➤

Molecular and genetic basis of clinical polymorphism of Parkinson's disease and parkinsonism syndrome

Abstract

The urgency and relevance of the dissertation topic. Parkinson's disease (PD) and secondary parkinsonism arc most important problems of neurology and today they arc among the four most common ncurodcgcncrative diseases in the elderly. This pathology affects an average of 120 to 180 people per 100 000 population all over the world. Among all forms of parkinsonism, PD and vascular parkinsonism (VP) arc the most common forms, and they make 75-80% and 2.1-7%, respectively. The social significance of the problem of parkinsonism is determined by an increase in its frequency and an increase in the morbidity, a progressive course, and insufficient effectiveness of therapy. As a consequence, a significant decrease in the quality of life and a high level of disability in patients arc recorded. There is a high variability in the frequency of occurrence of polymorphisms of candidate genes in the development of PD in representatives of different populations.
The aim of the research is to determine the clinical and differential diagnostic features of PD and VP in individuals of Uzbek nationality, as well as the role of genetic polymorphisms in the development of their various clinical variants.
The scientific novelty of the research is as follows:
For the first time, we found that mutation Ala53Thr in the PARK.1 gene and mutation T240M in the PARK2 gene are not risk factors for the development of PD and VP in individuals of Uzbek nationality;
For the first time, we proved the high diagnostic significance of the heterozygous carriage of mutation G2019S in the LRRK2 gene in PD in individuals of Uzbek nationality and the high associative relationship of mutation G2019S in the LRRK.2 gene with a mixed form of the disease, with high efficacy of the dopaminergic therapy;
For the first time, we proved the high frequency of genotype 0/0 of the GSTM1 gene and genotype 0/0 of the GSTT1 gene, as well as their combinations, significantly earlier debut of the disease, predominance of the mixed form and rapid rate of disease progression in the group of patients with “zero” genotypes as compared to the patients with PD without mutations in these genes;
For the first time, the prognostic significance of the determination of mutation C282T of the Nat2 gene in individuals of Uzbek nationality with PD and its role in the development of the akinetic-rigid form of the disease and the rapid rate of progression were proved;
It was proved that unfavourable environmental factors arc risk factors for early debut, the development of rapid rates of progression and developed forms of PD;
Diagnostic significance of the complex clinical, neurological and molccular-gcnctic differential-diagnostic evaluation of PD and VP in individuals of Uzbek nationality was proved;
Clinical signs and interdependence of motoric and non-motoric fluctuations in the late stages of PD were determined.

Source type: Abstracts
Years of coverage from 1992
inLibrary
Google Scholar
Catalog of abstracts
Issue:
Branch of knowledge
CC BY f
1-61
33

Downloads

Download data is not yet available.
To share
Download
Raimova М. (2023). Molecular and genetic basis of clinical polymorphism of Parkinson’s disease and parkinsonism syndrome. Catalog of Abstracts, 1(1), 1–61. Retrieved from https://inlibrary.uz/index.php/autoabstract/article/view/49259
1
Citations
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus
Google
Google

Keywords:

Parkinson''s disease / neurodegenerative disorders / heredity / mutation / polymorphism

Abstract

The urgency and relevance of the dissertation topic. Parkinson's disease (PD) and secondary parkinsonism arc most important problems of neurology and today they arc among the four most common ncurodcgcncrative diseases in the elderly. This pathology affects an average of 120 to 180 people per 100 000 population all over the world. Among all forms of parkinsonism, PD and vascular parkinsonism (VP) arc the most common forms, and they make 75-80% and 2.1-7%, respectively. The social significance of the problem of parkinsonism is determined by an increase in its frequency and an increase in the morbidity, a progressive course, and insufficient effectiveness of therapy. As a consequence, a significant decrease in the quality of life and a high level of disability in patients arc recorded. There is a high variability in the frequency of occurrence of polymorphisms of candidate genes in the development of PD in representatives of different populations.
The aim of the research is to determine the clinical and differential diagnostic features of PD and VP in individuals of Uzbek nationality, as well as the role of genetic polymorphisms in the development of their various clinical variants.
The scientific novelty of the research is as follows:
For the first time, we found that mutation Ala53Thr in the PARK.1 gene and mutation T240M in the PARK2 gene are not risk factors for the development of PD and VP in individuals of Uzbek nationality;
For the first time, we proved the high diagnostic significance of the heterozygous carriage of mutation G2019S in the LRRK2 gene in PD in individuals of Uzbek nationality and the high associative relationship of mutation G2019S in the LRRK.2 gene with a mixed form of the disease, with high efficacy of the dopaminergic therapy;
For the first time, we proved the high frequency of genotype 0/0 of the GSTM1 gene and genotype 0/0 of the GSTT1 gene, as well as their combinations, significantly earlier debut of the disease, predominance of the mixed form and rapid rate of disease progression in the group of patients with “zero” genotypes as compared to the patients with PD without mutations in these genes;
For the first time, the prognostic significance of the determination of mutation C282T of the Nat2 gene in individuals of Uzbek nationality with PD and its role in the development of the akinetic-rigid form of the disease and the rapid rate of progression were proved;
It was proved that unfavourable environmental factors arc risk factors for early debut, the development of rapid rates of progression and developed forms of PD;
Diagnostic significance of the complex clinical, neurological and molccular-gcnctic differential-diagnostic evaluation of PD and VP in individuals of Uzbek nationality was proved;
Clinical signs and interdependence of motoric and non-motoric fluctuations in the late stages of PD were determined.


background image

ТОШКЕНТ ВРАЧЛАР МАЛАКАCИНИ ОШИРИШ ИНCТИТУТИ
ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.31.01
РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ ТОШКЕНТ ДАВЛАТ СТОМАТОЛОГИЯ
ИНСТИТУТИ

РАИМОВА МАЛИКА МУХАМЕДЖАНОВНА

ПАРКИНСОН КАСАЛЛИГИ ВА ПАРКИНСОНИЗМ СИНДРОМИ
КЛИНИК ПОЛИМОРФИЗМИНИНГ МОЛЕКУЛЯР-ГЕНЕТИК
АСОСЛАРИ

14.00.13 ‒ Неврология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2017

1

УДК:

616.8+615.832.9+615.851+615.2.03.


background image

Докторлик (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской (DSc) диссертации

Contents of the abstract of doctoral (DSc) dissertation

Раимова Малика Мухамеджановна

Паркинсон касаллиги ва паркинсонизм синдроми клиник
полиморфизмининг молекуляр-генетик асослари...............…………...... 3

Раимова Малика Мухамеджановна

Молекулярно-генетические основы клинического полиморфизма болезни
Паркинсона и синдрома паркинсонизма ……………………… 27

Raimova Malika Mukhamedjanovna

Molecular and genetic basis of clinical polymorphism of Parkinson's disease
and parkinsonism syndrome..….………………………………….... 51

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works …………………………………………………….. 57

2


background image

ТОШКЕНТ ВРАЧЛАР МАЛАКАCИНИ ОШИРИШ ИНCТИТУТИ
ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ
DSc.27.06.2017.Tib.31.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ ТОШКЕНТ
ДАВЛАТ СТОМАТОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ

РАИМОВА МАЛИКА МУХАМЕДЖАНОВНА

ПАРКИНСОН КАСАЛЛИГИ ВА ПАРКИНСОНИЗМ СИНДРОМИ
КЛИНИК ПОЛИМОРФИЗМИНИНГ МОЛЕКУЛЯР-ГЕНЕТИК
АСОСЛАРИ

14.00.13 ‒ Неврология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ – 2017

3

Фан доктори (DSc) диccертацияси мавзуcи Ўзбекиcтон Реcпубликаcи Вазирлар

Маҳкамаcи ҳузуридаги Олий аттеcтация комиccияcида В2017.1.DSc/Tib81 рақам билан


background image

рўйхатга олинган.

Диссертация Тошкент давлат стоматология институтида бажарилган.
Диccертация автореферати уч тилда (ўзбек, руc, инглиз (резюме)) Илмий кенгаш веб

cаҳифаcида (www.tipme.uz) ва «ZiyoNet» ахборот-таълим порталида (www.ziyonet.uz)
жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи: Халимова Ханифа Мухсиновна

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Расмий оппонентлар: Новикова Лилия Бареевна

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Гафуров Бахтияр Гафурович

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Садикова Гулчехра Кабуловна

тиббиёт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот: Cамарқанд давлат тиббиёт институти

Диccертация ҳимояcи Тошкент врачлар малакаcини ошириш инcтитути ҳузуридаги

DSc.27.06.2017.Tib.31.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2017 йил «___» _________ cоат____даги
мажлиcида бўлиб ўтади. (Манзил: 100007, Тошкент, Мирзо-Улуғбек тумани, Паркент кўчаcи, 51
уй. Тел/факc: (99871) 268-17-44, e-mail: info@tipme.uz)

Диccертация билан Тошкент врачлар малакаcини ошириш инcтитутининг Ахборот-реcурc

марказида танишиш мумкин (_____ рақами билан рўйхатга олинган). Манзил: 100007, Тошкент,
Мирзо-Улуғбек тумани, Паркент кўчаcи, 51 уй. Тел/факc: (99871) 268-17-44.

Диccертация автореферати 2017 йил «_____» _________ куни тарқатилди.
(2017 йил «___» _________ даги____рақамли рееcтр баённомаcи)

Х.А. Акилов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш раиcи,

тиббиёт фанлари доктори, профеccор

Н.Н. Убайдуллаева

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, тиббиёт фанлари номзоди, доцент

Б.Г. Гафуров

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

ҳузуридаги илмий cеминар раиcи,

тиббиёт фанлари доктори, профеccор

4


background image

КИРИШ (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Паркинсон

касаллиги

ва

иккиламчи

паркинсонизм

неврологиянинг

долзарб

муаммоларидан бири бўлиб, бугунги кунда кекса ёшдаги аҳоли орасида энг
кўп учрайдиган тўртта нейродегенератив касалликлар жумласига киради.
Мазкур патология бутун дунё бўйича ҳар 100 000 кишидан 120–180 нафарида
учрайди. Паркинсонизм синдромининг барча турлари орасида энг кенг
тарқалгани Паркинсон касаллиги (ПК) ва васкуляр паркинсонизм (ВП)
бўлиб, улар мос равишда 75–80% ва 2,1–7% ни ташкил этади. Паркинсонизм
муаммосининг ижтимоий аҳамияти касалликни учраш частотаси ўсиб
бориши, прогредиент кечиши, даволаш самарадорлиги пастлигидадир.
Натижада ҳаёт сифати пасайиши ва беморлар орасида ногиронлик
даражасининг

ошиши

қайд

этилмоқда.

«Паркинсонизмнинг

эрта

манифестацияси, айниқса, «мойил» генларнинг ноқулай аллел вариантларига
эга бўлган шахсларда ортиб бориш эҳтимоли юқори»

1

. Турли популяция

вакилларида ПК ривожланишида номзод генларнинг полиморфизми учраш
частотаси ҳар хилдир.

Мамлакатимизда мустақиллик йилларида аҳолига сифатли тиббий

хизмат кўрсатишни тубдан яхшилаш борасида кенг қамровли мақсадли чора–
тадбирлар амалга оширилди, касалликларни самарали даволашнинг
замонавий моделлари татбиқ этилиб, ижобий натижалар қўлга киритилди.
Ўрта ва кекса ёшдаги аҳоли орасида неврологик касалликларни ўз вақтида
аниқлаш ва даволаш чораларини қўллаш натижасида касалликларни
ташхислаш

сифати

яхшиланди;

патогенетик

даво

принциплари

такомиллаштирилди ва оғир асоратларни олдини олишга эришилди. Бугунги
кунда республикамизда аҳоли ўртасида касалланиш кўрсаткичлари
пасайишини ва умр узайишини таъминлаш учун «пенсионерлар, ногиронлар,
ёлғиз кексалар ва аҳоли бошқа эҳтиёжманд тоифаларининг тўлақонли ҳаёт
фаолиятини таъминлаш учун уларга тиббий-ижтимоий ёрдам кўрсатиш
тизимини янада ривожлантириш ва такомиллаштириш» зарур

2

.

Жаҳон миқёсида Паркинсон касаллиги ва паркинсонизм синдромининг

шаклланиши ва кечишида молекуляр-генетик ва ташқи муҳит омилларининг
ўрнини аниқлаш; ушбу касалликни даволаш ва олдини олишда самарали
йўлларни ишлаб чиқиш юзасидан турли хил этник гуруҳларда
паркинсонизмнинг

молекуляр-генетик

асосларини

тадқиқ

қилиш,

касалликнинг турли шакллари ва номотор симптомларининг ривожланишида
уларнинг аҳамиятини баҳолаш; касалликнинг кечки даврида ривожланувчи
мотор ва номотор флуктуациялар ва дискинезияларнинг олдини олиш ва
даволаш самарасини оширишга қаратилган тадқиқотлар муҳим аҳамиятга
эга.

1

Иллариошкин С.Н. Паркинсонизм с ранним началом //Атмосфера. Нервные болезни. – Москва, 2006. –№3.

– С.14-20.

2

2017–2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича


background image

Ҳаракатлар стратегияси.

5

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2011 йил 28 ноябрдаги

ПҚ–1652-сон “Соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ қилишни янада
чуқурлаштириш чора-тадбирлари тўғрисида”ги, 2017 йил 20 июндаги
ПҚ–3071-сон “Ўзбекистон Республикаси аҳолисига 2017–2021 йилларда
ихтисослаштирилган тиббий ёрдам кўрсатишни янада ривожлантириш чора
тадбирлари тўғрисида”ги Қарорлари ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга
ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади

.

Тадқиқотнинг

республика

фан

ва

технологиялари

ривожланишининг асосий устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур

тадқиқот республика фан ва технологиялар ривожланишининг V «Тиббиёт ва
фармакология» устувор йўналиши доирасида бажарилган.

Диссертациянинг мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар

шарҳи

3

.

Паркинсон

касаллиги

ва

паркинсонизм

синдромининг

этиопатогенези, дифференциал-ташхисий мезонлари, молекуляр-генетик
тамойиллари ва даволашига бағишланган илмий изланишлар жаҳоннинг
етакчи илмий-текшириш марказлари ва олий таълим муассасалари,
жумладан, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Epidemiology
Branch, National Institutes of Health (АҚШ), King’s College Hospital (Буюк
Британия), Carlos III Institute of Health (Испания), Oslo University Hospital and
University of Oslo (Норвегия), CSS-Mendel Institute, San Giovanni Rotondo
(Италия), Chinesse Academy of Medical Sciences (Хитой), Научный центр
неврологии при Российской академии медицинских наук, Центр
экстрапирамидных заболеваний, Институт Молекулярной генетики (Россия
Федерацияси),

Тошкент

тиббиёт академияси (Ўзбекистон)да олиб

борилмоқда.

Паркинсон касаллиги ва паркинсонизм синдромини молекуляр-генетик

хусусусиятлари, эрта ташхислаш, даволаш ва профилактикаси бўйича қатор,
жумладан, қуйидаги илмий натижалар олинган: EUROPAR and the IPDMDS
non-Motor PD Study Group (2014) тадқиқоти натижаларида касалликнинг
барча турларида 57,7% ҳолатда эрталабки сўниш (ўчиш) даври номоторли
симптоматика билан боғлиқлигини асослаган (King’s College Hospital, Буюк
Британия); Хитойнинг 42 та университет клиникаларида Паркинсон
касаллигига чалинган 901 L-допа билан даволанган беморлар орасида
касалликнинг клиник белгилари, кечиши, асоратлари ва даволаш
самарадорлиги баҳоланган ва ҳаракатланиш асоратлари кам ҳолларда учраши
аниқланган (Chinese Academу of Medical Sciences, Хитой); спорадик
паркинсонизмга чалинган cлавян миллатига мансуб беморларнинг 10%да
паркинсонизм генларида наслдан-наслга ўтувчи мутациялар аниқланган,
улардан 6,5% беморда PRKN генида гетерозигот экзон қайта қурилиши,
LRRK2 ва GBA генларида мажор мутациялар эса 5% беморда топилди.

3

Диссертация мавзуси бўйича халқаро илмий тадқиқотлар шарҳи www.pdf.org, www.epda.eu.com,


background image

www.karger.com,

www.pub.med.com,

www.thelancet.com,

www.movementdisorders.org,

www.healthcommunities.com,

www.neurology-asia.org,

www.bcmj.org,

https://academic.oup.com,

www.neurology.ru ва бошқа манбалар асосида амалга оширилди.

6

PRKN генида мутация ривожланганда, паркинсонизм касаллиги эртароқ
бошланиши, турли мутациялар комбинациясида эса касалликнинг оғир
кечиши аниқланган

(

Научный центр неврологии при Российской академии

медицинских наук, Россия Федерацияси

).

Дунёда Паркинсон касаллигининг эрта диагностикаси ва даволаш

бўйича қатор, жумладан, қуйидаги устувор йўналишларда илмий
тадқиқотлар олиб борилмоқда: касалликнинг клиник белгилари пайдо
бўлишидан олдин касаллик ривожланишини прогнозлаш мақсадида номотор,
молекуляр-генетик ва биокимёвий нишонларини эрта аниқлаш; юқори
даражали

хавф

гуруҳларини

шакллантириш;

мотор

ва

номотор

флуктуациялар, дискинезияларнинг олдини олиш ва даволаш чораларини
такомиллаштириш.

Муаммонинг

ўрганилганлик

даражаси.

Сўнгги

йилларда

паркинсонизмнинг турли аспектларини аниқлашга бағишланган илмий
тадқиқотлар ўтказилмоқда ва уларнинг натижалари илмий адабиётларда кенг
ёритилган (Chunlei Li et al., 2014; Zhao Jing et al., 2015; Deng H.Wet et al.,
2015; Chen Y. et al., 2017; Fahn S., 2017). Паркинсонизмга мойилликнинг
шаклланишида турли полиморф генларнинг иштирок этиши ҳақида кенг
ҳажмли маълумотлар тўпланган (Багыева Г.Х., 2009; Шадрина М.И., 2011;
Иллариошкин С.Н. ва бошқ., 2014; Langston R.G. et al., 2014). Шадрина М.И.
тадқиқотида PARK2 генининг экзонларида делециялар ва дупликациялар
Россия федерацияси аҳолисида Паркинсон касаллигининг спорадик тури
ривожланишида муҳим ўрин тутиши исботланган. Ушбу генда делециялар ва
дупликациялари мавжуд одамларда ПКнинг ривожланиши хавфи 8,53
баробар ошиши кўрсатилган. Иллариошкин С.Н. томонидан олиб борилган
тадқиқотда Паркинсон касаллигига чалинган рус популяциясига мансуб
беморларда GBA генида иккита мажор мутация аниқланди (N370S ва L444P),
улар беморларда 4,3%, назорат гуруҳида 0,5%ни ташкил қилдилар. Ушбу
кўрсатқичлар бошқа популяция вакилларида N370S ва L444P мутациялари
пайдо бўлиш частотасига мос келди. Паркинсон касаллигига чалинган 192 та
беморнинг ДНK намунасида GBA генининг барча 11 экзонини тартибга
солишда олтита мутация аниқланди. Клиник-генетик таққослашлар шуни
кўрсатдики, GBA генининг турли хил мутациялари ўзига хос бўлган
фенотипик хусусиятларига эга.

GSTТ1

ва

GSTM1

генларининг

«нол

аллеллари»

билан

нейродегенератив касалликларга мойиллик ўртасидаги алоқа тўғрисидаги
хорижий тадқиқотчиларнинг маълумотлари бир-бирига зид. Паркинсон
касаллиги билан бешта ген-номзодларнинг алоқаси бўлиши мумкинлигини
аниқлашга қаратилган Nicholl D.J. ва ҳаммуалифлари тадқиқотларида бундай
алоқа аниқланмади. Аммо, Буюк Британиялик олим Stroombergen M.C.
ўтказган кенг қамровли изланишларда қуйидаги бир қатор қонуниятлар кашф


background image

этилди: ПКнинг юқори хавфи GSTT1 генининг 0/0 генотипи билан боғлиқ;
GSTM1 генининг делецион аллели бўйича гомозиготлиги билан ПКги
ўртасида алоқа борлиги аниқланди ва ушбу алоқа фақат эркакларда
кузатилиши қайд этилди. Farrer M.J. ва ҳаммуаллифлари ўз изланишларида

7

GSTM1, GSTT1 полиморфизмларининг Паркинсон касаллиги билан
алоқасини ўрганиш бўйича келгусида янада кенг кўламли тадқиқотлар олиб
бориш лозимлигини кўрсатганлар.

Республикамизда

паркинсонизм

муаммоларига

бағишланган

тадқиқотлар Петелин Л.С., Атаджанов М.А., Кумарина Г.Л., Охунова Д.Г.,
Халимова Х.М., Матмуродов Р.Ж. сингари олимлар томонидан олиб
борилган. Петелин Л.С., Атаджанов М.А. изланишларида Паркинсон
касаллигига чалинган беморларнинг 3–4 авлоди шажараси ўрганилган. Ушбу
шажаралар таҳлили касаллик доминант турда суст пенетрантлик билан
наслланишга эгалиги ва шу сабабли касаллик турли авлодда ўзини турлича
намоён этиши ҳамда баъзи авлодларда кузатилмаслиги аниқланган.

Олиб борилган илмий адабиётлар ва тадқиқотлар таҳлилига таяниб

айтиш мумкинки

,

р

еспубликамизда Паркинсон касаллиги патогенези асосида

муҳим ўрин олган молекуляр-генетик ўзгаришларни ва касалликнинг
кечишини

сезиларли

мураккаблаштирувчи

флуктуациялар

ва

дискинезияларни ўрганишга қаратилган илмий изланишлар кенг қамровда
ўтказиш талаби мавжуд. Бу ўз навбатида, мазкур масалага йўналтирилган
тадқиқотларни давом эттириш зарурлигини кўрсатади.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилаётган олий таълим

муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Тошкент давлат стоматология институтининг илмий-тадқиқот
ишлари режаси (Давлат рўйхат рақами 03-227, 2212.14), шунингдек, ФЕСС
005 «Ўзбек популяциясида паркинсонизм ривожланишида генетик
полиморфизмининг

ўрнини

ўрганиш»

ҳамда

ИТСС-31.16

«Ўзбек

популяцияси

вакилларида

паркинсонизм

ривожланиши

прогностик

критерийларини ишлаб чиқиш, ташхислаш ва даволаш чораларини
оптимизациялаш» лойиҳалари доирасида бажарилган

.

Тадқиқотнинг мақсади

ўзбек миллатига мансуб бўлган инсонларда

Паркинсон касаллиги ва васкуляр паркинсонизмнинг клиник ва
дифференциал-диагностик хусусиятларини очиб бериш ҳамда уларнинг
ривожланишида молекуляр-генетик полиморфизмнинг ролини аниқлашдан
иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари

:

ўзбек миллатига мансуб инсонларда PARK1 генидаги Ala53Thr, PARK2

генидаги T240M, LRRK2 генидаги G2019S мутацияларининг спорадик ва
ирсий паркинсонизм ривожланишидаги ролини аниқлаш;

II-фаза детоксикация генлари: глутатион-S-трансфераза GSTT1 ва

GSTM1ларнинг делецион полиморфизмларини, Nаt2 генининг С282Т
мутацияси ПК ва ВП билан боғлиқлигини аниқлаш;


background image

PARK1, PARK2, LRRK2, GSTT1, GSTM1, Nat2 генларида аниқланган

полиморфизмларга боғлиқ ҳолда, ПК ва ВП клиникаси, кечишидаги ўзига
хосликларни аниқлаш;

ПК ривожланишида экологик ва касбий омиллар аҳамиятини баҳолаш; тадқиқ

этилаётган генлар полиморфизмлари ҳамда касаллик ривожланишига олиб

келиши мумкин бўлган сифат хавф омиллари

8

орасидаги боғлиқликлар таҳлилини ўтказиш;

ўзбек миллатига мансуб инсонларда Паркинсон касаллиги ва васкуляр

паркинсонизмни қиёсий ташхислашда уларнинг комплекс клиник неврологик
ҳамда молекуляр-генетик хусусиятларини баҳолаш;

кечки мотор ва номотор флуктуацияларнинг клиник намоён бўлиш

спектрларини, уларнинг қўлланилган дофаминэргик терапия билан
боғлиқлигини баҳолаш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида Паркинсон касаллигига чалинган 153

нафар, васкуляр паркинсонизмга чалинган 69 нафар, паркинсонизм
белгилари бўлмаган сурункали мия ишемиясига чалинган 80 нафар бемор
олинган.

Тадқиқотнинг предмети

PARK1, PARK2, LRRK2, GSTT1, GSTM1,

Nat2 генларини генотиплаштириш учун ПК ва ВП, назорат гуруҳи
беморларидан олинган веноз қони ва UPDRS, Hoehn &Yahr, MMSE, PDQ-39,
HADS, AIMS, ESRS, NMSS-PD шкалалари асосидаги анкета маълумотлари

ҳисобланади.

Тадқиқотнинг усуллари.

Тадқиқотни бажаришда клиник-неврологик,

нейропсихологик, нейровизуал, молекуляр-генетик (ДНК геномини ажратиб
олиш ва генлар полиморфизмини генотиплаштириш) ва статистик таҳлил
каби замонавий тадкиқот ва таҳлил усуллари қўлланилган.

Тадқиқотининг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат: илк бор

ўзбек миллатига мансуб кишиларда PARK1 генидаги Ala53Thr ва PARK2
генидаги T240M мутациялар Паркинсон касаллиги ва васкуляр паркинсонизм
ривожланишида хавф омиллари эмаслиги исботланган; илк бор ўзбек
миллатига мансуб кишиларда Паркинсон касаллигида LRRK2 генида G2019S
мутация гетерозиготалик холатига эгалик касалликка ташхис қўйишда юқори
аҳамият касб этиши ва ушбу мутацияни касалликнинг аралаш шакли ҳамда
дофаминэргик терапиянинг юқори самара бериши билан алоқадор эканлиги
исботланган;

илк бор ўзбек миллатига мансуб ПКга чалинган беморларда GSTM1

гени 0/0 генотипи ва GSTТ1 гени 0/0 генотипи ва уларнинг комбинацияси кўп
учраши ҳамда ушбу мутациялари бўлмаган беморларга нисбатан «ноль»
генотиплари бўлган беморлар гуруҳида касаллик эрта бошланиши,
касалликнинг тарқоқ-аралаш шакллари устуворлик қилиши ва касалликнинг
жадал ривожланиши исботланган;

илк бор ўзбек миллатига мансуб ПКга чалинган беморларда Nat2

генининг С282Т мутациясини аниқлаш прогностик аҳамиятга эгалиги ва


background image

касалликнинг акинетик-ригид шакли ҳамда жадал ривожланишини
белгилаши исботланган;

ноқулай ташқи муҳит омиллари касалликнинг эрта бошланиши, жадал

ривожланиши, касалликнинг ёйиқ шакли учун юқори хавф омиллари бўлиши
мумкинлиги асослаб берилган;

ўзбек миллатига мансуб кишиларда Паркинсон касаллиги ва васкуляр

паркинсонизмда комплекс клиник-неврологик ва молекуляр-генетик

9

дифференциал-диагностик текширувларни диагностик аҳамияти
исботланган;

паркинсонизмнинг кечки даврларидаги мотор ва номотор флуктуациялар

клиник белгилари ва уларнинг орасидаги ўзаро боғлиқлик аниқланган.

Тадқиқотнинг амалий натижаси

қуйидагилардан иборат: Паркинсон

касаллиги ва васкуляр паркинсонизмни эрта дифференциал ташхислашда
мотор белгилар билан бир қаторда номотор белгиларни аниқлаш муҳим
аҳамиятга эгалиги аниқланган;

LRRK2 генидаги G2019S мутациясини, GSTT1 ва GSTM1 генларининг

0/0 полиморфизмларини ва Nat2 генининг С282Т полиморфизмини
скриниглаш ўзбек миллатига мансуб кишиларда ПК ривожланишига бўлган
мойилликни молекуляр-генетик диагностикасини ўтказиш зарурлиги асослаб
берилган;

Паркинсонизмнинг шакли ва босқичини инобатга олган ҳолда

даволашда дифференциал чора-тадбирлар ишлаб чиқилган.

Тадқиқот

натижаларининг ишончлилиги

ишда қўлланилган назарий ёндашув ва

усуллар, олиб борилган текширувларнинг услубий жиҳатдан тўғрилиги,
беморлар сонининг етарли эканлиги, клиник-неврологик, молекуляр-генетик,
санитар-гигиеник ва статистик тадқиқот усулларидан фойдаланиб
олинганлиги, назарий хамда амалий натижалар монандлиги ҳамда олинган
натижаларнинг ваколатли тузилмалар томонидан тасдиқлангани билан
изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти Паркинсон касаллигида тадқиқ этилган
генларнинг мутациялари аниқланиши унинг маълум шаклларининг
ривожланиши, кечишини прогнозлашга, даво самарасини оширишга,
беморларнинг ҳаёт сифатини яхшилашга, шунингдек, ушбу беморларнинг
оила аъзоларида касаллик ривожланиш хавфини баҳолашга имконият
яратиши ҳамда ПК LRRK2 генида G2019S мутацияси дофаминэргик
терапиянинг юқори самарадорлигини башоратлашга имконият бериши билан
изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти шундан иборатки, тадқиқот

натижасида ишлаб чиқилган тавсиялардан ПК ва ВП дифференциал
диагностика усулларини такомиллаштиришда, даволаш муассасаларида
адекват даво чораларини танлашда ҳамда тегишли йўналишлар бўйича


background image

таълим ва илмий фаолиятда фойдаланиш мумкин.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Паркинсон касаллиги

ва паркинсонизм синдроми клиник полиморфизмининг молекуляр-генетик
асослари бўйича олинган илмий натижалар асосида:

Паркинсон

касаллиги

ва

паркинсонизм

синдроми

клиник

полиморфизмининг молекуляр-генетик хусусиятларини баҳолаш бўйича
олинган илмий натижалар асосида ишлаб чиқилган “Паркинсон
касаллигининг молекуляр-генетик аспектлари» мавзусидаги услубий
қўлланмаси тасдиқланган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2010 йил

10

3 июндаги 8Н/106-сон; 2016 йил 13 сентябрдаги 8Д–3/75-сон
маълумотномалари). Мазкур услубий қўлланма Паркинсон касаллиги билан
касалланган беморларда касалликнинг молекуляр-генетик асосларини
аниқлаш, келажакда ушбу касалликка мойилликни ўзбек аҳолисида эрта
баҳолаш ва профилактик чора-тадбирларни олиб боришга имкон беради;

Таклиф этилган паркинсонизмни комплекс ташхислаш ва даволаш чора

тадбирлари “Паркинсонизмнинг турли хил шаклларининг диагностик
критерийлари ва даволаш оптимизацияси” мавзусидаги услубий қўлланмаси
асосида соғлиқни сақлаш амалиётига жорий қилинган (Соғлиқни сақлаш
вазирлигининг 2010 йил 18 мартдаги 8Н/31-сон; 2016 йил 13 сентябрдаги
8Д–3/75-сон маълумотномалари). Мазкур услубий қўлланма Паркинсон
касаллиги ва паркинсонизм синдроми билан касалланган беморларда
касалликни

эрта

дифференциал

ташхислаш,

даволаш чораларини

дифференциал тарзда ўтказиш ва охир инвалидизацияни олдини олишда
имкон беради;

Паркинсон касаллигининг кечки босқичларида ривожланадиган ҳаракат

дискинезиялари ва флуктуацияларининг олдини олиш ва даволаш чораларинг
яхшилаш бўйича олинган илмий натижалар «Паркинсон касаллигининг
кечки босқичларида даволашга ёндашувлар» мавзусидаги услубий
қўлланмаси асосида соғлиқни сақлаш амалиётига жорий қилинган (Соғлиқни
сақлаш вазирлигининг 2012 йил 31 январдаги 8Н/24-сон; 2016 йил 13
сентябрдаги 8Д–3/75-сон маълумотномалари). Мазкур услубий қўлланма
Паркинсон касаллиги билан касалланган беморларда касалликнинг кечки
босқичларида ривожланадиган мотор дискинезиялар ва флуктуациялар
профилактикасини ва даволаш оптимизациясини самарали ташкил қилиш
имконини беради;

Паркинсон

касаллиги

ва

паркинсонизм

синдроми

клиник

полиморфизмининг молекуляр-генетик асослари бўйича олинган натижалар
амалий соғлиқни сақлаш тизимига, шу қаторда Тошкент тиббиёт
академиясининг 1-клиникаси неврология бўлими, Тошкент шаҳар 5-сон
шаҳар клиник шифохонасининг 1-сон неврология бўлимининг клиник
фаолиятига ҳамда Тошкент давлат стоматология институтининг ўқув
жараёнига татбиқ этилган (Ўзбекистон Республикаси Соғлиқни сақлаш
вазирлигининг 2016 йил 13 сентябрдаги 8Д–3/75-сон маълумотномаси).


background image

Паркинсон касаллиги ва паркинсонизм синдромининг эрта ташхисланиши
касаллик оғир даражаларининг олдини олишга йўналтирилган чора
тарбирларни ўтказишга имкон яратди ва бу беморларнинг яшаш тарзини
яхшилаб, ўзига-ўзи хизмат қилиш имкониятини оширди ҳамда йил
мобайнида стационар шароитда даволанишга муҳтожлигини 8,6%га
камайтирди, ўтказилаётган даволаш тамойилларининг қўлланилиши моддий
харажатлар миқдорини анъанавий гуруҳга нисбатан 11%га камайишига олиб
келди.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Мазкур тадқиқот натижа

лари 9 та халқаро ва 8 та республика илмий-амалий анжуманларида
муҳокамадан ўтказилган.

11

Тадқиқот натижаларининг эьлон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича жами 40 та илмий иш чоп этилган, шулардан Ўзбекистон
Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик диссертациялари
асосий илмий натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрларда 12 та
мақола, улардан 10 таси республика ва 2 таси хорижий журналларда нашр
этилган.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диссертация таркиби кириш,

олтита боб, хулоса, фойдаланилган адабиётлар рўйхати ва иловалардан
иборат. Диссертациянинг ҳажми 179 бетни ташкил этади.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқотнинг мақсад ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, республика фан ва технологиялари ривожланишининг устувор
йўналишларига мослиги кўрсатилган, ишнинг илмий янгилиги ва амалий
натижалари баён қилинган, олинган натижаларнинг назарий ва амалий
аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини амалиётга жорий қилиш
ҳамда ишнинг апробацияси, эълон қилинган ишлар, диссертация тузилиши
бўйича маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг

«

Паркинсон

касаллиги

ва

паркинсонизм

синдромининг

клиник

ва

молекуляр-генетик

полиморфизмига

замонавий қарашлар»

деб номланган биринчи бобида мазкур масалани

ўрганишнинг

ҳозирги

ҳолати

таҳлил

қилинган,

паркинсонизм

ривожланишининг энг муҳим патогенетик бўғинлари тавсифланган. Илмий
адабиётларда келтирилган маълумотлардан келиб чикиб, синчиқлаб
ўрганишни талаб этувчи масалалар доираси белгиланган, ишнинг
долзарблиги ва танланган мавзуни ишлаб чиқиш зарурлиги асосланган.

Диссертациянинг

«Беморларнинг клиник тавсифи ва қўлланилган

услублар»

деб номланган иккинчи бобида тадқиқот материаллари ва

услублари, фойданилган усуллар ҳамда олинган маълумотларни қайта
ишлашда қўлланилган статистик усулларнинг баёни келтирилган.

Илмий тадқиқот доирасида қўйилган вазифаларни ҳал қилиш учун 2007–


background image

2014 йиллар давомида Ўзбекистон Республикаси Соғлиқни сақлаш вазирлиги
1-сон Республика клиник шифохонаси неврология бўлими, реабилитацион
неврологик маркази ва поликлиникаси; ТТАнинг III клиникаси неврология,
кардиология, кардиореанимация, умумий терапия бўлимлари базасида
даволанаётган 222 нафар паркинсонизм билан ҳасталанган беморларда
клиник текширувлар олиб борилган. Беморлар учта гуруҳга бўлиб
ўрганилган:

153 нафар (биринчи гуруҳ) – Паркинсон касаллигига чалинган беморлар;

69 нафар (иккинчи гуруҳ) – Васкуляр паркинсонизмга чалинган беморлар;

80 нафар (учинчи гуруҳ) – Паркинсонизм белгилари бўлмаган сурункали

мия ишемияси бўлган беморлар.

12

ПКга чалинган 144 нафар, васкуляр паркинсонизмга чалинган 63 нафар

ва сурункали мия ишемияси бўлган 80 нафар беморнинг камида учта авлоди
Ўзбекистон Республикаси ҳудудида яшаган оилалардан бўлиб, ҳам онаси,
ҳам отаси ўзбек миллатига мансубдир.

Қўйилган вазифаларни амалга оширишда комплекс равишда клиник

неврологик, анамнестик, молекуляр-генетик ва санитар-гигиеник усуллардан
фойдаланилди.

Клиник-неврологик тадқиқотлар қуйидагилардан иборат бўлди: соматик

ва неврологик ҳолатни баҳолаш, лаборатор умумклиник ва биокимёвий
текширувлар, зарур ҳолларда бош мия КТ ёки МРТ қилинган.

Паркинсонизмнинг

нозологик

диагностикаси

“Буюк

Британия

Паркинсон касаллиги жамияти”нинг мия банки клиник диагностик
мезонларини (A.J. Hughes et al., 1992) қўллаган ҳолда амалга оширилди.

Неврологик дефицит оғирлиги UPDRS (Паркинсон касаллигининг

унифицирланган рейтинг шкаласи) ёрдамида баҳоланди (S.Fahn, R.Elton,
1987), касаллик босқичи Хен ва Яр шкалалари бўйича аниқланди (M. Hoehn,
M. Yahr (1969), Lindval ва ҳаммуаллифлари модификациясида, 1989).

Молекуляр-генетик текширувларда PARK1 генининг Ala53Thr, PARK2

генининг T240M мутацияси, LRRK2 генининг G2019S мутацияси, GSTT1,
GSTM1 генларининг делецион полиморфизми, Nat2 генининг С282Т
мутацияси тадқиқ этилди.Тирсак венасининг 1 мл ҳажмидаги қони ДНК учун
материал сифатида хизмат қилди. Яхлит қондан ДНКни ажратиб олиш
Diatom™ DNA Prep 200 реагентлар тўпламини қўллаган ҳолда стандарт
протокол бўйича Diatom™ DNA Prep 200 (“Лаборатория ИзоГен” МЧЖ
маҳсулоти, Москва, Россия) тўпламида амалга оширилди. ПЦР таҳлили ДНК
GenePak™ PCR Core амплификациядаги ПЦР учун реагенлар тўплами
ёрдамида амалга оширилди (“Лаборатория ИзоГен” МЧЖ маҳсулоти,
Москва, Россия Федерацияси).

Санитар-гигиеник тадқиқотлар махсус ишлаб чиқилган ва тасдиқланган

анкета-сўровнома-интервью ёрдамида ўтказилди.

Олинган натижаларнинг статистик таҳлили вариацион статистика


background image

усулида

амалга

оширилди.

Нопараметрик

тақсимланиш

билан

маълумотларни таҳлил қилишда Спирман корреляция коэффициенти усули
қўлланилди. Ўртача фарқларнинг ишончлилиги ишонч интервали 95%
бўлган ҳолда Стьюдент мезони асосида баҳоланади (р<0,05).

Диссертациянинг

«Паркинсонизм билан хасталанган беморларни

клиник-неврологик текширувлари асосида олинган натижалар»

деб

номланган учинчи бобида текширувдан ўтказилган беморларнинг клиник
тавсифи келтирилган. Қиёсий аспектда ПК ва ВПнинг неврологик белгилари
ва уларнинг хронологияси ўрганилди.

1-жадвалда ПК ва ВП нинг демографик кўрсаткичларига кўра

гуруҳларда эркаклар кўпчиликни ташкил этса-да, аммо жинс ва касаллик
ўртасида алоқа қайд этилмаган (p=0.81); ўртача ёш ва ўртача бошланиш ёши
ВП гуруҳида ишончли равишда юқорироқ. ПК гуруҳида эса ўрта ёшдагилар
кўпроқ (50,3%). Клиник-анамнестик таҳлилга кўра кўпинча ПК тинчлик

13

тремори (65,3%), нисбатан камроқ ҳолда қўллар қотиб қолишидан (19,6%) ва
ҳаракатлар секинлашувидан (13,1%) бошланди.

1-жадвал.

ПК ва ВП бўлган беморларнинг демографик кўрсаткичлари

Жинс ва ёши

ПК (n=153)

ВП (n=69)

Жами (n=222)

Эркаклар

83(54,25%)

42 (60,9%)

125(56,3%)

Аёллар

70 (45,75%)

27 (39,1%)

97(43,7%)

Ўртача ёш

57,5±11,5

66,98±9,57*

60,5±11,7

Касаллик бошланишининг ўртача ёши 52,9±11,4

63,13±9,37*

56,1±11,7

Улардан: n (%)

Ўсмирлик ёш (11–25 ёш)

4 (2,6%)

0 (0%)

4(1,8%)

Кичик ёш (25–44 ёш)

27 (17,65%)

2 (2,9%)*

29(13,1%)

Ўрта ёш (44–60 ёш)

77 (50,3%)

23 (33,3%)*

100(45%)

Катта ёш (60–75 ёш)

44 (28,75%)

37 (53,6%)*

81(36,5%)

Кекса ёш (75–90 ёш)

1 (0,7%)

7 (10,2%)*

8(3,6%)


Изоҳ: *

–

Р<0,05; таққосланаётган гуруҳларда (ПК ва ВП) кўрсаткичлар ўртасидаги

фарқ ишончли

.

ВП кўпроқ оёқларнинг қотиб қолиши (43,5%) ва ҳаракатлар

секинлашувидан (34,8%) бошланган, камроқ ҳолларда биринчи белги
қалтираш бўлган (11,9%). ПКда кўпгина ҳолларда касалликнинг дастлабки
белгилари асосан бир томонлама (94,1%), кўпинча қўл ва оёқда кузатилади


background image

(90,2%). ВП эса дастлабки белгилар кўпинча иккала томонлама симметрик
бўлади (65,2%) ва аксарият ҳолларда оёқлардан бошланган (79,7%).

ПК ва ВПни келтириб чиқарувчи омиллари таҳлил қилинганда, психик

жароҳат ҳолатлари мос равишда 78,4% ва 37,7% да касаллик ривожланишига
олиб келганлиги аниқланган. ВП инсултдан (n=11) кейин, қолган беморларда
сурункали мия ишемияси фонида ривожланган.

ВПда клиник белгилар 53,6% беморда жадал суръатларда ортиб боради.

ПКда 57,5% беморда бу белгилар ўрта темпда кўшилиб намоён бўлади.
Касалликнинг клиник шакллари кўриб чиқилганда, ПКда аралаш (41,2%),
ВПда акинетик-ригид тури кўпроқ кузатилади (47,8%). Касаллик кечиши
оғирлигини баҳолаганда, ВПда касаллик нисбатан оғирроқ кечади: мос
равишда 43,5% ва 39,1% да II ва III босқичлари устувор. ВПда нигростриар
йўллар дегенерацияси суръатлари ПКга нисбатан шиддатли бўлса керак,
чунки касалликнинг давомийлиги мос равишда 3,6±2,6 ва 4,7±4,08 йилни
ташкил килди.

Беморларнинг кун мобайнида фаоллиги текширилганда ВПга чалинган

беморларда ПК гуруҳидагиларга нисбатан кундуз куни кўрсаткичлари кескин
пасайди: мос равишда 22,5±5,3, 52,4±8,6 ва 18,2±3,8, 64,8±11,6 балл. ВПга
чалинган беморларда ПКга нисбатан UPDRS шкаласининг III қисми бўйича
жиддийроқ неврологик дефицит аниқланди: мос равишда 51,5±6,2 ва 39,1±8,3
балл.

Асосий моторлик хусусиятлар (ригидлик ва гипокинезия) кузатилиши

таҳлил қилинганда иккала гуруҳда деярли бир хил, аммо ПКда тинчлик
треморининг кузатилиши сезиларли равишда юқори 91,5% (ВПда 17,4%;
Р<0,001). Ҳид билиш қобилиятининг бузилиши, гипомимия каби

14

паркинсонизмга хос белгилар ПКга чалинган беморлар гуруҳида устуворлик
қилади: мос равишда 88,2% ва 78,4% (ВПда мос равишда 28,9% ва 30,4%).
Постурал бузилишлар ПК ва ВПда монанд равишда 45,7% ва 84%
кузатилади. Айтиш жоизки, постурал беқарорлик ва у билан боғлиқ
йиқилишлар паркинсонизмнинг энг юқори ногиронлаштирадиган
ҳолатларига киради ва беморларнинг ҳаёт сифатини сезиларли равишда
пасайтиради, касаллик прогнозини жиддийлаштиради.

Бош мия майда ўчоқли қон томирли шикастланишининг псевдобульбар,

мияча

синдроми,

пирамидал симтоматикаси ВПга хос. Улардан

псевдобульбар синдром (72,5%), чуқур рефлекслар асимметрияси (69,6%)
кўпроқ учрайди.

Номотор белгиларни қиёсий баҳолашда вегетатив бузилишлар ПКга

чалинган беморларда ВПга нисбатан 2,5 марта кўпроқ ҳолатда учраши
аниқланди (мос равишда 85% ва 30%). ПКда вегетатив бузилишлардан
умумий гипергидроз (78,4%), пешоб чиқариш бузилиши (71,9%), ич қотиши
(52,3%), сўлак оқиши (45,7%) кузатилди. ВПда улар сезиларли равишда
камроқ кузатилиши: мос равишда 5,8%; 20,3%; 10,1% ва 8,7% ҳолатда
аниқланди. Аммо ортостатик гипотензия кузатилиши ва оғирлиги ВПда ПКга


background image

чалинган беморларга қараганда анча юқори: мос равишда 26,1% ва 12,4%. Бу
фарқ ВПда юрак-қон томир тизимининг бирламчи дисфункцияси билан
боғлиқдир.

Аффектив бузилишлар орасида депрессив синдром ПКда кўпроқ

(58,8%), ВПда деярли 2 баробар (30,4%) камроқ кузатилади. HADS шкаласи
ёрдамида безовталик, депрессия кўринишлари таҳлил қилинса, депрессия
даражаси ПКда ВПга нисбатан анча юқори (Р<0,001): субклиник кескин
депрессия (24,8%) 1,7 ва клиник кескин депрессия (34%) 2,1 марта кўпроқ
қайд этилди. Безовталанишнинг кескинлик даражаси ва учраш частотаси
иккала таҳлил гуруҳида ишончли статистик фарқланмади (Р<0,2).

ПК ва ВПга чалинган беморларда когнитив функция бузилишлари

деярли бир хил (ПК 84,9% ва ВП 86,9%), аммо унинг ифодаланиш даражаси
ВПда анча юқори – ММSE мос равишда 22,9±0,7% ва 20,1±0,5% (Р<0,05).
Мазкур ҳолат интеллектуал-мнестик функцияларнинг ВПда нисбатан
кескинроқ ўзгаришларидан дарак беради.

Диссертациянинг

«Молекуляр-генетик текширувлар натижалари»

деб номланган тўртинчи бобида паркинсонизм касаллигига мойилликни
аниқлашга йўналтирилган генетик тадқиқотлар натижалари ва таҳлили
келтирилган. Унга кўра, PARK1 генининг Ala53Thr мутацияси ВПли
акинетик-ригид формаси ва эрта когнитив бузилишлари бўлган фақат
биттагина беморда кузатилди, қолганларда PARK1 генининг ушбу мутацияси
кузатилмади. Демак, дунёдаги бошқа кўплаб популяциялар каби ўзбекларга
бирламчи синуклеинопатиялар хос эмас.

PARK2 генида T240M мутацияси ПК, ВП ва назорат гуруҳида

аниқланмади. Ушбу мутациянинг текширувимизда аниқланмаганлиги ўзбек
аҳолисида паркинсонизм ривожланиши билан боғлиқ эмаслигини кўрсатади.
Шу билан бирга,таъкидлаш жоизки, бизнинг бирламчи материалларимизда

15

паркинсонизмнинг ювенил шаклидаги беморлар нисбатан кам таҳлил
қилинган ва мутациянинг бу шаклини беморларда текширишни давом
эттириш лозим.

LRRK2 генида G2019S мутациясини гетерозиготалик ташиб юриш

ҳолати аниқланди. Мазкур мутациянинг жами частотаси 5,5% ни ташкил
этди (n=11). Улардан мазкур мутацияга эга фақат 1та бемор (1,4%) ВПга,
қолган 10 нафар бемор (7,1%) ПКга чалинган. Мазкур мутация частотаси
ПКнинг спорадик турида 5,7% ни, касалликнинг ирсий шаклида 17,6% ни
ташкил этди. Назорат гуруҳида LRRK2 генида G2019S мутацияси
кузатилмади.

Жаҳон статистикаси маълумотлари билан, олинган натижаларни

солиштирсак ПКга чалинган ўзбек миллатига мансуб кишилар орасида
LRRK2 генининг G2019S мутацияси спорадик турда 5,7%, ирсий турда
17,6%, португалияликларда мос равишда 4% ва 14%, яъни бизнинг
кўрсаткичларимизга

яқин.

Бу

натижалар

Шимолий

Африкадаги

арабларникидан (39% ва 36%) ва Ашкеназий яхудийлариникидан (10% ва


background image

28%) анча паст; аммо европаликларникидан анча юқори (0-4% ва 0-4%).

LRRK2 генининг G2019S мутациясига эга бўлган ва бўлмаган

беморларда ПКнинг клиник натижалари ва кечиши таққосланганда,
мутацияли гуруҳда эркаклар кўпчиликни ташкил қилганлиги (р=0,04) ва
касалликнинг аралаш шакли кўпроқ учраши аниқланди (мос равишда 60% ва
31,5%) (2-жадвал).

2-жадвал.

G2019S мутацияси бўлган ва бўлмаган беморларда клиник

белгиларнинг қиёсий таҳлили

Клиник белгилар

G2019S мутацияси
бўлган (n=10)

G2019S мутацияси
бўлмаган (n=130)

Эркаклар/аёллар

7/3 (70%/30%)

67/63 (51,5%/48,5%)*

Касаллик бошланишининг
ўртача ёши

52,2±11,2 (32 дан 80 гача) 53,1±13,1 (12 дан 74 гача)

Касаллик тури:
Қалтираш
Акинетик-ригид
Аралаш

3 (30%)

1 (10%)

6 (60%)

40 (30,8%)
49 (37,7%)*
41 (31,5%)*

Касаллик босқичи
I
II
III
IV

2 (20%)
5 (50%)
3 (30%)
0 (0%)

43 (33,1%)
69 (53,1%)

17 (13%)
1 (0,8%)

Леводопатерапия
самарадорлиги
Юқори
Мўътадил
Таъсирнинг йўқлиги

n=8

6 (82,5%)
2 (17,5%)
0 (0%)

n=70

28 (40%)*
25 (35,7%)

17 (24,3%)*

Леводопатерапиянинг эрта
зарарли таъсири

3 (37,5%)

12 (17,1%)*



background image

Изоҳ: *

–

фарқ ишончли (Р<0,05) кўрсатқичларни назорат гуруҳига таққослаганда.

16

Мутация бўлмаган беморларда акинетик-ригид тури кўпроқ учраши

аниқланди. Леводопатерапия самарадорлиги баҳоланганда у биринчи
мутацияли беморлар гуруҳида (n=8; 82,5%) 2-мутациясизга (n=70; 40%)
нисбатан юқорироқ эканлигини кўрсатди. Иккинчи гуруҳда 24,3% ҳолатда
леводопатерапия натижа бермади. G2019S мутацияси бўлган барча
беморларда даво самарали бўлди. Аммо G2019S мутацияси кузатилган 3 та
беморда (37,5%) леводопатерапия эрта зарарли асоратлар берди.

Паркинсонизмга чалинган беморлар гуруҳида GSTТ1 гени 0/0

полиморфизмининг учраш частотаси 52% ни; GSTМ1 генида 60% ни; соғлом
кишилар гуруҳида эса 0/0 полиморфизмининг учраш частотаси GSTТ1 ва
GSTM1 генлар учун мос равишда 25% ва 42,5% ни ташкил этди (1, 2
расмлар).

М

–молекуляр маркер; -- – реакция контроли; 26–39 – беморни кузатиш намуналари; 26,
27, 28, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 38, 39 – GSTМ1(0/0) генотипи; 29, 33, 35 – GSTМ1(+)
генотипи.

1-расм. Ўзбек миллатига мансуб паркинсонизмга чалинган беморларда

GSTM1 гени бўйича таҳлил натижалари


background image

GSTT1/GSTM1 комбинацияланган генотиплар тақсимоти таҳлили

контрол гуруҳида GSTT1(+/+)/GSTM1(+/+) генотиплари комбинацияси
устуворлиги, GSTT1(0/0)/GSTM1/(0/0) генотиплари комбинацияси эса асосий
гуруҳда юқорироқ эканлигини кўрсатди. Асосий гуруҳ беморларда
GSTT1(0/0)/GSTM1/(0/0) генотип комбинациясининг устуворлиги иккита
мутациянинг мазкур патология ривожланишига бўлган аддиктив таъсирини
намойиш этади.

М

–

молекуляр маркер; --

–

реакция контроли; 6

–

18

–

беморларни кузатиш намуналари;

6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18 – GSTT1(0/0) генотипи;
9, 13, 15, 17 – GSTT1 (+) генотипи.

2-расм. Ўзбек миллатига мансуб паркинсонизмга чалинган беморларда

GSTТ1 гени бўйича таҳлил натижалари

17

Паркинсонизмнинг нозологик формасига қараб GSTT1 ва GSTM1

генотипларини тақсимлаш натижалари иккала геннинг 0/0 полиморфизмлари
фақат ПК бўлган беморларда назорат гуруҳидан сезиларли равишда фарқ
қилди.

ВПда

эса

уларнинг

бирозгина

ошиши

кузатилди.

GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0) генотиплар комбинацияси ҳам ПК бўлган гуруҳида
кўпроқ учради (3-жадвал).

3-жадвал.

GSTT1 ва GSTM1 генларининг полиморфизмларини

паркинсонизмнинг нозологик шаклига боғлиқ холда тақсимланиши

Генотиплар

Назорат

гуруҳи

(n=80)

ПК

(n=140)

ВП

(n=60)

1-кри

тери

й

2-крит

ерий

Генотиплар учраш частотаси

n

%

n

%

n

%

GSTT1 (0/0)

20

25 78 55,7 19 31,7

χ

2

=18,0

Р=0,001

ОR=3,8

χ

2

=0,46

Р=0,5

ОR=0,7

GSTT1 (+)

60

75 62 44,3 41 68,3

GSTM1 (0/0)

34 42,5 87 62,1 26 43,3

χ

2

=7,1

Р=0,008

χ

2

=0,00

05


background image

ОR=2,2

Р=1,0

ОR=0,96

GSTM1 (+)

46 57,5 53 37,9 34 56,7

GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0)

8

10 50 35,7 9

15

χ

2

=16,0

Р=0,001

ОR=5,0

χ

2

=0,4

Р=0,5

ОR=0,6

GSTT1(0/0)/GSTM1(+/+)

12

15 28

20

10 16,7

χ

2

=0,5

Р=0,46

ОR=0,7

χ

2

=5,5

Р=0,02

ОR=0,35

GSTT1(+/+)/GSTM1(0/0)

26 32,5 37 26,4 17 28,3

χ

2

=0,64

Р=0,4

ОR=0,7

χ

2

=0,1

Р=0,7

ОR=0,8

GSTT1(+/+)/GSTM1(+/+)

34 42,5 25 17,9 24 40

χ

2

=14,5

Р=0,001

ОR=0,3

χ

2

=0,01

Р=0,9

ОR=0,9


Изоҳ:1–критерий-назорат гуруҳи ва ПК гуруҳи орасидаги фарқ; 2–критерий- назорат

гуруҳи ва ВП гуруҳи орасидаги фарқ,семиз шрифт билан ишончли фарқ кўрсатилган.

ПКнинг клиник белгиларининг GSTT1 ва GSTM1 полиморф

вариантлари билан боғлиқлигини таҳлил қилганда, беморлар 2 гуруҳга
ажратилди: 1 гуруҳ – GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0) генотиплари комбинациясига
учраган (n=50); 2 гуруҳ – бу генларда мутацияга учрамаган беморлар (n=25).
Бунда касалликнинг нисбатан эртароқ ёшда бошланиши (Р<0,001), ёйиқ
аралаш турининг устуворлик қилиши (Р<0,01) GSTT1 и GSTM1 генларида

18

мутация бўлмаган беморларга қараганда ушбу генларнинг “нолга тенг”
генотиплари комбинациясида кўпроқ учраши кузатилди. Касаллик кечишида
ривожланишнинг паст суръати GSTT1 ва GSTM1 генларида мутация
бўлмаган беморлар гуруҳида устуворлик қилди (р<0,03), жадал суръати эса
GSTT1 ва GSTM1 генларида мутация бўлганларда кузатилди (32% ва 12%),
бироқ кўрсаткичлар статистик аҳамиятли даражага бормади.

Мутант аллеллар бўйича Nat2 гени С282Т мутациясини қидириш бўйича

олиб борилган тадқиқотлар натижасида паркинсонизми бўлган беморлар
гуруҳида 15% ҳолатда учради, назорат гуруҳида эса 6,25% (Р<0,05) (3 расм).


background image

М – молекуляр маркер; -- – реакция назорати; 1–8 – беморларни кузатиш намуналари; 1, 2,

4-7 – генотип wt/m; 3 – генотип wt/ wt; 8 – генотип m /m.

3-расм. 13 бемор ДНК намуналари асосида ПК беморларда Nat2 гени

бўйича таҳлил натижалари

Имкониятлар нисбати (OR) кўрсаткичини ўрганиш натижасида OR>1,

яъни Nat2 генининг С282Т мутациясида OR=2,8 (95% ДИ 1,01 дан 8,7гача) ва
Nat2 генининг С282Т мутацияси бўлган кишиларда паркинсонизм
ривожланиш хавфи 2,8 марта юқори эканлиги аниқланди.

Паркинсонизмнинг клиник формаларига қараб С282Т полиморфизми

турли генотипларининг учраш частотасини тадқиқ этиш ПК бўлган
беморларда m/m генотипининг учрашида назорат гуруҳига қараганда
сезиларли фарқлар борлигини кўрсатади (мос равишда 17,98% ва 6,25%).
ҚТП бўлган беморлар гуруҳида Nat2 гени С282Т полиморфизмининг турли
генотипларининг учраш частотаси назорат гуруҳига қараганда статистик
сезиларли фарқларни кўрсатмади (4 жадвал).

19

4 жадвал.

Паркинсонизмнинг клиник формаларига қараб Nat2 гени

полиморфизмларининг тақсимланиши

Генотип

Назорат

(n=80)

ПК га

чалинган

беморлар

(n=140)

ВП га

чалинган

беморлар

(n=60)

Р

1

Р

2

Р

3

n

%

n

%

n

%


background image

wt/wt

45

56,25

45

32,1

33

55

0,001

0,1

0,005

wt/m

30

37,5

70

50

22

36,7

0,09

0,1

0,1

m/m

5

6,25

25

17,9

5

8,3

0,02

0,9

0,13


Изоҳ: wt – ёввойи типдаги аллел, m – мутант типдаги аллел, Р

1

– назорат гуруҳи ва

ПК бўлган беморлар гуруҳи ўртасидаги фарқларнинг ишончлилиги, Р

2

- назорат гуруҳи

билан ВП бўлган беморлар гуруҳи ўртасидаги фарқларнинг ишончлилиги, Р

3

- ПК ва ВП

бўлган беморлар ўртасидаги фарқларнинг ишончлилиги, қалин шрифтда ишончли
кўрсаткичлар берилган.

ПКнинг акинетик-ригид шакли ва касаллик ривожланишнинг жадал

суръатлари m/m генотипи билан боғлиқ: монанд 60 ва 48%да кайд этилди.
Диссертациянинг

«Паркинсон касаллиги ривожланишида хавф

омилларни учраш частотаси»

деб номланган бешинчи бобида ПК

ривожланиш хавфининг экологик ва касбий омилларига боғлиқлигини
ўрганиш натижалари келтирилган. Қишлоқ аҳолисида ПКнинг ёйиқ
формалари кўпроқ учрайди; касаллик дебюти эртароқ бўлади ва оғирроқ
кечади. Касбга муносабат текширилганда: асосий гуруҳда қишлоқ хўжалик
ходимлари кўпчиликни ташкил этди (65,3%), кимё саноати ходимлари
нисбатан камроқ (16%); энг кам ўқитувчилар (5,3%), маъмурий ходимлар
(4%), тиббиёт ходимлари (4%). Назорат гуруҳида қишлоқ хўжалиги
ходимлари 46%, кимё саноати ходимлари 6%, ўқитувчилар 10%, маъмурий
ходимлар 18%, тиббиёт ходимлари 12% ни ташкил этди. Асосий гуруҳдаги
78% бемор иш жараёнида пестицидлар ва инсектицидлар билан алоқада
бўлган. Назорат гуруҳида токсик моддалар билан алоқа фақат 32%
беморларда қайд этилган.

Сўров бўйича асосий гуруҳда беморлар ўтмишда очиқ ҳавзалардаги

сувдан (68%), назорат гуруҳида эса кўпроқ водопровод сувидан (62%)
фойдаланган.

Шунинг натижасида ПК чалинишида токсик моддалар (Р=0,005), очиқ

сув ҳавзалари сувидан фойдаланиш (Р=0,001) ҳамда кимё саноатида ишлаш
(Р=0,04) энг муҳим хавф омиллари хисобланди.

Зарарли омиллар таъсири касалликнинг клиник манзарасини хам

ўзгартириб юборган. Анкеталар таҳлили бўйича, қишлоқ аҳолисига мансуб
беморларнинг ўртача ёши 53,08±9,14, шаҳарликларники 58,5±10,7;
шаҳарликларга қараганда қишлоқ аҳолиси орасида касаллик эртароқ
бошланишига мойиллик кузатилди (мос равишда 48,8±9,9 ва 53,6±9,9 ёш).

20

Касалликнинг оғирлик даражаси хам яшаш жойига боғлиқ: шаҳар

аҳолисида енгилроқ кечиб, касалликнинг I (46,1%), II (50%) босқичлари
устуворлик қилса, қишлоқда II (50%), III (25,5%) ва IV (3,1%) босқичи бўлган
беморлар кўпчиликни ташкил этиши аниқланди. Бу қишлоқ аҳолисининг


background image

тиббиёт ходимларига кечроқ мурожаат қилиши билан эмас, балки салбий
омиллар таъсири натижасида касаллик нисбатан оғирроқ кечиши билан
боғлиқдир

.

Бу беморларни иккала гуруҳида касаллик давомийлиги деярли

бир хил эканлиги билан тасдиқланади (мос равишда 6,35±3,0 ва 6,4±3,4).

ПК клиник шаклларининг частотаси таҳлил қилинганда, қишлоқ

аҳолисида ёйиқ-аралаш тури (55,1%), шаҳарликларда эса кўпроқ акинетик
ригид тури учради (44,2%). Бу ҳам ПКининг қишлоқ аҳолиси орасида
нисбатан оғирроқ кечишидан далолат беради.

Касбга қараб ПК бошланиши таҳлили кимё саноати ходимларида

(47,8±8,4 ёшда) ҳамда қишлоқ хўжалиги ходимларида (50,2±7,8 ёшда)
эртароқ бошланишини кўрсатди, яъни касалликнинг эртароқ бошланишига
ноқулай экологик-табиий шароитлар катта таъсир кўрсатишини яна бир бор
исботлаб берди.

Генотип ва ташқи муҳит ўзаро таъсирини таҳлил қилганда GSTT1 ва

GSTM1 генларининг нолга тенг генотиплари уйғунлашган ва пестицидлар
таъсирига учраган беморлар гуруҳида мазкур мутацияга учрамаганларга
нисбатан касаллик белгилари эртароқ намоён бўлиши кузатилди.

Диссертациянинг

«Паркинсон

касаллиги

ва

васкуляр

паркинсонизмнинг эрта ва кеч босқичларидаги кўринишларини
даволаш тамойиллари»

деб номланган олтинчи боби ПК ва ВП нинг эрта ва

кеч кўринишларини коррекция қилиш усулларига бағишланган. Суткасига
ўртача 475 ±75 мг (суткада 125 мг дан 3-4 маҳал) леводопа дори воситалари
(наком, тидомет-форте; I гурух, n=39) ва суткасига 300±50 мг миқдорида
амантадин сульфат (II гурух, n=50) билан ўтказилган терапиянинг қиёсий
таҳлили келтирилган, касаллик бошланишининг илк даврларида иккаласи
ҳам юқори даражада самарадор хусусиятга эгалиги аниқланди. Амантадин
сульфатни олган беморларнинг 20 (40%) нафарида юкори ижобий натижа, 24
(48%) да ўртача ижобий натижа кузатилди; дофаминергик терапия олган
беморларда эса мос равишда 18 (46%) ва 20 (51,3%) нафарида ижобий
натижа олинди. Шу тариқа, 1-гуруҳда ҳаракатланишдаги фаоллик 26%га
(UPDRS -III шкаласи бўйича баллар 32,8±5,7 дан 24,3±5,9гача пасайди) ва
қиёслаш гуруҳида эса 25% га (33,9±6,3 дан 24,6±8,3 балгача) яхшиланди.
Даволашдан сўнг иккала гуруҳ беморларида ҳам касаллик босқичларининг
пасайиши (Хен ва Яр бўйича) мос равишда 1,8±0,44 дан 1,2±0,37 ва 1,79±0,8
дан 1,1±0,6гача. Иккала гуруҳ беморларда тадқиқотнинг бошланиш даврида
кундалик фаоллик имкониятлари ҳам анча паст эканлиги кузатилди (Шваб ва
Ингланд шкаласи бўйича мос равишда 67,9±12,1 ва 68,5±11,1 баллар).
Даволаш ўтказилгандан сўнг улар кундалик фаолликнинг яхшиланишини
қайд этдилар (75,1±13,5 ва 78,3±16,5 баллар).

Иккала гуруҳ (1-n= 21; 2-n= 19) даги 40 нафар беморни узоқ вақт (3 ва

ундан ортиқ йил) кузатилганда, иккинчи гуруҳда (олдин амантадин сульфат

21

терапияси ўтказилган) леводопа препаратларини кечроқ белгиланганиши
дори дискинезияси ва мотор флуктуацияларнинг пайдо бўлишини


background image

кечиктирди ва ривожланиш шиддатини сезиларли равишда секинлаштирди.

Дофаминергик терапияда дори дискинезиялари энг кўп учрайдиган

(40%) асоратлар бўлиб, ҳаёт сифати ва кундалик фаоллигининг сезиларли
равишда пасайишига олиб келади ва ПКда депрессия, безовталик
холатларининг ривожланишига сабаб бўлади.

Мазкур асоратларни пайдо бўлиш сабаблари, муддатлари ва

ривожланиш шартларини янада чуқурроқ таҳлил қилиш учун каттароқ
кўламда тадқиқот олиб борилиб, унга дофаминергик терапия олган барча
беморлар жалб этилди (ПК-n=102; ВП-n=38). Улар орасидан леводопа
терапия асоратлари (мотор ва номотор флуктуация ва дискинезиялари)
бўлган ПК (n=50), ВП (n=20), касаллиги 5 йилдан 10 (7,5±1,9) йилгача давом
этган беморларни саралаб, паркинсонизмнинг сўнгги босқичларида
флуктуация ва дискинезиялар клиник кўринишларининг спектри, уларнинг
намоён бўлиш вақти, терапияни белгилаш муддати, доза ва давомийлигига
боғлиқлиги, уларни коррекциялаш имкониятларини аниқладик.

Мотор,

номотор

флуктуация

ва

дискинезиялари

бўлмаган

паркинсонизмга чалинган 40 нафар бемор (18 та эркак ва 22 та аёл) назорат
гуруҳини ташкил этди; уларнинг ўртача ёши 66,7±5,3, касалликнинг
давомийлиги 5 йилдан 12 (9,8±2,1) йилгача.

Мотор флуктуация ва дискинезиялар орасида қуйидагилар кузатилди:

1. орал гиперкинезлар 30 (42,9%) нафар беморда;

2. эрта тонг акинезияси 15 (21%) нафар беморда;
3. доза пикидаги дискинезиялар 29 (41,4%) нафар беморда;
4. икки фазали дискинезиялар 36 (51,4%) нафар беморда;
5. off-давр дистонияси 17 (24%) нафар беморда;
6. Башоратлаб бўлмайдиган дискинезиялар («on-off»-дискинезиялар) 18

(25,7%) нафар беморда.

Номотор флуктуациялар қаторида: вегетатив (90%), психо-эмоционал

(80%) ва сенсор (37%) бузилишлар кузатилди.

Вегетатив флуктуациялар кўп ҳолларда икки фазали дискинезиялар ва

off-давр дистонияси фонида ривожланувчи гипергидроз (74,3%); никтурия ва
тез-тез сийишга эҳтиёжлилик кўринишдаги сийиш бузилишлари (77,1%),
ортостатик гипотензия (25,7%) кўринишда кузатилди;

Психо-эмоционал бузилишлар – уйқу бузилишлари (кундузги

уйқучанлик ва тунги диссомниялар) 50%, хавотирлик ёки кайфият
тушкунлиги 57%, кўрув галлюцинациялари 5,7% ҳолларда кузатилди;

Сенсор бузилишлар белда ва оёқда, камроқ ҳолларда қўлдаги оғриқлар

(28,6%) билан ифодаланди ва улар кўп ҳолларда ўчиш дистонияси фонида
кузатилди.

Флуктуациялар

ва

дискинезияларга

учраган

беморларда

назоратдагиларга нисбатан касаллик эртароқ кузатилди (мос равишда
51,2±6,5 ва 59,6±9,5 ёш); леводотерапия асосий гуруҳда узоқроқ давом этган
(мос равишда 7,8±0,9 ва 5,2±1,2 йил; Р<0,05), оғирлик даражаси назорат

22


background image

гуруҳида нисбатан енгилроқ бўлган, аммо ишончли фарқи йўқ. Ҳаёт сифати,
кундалик фаоллик кўрсаткичлари каби мезонлар асосий гуруҳ беморларда
анча паст. Бу эса флуктуациялар ва дискинезияларнинг беморлар
мослашувига анча салбий таъсир этишини кўрсатади.

HADS шкаласи таҳлили бўйича безовталик ва депрессия флуктуациялар

ва дискинезиялар бўлган аксарият беморларда юқори даражадалиги, клиник
намоён бўлиш кўрсаткичлари баландроқ эканлиги аниқланди; назорат
гуруҳида эса безовталик ва депрессия аломатлари юқори клиник даражада
кузатилмади.

Леводопа ўртача суткалик дозаси бўйича қиёсий таҳлил қилинса, асосий

гуруҳда беморлар мазкур препаратларни 750±125 мг миқдорда сутка
мобайнида қабул қилган; назорат гуруҳда эса сезиларли равишда паст дозада
(450±125 мг, Р<0,05).

Мотор бузилишлар қўшалоқ кузатилганда (бир марталик дозанинг

таъсир вақти тугаши ҳамда доза авжи дискинезияси бирга рўй берганда)
ҳаракатланишдаги бузилишлар анча кучли ва ҳаёт сифати анча пасайиб
кетиши қайд этилди. UPDRS шкаласи бўйича бу беморларда кундалик
фаолликнинг кескин бузилиши ва сезиларли равишдаги ҳаракатланиш
дефицити кузатилди (II ва III қисмлар мос равишда 32,4±2,3 ва 49,2±9,2
баллар). Дискинезия ривожланиш частотаси леводопани анча катта суткалик
миқдорда қабул қилганда ишончли даражада каттароқ бўлади. Асосий
гуруҳдаги 65% беморда дискинезиялар ва турли мотор флуктуацияларнинг
комбинациялари аниқланди.

NMSS-PD шкаласи бýйича номотор симптомларни баҳолаш шуни

кўрсатдики, уларнинг даражаси мотор флуктуациялари даражаси билан тўғри
коррелляцион алоқага эга ва асосий гуруҳда бу алоқа r=0,76 (р<0,05)
кўрсатқичга тенг. Назорат гуруҳида номотор симптомлар енгил даражага эга,
ва уларнинг даражаси 11–18 балл диапазонида вариация қилади. Асосий
гуруҳда номотор аломатлар 14 (20%) нафар беморда енгил, 21 (30%) нафар
беморда ўртача; 27 (38,6%) нафар беморда оғир ва 8 (11,4%) нафар беморда
жуда оғир даражага эга.

Мотор ва номотор флуктуациялар ва дискинезияларни коррекция қилиш

асосий принциплари қуйидагича:

1. Дофаминергик терапияни такоммилаштириш: препаратни қабул

қилиш тартибини ўзгартириш – оч қоринга, кундалик миқдорини
камайтириб, қабул қилиш маротабасини кўпайтириш.

2. Меъда ҳаракатини яхшилайдиган препаратлар, масалан, домперидон

(допрокин)ни қўллаш;

3. Овқатланиш тартибини ўзгартириш: оқсил табиатли овқатни фақат

куннинг иккинчи ярмида қўллаш.

Аммо кўп ҳолатларда бу тадбирлар етарли бўлмади ва унда дофаминли

дори воситалар таъсирини коррекция қиладиганлар, биринчи навбатда,
амантадин сульфат (ПК-Мерц) қўлланилди.

Мотор ва номотор флуктуациялар ва дискинезияларнинг турли


background image

кўринишларига чалинган 50 нафар беморга бир суткада 300±75 мг амантадин

23

сульфат тайинланди. Даволаш схемасига амантадин сульфат қўшиш
флуктуация ва дискинезияларни сезиларли равишда камайтирди, унинг
таъсирида UPDRS шкаласининг IV қисми кўрсаткичлари 23% га камайди
(мос равишда 7,8±3,1 ва 5,8±1,5), ҳаракат фаоллиги яхшиланди (UPDRS
шкаласини III қисми кўрсаткичлари 28,8% камайди) ва кундалик фаоллик
20,4% ошди (5 жадвал).

5-жадвал.

ПКга чалинган беморларнинг амантадин сульфат терапияси фонида

леводопаиндуциялаган дискинезияларни ифодаланиш даражаси

Шкалалар

Даволанишгача

Даволаниш пайтида

UPDRS шкаласи, III қисм

UPDRS шкаласи, IV қисм

AIMS шкаласи

ESRS шкаласи

Шваб ва Ингланд шкаласи

PDQ-39 шкаласи

NMSS-PD шкаласи

49,6±9,1

7,8±3,1

17,5±4,6

80,5±10,3

60,8±7,8

122,6±18,9

61,7±3,9

38,5±7,8**

5,8±1,5*

13,9±3,2*

60,6±1,2*

73,2±7,5*

111,4±12,2

47,7±3,9*


Изоҳ: *

–

p<0,005, **

–

p<0,001

Ҳаракат фаоллиги ошиши хаёт сифатининг ортиши билан ижобий

корреляция кўрсатди (PDQ-39 шкаласи бўйича 122,6 балл даволашдан олдин,
111,4 балл даволашдан кейин). Флуктуация ва дискинезиялар кун мобайнида
намоён бўлиши ҳам камайди.

Шундай қилиб, ПКнинг бошланғич даврида беморларни амантадин

сульфат (ПК-Мерц) билан даволаш мақсадга мувофиқ: бу сезиларли
даражада ҳаракат фаоллигини оширади, мотор флуктуациялар ва
дискинезиялар ривожланишини кечиктиради. Мотор ва номотор флуктуация
ва дискинезиялар даражаси дофаминергик дори воситасининг кундалик
дозаси, даволаш давомийлиги билан боғлиқ. Мотор ва номотор флуктуация
ва дискинезиялар ҳаёт сифатига ва беморларнинг кундалик фаолиятига
салбий таъсир этади. Амантадин сульфат қўлланилиши флуктуация ва
дискинезияларнинг даражасини ва давомийлигини қисқартиради ва натижада
кундалик фаолликни ва ҳаёт сифатини сезиларли даражада оширади.

ХУЛОСА

«Паркинсон

касаллиги

ва

паркинсонизм

синдроми

клиник

полиморфизмининг молекуляр-генетик асослари» мавзусидаги докторлик


background image

диссертацияси бўйича олиб борилган тадқиқотлар натижасида қуйидаги
хулосалар олинди:

1. PARK1 генидаги Ala53Thr, PARK2 генидаги T240M мутациялари

24

ўзбек миллатига мансуб инсонларда Паркинсон касаллиги ва васкуляр
паркинсонизм билан боғлиқ эмас.

2. LRRK2 генидаги G2019S мутация частотаси паркинсонизмга

чалинган беморлар орасида 5,5% ни , улардан ВП гуруҳида 1,6% ва ПКга
чалинган беморлар гуруҳида 7,1% ни ташкил этади. Спорадик шаклдаги
ПКга чалинган беморлар гуруҳида 5,7%, касалликнинг аутосом-доминант
ҳолатларида 17,6% қайд этилди. LRRK2 генидаги G2019S мутацияси
касалликнинг аралаш тури ва леводопатерапиянинг юқори самарадорлиги
билан боғлиқдир.

3. Паркинсонизмга чалинган беморларда GSTM1 генида 0/0 генотипи ва

GSTТ1 генида 0/0 генотипи, шунингдек, улар комбинациясининг юқори
частотаси кузатилди. GSTT1 ва GSTM1 генотипларининг ПК ва ВПда ва
назорат гуруҳда тарқалишининг таҳлили шуни кўрсатадики, иккала геннинг
0/0 полиморфизмлари фақат ПКга чалинган беморлар гуруҳидагина назорат
гуруҳидан сезиларли фарқ қилади ва ПК нинг эрта бошланиши, жадал
ривожланиб бориши ва ёйиқ-аралаш шакли устувор

бўлиши билан

характерланади.

4. Nat2 гени полиморфизмининг мутант аллели бўйича гомозиготалик,

умуман олганда, ПК билан, шунингдек, унинг акинетик ригид шакллари ва
тезлашган суръатлари билан боғланади. ВП касаллигига чалинган беморлар
гуруҳида Nat2 гени С282Т полиморфизмининг турли генотиплари учраши
назорат гуруҳидаги кўрсаткичлардан деярли фарқ қилмайди.

5. Паркинсон касаллиги, хусусан, унинг таркоқ (ёйиқ) шакллари, жадал

ривожланиши шаҳарликларга нисбатан қишлоқ аҳолисида кўпроқ
кузатилади.

6. Паркинсон касаллиги ривожланишида пестицидлар билан контакт,

очиқ ҳавзалардан сув истемол қилиш, кимёвий саноатда ишлаш юқори
даражада хавф туғдирувчи омил бўлади.

7. Қишлоқ хўжалиги ишчилари, кимё саноати ходимлари, қишлоқ

аҳолиси ПК ривожланишининг юқори хавф гуруҳига кириб, мақсадли
клиник-диагностик, превентив муолажалар ўтказиш объекти ҳисобланиши
профилактика самарадорлигини ошириш имконини беради, касаллик
башорати ва унинг кечишини яхшилайди.

8. Бизнинг ҳудудда ПК ва ВП нинг этиопатогенези, кечиши, касаллик

дебюти, клиник кўринишлари, вегетатив, психо-эмоционал ва когнитив
бузилишлар даражаси бир-биридан кескин фарқ қилади. Паркинсон
касаллиги ўрта ёшда дебюти, бир томонлама бошланиши устунлиги, ўрта
темпда ривожланиши, аралаш шакли ҳамда вегетатив, аффектив бузилишлар
жадал суръатларда ортиб бориши билан характерланади. Васкуляр


background image

паркинсонизм кекса ёшда дебюти, симметрик бошланиши, жадал суръатда
ривожланиши, акинетик-ригид шакли, постурал нотурғунлик ва когнитив
бузилишлар эрта ривожланиши билан фарқланади.

9. ПК бўлган беморларни даволаш схемасида касалликнинг эрта

босқичларида амантадин сулфатни қўллаш ҳаракатланиш фаоллигини анча

25

яхшилайди, мотор ва номотор флуктуация ва дискинезиялар пайдо бўлиш
муддатини кечиктиради, кейинги босқичларда қўллаш эса уларнинг
аломатларини камайтиради.


background image

26

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.31.01 ПО ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ ТАШКЕНТСКОМ ИНСТИТУТЕ


background image

УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ

ИНСТИТУТ

РАИМОВА МАЛИКА МУХАМЕДЖАНОВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОГО

ПОЛИМОРФИЗМА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И СИНДРОМА

ПАРКИНСОНИЗМА

14.00.13

‒

Неврология

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ (DSc) ДИССЕРТАЦИИ

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ – 2017

27

Тема докторской диссертации (DSc) зарегистрирована в Высшей аттестационной


background image

комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № В2017.1.DSc/Tib81.

Диссертация выполнена в Ташкентском государственном стоматологическом институте.

Автореферат диссертации на трёх языках (узбекском, русском, английском (резюме)) размещен на
веб-странице Научного совета (www.tipme.uz) и Информационно-образовательном портале
«ZiyoNet» (www.ziyonet.uz).

Научный консультант: Халимова Ханифа Мухсиновна,

доктор медицинских

наук, профессор

Официальные оппоненты: Новикова Лилия Бареевна,

доктор медицинских наук, профессор

Гафуров Бахтияр Гафурович,

доктор медицинских наук, профессор

Садикова Гулчехра Кабуловна,

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Самаркандский государственный медицинский

институт

Защита диссертации состоится «_____» ________ 2017 г. в «_____» часов на заседании

научного совета DSc.27.06.2017.Tib.31.01 при Ташкентском институте усовершенствования
врачей. (Адрес: 100007, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский район, ул. Паркентская, 51. Тел./Факс:
(+99871) 268-17-44, e-mail: info@tipme.uz).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Ташкентского

института усовершенствования врачей (зарегистрирована №____). Адрес: 100007, г. Ташкент,
Мирзо-Улугбекский район, ул. Паркентская, 51. Тел/факc: (99871) 268-17-44.

Автореферат диссертации разослан «_____» _________ 2017 г.

(реестр протокола рассылки № ____ от «____»________2017 года).

Х.А. Акилов

,

Председатель научного совета по присуждению

учёных степеней, д.м.н., профессор

Н.Н. Убайдуллаева

Ученый секретарь научного совета по присуждению

учёных степеней, к.м.н., доцент

Б.Г. Гафуров

Председатель научного семинара при научном совете

по присуждению учёных степеней,

д.м.н., профессор


background image

28

ВВЕДЕНИЕ (Аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Болезнь

Паркинсона и вторичный паркинсонизм являются актульнейшей проблемой
неврологии, и на сегодняшний день входят в число четырех наиболее частых
нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей. Этой патологии
подвержены в среднем от 120 до 180 человек на 100 000 населения во всем
мире. Среди всех форм синдрома паркинсонизма болезнь Паркинсона (БП) и
сосудистый паркинсонизм (СП) являются самыми распространенными
формами, их удельный вес от всех случаев паркинсонизма составляет
соответственно 75-80% и 2,1-7%. Социальное

значение проблемы

паркинсонизма определяется повышением частоты встречаемости и ростом
заболеваемости,

прогрессирующим

течением,

недостаточной

эффективностью терапии. Вследствие этого регистрируется значительное
снижение качества жизни и высокая инвалидизация больных. «Вероятность
манифестации раннего паркинсонизма в такой ситуации особенно возрастает
у

лиц-носителей

неблагоприятных

аллельных

вариантов

«предрасполагающих» генов»

1

. Отмечается высокая вариабельность частоты

встречаемости полиморфизмов генов-кандидатов в

развитии БП у

представителей разных популяций.

За годы независимости в нашей стране были приняты масштабные

целевые меры по улучшению качества медицинских услуг, оказываемых
населению, внедрены и получены положительные результаты при
применении современных моделей эффективного лечения заболеваний.
Своевременное выявление неврологических заболеваний и осуществление
лечебных мероприятий среди населения среднего и пожилого возраста
способствовало улучшению качества диагностики; оптимизации принципов
патогенетического лечения и профилактики развития тяжелых осложнений.
Сегодня в целях снижения показателей заболеваемости и повышения
продолжительности жизни населения в республике необходимо «дальнейшее
развитие и совершенствование системы медико-социальной помощи
пенсионерам, инвалидам, одиноким престарелым и другим уязвимым
категориям

населения

для

обеспечения

их

полноценной

жизнедеятельности»

2

.

На мировом уровне, важное значение имеет проведение научных

исследований по определению роли молекулярно-генетических и средовых
факторов в развитии различных форм и течения паркинсонизма; определению
молекулярно-генетических основ болезни Паркинсона и

синдрома

паркинсонизма в различных этнических группах, в целях разработки мер
профилактики их развития и лечения; оптимизации


background image

1

Иллариошкин С.Н. Паркинсонизм с ранним началом// Атмосфера. Нервные болезни. – Москва, 2006 –

№3.–с. 14-20.

2

Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017–2021

годах.

29

профилактики развития и терапии моторных и немоторных флуктуаций и
дискинезий при данной патологии.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению задач, определенных Постановлением Президента Республики
Узбекистан «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы
здравоохранения» от 28 ноября 2011г. за № ПП-1652; «О мерах по
дальнейшему

развитию

специализированной

медицинской

помощи

населению Республики Узбекистан на 2017–2021 годы» от 20 июня 2017 г. за
№ ПП-3071, а также в других нормативно-правовых документах, принятых в
данной сфере.

Соответствие

исследования

основным

приоритетным

направлениям развития науки и технологий республики.

Работа

выполнена в соответствии с приоритетными направлениями развития науки и
технологий республики V «Медицина и фармакология».

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации

3

.

Изучению особенностей этиопатогенеза, дифференциально диагностических

критериев, молекулярно-генетических аспектов и лечения болезни

Паркинсона и синдрома паркинсонизма посвящены многочисленные

научные исследования ведущих научно-исследовательских центров, таких

как National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Epidemiology

Branch, National Institutes of Health (США), King's College Hospital

(Великобритания), Carlos III Institute of Health (Испания), Oslo University

Hospital and University of Oslo (Норвегия)

,

CSS-Mendel Institute, San Giovanni

Rotondo (Италия), Chinese Academy of Medical Sciences (Китай), Научный

центр неврологии при Российской академии медицинских наук, Центр

экстрапирамидных заболеваний, Институт Молекулярной генетики (Россия),

Ташкентская медицинская академия (Узбекистан). Получен ряд научных

результатов по изучению молекулярно генетических особенностей, ранней

диагностике, лечению и профилактике болезни Паркинсона и синдрома

паркинсонизма, в том числе: в исследовании, проведенном в рамках

EUROPAR and the IPDMDS non-Motor PD Study Group (2014) доказана

ассоциация в 57,7% случаев утренних периодов выключения с немоторной

симптоматикой на всех стадиях заболевания (King’s College Hospital,

Великобритания); исследованы клинические признаки и эффективность

L-допа-терапии, а также двигательные осложнения БП в 42 университетских

клиниках Китая у 901 пациента с БП, установлена низкая

распространенность двигательных осложнений (Chinese Academy of Medical

Sciences, Китай); доказано, что наследуемые мутации в генах паркинсонизма


background image

выявляются более чем в 10% всех случаев спорадической БП среди лиц

славянской национальности, в том числе гетерозиготные экзонные

перестройки гена PRKN – у 6,5%

3

Обзор международных научных исследований по теме диссертации. www. pdf.org, www.epda.eu.com,

www.karger.com,

www.pub.med.com,

www.thelancet.com,

www.movementdisorders.org,

www.healthcommunities.com,

www.neurology-asia.org,

www.bcmj.org,

https://academic.oup.com,

www.neurology.ru

30

больных, мажорные мутации в генах LRRK2 и GBA – суммарно у 5%
больных. Показан более ранний возраст манифестации БП у носителей
мутаций в гене PRKN, а также более тяжелое течение заболевания при
носительстве комбинации различных мутаций (Научный центр неврологии
при Российской академии медицинских наук, Россия).

В настоящее время в мире проводятся научные исследования по ранней

диагностике и лечению болезни Паркинсона, по следующим основным
направлениям: созданию доклинической диагностики путем определения
немоторных,

молекулярно-генетических

и биохимических маркеров

доклинической стадии болезни Паркинсона; формированию групп
повышенного риска, а также мер профилактики развития и лечения
моторных и немоторных флуктуаций и дискинезий.

Степень изученности проблемы.

В последние годы проводится ряд

научных исследований по определению различных аспектов паркинсонизма
и это широко освещается в зарубежной литературе (Chunlei Li et al., 2014;
Zhao Jing et al., 2015; Deng H.Wet et al., 2015, Chen Y. et al., 2017, Fahn S.,
2017). Накоплено значительное число данных о вовлеченности различных
полиморфных генов в формирование предрасположенности к БП (Багыева
Г.Х., 2009; Шадрина М.И., 2011; Иллариошкин С.Н. и соавт., 2014; Langston
R.G et al., 2014). В исследованиях Шадриной М.И. доказано, что делеции и
дупликации экзонов гена PARK2 вносят существенный вклад в развитие
спорадической формы болезни Паркинсона в российской популяции.
Доказано, что у людей, имеющих делеции и дупликации в данном гене, риск
развития заболевания повышен в 8,53 раза. В исследовании Иллариошкина
С.Н. определена высокая частота встречаемости двух мажорных мутаций в
гене GBA (N370S и L444P) - 4,3% в группе больных с БП и 0,5% в группе
контроля, и это соответствовало частоте встречаемости этих мутаций в
других популяциях. Секвенирование всех 11 экзонов GBA гена на 192
образцах ДНК пациентов с БП позволило выявить дополнительно еще шесть
мутаций. Клинико-генетические сопоставления показали, что разные мутации
GBA имеют свои фенотипические особенности.

Среди исследователей дальнего зарубежья о возможной связи между

«нулевыми аллелями» генов GSTТ1 и GSTM1 и предрасположенностью к
развитию нейродегенеративных заболеваний существуют противоречивые
данные, в исследовании Nicholl D.J. и соавторов, направленном на изучение
возможной связи пяти генов кандидатов с БП, связь не была обнаружена.


background image

Однако маштабное исследование Stroombergen M.C. и соавт., проведенное в
Великобритании, выявило ряд закономерностей: повышенный риск развития
БП связан с генотипом 0/0 гена GSTT1; БП ассоциирована с гомозиготностью
по делеционному аллелю гена GSTM1 и наблюдалась только у мужчин. Farrer
M.J. и соавт. в своих работах указывают на необходимость проведения
дальнейших работ по выявлению связи полиморфизмов GSTM1, GSTT1 и
развитием болезни Паркинсона.

В нашей республике научные исследования по проблеме паркинсонизма

проводили Петелин Л.С., Атаджанов М.А., Кумарина Г.Л.,

31

Охунова Д.Г., Халимова Х.М., Матмуродов Р.Ж. В исследованиях Петелина
Л.С., Атаджанова М.А. изучены родословные пациентов с БП в 3-4
поколениях. Анализ этих родословных указывает на доминантный тип
наследования БП с низкой пенетрантностью, что проявляется различной
выраженностью заболевания в разных поколениях и так называемыми
пропусками поколений.

Опираясь на результаты проведенного анализа научной литературы и

исследований, можно сделать заключение о назревшей необходимости
проведения масштабных исследований в нашей республике, посвященных
изучению молекулярно-генетических изменений, лежащих в основе
патогенеза развития болезни Паркинсона, флуктуаций и дискинезий,
значительно осложняющих течение заболевания. Это в свою очередь
указывает на необходимость продолжения исследований по данной
проблеме.

Связь диссертационного исследования с планами научно

исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где
выполнена диссертация

. Диссертационная работа выполнена в рамках

плана научно-исследовательских работ Ташкентского государственного
стоматологического института (номер Гос регистрации: 03-227,2212.14), а
также научно-исследовательского фундаментального проекта молодых
ученых ФЕСС-005 «Изучение роли генетического полиморфизма в развитии
паркинсонизма в узбекской популяции» (2008-2010 гг.) и прикладного
проекта ИТСС-31.16 «Разработка критериев прогнозирования развития
паркинсонизма у представителей узбекской популяции, оптимизация
диагностики и терапии» (2009-2011 гг.).

Целью

исследования

является

определение

клинических

и

дифференциально-диагностических особенностей болезни Паркинсона и
сосудистого паркинсонизма у лиц узбекской национальности, а также роли
генетического полиморфизма в развитии их различных клинических
вариантов.

Задачи исследования:

определить роль мутации Ala53Thr в гене PARK1, мутации T240M гена

PARK2,

мутации

G2019S

в

гене

LRRK2

в

формировании

предрасположенности к спорадической и наследственной БП и СП у лиц


background image

узбекской национальности;

выявить ассоциации БП и СП с полиморфными вариантами генов II

фазы детоксикации: делеционный полиморфизм генов глутатион-S
трансферазы GSTT1, GSTM1, мутации С282Т гена Nat2;

изучить особенности клиники, течения БП и СП в зависимости от

выявленных полиморфизмов генов PARK1, PARK2, LRRK2, GSTT1, GSTM1,
Nat2;

оценить роль экологических и профессиональных факторов в развитии

БП;

32

провести анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов, а

также их сочетаний с качественными факторами риска развития заболевания;

оценить комплексную клинико-неврологическую и молекулярно

генетическую характеристику пациентов узбекской национальности с
болезнью Паркинсона и сосудистого паркинсонизма;

определить спектр клинических проявлений поздних моторных и

немоторных флуктуаций и дискинезий, их зависимость от применяемой
дофаминэргической терапии.

Объект исследования

составили 153 пацента с БП, 69 пациентов с СП,

80 пациентов с хронической ишемией мозга без признаков паркинсонизма.

Предмет исследования

венозная кровь для поведения генотипирования

генов PARK1, PARK2, LRRK2, GSTT1, GSTM1, Nat2 и данные
анкетирования больных с БП и СП и контрольной группы по шкалам UPDRS,
Hoehn&Yahr, MMSE, PDQ-39, HADS, AIMS, ESRS, NMSS PD.

Методы исследования.

Исследования диссертации проведены с

использованием

клинико-неврологических,

нейропсихологических,

нейровизуализационных, молекулярно-генетических (выделение геномной
ДНК с генотипированием на полиморфизм генов) и статистических
методов.

Научная новизна исследования

заключается в следующем: впервые

установлено, что мутация Ala53Thr в гене PARK1 и мутация T240M в гене
PARK2 не являются факторами риска развития болезни Паркинсона и
сосудистого паркинсонизма у лиц узбекской национальности; впервые
доказана высокая диагностическая значимость гетерозиготного носительства
мутации G2019S в гене LRRK2 при БП у лиц узбекской национальности и
высокая ассоциативная связь мутации G2019S в гене LRRK2 со смешанной
формой заболевания, с высокой эффективностью дофаминэргической
терапии;

впервые доказана высокая частота генотипа 0/0 гена GSTM1 и генотипа

0/0 гена GSTТ1 и их комбинаций у пациентов с БП узбекской
национальности, а также достоверно более ранний дебют заболевания,
преобладание смешанной формы и быстрый темп прогрессирования


background image

заболевания в группе больных с «нулевыми» генотипами по сравнению с
больными БП без мутаций в этих генах;

впервые доказана прогностическая значимость определения у лиц

узбекской национальности с БП мутации С282Т гена Nat2 и её роль в
развитии акинетико-ригидной формы заболевания и быстрых темпов
прогрессирования;

доказано, что неблагоприятные факторы среды представляют собой

факторы риска раннего дебюта, развития быстрых темпов прогрессирования
и развернутых форм БП;

доказана диагностическая значимость проведения комплексной

клинико-неврологической и молекулярно-генетической дифференциально-

33

диагностической оценки болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма
у лиц узбекской национальности;

определены клинические признаки и взаимозависимость моторных и

немоторных флуктуаций на поздних стадиях болезни Паркинсона.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем

:

доказано важное значение оценки как моторной, так и немоторной
симптоматики в ранней дифференциальной диагностике болезни Паркинсона
и сосудистого паркинсонизма;

доказана необходимость проведения скрининга мутации G2019S гена

LRRK2, полиморфизмов генов GSTT1 и GSTM1, полиморфизма С282Т гена
Nat2, что позволяет проводить молекулярно-генетическую диагностику
предрасположенности к развитию БП у лиц узбекской национальности;

разработан дифференцированный подход к диагностике и лечению

паркинсонизма с учетом формы и стадии заболевания

Достоверность

результатов

исследования

подтверждается

примененными

в

исследованиях

современными,

достаточно

апробированными

взаимодополняющими

клиническими,

инструмен

тальными,

молекулярно-генетическими,

санитарно-гигиеническими

и

статистическими

методами,

достаточным

количеством

больных,

адекватностью полученных результатов теоретических и практических
исследований, сопоставлением полученных результатов с зарубежными и
отечественными

исследованиями;

заключением,

подтверждением

полученных результатов полномочными структурами.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная значимость результатов исследования заключается в том, что
определение изученных в исследовании мутаций при болезни Паркинсона
позволяет прогнозировать развитие определённых форм и течение
заболевания, улучшить эффективность терапии, повысить качество жизни
пациентов, а также оценить риск развития заболевания у родственников
пациента. Определение мутации G2019S гена LRRK2 позволяет
прогнозировать высокую эффективность дофаминэргической терапии.
Практическая значимость исследования заключается в том, что


background image

разработанные рекомендации способствуют оптимизации дифференциальной
диагностики БП и СП, выбору лечебными учреждениями адекватных мер
терапии, а также возможностью использования результатов работы в
образовательной и научной деятельности.

Внедрение результатов исследования.

По результатам научного

исследования по изучению молекулярно-генетических основ клинического
полиморфизма болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма:

разработаны, оформлены и утверждены в виде методических

рекомендаций «Молекулярно-генетические аспекты болезни Паркинсона»
(справка Министерства здравоохранения № 8Н/106 от 3 июня 2010 года и №
8Д-3/75 от 13 сентября 2016 года). Данные методические рекомендации
позволяют определить молекулярно-генетические основы болезни

34

Паркинсона и в будущем оценивать риск развития заболевания у
представителей узбекской национальности и проводить соответствующие
меры профилактики развития заболевания;

Предложенные меры комплексной диагностики и лечения БП

разработаны, оформлены и утверждены в виде методических рекомендаций
«Критерии диагностики и оптимизация терапии различных форм
паркинсонизма» (справка Министерства здравоохранения № 8Н/31 от 18
марта 2010 года и № 8Д-3/75 от 13 сентября 2016 года). Данные
методические

рекомендации

позволяют

проводить

раннюю

дифференцированную диагностику болезни Паркинсона и синдрома
паркинсонизма, дифференцированные лечебные мероприятия и тем самым
предотвратить тяжёлую инвалидизацию;

Научные результаты, полученные по профилактике развития моторных

дискинезий и флуктуаций и оптимизации лечебных мероприятий,
оформлены и утверждены в виде методических рекомендаций «Подходы к
лечению поздних стадий болезни Паркинсона» (справка Министерства
здравоохранения № 8Н/24 от 31 января 2012 года и № 8Д-3/75 от 13 сентября
2016 года). Данные методические рекомендации позволяют проводить
профилактику развития моторных дискинезий и флуктуаций на поздних
стадиях заболевания и повысить эффективность терапии.

Полученные научные результаты диссертационной работы по изучению

молекулярно-генетических основ клинического полиморфизма болезни
Паркинсона и синдрома паркинсонизма внедрены в практическую
деятельность здравоохранения, в частности в лечебно-консультативную
практику неврологических отделений 1-клиники Ташкентской медицинской
академии, 1 неврологического отделения 5 городской клинической больницы
г. Ташкента, а также в учебный процесс Ташкентского государственного
стоматологического института (заключение Министерства здравоохранения
за 8Д-3/75 от 13 сентября 2016 года).

Внедрение результатов

диссертационной работы по ранней диагностике болезни Паркинсона и
синдрома паркинсонизма позволяет предотвратить развитие тяжелых стадий


background image

заболевания, улучшает качество жизни пациентов, повышает возможность
самообслуживания, уменьшает потребность в стационарном лечении на 8,6%
и снижает экономические расходы на 11% по сравнению с группой сравнения.

Апробация

результатов

исследования.

Результаты

данного

исследования были обсуждены на 9 международных и 8 республиканских
научно-практических конференциях.

Опубликованность результатов исследования.

По теме диссертации

всего опубликовано 40 научных работ, из них 12 научных статей, в том числе
10 в республиканских и 2 в зарубежных журналах, рекомендованных Высшей
аттестационной комиссией Республики Узбекистан для публикаций
основных научных результатов диссертаций.

35

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 6

глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. Объем
диссертации составляет 179 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во

введении

обоснована

актуальность

и

востребованность

диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования,
обозначены объект и предмет, показано соответствие исследования
приоритетным направлениям развития науки и технологий республики,
изложены научная новизна и научно-практическая значимость результатов,
приведены сведения о внедрении в практику результатов исследования, об
апробации и опубликованности результатов работы, структуре диссертации.

В первой главе диссертации

«Современное представление о болезни

Паркинсона

и

синдроме

паркинсонизма,

их клиническом и

молекулярно-генетическом

полиморфизме»

представлен

анализ

современного

состояния

вопроса,

описаны

наиболее

важные

патогенетические звенья развития паркинсонизма, определен круг вопросов,
требующих детального изучения, обоснована актуальность работы и
необходимость разработки выбранной темы.

Во второй главе диссертации

«Клиническая характеристика

обследованных больных и примененные методы исследования»

описаны

объект, материал и методы исследования, а также примененные методы
статистической обработки полученных результатов.

Для решения поставленных задач в период с 2007 по 2014 г. было

проведено клиническое обследование на базе отделений неврологии,
реабилитационного

неврологического

центра

и

поликлиники

Республиканской клинической больницы №1 Минздрава РУз, отделений
неврологии, кардиологии, кардиореанимации, общей терапии III–клиники
ТМА 222 пациентов с паркинсонизмом. Больные распределены по 3 группам:


background image

153 пациента (1-я группа) – больные болезнью Паркинсона; 69

пациентов (2-я группа) – больные, страдающие сосудистым паркинсонизмом;

80 пациентов (3-я группа) – больные с хронической ишемией мозга без

признаков паркинсонизма.

Среди больных БП (n=144), СП (n=63) и ХИМ (n=80) – пациенты

узбекской национальности по обеим родительским линиям из семей,
проживавших на территории Республики Узбекистан три и более поколений.

Для решения поставленных задач был использован комплекс

клинико-неврологического, анамнестического, молекулярно генетического и
санитарно-гигиенического исследований.

36

Клинико-неврологическое

исследование

включало:

изучение

соматического и неврологического статусов, лабораторные общеклинические
и биохимические исследования, при необходимости КТ или МРТ головного
мозга.

Нозологическая

диагностика

паркинсонизма

проведена

с

использованием клинических диагностических критериев банка мозга
Общества БП Великобритании (A.J.Hughes et al., 1992).

Оценка тяжести неврологического дефицита осуществлена при помощи

UPDRS (FahnS., EltonR., 1987), стадия заболевания установлена по шкале
Хен и Яра (M. Hoehn, M. Yahr, в модификации Lindval.et all. , 1989).

Проведен молекулярно-генетический скрининг: мутаций Ala53Thr гена

PARK1, T240M гена PARK2, G2019S гена LRRK2, делеционный
полиморфизм генов GSTT1, GSTM1, мутация С282Т гена Nat2. Материалом
для ДНК служила венозная кровь из локтевой вены объемом 1 мл. Выделение
ДНК из цельной крови осуществлено набором реагентов Diatom™ DNA Prep
200 (производство ООО “Лаборатория ИзоГен”, Москва, Россия), по
стандартному протоколу с использованием набора реагентов Diatom™ DNA
Prep 200. ПЦР-анализ проведен при помощи набора реагентов для ПЦР
амплификации ДНК GenePak™ PCR Core (ООО “Лаборатория ИзоГен”,
Москва, Россия).

Санитарно-гигиенические исследования проведены с помощью

специально разработанной и утвержденной анкеты-опроса
интервьюирования.

Статистический анализ полученных результатов проводился методами

вариационной статистики. Для анализа данных с непараметрическим
распределением использовался метод коэффициент корреляции Спирмана.
Достоверность различий средних значений оценивалась на основе критерия
Стьюдента при 95 %-ном доверительном интервале (р<0,05).

В третьей главе диссертации

«Результаты клинико неврологического

обследования больных паркинсонизмом по материалам собственных
исследований»

представлена клиническая характеристика обследованных


background image

больных. В сопоставительном аспекте изучены неврологические симптомы и
их хронология при БП и СП.

В таблице 1 отображены демографические показатели с БП и СП. В

обеих группах преобладают мужчины, однако, связь между полом и
заболеванием отсутствует (p=0.81). Средний возраст пациентов достоверно
старше в группе больных с СП, по сравнению с группой с БП. Средний
возраст дебюта заболевания также был старше в группе пациентов с СП, с
преобладанием в данной группе лиц пожилого возраста (53,6%), тогда как в
группе с БП преобладали лица среднего возраста

(50,3%).

Клинико-анамнестический анализ показал частое и раннее развитие БП с
тремора покоя (65,3%), реже со скованности в руке (19,6%) и замедленности
движений (13,1%).

37

Таблица 1

Демографические показатели больных с БП и СП

Пол, возраст

БП (n=153)

СП (n=69)

Всего (n=222)

Мужчины

83(54,25%)

42 (60,9%)

125(56,3%)

Женщины

70 (45,75%)

27 (39,1%)

97(43,7%)

Средний возраст

57,5±11,5

66,98±9,57*

60,5±11,7

Средний возраст дебюта
заболевания

52,9±11,4

63,13±9,37*

56,1±11,7

Среди них: n (%)

Подростковый (11–25 л.)

4 (2,6%)

0 (0%)

4(1,8%)

Молодой (25–44 л.)

27 (17,65%)

2 (2,9%)*

29(13,1%)

Средний (44–60 л.)

77 (50,3%)

23 (33,3%)*

100(45%)

Пожилой (60–75 л.)

44 (28,75%)

37 (53,6%)*

81(36,5%)

Старческий (75–90 л.)

1 (0,7%)

7 (10,2%)*

8(3,6%)


Примечание: * – достоверные различия (Р<0,05) между показателями в

сравниваемых группах c БП и СП

При СП наблюдается скованность преимущественно ног (43,5%) и

замедленность движений (34,8%), значительно реже первым симптомом
является дрожь (11,9%). Для больных с БП в большинстве случаев
характерно одностороннее начало заболевания (94,1%), чаще с верхних
конечностей (90,2%). Первые симптомы СП часто симметричны с двух
сторон (65,2%) и в большинстве случаев наблюдаются в нижних конечностях


background image

(79,7%).

Психотравма как провоцирующий фактор развития БП и СП была

выявлена в 78,4% и 37,7% случаях соответственно. СП развился после
перенесенного инсульта в 11 случаях, в остальных случаях на фоне
хронической ишемии мозга.

В группе с СП превалировал быстрый темп прогрессирования

симптомов паркинсонизма– 53,6% пациентов, тогда как при БП в более чем
половине случаев наблюдался умеренный темп прогрессирования (57,5%).

При распределении пациентов по формам заболевания отмечается

преобладание при БП смешанной формы (41,2%), при СП – акинетико
ригидной (47,8%). У больных с СП наблюдается более тяжелое течение
заболевания: у них превалируют II и III стадии заболевания – 43,5% и 39,1%
соответственно. По-видимому, при сосудистом паркинсонизме имеют место
более быстрые темпы дегенерации нигростриарных путей, чем при болезни
Паркинсона, так как анализ продолжительности заболевания на момент
осмотра был даже несколько короче в данной группе, чем при болезни
Паркинсона (3,6±2,6 и 4,7±4,08 лет соответственно).

38

Показатели дневной активности (по шкале UPDRS II-часть и по шкале

Шваба и Ингланда) показали более выраженное снижение её у больных с
сосудистым паркинсонизмом по сравнению с пациентами с БП (22,5±5,3,
52,4±8,6 баллов и 18,2±3,8, 64,8±11,6 баллов соответственно), что
сопровождалось выявлением и более глубокого неврологического дефицита у
пациентов с СП по сравнению с БП по III-части шкалы UPDRS (51,5±6,2 и
39,1±8,3 баллов соответственно)

Если сравнительная характеристика частоты встречаемости основных

моторных проявлений (ригидность, гипокинезия) практически одинакова в
обеих группах, то частота тремора покоя достаточно высокая в группе
больных с БП и составляет 91,5%. При СП тремор покоя отмечен в 17,4%
случаев (р<0,001). Характерные для паркинсонизма симптомы нарушения
обоняния, гипомимия превалируют в группе с БП: 88,2% и 78,4%
соответственно (при ВП 28,9% и 30,4% соответственно).

Постуральные нарушения при БП развивались в 45,7% случаев, при СП

значительно чаще – 84%. Следует отметить, что именно постуральная
неустойчивость и связанные с ней падения относятся к наиболее
инвалидизирующим симптомам паркинсонизма. Они существенно ухудшают
качество жизни пациентов и утяжеляют прогноз заболевания.

Такие характерные для мелкоочагового сосудистого поражения

головного мозга синдромы как псевдобульбарный, мозжечковый; пирамидная
симптоматика были характерны для сосудистого паркинсонизма. Среди них
наиболее часто встречались псевдобульбарный

синдром (в 72,5%),

асимметрия глубоких рефлексов (69,6%).


background image

При оценке немоторных проявлений установлено, что вегетативные

нарушения наблюдаются в 2,5 раза чаще у больных с БП, чем с СП (85% и
30% соответственно). При БП наиболее часто отмечаются общий
гипергидроз (78,4%), нарушения мочеиспускания (71,9%), запоры (52,3%),
слюнотечение (45,7%). При СП общий гипергидроз установлен в 5,8%,
нарушения мочеиспускания в 20,3%, запоры в 10,1%, слюнотечение в 8,7%
случаях, что соответственно значительно меньше, чем при БП. Однако,
выраженность и частота встречаемости ортостатической гипотензии более
высокая при СП по сравнению с БП (26,1% и 12,4%). Следует полагать, что
отмеченная разница связана с исходной дисфункцией сердечно-сосудистой
системы при СП.

Среди аффективных расстройств при БП депрессивный синдром

является одним из наиболее частых: в той или иной степени выраженности
он отмечается у 58,8% пациентов. При СП его частота почти в два раза реже
– 30,4%. Анализ тревожно-депрессивных проявлений при помощи шкалы
HADS показывает статистически более высокий уровень депрессии при БП,
чем при СП (p<0,001). При БП в 1,7 раза чаще регистрируется субклинически
выраженная депрессия (24,8%) и в 2,1 раза – клинически выраженная
депрессия (34%), по сравнению с пациентами с СП (14,5% и 15,9%
соответственно; Р<0,001). Лиц без депрессии при БП в 1,7 раза меньше, чем
при СП. Степень выраженности и частота встречаемости

39

тревоги в сравниваемых группах не достигает статистически достоверных
различий (Р<0,2)

Нарушения когнитивных функций у обследованных больных

развиваются в обеих группах почти одинаково – при БП и СП 84,9% и 86,9%
соответственно. Однако ее степень выше при СП, чем БП: по шкале ММSE
20,1±0,5% и 22,9±0,7% (Р<0,05) соотвественно, что свидетельствует о более
выраженных нарушениях интеллектульно-мнестических функций.

В

четвертой

главе

«

Результаты

молекулярно-генетического

исследования

» диссертации приводятся результаты и анализ генетической

предрасположенности к развитию паркинсонизма. Анализ Ala53Thr мутации
гена PARK1 у обследуемых позволяет установить мутацию лишь у одного
больного с СП с акинетико–ригидной формой и ранними когнитивными
нарушениями; во всех остальных случаях мутация гена PARK1 отсутствует.
Следовательно, для Узбекистана, как и для большинства других популяций
мира, первичные синуклеинопатии не типичны.

При анализе мутации T240M гена PARK2 наблюдается отсутствие

данной мутации у всех пациентов как с БП, так и СП, а также в контрольной
группе. Отсутствие данной мутации в нашей выборке либо связано с
отсутствием связи развития паркинсонизма у лиц узбекской национальности
с данной мутацией, либо с относительно небольшой выборкой ювенильных
форм паркинсонизма в нашей выборке, что диктует необходимость
дальнейших работ по поиску этой мутации у пациентов с ювенильной


background image

формой паркинсонизма.

Выявлены случаи гетерозиготного носительства мутации G2019S гена

LRRK2. Суммарная ее частота составляет 5,5% (n=11); лишь у одного из них
установлен СП (1,4%), у остальных 10 – БП (7,1%). Частота данной мутации
5,7% среди больных со спорадической формой БП и 17,6% среди
наследственных форм заболевания. В контрольной группе мутация G2019S в
гене LRRK2 не выявлена.

При сопоставлении полученных нами результатов и данных мировой

статистики по частоте встречаемости мутации G2019S гена LRRK2 при БП
(Lancet Neurol., 2008) среди 24 популяций мира выявлено, что частота
встречаемости мутации G2019S гена LRRK2 при болезни Паркинсона у лиц
узбекской национальности (5,7% среди спорадических и 17,6% среди
наследственных форм БП) приближены к частоте мутации среди
португальцев (4% и 14% соответственно), намного ниже чем среди арабов
Северной Африки (39% и 36%), евреев-Ашкенази (10% и 28%), однако,
намного выше, чем у европейской популяции.

При сравнительном анализе клинических данных и течения БП у

носителей мутации G2019S в гене LRRK2 и без мутации показал
преобладание мужчин в группе с мутацией (p=0,04), смешанной формы
заболевания (60% и 31,5% соответственно). У больных без мутации
преобладают больные с акинетико–ригидной формой заболевания (табл. 2).

40

Таблица 2

Частота клинических признаков у больных БП с мутацией

G2019S и без неё

Клинические признаки

Больные с

мутацией G2019S

(n=10)

Больные без мутации

G2019S (n=130)

Мужчины/женщины

7/3 (70%/30%)

67/63 (51,5%/48,5%)*

Средний возраст дебюта

52,2±11,2 (от 32 до 80) 53,1±13,1 (от 12 до 74)

Форма заболевания:
дрожательная
акинетико-ригидная
смешанная

3 (30%)

1 (10%)

6 (60%)

40 (30,8%)
49 (37,7%)*
41 (31,5%)*

Стадии заболевания:
I
II
III
IV

2 (20%)
5 (50%)
3 (30%)
0

43 (33,1%)
69 (53,1%)

17 (13%)
1 (0,8%)


background image

Эффективность
леводопатерапии: высокая
умеренная
отсутствие эффекта

n=8
6 (82,5%)
2 (17,5%)
0 (0%)

n=70
28 (40%)*
25 (35,7%)

17 (24,3%)*

Ранние побочные эффекты
леводопатерапии

3 (37,5%)

12 (17,1%)*


Примечание: * – достоверные различия (Р<0,05) между показателями в

сравниваемых группах.

Оценка эффективности леводопатерапии в первой (с мутацией) и второй

(без мутации) группах пациентов показала более высокую ее эффективность
в первой группе (n=8; 82,5%), чем во второй (n=70; 40%). Во второй группе в
24,3% случаев эффект от леводопатерапии отсутствует, тогда как у больных с
мутацией G2019S этого не отмечается. Однако, в группе больных с мутацией
в 3 случаях (37,5%) наблюдается развитие ранних побочных эффектов от
леводопатерапии.

В группе больных паркинсонизмом частота встречаемости 0/0

полиморфизма гена GSTТ1 составила 52%; а гена GSTМ1 – 60%. В группе
здоровых лиц она составила 25% и 42,5% соответственно (1, 2 рис.).

М –

молекулярный маркер, -- – контроль реакции, 26-39– исследуемые образцы больных; 26,
27, 28, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 38, 39 – генотип GSTМ1 (0/0);
29, 33, 35 – генотип GSTМ1(+).

Рис. 1. Результаты анализа по гену GSTM1 у больных БП на образцах

ДНК 14 больных

41

Анализ распределения комбинированных генотипов GSTT1/GSTM1

показал статистически значимые различия между основной и контрольной
группами: генотипы GSTT1(+/+)/GSTM1(+/+) преобладают в группе
контроля, а GSTT1(0/0)/GSTM1/(0/0) – в основной. Выявленное
преобладание комбинации генотипа GSTT1(0/0)/GSTM1/(0/0) в группе
больных указывает на аддиктивный эффект сочетания двух мутаций на
развитие данной патологии.


background image

М

– молекулярный маркер, -- – контроль реакции; 6–18– исследуемые образцы больных; 6,
7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18 – генотип GSTТ1 (0/0);
9, 13, 15, 17 – генотип GSTТ1 (+).

Рис. 2. Результаты анализа по гену GSTТ1 у больных БП на образцах ДНК

15 больных.

Анализ распределения генотипов GSTT1 и GSTM1 в зависимости от

нозологической формы паркинсонизма (БП и СП) показал, что частота 0/0
полиморфизмов обоих генов была достоверно различима при сравнении с
группой контроля только при БП; при СП их частота увеличена
статистически недостоверно. Комбинация генотипов GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0)
также достоверно чаще выявлена в группе больных с БП (табл.3).

Таблица 3

Распределение генотипов GSTT1 и GSTM1в зависимости от

нозологической формы паркинсонизма

Показатель

Контро

ль

(n=80)

БП

(n=140)

СП

(n=60)

Крит

ерии

1

Крите

рии 2

Частоты генотипов

n

%

n

%

n

%

GSTT1 (0/0)

20

25

78 55,7 19 31,7

χ

2

=18,0

Р=0,001

ОR=3,8

χ

2

=0,46

Р=0,5

ОR=0,7

GSTT1 (+)

60

75

62 44,3 41 68,3

GSTM1 (0/0)

34 42,5 87 62,1 26 43,3

χ

2

=7,1

Р=0,008

ОR=2,2

χ

2

=0,00

05

Р=1,0

ОR=0,96

GSTM1 (+)

46 57,5 53 37,9 34 56,7


42

Продолжение таблицы 3.

Показатель

Контро

ль

(n=80)

БП

(n=140)

СП

(n=60)

Крит

ерии

1

Крите

рии

2


background image

Частоты генотипов

n

%

n

%

n

%

GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0)

8

10

50 35,7 9

15

χ

2

=16,0

Р=0,001

ОR=5,0

χ

2

=0,4

Р=0,5

ОR=0,6

GSTT1(0/0)/GSTM1(+/+)

12

15

28 20 10 16,7

χ

2

=0,5

Р=0,46

ОR=0,7

χ

2

=5,5

Р=0,02

ОR=0,35

GSTT1(+/+)/GSTM1(0/0)

26 32,5 37 26,4 17 28,3

χ

2

=0,64

Р=0,4

ОR=0,7

χ

2

=0,1

Р=0,7

ОR=0,8

GSTT1(+/+)/GSTM1(+/+)

34 42,5 25 17,9 24 40

χ

2

=14,5

Р=0,001

ОR=0,3

χ

2

=0,01

Р=0,9

ОR=0,9


Примечание: критерии 1– различия между контролем и БП, критерии 2 – между

контролем и СП, полужирным шрифтом указаны достоверные различия.

Для выявления ассоциации клинических признаков БП и полиморфных

вариантов GSTT1 и GSTM1 обследуемые подразделены на 2 группы: 1 (n=50)
– с комбинацией генотипов GSTT1(0/0)/GSTM1(0/0); 2 (n=25) – без мутаций в
этих генах (n=25). Установлено, что более ранний дебют заболевания
(р<0,001), преобладание развернутой – смешанной формы

(р<0,01)

отмечается при комбинации «нулевых» генотипов генов GSTT1 и GSTM1 по
сравнению с больными без мутаций в этих генах. Медленный темп
прогрессирования симптомов заболевания превалировал у больных без
мутаций в генах GSTT1 и GSTM1 (р<0,03), тогда как быстрый темп
преобладал в группе с мутациями в генах GSTT1 и GSTM1 (32% против
12%), хотя и не достигал статистически значимых различий.

При исследовании мутации С282Т гена Nat2 гомозиготы по мутантным

аллелям выявлены у 15% больных с паркинсонизмом, что достоверно (при
Р<0,05) больше, чем в контроле, где данная мутация отмечена в 6,25%
случаев (рис. 3).

М – молекулярный маркер; -- – контроль реакции; 1-8 – исследуемые образцы больных; 1, 2, 4-7 –

генотип wt/m; 3 – генотип wt/ wt; 8 – генотип m/m

Рис. 3. Результаты анализа по гену Nat 2 у больных БП на образцах ДНК


background image

13 больных

43

Изучение показателя отношение шансов (OR) показало, что OR>1, т.е.

при мутации С282Т гена Nat2 OR=2,8 (95% ДИ от 1,01 до 8,7) и что шансы
развития паркинсонизма у лиц с мутацией С282Т гена Nat2 увеличены в 2,8
раза.

Исследование

частоты

встречаемости

различных

генотипов

полиморфизма С282Т гена в зависимости от клинической формы
паркинсонизма выявило достоверные различия генотипа m/m у больных с БП
(17,98%) по сравнению с контрольной группой (6,25%). При СП частота
встречаемости различных генотипов полиморфизма С282Т гена Nat2 не
имела статистически значимых различий с группой контроля (табл. 4.).

Таблица 4

Распределение генотипов гена Nat2 в зависимости от клинической

формы паркинсонизма

Генотип

Контроль

(n=80)

Больные БП

(n=140)

Больные СП

(n=60)

Р1

Р2

Р3

n

%

n

%

n

%

wt/wt

45

56,25

45

32,1

33

55

0,001

0,1

0,005

wt/m

30

37,5

70

50

22

36,7

0,09

0,1

0,1

m/m

5

6,25

25

17,9

5

8,3

0,02

0,9

0,13


Примечание: wt – аллель дикого типа, m – аллель мутантного типа, Р1 –

достоверность различий между группой контроля и больными с БП, Р2 – достоверность
различий между группой контроля и больными с СП, Р3 – достоверность различий при
сравнении БП и СП; полужирным шрифтом отмечены достоверные показатели.

При изучении генотипа m/m и различных клинических признаков БП

выявлены ассоциация с акинетико-ригидной формой заболевания (60%) и
быстрыми темпами прогрессирования (48%).

В пятой главе диссертации

«Частота возможных факторов риска

развития болезни Паркинсона»

приведены результаты изучения средовых и

профессиональных факторов риска развития БП. Выявлено, что у сельских
жителей чаще встречаются более развернутые формы БП, установлен более
ранний возраст дебюта и тяжелое течение болезни. В основной группе
преобладают пациенты, родившиеся и проживающие в сельской местности
(72%). В контрольной группе – число городских и сельских жителей почти
одинаково

(53

и

47%

соответственно).

По

профессиональной

принадлежности

в

основной

группе

закономерно

преобладают

сельскохозяйственные работники (65,3%), значительно реже работники


background image

химической промышленности (16%), педагоги (5,3%), административные
(4%) и медицинские работники (4%). В контрольной группе доля
сельскохозяйственных работников – 46%, работников химической
промышленности – 6%, педагоги – 10%, административные – 18% и
медицинские работники – 12%. У 78% больных основной группы

44

наблюдался контакт с пестицидами и инсектицидами. В контрольной группе
лишь у 32% установлен контакт с токсическими веществами. Опрос
обследуемых позволил установить в основной группе частое потребление
(68%) в прошлом питьевой воды из открытых водоемов (арыковая,
родниковая вода); в контрольной группе чаще (62%) использовалась
водопроводная вода.

Таким образом, наиболее значимыми факторами риска развития БП

являются воздействие пестицидов (Р=0,005), вода из открытых водоемов
(Р=0,001) и химические вещества (Р=0,04).

Воздействие вредных факторов также модифицировало клиническую

картину заболевания. Согласно результатам анкетирования, средний возраст
первых признаков БП у сельских жителей 53,08±9,14, городских жителей
58,5±10,7 лет. Также у сельских жителей выявлена тенденция к более
раннему дебюту заболевания, чем у городских: 48,8±9,9 и 53,6±9,9 лет
соответственно.

Тяжесть заболевания зависит от места проживания: среди городских

жителей преобладают I и II более легкие стадии заболевания: 46,1% и 50%
соответственно. У больных – сельских жителей преобладают II и III стадии
заболевания: 50% и 25,5% соответственно; в 3,1% случаев выявлены
пациенты на IV стадии заболевания. Это может быть связано как с более
поздней их обращаемостью за медицинской помощью, так и с воздействием
неблагоприятных факторов, вызывающих более тяжелое течение заболевания
у сельских жителей. Подтверждением является практически одинаковая
продолжительность заболевания в обеих группах больных: 6,35±3,0 и 6,4±3,4
лет соответственно.

По клиническим формам БП у сельских жителей чаще (55,1%)

наблюдается развернутая – смешанная; у городских – чаще (44,2%)
акинетико-ригидная форма. Это также отражает более тяжелое течение
заболевания у сельских жителей.

Определение среднего возраста дебюта БП в зависимости от профессии

показал, что тенденция более раннего развития заболевания (47±8,4 лет) у
работников

химической

промышленности;

у

сельскохозяйственных

работников – 50,2±7,8 лет. Полученные результаты ещё раз подтверждают
большое значение влияния неблагоприятных эколого–средовых факторов в
развитии БП.

При анализе взаимодействия генотипа и факторов окружающей среды


background image

установлена более ранняя манифестация симптомов заболевания у больных с
сочетанием нулевых генотипов по генам GSTT1 и GSTM1 под воздействием
пестицидов по сравнению с пациентами без данных мутаций.

Шестая глава диссертации «

Принципы коррекции проявлений

ранних и поздних стадий болезни Паркинсона и сосудистого
паркинсонизма

» посвящена методам коррекции ранних и поздних

проявлений БП и CП. При сравнительном исследовании терапии
дофаминсодержащими препаратами (наком, тидомет-форте; n=39) в дозе 475
±75 мг (по 125 мг 3-4 раза в сутки) (I группа) и монотерапии амантадин

45

сульфатом (n=50) в дозе 300±50 мг в сутки (II группа) установлена их высокая

эффективность на начальных стадиях заболевания. Амантадин сульфат
значительно улучшил состояние у 20 (40%), умеренно – 24 (48%) больных;
при дофаминэргической терапии – у 18 (46%) и 20 (51,3%) соответственно.
Так, положительная динамика двигательной активности на 26% установлена
в 1 гр. (баллы по шкале UPDRS-III части снизились с 32,8±5,7 до 24,3±5,9) и
на 25% во II группе (с 33,9±6,3 до 24,6±8,3 баллов). После лечения выявлено
достоверное уменьшение стадии болезни (по Хен и Яру) в обеих группах (с
1,8±0,44 до 1,2±0,37 и 1,79±0,8 до 1,1±0,6 соответственно). У пациентов
обеих групп в начальный период исследования повседневная активность
составила по шкале Шваба и Ингланда (67,9±12,1 и 68,5±11,1 баллов
соответственно). После проведения лечения повседневная активность
повышается и составляет 75,1±13,5 и 78,3±16,5 баллов соответственно.

Длительное (3 и более лет) наблюдение за 40 пациентами обеих групп (1

гр. n=21, и 2 гр. n=19) позволило установить значительное удлинение сроков
появления и прогрессирования лекарственных дискинезий и моторных
флуктуаций при отсроченном назначении препаратов леводопы (2 группа –
начальная терапия амантадин сульфатом).

Анализ поздних осложнений дофаминергической терапии показал, что

наиболее частым осложнением были лекарственные дискинезии (40%),
которые достоверно снижают качество жизни и повседневную активность
пациентов с БП, приводят к развитию депрессивно-тревожных расстройств.

Для более глубокого анализа причин, времени появления и

прогрессирования поздних осложнений лекарственной терапии проведено
более масштабное исследование с включением всех пациентов, получавших
дофаминергическую терапию (БП n=102; СП n=38). Среди них нами
выделена группа с осложнениями леводопатерапии (моторными и
немоторными флуктуациями и дискинезиями) (БП n=50; СП n=20) с
продолжительностью заболевания от 5 до 10 (7,5±1,9) лет. Контрольную
группу составили 40 пациентов с БП (18 мужчин и 22 женщины) без
моторных и немоторных флуктуаций и дискинезий; средний возраст 66,7±5,3
года, продолжительность заболевания от 5 до 12 (9,8±2,1) лет.

Среди моторных флуктуаций и дискинезий нами наблюдались:

1. оральные гиперкинезы – в 30 (42,9%) случаях;


background image

2. акинезии раннего утра – в 15 (21%) случаев;
3. дискинезии на пике дозы – в 29 (41,4%) случаях;
4. двухфазные дискинезии – в 36 (51,4%) случаях
5. дистонии off–периода – в 17 (24%) случаях.
6. Непредсказуемые дискинезии («on-off») – в 18 (25,7%) случаях. Среди

немоторных флуктуаций нами наблюдались: вегетативные (90%),
психо-эмоциональные (80%) и сенсорные (37%) нарушения. Вегетативные
флуктуации были представлены: гипергидрозом (74,3%), чаще
развивающимся на фоне двухфазных дискинезий и дистонии off периода;
нарушениями мочеиспускания (77,1%) в виде частых позывов на

46

мочеиспускание и никтурии, ортостатической гипотензией (25,7%);
Психо-эмоциональные нарушения проявлялись в виде нарушений сна
(дневная сонливость и ночные диссомнии – в 50% случаев; тревожностью
или снижением настроения в 57% случаев, зрительных галлюцинаций в 4
(5,7%) случаях.

Сенсорные нарушения характеризовались болями в спине и ногах, реже

в мышцах рук в 20 (28,6%) случаях, зачастую на фоне дистонии выключения.
У больных с флуктуациями и дискинезиями возраст дебюта заболевания был
моложе, чем в группе контроля (51,2±6,5 и 59,6±9,5 лет соответственно),
длительность леводопатерапии достоверно длиннее в основной группе
(7,8±0,9 и 5,2±1,2 лет соответственно; Р<0,05). Степень тяжести несколько
тяжелее при лекарственных дискинезиях, чем в контрольной группе (Р>0,05).
Такие параметры как показатели качества жизни, повседневной активности у
больных основной группы были достоверно хуже, чем у пациентов
контрольной. Это указывает на значительное влияние флуктуаций и
дискинезий на адаптацию пациентов.

При анализе показателей шкалы HADS у большинства пациентов с

флуктуациями и дискинезиями выявлены высокие показатели тревожности и
депрессии, с преобладанием клинически выраженного уровня. В
контрольной группе уровни тревоги и депрессии не достигали клинически
выраженного уровня. В группах сравнения при анализе средней суточной
дозы препаратов леводопы выявлено, что в основной группе они
принимались в средней суточной дозе 750±125мг, тогда как в контрольной
достоверно меньше – 450±125 мг (Р<0,05).

У пациентов с сочетанными двигательными нарушениями (сочетание

истощения времени действия разовой дозы с дискинезиями “пика дозы”)
отмечались более выраженные двигательные расстройства и снижение
качества жизни. У них установлены грубые нарушения повседневной
активности и значительный двигательный дефицит по шкале UPDRS (II и III
части – 32,4±2,3 и 49,2±9,2 баллов соответственно). В основной группе БП у
65% была выявлена комбинация леводопа-индуцированных дискинезий и
различных моторных флуктуаций.

Оценка немоторных симптомов по шкале NMSS-PD показала, что


background image

степень их выраженности имеет прямую коррелляционную связь со степенью
выраженности моторных флуктуаций в основной группе, она составила
(r=0,76, при р<0,05), тогда как в контрольной группе степень выраженности
немоторных симптомов была легкой, она варьировала в диапазоне 11-18
баллов. В основной группе выраженность немоторных симптомов у 14 (20%)
больных имела легкую, у 21 (30%) больных умеренную; у 27 (38,6%)
тяжелую и у 8 (11,4%) очень тяжелую степень

Основными принципами коррекции леводопаиндуцированных

дискинезий были:

1. оптимизация дофаминергической терапии: изменение режима

приема препарата – прием препарата на «пустой» желудок, дробление дозы
леводопы с увеличением кратности ее приема и снижением разовой дозы;

47

2. назначали средства улучшающие моторику желудка –домперидон

(допрокин);

3. изменяли режим питания – прием белковой пищи только во 2

половине дня.

Однако, в большинстве случаев данные мероприятия были

недостаточными, и тогда назначались препараты, корригирующие действие
препаратов леводопы, в первую очередь – амантадина сульфат (ПК-Мерц). 50
больным с различными видами флуктуаций и дискинезии был назначен
амантадин сульфат в суточной дозировке 300±75 мг в течение 3–х и более
мес. Включение в схему лечения амантадина сульфата значительно
уменьшало проявления флуктуаций и дискинезии, что выражалось в
значительном снижении (на 23%) показателей IV части шкалы UPDRS
(7,8±3,1 и 5,8±1,5 соответственно) и сопровождалось улучшением
двигательной активности (снижение показателей III части шкалы UPDRS на
28,8%), повышением повседневной активности (улучшение на 20,4%) (табл.
5).

Таблица 5.

Динамика степени выраженности леводопа-индуцированных

дискинезий при БП на фоне терапии амантадин сульфатом

Шкалы

До лечения

На фоне лечения

Шкала UPDRS, часть III

Шкала UPDRS, часть IV

Шкала AIMS

шкала ESRS

Шкала Шваба и Ингланда

Шкала PDQ–39

49,6±9,1

7,8±3,1

17,5±4,6

80,5±10,3

60,8±7,8

122,6±18,9

38,5±7,8**

5,8±1,5*

13,9±3,2*

60,6±1,2*

73,2±7,5*

111,4±12,2


Примечание: * – P<0,005, **– P<0,001


background image

Улучшение двигательной активности положительно коррелировало с

повышением качества жизни по шкале PDQ–39 (122,6 до и 111,4 после
лечения).

Уменьшение

выраженности

флуктуаций

и

дискинезий

сопровождалось уменьшением их представленности в течение суток.

Таким образом, у больных паркинсонизмом лечение начальных стадий

заболевания целесообразно начинать с амантадина сульфата (ПК–Мерц), что
позволяет значительно улучшить двигательную активность, отдаляет сроки
появления моторных флуктуаций и дискинезий. Выраженность моторных и
немоторных флуктуаций и дискинезий зависит от дозы, кратности приёма и
длительности леводопной терапии, отрицательно влияет на качество жизни и
повседневную активность пациентов. Применение амантадина сульфата
достоверно снижает выраженность и продолжительность флуктуаций и
дискинезий, тем самым повышает повседневную активность и качество
жизни.

48

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании проведенных исследований по докторской диссертации на

тему «Молекулярно-генетические основы клинического полиморфизма
болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма» представлены следующие
выводы:

1. Мутации Ala53Thr в гене PARK1 и T240M в гене PARK2 у лиц

узбекской национальности не ассоциированы с БП и СП.

2. Частота мутации G2019S в гене LRRK2 составляет 5,5% в общей

группе обследованных с паркинсонизмом: СП – 1,6% и БП – 7,1%. Среди
больных со спорадической формой БП – 5,7%, аутосомно-доминантных
случаев заболевания – 17,6%. Мутация G2019S в гене LRRK2 ассоциирована
со смешанной формой заболевания и высокой эффективностью
леводопатерапии.

3. У больных паркинсонизмом повышены частоты генотипа 0/0 гена

GSTM1 и генотипа 0/0 гена GSTТ1, а также их комбинаций. Распределение
генотипа 0/0 гена GSTT1 и GSTM1 при БП и СП при сравнении с группой
контроля достоверно различается только при БП, и для которого характерны
более ранний дебют, быстрый темп прогрессирования заболевания,
преобладание развернутой – смешанной формы.

4. Гомозиготность по мутантному аллелю полиморфизма С282Т гена

Nat2 ассоциирована с БП в целом, а также с его акинетико–ригидной формой
и быстрым темпом прогрессирования. Частота встречаемости различных
генотипов полиморфизма С282Т гена Nat2 при сравнении СП и группы
контроля не доcтоверна.

5. Болезнь Паркинсона и в особенности ее развернутые формы, быстрый

темп прогрессирования, чаще наблюдаются и более тяжело протекают у
жителей села, чем города.


background image

6. Значимыми факторами риска развития БП являются контакт с

пестицидами, употребление воды из открытых водоёмов, работа в
химической промышленности.

7. Выявление группы повышенного риска развития БП –

сельскохозяйственные работники, работники химической промышленности,
сельские жители – и проведение в ней целенаправленных клинико
диагностических, превентивных мероприятий повышает эффективность
профилактики, улучшает прогноз и исход заболевания.

8. БП и СП по этиопатогенезу, течению, дебюту заболевания,

клиническим

проявлениям,

выраженности

вегетативных,

психо

эмоциональных и когнитивных нарушений в нашем регионе резко
отличаются друг от друга. Установлено, что БП характеризуется дебютом
заболевания в среднем возрасте, преобладанием одностороннего начала,
умеренных темпов прогрессирования, смешанной формы, более частым
развитием и выраженностью вегетативных, аффективных расстройств. СП
отличается более поздним дебютом развития (пожилой возраст),
симметричным началом, превалированием быстрых темпов

49

прогрессирования, акинетико-ригидной формы, ранним развитием
постуральной неустойчивости, ранними когнитивными нарушениями. 9.
Применение на ранних стадиях заболевания в схеме лечения БП амантадин
сульфата значительно улучшает двигательную активность, отдаляет сроки
появления моторных и немоторных флуктуаций и дискинезий, а назначение
его на поздних стадиях БП уменьшает cтепень их выраженности.


background image

50

SCIENTIFIC COUNCIL AWARDING SCIENTIFIC DEGREES
DSc.27.06.2017.Tib.31.01 AT THE TASHKENT INSTITUTE OF

POSTGRADUATE MEDICAL EDUCATION

TASHKENT STATE DENTAL INSTITUTE


background image

RAIMOVA MALIKA MUKHAMEDJANOVNA

MOLECULAR AND GENETIC BASIS OF CLINICAL POLYMORPHISM

OF PARKINSON’S DISEASE AND PARKINSONISM SYNDROME

14.00.13 – Neurology

ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION (DSc)

ON MEDICAL SCIENCES

TASHKENT – 2017

51

The theme of doctoral dissertation (DSc) was registered by the Supreme Attestation

Commission of the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under number

B2017.1.DSc/Tib81.


background image

The doctoral dissertation has been prepared at the Tashkent state dental institute.
The Abstract of the dissertation was posted in three (Uzbek, Russian, English (resume)) languages

on the website of Scientific council (www.tipme.uz) and on the website of «ZiyoNet» information

and

educational portal (www.ziyonet.uz).

Scientific consultant: Khalimova Khanifa Mukhsinovna

Doctor of medical

sciences, professor

Official opponents: Novikova Liliya Bareevna

Doctor of medical sciences, professor

Gafurov Bakhtiyar Gafurovich

Doctor of medical sciences

, professor

Sadikova Gulchehra Kabulovna

Doctor of medical sciences, professor

Leading organization

:

Samarkand state medical institute

The defense of the dissertation

will take place

on «___» __________2017, at ___ at the meeting

of the Scientific Council № DSc.27.06.2017.Tib.31.01 at the Tashkent Institute of Postgraduate Medical
Education (Address: 51 Parkent str., Mirzo Ulugbek district, 100007 Tashkent, Uzbekistan. Phone/fax:
(+99871) 268-17-44, e-mail: info@tipme.uz).

The doctoral (DSc) dissertation can be reviewed in the Information Resource Centre of the

Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education (is registered under №____) Adress: 51 Parkent
str., Mirzo Ulugbek district, 100007 Tashkent, Uzbekistan. Phone/fax: (+99871) 268-17-44.

Abstract of dissertation sent out on «_____»________________2017 year.
(mailing report № _____ on «_____»_____________________2017 year)

X.A. Akilov

Chairman of the Doctoral Degree Awarding Scientific

Council, MD, professor

N. N. Ubaydullaeva

Secretary of the Doctoral Degree Awarding Scientific

Council, PhD, associate-professor

B.G. Gafurov

Chairman of the Scientific Seminar of the Doctoral

Degree Awarding Scientific Council, MD, professor

52

INTRODUCTION (abstract of DSc thesis)


background image

The urgency and relevance of the dissertation topic.

Parkinson's disease

(PD) and secondary parkinsonism are most important problems of neurology and
today they are among the four most common neurodegenerative diseases in the
elderly. This pathology affects an average of 120 to 180 people per 100 000
population all over the world. Among all forms of parkinsonism, PD and vascular
parkinsonism (VP) are the most common forms, and they make 75–80% and 2.1–
7%, respectively. The social significance of the problem of parkinsonism is
determined by an increase in its frequency and an increase in the morbidity, a
progressive course, and insufficient effectiveness of therapy. As a consequence, a
significant decrease in the quality of life and a high level of disability in patients
are recorded. There is a high variability in the frequency of occurrence of
polymorphisms of candidate genes in the development of PD in representatives of
different populations.

The aim of the research

is to determine the clinical and differential

diagnostic features of PD and VP in individuals of Uzbek nationality, as well as
the role of genetic polymorphisms in the development of their various clinical
variants.

The tasks of the research:

to determine the role of Ala53Thr mutation in the gene PARK1, T240M

mutation in the gene PARK2, G2019S mutation in the gene LRRK2 in the forma
tion of predisposition to sporadic and hereditary PD and VP in individuals of
Uzbek nationality;

to identify the associations of PD and VP with polymorphic variants of genes

of II–phase detoxification: deletion polymorphism of the genes of glutathione–S–
transferase GSTT1, GSTM1, mutations C282T of the Nat2 gene;

to study the features of the clinic and course of PD and VP depending on the

identified polymorphisms of the genes PARK1, PARK2, LRRK2, GSTT1,
GSTM1, Nat2;

to assess the role of ecological and professional factors in the development of

the PD;

to analyze the associations of gene polymorphisms under study, as well as

their combinations with qualitative risk factors for the development of the disease;
to evaluate the complex clinical, neurological and molecular–genetic
characteristics of Uzbek patients with PD and VP;

to determine the spectrum of clinical manifestations of late motoric and non–

motoric fluctuations and dyskinesias, and their dependence on dopaminergic
therapy.

The object of the research

were 153 patients with PD, 69 patients with VP,

80 patients with chronic cerebral ischemia without signs of parkinsonism.

The

scientific novelty of the research

is as follows:

For the first time, we found that mutation Ala53Thr in the PARK1 gene and

mutation T240M in the PARK2 gene are not risk factors for the development of
PD and VP in individuals of Uzbek nationality;


background image

53

For the first time, we proved the high diagnostic significance of the

heterozygous carriage of mutation G2019S in the LRRK2 gene in PD in
individuals of Uzbek nationality and the high associative relationship of mutation
G2019S in the LRRK2 gene with a mixed form of the disease, with high efficacy
of the dopaminergic therapy;

For the first time, we proved the high frequency of genotype 0/0 of the

GSTM1 gene and genotype 0/0 of the GSTT1 gene, as well as their combinations,
significantly earlier debut of the disease, predominance of the mixed form and
rapid rate of disease progression in the group of patients with “zero” genotypes as
compared to the patients with PD without mutations in these genes;

For the first time, the prognostic significance of the determination of mutation

C282T of the Nat2 gene in individuals of Uzbek nationality with PD and its role in
the development of the akinetic–rigid form of the disease and the rapid rate of
progression were proved;

It was proved that unfavourable environmental factors are risk factors for

early debut, the development of rapid rates of progression and developed forms of
PD;

Diagnostic significance of the complex clinical, neurological and molecular–

genetic differential–diagnostic evaluation of PD and VP in individuals of Uzbek
nationality was proved;

Clinical signs and interdependence of motoric and non–motoric fluctuations

in the late stages of PD were determined.

The volume and structure of the dissertation.

The dissertation is presented

on 179 pages consisting of an introduction, six chapters, a conclusion, a list of
references and appendixes.

In the introduction,

topicality and relevance of the dissertational work are

substantiated, the aim and tasks of the research are formulated, the object and the
subject are characterized, the correspondence of the research with the priority areas
of science and technology development of the republic is shown, the scientific
novelty and theoretical and practical significance of the results are stated,
information is provided on the introduction of the research results into practice,
testing and publication of the research results and the structure of the dissertation.

The first chapter

of the dissertation presents the analysis of the current state

of the question, describes the most important pathogenetic links in the
development of parkinsonism, identifies a range of issues requiring detailed study,
and substantiates the topicality of the research and the need for the development of
the selected theme.

The second chapter

of the dissertation describes the research object,

materials and methods, as well as the used methods of statistical processing of the
obtained results.

The work is based on a comprehensive clinical, neurological, anamnestic,

molecular-genetic and sanitation survey of 222 patients with Parkinson’s disease
and vascular parkinsonism, and 80 patients with chronic cerebral ischemia without


background image

signs of parkinsonism. In molecular-genetic researches, we studied the mutations
Ala53Thr of the PARK1 gene, T240M of the PARK2 gene, G2019S of the LRRK2

54

gene, the deletion polymorphism of the genes GSTT1, GSTM1, and the mutation
C282T of the Nat2 gene.

Sanitary and hygienic researches were carried out with the help of a specially

developed and approved questionnaire-survey-interview.

The third chapter

of the dissertation presents the clinical characteristics of

the examined patients. In a comparative aspect, neurological symptoms and their
chronology in PD and VP were studied.

The fourth chapter

of the dissertation presents the results and analysis of the

genetic predisposition to the development of parkinsonism. The analysis of the
mutation Ala53Thr of the PARK1 gene in the examinees allowed establishing a
mutation in only one patient with VP with akinetic-rigid form and early cognitive
disorders; in all other cases, the mutation of the PARK1 gene was absent.
Therefore, for Uzbekistan, as for most other populations of the world, primary
synucleinopathies are not typical.

In the analysis of the mutation T240M of the PARK2 gene, this mutation was

absent in all patients with both PD and VP, as well as in the control group. The
absence of this mutation in our sample was either due to the lack of connection of
the development of parkinsonism in individuals of Uzbek nationality with this
mutation or a relatively small sample of juvenile forms of parkinsonism in our
sample, which dictates the need for further work to find this mutation in patients
with a juvenile form of parkinsonism.

The fifth chapter

of the dissertation presents the results of a study of the

environmental and occupational risk factors of PD development. It was revealed
that rural residents more often have more developed forms of PD, an earlier age of
debut and a serious course of the disease.

In the analysis of the interaction of the genotype and environmental factors,

an earlier manifestation of the disease symptoms was found in patients with a
combination of zero genotypes over the GSTT1 and GSTM1 genes under the
influence of pesticides compared to patients without these mutations.

The sixth chapter

of the dissertation is devoted to the methods of correction

of early and late manifestations of PD and VP.

Based on the conducted research on the theme of the doctoral dissertation

“Molecular and genetic basis of clinical polymorphism of Parkinson’s disease and
parkinsonism syndrome” the following conclusions are presented:

The mutations Ala53Thr in the PARK1 gene and T240M in the PARK2 gene

in individuals of Uzbek nationality are not associated with PD and VP. The
frequency of the mutation G2019S in the LRRK2 gene is 5.5% of the total group
of studied patients with parkinsonism, of which VP totals 1.6% and PD – 7.1%.
Among the patients with the sporadic form of PD – 5.7%, and autosomal dominant
cases of the disease – 17.6%. The mutation G2019S in the LRRK2 gene is
associated with a mixed form of the disease and high efficiency of


background image

levodopatherapy.

In patients with parkinsonism, the frequencies of the genotype 0/0 of the

GSTM1 gene and the genotype 0/0 of the GSTT1 gene, as well as their
combinations, are increased. The distribution of the genotype 0/0 of the GSTT1

55

and GSTM1 genes in PD and VP when compared with the control group is
significantly different only in PD, and it is characterized by an earlier debut, a fast
rate of disease progression, and a predominance of the expanded-mixed form.

Homozygosity from the mutant allele of the C282T polymorphism of the

Nat2 gene is associated with PD as a whole, as well as its akinetic-rigid form and
rapid rate of progression. When VP and the control group are compared, the
frequency of occurrence of different genotypes of the C282T polymorphism of the
Nat2 gene is not reliable.

Parkinson’s disease and, particularly, its expanded forms and rapid rate of

progression are more common and more severe in rural residents than urban ones.
Significant risk factors for PD development are contact with pesticides, drinking
water from open reservoirs, and working in the chemical industry. Identification of
a group of increased risk of PD development – agricultural workers, chemical
industry workers, rural residents – and conducting targeted clinical, diagnostic and
preventive measures in it increase the effectiveness of prevention, and improve the
prognosis and treatment of the disease. According to etiopathogenesis, course,
debut of the disease, clinical manifestations, severity of vegetative,
psycho-emotional and cognitive disorders, PD and VP differ sharply from each
other in our region. It was established that PD is characterized by the debut of the
disease in middle age, the predominance of a unilateral beginning, moderate rates
of progression, mixed form, more frequent development and severity of vegetative
and affective disorders. As for VP, it is characterized by a later debut of
development (advanced age), a symmetrical onset, the prevalence of rapid rate of
progression, akinetic-rigid form, early development of postural instability and
early cognitive disorders.

The use of amantadine sulphate in the early stages of the disease in the

treatment scheme of PD significantly improves the motor activity, delays the
appearance of motoric and non-motoric fluctuations and dyskinesias, and its
prescription in the late stages of PD reduces the degree of their severity.


background image

56

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I Бўлим (I часть; I part)

1. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Значение различных

факторов риска в манифестации болезни Паркинсона // Неврология. –
Ташкент, 2009. – №3. – С.25-28. (14.00.00; №4).

2. Раимова М.М. Молекулярно-генетический полиморфизм болезни

Паркинсона // Медицинский журнал Узбекистана. – Ташкент, 2009. – №6. – С.
71-75. (14.00.00; №8).

3. Матмуродов Р.Ж., Халимова Х.М., Раимова М.М. Влияние Цераксона

на когнитивные расстройства при болезни Паркинсона // Неврология. –
Ташкент, 2009. – №4. – С.24-25. (14.00.00; №4).

4. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Когнитивные

нарушения при паркинсонизме // Медицинский журнал Узбекистана. –
Ташкент, 2009. – №5. – С. 57-60. (14.00.00; №8).

5.

Халимова

Х.М.,

Раимова

М.М.,

Матмуродов

Р.Ж.

Нейродегенеративные заболевания и оксид азота // Медицинский журнал
Узбекистана. – Ташкент, 2010. – №6. – С. 64-68. (14.00.00; №8).

6. Раимова М.М. Молекулярно–генетические исследования при болезни

Паркинсона у лиц узбекской национальности // Медицинский журнал
Узбекистана. – Ташкент, 2011. – №1. – С. 20-23. (14.00.00; №8).

7. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Жмырко Е.В.,

Бурнашева А.Р., Мухамедов Р.С. Молекулярно–генетические исследования
полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 при болезни Паркинсона у лиц
узбекской национальности // Инфекция, иммунитет и фармакология. –


background image

Ташкент, 2011. – №3 – С. 32-35. (14.00.00; № 15).

8. Раимова М.М. Немоторные проявления болезни Паркинсона:

вегетативная дисфункция // Неврология. – Ташкент, 2012. – №2. – С. 68-71.
(14.00.00; №4).

9. Раимова М.М. Спектр проявлений и принципы коррекции поздних

двигательных осложнений дофаминергической терапии при болезни
Паркинсона и сосудистом паркинсонизме // Медицинские новости. –
Республика Беларусь, 2016. – №4. – С. 80-82. (14.00.00; №82).

10. Raimova M.M. Genetic associations of S282T polymorphism of the gene

Nat2 with parkinsonism: clinical and molecular comparisons// European Science
Review. – Австрия, 2016. – №3-4. – С. 151-153. (14.00.00; №19).

11. Раимова М.М., Халимматова М.И., Абдуллаева М.Б. Характерные

особенности моторной и немоторной симптоматики, клинического течения
болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма // Неврология. – Ташкент,
2017. – №1 – С.8-11. (14.00.00; №4).

12. Раимова М.М., Эргашев У.Ш., Халимматова М.И., Абдуллаева М.Б.

Оптимизация дифференциальной диагностики и лечения дрожательной

57

формы болезни Паркинсона // Инфекция, иммунитет и фармакология. –
Ташкент, 2017. – №2. – С. 155-162. (14.00.00; № 15).

II Бўлим (II часть; II part)

13. Халимова Х.М. Рахимбаева Г.С., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж.

Критерии диагностики и оптимизация терапии различных форм
паркинсонизма // Методические рекомендации. – Ташкент. – 2010. – 26 с.

14. Халимова Х.М., Мухамедов Р.С., Якубова М.М., Раимова М.М.,

Жмырко Е.В., Матмуродов Р.Ж. Молекулярно-генетические аспекты болезни
Паркинсона // Методические рекомендации. – Ташкент. – 2010. – 20 с.

15. Халимова Х.М., Маджидова Ё.Н., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж.,

Фахаргалиева С.Р. Подходы к лечению поздних стадий болезни Паркинсона //
Методические рекомендации. – Ташкент. – 2012. – 23 с.

16. Маджидова Ё.Н., Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж.,

Фахаргалиева С.Р., Жмырко Е.В. Молекулярно-генетические и некоторые
биохимические аспекты болезни Паркинсона // Международный
неврологический журнал. – Украина, 2011. – №1 (39). – С. 91-94.

17. Khalimova K.M., Raimova M.M., Matmurodov R.J., Rasulova K.A.,

Burnasheva A.R., Jmirko Y.V., Mukhamedov R.S. Polymorphism of detoxification
genes and predisposition to the development of Parkinson’s disease in uzbek
individuals // European Medical Health Science Pharmaceutical Journal. – Чехия,
2011. – Vol.2. – С.38-43.

18. Raimova M.M. Study of the role of environmental factors in

development of Parkinson’s disease // Medical and Health Science Journal. –
Чехия, 2012. – Vol. 11. – Р.22-26.


background image

19. Халимова Х.М., Раимова М.М. Определение роли полиморфизма

генов детоксикации ксенобиотиков и факторов внешней среды в развитии
болезни Паркинсона у лиц узбекской популяции // Руководство для врачей по
материалам I Национального конгресса «Болезнь Паркинсона и расстройства
движений». 22-23 сентября 2008. – Москва, 2008. – С. 368.

20. Халимова Х.М., Раимова М.М. Опыт применения ПК–Мерц в

лечении болезни Паркинсона // Неврология. – Ташкент, 2008. – №3–4. –
С.134.

21. Халимова Х.М., Раимова М.М. Оптимизация диагностики и

терапии паркинсонизма // Неврология. – Ташкент, 2008. – №3-4. – С.136. 22.
Раимова М.М. Роль факторов внешней среды и активности NO– системы в
развитии паркинсонизма // Неврология. – Ташкент, 2008. – №3-4. – С.134.

23. Раимова М.М. Молекулярно-генетические исследования при

паркинсонизме в узбекской популяции // Неврология. – Ташкент, 2008. – №3-
4. – С.256.

24. Гадаев А., Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж.

Паркинсонизм // Умумий амалиет врачлари учун маърузалар туплами. –
Тошкент, 2010. – С. 1356-1361.

58

25. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Пулатова Ш.С.

Новые возможности терапии акинетического криза при болезни Паркинсона //
Материалы IX Всероссийской научно–практической конференции,
посвященной памяти И.Я. Раздольского, И.С. Васкина, А.В. Бондарчука. 6– 10
апреля 2010. – Санкт-Петербург. – 2010. – С. 371-372.

26. Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Нишанова С. Патогенез болезни

Паркинсона: биохимические аспекты // Материалы Республиканской научно–
практической конференции «Взгляд молодых ученых на актуальные
проблемы науки». – 29 октября 2010. – Ташкент, 2010. – С. 60-61.

27. Khalimova Kh, Raimova M.M., Matmurоdov R.J. Polymorphism

LRRK2 of Parkinson’s disease in a Uzbek population // European Journal of
Neurology. – Geneva, 2010. – Volume 17, Supplement 3. – Р. 386.

28. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Жмырко Е.В.

Ассоциация полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с болезнью
Паркинсона // Неврология. – Ташкент, 2010. – №4. – С. 147.

29. Раимова М.М. Исследование роли мутации G2019S гена LRRK2 в

развитии болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Материалы
научно-практической конференции «Фан ва инновация фаолиятини
ривожлантиришда ёшларнинг роли». – 22 октября 2010. – Ташкент, 2010. – С.
58-59.

30. Халимова Х.М., Мухамедов Р.С., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж.,

Жмырко Е.В., Пулатова Ш.С. Молекулярно-генетический анализ и факторы
риска болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Сборник II
Национального конгресса «Болезни Паркинсона и расстройства движений» (с


background image

международным участием). – 21-23 сентября 2011. – Москва, 2011. – С. 27-32.

31. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Спектр поздних

осложнений леводопатерапии при болезни Паркинсона и пути их лечения //
Неврология. – Ташкент, 2011. – №4. – С. 134-135.

32. Matmurodov R.J., Raimova M.M., Khalimova Kh.M. Polymorphism of

the genes GSTM1, GSTT1, and environmental factors in the development of
Parkinson's disease among representatives of Uzbek nationality // European
Journal of Neurology. – Budapest, 2011. – Volume 18, Supplement 2. –P. 501.

33. Раимова М.М. Бурнашева А.Р., Нишанова С., Мухамедов Р.С.

Изучение факторов риска болезни Паркинсона (молекулярно-генетические и
санитарно-гигиенические исследования) // Материалы Республиканской
научно-практической

конференции

молодых

ученых

«Мустақиллик

йилларида илм-фан тараққиети: Ёш олимлар мухим фундаментал
натижалари, амалий ютуқлари ва инновациялар». – 9 апреля 2011. – Ташкент,
2011. – C. 161-162.

34. Раимова М.М. Оценка немоторных проявлений болезни

Паркинсона и сосудистого паркинсонизма // Неврология. – Ташкент, 2012. –
№3-4. – С. 192.

35. Matmurodov R.J., Raimova M.M., Khalimova Kh.M. The study of

polymorphism S282T gene in the development Parkinson's disease // European
Journal of Neurology. – Stockholm, 2012. – Volume 19, Supplement 1. – P. 692

59

36. Raimova М.М., Khalimova Kh.M., Matmurodov R.J. Parkinson's

disease: Sanitary-hygienic investigations in Uzbekistan // Journal of the
Neurological Sciences. – New Orleans, 2013. – 333. – P. 144.

37. Raimova M.M., Khalimova Kh.M, Matmurodov R.J. Parkinson's

disease: Molecular-genetic investigations in Uzbekistan // Journal of the
Neurological Sciences. – New Orleans, 2013. – 333. – P. 144.

38. Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Сравнительный

анализ эффективности терапии болезни Паркинсона // Неврология. –
Ташкент, 2014. – №2. – С.100-101.

39. Раимова М.М., Халимова Х.М., Матмуродов Р.Ж., Абдуллаева М.Б.,

Халимматова М., Эргашев У. Влияние ропинирола пролонгированного
действия на моторные и немоторные симптомы болезни Паркинсона //
Неврология. – Ташкент, 2015. – №2. – С. 83-84.

40. Khalimova Kh.M., Raimova M.M., Matmurodov R.J., Abdullayeva

M.B., Ergashev U., Halimmatova M. Comparative evaluation of non-motor
displays of the Parkinson's disease and vascular parkinsonism// National Journal of
Neurology. – Baku, 2015. – №2(8). – Р. 106-113.


background image

60

Автореферат “Til va adabiyot ta’limi” журнали таҳририятида таҳрирдан

ўтказилиб, ўзбек, рус ва инглиз тилларидаги

матнлар ўзаро мувофиқлаштирилди.

(14.09.2017)


background image

Босишга рухсат этилди: ___________2017 йил

Бичими 60х45

1

/

8

, «Times New Roman»

гарнитурада рақамли босма усулида босилди.

Шартли босма табоғи 3,9. Адади: 100. Буюртма: № 224.

Ўзбекистон Республикаси ИИВ Академияси,

100197, Тошкент, Интизор кўчаси, 68

«АКАДЕМИЯ НОШИРЛИК МАРКАЗИ»

Давлат унитар корхонасида чоп этилди.

61

References

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Значение различных факторов риска в манифестации болезни Паркинсона // Неврология. -Ташкент, 2009. - №3. - С.25-28. (14.00.00; №4).

Раимова М.М. Молекулярно-генетический полиморфизм болезни Паркинсона // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2009. - №6. -С. 71-75. (14.00.00; №8).

Матмуродов Р.Ж., Халимова Х.М., Раимова М.М. Влияние Цсраксона на когнитивные расстройства при болезни Паркинсона // Неврология. -Ташкент, 2009. - №4. - С.24-25. (14.00.00; №4).

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Когнитивные нарушения при паркинсонизме // Медицинский журнал Узбекистана. -Ташкент, 2009. - №5. - С. 57-60. (14.00.00; №8).

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Нейродегенсративныс заболевания и оксид азота // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2010. -№6. -С. 64-68. (14.00.00; №8).

Раимова М.М. Молекулярно-генетические исследования при болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 201 !.-№!.-С. 20-23. (14.00.00; №8).

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Жмырко Е.В., Бурнашсва А.Р., Мухамедов Р.С. Молекулярно-генетические исследования полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 при болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Инфекция, иммунитет и фармакология. -Ташкент, 2011. - №3 - С. 32-35. (14.00.00; № 15).

Раимова М.М. Нсмоторныс проявления болезни Паркинсона: вегетативная дисфункция // Неврология. - Ташкент, 2012. - №2. - С. 68-71. (14.00.00; №4).

Раимова М.М. Спектр проявлений и принципы коррекции поздних двигательных осложнений дофаминергической терапии при болезни Паркинсона и сосудистом паркинсонизме // Медицинские новости. -Республика Беларусь, 2016. - №4. - С. 80-82. (14.00.00; №82).

Raimova М.М. Genetic associations of S282T polymorphism of the gene Nat2 with parkinsonism: clinical and molecular comparisons// European Science Review. - Австрия, 2016. - №3-4. - C. 151-153. (14.00.00; №19).

Раимова M.M., Халимматова М.И., Абдуллаева М.Б. Характерные особенности моторной и нсмоторной симптоматики, клинического течения болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма И Неврология. - Ташкент, 2017. - № 1 - С.8-11.(14.00.00; №4).

Раимова М.М., Эргашсв У.III., Халимматова М.И., Абдуллаева М.Б. Оптимизация дифференциальной диагностики и лечения дрожательной формы болезни Паркинсона // Инфекция, иммунитет и фармакология. -Ташкент, 2017.-№2.-С. 155-162. (14.00.00; № 15).

Халимова Х.М. Рахимбасва Г.С., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Критерии диагностики и оптимизация терапии различных форм паркинсонизма // Методические рекомендации. - Ташкент. -2010.-26 с.

Халимова Х.М., Мухамедов Р.С., Якубова М.М., Раимова М.М., Жмырко Е.В., Матмуродов Р.Ж. Молекулярно-генетические аспекты болезни Паркинсона // Методические рекомендации. - Ташкент. -2010.-20 с.

Халимова Х.М., Маджидова Ё.Н., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Фахаргалиева С.Р. Подходы к лечению поздних стадий болезни Паркинсона // Методические рекомендации. - Ташкент. -2012.-23 с.

Маджидова Ё.Н., Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Фахаргалиева С.Р., Жмырко Е.В. Молекулярно-генетические и некоторые биохимические аспекты болезни Паркинсона // Международный неврологический журнал. - Украина, 2011. - № 1 (39). - С. 91 -94.

Khalimova К.М., Raimova М.М., Matmurodov R.J., Rasulova K.A., Bumashcva A.R., Jmirko Y.V., Mukhamedov R.S. Polymorphism of detoxification genes and predisposition to the development of Parkinson’s disease in uzbek individuals // European Medical Health Science Pharmaceutical Journal. - Чехия, 2011.- Vol.2. - C.38-43.

Raimova M.M. Study of the role of environmental factors in development of Parkinson’s disease // Medical and Health Science Journal. -Чехия, 2012.-Vol. 11.-P.22-26.

Халимова X.M., Раимова М.М. Определение роли полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и факторов внешней среды в развитии болезни Паркинсона у лиц узбекской популяции И Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса «Болезнь Паркинсона и расстройства движений». 22-23 сентября 2008. - Москва, 2008. - С. 368.

Халимова Х.М., Раимова М.М. Опыт применения ПК-Мерц в лечении болезни Паркинсона // Неврология. - Ташкент, 2008. - №3-4. -С. 134.

Халимова Х.М., Раимова М.М. Оптимизация диагностики и терапии паркинсонизма // Неврология. - Ташкент, 2008. - №3-4. - С. 136.

Раимова М.М. Роль факторов внешней среды и активности NO-систсмы в развитии паркинсонизма // Неврология. - Ташкент, 2008. - №3-4. -С. 134.

Раимова М.М. Молекулярно-генетические исследования при паркинсонизме в узбекской популяции // Неврология. - Ташкент, 2008. - №3-4.-С.256.

Гадасв А., Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Паркинсонизм // Умумий амалист врачлари учун маърузалар туплами. -Тошкент, 2010. - С. 1356-1361.

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Пулатова Ш.С. Новые возможности терапии акинетического криза при болезни Паркинсона // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти И.Я. Раздольского, И.С. Васкина, А.В. Бондарчука. 6— 10 апреля 2010. - Санкт-Петербург. - 2010. - С. 371 -372.

Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Нишанова С. Патогенез болезни Паркинсона: биохимические аспекты И Материалы Республиканской научно-практической конференции «Взгляд молодых ученых на актуальные проблемы науки». - 29 октября 2010. - Ташкент, 2010. - С. 60-61.

Khalimova Kh, Raimova М.М., Matmurodov R.J. Polymorphism LRRK2 of Parkinson’s disease in a Uzbek population // European Journal of Neurology. - Geneva, 2010. - Volume 17, Supplement 3. - P. 386.

Халимова X.M., Раимова M.M., Матмуродов Р.Ж., Жмырко Е.В. Ассоциация полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с болезнью Паркинсона // Неврология. - Ташкент, 2010. - №4. - С. 147.

Раимова М.М. Исследование роли мутации G2019S гена LRRK2 в развитии болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Материалы научно-практической конференции «Фан ва инновация фаолиятини ривожлантиришда ёшларнинг роли». - 22 октября 2010. - Ташкент, 2010. - С. 58-59.

Халимова Х.М., Мухамедов Р.С., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж., Жмырко Е.В., Пулатова Ш.С. Молекулярно-генетический анализ и факторы риска болезни Паркинсона у лиц узбекской национальности // Сборник II Национального конгресса «Болезни Паркинсона и расстройства движений» (с международным участием). -21-23 сентября 2011.- Москва, 2011. - С. 27-32.

Халимова Х.М., Раимова М.М., Матмуродов Р.Ж. Спектр поздних осложнений лсводопатерапии при болезни Паркинсона и пути их лечения // Неврология. - Ташкент, 2011. - №4. - С. 134-135.

Matmurodov R.J., Raimova М.М., Khalimova Kh.M. Polymorphism of the genes GSTM1, GSTT1, and environmental factors in the development of Parkinson's disease among representatives of Uzbek nationality // European Journal of Neurology. - Budapest, 2011. - Volume 18, Supplement 2. -P. 501.

Раимова М.М. Бурнашева A.P., Нишанова С., Мухамедов Р.С. Изучение факторов риска болезни Паркинсона (молекулярно-генетические и санитарно-гигиенические исследования) И Материалы Республиканской научно-практической конференции молодых ученых «Мустақиллик йилларида илм-фан тараққисти: Ёш олимлар мухим фундаментал натижалари, амалий ютуклари ва инновациялар». - 9 апреля 2011. - Ташкент, 2011.-С. 161-162.

Раимова М.М. Оценка немоторных проявлений болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма // Неврология. - Ташкент, 2012. -№3-4.-С. 192.

Matmurodov R.J., Raimova М.М., Khalimova Kh.M. The study of polymorphism S282T gene in the development Parkinson's disease // European Journal of Neurology. - Stockholm, 2012. - Volume 19, Supplement 1. - P. 692

Raimova M.M., Khalimova Kh.M., Matmurodov R.J. Parkinson's disease: Sanitary-hygienic investigations in Uzbekistan // Journal of the Neurological Sciences. - New Orleans, 2013. - 333. - P. 144.

Raimova M.M., Khalimova Kh.M, Matmurodov R.J. Parkinson's disease: Molecular-genetic investigations in Uzbekistan // Journal of the Neurological Sciences. - New Orleans, 2013. - 333. - P. 144.

Халимова X.M., Раимова M.M., Матмуродов Р.Ж. Сравнительный анализ эффективности терапии болезни Паркинсона // Неврология. -Ташкент, 2014. - №2. - С. 100-101.

Раимова М.М., Халимова Х.М., Матмуродов Р.Ж., Абдуллаева М.Б., Халимматова М., Эргашсв У. Влияние ропинирола пролонгированного действия на моторные и немоторные симптомы болезни Паркинсона // Неврология. - Ташкент, 2015. - №2. - С. 83-84.

Khalimova Kh.M., Raimova М.М., Matmurodov R.J., Abdullaycva M.B., Ergashev U., Halimmatova M. Comparative evaluation of non-motor displays of the Parkinson's disease and vascular parkinsonism// National Journal of Neurology. - Baku, 2015. - №2(8). - P. 106-113.

inLibrary — is a scientific electronic library built on the paradigm of open science (Open Science), the main tasks of which are the popularization of science and scientific activities, public quality control of scientific publications, the development of interdisciplinary research, a modern institute of scientific review, increasing the citation of Uzbek science and building a knowledge infrastructure.

CONTACTS:

Republic of Uzbekistan, Tashkent, Parkent street 51, floor 2

(+998) 99-006-61-10

info@inscience.uz

NAVIGATION:

Journals
Conferences
Organizations
Authors
Blog
Contact
© Copyright 2025 in Science All Rights Reserved | Developed by in Science | Site create by in Designer