental animal s with implanted tumors sarcoma
180.
Scientific novelty of the research work
is parameters and methodology of
NCT for the impact of the neutron beam reactor of INP AS of Uzbekistan to the
primary tumor lesions. It has made investigations of the spatial localization of
neutron beam with respect to the irradiated object (experimental rats), including
the measurement of dose distributions of gamma and neutron radiation from the
reactor channel depending on the neutron beam aperture. The range of change
varies from beam aperture (10 -70) mm when irradiated, both animals and patients
with malignant tumors.
For the first time, it’s investigated the pharmacokinetics of Magnevist at
intratumoral administration, which revealed the time of introduction prior to
irradiation.
First time, intact on animals showed that in comparison with NCT gamma
irradiation does not cause significant side effects. Intraperitoneal administration
Magnevist before irradiationNCT, in doses of 3 and 6 grams showed that this type
of impact inhibited tumor growth but caused significant side effects when exposed
to parenchymal organs.
33
For the first time studied the antitumor activity of NCT with intratumoral
administration of the drug Magnevist 3 days after irradiation conducted on mice
with tumor Sarcoma-180 proved to be quite intense, showing the prevalence of
medical pathomorphism II -III degree is awarded a direct dependence of the effect
on the radiation dose. In setting up a similar experience with long-term
observations has shown that the drug Magnevist binary combination with NCT
significantly inhibits tumor growth at 92-97%, with a predominance of medical
pathomorphism III-IV degree. The anti-tumor effect is in direct proportion to the
dose and exposure time. Histology showed that NCT in 4 grams dose with
intratumoral injection of Magnevist drug has no general toxic effects on internal
organs (lungs, heart, liver, spleen, kidneys).
The outline of the thesis.
The results of the research allowed optimizing the
conditions for neutron capture therapy using the drug Magnevista that formed the
basis of the proposed method of complex treatment of soft tissue sarcoma. The
new technique of neutron capture therapy can be applied in the study of the impact
of both NCT Magnevist and other substances containing gadolinium in other
experimental tumors.
These findings are the basis for further development in the most effective
tactics of treatment of soft tissue sarcoma and other tumors that are difficult to
therapy in the clinic. The developed modes of neutron capture therapy can be used
in specialized oncology and radiology institutions of the country for planning of
subsequent clinical studies on the effectiveness of neutron capture therapy of
human tumors.
Materials and results of the thesis became the basis of a methodological guide
for future research.
34
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
НАШР ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ
LIST OF PUBLISHED WORKS
I бўлим (I часть; part I)
1. Наврузов С.Н., Каххоров Ж.Н., Ходжаева Н.Х., Мавлянов И.Р.,
Каххаров А.Ж. Возможность использования гадолиний (GD
157
) содержащего
препарата Магневист в нейтрон-захватной терапии // Медицинский журнал
Узбекистана. – Ташкент, 2013. - № 3 - С.142-144. (14.00.00; №8)
2. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Каххоров Ж.Н. Первые шаги на пути
внедрения в онкологическую практику Узбекистана гадолиний-нейтрон
захватной терапии // Медицинский журнал Узбекистана. – Ташкент, 2013. - №
5 - С.96-98. (14.00.00; №8)
3. Ходжаева Н.Х. Влияние облучения эпитепловыми потоками
нейтронов в сочетании с гадолинием на экспериментальную опухоль у
мышей // Журнал теоретической и клинической медицины. – Ташкент, 2014. -
№ 4 - С.12-14. (14.00.00; №3)
4. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х. Патоморфологическая оценка влияние
нейтрон захватной терапии на сердечную ткань экспериментальных мышей //
Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. – Ташкент, 2014. - № 3 - С.15-19.
(14.00.00; №17)
5.
NavruzovS.N.,
KimA.A.,
KulabdullaevG.A.,
KoblikYu.N.,
AbdullaevaG.A., KhodjaevaN.Kh., JuraevaG.T., SalikhbaevU.S., Saytjanov Sh.N.,
Mavlyanov I.R., Agzamov O.A., Alimov J.M. Gadolinium Vizualization in Vivo
for Dosimetry in Neutron Capture Therapy // International Journal of Nuclear
Energy Science and Engineering Volume 4 Issue 2. – USA, June – 2014. - doi:
10.14355/ijnese. 0402.01. - P.43-49. (14.00.00; №5)
6. Ходжаева Н.Х. Исследование влияния облучения эпитепловыми
нейтронами при внутрибрюшинном введении препарата Магневист на
мышей с привитыми опухолями // Вестник Ташкентской медицинской
академии. – Ташкент, 2015. - № 3 - С.30-33. (14.00.00; №13)
7. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х. Влияние облучения эпитепловыми
нейтронами в дозе 4 Гр после интратуморального введения препарата
Магневист мышам с привитыми опухолями // Журнал теоретической и
клинической медицины. – Ташкент, 2015. - №2 - С.22-24.(14.00.00; №3)
8. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х. Влияние облучения эпитепловыми
нейтронами при внутрибрюшинном введении препарата Магневист на
мышей с привитыми опухолями // Журнал теоретической и клинической
медицины. – Ташкент, 2015. - №3 - С.23-25.(14.00.00; №3)
9. Ходжаева Н.Х. Гистологическая оценка воздействия нейтрон
захватной терапии на головной мозг экспериментальных мышей //
Медицинский журнал Узбекистана. – Ташкент, 2015. - № 3 - С.123-
127.(14.00.19; №8)
35
10. Наврузов С.Н., Кулабдуллаев Г.А., Абдуллаева Г.А., Ким А.А.,
Ходжаева Н.Х., Джураева Г.Т. Медико-биологические исследования по
нейтрон-захватной терапии на атомном реакторе ИЯФ АН РУз. //
Злокачественные опухоли. – Ташкент, 2015. - № 1, (12) - С.10-23.(14.00.00;
№53)
11. Navruzov S.N., Kahharov J.N, Kulabdullaev G.A., Khodjaeva N.Kh.,Kim
A.A. Influence of neutron capture therapy to biological subjects //European
Science Review. – Austria, 2016. - No. 3-42016. - P.27-31.(14.00.00; №19)
12. Navruzov S.N., Kahharov J.N, Kulabdullaev G.A., Khodjaeva N.Kh.,
Kim A.A. Preclinical studies of neutron capture therapy effectiveness in the
treatment of malignant tumours, at the nuclear reactor HVR-SM INP AS of RUz //
European Science Review- Austria, 2016- No. 3-42016 P.125-128 (14.00.00;
№19)
II бўлим (II часть; part II)
13. Наврузов С.Н., Кулабдуллаев Г.А., Коблик Ю.Н., Ким А.А.,
Абдуллаева Г.А., Джураева Г.Т., Ходжаева Н.Х., Сайтджанов Ш.Н., Каххаров
Ж.Н., Мавлянов И.Р. Анализ поглощенной дозы в НЗТ с учетом
распределения препарата «Магневист» в биологической ткани // 9-ая
Международная конференция «Ядерная и радиационная физика».-
Казахстан,20134-27 сентября. - С.259-260.
14. Ходжаева Н.Х. Экспериментальное изучение воздействия нейтрон
захватной терапии для лечения злокачетсвенных опухолей // Материалы
научно-практической конференции «Актуальные проблемы окоурологии». –
Термез,2013 22-23 ноября. - С.138-140.
15. Абдуллаева Г.А., Ходжаева Н.Х., Джураева Г.Т., Ким А.А., Коблик
Ю.Н., Кулабдуллаев Г.А., Мавлянов И.Р., Агзамов О.А., Алимов Д.М.,
Турсунов Х.З. К использованию препарата «Магневист» в GdHЗТ» //
Международная конференция «Фундаментальные и прикладные вопросы
физики». – Ташкент, 2013 14-15 ноября. - С.7-9.
16. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Каххоров Ж.Н., Алимов Ж.М.
Предклинические исследования эффективности нейтрон-захватной терапии в
лечении злокачественных опухолей на базе атомного реактора BBP-CM ИЯФ
АН РУз. // Евразийский онкологический журнал. – Москва, 2014. - № 2 (02) -
С.77-81.
17. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Каххоров Ж.Н. Экспериментальное
обоснование нейтрон-захватной терапии на горизонтальном канале
исследовательского атомного реактора ВВР-СМ института ядерной физики
Республики Узбекистан // Архив клинической и экспериментальной
медицины. – Украина, 2014. - №1- С.20-22.
18. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Экспериментальное обоснование
нейтронозахватной терапии на исследовательском атомном реакторе ВВР СМ
института ядерной физики Республики Узбекистан // Радиационная
онкология и ядерная медицина. – Москва, 2014. - №1 - С. 44-47.
36
19. Kulabdullaev G.A., Kim A.A., Abdullaeva G.A., Khodjaeva N.Kh,
Juraeva G.T., Saitjanov Sh.N., Agzamov O.A., Alimov J.M. Present status and
opportunities of neutron capture therapy in Uzbekistan // European nuclear
conference. – France, May - 2014. - von 804. - Р.637-643.
20. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Нишанов Д.А. Патоморфологические
исследования воздействия внутритуморального применения препарата
Магневист в сочитании с НЗТ // Материалы научно-практической
конференции «Актуальные проблемы опухолей опорно-двигательного
аппарата и головы-шеи». - Нукус 2014 21-22 ноябрь. – С.121-122.
21. Kulabdullaev G.A., Kim A.A., Abdullaeva G.A., Juraeva G.T., Saitjanov
Sh.N., Agzamov O.A., Khodjaeva N.Kh., Alimov J.M. Present status and
opportunities of neutron capture therapy in Uzbekistan // Proceedings of European
Nuclear Conference, 2014, 11-14 May, Marseille, France, p.638-647
22. Кулабдуллаева Г.А.,Абдуллаева Г.А., Ким А.А., Джураева Г.Т.,
Наврузов С.Н.,Ходжаева Н.Х.,Каххаров Ж.Н. Перспективы проведения
медико-биологических исследований по нейтрон-захватной терапии на
атомном реакторе института ядерной физики АН РУз // VII Международная
научная конференция «Приоритетные направления в области науки и
технологий в XXI веке». - Ташкент, 2014 30-31 мая. - С.81-83.
23.Наврузов С.Н., Кулабдуллаева Г.А., Ходжаева Н.Х., Ким А.А.,
Агзамов О.А., Алимов Ж.М., Мавлянова И.Р. Поиск оптимального режима
применения НЗТ с введением препарата Магневист мышам с привитыми
опухолями // Материалы научно-практической конференции «Актуальные
проблемы опухолей опорно-двигательного аппарата и головы-шеи». – Нукус,
201421-22 ноябрь. - С.139-140.
24. Наврузов С.Н.,Кулабдуллаев Г.А., Ходжаева Н.Х., Ким А.А. Изучение
применения НЗТ с введением препарата Магневист мышам с привитыми
опухолями Саркома 180 // Белые ночи. - Петербургский онкологический
форум. – Санкт Петерберг, 2015. - С.148.
25. Ходжаева Н.Х. Облучения эпитепловыми нейтронами при
внутрибрюшинном введении препарата Магневист на мышей с привитыми
опухолями // Материалы конференции молодых ученых «Актуальные
проблемы химии природных соединений», посвященной памяти акад.
С.Ю.Юнусова. - Ташкент, 2015. - С.97-99
26. Наврузов С.Н., Кулабдуллаев Г.А., Ходжаева Н.Х., Ким А.А. Поиск
оптимального режима НЗТ с введением препарата Магневист мышам с
привитыми опухолями // Сборник материалов III конгресса онкологов
Узбекистана. - Ташкент, 2015 14-16 мая. - С.48.
27. Наврузов С.Н., Ходжаева Н.Х., Нишанов Д.А. Патоморфологические
исследования воздействия внутритуморального применения препарата
Магневист в сочетание с НЗТ // Сборник материалов III конгресса онкологов
Узбекистана. - Ташкент, 2015 14-16 мая. - С.50.
28. Ходжаева Н.Х. Эффекты облучения эпитепловыми нейтронами при
внутрибрюшинном введении препарата Магневист на мышей с привитыми
37
опухолями // Сборник материалов III конгресса онкологов Узбекистана. –
Ташкент, 2015 14-16 мая. - С.51.
29. Наврузов С.Н., Кулабдуллаев Г.А., Ким А.А., Рахмонов Т.Т.,
Абдуллаева Г.А.,Ходжаева Н.Х., Джураева Г.Т., Саитджанов Ш.Н., Алимов
Ж.М., Агзамов О.А, Кариев Г.М., Мирзабаев М.Ж., Кадырбеков Р.Т., Алимов
Д.Р., Усмонов Л.А., Экамбердиева Р.Х., Кадырбеков Н.Р. Современное
состояние и перспективы развития нейтрон-захватной терапии в Узбекистане
// Республиканская научно-практическая конференция «Место одаренной
молодежи в развитии физической науки» РИАК-VIII». –Ташкент, 2015 НУУ
24-25 апреля. - С.1-23.
30. Ходжаева Н.Х. Новый метод лечения Саркомы мягких тканей
нейтрон-захватной терапией с препаратом Магневист//методическое пособие.
– Ташкент, 2015.
38
