Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазиясида эндотелий дисфункциясининг ташхиси ва даволашига янгича ёндашиш

Гуландом Шодикулова

doi:10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.49030

Авторы

Гульандом Шодикулова
Самаркандский государственный медицинский институт

DOI:

https://doi.org/10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.49030

Ключевые слова:

Диагностичеcкие критерии дисплазия соединительной ткани наследственные нарушения соединительной ткани полиорганные нарушения

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день в мире, наблюдается рост заболеваемости пролапса митрального клапана (ПМК) в структуре патологии сердечно-сосудистой системы (ССС). Данная патология среди молодежи в ряде случаев приводит к ограничению профессионального выбора и непригодности к военной службе. Частота развития осложнений таких, как ишемический инсульт при ПМК составляет 2-5%, транзиторные ишемические атаки выявляются у 20%, частота внезапной смерти составляет 0,2%. Первичный ПМК является одним из клинических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) и его встречаемость составляет 20%.
В нашей стране с целью повышения качества медицинской помощи населению за годы независимости была реализована программа преобразования системы здравоохранения и внедрено широкомасштабное использование новейших методов диагностики. Так, эффективное медицинское обслуживание детей и подростков обеспечило своевременное выявление, раннюю диагностику, лечение и профилактику возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. По данным Министерство здравоохранения рождаемость детей с врожденными пороками уменьшилось 1,3 раза и детская смертность в 3,1 раз.
В мире среди молодых с целью повышения эффективности ранней диагностики, лечения и профилактики возможных осложнений недифференцированной дисплазии соединительной ткани были проведены многочисленные научные исследования, в том числе обоснование формирования и течения диспластических изменений у лиц подросткового и молодого возраста; усовершенствование системы ранней диагностики; оценка состояния коллогено-оброзования и эндотелиальной функции; в особенности нарушения ритма сердца и центральной гемодинамики; разработка современных методов лечения и профилактики возможных осложнений в свете современных требований. Вместе с тем, на сегодняшний день отсутствует диагностический алгоритм, который включил бы в себя наиболее информативные методы исследования и определял бы порядок взаимодействия и очередности работы врачей различных специальностей при НДСТ.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит решению задач, предусмотренных в Постановлениях Президента Республики Узбекистан №ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной программе «Год здорового ребёнка» и № ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения», а также в других нормативных документах, принятых в данной сфере.
Цель исследования заключается в усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики осложнений дисфункции эндотелия у больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани с пролапсом митрального клапана.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
обоснованна патофизиологическая роль НДСТ в прогрессировании ПМК, особенности изменений электрической проводимости и ритма сердца, внутрисердечной гемодинамики, а также установлена связь степени выраженности внешних и внутренних фенов НДСТ и регургитации митральных клапанов;
доказаны молекулярные механизмы, лежащие в основе дисплазии соединительной ткани: роль нарушения концентрации ионов магния, обмена коллагена, активности металлопротеиназ и их ингибиторов;
показана ведущая роль дисфункции эндотелия у пациентов НДСТ с ПМК в формировании нарушений сердечной гемодинамики и функциональной активности кардиомиоцитов: дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных факторов, выраженность изменения которых соответствовала степени нарушения сердечной функции и гемодинамики;
впервые установлена эффективность лечебно-профилактического применения магний содержащих препаратов и L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия и нарушении обмена коллагена, что проявлялось улучшением показателей сердечной гемодинамики, проводимости и ритма сердца, обусловливая уменьшение клинических проявлений заболевания;
разработан алгоритм обследования с целью выявления НДСТ с ПМК, а также лечебно-профилактический алгоритм в зависимости от тяжести заболевания, содержания ионов магния, нарушений ангиогенеза и степени ДЭ.
Выводы
1. Степень выраженности ПМК у пациентов с НДСТ в большинстве случаев связана с частотой встречаемости и количеством сочетаний внешних и внутренних фенов дисплазии соединительной ткани.
2. Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики наблюдаются у 42,8% пациентов ПМК со 2-й степенью регургитации и характеризиру-ются объемной перегрузкой левых отделов сердца, проявляющиеся увеличением индексов конечного диастолического объема и ударного объема.
3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлено нарушение ритма сердца: синусовые аритмии встречается в 5%, синусовые бради- и тахикардии в 3% и 14,2%, нарушения миграции водителя ритма в 25%, экстрасистолии в 12%, изменения конечной части желудочкового комплекса в 16% случаях. Наличие нарушения ритма сердца ассоциируется с нарушениями внутрисердечной гемодинамики и объемом митральной регургитации.
4. Механизм нарушения сердечной гемодинамики у пациентов НДСТ с ПМК связан с неадекватной выработкой эндотелием антиангиогенных факторов, что приводит к снижению компенсаторных механизмов релаксации, определяя снижение индекса реактивности и риск развития гипертензивных состояний, особенно при физической нагрузке. В основе развития таких изменений лежит повышение содержания VEGF и VEGF-R2 в сыворотке крови, определяя риск стимуляции ангиогенеза.
5. У пациентов НДСТ с ПМК выявлен дисбаланс в системе оксида азота, проявляющийся гиперэкспрессией iNOS и накоплением пероксинитрита, угнетением активности eNOS. Он обусловлен угнетением активности СОД, что приводит к повышению содержания ЭТ-1. Дисфункция эндотелия ассоциируется с глубиной пролабирования митральных створок и наличием миксоматозной дегенерации створок.
6. У пациентов НДСТ с ПМК выявлено снижение уровня магния в крови, активизация гиалуронидазы, металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, на фоне снижения уровня ингибиторов ТИМР-1 и ТИМР-2. Это способствует повышенному распаду компонентов ЭЦМ с увеличением уровня ГАГ и оксипролина в сыворотке крови больных.
7. На основе полученных данных разработан алгоритм прогнозирования НДСТ, основанный на определении уровня магния и активности ММР, для стратификации ПМК - Эхо-мониторирование с определением уровня VEGF и VEGF-R2, активности eNOS и ЭТ-1.
8. Для профилактики и лечения НДСТ с ПМК целесообразно длительное назначение магнерота и тивортина. Они восстанавливают баланс магния в организме, замедляют распад экстрацеллюлярного матрикса. Такие положительные сдвиги приводят к регрессу клинических симптомов и ЭКГ-изменений, сердечной гемодинамики и эндотелийзависимой вазодилятации, особенно при комплексном их использовании.
9. Применение магнерота у пациентов НДСТ с ПМК приводит к некоторому снижению высокого уровня VEGF,VEGF-R2 и ЭТ-1, слабо корригирует с показателями системы оксида азота. Включение дополнительно ти-вортина в большей степени восстанавливает функцию эндотелия.

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ
ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.30.02
РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ САМАРҚАНД ДАВЛАТ ТИББИЁТ
ИНСТИТУТИ

ШОДИКУЛОВА ГУЛАНДОМ ЗИКРИЯЕВНА

БИРИКТИРУВЧИ ТЎҚИМА ДИФФЕРЕНЦИАЛЛАШМАГАН
ДИСПЛАЗИЯСИДА ЭНДОТЕЛИЙ ДИСФУНКЦИЯСИНИНГ ТАШХИСИ
ВА ДАВОЛАШИГА ЯНГИЧА ЁНДАШИШ

14.00.05

–

Ички касалликлар

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2017

1

УДК:

611.018.74:616.126.422-053:615.224

Докторлик (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской (DSc) диссертации

Contents of the Doctoral (DSc) Dissertation Abstract

Шодикулова Гуландом Зикрияевна

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган
дисплазиясида эндотелий дисфункциясининг ташхиси

ва даволашига янгича ѐндашиш.........................................………....................... 3

Шодикулова Гуландом Зикрияевна

Новый подход к диагностике и лечению дисфункции
эндотелия при недифференцированной дисплазии

соединительной ткани........ ...…………………………..................................... 29

Shodikulova Gulandom

A new approach to the diagnosis and treatment of endothelial

dysfunction in undifferentiated connective tissue dysplasia .....................….…...55

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ

List of published works………………..............................…….......………...….. 59

2

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ
ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ
DSc.27.06.2017.Tib.30.02 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ САМАРҚАНД
ДАВЛАТ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ

ШОДИКУЛОВА ГУЛАНДОМ ЗИКРИЯЕВНА

БИРИКТИРУВЧИ ТЎҚИМА ДИФФЕРЕНЦИАЛЛАШМАГАН
ДИСПЛАЗИЯСИДА ЭНДОТЕЛИЙ ДИСФУНКЦИЯСИНИНГ
ТАШХИСИ ВА ДАВОЛАШИГА ЯНГИЧА ЁНДАШИШ

14.00.05

–

Ички касалликлар

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2017

3

Докторлик (DSc) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.1.DSc/Tib4-рақам

билан рўйхатга олинган.

Докторлик диссертация Самарқанд давлат тиббиѐт институтида бажарилган.

Диссертация автореферати икки тилда (ўзбек, рус) веб-саҳифанинг www.tma.uz

хамда «ZiyoNet» ахборот таьлим портали www.ziyonet.uz манзилларига жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи: Аляви Анис Лютфуллаевич

тиббиѐт фанлари доктори,

профессор

Расмий оппонентлар: Цурко Владимир Викторович (Россия)

тиббиѐт фанлари

доктори, профессор

Хамраев Аброр Асрорович

тиббиѐт фанлари доктори

Каюмов Улуғбек Каримович

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот: «Lеаding international vision hospital» клиникаси,

(Туркия)

Диссертация ҳимояси Тошкент тиббиѐт академияси ҳузуридаги DSc. 27.06.2017.

Tib.30.02 рақамли Илмий кенгашнинг 2017 йил «___»_______________куни соат____ даги
мажлисида бўлиб ўтади. (Манзил: 100109, Tошкент, Олмазор тумани, Фаробий кўчаси, 2
уй. Тел./факс: (+99871)150-78-25, e-mail: tta2005@ mail.ru).

Докторлик (DSc) диссертация билан Тошкент тиббиѐт академияси Ахборот-ресурс

марказида танишиш мумкин (_______ рақам билан рўйхатга олинган). Манзил: 100109,
Tошкент, Олмазор тумани, Фаробий кўчаси, 2 уй. Тел./факс: (+99871)150-78-25.

Диссертация автореферати 2017 йил «___» ________________ да тарқатилди.

(2017 йил «___» ___________________ даги ____ рақамли реестр
баѐнномаси)

А. Г. Гадаев

Илмий даражалар берувчи

илмий кенгаш раиси,

тиббиёт

фанлари док тори

, профессор

Б. Х. Шагазатова

Илмий даражалар берувчи

илмий кенгаш илмий котиби,

тиббиёт фанлари док тори

,

профессор

Л. Т. Даминова

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

қошидаги илмий семинар раиси ўринбосари,

тиббиёт фанлари док тори

, профессор

4

КИРИШ (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Бугунги кунда

дунѐда юрак қон-томир тизими (ЮҚТТ) патологиялари орасида митрал
клапан пролапси (МКП) касаллиги кун сайин ортиб бормоқда. Ёшлар
орасида бу касаллик касб танлашда чекланишларга ва ҳарбий хизматга
яроқсизликка сабаб бўлмокда. Ўз вақтида даволанмаган касалликнинг
асоратлари ишемик инсульт 2–5%, транзитор ишемик хуружлар 20%,
тўсатдан ўлим кузатилиш даражаси 0,2% ни ташкил этади. Бирламчи МКП
бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазиясининг (БТДД)
клиник кўринишларидан бири ҳисобланиб, унинг улуши 20%ни ташкил
қилади.

Мамлакатимизда мустақиллик йилларида аҳолига тиббий ѐрдам

кўрсатиш сифатини ошириш мақсадида соғлиқни сақлаш тизимининг
самарали моделини татбиқ этиш ҳамда тиббиѐтнинг замонавий ташхис
усулларидан кенг қамровли тартибда фойдаланиш натижасида болалар ва
ўсмирларда бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазиясини
эрта аниқлаш, ўз вақтида даво муолажаларининг кўлланилиши беморлар
орасида жисмоний иш қобилиятини тиклаш, юрак қон-томир тизимидаги
бузилишларни бартараф этиш ва касаллик асоратларининг олдини олишни
таъминлайди. Соғлиқни сақлаш вазирлигининг маълумотларига кўра, туғма
нуқсони бўлган болалар сони 1,3 марта, болалар ўлими эса 3,1 мартага
камайди

1

.

Жаҳон миқѐсида ѐшлар орасида бириктирувчи тўқима дифференциал

лашмаган

дисплазиясини

эрта

ташхислаш,

даволашга

қаратилган

профилактик тадбирларнинг юқори самарадорлигини таъминлаш мақсадида
қатор илмий-тадқиқотлар амалга оширилмоқда, жумладан, ўсмирлар ва ѐш
беморларда диспластик ўзгаришларнинг шаклланиши ва кечишига алоҳида
аҳамият қаратишни асослаш; эрта ташхислашнинг такомиллаштириш
тизимини яратиш, юрак ритми ва гемодинамикаси бузилишларининг ўзига
хос хусусиятларини ҳамда коллаген тузилиши ва эндотелий функционал
ҳолатидаги бузилишларини асослаш, касаллик оқибатида келиб чиқадиган
асоратларнинг олдини олиш механизми, патогенетик асосланган даволаш
усулларини ишлаб чиқиш, касалликни нотўғри ташхислаш ва унинг
оқибатида юзага келадиган ногиронликнинг олдини олишга қартилган
алгоритм яратиш кабилар алоҳида аҳамият касб этади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2014 йил 19 февралдаги ПҚ

2133-сон Қарори билан тасдиқланган «Соғлом бола йили» давлат дастури,
Вазирлар Маҳкамасининг 2011 йил 28 ноябрдаги ПҚ-1652-сонли «Соғлиқни
сақлаш тизимининг ислоҳ қилинишини чуқурлаштириш чора-тадбирлари
тўғрисида»ги Қарори ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа меъѐрий
ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга мазкур
диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

1

Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2015 йилги ҳисоботи

5

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши

устувор йўналишларига мослиги

мазкур тадқиқот республика фан ва

технологиялар ривожланишининг V. «Тиббиѐт ва фармакология» устувор
йўналиши доирасида бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

2

бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазияси митрал клапан
пролапси этиопатогенезини аниқлаш, унинг аҳоли орасида учраши, келиб
чиқиш механизмлари, даволаш самарадорлигини оширишга бағишланган
илмий тадқиқотлар дунѐнинг етакчи илмий марказлари ва олий таълим
муассасалари, жумладан, Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital (Нидер
ландия), St.Francis Hospital and Medical Center (АҚШ), Malmo University
Hospital (Швеция), Asan Medical Center (Корея), University of Mainе
(Германия), Омск давлат тиббиѐт университети (Россия) ҳамда Самарқанд
давлат тиббиѐт институтида (Ўзбекистон) амалга оширилмокда.

Жаҳонда олиб борилган бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазиясини эрта ташхислаш, келиб чикиши мумкин бўлган асоратларнинг
олдини олиш ва даволаш усулларини такомиллаштиришга қаратилган
тадқиқотлар бўйича қатор, жумладан қуйидаги илмий натижалар олинган:
касаллик ривожланишида генетик омиллар аниқланган (Asan Medical Center,
(Корея));

БТДДнинг

ташхислаш

мезонлари,

клиник

белгилари,

патологиянинг кечиш хусусиятлари аниқланган (Erasmus MC-Sophia
Children’s Hospital, (Нидерландия); Омск давлат тиббиѐт университети,
(Россия)); летал оқибатларга олиб келадиган асоратлар ва уларнинг асосий
даволаш мезонлари ишлаб чиқилган (University of Mainе, (Германия)),
коллаген ва эластин тузилиши, уларнинг синтези учун жавобгар генлар
ҳақида маълумотлар асосланган (St.Francis Hospital and Medical Center,
(АҚШ); Malmo University Hospital (Швеция)); бириктирувчи тўқима туғма
заифлиги бўлган шахсларда даволаш усули самарадорлигини баҳолашда
томир

эндотелий

ўсиш

омили

(VEGF)

ва

матриксли

металлопротеиназаларнинг (ММР) қондаги миқдори ва касалликнинг
ташхислаш маркерлари аниқланган (Самарқанд давлат тиббиѐт институти,
Ўзбекистон).

Дунѐда бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазиясида

эндотелий

дисфункциясининг

ташхиси

ва

даволашнинг самарали

алгоритмларини яратиш бўйича қатор, жумладан қуйидаги устувор
йўналишларда тадқиқотлар олиб борилмоқда, дифференциаллашмаган
дисплазиясининг ташхислаш белгиларини аниқлаш; митрал клапан
пролапсини даволашнинг самарали усулларини ишлаб чиқиш; турли
ихтисосликдаги шифокорларнинг ҳамкорликда ишлаши кетма-кетлиги
дастури

ва

даволаш-ташхислаш

алгоритмини

такомиллаштириш;

бириктирувчи тўқима туғма заифлиги бўлган шахсларда томир эндотелий
ўсиш омили (VEGF) ва матриксли металлопротеиназалар (ММР) миқдорини

2

Диссертация мавзуси буйича хорижий илмий тадқиқотлар шарҳи

:

www.erasmusmc.nl; www.mah.se;

www.saintfranciscare.org;

www.amc.seoul.kr;

www.maine.edu;

www.dissercat.com;

www.omsk-osma.ru.;

www.sammi.uz. ва бошқа манбалар асосида амалга оширилган

6

аниқлаш, ҳамда магний ва L-арги-нин дори воситалари билан самарали

даволаш усулларини такомил-лаштириш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси

. Сўнгги йилларда дунѐ

миқѐсида, айниқса, ѐшлар орасида бириктирувчи тўқима заифлигини кенг
тарқалганлиги кузатилмоқда. Адабиѐтлар таҳлилининг кўрсатишича,
тадқиқотчилар томонидан бириктирувчи тўқиманинг тарқалган характерда
шикастланиши, ўз навбатида юрак қон-томирлар тизимини (ЮҚТТ)
патологик жараѐнга жалб қилиниши, касалликнинг кечиши ва унинг
оқибатига салбий таъсир қилиши аниқланган. Тадқиқотлар натижаларига
кўра дисплазияда бириктирувчи тўқиманинг тизимли характерда зарар
ланиши субэндотелиал экстрацеллюляр матрикс (ЭЦМ) нинг яққол
ифодаланган структурали ва функционал заифлиги, бу эндотелий дисфунк

цияси шаклланишига сабаб бўлиши мумкинлиги асосланган ҳамда эндотелий

структураси ва функциясининг бузилиши юрак-қон томир касалликлари
(ЮҚТК) патогенезида муҳим аҳамиятга эгалиги исботланган (Malfait F.,
Hakim A. G. et al. 2006; Bailey S., 2007; Дедова В. О., 2011).

Эркин-радикал оксидланиш жараѐнларининг фаоллашуви натижасида

гликози-рланиш ва протеолиз реакцияларининг охирги маҳсулотлари
таъсирида юрак қон-томирлар касалликлари бор беморларда эндотелиал
омил секрецияси мувозанатининг бузилиши ва бу омиллардан бири томир
эндотелий ўсиш фактори (VEGF) эканлиги аниқланган. Бу гуруҳ факторлар
эндотелий пролиферацияси ва ангиогенезга босувчи таъсир кўрсатиб,
гемостаз, юрак қон-томир тизимининг физиологик ўсишида муҳим ўрин
тутиши исботланган (Harmey J. H., Banchier-Hayes D. J., 2005; Гладких Н. Н.,
2012). VEGFR–2 нинг муҳим активатори бўлиб, эндотелийнинг асосий
вазоконстриктор пептиди-эндотелин-1 (ЭТ-1) эканлиги ва у артериал
гипертензия ривожланишида эндотелий шикастланишининг муҳим маркери
бўлганлиги, бу ҳолат, яъни эндотелий дисфункцияси стабил зўриқиш
стенокардияси мавжуд беморларда ҳамда бошқа юрак қон-томирлар
касалликларида кузатилиши белгилаб берилган (Malemud C. J. 2006; Титов В.
Н., 2009). Коллаген метаболизми бузилишини коррекция қилишга қаратилган
бир қатор даволар ушбу патологияда келиб чиқиши мумкин бўлган асорат
ларнинг олдини олишда муҳим аҳамиятга эгалиги, жумладан магний
сақловчи препаратларни қўллашнинг ўн беш йиллик тажрибаси илмий
асослаб берилган (Kitliewski M., Stepniewski M., 2004; Westerhausen M., 2008;
Мартынов И. А., 2015).

Ўзбекистонда бундай беморларни диспансер назоратига олиш, эрта

ташхислаш беморларни самарали даволаш усулларининг етарли эмаслиги,
касалликнинг оқибатида юракда патологик жараѐнларнинг ривожланиши,
турли ихтисосликдаги шифокорларнинг даволаш-ташхислаш тактикасида
ўзига хос қаршиликлар юзага келишига сабаб бўлмокда ва юқорида
кўрсатилган омилларни бартараф қилиш ва касалликни самарали ташхислаш
ва даволаш тизимига янгича ѐндашиш ушбу тадқиқотни ўтказиш учун асос
бўлиб хизмат қилади.

7

Тадқиқотнинг диссертация бажарилган олий таълим муассасасининг

илмий-тадқиқот ишлари режалари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Самарқанд давлат тиббиѐт инсти-тутининг илмий тадқиқот ишлари

режасига мувофиқ «Оналар ва болалар соғлигини муҳофаза қилиш регионал

хусусиятларини ҳисобга олган ҳолда ташхислаш, даволаш ва профилактик

усулларини ишлаб чиқиш» (2009-2014) мавзусида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазияси фонида кечувчи митрал клапан пролапси билан касалланган
беморларда эндотелий дисфункциясини ташхислаш, даволаш ва асорат
ларнинг олдини олиш услубларини такомиллаштиришдан иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари

БТДД билан касалланган беморларда митрал регургитация даражаси ва

митрал клапан клапанси пролапсига боғлиқ ҳолда клиник-функционал ва
гемодинамик бузилишларнинг ўзига хос хусусиятларини аниқлаш;

қондаги азот оксиди фаоллиги ва қон-томир эндотелий ўсиш фактори

ҳолатини баҳолаб, БТДД нинг ривожланишида қон-томир эндотелийси
реактивлик ҳолатига боғлиқлигини асослаш;

матрикс металлопротеиназ 2 ва 9 ҳамда унинг тўқима ингибиторлари,

гликозамингликанлар миқдори ва гиалуринидаза фаоллиги орасида қондаги
магний кўрсаткичига боғлиқ ҳолда қиѐсий таҳлил ўтказиш ва уларнинг БТДД
патогенезидаги ўрнини аниқлаш;

митрал регургитация турли даражалари кузатилган беморларда магний

ионларини юрак функцияси ва ритмига таъсирини ҳамда уларнинг қондаги
VEGF даражаси ва NO тизими кўрсаткичлари билан алоқадорлигини
баҳолаш;

БТДД сида митрал клапан пролапси мавжуд беморларда аниқланган

қонуниятлар ѐрдамида эндотелий дисфункциясини даволаш ва олдини олиш
алгоритмини ишлаб чиқиш;

мукаммал клиник патогенетик тадқиқотлар асосида касалликни

прогнозлаш ва ташхислашда VEGF, қондаги магний миқдорини баҳолаш
билан биргаликда матрикс металлопротеиназ ва NO тизимининг фаоллигини
аниқлаш орқали БТДД билан оғриган беморларда келиб чиқиши мумкин
бўлган асоратларнинг олдини олиш учун магний препаратлари ва L
аргининни қўллашнинг мақсадга мувофиқлигини исботлаш.

Тадқиқотнинг

объекти

сифатида Самарқанд шаҳар тиббиѐт бирлаш маси клиник

шифохонаси ва Самарқанд вилоят ўсмирлар ва талабалар диспансерида
рўйхатга олинган МКП (туғма) этиологик белгилари мавжуд 15 дан 28 ѐшгача
(20,13±0,66) бўлган 208 нафар беморлар (97 нафар эркак ва 111 нафар аѐл),
назорат гуруҳида 20 нафар амалий соғлом кишилар олинган.

Тадқиқотнинг

предмети

беморларнинг комплекс клиник ва инстру ментал ЭКГ, ЭхоКГ, УТТ

текширув натижалари ва қон зардобини (беморлар ва нисбатан соғлом
кишилар вена қони) таҳлил қилиш ташкил этади.

Тадқиқотнинг усуллари

тадқиқотни бажаришда умумклиник, биоки мѐвий, иммунофермент,

спектрофлуориметрик, клиник-функционал, инстру ментал ва статистик
таҳлиллардан фойдаланилди.

8

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

МКП авж олишида БТДД нинг патофизиологик роли, шу билан

биргаликда юрак ритми ва ўтказувчанлигининг бузилиши, юрак ичи
гемодинамикасидаги ўзгаришлар, шунингдек, митрал клапан регургитация ва
БТДД нинг ички ва ташқи фенлари намоѐн бўлиш даражалари орасидаги
боғлиқлик аниқланган;

бириктирувчи тўқима дисплазияси асосида ѐтадиган молекуляр

механизмлар – магний ионларининг концентрацияси, коллаген алмашинуви,
матриксли металлопротеиназа ва уларнинг ингибиторлари фаоллигининг
бузилиши исботланган;

БТДД сида МКП билан оғриган беморларда юрак гемодинамикаси ва

кардиомиоцитлар фаолияти бузилишида эндотелий дисфункциясининг
асосий роли борлиги аниқланиб, проангиоген ва антиангиоген омиллар
дисбаланси кўрсаткичлари юрак функцияси ва гемодинамикасининг бузилиш
даражаларига мувофиқлиги белгилаб берилган;

илк бор эндотелий дисфункцияси ва коллаген алмашинувининг

бузилишини коррекция қилиш учун таркибида магний сақловчи препаратлар
ва L-аргининни биргаликда қўллаш орқали даволаш-профилактика ишлари
самарадорлиги аниқланиб, юрак гемодинамикаси, юрак ритми ва ўтказув

чанлиги кўрсаткичларининг яхшиланиши ҳамда касаллик клиник белгилари

нинг камайиши кузатилган;

БТДД да МКП ни аниқлаш мақсадида ташхислаш алгоритми ҳамда

магний ионлари миқдори, ангиогенез ҳолати ва эндотелий дисфункция
даражасига боғлиқ ҳолда даволаш, олдини олиш алгоритми ишлаб чиқилган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

куйидагилардан иборат:

бириктирувчи тўқима дисплазияси ташқи фени мавжуд беморлар қонида
магний ионлари миқдори, матрикс металлопротеиназлар фаоллиги ва
бириктирувчи тўқиманинг парчаланиши натижасида ҳосил бўлган модда
ларни текшириш тавсия этилган;

БТДД фонида кечувчи МКП клиник кечишини баҳолаш учун синчковлик

билан клиник кўрик ўтказиш, анамнез йиғиш, юрак ритми кўрсаткичларини
текшириш ва томир эндотелийси рефаоллигини аниқлаш зарурати
асосланган;

БТДД сида МКП билан оғриган беморларни ташхислаш ва даволаш

режасини тузиш учун эндотелий дисфункцияси ҳамда ангиогенез
кўрсаткичларини текширишни ўз ичига оладиган мукаммал алгоритм ишлаб
чиқилган;

МКП билан оғриган беморларда магнерот ва тивортин препаратларини 6

ой давомийликда қўллаш келиб чиқиши мумкин бўлган асоратларнинг
камайишига, беморларнинг ҳаѐт сифати ҳамда иш қобилиятининг
яхшиланишига таъсир этиши, тавсия этилаѐтган даво алгоритмининг юқори
самарадорлиги исботланган;

БТДД да МКП билан оғриган беморларда миокард ва эндотелий

функционал ҳолатини баҳоловчи комплекс дастур ишлаб чиқилган;

9

ўсмирлар ва ѐшларда МКПсини эрта аниқлаш, диспансер назоратига

олиш касалликни даволаш ва асоратларининг олдини олишга кўмак бериши
аниқланган, шунингдек, БТДД сида МКП билан оғриган беморларни
динамик кузатиш схемаси таклиф қилинган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

ишда қўлланилган назарий

ѐндашув ва усуллар, олиб борилган тадқиқотларнинг услубий жиҳатдан
тўғрилиги, етарли даражада беморлар танланганлиги, қўлланилган усул
ларнинг замонавийлиги, уларга бири иккинчисини тўлдирадиган клиник,
инструментал, лаборатор ва статистик текшириш усуллари ѐрдамида ишлов
берилган. Бириктирувчи тўқима дифферциаллашмаган дисплазия фонида
кечувчи бирламчи митрал клапан пролапси бор беморларнинг энг аҳамиятли
ташқи фенотопик кўринишлар ва ўзига хос кечишини баҳолашда хусусиятли
қонуниятлари асосида турли усулларни қўлланилгани, хулоса ва олинган
натижаларнинг ваколатли тузилмалар томонидан тасдиқлангани билан
асосланган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти асосланган хулосалар ва таклифлар
заминида БТДД билан оғриган беморларда юрак қон-томир касалликлари авж
олишида магний алмашуви, ангиогенез жараѐни бузилиши ва эндотелий
дисфункциясининг муҳим аҳамиятга эгалиги асосланган, шунингдек,
беморларда комплекс даво муолажалари таркибига магнерот ва тивортин
препаратларини қўшишнинг мақсадга мувофиқлиги исботланган.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти БТДД да МКП билан

касалланган беморларни ташхислаш ва даволаш режасини тузиб олиш учун
ишлаб чиқилган оптимал ташхислаш алгоритмини қўллаш юзасидан
тавсиялар ишлаб чикилган ҳамда уларни БТДД да ангиогенез жараѐни
бузилиши ва эндотелий дисфункциясини эътиборга олган ҳолда беморларни
даволашда амалиѐтга татбиқ этиш даволаш самарадорлигини ошириши,
келиб чиқиши мумкин бўлган асоратларни камайтириши, беморларнинг ҳаѐт
сифати ва иш қобилиятини яхшилаши тасдиқланган.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши:

Бириктирувчи тўқима

дифференциялашмаган дисплазиясида митрал клапан пролапсини ташхис
лаш, эндотелий ҳолатини баҳолаш ва даволаш бўйича олинган илмий
натижалар асосида:

бириктирувчи тўқима дифференциялашмаган дисплазиясида митрал

клапан пролапсини эрта аниқлашнинг самарали даволаш усулини татбиқ
этиш мақсадида олинган илмий натижалар асосида ишлаб чиқилган «Бирик
тирувчи тўқима дифференциялашмаган дисплазияси: клиникаси, диагнос
тикаси ва асоратлар профилактикаси» услубий қўлланма тасдиқланган
(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2015 йил 10 мартдаги 8Н-д\20-сонли
маълумотномаси). Мазкур услубий қўлланма аҳоли орасида бириктирувчи

тўқима дифференциаллашмаган дисплазияси фонида кечувчи митрал клапан
пролапси билан касалланган беморларни эрта ташхислаш ва касаллик
асоратларини олдини олиш чора- тадбирларини амалага оширишга имкон
берган;

10

аҳолини 15–28 ѐшли контингенти орасида касалликни эрта аниқлаш ва

даволаш, асоратларнинг олдини олиш ишлаб чиқилган алгоритмлари Самар
канд давлат тиббиѐт институти клиникаси болалар ва терапия бўлимларида,
Самарқанд шаҳар тиббиѐт бирлашмаси клиник шифохонаси терапия
бўлимларида, Самарқанд вилоят кўп тармоқли болалар шифохонасида татбиқ
этилган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2015 йил 10 мартдаги 8Н-д\20-
сонли ва 2015 йил 3 декабрдаги 8Н-з\22-сонли маълумотномалари). Ишлаб
чиқилган диагностика ва даволаш алгоритмлари асосида ўтказилган
комплекс даво муолажалари даволаш самарадорлигини 30,1% га оширган ва
шифохонада даволаниш муддатини ўртача 1,4 ўрин кунига қисқарганлиги
билан ижобий терапевтик самарага эришилган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси

. Мазкур тадқиқот натижа

лари, жумладан 7 та халқаро ва 5 та республика илмий амалий анжуман
ларида мухокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги

. Диссертация мав зуси

бўйича жами 42 та илмий иш, шулардан Ўзбекистон Республикаси Олий

аттестация комиссиясининг докторлик диссертациялари асосий илмий

натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрларда 12 та макола,

жумладан, 10 таси республика ва 2 таси хорижий журналларда нашр этилган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация таркиби кириш,

бешта боб, хулоса ва фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан ташкил топган.
Диссертациянинг ҳажми 192 бетни ташкил этади.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқот мақсад ва вазифалари, объекти ва предметлари тавсиф
ланган, тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланишининг
устувор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги
ва амалий натижалари баѐн этилган, олинган натижаларнинг ишончлилиги
асосланган, уларнинг илмий ва амалий аҳамиятлари очиб берилган, тадқиқот
натижаларини амалиѐтга жорий қилиш, ишнинг апробацияси натижалари,
эълон қилинган ишлар ва диссертациянинг тузилиши бўйича маълумотлар
келтирилган.

Диссертациянинг «

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазияси таснифи, ташхислаш ва даволаш»

деб номланган биринчи

бобида муаммонинг замонавий ҳолати таҳлил этилган. БТДДнинг клиник

патогенетик аспектлари, таснифи ва диагностикаси бўйича замонавий маълу

мотлар келтирилган, туғма митрал қопкоқ пролапси мавжуд шахсларда

эндотелий дисфункцияси аҳамияти, БТДД давоси ва профилактикаси тақдим

этилган. Ўрганилаѐтган муаммо бўйича адабиѐтлар таҳлили асосида жиддий

ѐндашувни талаб қилувчи бир қатор масалалар аниқланган, ишнинг

долзарблиги ва танланган мавзу ўрганилишининг зарурати асослаб берилган.

Диссертациянинг «

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазияси билан беморларни тадқиқотга қўшиш мезонлари ва

11

текшириш усуллари»

деб номланган иккинчи бобида ўтказилган

беморлардаги клиник тадқиқотлар ва қўлланилган усуллар баѐн қилинган.
Тадқиқотда клиник текширувлар учун 2009–2014 йилларда Самарқанд шаҳар
тиббиѐт бирлашмаси ва Самарқанд вилоят ўсмирлар поликлиникасида
стационар ва амбулатор шароитда даволанган 15 дан 28 (20,13±0,66) ѐшгача
бўлган бирламчи МКПнинг белгилари мавжуд 208 нафар беморлар (97 нафар
эркак, 111 нафар аѐл), шунингдек, 20 нафар нисбатан соғлом кишилар танлаб
олинган. Текширилаѐтган беморларнинг ѐши ва жинсига кўра тақсимланиши
шуни кўрсатдики

,

эркак ва аѐлларнинг текшириш гуруҳларида касалликнинг

учраши деярли бир хил. Касалланиш кўрсатикичи, асосан, 19–22 ѐшдаги
кишиларда юқори бўлиб чиқди (51,2%). Аѐлларда МКП билан касалланиш
кўрсаткичи 18 ѐшгача бўлган ва 19-22 ѐшдаги беморларда деярли бир хил
(20% атрофида), эркакларда эса 19–22 ѐшдаги беморларда ушбу кўрсат
кичнинг анча юқори эканлиги (30,9%) аниқланди.

МКП ташхиси Ю.М.Белозерова тавсияларига биноан клиник-лаборатор

ва инструментал текширувларга асосланиб қўйилди. Саралаш мезонлари
бўлиб, шикоятлар, қондаги магний миқдори, электрокардио-графиядаги
ўзгаришлар ва эхокардиографиядаги (ЭхоКГ) натижалар қабул қилинди.
Митрал клапан миксоматоз дегенерациясининг ЭхоКГ таснифи Г. И.
Сторожков тавсиялари бўйича ўтказилди. Текширилувчи гуруҳга иккиламчи
митрал клапан пролапси ҳамда юрак-қон томир тизимининг бошқа
касалликлари, сурункали жигар, буйрак, ўпка патологиялари бўлган бемор
лар киритилмади.

Юқорида кўрсатилган таснифга мувофиқ текширилаѐтган беморлар

МКПсининг намоѐн бўлиш даражасига кўра 2 гуруҳга бўлинди: 1-гуруҳ–
МКП си I даражали регургитация кузатилган 97 нафар бемор (38 нафар эркак
ва 59 нафар аѐл), 2-гуруҳ– МКП си II даражали 111 нафар бемор (58 нафар
эркак ва 53 нафар аѐл). Бундан ташқари ҳар бир гуруҳ яна учта майда
гуруҳларга бўлинди: «А

»

гуруҳини МКП си бўлган (1-даража 22 нафар,

2-даража 23 нафар), 6 ой давомида кунлик 3грамм миқдорда «Вервагфарма

»

фирмасининг «Магнерот

»

препарати билан даволанган 45 нафар бемор

ташкил қилди. «В

»

гуруҳини МКП си бўлган (1-даража 20 нафар, 2-даража

21 нафар), 6 ой давомида даво ва профилактика мақсадида «Магнерот

»

+

«Тивортин

»

(Украина) препаратлари кунлик миқдори 4,2 г. 100 мл.

физиологик эритмага эритилиб, 7–10 кун мобайнида вена ичига томчилаб,
кейин 2 ой танаффус билан шу тариқа 3 марта такрорлаш даво
муолажаларини қабул қилган 41 нафар бемор ташкил қилди. «С

»

гуруҳини

МКП си бўлган (1-даража 55 нафар, 2-даража 67 нафар), даво муолажалари
қабул қилмаган 122 нафар бемор ташкил қилди.

Динамикада текширувлар касалхонага ѐтқизилган пайтда, даво

муолажалари бошлангандан 3 ой ва 6 ой ўтгандан кейин ўтказилди. Даволаш
самарадорлигини баҳолашда 3 ойдан сўнг клиник белгилар орқали 6 ойдан
сўнг клиник-лаборатор ва асбоб-ускуна текширувлари натижаларига
асосланилди. Бундай усулни танлаш ўтказилаѐтган давонинг узоқ вақт

12

қўлланилиши билан боғлиқ. ЭКГ умумқабул қилинган усул бўйича «Гиолик
ЭКЗТ 12-01

»

(Россия) аппаратида ўтказилди.

Марказий гемодинамика кўрсаткичлари ЭхоКГ «Aloka

»

аппарати

ѐрдамида баҳоланди. Юрак чап бўлмачасининг олд орқа ўлчами (ЧБ, см.);
чап қоринчанинг охирги диастолик ўлчами (ОДЎ, см.); чап қоринчанинг
охирги систолик ўлчами (ОСЎ, см.); чап қоринчанинг қонни ҳайдаш кучи
(ЧҚҲК,%); ўнг қоринчанинг олд орқа ўлчами (ЎҚ, см.); қон айланишининг
минутлик ҳажми (л/мин.); митрал тешик майдони (трансмитрал қон оқими
спектри бўйича допплер усулида ўлчанди, см); ўпка артериясидаги систолик
босим (ЎАСБ, мм.с.у.); пастки ковак вена диаметрининг ўзгаришига қараб
ўнг бўлмачадаги босим аниқланди. Эндотелиал фаолият 5,5–7,5 МГц.ли
чизиқли датчикли Sequoia 512 («Acusion

»

, АҚШ) ультратовуш аппарати

ѐрдамида аниқланган эндотелийга боғлиқ томир дилятацияси (ЭБТД)
маълумотлари бўйича баҳоланди. ЭБТД кўрсаткичлари елка артериясининг
диаметри (ЕАД), елка артериясидаги қон оқимининг максимал тезлиги
(ЕАҚОМТ) ҳамда реактивлик индекси ѐрдамида аниқланди.

Биокимѐвий текширувлар Тошкент тиббиѐт академияси марказий

илмий-тадқиқот ва Самарқанд шаҳар тиббиѐт бирлашмаси клиник таҳлил
хоналарида ўтказилди. Барча текширилувчиларда қуйидаги кўрсаткичлар
аниқланди: Mg

+2

ионлари миқдори (ммоль/л.), NO концентрацияси

(мкмоль/л.), эндотелиал NO-синтаза фаоллиги (eNOS) ва индуцибил NO
синтаза (iNOS), пероксинитрит миқдори (ONO

2

-

), СОД ферменти фаоллиги,

каталаза ферменти фаоллиги, эндотелин-1 (ЭТ-1), томир эндотелийси ўсиш
омили ва унинг рецепторларини (VEGF ва VEGF-R1 (3Fl+1) VEGFR2
(SKDR), матриксли металлопротеиназа ва унинг ингибиторлари ММР-2,
ММР-9, TIMP-1 ва TIMP-2 фаоллиги, миқдорий гликозамингликанлар ва
оксипролин, гиалуринидаза фаоллиги аниқланган.

Тадқиқотлардан олинган натижаларга Pentium IV компьютеридаги

Microsoft Office Excel 2013 дастурий тўплами ѐрдамида ҳамда ўрнатилган
статистик ишлов беришдан фойдаланилган ҳолда статистик таҳлил қилинди.

Диссертациянинг «

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазияси билан оғриган беморларда клиник ва функционал
бузилишларнинг ўзига хослиги»

деб номланган учинчи бобида БТДД

клиник белгилари, юрак фаолиятининг ўзгариши ва беморлар ирсиятини
ўрганишга бағишланган. Текширилган беморларда суяк-скелет ташқи
фенларининг

кузатилиш

даражаси

қуйидагича:

умуртқа поғонаси

деформацияси 1-гуруҳда 44,3%, 2-гуруҳда 43,6% ни ташкил қилади ҳамда
сколиоз, кифосколиоз 1-, 2-даражали шаклланиши билан намоѐн бўлади.

Кўкрак қафаси деформациясининг кузатилиши 1-гуруҳда 51,5% ни, 2-
гуруҳда 36,1% ни ташкил қилди. У асосан 1-, 2-даражали воронкасимон,
астеник ва понасимон шаклдаги деформациялар кўринишида намоѐн бўлди.
БТДД ва МКП мавжуд беморларда терининг зарарланиши турли даражада
ифодаланган тери чўзилувчанлиги ошганлигида намоѐн бўлиб, 1-гуруҳда
38,1% ва 2-гуруҳда 38,7 %ни ташкил қилди. 1-гуруҳдаги беморларда тери
чўзилувчанлигининг ошиши 1-даражаси 16,5%, 2-даражаси 11,4 %ида

13

кузатилган бўлса, 2-гуруҳдагиларда эса 1-даражаси 24,3%, 2-даражаси 19,8%

ва 3- даражаси 5,4 %ида аниқланди. Мушаклар гипотонияси 1- ва 2-
гуруҳларда 21,6 ва 28,8% мос равишда аниқланди.

БТДДнинг бўғим белгилари бўлиб яссиоѐқлик ва бўғимлар

гипермобиллиги ҳисобланади. Яссиоѐқликнинг (кўндаланг ва бўйлама)
кузатилиши 1- ва 2-гуруҳларда 20,6 ва 19,8 %ни ташкил қилди (1а расм).

аниқланди (1б расм).
Текширилган беморларнинг барчасида турли даражадаги гипермобиллик

25

%
20
15
10
5
4,1

9,00

16,5

10,8

20,6

19,6

а)

0

60

%

50

б)

40

Кўндаланг Бўйлама

Ҳ

аммаси 1-гурух

2-гурух

57,7
42,30

30 20 10

17,5
25,2

18,6 21,6

6,2

10,8

0

1-др. 2-др. 3-др 4-др 1-гурух 2-гурух

1-расм. БТДД ва МКП билан касалланган беморларда 1а-яссиоѐқлик ва

1б-бў

ғ

имлар гипермобиллигининг учраши.

14

1-гуруҳдаги беморларда 1-, 2-, 3- ва 4-даражали гипермобиллик 57,7;

17,5; 18,6 ва 6,2 %, 2-гуруҳдаги беморларда эса 42,3; 25,2; 21,6 ва 10,8%
мосликда кузатилди. БТДД билан касалланган беморларда ташқи фенлардан
яна бири ривожланишнинг кичик аномалиялари бўлиб, катта қулоқлар ва
қулоқ юмшоғининг ѐпишиб қолиши ҳисобланади. Ушбу белгилар 1-
гуруҳдаги беморларнинг 20,6 ва 16,5% ида, 2-гуруҳдагиларнинг 21,6 ва
16,2% ида аниқланди.

Беморларда турли фенларнинг қўшилиб келиш даражаси турли

кўрсаткичларда аниқланди: 1- ва 2-гуруҳларда 6 та ташқи феннинг қўшилиб
келиш частотаси 3,1 ва 4,5% мосликда, 5 та феннинг қўшилиб келиши – 5,1
ва 10%, 4 таси – 28,9 ва 20%, 3 таси – 27,8 ва 24,3%, 2 таси – 25,8 ва 30,6%
текширилувчиларда, 9,3 ва 10% беморларда эса бор йўғи битта ташқи фен
аниқланди.

БТДД – прогредиент кечувчи полиорган ва полисистем жараѐн бўлиб,

асосида бириктирувчи тўқиманинг синтези ѐки катаболизмидаги генетик
дефект ѐтади ҳамда ички фенлар ҳисобланадиган турли орган ва тизимларни
патологик жараѐнга жалб қилиши билан характерланади. Кўпинча бундай
ўзгаришлар кўрув аъзолари, юрак-қон томир, нафас олиш тизими, қорин
бўшлиғи аъзолари, буйрак ва нерв тизимларида кузатилади. БТДД ва МКП
мавжуд беморларда ички фенларни таҳлил қилганда кўрув аъзоларидаги
ўзгаришлардан турли даражадаги миопия 1- ва 2- гуруҳдаги беморлардан
26,8% ва 23,4% ида; астигматизм, анизометропия ва тўр парда дегенерацияси
2-гуруҳдаги беморларнинг 25,8 % аниқланди.

Юқорида келтирилган маълумотлардан маълум бўлдики, кўрув

аъзоларининг зарарланиш даражаси МКП 2-даражаси билан оғриган
беморларда анча юқори бўлиб, асосий касалликнинг оғир кечишидан дарак
беради. Бунинг тасдиғи ҳамроҳ касалликларнинг мавжудлиги бўлиб, 1- ва 2-
гуруҳларда сурункали бронхит 6,2 ва 10%, пиелонефрит 6,2 ва 7,2%, иккала
буйракларнинг 1- ва 2-даражали нефроптози 6,2 ва 11,7%, ўт йўллари
дискинезияси 18,5 ва 22,5%, вегето-томир дистонияси 49,5 ва 62,2%
мосликда кузатилади. Бундан ташқари, шуни қайд этиш жоизки, 2-гуруҳда
гастродуоденал патологиялар (5,4%), жигар патологиялари (1,8%), умуртқа
поғонаси бел қисми остеохондрози (1,8%), анемия (7,2%), ревматоид артрит
(1,8%) ва бошқалар ҳам кузатилади.

Субектив текширишлар пайтида беморлар умумий характерда

ҳолсизлик, тез чарчаш, иш қобилиятининг пасайиши, хотира сусайиши,
диққатнинг пасайиши, бош айланиши, хушдан кетиш ҳолатлари, бош
оғриши, апатия, уйқунинг бузилиши, жиззакилик ва ваҳима босиш
белгиларидан шикоят қилади. Юқоридаги шикоятлар психоэмоционал ва
жисмоний зўриқишлар пайтида кучайиб, беморнинг ҳаѐт сифатига таъсир
кўрсатади.

Тадқиқотда беморларни текшириш мобайнида кўпроқ юрак-қон томир

тизими учун хос шикоятлар учраши аниқланди: кардиалогия (34,8–76,4%),

юрак соҳасидаги нохуш сезги (22,8–55,1%), юракнинг тез уриши (17,4–

52,8%), юракнинг тўхтаб-тўхтаб уриши (14,7–43,8%), бош айланиши, умумий

15

ҳолсизлик, ортопноэ ҳолати (13–38,2%). Юрак соҳасидаги оғриқлар асосан

санчувчи характерда бўлиб, кўпроқ юрак чўққи соҳасида жойлашган. Шуни
айтиш жоизки, МКП синдромининг клиник белгилари минимал кўри
нишлардан то етарли даражада ифодаланган белгиларгача ўзгариши мумкин
ва у миксоматоз зарарланиш даражаси билан боғлиқдир (1-жадвал).

1-жадва
л

МКП билан касалланган беморларнинг регургитация даражасига кўра

клиник симптомларнинг учраши

Симптомлар

1-гуруҳ (n=97) 2-гуруҳ (n=111)

Р

Кардиалогия

34

35,1

80

72,1

<0,001

Юрак соҳасидаги нохуш сезги

23

23,7

59

53,2

<0,001

Юракнинг тез уриши

17

17,5

55

49,5

<0,001

Юракнинг тўхтаб уриши

17

17,5

48

43,2

<0,001

Тана ҳолатини
ўзгартирганда бош
айланиши

13

13,4

41

36,9

<0,001

Ҳансираш

97

100,0

111

100,0

Енгил

49

50,5

37

33,3

<0,05

Ўрта

48

49,5

74

66,7

<0,05

Ҳаво етишмаслиги

97

100,0

111

100,0

Енгил

79

81,4

72

64,9

<0,01

Ўрта

18

18,6

39

35,1

<0,01

Бош оғриши

50

51,5

84

75,7

<0,001

1-жадвалда келтирилган маълумотлардан маълум бўладики, МКП

сининг клиник намоѐн бўлиши касаллик кечиши ва регургитация даражасига
бевосита боғлиқдир.

БТДД билан оғриган беморларда ЭКГ текшируви ҳар доим ҳам юрак

ишидаги бузилишларни, жумладан, аритмияларни тасдиқламайди, шунинг
учун юрак ритми ва ўтказувчанлигидаги бузилишларини Холтер

мониторинги орқали аниқлаш зарур. Тадқиқотлар натижасида қуйидаги
ўзгаришлар аниқланди. Синус тугун автоматизмининг бузилишлари орасида,
кўпроқ симпатик таъсирнинг кучайиши, яъни синус тахикардия кузатилди.

Текширилган беморларда ЮУС катта фарқлар билан ўзгариб турди. 1-

гуруҳидаги беморларда минутига 56 дан 96 мартагача, 2-гуруҳида 75 дан 110
мартагача кузатилди. Ушбу кўрсаткичларнинг ўртача миқдори барча
гуруҳларга мос равишда минутига 81,78±0,85 ва 87,67±0,65 мартани ташкил
қилди. Беморлар кун давомида, айниқса, жисмоний зўриқишлар вақтида
ЮУС тезлашишидан шикоят қилдилар ва бу уларнинг ҳаѐт сифатига таъсир
кўрсатди. Кўпинча бу ҳолат МКПси 2-даражаси ва митрал регургитация 2-
даражасига характерли эканлиги аниқланди. Текширилаѐтган беморларнинг
2–5%ида даврий равишда R-R интервалнинг ўзгариши билан намоѐн бўлувчи

16

синус аритмия аниқланди. Бунда беморлар кечки пайтда пульснинг

кучайиши ва юракнинг тўхтаб қолиши ҳисси юзасидан шикоят қилдилар.
Синус брадикардия текширилганларнинг 3%ида аниқланди. Шуни
таъкидлаш жоизки, беморларнинг кўпчилигида, айниқса, атмосфера
ҳавосининг парциал босими ўзгарганда гипотония ҳолати кузатилиб, ҳаво
етишмаслиги белгилари билан намоѐн бўлди. Синус брадикардия ва аритмия
кўпинча оқибатли ваготония мавжуд беморларда кузатилди. МКПси 1-
даражаси бор беморларнинг 4,3% ида синус тахикардия аниқланди. Унинг
кузатилиши МКПси 2-даражасида анча кўпайди 20,2% мосликда аниқланди.

Текширилган беморларнинг 22%ида ритм бошқарувчиси миграция

сининг бузилиши аниқланди. Уларнинг учраши клапан аппаратидаги
патологик ўзгаришларнинг чуқурлашиши билан кўпайиб борди. МКП си ва
митрал регургитация мавжуд беморларда кучли жисмоний зўриқиш вақтида
синус ва атриовентрикуляр тугунлар орасида ритм бошқарувчисининг
миграцияси кузатилади. Беморларнинг 12%ида турли шаклдаги экстра
систолиялар аниқланди. БТДДси белгилари яққол ифодаланган беморларда
бўлмача экстрасистолияси жисмоний зўриқиш вақтида 1,5–2 мартага
кучайиши аниқланди. Текширувларимизда қоринча экстасистолиялари МКП
2-даражали регургитацияси ва клапан клапанларининг миксоматоз
дегенерацияси мавжуд беморларда кўпроқ кузатилди ва максимал жисмоний
зўриқиш даврларига тўғри келди. Шу билан бир қаторда қоринчалар
экстрасистолияси келиб чиқишида вегетатив дисфункциялар, юракнинг
кичик ривожланиш аномалиялари ҳамда ҳужайрада магний миқдорининг
камайиши муҳим роль ўйнайди. Кам ҳолларда текширилувчиларда
қоринчаларнинг муддатдан олдин қисқариши феномени (3,5%) кузатилди. Бу
беморларда атриовентрикуляр пароксизмал тахикардия кўринишидаги юрак
ритмининг пароксизмал бузилишлари аниқланди. Бу, асосан, текширилаѐтган
беморларда вегетатив дисфункциялар борлиги билан боғлиқдир. Тинч
ҳолатда ЭКГ қилинганда ушбу ҳолат камдан кам ҳолларда кузатилди. Шуни
таъкидлаш жоизки, текширувлар давомида хуружларнинг учраши 3–6 ойда 1
мартадан то ҳафтасига 3–4 мартагача кузатилди. ЭКГ маълумотларига кўра
13–15,7% беморларда қоринча комплексининг охирги қисмининг ўзгар

ганлиги аниқланди ҳамда бу ҳолат текширувларимизда миокарда метаболик
жараѐнларнинг бузилиши деб таъкидланди.

Шундай қилиб, МКПнинг клиник намоѐн бўлиши клапан аппаратидаги

бузилиш ва регургитация даражасига боғлиқ. Бу, ўз навбатида, юрак ритми ва
ўтказувчанлигининг ўзгариши билан тушунтирилади. Шунинг учун ўсмирлар
ва ѐшларда МКПни эрта аниқлаш ва ривожланиш механизмларини ўрганиш,
уларни ўз вақтида диспансер назоратига олиш, даволаш ва асоратларнинг
олдини олишга ѐрдам беради.

МКП билан касалланган беморларда юрак гемодинамикасидаги

ўзгаришларни аниқлаш учун допплер–ЭхоКГни ўтказиш зарурдир. Шу
режадаги текширувлар юрак гемодинамикаси бузилиши билан регургитация
даражалари орасида боғлиқлик борлигини кўрсатди. МКПси 1- ва 2-
даражалари мавжуд беморларда ОДЎ ва ОСЎ кўрсаткичлари анча юқорилиги

17

аниқланди. Бунда текширилган беморларнинг 23,7–53,7 ва 26,1–58,8%ида

ушбу кўрсаткичларнинг ошганлиги кузатилди. ЧҚҲК кўрсаткичини контрол
гуруҳ билан солиштирганда пасайганлиги аниқланди. Ушбу кўрсаткичнинг
пасайишини текширилганларнинг 21,2 ва 74,2%ида кузатдик. ЮУХ
кўрсаткичи ошган ҳолда, МКПси 1- ва 2- даражаси билан оғриган
беморларнинг 23,7 ва 42,3%ида аниқланди. Чап қоринча орқа девори ва
қоринчалараро тўсиқ кўрсаткичлари норманинг юқори даражаси чегарасида
сақланди. Ушбу кўрсаткичларнинг нормага нисбатан ошиши 26,1 ва 48,1%
беморларда кузатилди. Шуни айтиш керакки, САҚБ ва ДАҚБ кўрсаткичлари
ѐшга боғлиқ норма чегарасида сақланиб турди. Лекин барча беморларда
клапан клапанси пролапси кучайиши билан юрак уриши тезлашуви
кузатилди.

Эндотелий дисфункциясининг асосий инструментал диагностик усул

лари бу елка – артериясининг оқимга боғлиқ дилятациясини механик
таъсиргача ва ундан кейин аниқлаш, бунинг натижасида реактивлик
индексини ҳисоблашдир. Ўтказилган текширувлар натижасида назорат гу
руҳда ЕАДининг ортиши 12,6±0,49% ни ҳамда РИ – 1,51±0,07 ни ташкил
қилди. Бу жараѐн реактив гиперемияга жавобан томирлар эндотелийсининг
юқори рефаоллигидан дарак беради ва эндотелийда дилятация чақирувчи
моддалар ажралиб чиқиши натижасида юзага келади. Бунда СКБ ва ДКБ Ко
ротков усули билан ўлчанганда 108,6±3,84 мм.с.у. ва 68,5±2,84 мм.с.у.ни
ташкил қилди. Юрак уришлари сони шунга мос равишда минутига 84,3±2,15
марта бўлди. МКПси I ва II даражалари билан оғриган беморларда ЕАД
кўрсаткичлари тестгача норма чегарасида сақланиб туриб, зўриқишдан сўнг
регургитация даражасига мос равишда сезиларли даражада пасайиб кетди, ўз
навбатида қон оқимининг 1,56 (Р<0,01) ва 1,95 (Р<0,001) мартага камайишига
олиб келди. ЕАҚОМТ кўрсаткичи тест ўтказишдан олдин соғлом кишилар
даги кўрсаткичлар чегарасида бўлиб, реактив гиперемиядан сўнг 1,34
(Р<0,01) ва 1,68 (Р<0,001) мартага пасайиб кетди. Реактивлик индекси ҳам
патологик жараѐннинг оғирлашувига боғлиқ равишда сезиларли даражада
1,34 (Р<0,05) ва 1,63 (Р<0,01) мартага пасайиб кетди.

Пробандларда ўтказилган теширишлар шуни кўрсатдики, БТДДда

МКПси шаклланиши ва оғирлик даражаси ҳамда генетик факторлар орасида
маълум бир боғлиқлик мавжуд. Тадқиқот учун танлаб олинган беморларнинг
71 тасида ирсияти сўровнома ѐрдамида ўрганилди. Улар орасида 1-гуруҳ
беморларда БТДД белгилари 1-, 2- ва 3- авлод қариндошларида учраши 8,5,

13 ва 7%ни, 2-гуруҳ беморларда эса 18,3, 20 ва 15,5% ни ташкил қилди.

Диссертациянинг «

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган

дисплазияси мавжуд беморларда клиник-биокимѐвий ўзгаришлар»

деб

номланган тўртинчи бобида биокимѐвий текширув натижалари келтирилган.

ЭДнинг характерли жиҳати васкулогенез, ангиогенез жараѐнларининг

фаоллашуви ва вазоактив моддалар ҳосил бўлиши оқибатида микро

циркуляциянинг бузилиши, гипоксия, реперфузия ҳисобланади. Ушбу

жараѐнда VEGF муҳим ўрин тутади. Шу режада ўтказилган текширувлар,

МКПси бор беморларда регургитация даражасига боғлиқ равишда VEGF

18

миқдорининг ошганлигини кўрсатди ва васкуляризация жараѐнларининг
фаоллашганини исботлади. Бу беморларнинг қон зардобида рецепторлар
концентрациясининг регургитация даражалари ва МКПси 1- ва 2-
босқичларига мувофиқ равишда: VEGF-R1 1,2 (Р<0,05) ва 1,59 (Р<0,01)
мартага, VEGF-R2ни эса 1,08 ва 1,24 (Р<0,05) мартага ошганлиги аниқланди.

Ангиогенез жараѐни учун керакли шароитлардан бири эндотелий

ўтказувчанлигининг ошишидир ва бунда азот оксиди таъсири муҳим
аҳамиятга эга. Ўтказилган текширувлар шуни кўрсатдики, регургитация 1- ва
2-даражалари мавжуд беморларда азот оксиди стабил метаболитлари 1,12
(Р<0,05) ва 1,34( Р<0,05) мартага ошди ва бу еNOS фаоллигининг пасайиши
натижасида келиб чиқиши мумкинлиги тушунтирилди. Агар унинг миқдори
МКПси ва регургитация 1-даражаси мавжуд беморларда пасайишга мойил
бўлган бўлса, регургитация 2-даражаси кузатилган беморларда ушбу
ўзгаришлар статистик муҳим аҳамият касб этиб, амалда соғлом кишилардаги
кўрсаткичларга нисбатан 1,23 (Р<0,05) мартага камайиб кетди. NO
синтазанинг яна бир шакли – iNOSнинг фаоллиги МКПси 1-даражали
регургитация мавжуд беморларда 1,2 (Р<0,05) мартага, 2-даражали
регургитация мавжуд бўлган беморларда 1,36 (Р<0,01) мартага ошганлиги
кузатилди. Бу шароитда токсик хусусияти юқори бўлган бирикма –
пероксинитратнинг ҳосил бўлиши 1- ва 2- даражали регургитация кузатилган
беморларда мос равишда 1,15 (Р<0,05) ва 1,31 (Р<0,01) мартага кўпайди. Бу
ўз навбатида ЭТ-1нинг фаоллиги ошишига: клапанлар регургитацияси 1- ва
2-даражаларида 0,671±0,027 ва 0,780±0,043 пг/мл. сабаб бўлди, жумладан,
нисбатан соғлом кишиларда бу кўрсаткич 0,611±0,031 пг/мл. га тенг. ЭТ-1
фаолланиши эркин радикал жараѐнларнинг инициациясига ҳамда NO ҳосил
бўлишини eNOS иштирокидаги синтезига нисбатан 3–5 мартага
кучайтирувчи iNOS фаоллигининг экспрессиясига олиб келди. Перокси
нитрит

шаклланишининг

кучайиши

антиоксидланиш

фаоллигининг

етишмовчилиги фонида кечади.

СОД фаоллиги ва каталаза кўрсаткичларини таҳлил қилганда МКП ва 1-

даражали регургитация мавжуд беморларда уларни етарли даражада
2,518±0,284 УЕ оз/мл. ва 29,27±0,90 мккат/л. (Р<0,01)га ошгани кузатилди,
жумладан, нисбатан соғлом кишиларда бу кўрсаткич 1,997±0,161 УЕ оз/мл.
ва 21,90±0,67 мккат/л.ни ташкил қилди. Регургитация 2-даражаси мавжуд
беморларда СОД фаоллигини 1,800±0,085 УЕ оз/мл.гача камайишга
мойиллиги кузатилган бир пайтда, каталаза фаоллиги соғлом кишилардаги
кўрсаткичлар чегарасида 20,59±0,68 мккат/л.да сақланиб турди ва ўз
навбатида компенсатор механизмларнинг сусая бошлашидан дарак беради.
Бу пероксинитрит, ЭТ-1 ва VEGFR-2нинг юқори кўрсаткичлари билан мос
келиб, ЭД ва вазоконстрикция ривожланишини аниқлаб берди.

Ҳозирги вақтда шу аниқланганки, МMP тўқима ремоделиризация сининг

етакчи эффектори бўлиб ҳисобланади. МMP-2 фаоллигини таҳлил қилганда

уни 1-гуруҳ беморларда ошишга мойиллиги, 2-гуруҳда эса 1,16 (Р<0,05)

мартага ошганлиги кузатилди. Худди шундай ўзгаришлар МMP-9

фаоллигини таҳлил қилганда ҳам кузатилди, кўрсаткичлар 2-даражали

19

регургитация

мавжуд

беморларда

нисбатан

соғлом

кишилардаги

кўрсаткичларга қараганда 1,13 мартага ошди. Қон зардобидаги TIMP-1
текширилганда 1-даражали регургитация мавжуд беморларда концентрация
сининг камайишга мойиллиги ва 2-даражали беморларда эса 1,16 (Р<0,05)
мартагача камайганлиги аниқланди. TIMP-1 ангиогенез жараѐнини
ингибирлаши ва ЭЦМ ремоделиризацияси жараѐнида коллаген толаларнинг
деградациясида

иштирок

этувчи

фибробластлардаги

МMP

ишлаб

чиқарилишини стимуллашини ҳисобга олган ҳолда уни ингибирланиши
ангиогенез жараѐнларини тезлаштиради ва хондроцит, кератиноцит,
эндотелиал ҳужайралар, фибробластлар, макрофаглардаги коллаген толалар
емирилишининг фаоллиги ошишига олиб келади. Шу билан биргаликда,
TIMP-2 1-даражали регургитация мавжуд беморларда концентрациясининг
ошишга мойиллиги ва 2-даражали беморларда эса 1,36 (Р<0,01) мартагача
ошганлиги кузатилди. Систем склерозларда унинг миқдори ошишини
ҳисобга олган ҳолда қон зардобида TIMP-2 концентрациясининг юқори
бўлишини, БТД шаклланишида мойиллик қилувчи омиллардан бири, десак
бўлади. Марказий гемодинамика параметрлари, протеиназ синфи ҳисоб
ланган МMP-2, МMP-9 ҳамда тўқима ингибиторлари TIMP-1 ва TIMP-2
орасидаги корреляцион алоқа таҳлил қилинганда касаллик авж олиши билан
улар орасидаги алоқа ҳам шунча ошиши аниқланди. 1-даражали
регургитация мавжуд беморларда МMP ва TIMPлар орасидаги корреляцион
кўрсаткичлар r=0,63–0,67, сезгирлик 70,5% (Р<0,01), спецификлик – 49,4%
(Р<0,05)ни, 2-даражали беморларда эса r=0,77–0,83, сезгирлик 53,4%
(Р<0,01), спецификлик – 76,5% (Р<0,001)ни ташкил қилди.

Юрак клапан аппарати бузилишларнинг муҳим хусусияти бўлиб,

бириктирувчи тўқима элементларининг, ЭЦМ, коллаген толалари ва эластин,
глюкозаминогликанлар (ГАГ) аморф моддаси ва гиалуронидаза (ГН)нинг
структур қайта кўрилиши ҳисобланади. Шунга кўра, биз МКП билан
касалланган беморларда регургитация даражасига боғлиқ равишда қон

зардобидаги магний, ГАГ ва ГН ҳамда оксипролинлар миқдорини текширдик.
Шу режада ўтказилган текширувлар натижасида 1-даражали регургитация
мавжуд беморларда магний миқдори камайишга мойиллиги ва 2-даражали
беморларда эса яққол камайиши кузатилди. Қонда Mg

+2

ионларининг

камайиши фонида протеолитик ферментлар, жумладан, 2- даражали
регургитация мавжуд беморларда гиалуронидаза фаоллигининг ошиши содир
бўлади. Бу, ўз навбатида, ЭЦМ маҳсулотлари (ГАГ ва оксипролин)нинг қонга
чиқишининг ортиши ва экспрессиясининг кучайиши билан содир бўлувчи
ЭЦМ компонентлари емирилишининг тезлашувига олиб келади.

Касаллик патогенезида МMP-2, МMP-9 ва TIMP-1лар миқдорининг

ошишини, Mg

+2

, ГАГ ва гиалуронидаза миқдорлари камайиши билан

боғлиқлигини асослаш учун ушбу кўрсаткичлар ўртасида Пирсон
корреляцион таҳлили ўтказилди. 1-даражали регургитация мавжуд
беморларда назорат гуруҳдаги маълумотлар билан таққослаганда МMP-2 ва
МMP-9 кўрсаткичлари ошиши билан TIMP-1, Mg

+2

ионлари (r=-0,22–0,28,

20

Р>0,05) кўрсаткичларининг камайиши, ГАГ миқдорининг ва гиалуронидаза
фаоллигининг ошиши (r=+0,24–0,31, Р>0,05) орасида аниқ боғлиқлик
борлиги кузатилди. Ўз навбатида, 2-даражали регургитация мавжуд
беморларда

МMP-2

ва

МMP-9

экспрессияси, TIMP-1 фаоллиги

кўрсаткичлари (r=-0,83–0,82, Р<0,01), ҳамда Mg

+2

ионлари кўрсаткичлари

пасайиши (r=-0,69–0,80, Р<0,02 и Р<0,01) билан тескари, ГАГ (r=-0,80–0,832,
Р<0,01) ва ГН (r=-0,77–0,81, Р<0,01) кўрсаткичлари билан тўғри корреляцион
боғлиқлик аниқланди. TIMP-1 экспрессияси қонда Mg

+2

ионларининг

камайиши (r=-0,75, Р<0,01) билан тўғри ва ГАГ (r=-0,84, Р<0,01) ва
гиалуронидаз фаоллиги кўрсаткичлари (r=-0,86, Р <0,01) билан тескари алоқа
бўлди.

Шундай қилиб, туғма МКП си бор беморларда митрал регургитация

даражасининг кучайиб боришига сабаб бўлиб МMP, гиалуронидазанинг
фаолланиши, ўз навбатида TIMP-1 нинг ингибитор таъсирининг, Mg

+2

ионлари миқдорининг камайиши ҳисобланади. МКП си мавжуд беморларда
МMP-2 ва МMP-9 ҳамда TIMP-1нинг экспрессияси регургитация даражаси
кучайиши билан ўзгаришини ҳисобга олган ҳолда, уларни патологик
жараѐнининг авж олиши ва касалликни олдиндан айтиб бериш маркерлари
сифатида қўллаш мумкин.

Диссертациянинг

«БТДДси бирламчи МКПси билан касалланган

беморлар фармакологик коррекциясининг патогенетик, терапевтик ва
профилактик аспектлари»

деб номланган бешинчи бобида МКПга

чалинган беморларни даволаш натижалари келтирилган.

Магний ионлари миқдорининг пасайиши ва ЭДси ривожланишининг

патогенетик ролини ҳисобга олган ҳолда МКПси давосида магнерот ва
тивортин препаратларини узоқ вақт қўллаш тавсия этилади. Ўтказилган
тадқиқотлар БТДДси МКПсини даволашда тавсия этилаѐтган давонинг
самарадорлигини кўрсатди. «Магнерот

»

нинг «Тивортин

»

билан биргаликда

қўллашнинг МКП клиник симптомлари регрессига кўрсатаѐтган ижобий
таъсири «Тивортин

»

нинг антигипоксант, мембранани мустаҳкамловчи, цито

протектор, антиоксидант, антиаритмик ва антигипертензив хусусиятлари
билан боғлиқ. А гуруҳдаги беморларда юракнинг қисқарувчанлиги ва ритми
кўрсаткичларининг яхшиланганлиги аниқланди. Бу юракнинг қонни ҳайдаш
кучи, уриш ҳажми, қон айланиш минутлик ҳажми кўрсаткичларининг ошиши
фонида ОДЎ, ОСЎ кўрсаткичлари, систолик ва диастолик АҚБ, юрак
қисқаришлар сонининг камайиши тарзида намоѐн бўлди. Юқоридаги
ўзгаришлар 6 ой давомида даво муолажалари қабул қилингандан сўнг
аниқланди.

Магнерот ва тивортинни биргаликда қабул қилган беморларда бу

кўрсаткичларнинг кўпроқ ўзгаришини кузатдик. Ушбу препаратлар билан 6
ой давомида даволангандан кейин ЭхоКГ текширувларида ОДЎ ва ОСЎ
кўрсаткичлари 1-даражали регургитация мавжуд беморларда 20% (P>0,05) ва
29,1% (P<0,01)га, 2-даражада эса 21,4% (P<0,05) ва 32,5% (P<0,01)га
камайганлиги аниқланди. Юрак уриш ҳажми кўрсаткичлари ҳам сезиларли
даражада 19 ва 17,6% га камайди. Чап қоринча орқа девори қалинлиги 9,2 ва

21

19,6% (P<0,05) га, қоринчалараро тўсиқ қалинлиги эса 21,9 (P<0,05) ва 18,5%

(P<0,05) га, сезиларли даражада камайди, юракни қонни ҳайдаш кучининг
паст кўрсаткичлари назорат гуруҳига нисбатан 10,3 ва 20,6% (P<0,05) га
кўтарилди. Шу билан бирга, СКБ ва ДКБ кўрсаткичларининг кўтарилишга
мойиллиги бўлган бир вақтда юрак қисқаришлари сонининг камайганлиги
аниқланди. БТДД ва МКП билан касалланган беморларда тавсия этилган
давонинг яққол ифодаланган клиник самарадорлиги даво бошланганидан 6
ой

ўтгачгина

кузатилди.

Эндотелийга

боғлиқ

томир

дилятация

кўрсаткичларини таҳлил қилиш натижасига кўра А гуруҳидаги беморларда 6
ой даволашдан кейин сезиларли ўзгаришлар аниқланмади, лекин В
гуруҳидаги беморларда бу кўрсаткичлар ижобий томонга ўзгара бошлади.

МКПси мавжуд беморларда регургитация даражасига боғлиқ равишда

магнерот препаратини узоқ вақт буюриш организмда магний заҳирасини
етарли даражада тўлдирди: 1-даражали регургитация кузатилган беморларда
қон зардобида магний миқдори 0,833±0,018 моль/л.дан 0,882±0,010 моль/л.
(P<0,05)гача, 2-даражада 0,732±0,008 моль/л.дан 0,827±0,011 моль/л
(P<0,05)гача ошди. Магнерот+тивортинни узоқ вақт қабул қилган В гуруҳ
беморларда, қон зардобида магний миқдори статистик аҳамиятли 1-даражали
пролапс мавжуд беморларда 0,842±0,008 моль/л.дан 0,920±0,007 моль/л.
(P<0,05)гача, 2-даражада эса 0,736±0,009 моль/л.дан 0,882±0,007 моль/л.
(P<0,05)гача ошди. МКПси 1-даражали регургитация мавжуд беморларда
магнерот препаратини 6 ой давомида қўллаганда VEGF ва VEGF-R2
миқдорини пасайишга мойиллик ҳамда 2-даражали регургитацияда
сезиларли ўзгариши кузатилди (2-жадвал).

2-жадвал

МКП билан касалланган беморларнинг юрак клапанлари регургитация

даражасига боғлиқ равишда қон зардобида про ва антиангиоген

омилларга турли хил фармакотерапиянинг таъсири, M±m

Гуруҳлар

ЭТ-1, пг/мл

VEGF, пг/мл

VEGF-R2,

нг/мл.

А гуруҳ:

ПМК 1, n=20

0,64±0,023

148,5±5,30

4,0±0,19

0,60±0,026

139,3±6,93

3,7±0,25

ПМК 2, n=22

0,77±0,028

176,5±7,11

4,9±0,22

0,68±0,005**

141,5±6,93***

4,1±0,20***

В гуруҳ:

ПМК 1, n=21

0,66±0,039

151,9±7,15

4,2±0,22

0,62±0,021

141,2±5,32

3,9±0,27

ПМК 2, n=23

0,78±0,045

176,6±9,18

4,8±0,23

0,63±0,037*

141,7±6,12**

4,0±0,26*

Контрол (n=20)

0,61±0,030

138,6±7,48

3,9±0,21

Изоҳ:

1) суратда даволашдан олдинги кўрсаткичлар, маҳражда – даволашдан кейин; 2) * -

фарқлар даволашдан олдин гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан аҳамиятли (* - P<0,05, ** -
P<0,01, *** - P<0,001)

22

Магнерот ва тивортин препаратларини ҳамкорликда қўллаш 1-гуруҳ

беморларда ушбу кўрсаткичларнинг бир оз, 2-гуруҳ беморларда статистик
аҳамиятли пасайиши аниқланди. А гуруҳ беморларда ЭТ-1 миқдори 1-
даражали регургитацияда камайишга мойил бўлди ва 2-гуруҳда статистик
аҳамиятли 1,13 мартага камайди. Шундай ўзгаришлар В гуруҳ беморларда
ҳам кузатилди, лекин уларда янада яққолроқ намоѐн бўлди.

Магнерот препаратини узоқ муддат қўллаш МҚП си 1-даражаси мавжуд

беморларда азот оксиди тизими дисбалансини бир қанча коррекция қилишга
ѐрдам берди, ўз навбатида МҚП си 2-даражаси мавжуд беморларда бу
яққолрок намоѐн бўлди. Магнерот ва тивортин билан ўтказилган
фармакотерапия азот оксиди тизимидаги бузилишларни тўлиқ коррекция
қилишга кўмаклашди (3-жадвал).

3-жадвал

МКП билан касалланган беморларнинг регургитация даражасига кўра

азот оксидига турли хил фармакотерапиянинг таъсири, M±m

NO

ммоль/л

eNOS

мкмоль/мин/л

iNOS

мкмоль/мин/л

ONO

2

-

мкмоль/л

А гурух:

МКП 1,
n=20

10,1±0,28

16,9±0,53

0,78±0,03

0,118±0,005

9,5±0,33

18,8±0,77*

0,65±0,03**

0,096±0,004**

МКП 2,
n=22

12,9±0,35

12,8±0,65

0,87±0,03

0,135±0,003

9,3±0,32*** 15,1±0,51**

0,79±0,04

0,127±0,005

В гурух:

МКП 1,
n=21

10,3±0,52

17,6±0,40

0,79±0,04

0,119±0,006

10,4±0,41

18,5±0,63

0,69±0,03*

0,101±0,004*

МКП 2,
n=23

12,2±0,51

13,0±0,39

0,88±0,04

0,134±0,006

10,3±0,44** 17,1±0,49*** 0,67±0,048** 0,107±0,005**

Назорат
(n=20)

9,6±0,49

18,7±1,13

0,66±0,03

0,103± 0,004

Изох:

1) суратда даволашдан олдинги кўрсаткичлар, маҳражда – даволашдан кейин; 2)* -

фарқлар даволашдан олдин гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан аҳамиятли (* -
P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001)

Эришилган натижаларни таҳлил қилиб шуни айтиш жоизки,

препубертат ва пубертат даврда БТДДни аниқлаш учун комплекс
текширишлар ўтказиш зарур (2-расм). Ўсмирлар хонасида шифокорлар
ўсмирлар ва ѐшларда, айниқса, хизмат сафарига чақирилувчилар орасида
БТДД, МКПси борлигини инкор қилиш учун ташқи ва ички фенлар
мавжудлигига эътибор беришлари, ўз вақтида профилактик чора-тадбирлар
ўтказишлари керак. Шунингдек, ушбу категория кишиларда гавда тузилиши
бузилишлари, кўкрак қафаси деформацияси ва яссиоѐқликни аниқлаш
мақсадида

23

МИТРАЛ ҚОПҚОҚ ПРОЛАПСИ

ЭхоКГ – стратификациялаш

I даража МКП,

I даража МКП (ѐки гемодина
мик аҳамиятсиз МҚП)

ККД, сколиоз, яссио

ѐқлик, миопия, гипер

мобиллик ва б.

II даража МКП,

II даража МКП +МКП

миксоматоз дегенерацияси,

митрал регургитация II да

ражаси

Йўқ

Бор

Қонда оксипролин, азот ок

сиди, ММР-2 ва ММР-9, ЭТ

1, VEGF ва ЕАД кўрсат

кичларининг ошиши

Бор Йўқ Норма

МИОКАРД

РЕМОДЕЛЛАШТИРИШ

РИВОЖЛАНИШИ ХАВФ ГУРУҲИ

2-расм. МКП беморлар популяциясида миокард

ремоделлаштиришда хавф гуруҳи ривожланишининг алгоритмини

стратификациялаш

24

3-расм.
Беморларда аниқланган ўзгаришларни эътиборга олган ҳолда қиѐсий

даволаш алгоритми

БТ дифференциаллашмаган дисплазияси

Магний
етишмовчилиги

Mg сақловчи
дорилар

L-аргинин
МКП

САТ фаолланиши

Эндотелий дисфункцияси: Қонда оксипролин, азот ок сиди, ММР-2 ва ММР-9, ЭТ
1, VEGF ва ЕАД кўрсат кичларининг ошиши.

↓

АОХ

↑

ЛПО Ҳансираш

Коллаген де

градацияси

Тахикардия

Эритроцитларнинг тузилиши ва фаолиятининг бузилиши

Тўқима гипо ксияси

ЧК сегментар ДД
Кардиомиоцитларда апоптоз жараѐнининг фаоллашиши

Кардиомиоцитларнинг струк тур-функционал хусусиятлари
бузилиши

Миокард ремоделла шиши

Миокарднинг диастолик дис функцияси
Миокарднинг систолик дис функцияси

25

Рентген текширувлар, изчил объектив кўрикдан ўтказиш, рефлюкс

эзофагит ва овқат ҳазм қилиш трактининг бошқа патологияларини белгилаш,
кўрув аъзоларидаги ўзгаришларни таҳлил қилиш мақсадида окулист
маслаҳати, юрак ритми, ўтказувчанлиги бузилиши ва клапанлар
етишмовчилиги борлигини аниқлаш учун ЭхоКГ ҳамда қон зардобида
магний ионлари миқдорини текшириш ўта муҳим аҳамиятга эга.

Шу билан бир қаторда ушбу категория беморларда аниқланган

бузилишларни турига кўра дифференциаллашган даво алгоритми ишлаб
чиқилган (3-расм). Хавф гуруҳидаги барча беморлар организмида магний
етишмовчилиги бўлганда 6 ой давомида суткалик 3,0 грамм миқдорда магний
препаратларини буюриш ва эндотелий дисфункцияси мавжуд бўлган
ҳолларда қўшимча равишда “Тивортин” препаратини қўшиш керак. Бу
асоратлар ривожланиш хавфини сезиларли даражада камайтириб, беморлар
саломатлигини яхшилашга ѐрдам беради.

26

ХУЛОСАЛАР

«

Бириктирувчи тўқима дифференциаллашмаган дисплазиясида эндот

елий дисфункциясининг ташхиси ва даволашига янгича ѐндашиш

»

мавзуси

даги докторлик диссертацияси бўйича олиб борилган тадқиқотлар
натижасида қуйидаги хулосалар тақдим этилди:

1. БТДД мавжуд беморларда МКПнинг намоѐн бўлиш даражаси кўп

ҳолларда бириктирувчи тўқима дисплазияси ташқи ва ички фенларнинг
қўшилиб келиш сони ва учраш даражасига боғлиқлиги аниқланган.

2. МКПси 2-даражали регургитация мавжуд беморларнинг 42,8 фоизида

юрак ичи гемодинамик кўрсаткичларининг ўзгариши кузатилиб, улар
юракнинг чап бўлимларининг ҳажмий зўриқиши билан характерланди ҳамда
охирги диастолик ҳажм индекси ва юрак уриш ҳажмининг ортиши билан
намоѐн бўлиши исботланган.

3. Бириктирувчи тўқима дисплазияси мавжуд беморларда юрак ритми

бузилишлари: синус аритмиялар 5 фоиз, синус бради ва тахикардия 3 ва 14,2
фоиз,

ритм

бошқарувчиси

миграциясининг

бузилиши

25

фоиз

,

экстрасистолиялар 12 фоиз, қоринча комплекси охирги қисмининг ўзгариши
16 фоиз ҳолларда аниқланди. Юрак ритмининг бузилиши юрак ичи гемоди

намикасининг бузилиши ва митрал регургитация даражаси билан бевосита
боғлиқ.

4.БТДД ва МКП мавжуд беморларда юрак гемодинамикаси бузилиши

нинг механизми эндотелий томонидан антиангиоген факторларни ноадекват
тарзда ишлаб чиқарилиши билан боғлиқ, бу, ўз навбатида, релаксация ком
пенсатор механизмларининг пасайишига олиб келади ва, айниқса, жисмоний
зўриқишларда реактивлик индексининг пасайиши ҳамда гипертензион ҳо
латлар ривожланиш хавфини юзага келтириши аниқланган. Бу узгаришлар
асосида VEGF ва VEGF-R2 микдорини ошиши ѐташи исботланган.

5. БТДД ва МКП мавжуд беморларда азот оксиди тизимида дисбаланс

аниқланади ва бу iNOS гиперэкспрессияси ва пероксинитритнинг
тўпланиши, eNOS фаоллигининг пасайишида намоѐн бўлади. У СОД
фаоллигининг камайиши натижасида келиб чиқади ва бу шароитда ЭТ-1
миқдори ошиши кузатилади. Эндотелий дисфункция митрал клапаннинг
пролапсланиши даражаси ва клапанларда миксоматоз дегенерация борлиги
билан бевосита боғлиқлиги асосланди.

6. БТДД ва МКП мавжуд беморларда магний микдорини конда

камайиши, гиалуронидаза, ММР-2 ва ММР-9 металлопротеиназаларнинг фа
оллаши, ҳамда тўкима ингибиторлари ТИМР-1 ва ТИМР-2 микдорини па
сайиши аникланди. Бу ҳолат ЭЦМ компонетларини ҳаддан зиѐд парчалани ши
ўз навбатда ГАГ ва оксипролин микдорини конда ошишига олиб келиши
тасдикланди.

7. Олинган натижалар ѐрдамида БТДДни прогнозлаш алгоритми ишлаб

чиқилди. Бу алгоритм асосида ЭхоКГ ва клиник ўзгаришлар фонида бемор
лар қон зардобида магний миқдори, МMP фаоллиги, VEGF ва VEGF-R2,
eNOS фаоллиги ва ЭТ-1 миқдорини аниқлаш имкони яратилди.

27

8. БТДД ва МКПни даволаш ва профилактика учун узоқ вақт

“Магнерот” ва “Тивортин” дори воситаларини қўллаш мақсадга мувофиқдир.
Бу дорилар ҳамкорликда қўлланилганда организмда магний заҳирасини
тиклайди ҳамда экстрацеллюляр матрикс парчаланишини секинлаштиради.
Бундай ижобий динамика касаллик клиник симптомлари, ЭКГ ўзгаришлар,
юрак гемодинамикаси ва эндотелийга боғлиқ томирлар дилятацияси кўрсат

кичларини яхшилаши асосланди.

9. БТДД ва МКП мавжуд беморларда магнерот препаратини қўллаш

VEGF, VEGF-R2 ва ЭТ-1 юқори кўрсаткичларининг бир қанча пасайишига
олиб келади ва азот оксиди тизими кўрсаткичларига суст таъсир кўрсатади.
Қўшимча равишда “Тивортин”ни буюриш эндотелий функциясини юқори
даражада тиклашга ѐрдам бериши исботланди.

28

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.30.02

ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ

ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

САМАРКАНДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ИНСТИТУТ

ШОДИКУЛОВА ГУЛАНДОМ ЗИКРИЯЕВНА

НОВЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ДИСФУНКЦИИ

ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ

СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ (DSc) ДИССЕРТАЦИИ

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ – 2017

29

Тема докторской диссертации (DSc) зарегистрирована в Высшей аттестацион

ной комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № В2017.1. DSc
/Tib4.

Докторская диссертация выполнена в Самаркандском государственном медицин ском

институте.

Автореферат диссертации на двух языках (узбекский, русский) размещен на веб

странице по адресу www.tma.uz и на Информационно-образовательном портале “ZiyoNet”
www. ziyonet.uz.

Научный консультант: Аляви Анис Лутфуллаевич

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты: Цурко Владимир Викторович (Россия)

доктор

медицинских наук, профессор

Хамраев Аброр Асрорович

доктор медицинских наук, профессор

Каюмов Улугбек Каримович

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Клиника «Lеаding international Vision hospital»

(Турция)

Защита состоится «____»_____________2017 г. в ____часов на заседании Научного

совета DSc.27.06.2017.Tib.30.02 при Ташкентской медицинской академии (Адрес: 100109,
Tашкент, Алмазарский район, улица Фароби-2. Тел./факс: (+99871)150-78-25, e-mail:
tta2005@mail.ru.)

С докторской диссертацией (DSc) можно ознакомиться в Информационно ресурсном

центре Ташкентской медицинской академии (зарегистрирована за №____). (Адрес: 100109,
г. Tашкент, Алмазарский район, улица Фароби - 2. Тел./факс: (+99871)150-78-25).

Автореферат диссертации разослан «___»______________2017 года.

(протокол рассылки №_____ от _________________2017 г.).

А. Г. Гадаев

Председатель научного совета

по присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук, профессор

Б. Х. Шагазатова

Учѐный секретарь научного совета

по присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук, профессор

Л. Т. Даминова

Заместитель председатель научного

семинара при научном совете

по присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук, профессор

30

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

На сегодняш

ний день в мире, наблюдается рост заболеваемости пролапса митрального
клапана (ПМК) в структуре патологии сердечно-сосудистой системы (ССС).

Данная патология среди молодежи в ряде случаев приводит к ограничению
профессионального выбора и непригодности к военной службе. Частота раз
вития осложнений таких, как ишемический инсульт при ПМК составляет 2-
5%, транзиторные ишемические атаки выявляются у 20%, частота внезапной
смерти составляет 0,2%. Первичный ПМК является одним из клинических
проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани
(НДСТ) и его встречаемость составляет 20%.

В нашей стране с целью повышения качества медицинской помощи

населению за годы независимости была реализована программа преобразова
ния системы здравоохранения и внедрено широкомасштабное использование
новейших методов диагностики. Так, эффективное медицинское обслужива
ние детей и подростков обеспечило своевременное выявление, раннюю диа
гностику, лечение и профилактику возможных осложнений со стороны сер
дечно-сосудистой системы больных с недифференцированной дисплазией
соединительной ткани. По данным Министерство здравоохранения рождае
мость детей с врожденными пороками уменьшилось 1,3 раза и детская
смертность в 3,1 раз

1

.

В мире среди молодых с целью повышения эффективности ранней диа

гностики, лечения и профилактики возможных осложнений недифференци
рованной дисплазии соединительной ткани были проведены многочисленные
научные исследования, в том числе обоснование формирования и течения
диспластических изменений у лиц подросткового и молодого возраста; усо
вершенствование системы ранней диагностики; оценка состояния коллогено
оброзования и эндотелиальной функции; в особенности нарушения ритма
сердца и центральной гемодинамики; разработка современных методов лече
ния и профилактики возможных осложнений в свете современных требова
ний. Вместе с тем, на сегодняшний день отсутствует диагностический алго
ритм, который включил бы в себя наиболее информативные методы исследо
вания и определял бы порядок взаимодействия и очередности работы врачей
различных специальностей при НДСТ.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

решению задач, предусмотренных в Постановлениях Президента Республики

Узбекистан №ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной про

грамме «Год здорового ребѐнка» и № ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О ме

рах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохране

ния», а также в других нормативных документах, принятых в данной сфере.

1

Отчет минестерство здравоохранение за 2015 год

31

Соответствие исследования с приоритетным направлениям разви

тия науки и технологий республики.

Данное исследование выполнено в

соответствии с приоритетными направлениями развития науки и технологий
республики V «Медицина и фармакология»:

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации

2

.

Научные исследование, посвященные изучению первичного ПМК при НДСТ,
направленные на выявление, определение этиопатогенеза, исследова ние
механизма развития и повышения эффективности лечения проводятся в ряде
ведущих научных центров и высших образовательных учреждениях ми ра, в
том числе Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital (Нидерланды), St.Francis
Hospital and Medical Center (США), Malmo University Hospital (Швеция), Asan
Medical Center (Корея), University of Mainе (Германия), Ом ский
государственный медицинский университет (Россия), а также в Самар
кандский государственный медицинский институт (Узбекистан). В результате
проведенных исследований по разработке критериев ран ней диагностики,
профилактики возможных осложнений и усовершенствова нию методов
лечения получен ряд значимых научных результатов: выявлены генетические
факторы развития дисплазии соединительной ткани (Asan Med ical Center,
Seoul); определены диагностические критерии НДСТ, клиниче ские признаки,
особенности течения патологии (Erasmus MC-Sophia Chil dren’s Hospital
(Нидерланды), ОмГМУ (Россия)); разработаны основные принципы лечения
осложнений, приводящих к летальному исходу (University of Mainе
(Германия)); обоснована структура коллагена и эластина, гены от ветственные
за их синтез (St.Francis Hospital and Medical Center (USA); Malmo University
Hospital (Швеция)); использование показателей фактора ро ста эндотелия
сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР) в крови в качестве
маркеров диагностики и оценки эффективности лечения (Самаркандский
государственный медицинский институти (Узбекистан)). В настоящее время в
мировом масштабе с целью дальнейшего определе ния дисфункции эндотелия
при НДСТ и создания эффективного алгоритма лечения ведутся
научно-исследовательские работы по ряду приоритетных направлений, в том
числе: определение диагностических критериев НДСТ, разработка
эффективных методов лечения первичного ПМК, усовершенство вание
программы порядка взаимодействия и очередности работы врачей раз личных
специальностей при НДСТ и лечебно-диагностического алгоритма,
применение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных метал
лопротеиназа (ММР) в качестве маркеров диагностики НДСТ у лиц с врож
денной слабостью соединительной ткани, разработка на их основе патогене
тически обоснованных методов лечения с целью профилактики развития
осложнений.

Степень изученности проблемы.

В последние годы в мире отмечается

тенденция к увеличению частоты распространенности врожденной слабости

2

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации: www.erasmusmc.nl; www.mah.se;

www.saintfranciscare.org; www.amc.seoul.kr; www.maine.edu; www.dissercat. com; www.omsk-osma.ru.;
www.sammi.uz. и другие источники.

32

соединительной ткани среди молодых. Анализируя имеющиеся литератур

ные данные, следует отметить, что генерализованный характер поражения
соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс сердечносо
судистой системы, отрицательно сказывается на течении заболевания и его

прогнозе. Системный характер поражения соединительной ткани при диспла
зии предполагает индивидуально выраженную структурную и функциональ
ную неполноценность субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса,
следствием чего является формирование дисфункции эндотелия (ДЭ). Вместе
с тем известно, что нарушение структуры и функции эндотелия является од
ним из важных аспектов патогенеза сердечнососудистых заболеваний (ССЗ)
(Malfait F., Hakim A. G. et al., 2006; Bailey S., 2007; Дедова В. О., 2011). Акти
вация процессов свободно-радикального окисления (СРО), продукты конеч
ного гликозилирования и протеолиза, приводят у больных с ССЗ к наруше
нию сбалансированной секреции эндотелиальных факторов: семейство сосу
дистого эндотелиального фактора роста (VEGF), основой которого является
гепариносвязывающий гликопротеид. Эта группа факторов оказывает инду
цирующее влияние на ангиогенез и пролиферацию эндотелия, играет важную
роль в физиологическом росте сосудистой системы, гемостаза (Harmey J. H.,
Banchier-Hayes D. J., 2005; Гладких Н. Н. 2012). Важным активатором
VEGFR-2 является эндотелин 1 (ЭТ-1) – главный вазоконстрикторный пеп тид
эндотелия. ЭТ-1 является важным маркером повреждения эндотелия при
развитии артериальной гипертензии (АГ), дисфункция эндотелия наблюдает
ся и у больных со стенокардией напряжения II и III функционального классов
(ФК) и при других заболеваниях ССС (Malemud C. J., 2006; Титов В. Н.,
2009).

Лечение, направленное на коррекцию нарушенного метаболизма колла

гена, выступает существенным фактором профилактики возможных ослож
нений указанной патологии. Особое значение в связи с этим привлекают
препараты магния. В последние годы показано, что магний участвует в кол
лагенообразовании, функционировании иммунной и свертывающей систе
мах. Эффективность подобного лечения у лиц с врожденной неполноценно
стью соединительной ткани нуждается в дополнительном уточнении

(Kitliewski M., Stepniewski M., 2004; Westerhausen, M. 2008; Мартынов И. А.
2015).

Отсутствие в Узбекистане рекомендаций по ведению таких больных,

критериев ранней диагностики, эффективных методов лечения у лиц с пора
жением сердечнососудистой системы, приводит к затруднениям и различиям
в лечебно-диагностической тактике врачей разных специальностей. Все вы
ше перечисленные факторы явились обоснованием для проведения данного
исследования.

Связь диссертационного исследования с планами научно

исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где

выполнена диссертация.

Диссертационная работа выполнено в соответ

ствии с планом научно-исследовательских работ прикладного исследователь

ского проекта Самаркандского государственного медицинского института по

33

теме: «Разработка методов диагностики, лечения и профилактики с учетом
региональных особенностей охраны здоровья матери и ребенка» (2009-
2014гг).

Цель исследования

заключается в усовершенствование методов диа

гностики, лечения и профилактики осложнений дисфункции эндотелия у
больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани с пролап
сом митрального клапана.

Задачи исследования:

определить особенности клинико-функциональных и гемодинамических

нарушений у больных с НДСТ в зависимости от степени митральной регур
гитации и пролабирования створок митрального клапана;

обосновать характер реактивности сосудистого эндотелия в динамике

развития НДСТ в совокупности с оценкой состояния сосудисто

эндотелиального фактора роста и активности системы оксида азота крови;

провести сравнительный анализ показателей матриксных металлопроте

иназ 2 и 9, их тканевых ингибиторов, содержания глюкозамингликанов и ак
тивности гиалуронидазы во взаимосвязи с уровнем ионов магния в крови для
определения их роли в патогенезе НДСТ;

выявить влияние ионов магния на ритм и функцию сердца, их взаимо

связь с уровнем VEGF и показателей NO-системы в крови у больных с раз
личной степенью митральной регургитации;

на основе раскрытых закономерностей разработать алгоритм прогнози

рования, профилактики и коррекции дисфункции эндотелия у больных НДСТ
с пролапсом митрального клапана;

на основании углубленных клинико-патогенетических исследований до

казать целесообразность проведения профилактики осложнений у больных
НДСТ, назначением препаратов магния и L-аргинина, включения в монито
ринг диагностики и прогнозирования заболевания показателей сосудисто
эндотелиального фактора роста, активности NO-системы и матриксных ме
таллопротеиназ с оценкой уровня в крови ионов магния.

Объектом исследования

являлись 208 пациентов, обследованных на

базе клинической больницы Самаркандского городского медицинского
объединения и Самаркандской областной подростковой поликлиники (97
мужского и 111 женского пола) в возрасте от 15 до 28 (20,13±0,66) лет с
этиологическими признаками (врождѐнного) ПМК и 20 практически здоро

вых добровольцев сопоставимого возраста и пола.

Предмет исследования

анализ результатов клинического и инструмен

тального (ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ) комплексного обследования больных, сыворот
ка крови (венозная кровь пациентов и практически здоровых лиц).

Методы исследования.

В диссертационной работе при исследовании ис

пользовались общеклинические, биохимические, иммуноферментные, спек
трофлуориметрические, клинико-функциональные, инструментальные и ста
тистические методы.

34

Научная новизна исследования

заключается в следующем:

обоснованна патофизиологическая роль НДСТ в прогрессировании ПМК,

особенности изменений электрической проводимости и ритма сердца, внутри
сердечной гемодинамики, а также установлена связь степени выраженности
внешних и внутренних фенов НДСТ и регургитации митральных клапанов;
доказаны молекулярные механизмы, лежащие в основе дисплазии соеди
нительной ткани: роль нарушения концентрации ионов магния, обмена колла
гена, активности металлопротеиназ и их ингибиторов;

показана ведущая роль дисфункции эндотелия у пациентов НДСТ с ПМК

в формировании нарушений сердечной гемодинамики и функциональной ак
тивности кардиомиоцитов: дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных
факторов, выраженность изменения которых соответствовала степени нару
шения сердечной функции и гемодинамики;

впервые установлена эффективность лечебно-профилактического приме

нения магний содержащих препаратов и L-аргинина в коррекции дисфункции
эндотелия и нарушении обмена коллагена, что проявлялось улучшением пока
зателей сердечной гемодинамики, проводимости и ритма сердца, обусловли
вая уменьшение клинических проявлений заболевания;

разработан алгоритм обследования с целью выявления НДСТ с ПМК, а

также лечебно-профилактический алгоритм в зависимости от тяжести заболе
вания, содержания ионов магния, нарушений ангиогенеза и степени ДЭ.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

рекомендовано у пациентов с внешними фенами дисплазии соединитель ной
ткани: определение содержания магния, активности МMP и продуктов
распада соединительной ткани.

обоснована оценка клинического течения ПМК, протекающего на фоне

НДСТ, где важную роль играет тщательный клинический осмотр, сбор
анамнеза, исследование показателей ритма сердца и определение реактивно
сти эндотелия сосудов;

для диагностики и составления плана лечения больных НДСТ с ПМК ре

комендуется применение разработанного алгоритма оптимальной лечебно
диагностической тактики, включающей исследование показателей дисфунк
ции эндотелия и ангиогенеза.

доказана высокая эффективность предлагаемого алгоритма лечения боль

ных ПМК с включением препаратов магнерот и тивортин на протяжении 6 ме
сяцев, позволяющий снизить частоту возможных осложнений, улучшающий
качество жизни и трудоспособность пациентов;

разработана комплексная программа оценки функционального состояния

миокарда и эндотелия у больных ПМК при НДСТ

раннее выявление нарушений ПМК, а также изучение механизмов их раз

вития у подростков и лиц молодого возраста позволит проводить диспансер
ный учет, лечение и профилактику осложнений, а также предложена схема
динамического наблюдения больных с ПМК при НДСТ.

Достоверность результатов исследования.

Достоверность результатов

исследования определяется применением апробированных теоретических и

35

практических подходов и методов, достаточным объемом выборки больных.

Достоверность результатов подтверждена примененными в исследованиях
современными, взаимодополняющими клиническими, инструментальными,
лабораторными и статистическими методами. Использование разных мето дов
позволило установить наиболее значимые внешне-фенотипические про
явления заболевания, а также характерные закономерности течения недиф
ференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц с первичным про
лапсом митрального клапан. Сопоставление полученных данных с зарубеж
ными и отечественными исследованиями, обоснованность выводов и заклю
чения подтверждает достоверность полученных результатов.

Научная и

практическая значимость результатов исследования.

Научная значимость

проведенных исследований заключается в обосно вании концепции важности
нарушений процесса ангиогенеза, дисфункции эн дотелия и обмена магния в
прогрессировании сердечно-сосудистых заболева ний у больных с НДСТ, а
также целесообразностью включения в комплекс ле чебных мероприятий
препаратов магнерот и тивортин.

Практическая значимость результатов исследования заключается в том,

что для диагностики и составления плана лечения больных НДСТ с ПМК ре
комендуется применение разработанного алгоритма оптимальной лечебно
диагностической тактики. Разработанный алгоритм и рекомендации с внедре
нием в практику лечения больных НДСТ с нарушением ангиогенеза и дис
функцией эндотелия позволит повысить эффективность лечения, снизить ча
стоту возможных осложнений, улучшить качество жизни и трудоспособность.
Раннее выявление нарушений ПМК, а также изучение механизмов их
развития у подростков и лиц молодого возраста позволит проводить
диспансерный учет, лечение и профилактику осложнений.

Внедрение результатов исследования.

Результаты, полученные в ходе

исследования, направленного на усовершенствование диагностики, оценки со
стояния эндотелия и лечения недифференцированной дисплазии соединитель
ной ткани с первичным пролапсом митрального клапана отражены в:

методической рекомендации «Недифференцированная дисплазия соеди

нительной ткани: диагностика и профилактика осложнений» (Заключение
Министерства здравоохранения от 10 марта 2015года №8Н-д\20), на основа
нии методической рекомендации, среди населения были проведены мероприя
тия для ранней диагностики и профилактики заболевания НДСТ с первичным
ПМК;

для населения в возрасте от 15-28 лет разработан алгоритм ранней

диагностики и лечебно-диагностический алгоритм, которые были внедрены в
терапевтических и детских отделениях клиники Самаркандского государ
ственного медицинского института, в клинической больнице Самаркандского
городского медицинского объединения и Самаркандской областной детской
многопрофильной больнице (Заключение Министерства здравоохранения от
10 марта 2015года №8Н-д\20 и от 3 декабря 2015года №8Н-з\22). В результате
применения разработанных алгоритмов у больных с ПМК на фоне дисплазии

36

соединительной ткани эффективность лечения возросла на 30,1%, а количе
ство койко-дней в стационаре сократилось в 1,4 раза.

Апробация результатов исследования.

Результаты данного исследова

ния были обсуждены, в том числе, на 7 международных и на 5 республикан
ских научно практических конференциях.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубли

ковано 42 научных работ, в том числе 12 журнальных статьей из них 10 в рес
публиканских и 2 в зарубежных журналах рекомендованных Высшей аттеста
ционной комиссией Республики Узбекистан для публикации основных науч
ных результатов докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации.

Диссертация, изложенная на 192 стра

ницах компьютерного набора, состоит из введения, пяти глав собственных ис
следований, выводов и списка использованной литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

показана актуальность темы, сформулированы цели и зада чи

исследования, научная новизна и практическая значимость. Представлены

основные положения, выносимые на защиту, научная новизна и научно

практическая значимость результатов, приведены сведения об апробации и

опубликованности результатов работы, объеме и структуре диссертации.

В первой главе

«Недифференцированная дисплазия соединительной

ткани: вопросы классификации, диагностики и лечения»

представлен ана

лиз литературы: современные данные о классификации и диагностике, клини
ко-патогенетические аспекты НДСТ; ПМК и состояние внутрисердечной ге
модинамики, электрическая стабильность сердца; дисфункция эндотелия у
лиц с врожденными пролапсом митрального клапана; лечение и
профилактика НДСТ. На основании данных литературы по изучаемой
проблеме определен ряд вопросов, требующих детального изучения,
обоснована актуальность ра боты и необходимость дальнейшего изучения
выбранной темы.

Во второй главе

«Недифференцированная дисплазия соединительной

ткани: критерии выбора больных и методы исследования»

диссертации

приводятся сведения, включающие общую характеристику клинического ма
териала, лабораторных и инструментальных методов исследования. В основу
диссертационной работы положены клинические исследования 208 пациентов
(97 мужского и 111 женского пола) в возрасте от 15 до 28 (20,13±0,66) лет с
этиологическими признаками (идиопатического, врождѐнного) ПМК,
находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в Самаркандском
городском медицинском объединении и Самаркандской областной подростко

вой поликлинике за период 2009-2014 гг., а также 20 практически здоровых

добровольцев сопоставимого возраста.

Распределение больных с учетом пола и возраста показало, что мужчин и

женщин было приблизительно одинаково. В основном заболевание было ха

рактерно для возрастной группы 19-22 лет (51,2%). У лиц женского пола забо

леваемость ПМК была одинаковой в возрастных группах до 18 лет и 19-22 го-

37

да (в пределах 20%), тогда как у лиц мужского пола с высокой частотой

(30,9%) выявлялась в возрастной группе 19-22 года.

Диагноз ПМК устанавливали на основании клинико-лабораторных и

инструментальных исследований на основании рекомендаций Белозерова
Ю.М. Критериями включения были жалобы, изменения на ЭКГ и ЭхоКГ.
ЭхоКГ классификацию миксоматозной дегенерации митрального клапана
проводили согласно рекомендациям Г.И.Сторожкова миксоматозная дегене
рация 0 (отсутствие поражений); миксоматозная дегенерация I ст. (минималь
но выраженная); миксоматозная дегенерация II ст. (умеренно выраженная);
миксоматозная дегенерация III ст. (резко выраженная). В группу обследования
не были включены лица с вторичным ПМК при тщательном изучении анамне
за и результатов инструментального обследования, а также лица, у которых
выявлялись заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические заболе
вания печени, почек и лѐгких. Согласно этим классификациям ПМК I степени
был установлен у 97 пациентов, ПМК II степени – у 111 обследованных боль
ных и разделены на 2 группы: 1-я группа – 97 пациентов ПМК с
регургитацией I степени (38 мужчин и 59 женщин); 2-я группа – 111 пациен
тов ПМК со II степенью регургитации (58 мужчин и 53 женщин). При этом
каждая группа была подразделена на три подгруппы: подгруппу «A» состави
ли 45 пациентов с ПМК (1-я степень – 22, 2-я степень – 23), получившие лече
ние препаратом Магнерот (фирмы «Вервагфарма») в суточной дозе 3,0 в тече
нии 6 месяцев. Подгруппу «В» составили 41 пациента с ПМК (1-я степень
ПМК – 20, 2-я степень – 21), которым в течение 6 месяцев назначили курс те
рапии с профилактической и лечебной целью препаратом Магнерот + Ти
вортин (Украина) в суточной дозе 4,2 гр в 100 мл физиологическом растворе в
течение 7–10 дней ежедневно внутривенно капельно, с интервалом 2 месяца
повторными курсами трехкратно. Подгруппу «С» составили 122 пациента с
ПМК (55 и 67 с 1-я и 2-й степенями ПМК, соответственно) не получавшие ле
чение.

Обследование проводили в динамике при поступлении, через 3 и 6 меся

цев от начала лечения. Оценку эффективности проводили на основании ре
гресса клинических симптомов через 3 месяца, клинико-лабораторных и ин
струментальных исследований – через 6 месяцев. Выбор такой тактики был

обусловлен необходимостью длительной лечебной терапии. ЭКГ проводили

по общепринятой методике на аппарате “Гиолик ЭКЗТ 12-01» (Россия).
Параметры центральной гемодинамики оценивали с помощью ЭхоКГ
«Aloka

»

. Определяли: переднезадний размер левого пред сердия (ЛП, см);

конечный диастолический размер левого желудочка (КДР, см); конечный
систолический размер левого желудочка (КСР, см); фракцию выброса левого
желудочка (ФВЛЖ, %); переднезадний размер правого желу дочка (ПЖ);
минутный объем кровообращения (в л/мин); площадь митрально го отверстия
(измеряли допплеровскими методами по спектру трансмитраль ного
кровотока, см

2

); систолическое давление в легочной артерии (СДЛА, мм рт.

ст); величину давления в правом предсердии определяли по изменению

просвета нижней полой вены. Эндотелиальную функцию оценивали по дан-

38

ным ЭЗВД, которую определяли на ультразвуковом аппарате Sequoia 512
(«Acusion», США) линейным датчиком 5,5–7,5 МГц. Рассчитывали потокоза
висимую дилятацию диаметр плечевой артерии (ДПА), показатель макси
мальной скорости потока в плечевой артерии (МСППА) и индекс реактивно
сти.

Биохимические исследования были проведены в центральной научно

исследовательской лаборатории ТМА и в клинической лаборатории Самар
кандского городского медицинского объединения. У всех обследованных
утром натощак из локтевой вены брали кровь для выделения сыворотки, в ко
торой определяли: ионы Mg

+2

(в ммоль/л), концентрацию NO (мкмоль/л), ак

тивность ферментов эндотелиальной (eNOS) и индуцибильной NO-синтазы

(iNOS), содержание пероксинитрита (ONO

2

), активность фермента СОД, ката

лазы, эндотелина-1 (ЭТ-1), фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов
(VEGF и VEGF-R1(3Fl+1) VEGFR2 (SKDR), активность металлопротеиназ и
их ингибиторов ММР-2, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2, суммарных гликозамин
гликанов и оксипролина, активность гиалуринидазы.

Результаты исследований были подвергнуты статистической обработке

на компьютере Pentium IV с помощью пакета Microsoft Office Excel 2013.
Третья глава диссертации

«Особенности клинических и функциональ ных

нарушений у больных с недифференцированной дисплазией соеди
нительной ткани»

посвящена изучению генетических факторов, клиниче

ским проявлениям и исследованию ритма сердца при НДСТ. Анализ частоты
костно-скелетных внешних фенов у пациентов обеих групп показал, что у
44,3 и 43,6% пациентов 1-й и 2-й группы выявлена де формация
позвоночника. Она проявлялась формированием сколиоза, кифос колиоза 1-й
и 2-й степени. Анализ частоты деформаций грудной клетки у па циентов 1-й
группы показал наличие у 51,5 и 36,1% обследованных 1-й и 2-й групп,
соответственно. В основном они проявлялись воронкообразной, асте
нической и килевидной формами 1-й и 2-й степенью деформации. Кожные
проявления НДСТ у пациентов с ПМК в виде различной степени выраженно
сти растяжимости кожи отмечены у 38,1 и 38,7% больных 1-й и 2-й групп.
Так, если у пациентов 1-й группы в основном они проявлялись
растяжимостью ко жи 1-й и 2-й степени у 16,5 и 11,4% обследованных, то у
больных 2-й группы растяжимость кожи 1-й, 2-й и 3-й степени были
выявлены у 24,3; 19,8 и 5,4% обследованных, соответственно. Гипотония
мышц была отмечена у 21,6 и 28,8% пациентов 1-й и 2-й групп,
соответственно.

Суставными проявлениями НДСТ являются плоскостопие и гипермо

бильность суставов. Анализ частоты плоскостопия (поперечное и
продольное) показал наличие его у 20,6 и 19,8% пациентов 1-й и 2-й групп
(рис.1-а). Ги пермобильность различной степени выраженности была
выявлена у всех об следованных больных (рис.1-б). Если у пациентов 1-й

группы гипермобиль ность суставов 1-й, 2-й, 3-й и 4-й степенями была
установлена у 57,7; 17,5; 18,6 и 6,2% больных, то у пациентов 2-й группы – у
42,3; 25,2; 21,6 и 10,8% обследованных.

39

25
%
20
15
10
5
4,1

9,00

16,5

10,8

20,6

19,6

а)б)

0

Поперечное Продольное Всего

60 50 40 30 20 10
57,7
42,30

17,5

1 группа 2 группа

25,2

18,6 21,6

6,2
10,8

0

1-я ст 2-я ст 3-я ст 4-я ст 1 группа 2 группа

Рис.1. Частота встречаемости плоскостопия и гипермобильности суставов у па

циентов с НДСТ и ПМК.

Еще одним внешним феном у пациентов с НДСТ являются малые анома

лии развития, которые проявляются большими торчащими ушами и прирос
шей мочкой уха. Эти признаки нами выявлены у 20,6 и 16,5% больных 1-й

группы и у 21,6 и 16,2% обследованных 2-й группы.

Частота сочетаний различных фенов у пациентов была различной: часто та

сочетания 6 внешних фенов выявлена у 3,1 и 4,5%, 5-и – у 5,1 и 10%, 4-х – у
28,9 и 20%, 3-х – у 27,8 и 24,3%, 2-х – у 25,8 и 30,6% обследованных, у 9,3 и

40

10% больных были выявлены по одному фену, соответственно 1-й и 2-й груп

пам.

НДСТ–это полиорганный и полисистемный процесс с прогредиентным

течением, в основе которого лежит генетический дефект синтеза или катабо
лизма соединительной ткани, клинически проявляющийся вовлечением в па
тологический процесс различных органов и систем, которые обычно обозна
чаются внутренними фенами. В основном это изменения со стороны органа
зрения, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, органов брюшной полости
и почек, нервной системы. Анализ внутренних фенов у пациентов с НДСТ и
ПМК в зависимости от ее выраженности показал, что глазные проявления в
виде миопии различной степени выявлены у 26 пациентов 1-й и 2-й групп,
астигматизм, анизометропия и дегенерация сетчатки выявлены у 26
пациентов 2-й группы.

Как видно из приведенных данных, частота поражения органов зрения

была наибольшей у пациентов с ПМК 2-й степени, что свидетельствует о тя
желом течении основного заболевания. Подтверждением этому является нали
чие сопутствующей патологии: хронический бронхит у 6,2 и 10%, пиелоне
фрит в 6,2 и 7,2%, нефроптоз обеих почек 1-й и 2-й степени у 6,2 и 11,7%, дис
кинезия желчевыводящих путей 18,5 и 22,5%, вегето-сосудистая дистония
49,5 и 62,2%, соответственно группам. Особо следует отметить наличие у
пациен тов 2-й группы гастродуоденальной патологии (5,4%), патологии
печени (1,8%), остеохондроза поясничного отдела позвонка (1,8%), анемии
(7,2%), ревматоидного артрита (1,8%) и др.

В основном пациенты предъявляли жалобы общего характера, в частно

сти, нарастающая слабость и быстрая утомляемость, в связи, с чем нарушал
ся биоритм и отмечалось снижение работоспособности. Наряду с этим боль
ные жаловались на ухудшение памяти и сложность концентрировать внима
ния, особенно это отрицательно отражалось в учебном процессе. У них часто
наблюдались головокружение, обморочные состояния и головные боли. Ве
гетативные дисфункции проявлялись сложностью уснуть, тяжелым сном,
чувством обеспокоенности и нервозностью. Зачастую это переходило на чув
ство внутреннего напряжения и тревоги. По мнению пациентов, вышеука
занные жалобы учащались и имели более выраженный характер в период ум
ственной и физической деятельности.

Субъективные жалобы пациентов имели широкий размах и в основном

были представлены жалобами со стороны сердца. Так, 34,8-76,4% обследо
ванных пациентов жаловались на боли в области сердца, 22,8-55,1% - на не
приятные ощущения в области сердца, 17,4-52,8% - на сердцебиение и 17,4-
43,8% - на перебои в работе сердца, 13-38,2% опрошенных указывали на го
ловокружение и общую слабость при резком изминение положение тулови
ща. Частота вышеуказанных симптомов была выше у больных 2-й группы,

при этом нами установлена прямая зависимость частоты встречаемости этих
симптомов от степени пролапса и регургитации.

Следует сказать, что клинические проявления синдрома ПМК варьируют

от минимальных до значительных в зависимости от степени выраженности

41

миксоматозных изменений. Проведенные в этом плане исследования

показали, что у пациентов 1-й и 2-й групп такие клинические симптомы, как
одышка и нехватка воздуха выявлялись у всех пациентов, однако степень их
выраженно сти зависела от степени регургитации (табл. 1).

Таблица 1

Частота клинических симптомов у пациентов с ПМК в зависимости от

степени регургитации

Признаки

1 группа (n=97) 2 группа (n=111)

Р

Кардиалгия

34

35,1

80

72,1

<0,001

Ощущение «сердечного
дис комфорта»

23

23,7

59

53,2

<0,001

Сердцебиение

17

17,5

55

49,5

<0,001

Перебои в работе сердца

17

17,5

48

43,2

<0,001

Головокружю при
резкой смене позы

13

13,4

41

36,9

<0,001

Жалобы на одышку

97

100,0

111

100,0

Легкая

49

50,5

37

33,3

<0,05

Средняя

48

49,5

74

66,7

<0,05

Жалобы на нехватку воздуха

97

100,0

111

100,0

Легкая

79

81,4

72

64,9

<0,01

Умеренная

18

18,6

39

35,1

<0,01

Головные боли

50

51,5

84

75,7

<0,001

Как видно из 1 таблицы, клинические проявления зависели как от степени

ПМК, так и степени регургитации. Видимо, это было обусловлено нарушени

ем сердечной гемодинамики, которое вызывало явления гипоксии, особенно

головного мозга, приводящего у части больных к развитию головных болей.

Примерно в 50% случаев указанные проявления электрокардио

графически не подтверждаются. У пациентов с НДСТ ЭКГ исследование не
всегда подтверждает жалобы на перебои в работе сердца. Холтеровское мони

торирование позволяет уточнить наличие нарушений ритма и проводимости
сердца у лиц с различной степенью дисплазии соединительной ткани.

Проведенные в этом плане исследования показали, что в остальных слу

чаях ПМК сопровождается определенными изменениями ЭКГ. Так, наруше
ние функции автоматизма синусового узла, как отражение избыточных симпа
тических влияний наиболее часто регистрировались синусовой тахикардией.
У

обследованных нами больных ЧСС колебалась в широких пределах: от 56 до

96 уд/мин у пациентов 1-й группы, от 75 до 110 уд/мин – 2-й группы. В сред
нем эти значения составили 81,78±0,85; и 87,67±0,65 уд/мин, соответственно
группам. Следует сказать, что больные часто жаловались на эпизоды учаще
ния ЧСС в течение суток, особенно при активной физической нагрузке, что
влияло на качество жизни пациентов. В большей степени это было характерно
для больных с ПМК 2-й степенью и наличием регургитации 2-й степени.У 2-

42

5% обследованных больных была выявлена синусовая аритмия, которая про

являлась существенными периодическими изменениями интервала R-R. При
этом пациенты указывали на урежение пульса в ночное время, чувство
«остановки сердца». Синусовая брадикардия нами была установлена у 3%
обследованных. При этом следует отметить, что в основном у этих пациентов
были признаки гипотонии, особенно при изменении парциального давления
атмосферного воздуха, что проявлялось признаками нехватки воздуха. Сину

совая брадикардия и аритмия чаще отмечалась у пациентов с исходной ваго

тонией. У 4,3% больных с ПМК 1-й степени отмечена синусовая тахикардия.
Частота ее возрастала при ПМК 2-й степени, выявляясь у 20,2% обследован
ных 2-й группы. Синусовая тахикардия обычно наблюдалась у пациентов с
признаками симпатикотонии и гиперсимпатикотонии, в основном была свя
зана с физическими нагрузками. Она сочеталась с умеренной одышкой, уме
ренной или выраженной нехваткой воздуха, что существенно сказывалось на
качестве жизни пациентов. Нарушение в виде миграции водителя ритма у об
следованных нами больных выявлено у 22% пациентов, при этом частота их
возрастала по мере усугубления патологических изменений клапанного ап
парата. Частота выявления данного нарушения ритма увеличивалась при
проведении электрофизиологических исследований. Видимо, у пациентов с
ПМК и наличием регургитации при усиленной физической нагрузке отмеча
ется миграция водителя ритма между синусовым и атриовентрикулярным уз
лом. Это, по нашему мнению, связано с возбуждением сердца под влиянием
импульсов, исходящих последовательно из синусового узла, предсердий, ат
риовентрикулярного соединения и снова синусового узла при усиливающей
ся физической нагрузке.

Анализ различных форм экстрасистолии у пациентов с ПМК в зависи

мости от ее степени и выраженности регургитации показал наличие ее у 12%
обследованных. По нашим наблюдениям у пациентов с выраженными прояв
лениями НДСТ предсердная экстрасистолия покоя возрастает при физиче

ской нагрузке в 1,5-2 раза; желудочковые экстрасистолии наблюдались у па
циентов с ПМК со 2-й степенью регургитации с миксоматозной дегенерацией
пролабирующих створок, и совпадала с периодами максимальных физиче
ских нагрузок. Видимо, возникновение наджелудочковых экстрасистол свя
зано с увеличением и изменением электрической активности клеток левого

предсердия, подвергающегося раздражению в период систолы пролабирую

щей миксоматозно измененной створкой митрального клапана и митральной
регургитации. Наряду с этим в развитии желудочковой экстрасистолии важ
ную роль играют вегетативные дисфункции, малые аномалии развития серд
ца, а также снижение тканевого содержания магния. В наших исследованиях
они сочетались с гипомагниемией, воронкообразной или килевидной дефор
мациями грудной клетки II степени. В редких случаях у обследованных
больных мы наблюдали феномен преждевременного возбуждения желудоч
ков (3,5%), видимо, обусловленный функционированием дополнительных
путей проведения импульса. У пациентов отмечались нарушения сердечного
ритма в виде атриовентрикулярных пароксизмальных тахикардий. В основ-

43

ном они были связаны с наличием вегетативной дисфункции обследованных

нами больных. Видимо, это было связано с тем, что на ЭКГ в покое они реги
стрируются в редких случаях. Следует сказать, что частота пароксизмов ва
рьировалась от 1 раза в 3–6 месяцев до 3–4 раз в неделю, при этом приступы
возникали как при физической нагрузке, так и в покое или во время сна, осо
бенно если для пациентов была характерна плохая субъективная переноси
мость аритмии. По данным ЭКГ у 13–15,7% пациентов выявлялись измене
ния конечной части желудочкового комплекса, которые мы трактовали в ас
пекте нарушений метаболических процессов в миокарде.

Таким образом, клинические проявления ПМК зависят от степени нару

шения клапанного аппарата и степени регургитации. Это связано с наруше
нием проводимости и автоматизма сердца. В тяжелых случаях они могут
определять риск развития аневризмы аорты и внезапную смерть. Раннее вы
явление нарушений при ПМК, а также изучение механизма их развития у
подростков и лиц молодого возраста позволит проводить диспансерный учет,
лечение и профилактику осложнений.

Для более четкого выявления изменений в сердечной гемодинамике у

пациентов с ПМК необходимо проведение допплер-ЭхоКГ. Проведенные в
этом плане исследования показали зависимость нарушений сердечной гемо
динамики в зависимости от степени регургитации. Так, у пациентов с ПМК
1-й и 2-й степени значения КДР и КСР имели лишь тенденцию к повышению,
сохраняясь в пределах верхних значений нормы, при этом превышение нор
мативных величин мы наблюдали у 23,7

–

53,7 и 26,1

–

58,8% обследованных

больных. Значения ФВ имели тенденцию к снижению по сравнению с кон
трольной группой, наблюдали у 21,2 и 74,2% обследованных, значения УОС
имели тенденцию к увеличению, превышение нормативных величин было
выявлено у 23,7 и 42,3% больных с ПМК 1-й и 2-й степени. Показатели зад
ней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки сохранялись в

пределах верхних значений нормы, превышение нормативных величин
наблюдали у 26,1 и 48,1% пациентов. Следует сказать, что значения САД и
ДАД сохранялись в пределах возрастной нормы. Однако у всех больных
наблюдалось учащение сердцебиения по мере увеличения степени пролаби
рования створок.

Основным инструментальным методом диагностики дисфункции эндо

телия является определение потокозависимой дилатации плечевой артерии до
и после механического воздействия с вычислением индекса реактивности.
Проведенные в этом плане исследования показали, что в контрольной группе
прирост ДПА составил 12,6±0,49%, а ИР – 1,51±0,07. Это свидетельствует о
высокой реактивности эндотелия сосудов в ответ на реактивную гиперемию,
осуществляя выброс эндотелиальных дилатирующих субстанций, при этом
уровень САД и ДАД составили 108,6±3,84 мм.рт.ст. и 68,5±2,84 мм.рт.ст.,
оцениваемых по Короткову. Частота сердечных сокращений соответствовала
84,3±2,15 уд в минуту. У больных с I и II степенью ПМК показатель ДПА до
теста сохраняется в пределах контрольных значений, тогда как после нагруз

ки его значения статистически значимо снижаются, способствуя уменьше-

44

нию прироста потока крови в 1,56 (Р<0,01) и 1,95 (Р<0,001) раза, соответ

ственно степени регургитации. Значения МСППА до теста были также в пре
делах значений практически здоровых лиц, однако после реактивной гипере
мии они достоверно снизились в 1,34 (Р<0,01) и 1,68 (Р<0,001) раза, соответ
ственно. Индекс реактивности при этом достоверно снизился в 1,34 (Р<0,05)

и 1,63 (Р<0,01) раза, по мере утяжеления патологического процесса.

Исследование пробандов показало определенную зависимость генетиче ских

факторов в формировании НДСТ с развитием ПМК и его тяжестью. Так, если

в 1-й группе пациентов частота встречаемости признаков НДСТ в 1-й, 2- й и

3-й линии родства выявлены у 8,5, 13 и 7% пациентов из 71 обследован ных, а

во 2-й группе они выявлялись у 18,3, 20 и 15,5% обследованных лиц. В

четвертой главе диссертации

«Клинико-биохимические особенности у

больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани»

приводятся результаты исследования биохимических показателей. Характер

ной особенностью ДЭ является нарушение микроциркуляции, гипоксия, ре

перфузия, как следствие включение процессов васкулогенеза, ангиогенеза и

образование вазоактивных веществ. Важную роль в этом процессе играют

VEGF. Проведенные в этом плане исследования показали нарастание содер

жания VEGF в сыворотке крови больных с ПМК в зависимости от степени

регургитации, указывая на активизацию процессов васкуляризации. Под

тверждением этому является повышение концентрации его рецепторов в сы

воротке крови обследованных больных: VEGF-R1 в 1,2 (Р<0,05) и 1,59

(Р<0,01) раза, а VEGF-R2 повышается в 1,08 и 1,24 (Р<0,05) раза, соответ

ственно степени выраженности регургитации ПМК I и II степени. Одним из

условий ангиогенеза является повышение проницаемости эндотелия, особен

но под воздействием оксида азота. Проведенные исследования показали по

вышение стабильных метаболитов оксида азота в 1,12 (Р<0,05) и 1,34

(Р<0,05) раза у пациентов с 1-й и 2-й степенью регургитации, видимо, обу

словленной снижением активности еNOS. Так, если ее уровень имел тенден

цию к снижению у пациентов с ПМК и 1-й степенью регургитации клапанов,

тогда как у пациентов со 2-й степенью регургитации эти изменения носили

статистически значимый характер, снижаясь в 1,23 (Р<0,05) раза относитель

но значений практически здоровых лиц. Другая изоформа NO-синтазы – iN

OS у пациентов с ПМК 1-й степенью регургитации активность iNOS возрас

тает в 1,2 (Р<0,05) раза, то у больных со 2-й степенью регургитации это по

вышение составило 1,36 (Р<0,01) раза относительно значений практически

здоровых лиц. В этих условиях повышалось образование высокотоксичного

соединения – пероксинитрита в 1,15 (Р<0,05) и 1,31 (Р<0,01) раза, соответ

ственно 1-й и 2-й степени регургитации. Это способствовало активизации

ЭТ-1: при 1-й и 2-й степени регургитации клапанов до 0,671±0,027 и

0,780±0,043пг/мл, при значении этого показателя у практически здоровых

лиц 0,611±0,031 пг/мл. Активация ЭТ-1 сопряжена с инициацией свободно

радикальных процессов, экспрессией активности iNOS, усиливающей обра

зование NO в 3-5 раз больше, чем NO синтезированного с участием eNOS.

Ускоренное образование ONO

2

-

протекает на фоне недостаточности анти-

45

окислительной активности. Анализ активности СОД и каталазы у пациентов

с ПМК и 1-й степенью регургитации клапанов показал статистически значи
мо ее повышение до 2,518±0,284 УЕ оп/мл и 29,27±0,90 мккат/л (Р<0,01) при
значении этого показателя у практически здоровых лиц 1,997±0,161 УЕ оп/мл
и 21,90±0,67 мккат/л. У пациентов со 2-й степенью регургитации клапанов
мы наблюдали тенденцию к снижению активности СОД до 1,800±0,085 УЕ
оп/мл, активность каталазы сохранялась в пределах значений практически
здоровых лиц, составляя 20,59±0,68 мккат/л, свидетельствуя о начале срыва
компенсаторных механизмов. Это совпало с высокими значениями перокси

нитрита, ЭТ-1 и VEGFR-2, определяя развитие ДЭ и вазоконстрикции. В

настоящее время установлено, что МMP являются ключевыми эффек торами
тканевого ремоделирования. Анализ активности МMP-2 показал тен денцию к
увеличению у больных 1-ой степенью регургитации, тогда как у больных со
2-й степенью мы наблюдали достоверное ее повышение в 1,16 (Р<0,05) раза.
Такие же изменения нами были выявлены и при активности МMP-9,
значения которой у пациентов со 2-й степенью регургитации досто верно
возросли в 1,13 раза по сравнению с показателями практически здоро вых
лиц. Исследование содержания ТИМП-1 в сыворотке крови показало
тенденцию к снижению ее концентрации у пациентов с 1-й степенью регур
гитации и достоверное ее уменьшение в 1,16 (Р<0,05) раза у больных со 2-й
степенью регургитации клапанов. Учитывая, что он ингибирует ангиогенез и
стимулирует выработку МMP-2 в фибробластах, которая принимает участие
в деградации коллагеновых нитей в процессе ремоделирования ЭЦМ, можно
предположить, что ингибирование его ускоряет процессы ангиогенеза и ак
тивизацию распада коллагеновых нитей хондроцитов, кератиноцитов, эндо
телиальных клеток, фибробластов, макрофагов. В то же время мы наблюдали

тенденцию к увеличению ТИМП-2 у пациентов с 1-й степенью регургитации,
и достоверное повышение его уровня в 1,36 (Р<0,01) раза у больных со 2-й
степенью регургитации клапанов. Учитывая, что уровень его возрастает при
системном склерозе, можно предположить, что выявленное нами повышение
содержания ТИМП-2 в сыворотке крови является одним из предрасполагаю
щих факторов формирования НДСТ.

Анализ корреляционной связи между параметрами центральной гемоди

намики и классами протеиназ ММР-2 и ММР-9, а также тканевыми ингиби
торами ТИМР-1 и ТИМП-2 показал, что с увеличением прогрессирования за
болевания их связь возрастает. У больных с 1-й степенью регургитации пока
затель корреляции между параметрами ММР и ТИМР укладывается в преде
лах r = 0,63-0,67, чувствительность 70,5% (Р< 0,01), специфичность – 49,4%

(Р<0,05), тогда как у больных со 2-й степенью регургитации она составляла r
= 0,77-0,83, чувствительность 53,4% (Р< 0,01), специфичность – 76,5% (Р<
0,001).

Важной особенностью нарушения клапанного аппарата сердца являются

структурные перестройки элементов соединительной ткани, ЭЦМ, волокон
коллагена и эластина, аморфного вещества глюкозаминогликанов (ГАГ) и
гиалуронидаз (ГН). В связи с этим нами были также исследованы уровень

46

магния, ГАГ и ГН, а также суммарный оксипролин в сыворотке крови боль

ных с ПМК в зависимости от степени регургитации. Проведенные в этом
плане исследования показали тенденцию к снижению уровня магния у паци
ентов с 1-й степенью регургитации и достоверное снижение его у пациентов
со 2-й степенью регургитации клапанов. На фоне снижения ионов Mg

+2

в

крови отмечается повышение активности протеолитических ферментов, в
частности гиалуронизад у пациентов со 2-й степенью регургитации относи
тельно значений практически здоровых лиц. Это способствовало ускорению
распада компонентов ЭЦМ с увеличением выхода его продуктов (ГАГ и ок
сипролина) в кровь и их усиленной экспрессии.

Чтобы обосновать важность повышения МMP-2 и МMP-9 с ТИМП-1 в генезе

и их взаимосвязь со снижением содержания Mg

+2

, ГАГ и гиалуронида зы нами

проведен корреляционный анализ Пирсона между этими показате лями. Так, у

больных с 1-й степенью регургитации прослеживалась опреде ленная

зависимость между повышением параметров МMP-2 и МMP-9 со снижением

показателя ТИМП-1, ионов Mg

+2

(r = -0,22-0,28, Р>0,05) и повы шением

уровня ГАГ и активности гиалуронидазы (r = +0,24-0,31, Р>0,05) по

сравнению с данными в контроле. Вместе с тем, у больных со 2-й степенью

регургитации экспрессия МMP-2 и МMP-9 имела отчетливую, обратную
корреляцию с параметром активности ТИМП-1 (r = -0,83-0,82, Р<0,01), а

также при установлении связи со снижением параметра ионов Mg

+2

(r = -0,69-

0,80, Р<0,02 и Р<0,01), и прямую с параметрами ГАГ (r = -0,80-0,832, Р<0,01)

и ГН (r = -0,77-0,81, Р<0,01). Экспрессия ТИМП-1 коррелировала со сниже

нием уровня в крови ионов Mg

+2

(r = -0,75, Р<0,01) и обратно с показателями

ГАГ (r = -0,84, р <0,01) и активности гиалуронидазы (r = -0,86, р <0,01).

Таким образом, можно полагать, что причиной прогрессирования степе

ни митральной регургитации у больных с врожденной ПМК является актива
ция МMP, вследствие снижения ингибиторного влияния ТИМП-1, содержа
ния ионов Mg

+2

, активизацией гиалуронидазы. Учитывая, что у больных

ПМК экспрессия МMP-2 и МMP-9, а также ТИМП-1 изменяется с увеличе
нием степени регургитации, можно говорить о возможности их использова
ния в качестве маркеров прогрессирования патологического процесса и про
гноза заболевания.

В пятой главе

«Патогенетические терапевтические и профилактиче ские

аспекты фармакологической коррекции больных с недифференци

рованной дисплазией соединительной ткани при первичном пролапсе

митрального клапана»

представлены результаты лечения больных с ПМК.

Учитывая патогенетическую роль снижения уровня ионов магния и развитие

ДЭ, предложено длительное применение препарата магнерот и тивортин в

лечении ПМК. Проведенные в этом плане исследования показали высокую

эффективность предлагаемых методов лечения НДСТ с ПМК. Более выра

женное положительное действие сочетания магнерота с тивортином на ре

гресс клинических симптомов ПМК, по нашему мнению, связано с антигипо

ксантным, мембраностабилизирующим, цитопротекторным, антиоксидант-

47

ным действием тивортина, который в кардиологии широко используется в

качестве антиаритмического и антигипертензивного средства. У пациентов
подгруппы А выявлено улучшение основных показателей,
характеризирующих ритм и сократительную активность сердца. Это прояв
лялось снижением показателей КДР, КСР, уровня систолического и диасто
лического АД, числа сердечных сокращений на фоне увеличения параметров
фракции выброса, УО сердца, минутного объема кровообращения. Более чет
кие изменения сердечной гемодинамики мы наблюдали у пациентов с ком
бинированной терапией магнеротом и тивортином. После 6-месяцев курсово
го лечения этим препаратом по данным ЭхоКГ исследований КДР и КСР
снизились по сравнению с данными до лечения на 20% (P>0,05) и 29,1%
(P<0,01) при 1-й степени регургитации, 21,4% (P<0,05) и 32,5% (P<0,01) при
2-й степени регургитации. Значения УО сердца также достоверно снижались
на 19% и 17,6% относительно исходных параметров. Толщина задней стенки
левого желудочка уменьшилась на 9,2 и 19,6% (P<0,05), тогда как значения
межмембранной перегородки достоверно снизились на 21,9 (P<0,05) и 18,5%
(P<0,05), соответственно степени регургитации ПМК. Низкие значения фрак
ции выброса возрастали на 10,3% и 20,6% (P<0,05) относительно исходных
параметров, соответственно. Наряду с этим отмечалось достоверное умень
шение частоты сердечных сокращений, тогда как значения САД и ДАД име
ли лишь тенденцию к увеличению. Более выраженная клиническая эффек
тивность предлагаемой терапии у больных НДСТ с ПМК была нами отмече
на после 6 месяцев лечения.

Анализ показателей потокозависимой вазодилятации в сравниваемых

группах у лиц ПМК c различной степенью регургитации кровотока в процес
се 6 месячного лечения показал, что терапия магнеротом оказывала незначи
тельное влияние на диаметр плечевой артерии до и после теста у пациентов с
ПМК 1-й степени подгруппы «А». У пациентов со 2 степенью эти показатели
существенно не менялись. У больных леченых препаратами магне
рот+тивортин подгруппа «Б», положительная динамика наблюдалось у паци
ентов с ПМК 1-й степени, а в группе со 2-й степенью регургитации значения
показателей существенно не отличались от исходных параметров.

Длительное назначение магнерота больным с ПМК в зависимости от

степени регургитации показало существенное пополнение запасов магния в
организме больных: у пациентов с 1-й степенью регургитации митральных
клапанов уровень магния в сыворотке крови статистически значимо возрос с
0,833±0,018 моль/л до 0,882±0,010 моль/л (P<0,05), со 2-й степенью – с
0,732±0,008 моль/л до 0,827±0,011 моль/л (P<0,05). У пациентов В группы,
получавших длительно магнерот+тивортин, уровень магния в сыворотке кро
ви статистически значимо возрос с 0,842±0,008 моль/л до 0,920±0,007 моль/л
(P<0,05) у больных с 1-й степенью пролапса, с 0,736±0,009 моль/л до
0,882±0,007 моль/л (P<0,05) – у пациентов со 2-й степенью пролапса мит

рального клапана. При фармакотерапии пациентов с ПМК 1 степени регурги
тации магнеротом в течение 6 месяцев наблюдалась тенденция к снижению
уровня VEGF и VEGF-R2 (табл. 2).

48

Таблица 2

Влияние различных видов фармакотерапии на содержание про- и анти

ангиогенных факторов в сыворотки крови у больных с ПМК в

зависимости от степени регургитации клапанов сердца, M±m

Группы

ЭТ-1, пг/мл

VEGF, пг/мл

VEGF-R2,

нг/мл.

А группа:

ПМК 1, n=20

0,64±0,023

148,5±5,30

4,0±0,19

0,60±0,026

139,3±6,93

3,7±0,25

ПМК 2, n=22

0,77±0,028

176,5±7,11

4,9±0,22

0,68±0,005**

141,5±6,93***

4,1±0,20***

В группа:

ПМК 1, n=21

0,66±0,039

151,9±7,15

4,2±0,22

0,62±0,021

141,2±5,32

3,9±0,27

ПМК 2, n=23

0,78±0,045

176,6±9,18

4,8±0,23

0,63±0,037*

141,7±6,12**

4,0±0,26*

Контрольная (n=20)

0,61±0,030

138,6±7,48

3,9±0,21

Примечане:

1) в числителе представлены значения до лечения, в знаменателе – после лечения; * -

различия относительно данных группы до лечения значимы (* - P<0,05, ** - P<0,01,
*** - P<0,001)

Таблица 3

Влияние различных видов фармакотерапии ПМК с различной степенью ре

гургитации на показатели системы оксида азота, M±m

NO

ммоль/л

eNOS

мкмоль/мин/л

iNOS

мкмоль/мин/л

ONO

2

-

мкмоль/л

А группа:

ПМК 1,
n=20

10,1±0,28

16,9±0,53

0,78±0,03

0,118±0,005

9,5±0,33

18,8±0,77*

0,65±0,03**

0,096±0,004**

ПМК 2,
n=22

12,9±0,35

12,8±0,65

0,87±0,03

0,135±0,003

9,3±0,32*** 15,1±0,51**

0,79±0,04

0,127±0,005

В группа:

ПМК 1,
n=21

10,3±0,52

17,6±0,40

0,79±0,04

0,119±0,006

10,4±0,41

18,5±0,63

0,69±0,03*

0,101±0,004*

ПМК 2,
n=23

12,2±0,51

13,0±0,39

0,88±0,04

0,134±0,006

10,3±0,44** 17,1±0,49*** 0,67±0,048** 0,107±0,005**

Контрольн
ая (n=20)

9,6±0,49

18,7±1,13

0,66±0,03

0,103± 0,004

Изох:

1)

в числителе представлены данные до лечения, в знаменателе после лечения. 2) * -

различия относительно данных группа до лечения значимы (* - P<0,05, ** - P<0,01, *** -
P<0,001)

Более выражено это проявлялось у больных со 2-й степенью регургита

ции. Сочетанное применение магнерота и тивортина в течение 6-ти месяцев

49

способствовало некоторому снижению высоких значений этих показателей у
пациентов с 1-й степенью пролабирования клапанов, и статистически значи

мые изменения – у пациентов со 2-й степенью.

При применении магнерота у пациентов с ПМК 1-й степени уровень ЭТ

1 имел тенденцию к снижению. У больных со 2-й степенью ПМК данный по
казатель статистически значимо снизился в 1,13 раза. Такая же динамика, но
более выраженная была отмечена у пациентов В группы.

Длительное применение магнерота у пациентов ПМК 1-й степени не

сколько корригировала дисбаланс в системе оксида азота, тогда как у боль
ных с ПМК 2-й степени это проявлялось более отчетливо. Фармакотерапия с
магнеротом и тивортином способствовала более полной коррекции наруше
ний в системе оксида азота (табл. 3).

Анализируя полученные данные надо сказать, что уже в препубертатном

и пубертатном возрасте необходимо проводить комплексные исследования
для выявления НДСТ (рис. 2). В подростковых кабинетах врачи должны
уделять внимание на наличие внешних и внутренних фенов у лиц
юношеского и молодого возраста, особенно призывников с целью исключить
наличие НДСТ и ПМК, проведение своевременных профилактических
мероприятий. По нашему мнению, у данной категории лиц необходимо
проведение R-исследований для выявления нарушений осанки, деформации
грудной клетки и плоскостопия, тщательный осмотр, выявление рефлюкс
эзофагита и другие патологии ЖКТ, консультация окулиста и ЭКГ, ЭхоКГ для
изучения сердечного ритма, нарушений проводимости сердца и наличия
недостаточности клапанов, а также определение в сыворотке крови ионов
магния.

Также нами разработан алгоритм лечения данной категории больных

дифференцированно с учетом выявленных нарушений (рис 3). Всем пациен
там группы риска обязательно при наличии недостаточности в организме
магния необходимо назначение препаратов магния в суточной дозе 3,0 гр в
течение 6 месяцев. При наличии ДЭ необходимо дополнительное назначение
препарата Тивортин в течение 7–10 дней ежедневно внутривенно капельно, с
последующим интервалом 2 месяца курсами 3-кратно. Это позволит суще

ственно снизить риск развития осложнений и улучшить качество жизни па
циентов.

50

ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО

КЛАПАНА

ЭхоКГ-стратификация

ПМК I степени,
ПМК I степени (и/или гемоди
намически незначимый ПТК)

ДГК, сколиоз, плоскосто
пие, миопия, гипермо

бильность и др.

ПМК II степени,
ПМК II степени +
миксоматозная дегенерация
ПМК, митральная регурги
тация II степени

Отсутствуют

Имеются

Повышенное содержание в
крови оксипролина, оксид
азота, ММР-2 и ММР-9,
ЭТ-1, VEGF и ДПА.

Нет Есть

Вариант нормы

Группа риска развития ремо

делирования миокарда

Рис. 2. Алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирова

ния миокарда в популяции больных ПМК

51

Дефицит
магния

Препараты
Mg

Недифференцированная дисплазия СТ

L-аргинин
ПМК

Активация САС

Дисфункция эндотелия: По вышенное содержание в крови оксипролина, оксид азота,
ММР-2 и ММР-9,ЕТ-1 и ДПА

↓

АОЗ

↑

ПОЛ Одышка Деградация

Тахикардия Сегментарная

коллагена

Активация апопто

за кардиомиоцитов Структурно-функциональные

нарушения эритроцитов
Тканевая гипоксия
ДДЛЖ

Нарушения структурно функциональных свойств кар диомиоцитов

Ремоделирование мио карда

Диастолическая дисфункция миокарда
Систолическая дисфункция миокарда

Рис. 3. Алгоритм лечения данной категории больных
дифференцированно с учетом выявленных нарушений.

52

ВЫВОДЫ

1. Степень выраженности ПМК у пациентов с НДСТ в большинстве

случаев связана с частотой встречаемости и количеством сочетаний внешних
и внутренних фенов дисплазии соединительной ткани.

2. Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики наблюдают

ся у 42,8% пациентов ПМК со 2-й степенью регургитации и характеризиру
ются объемной перегрузкой левых отделов сердца, проявляющиеся увеличе
нием индексов конечного диастолического объема и ударного объема.

3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлено наруше

ние ритма сердца: синусовые аритмии встречается в 5%, синусовые бради- и
тахикардии в 3% и 14,2%, нарушения миграции водителя ритма в 25%,
экстрасистолии в 12%, изменения конечной части желудочкового ком плекса в
16% случаях. Наличие нарушения ритма сердца ассоциируется с
нарушениями внутрисердечной гемодинамики и объемом митральной регур
гитации.

4. Механизм нарушения сердечной гемодинамики у пациентов НДСТ с

ПМК связан с неадекватной выработкой эндотелием антиангиогенных фак
торов, что приводит к снижению компенсаторных механизмов релаксации,
определяя снижение индекса реактивности и риск развития гипертензивных
состояний, особенно при физической нагрузке. В основе развития таких из
менений лежит повышение содержания VEGF и VEGF-R2 в сыворотке кро
ви, определяя риск стимуляции ангиогенеза.

5. У пациентов НДСТ с ПМК выявлен дисбаланс в системе оксида азо та,

проявляющийся гиперэкспрессией iNOS и накоплением пероксинитрита,
угнетением активности eNOS. Он обусловлен угнетением активности СОД,
что приводит к повышению содержания ЭТ-1. Дисфункция эндотелия ассо
циируется с глубиной пролабирования митральных створок и наличием мик
соматозной дегенерации створок.

6. У пациентов НДСТ с ПМК выявлено снижение уровня магния в кро

ви, активизация гиалуронидазы, металлопротеиназ МMP-2 и МMP-9, на фоне
снижения уровня ингибиторов ТИМР-1 и ТИМР-2. Это способствует повы
шенному распаду компонентов ЭЦМ с увеличением уровня ГАГ и оксипро
лина в сыворотке крови больных.

7. На основе полученных данных разработан алгоритм прогнозирования

НДСТ, основанный на определении уровня магния и активности МMP, для
стратификации ПМК – Эхо-мониторирование с определением уровня VEGF
и VEGF-R2, активности eNOS и ЭТ-1.

8. Для профилактики и лечения НДСТ с ПМК целесообразно длитель

ное назначение магнерота и тивортина. Они восстанавливают баланс магния
в организме, замедляют распад экстрацеллюлярного матрикса. Такие поло
жительные сдвиги приводят к регрессу клинических симптомов и ЭКГ
изменений, сердечной гемодинамики и эндотелийзависимой вазодилятации,
особенно при комплексном их использовании.

53

9. Применение магнерота у пациентов НДСТ с ПМК приводит к неко

торому снижению высокого уровня VEGF,VEGF-R2 и ЭТ-1, слабо корриги
рует с показателями системы оксида азота. Включение дополнительно ти
вортина в большей степени восстанавливает функцию эндотелия.

54

SCENTIFIC COUNCIL AWARDING OF THE SCEINTIFIC DEGREES

DSc.27.06.2017.Tib.30.02 AT TASHKENT

MEDICAL ACADEMY

SAMARKAND STATE MEDICAL INSTITUTE

SHODIKULOVA GULANDOM ZIKRIYAEVNA

A NEW APPROACH TO DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN INDIFFERENTIAL DYSPLASIA OF

CONNECTIVE TISSUE

14.00.05 – Internal diseases

DISSERTATION ABSTRACT OF THE DOCTOR OF SCIENCES (DSc)

ON MEDICAL SCIENCES

TASHKENT - 2017

55

The theme of doctoral dissertation (DSc) was is registered at the Supreme Attestation

Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under № B2017.1.DSc/Tib.4

The doctoral dissertation has been prepared at the at the Samarkand State Medical Institute.

The abstract of the thesis in too languages (Uzbek, Russian and English) is placed on web-page of

tta2005@mail.ru

and on informational- educational portal "ZiyoNet" (www. ziyonet.uz).

Scientific consultant: Alyavi Anis Lyutfullaevic

Doctor of medical sciences, Professor

Official Reviewers: Tsurko Vladimir Victorovich

Doctor of medical sciences

, Professor

Khamraev Abror Asrorovich

Doctor of medical sciences

Kayumov Ulugbek Karimovich

Doctor of medical sciences, Professor

Leading organization: «Lеаding international vision hospital», (Turkey)

The defense

will take place «____

»

_____________ 2017 ____at_____ at the meeting of the Sci

entific Council № DSc.27.06.2017.Tib.30.02 at the Tashkent Medical Academy (Address:100109

,

Tashkent city, Olmazor district, Pharoby street-2. Теl./Fax:

(+99871)150-78-25, e-mail: tta2005@

mail.ru)

The doctoral dissertation (DSc) can be reviewed at the Information Resource Center of the

Tash

kent Medical Academy

( is registered under №_______).

(Address:100109

, Tashkent city, Olmazor

district, Pharoby street-2. Теl./Fax:

(+99871)150-78-25)

Abstract of the thesis sent to "____" _______________________ 2017

(Distributionprotocolby № ____ mailing ____________________2017).

A.G.Gadaev

Chairman of the Scientific Council

awarding scientific degrees

Doctor of medical sciences., Professor

B.Kh. Shagazatova

Scientific Secretary of the Scientific Council

awarding scientific degrees

Doctor of medical sciences., Professor

L. T. Daminova

Deputy Chairman of the scientific seminar of the

Scientific Council awarding scientific degrees

Doctor of medical sciences., Professor

56

INTRODUCTION (abstract of doctoral thesis)

The urgency and relevance of the dissertation topic.

At present growth of

mitral valve prolapsed (MVP) disease in the structure of cardiovascular system
(CVS) pathology is observed. This pathology in a number of cases results in lim
ited professional choice and unfitness to military service among the young. Yhe
incidence of complications such as ischemic insult in MVP makes 2-5%, transitory
ischemic attacks are revealed in 20%, the incidence of sudden death makes 0,2%.
The primary MVP is one of clinical manifestations of indifferential dysplasia of
connective tissue (IDCT) and it frequency makes 20%.

The aim of research work:

development of new approaches for increase of

efficacy in diagnosis, treatment and prophylaxis of possible complications of endo
thelial dysfunction in IDCT patients with mitral valve prolapse.

The tasks of the

research work:

to study peculiarities of clinicofuctional and hemodynamic disturbances in

IDCT patients depending on the degree of mitral regurgitation and prolapsing of
mitral valve cuspis;

to determine the character of vascular endothelial reactivity in dynamics of

IDCT development in combination with estimation of vascular endothelial growth
factor condition and blood nitrogen oxide system activity;

to carry out comparative analyses of matrix metal- proteinase 2 and 9 indices,

their tissue inhibitors, contents of glucoseaminoglucans and hyaluronidase activity
in interconnection with magnesium ions level in blood for determination of their
role in IDCT pathogenesis;

to reveal magnesium ions effect on the rhythm and function of the heart, their

interconnection with VEGF level and NO-system indices in the blood of the IDCT
patients with different degree of mitral regurgitation;

on the basis of discovered regularities to develop the algorithm of prognosis,

prophylaxis and correction of endothelial dysfunction in IDCT patient with mitral
valve prolapsed;

on the basis of deepened clinicopathogenetic research to develop expediency of

severe complications prophylaxis in IDCT patients by administration of magne

sium preparations and L-arginin, including vascular endothelial growth factor indi

ces into diagnostics and prognosis of the disease monitoring, NO-system activity

and matrix metal-proteinase with estimation of magnesium ions level in the blood.

The objects of the research work

.208 patients (97 males and 111females)

aged 15-28 (20,13±0,66) years with etiological (congenital) signs of MVP.

Scientific novelty of the research work

is as follows:

estimation of IDCT pathophysiological role in MVP progress, peculiarities of

electric conductivity and cardiac rhythm changes, intracardiac hemodynamics and
connection of the marked enternal and external IDCT phens degree and mitral
valve regurgitation was determined;

molecular mechanisms making the basis of the connective tissue dysplasia

were revealed, i.e. the role of magnesium ions concentration disturbance, collagen
metabolism, metal- proteinase activity and their inhibitors;

57

the leading role of endothelial dysfunction in IDCT patients with MVP infor

mation of cardiac gemodynamics and functional cardiomyocites activity disturb
ance is shown;

efficacy of therapeutic prophylactic use of preparations including magnesium

and L-arginin was established in correction of endothelial dysfunction and collagen
exchange disturbance that resulted in improvement of cardiac homodynamic indi
ces, cardiac conductivity and rhythm, decrease of clinical manifestations of the
disease;

algorithm of examination in order to reveal IDCT with MVP, medical prophy

lactic algorithm depending on the disease severity, collagen contents, angiogenesis
and ED disturbances were developed.

The outline of the thesis.

Changes of intracardiac hemodynamic indications

are observed in 42.8% of MVP patients with 2

d

regurgitation degree and are char

acterized by bulky overexertion of the left cardiac sections, which are marked by
increase of indices of final diastolic volume and the volume of heart beat. In pa
tient with connective tissue dysplasia the disturbance of cardiac rhythm has re
vealed: sinus arrhythmia occurs in 5%, sinus brady and tachycardia in 3% and
14.2%, migration disturbance of rhythmic marker in 25%, extrasystoly in 12%,
changes in final part of ventricular complex in 16% of cases. Presence of cardiac
rhythm disturbances are associated with impairment of endocardiac hemodynamics
and volume of mitral regurgitation.

Mechanism of endocardiac hemodynamics impairment is associated with in

adequate development of antiangiogenic factors that results in decrease of relaxa
tion compensatory mechanisms, determining the decrease of reactivity index and
risk of hypertensive conditions development, especially in physical exertion. In the
basis of such changes development is increase of VEGF and VEGF-R2 contents in
blood serum which defines the risk of angiogenesis stimulation. In IDCT patients
with MVP dysbalance in nitric oxide system is revealed, resulting in iNOS hyper
expression and accumulation of peroxinitrite, eNOS activity inhibition. It takes
place due to inhibition of SОD activity contributing to increase of EТ-1 contents.
Endothelial dysfunction is associated with depth of prolapsed mitral cusps and
presence of myxomatosis degeneration of cusps.

In IDCT patients with MVP decrease of magnesium level in blood hyaluron

idase activation is revealed. MMP-2 andMMP-9 metalloproteinase have been re
vealed on the background of TIMP-1 and TIMP-2 inhibitors level decrease. It con
tributes to increasedECM components disintegration with increase of GAG and

oxiproline levels in patients’ blood serum. On the basis of the received data the al

gorithm of IDCT prognosis has been developed, founded on estimation of magne
sium level and MMP activity, for MVP stratification – Echo monitoring with esti
mation of VEGF-2 levels, eNOS and EТ-1 activity. For prevention and treatment

of IDCT with MVP prolonged administration of magnerot and tivortin is motivat
ed.

58

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РУЙҲАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

І бўлим (І часть; І part)

1. Шодикулова Г. З., Аляви А. Л. Влияние ионов магния на ритм и

функцию сердца у больных впервые выявленной НДСТ // Терапевтический
вестник Узбекистана. – Ташкент, 2012. – №4 – С. 89-92. (14.00.05; № 7).

2. Шодикулова Г. З., Ярмухамедова С. Х., Махмудова Х. Д. Влияние маг

нерота на функцию эндотелия у больных с врождѐнным ПМК // Медицинский
журнал Узбекистана. – Ташкент, 2013. – №6 – С. 24-27. (14.00.05; № 8).

3. Шодикулова Г. З., Аляви А. Л., Курбанова З. П. Взаимосвязь активно сти

матриксных металлопротеиназ, глюкозамингликанов и глюкуронидазы с

уровнем ионов магния в крови больных недифференцированной дисплазии

соединительной ткани с пролапсом митрального клапана // Терапевтический

вестник Узбекистана. – Ташкент, 2014 – №1 – С. 80-83. (14.00.05; № 7).

4. Шодикулова Г. З. Клинико-диагностическое значение определения

матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных с врожденным
пролапсом митрального клапана // Медицинский журнал Узбекистана. –
Ташкент, 2014, №6– С. 66-69. (14.00.05; № 8).

5. Аляви А. Л., Шодикулова Г.З. Состояние ангиогенных и антиангио

генных факторов при недифференцированных формах дисплазии соедини
тельной ткани // Вестник Ташкентской медицинской академии. – Ташкент,
2015– № 3 – С. 43-45. (14.00.05; № 13).

6. Аляви А. Л., Шодикулова Г. З. Состояние реактивности сосудистого

эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией соединительной
ткани // Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. – Ташкент, 2015, № 3. С.
24-28. (14.00.05; № 17).

7. Аляви А. Л., Шодикулова Г. З. Особенности изменений основных по

казателей дисплазии соединительной ткани у больных с прогрессирующими

диспластическими нарушениями клапанного аппарата сердца // Терапевтиче

ский вестник Узбекистана. – Ташкент, 2015 – №2 – С. 17-20. (14.00.05; № 7).

8. Шодикулова Г. З. Особенности фармакотерапии больных с недиффе

ренцированной дисплазией соединительной ткани при первичном пролапсе
митрального клапана // Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. – Таш
кент, 2015 – № 4 –С. 16-20. (14.00.05; № 17).

9. Шодикулова Г. З., Тоиров Э. С., Бабамурадова З.Б. Сlinical biochemical

features in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia// European
Science Review. – Vena, 2016. – Volume 1, May. – Р.129-131. (14.00.05; № 19).

10. Шодикулова Г. З. Особенности клинического течения заболевания у

больных недифференцированной дисплазией соединительной ткани при пер
вичном пролапсе митрального клапана // Терапевтический вестник Узбеки
стана. – Ташкент, 2016 – №2-3 – С. 94-102. (14.00.05; № 7).

59

11. Шодикулова Г. З. Особенности диагностики и лечения дисфункции

эндотелия у больных с первичным пролапсом митрального клапана
//Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2017 – № 2(94) – С. 147-
150.(14.00.05; № 21).

12. Шодикулова Г. З. Special features of clinical and functional disorders in

patients with undifferentiated connective tissue dysplasia// European Science Re
view. – Vena, 2017. – Volume 3-4, March. – Р.72-74 (14.00.05; № 19).

ІІ бўлим (ІІ часть; ІІ part)

13. Шодикулова Г. З. Маркеры функции эндотелия и антиоксидантной

системы в оценки недифференцированной дисплазии соединительной ткани
у больных с врожденным пролапсом митрального клапана //Врач и аспирант.
– Воронеж, 2012 – № 5.1(54) – С.217-223.

14. Шодикулова Г. З., Ташкенбаева Э. Н. Состояние функции эндоте лия

и протективный эффект ионов магния (Мg

+2

) у больных с недифферен

цированной дисплазией соединительной ткани с врожденным пролапсом
митрального клапана // Вестник проблемы биологии и медицины. – Полтава,
2012. – № 2 (93) – С.170-172.

15. Шодикулова Г. З. Assessment of activity of matrix metalloproteases 2

and 9 in their interconnection with the level of magnesium ions in the blood of pa
tients with congenital prolapsed of mitral valve//Medical & Health Science Jour
nal. – Praha, 2013. – Volume 1, April. – Р.87-90.

16. Шодикулова Г. З. Study of endothelial condition in patients with

undifferentiated connective tissue dysplasia // British Journal of Science, Educa
tion and Culture. – London, 2014 –№1(5) – С.365-369.

17. Шодикулова Г. З. Влияние L-аргинина на дисфункцию эндотелия у

больных с врожденным пролапсом митрального клапана // Казанский
Медицинский Журнал. – Казань,2014 –№3 – С . 326-331.(№128 IF – 0,308).

18. Шодикулова Г. З., Ташкенбаева Э. Н., Курбанова З. П. «НДСТ: кли

ника, диагностика, лечение и профилактика осложнений»: Метод. рекомен
дации. – Самарканд, 2013– 24с.

19. Шодикулова Г. З., Пулатов У. С. «Диагностика, лечение, профилак

тика и диспансерное наблюдения больных с первичным пролапсом митраль
ного клапана»: Метод. рекомендации. – Самарканд, 2015. – 37 с.

20. Шодикулова Г. З., Ташкенбаева Э. Н., Курбанова З. П. Изучение

взаимосвязи матриксных металлопротеиназ 2 и 9 с уровнем ионов магния у
больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Все
российская научно-практическая конференция. «Неинфекционные заболева
ния и здоровье населения России». – Профилактическая медицина. – М., 2012
– №2 –С. 165-166.

21. Шодикулова Г. З., Ярмухамедова С. Х., Курбанова З. П. Оценка па

раметров функции эндотелия у больных с недифференцированной дисплазии

соединительной ткани // Московский международный форум Кардиологов. –

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – М., 2012 – №11 –С. 123-124.

60

22. Шодикулова Г. З., Ташкенбаева Э. Н. Взаимосвязь параметров ан

тиоксидантной системы со степенью регургитации в крови больных врож
денным пролапсом митрального клапана // Московский международный фо
рум Кардиологов. –Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – М., 2012 –
№11 – С. 124.

23. Шодикулова Г. З., Ярмухамедова С. Х., Курбанова З. П. Влияние

ионов магния (mg

2+

) на функцию эндотелия у больных с недифференциро

ванной дисплазии соединительной ткани // Проблемы экологии, здоровья,
паразитологии и фармации: Научные труды Московской медицинской ака
демии им. И.М.Сеченова. – М., 2012 – С. 329-330.

24. Аляви А. Л., Шодикулова Г. З., Ташкенбаева Э. Н. Изучение пара

метров функции сердца у больных с врожденным пролапсом митрального
клапана // Материалы научно-практической конференции. –Терапевтический
вестник Узбекистана. – Ташкент, 2012 – №2-3 – С. 55.

25. Шодикулова Г. З., Ярмухамедова С. Х., Курбанова З. П. Воздей ствие

ионов магния на ритм и функцию сердца при недифференцированной
дисплазии соединительной ткани // Материалы научно-практической конфе
ренции. – Терапевтический вестник Узбекистана. – Ташкент, 2012 – №2-3 – С.
156-157.

26. Шодикулова Г. З., Курбанова З. П., Саматов Д. К. Изучение дей ствия

препаратов магния на дисфункцию эндотелия у больных с врожденным
пролапсом митрального клапана (ПМК) // Проблемы экологии, здоровья, па
разитологии и фармации: Научные труды Московской медицинской акаде мии
им. И.М.Сеченова. – М., 2013. – С. 331-332.

27. Шодикулова Г. З., Ярмухамедова С. Х., Махмудова Х. Д. Актив ность

суммарных гликозамингликанов и глюкуронидаз в крови у больных с
врожденным пролапсом митрального клапана во взаимосвязи с уровнемио
нов магния // III международный медицинский конгресс «Здравоохранение
Российской федерации, стран СНГ и Европы». – Медицина и качество жизни.
– М., 2013 – №2 – С. 38.

28. Шодикулова Г. З., Курбанова З. П., Махмудова Х. Д. Изучение со

стояния функции эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией
соединительной ткани // Проблемы экологии, здоровья, паразитологии и
фармации: Научные труды Московской медицинской академии им.
И.М.Сеченова. – М., 2013 – С.331.

29. Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Оценка эффективности заместитель ной

терапии препаратом магния у больных ПМК с дисфункцией эндотелия //
МатериалыVIсъезда терапевтов Узбекистана. –Терапевтический вестник Уз
бекистана. – Ташкент, 2013 – № 4 – С.108.

30. Шодикулова Г.З., Ташкенбаева Э.Н., Курбанова З.П. Показатели

функции эндотелия и основные маркеры прогрессирования НДСТ у больных

с врождѐнным ПМК // Материалы VI съезда терапевтов Узбекистана. –
Терапевтический вестник Узбекистана. – Ташкент, 2013 – № 4 – С.109.

31. Шодикулова Г.З., Курбанова З.П. Влияние магнерота на дисфунк

цию эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией соедини-

61

тельной ткани (НДСТ) с врожденным пролапсом митрального клапана
(ПМК) // Материалы научно-практической конференции. – Проблемы биоло
гии и медицины. – Самарканд, 2013 – №3 (74) – С.107-108.

32. Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Оценка прогноза течения беремен

ности у женщин недифференцированной дисплазией соединительной ткани с
пролапсом митрального клапана // Материалы научно-практической конфе
ренции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья». – Проблемы
биологии и медицины. – Самарканд, 2013 – №3 (74) – С.113-114.

33. Шодикулова Г.З. Значение матриксных металопротеиназ и их

тканевых ингибиторов в диагностике недифференцированной дисплазии
соединительной ткани // The First International Conference on Biology and
Medical Sciences. –Vienna, 2014 – Pg. 111-116.

34. Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Эффективность действия L-аргинина

на восстановление функции эндотелия в зависимости от степени регургита
ции у лиц с первичным ПМК // Материалы научно-практической конферен
ции «Актуальные проблемы реабилитации, физиотерапии и спортивной ме
дицины». – Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2014 – №4 (80) –
С.19.

35. Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Клиническое значение определения

матриксных металопротеиназ у лиц недифференцированной дисплазии
соединительной ткани с вражденным пролапсос митрального клапана // Ма
териалы научно-практической конференции. – Терапевтический вестник Уз
бекистана. – Ташкент, 2014 – № 4 – С.43.

36. Шодикулова Г.З., Курбанова З.П. Основные маркеры прогноза и

прогрессирования недифференцированной дисплазии соединительной ткани
у больных с пролапсом митрального клапана // Материалы IV Международ
ного форума кардиологов и терапевтов. – М., 2015 –С.248.

37. Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Оценка показателей антиоксидант

ной системы и состояние функции эндотелия у больных с врожденным про
лапсом митрального клапана // Материалы IV Международного форума кар
диологов и терапевтов. – М., 2015 –С.249.

38. Шодикулова Г.З., Пулатов У.С.Показатели фактора роста эндотелия

сосудов в крови больных с первичным пролапсом митрального клапана //
Материалы 3-го международного образовательного форума: Российские дни
сердца. –Российский кардиологический журнал.– М., 2015 – № 4(120) –С.
112.

39. Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Действия препарата магнерот на

функцию эндотелия у лиц с недифференцированной дисплазией соедини
тельной ткани при первичном пролапсе митрального клапана // Материалы 3-
го международного образовательного форума: Российские дни сердца. – Рос

сийский кардиологический журнал.– М., 2015 – № 4(120) –С. 112.

40. Шодикулова Г.З. Лабораторно-диагностическое значение определе ния

матриксных металопротеиназ, тканевых ингибиторов и оксипролина у

больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Мате

риалы научно-практической конференции с международным участием «Ак-

62

туальные вопросы клинико-лаборатоной и функциональной диагностики». –
Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2015 – №4 (85) – С.162. 41.
Шодикулова Г.З., Бабамурадова З.Б. Влияние Тивортина на биохи мические
показатели крови у лиц с недифференцированной дисплазии со единительной
ткани // Материалы научно-практической конференции с меж дународным
участием «Актуальные вопросы клинико-лаборатоной и функ циональной
диагностики». – Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2015 – № 4
(85) – С.163.

42. Аляви А.Л., Шодикулова Г.З., Действие препарата L-аргинин на

функцию эндотелия у лиц с первичным пролапсом митрального клапана при
недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Материалы
научно-практической конференции с международным участием «Актуальные
проблемы заболеваний внутренних органов». – Терапевтический вестник Уз
бекистана. – Ташкент, 2016 – № 4 – С.15.

63

Автореферат «Тил ва адабиѐт таълими» журналида

таҳрирдан ўтказилди (30.06.2017 йил).

Босишга рухсат этилди: 12.09.2017 йил

Бичими 60х45

1

/

8

, «Times New Roman»

гарнитурада рақамли босма усулида босилди.

Шартли босма табоғи 4. Адади: 100. Буюртма: № 193.

Ўзбекистон Республикаси ИИВ Академияси,

100197, Тошкент, Интизор кўчаси, 68

«АКАДЕМИЯ НОШИРЛИК МАРКАЗИ»

Давлат унитар корхонасида чоп этилди.

64

Библиографические ссылки

Шодикулова Г. 3.» Аляви А. Л. Влияние ионов магния на ритм и функцию сердца у больных впервые выявленной НДСТ // Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2012. - №4 - С. 89-92. (14.00.05; № 7).

Шодикулова Г. 3., Ярмухамедова С. X., Махмудова X. Д. Влияние маг-нерота на функцию эндотелия у больных с врождённым ПМК // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2013. - №6 - С. 24-27. (14.00.05; № 8).

Шодикулова Г. 3., Аляви А. Л., Курбанова 3. П. Взаимосвязь активности матриксных металлопротеиназ, глюкозамингликанов и глюкуронидазы с уровнем ионов магния в крови больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани с пролапсом митрального клапана // Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2014 -№1 - С. 80-83. (14.00.05; № 7).

Шодикулова Г. 3. Клинико-диагностическое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных с врожденным пролапсом митрального клапана И Медицинский журнал Узбекистана. -Ташкент, 2014, №6- С. 66-69. (14.00.05; № 8).

Аляви А. Л., Шодикулова Г.З. Состояние ангиогенных и антиангио-генных факторов при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани // Вестник Ташкентской медицинской академии. - Ташкент, 2015-№ 3 - С. 43-45. (14.00.05; № 13).

Аляви А. Л., Шодикулова Г. 3. Состояние реактивности сосудистого эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани И Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. - Ташкент, 2015, № 3. С. 24-28. (14.00.05; № 17).

Аляви А. Л., Шодикулова Г. 3. Особенности изменений основных показателей дисплазии соединительной ткани у больных с прогрессирующими диспластическими нарушениями клапанного аппарата сердца // Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2015 - №2 - С. 17-20. (14.00.05; № 7).

Шодикулова Г. 3. Особенности фармакотерапии больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани при первичном пролапсе митрального клапана // Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. - Ташкент, 2015 - № 4 -С. 16-20. (14.00.05; № 17).

Шодикулова Г. 3., Тоиров Э. С., Бабамурадова З.Б. Clinical biochemical features in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia// European Science Review. - Vena, 2016.- Volume 1, May. - P.129-131. (14.00.05; № 19).

Шодикулова Г. 3. Особенности клинического течения заболевания у больных недифференцированной дисплазией соединительной ткани при первичном пролапсе митрального клапана // Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2016 - №2-3 - С. 94-102. (14.00.05; № 7).

Шодикулова Г. 3. Особенности диагностики и лечения дисфункции эндотелия у больных с первичным пролапсом митрального клапана //Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2017 - № 2(94) - С. 147-150.(14.00.05; №21).

Шодикулова Г. 3. Special features of clinical and functional disorders in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia// European Science Review. - Vena, 2017. - Volume 3-4, March. - P.72-74 (14.00.05; № 19).

Шодикулова Г. 3. Маркеры функции эндотелия и антиоксидантной системы в оценки недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных с врожденным пролапсом митрального клапана //Врач и аспирант. - Воронеж, 2012 - № 5.1(54) - С.217-223.

Шодикулова Г. 3., Ташкенбаева Э. Н. Состояние функции эндотелия и протективный эффект ионов магния (Mg’2) у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с врожденным пролапсом митрального клапана // Вестник проблемы биологии и медицины. - Полтава, 2012.-№2(93)-С.170-172.

Шодикулова Г. 3. Assessment of activity of matrix metalloproteases 2 and 9 in their interconnection with the level of magnesium ions in the blood of patients with congenital prolapsed of mitral valve/ZMedical & Health Science Journal. - Praha, 2013. - Volume 1, April. - P.87-90.

Шодикулова Г. 3. Study of endothelial condition in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia // British Journal of Science, Education and Culture. - London, 2014 -№1(5) - C.365-369.

Шодикулова Г. 3. Влияние L-аргинина на дисфункцию эндотелия у больных с врожденным пролапсом митрального клапана И Казанский Медицинский Журнал. - Казань,2014 -№3 - С . 326-331.(№128 IF - 0,308).

Шодикулова Г. 3., Ташкенбаева Э. Н., Курбанова 3. П. «НДСТ: клиника, диагностика, лечение и профилактика осложнений»: Метод, рекомендации. - Самарканд, 2013- 24с.

Шодикулова Г. 3., Пулатов У. С. «Диагностика, лечение, профилактика и диспансерное наблюдения больных с первичным пролапсом митрального клапана»: Метод, рекомендации. - Самарканд, 2015. - 37 с.

Шодикулова Г. 3., Ташкенбаева Э. Н., Курбанова 3. П. Изучение взаимосвязи матриксных металлопротеиназ 2 и 9 с уровнем ионов магния у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Всероссийская научно-практическая конференция. «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». - Профилактическая медицина. - М., 2012 -№2-С. 165-166.

Шодикулова Г. 3., Ярмухамедова С. X., Курбанова 3. П. Оценка параметров функции эндотелия у больных с недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Московский международный форум Кардиологов. -Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2012 -№11 -С. 123-124.

Шодикулова Г. 3., Ташкенбаева Э. Н. Взаимосвязь параметров антиоксидантной системы со степенью регургитации в крови больных врожденным пролапсом митрального клапана И Московский международный форум Кардиологов. —Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — М., 2012 — №11 - С. 124.

Шодикулова Г. 3., Ярмухамедова С. X., Курбанова 3. П. Влияние ионов магния (mg2’) на функцию эндотелия у больных с недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Проблемы экологии, здоровья, паразитологии и фармации: Научные труды Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. - М., 2012 - С. 329-330.

Аляви А. Л., Шодикулова Г. 3., Ташкенбаева Э. Н. Изучение параметров функции сердца у больных с врожденным пролапсом митрального клапана И Материалы научно-практической конференции. -Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2012 - №2-3 - С. 55.

Шодикулова Г. 3., Ярмухамедова С. X., Курбанова 3. П. Воздействие ионов магния на ритм и функцию сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Материалы научно-практической конференции. - Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2012 - №2-3 -С. 156-157.

Шодикулова Г. 3., Курбанова 3. П., Саматов Д. К. Изучение действия препаратов магния на дисфункцию эндотелия у больных с врожденным пролапсом митрального клапана (ПМК) И Проблемы экологии, здоровья, паразитологии и фармации: Научные труды Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. - М., 2013. - С. 331 -332.

Шодикулова Г. 3., Ярмухамедова С. X., Махмудова X. Д. Активность суммарных гликозамингликанов и глюкуронидаз в крови у больных с врожденным пролапсом митрального клапана во взаимосвязи с уровнемио-нов магния // III международный медицинский конгресс «Здравоохранение Российской федерации, стран СНГ и Европы». - Медицина и качество жизни. -М„ 2013-№2-С. 38.

Шодикулова Г. 3., Курбанова 3. П., Махмудова X. Д. Изучение состояния функции эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани И Проблемы экологии, здоровья, паразитологии и фармации: Научные труды Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. - М„ 2013 - С.331.

Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Оценка эффективности заместительной терапии препаратом магния у больных ПМК с дисфункцией эндотелия // МатериалыУ1съезда терапевтов Узбекистана. -Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2013 - № 4 - С. 108.

Шодикулова Г.З., Ташкенбаева Э.Н., Курбанова З.П. Показатели функции эндотелия и основные маркеры прогрессирования НДСТ у больных с врождённым ПМК // Материалы VI съезда терапевтов Узбекистана. -Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2013 - № 4 - С. 109.

Шодикулова Г.З., Курбанова З.П. Влияние магнерота на дисфункцию эндотелия у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) с врожденным пролапсом митрального клапана (ПМК) // Материалы научно-практической конференции. - Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2013 - №3 (74) - С. 107-108.

Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Оценка прогноза течения беременности у женщин недифференцированной дисплазией соединительной ткани с пролапсом митрального клапана // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья». - Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2013 - №3 (74) - С. 113-114.

Шодикулова Г.З. Значение матриксных металопротеиназ и их тканевых ингибиторов в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани // The First International Conference on Biology and Medical Sciences. -Vienna, 2014 - Pg. 111-116.

Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Эффективность действия L-аргинина на восстановление функции эндотелия в зависимости от степени регургитации у лиц с первичным ПМК // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины». - Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2014 - №4 (80) -С.19.

Аляви А.Л., Шодикулова Г.З. Клиническое значение определения матриксных металопротеиназ у лиц недифференцированной дисплазии соединительной ткани с врожденным пролапсос митрального клапана // Материалы научно-практической конференции. - Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2014 - № 4 - С.43.

Шодикулова Г.З., Курбанова З.П. Основные маркеры прогноза и прогрессирования недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных с пролапсом митрального клапана // Материалы IV Международного форума кардиологов и терапевтов. - М., 2015 -С.248.

Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Оценка показателей антиоксидантной системы и состояние функции эндотелия у больных с врожденным пролапсом митрального клапана // Материалы IV Международного форума кардиологов и терапевтов. - М., 2015 -С.249.

Шодикулова Г.З., Пулатов У.С.Показатели фактора роста эндотелия сосудов в крови больных с первичным пролапсом митрального клапана // Материалы 3-го международного образовательного форума: Российские дни сердца. -Российский кардиологический журнал - М., 2015 - № 4(120) -С. 112.

Шодикулова Г.З., Ибадова О.А. Действия препарата магнерот на функцию эндотелия у лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани при первичном пролапсе митрального клапана И Материалы 3-го международного образовательного форума: Российские дни сердца. - Российский кардиологический журнал - М., 2015 -№ 4(120)-С. 112.

Шодикулова Г.З. Лабораторно-диагностическое значение определения матриксных металопротеиназ, тканевых ингибиторов и оксипролина у больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинико-лаборатоной и функциональной диагностики». -Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2015 - №4 (85) - С. 162.

Шодикулова Г.З., Бабамурадова З.Б. Влияние Тивортина на биохимические показатели крови у лиц с недифференцированной дисплазии соединительной ткани И Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинико-лаборатоной и функциональной диагностики». - Проблемы биологии и медицины. - Самарканд, 2015-№4(85)-С.163.

Аляви А.Л., Шодикулова Г.З., Действие препарата L-аргинин на функцию эндотелия у лиц с первичным пролапсом митрального клапана при недифференцированной дисплазии соединительной ткани И Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы заболеваний внутренних органов». - Терапевтический вестник Узбекистана. - Ташкент, 2016 - № 4 - С. 15.