Экдистероиды растений семейств Caryophyllaceae, Lamiaceae и их модификации.

БИООРГАНИК КИМЁ ИНСТИТУТИ, ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ

УНИВЕРСИТЕТИ, ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ

ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

БОБАЕВ ИСОМИДДИН ДАВРОНОВИЧ

CARYOPHYLLACEAE, LAMIACEAE

ОИЛАЛАРИГА МАНСУБ

ЎСИМЛИКЛАР ЭКДИСТЕРОИДЛАРИ ВА УЛАРНИНГ

МОДИФИКАЦИЯСИ

02.00.10-Биоорганик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент - 2017

1

УДК: 547.926+591.147

Кимѐ фанлари бўйича фан доктори (DSc)

диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата диссертации доктора наук (DSc) по

химическим наукам

Contents of the abstract of doctor dissertation (DSc)

on chemical science

Бобаев Исомиддин Давронович

Caryophyllaceae, Lamiaceae

оилаларига мансуб ўсимликлар

экдистероидлари ва уларнинг модификацияси...................................... 3

Бобаев Исомиддин Давронович

Экдистероиды растений семейств

Caryophyllaceae, Lamiaceae

и их

модификации................................................................................................ 29

Bobaev Isomiddin Davronovich

Ecdysteroids plants of families

Caryophyllaceae, Lamiaceae

and their

modification …………............................……………………..…………… 55

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works…………................................................................. 59

2

БИООРГАНИК КИМЁ ИНСТИТУТИ, ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ

УНИВЕРСИТЕТИ, ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ

ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

БОБАЕВ ИСОМИДДИН ДАВРОНОВИЧ

CARYOPHYLLACEAE, LAMIACEAE

ОИЛАЛАРИГА МАНСУБ

ЎСИМЛИКЛАР ЭКДИСТЕРОИДЛАРИ ВА УЛАРНИНГ

МОДИФИКАЦИЯСИ

02.00.10-Биоорганик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент - 2017

3

Фан доктори (DSc) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.2.DSc/К20 рақам билан
рўйхатга олинган.

Диссертация Ўсимлик моддалари кимѐси институтида бажарилган.

Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз (резюме)) Илмий кенгаш

веб-саҳифасида (www.biochem.uz) ва «ZiyoNet» Ахборот таълим порталида
(www.zioynet.uz.) жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи: Рамазонов Нурмурод Шералиевич

кимѐ

фанлари доктори

Расмий оппонентлар: Арипова Салимахон Фозиловна

кимѐ

фанлари доктори, профессор

Абдулладжанова Нодира Гулямжановна

кимѐ фанлари доктори

Сагдуллаев Баходир Тохирович

техника фанлари доктори

Етакчи ташкилот: Тошкент фармацевтика институти

Диссертация ҳимояси Биоорганик кимѐ институти, Ўзбекистон Миллий

университети, Ўсимлик моддалари кимѐси институти ҳузуридаги
DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2017 йил «___» октябрь соат __
даги мажлисида бўлиб ўтади. (Манзил: 100125, Тошкент ш, Мирзо Улуғбек кўч., 83, Тел.
(99871) 262-25-40, факс (99871) 262-70-63, e-mail: asrarov54@mail.ru).

Диссертация билан Биоорганик кимѐ институти Ахборот-ресурс марказида танишиш

мумкин (Д- рақами билан рўйхатга олинган). Манзил: 100125, Тошкент ш., Мирзо Улуғбек
кўч., 83. Тел. 262-35-40, факс (99871) 262-70-63, e-mail: asrarov54@mail.ru.

Диссертация автореферат 2017 йил “__” __________ куни тарқатилди.
(2017 йил “__” _________ даги рақамли реестр баѐнномаси).

Ш.И. Салихов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

раиси, б.ф.д., академик

М.И. Асраров

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, б.ф.д., профессор

А.А. Ахунов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

қошидаги илмий семинар раиси, б.ф.д., профессор

4

КИРИШ (Фан доктори (DSc) диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Бугунги кунда

дунѐда ноқулай экологик шароитлар таъсирида аҳоли орасида турли
хасталиклар, иммунитет пасайиши, толиқиш, қонда патологик ўзгаришлар,
жароҳатларни тез тикланмаслиги каби ҳолатлар кузатилмоқда. Ушбу
касалликларни профилактика қилиш ва даволаш учун адаптоген хоссага эга
фитоэкдистероидлар асосида доривор воситаларни яратиш долзарб
муаммолардан биридир. Адаптоген дори воситаларни яратиш учун
экдистероид сақловчи янги ўсимлик манбаларини аниқлаш, биологик фаол
индивидуал компонентларни ажратиш, янги фармакологик фаолликга эга
ҳосилаларини синтез қилиш зарур бўлади.

Ўзбекистон мустақилликка эришгандан сўнг мамлакат аҳолисини

маҳаллий ўсимлик хом ашѐ манбаларидан олинган, сифатли дори-дармон
билан таъминлаш мақсадида кенг қамровли чора-тадбирлар амалга
оширилиб, муайян натижаларга эришилди. Маҳаллий ўсимликлардан
экдистероид сақловчи дори воситалари «Экдистен», «Туркестерон»,
«Аюстан» дори воситалари ҳамда «Жистенин», «Эксумид» каби биологик
фаол қўшимчалар ишлаб чиқилмоқда. Таъкидлаш керакки, мамлакатимиз бой
хом ашѐ ресурсларига эга бўлишига қарамай, адаптогенли ва қандли диабетга
қарши қўлланилаѐтган дори воситаларини ҳориждан олиб келиниши бугунги
кун талабларига тўла жавоб бермайди. Ўзбекистон Республикасини
ривожлантириш бўйича Ҳаракатлар стратегиясининг 4 йўналишида
фармацевтика саноатини янада ривожлантириш, аҳоли ва тиббиѐт
муассасаларининг арзон, сифатли дори воситалари ва тиббиѐт буюмлари
билан таъминланишини яхшилаш юзасидан муҳим вазифалар белгилаб
берилган. Бу борада адаптогенли ва қандли диабетга қарши дори
воситаларининг хориждан олиб келинишини инобатга олиб, мавжуд хом
ашѐлардан самарали фойдаланиш, сифатли, жаҳон бозорида рақобатлаша
оладиган ушбу дори турларини яратиш муҳим аҳамият касб этади.

Бугунги кунда жаҳонда экдистероид сақловчи янги ўсимлик турларини

аниқлаш, индивидуал ҳолда ажратиш, янги аналогларини синтез қилиш,
ажратиб олинган ва синтез қилинган ҳосилаларни таққослаб биологик
фаоллигини аниқлаш, фаоллиги юқори ҳосилаларини амалиѐтга жорий этиш
долзарб муаммолардан биридир. Экдистероидларнинг асосий манбаси бўлган

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae

оиласи ўсимликлари орасидан янги манбаларни

аниқлаб: таркибидан экдистероидларни ажратиш; индивидуал бирикмаларни
тузилишини исботлаш; модификация йўли билан биологик фаоллиги юқори
ҳосилаларини синтез қилиш; ажратилган ва модификацияланган янги
ҳосилаларни таққослаб биологик фаоллигини аниқлаш; биологик фаоллиги
юқори бўлган мавжуд хом ашѐ манбаларидан ажратиб олинган фаол
бирикмаларни амалиѐтга тадбиқ этиш долзарб мавзулардан ҳисобланади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2016 йил 16 сентябрдаги

ПҚ-2595-сон «2016-2020 йилларда республика фармацевтика саноатини
янада ривожлантириш чора-тадбирлари дастури тўғрисида»ги Қарори ва

5

2017 йил 7 февралда ПФ-4947-сон «2017-2021 йилларда Ўзбекистонни
ривожлантириш- нинг бешта устувор йўналиши бўйича Ҳаракатлар
стратегияси» тўғрисидаги Фармони ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга
ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши

асосий устувор йўналишларига мослиги.

Мазкур тадқиқот республика фан

ва технологиялари ривожлантиришнинг VI. «Тиббиѐт ва фармакология»
устивор йўналишига мувофиқ бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

1,2

.

Экдистероид

сақловчи

ўсимлик

турларини

аниқлаш,

ўсимликдан

экдистероидларни ажратиб олиш, аввал маълум бўлмаган, табиатда кам
миқдорда учрайдиган, ажратиб олиш қийин ҳосилаларни синтез қилиш ва
улар асосида доривор воситалар ва биологик фаол қўшимчалар ишлаб
чиқишга йўналтирилган илмий тадқиқотлар жаҳоннинг етакчи илмий
марказлари ва олий таълим муассасалари, жумладан, Эксетер университети
(АҚШ), Пъер ва Мария Кюри университети (Франция), Веймутск колледжи
(Буюкбритания), Энтомология институти (Чехия), Сегед университети
(Венгрия), Коми биология институти Урал бўлими илмий маркази (Россия),
Нефтекимѐ ва катализ институти (Россия), «Фитокимѐ» Халқаро илмий
ишлаб чиқариш холдинги (Қозоғистон), Ўсимлик моддалари кимѐси
институтида (Ўзбекистон) олиб борилмоқда.

Ўсимликлар таркибидан экдистероидларни излаш ва ажратиш, уларни

кимѐвий тузилиши ва биологик фаоллигини аниқлашга оид жаҳонда олиб
борилган тадқиқотлар натижасида қатор, жумладан қуйидаги илмий
натижалар олинган: ўсимликлардан турли экдистероидлар ажратилган ва
уларнинг кимѐвий тузилиши аниқланган (Эксетер университети, США; Сегед
университети, Венгрия; Томск Давлат университети, Россия); кимѐвий
трансформация йўли билан экдистероидларни янги ҳосилалари олинган
(Биоорганик кимѐ институти, Беларусь; Нефтекимѐ ва катализ институти,
Россия);

Rhaponticum carthamoides

ўсимлиги ер остки қисмидан 20-

гидроксиэкдизон ажратиб олинган ва у асосида «Экдистен» препарати
яратилган (Ўсимлик моддалари кимѐси институти, Ўзбекистон); Коми
биология институтида

Serratula coronata

L ўсимлигининг ер устки қисмидан

экдистероид сақловчи адаптоген хоссага эга «Серпистен» субстанциясининг
олиш технологияси ишлаб чиқилган («Комибиофарм» ОАЖ, Россия).

Дунѐда ўсимликлардан экдистероидлар ажратиш ва модификацияси

бўйича қатор, жумладан қуйидаги устивор йўналишларда тадқиқотлар олиб
борилмоқда: янги экдистероидга бой ўсимликларни аниқлаш, таркибидан
экдистероидларни ажратиб олиш ва уларнинг кимѐвий тузилишини аниқлаш;
индивидуал экдистероидларни янги ҳосилаларини синтез қилиш; биологик
фаоллиги кимѐвий тузилишга боғлиқлигини аниқлаш; экдистероид сақловчи

1

https://leuzea.ru/direct/ecdystenum_technology-22.htm

2

http://ecdybase.org/

6

дори шаклларини олиш технологияларини ишлаб чиқиш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Caryophyllaceae, Lamiaceae

оиласига мансуб ўсимликлардан миқдор жиҳатдан кўп экдистероид сақловчи
ўсимлик заҳираларини излаш, индивидуал ҳолда экдистероидларни ажратиб
олиш усулларини ишлаб чиқиш, ушбу экдистероидларни модификация йўли
билан янги ҳосилаларини синтез қилиш, уларнинг кимѐвий тузилиши ва
биологик фаоллигини аниқлаш бўйича илмий тадқиқот ишлари олиб
борилган.

Хорижлик олимлар R. Lafont, L. Dinan, R. Hyodo, Yo. Fujimoto, J.

Harmatha, F. Marion-Poll, I.D. Wilson, T.W. Goodwin, D.H.S. Horn, A.
Suksamrarnалар

томонидан

ўсимлик

хом

ашѐ

манбаларидан

экдистероидларни ажратиб олиш усуллари ишлаб чиқилган, кам учрайдиган
ҳосилалари синтез қилинган, тузилиши ва биологик фаоллиги аниқланган.

МДҲ мамлакатларида ўсимликлар таркибидан экдистероидлар ажратиб

олиш, модификациялаш ва биологик фаоллигини ўрганиш бўйича илмий
тадқиқот ишларини Л.Н. Зибарева, Л.И. Алексеева, С.О. Володина, В.В.
Володин, И.С. Левина, Н.В. Ковганколар томонидан амалга оширилган.
Экдистероидларни модификациялаш, олинган бирикмаларнинг тузилиши ва
физик-кимѐвий тавсифини аниқлашда В.Н. Одиноков мактаби олимлари
чуқур изланишларни амалга оширган.

Ўзбекистонда экдистероид сақловчи янги ўсимлик турларини излаб

топиш, индивидуал бирикмаларни ажратиб олиш, тузилишини исботлаш ва
биологик фаоллигини аниқлашда Н.К. Абубакировнинг илмий мактаби ва
унинг шогирдлари: М.Б. Горовиц, И.Л. Зацны, Б.З. Усманов, З. Саатов, У.
Балтаев, Н.Ш. Рамазоновларнинг хизматлари катта. Жаҳонда биринчи
экдистероид сақловчи

Rhaponticum carthamoides

ўсимлик илдизидан олинган

20-гидроксиэкдизон асосида қувватлантирувчи дори воситаси «Экдистен»
препарати яратилди, муаллифлари Н.К. Абубакиров, М.Б. Горовиц, У.
Балтаев, В.Н. Сыров, А.У. Маматханов, Ш.Ш. Сагдуллаевлардир. Препарат
спортчиларнинг мусобақага тайѐргарлик даврида қўлланилганда юқори
самарали эканлигини кўрсатди. Бугунги кунда мақбул экдистероид сақловчи
янги турдаги препарат ва биологик фаол қўшимчалар яратишда МДҲ
мамлакатлари

орасида

Ўзбекистон

Республикаси

асосий

ишлаб

чиқарувчилардан ҳисобланади.

Тадқиқотнинг

диссертация

бажарилган

илмий-тадқиқот

муассасининг илмий-тадқиқот режалари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Ўсимлик моддалари кимѐси институти илмий-тадқиқот ишлари
режасининг А-10-123 «

Silene

туркум ўсимликлари экдистероидлари йиғмаси

асосида янги самарадор афродизийли хусусиятга эга дори воситасини
яратиш»

(

2006-2008), ФА-А-12-Т119 «Табиий ѐки қисман синтез йўли билан

олинган экдистероидлар асосида маҳаллий замбуруғларга қарши препарат ва
иммуномодулятор хусусиятли БФҚ яратиш» (2009-2011), ФА-А11-206
«

Stachys

ва

Silene

туркум ўсимлик экдистероидлари асосида маҳаллий

регенерациялаш ва иммуностимуловчи фаолликга эга препарат яратиш»

(2012-2014), ФА-А11-ТО31 «Экдистерон ва унинг полисинтетик ҳосилалари

7

асосида қандли диабетни даволаш учун янги самарали воситасини яратиш»
(2015-2017) мавзусида амалий лойиҳалар доирасида бажарилган.

Тадқиқот

мақсади

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae

оиласи ўсимликларидан индивидуал

экдистероидларни ажратиб олиш, уларни модификациялаб олинган янги
ҳосилаларининг кимѐвий тузилиши ва биологик фаоллигини аниқлашдан
иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари:

республикада ўсадиган

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимлик

манбаларини экдистероидларга нисбатан кимѐвий тадқиқ қилиш;
экдистероидларга бой хом ашѐ манбаларини танлаш;

ўсимликлар таркибидан индивидуал бирикмаларни ажратиш;

индивидуал бирикмаларнинг тузилишини физик-кимѐвий тадқиқот усуллари
ѐрдамида исботлаш;

экдистероидларни модификацияси учун реакцияларни амалга ошириб,

янги ҳосилаларини олиш ва кимѐвий тузилишини аниқлаш; индивидуал ва
модификацияланган бирикмаларни биологик фаоллиги тузилишга
боғлиқлигини таққослаб аниқлаш;

жароҳатларни тиклаш ва иммуномодулловчи хусусиятга эга субстанция

учун лаборатория регламенти ишлаб чиқиш;

жароҳатларни тиклаш ва иммуномодулловчи хусусиятли субстанцияни

стандартлаштириш, оғиз орқали истеьмол қилинадиган дори шаклларини
(таблетка ва капсула) яратиш.

Тадқиқот объекти

сифатида Ўзбекистонда ўсадиган

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимликлари, экдистероидлар ва уларнинг модификация

шакллари олинган.

Тадқиқот предмети

экдистероидларни кимѐвий модификацияси, физик

кимѐвий хоссалари, биологик фаоллиги ва дори шаклларини
стандартлаштириш, субстанция олиш технологиясини ишлаб чиқиш
ҳисобланади.

Тадқиқот усуллари.

Диссертацияда индивидуал экдистероидларни

ажратиб олиш ва уларни тозалаш учун колонкали ва юқори самарадор
суюқлик хроматографияси усулларидан фойдаланилди; экдистероидларнинг
модификациялашда янги реакция усуллари ишлаб чиқилди; ажратиб олинган
янги бирикмаларнинг кимѐвий тузилишини исботлаш учун физик-кимѐвий
тадқиқот усуллари: ультрабинафша, инфрақизил ва

1

Н-,

13

С-ЯМР (DEPT,

HETCAR-экспериментлар) спектроскопия, масс-спектрометрия қўлланилди;
дори воситаларининг сифатини назорат қилиш ва стандартлаштириш учун
биологик ва амалий фармакопей усуллардан фойдаланилди.

Диссертация тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимлик янги манбаларининг 14 та

туридан 34 та индивидуал экдистероидлар ажратиб олинган, уларнинг
тузилиши УБ-, ИҚ-,

1

Н-,

13

С- ЯМР (DEPT, HETCAR-эксперимент) спектрлар,

масс-спектрометрия усулларида идентификация қилинган;

Dianthus angrenicus

(

Caryophyllaceae

оиласи),

Eremostachys baissunensis

(

Lamiaceae

оиласи)ўсимликларининг ер устки қисмидан экдистероидлар ва

8

иридоидларни ажратиб олиш схемаси ишлаб чиқилган ва уларнинг
иммуномодулловчи, регенерацион фаоллиги аниқланган;

циастерон, туркестерон, 20-гидроксиэкдизон,2-дезокси-α-экдизонлар

асосида экдистероидларнинг 43 та янги ҳосилалари синтез қилинган.
20-гидроксиэкдизоннинг 2-, 3-, 20-, 22-ҳолати бўйича гидрокси гуруҳларини
ацетил-гуруҳлар билан алмашинганда турли даражадаги гипогликемик
таъсирга эга бирикмалар олинган;

20-гидроксиэкдизонни

2-,

22-ҳолати

бўйича

гидрокси-гуруҳи

гексансульфо-гуруҳига

алмашинганда

олинган

бирикмаларнинг

замбуруғларга қарши фаоллиги

in vitro

шароитидаги тажрибаларда

исботланган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

иммуномодулловчи фаолликни намоѐн қилувчи ва тўқималардаги
регенерация жараѐнини тезлаштириш хусусиятга эга иккита янги
«Фломбаиссун» (

Eremostachys baissunensis

) ва «Экдисилен» (

Silеne

viridiflora

) субстанцияларининг олиш усуллари ишлаб чиқилган;

20-гидроксиэкдизоннинг гипогликемик, қувватлантирувчи таъсирга ва
замбуруғларга қарши фаолликка эга янги ҳосилаларининг олиш усуллари
ишлаб чиқилган;

«Экдисилен» субстанциясини олиш технологияси ва унинг дори

шакллари (таблетка ва капсула) ишлаб чиқилган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

уларнинг замонавий физик

кимѐвий тадқиқот усулларини қўллаш орқали олинганлиги билан
тасдиқланади. Олинган натижаларнинг исботи мутахассисларнинг эксперт
баҳолари, тадқиқот натижалари амалга оширилиши, уларнинг республика ва
халқаро анжуманлардаги муҳокамаси, натижалар рецензияланган илмий
нашрларда чоп этилиши ва патентлар олиниши билан изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти шундан иборатки,

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимлик вакиларининг 14 та янги туридан индивидуал

кўринишда 34 та экдистероид ажратиб олиниб, иммуномодулловчи,
тўқималардаги регенерация жараѐнини тезлаштириш хоссасига эга
субстанция яратилди. Экдстероидларни 43 та янги ҳосилалари синтез
қилиниб, шунингдек гипогликемик ва замбуруғларга қарши дори препаратлар
яратиш имконини берди. Диссертация иши натижалари

Ўзбекистон

Республикаси олий таълим муассасаларида экдистероидлар кимѐси ва
уларнинг

модификациялари

соҳасидаги

янги

изланишларни

такомиллаштиришда фойдаланиш билан изоҳланади.

Тадқиқот

натижаларининг

амалий

аҳамияти

шундаки,

иммуномодулловчи ва жароҳатланган териларни тез тиклаш фаоллигига эга
«Фломбаиссун» ва «Экдисилен» субстанциялари яратилган, «Экдисилен»
субстанциясини олиш технологияси ишлаб чиқилган, республика аҳолисини

маҳаллий хом ашѐлардан олинган дори воситаларига бўлган эҳтиѐжини
қондириш учун хизмат қилади.

9

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимликлари экдистероидлари бўйича олинган илмий

натижалар асосида:

қувватлантирувчи, актопротекторли ва адаптогенли фаолликка эга

«Экдисилен» субстанциясининг олиш усулига Ўзбекистон Республикаси
Интеллектуал мулк агентлигининг ихтирога патенти олинган (21.04.2017 й.,
№ IAP 05395). Натижада маҳаллий хомашѐдан самарали қувватлантирувчи,
актопротекторли ва адаптогенли фаолликка эга бўлган доривор восита
яратиш имконини берган;

иммуномодулловчи ва адаптоген фаолликка эга «Фломбаиссун»

субстанциясининг олиш усулига Ўзбекистон Республикаси Интеллектуал
мулк агентлигининг ихтирога патенти олинган (21.04.2017 й., № IAP 05396).
Натижада маҳаллий самарали иммуномодулловчи ва адаптогенли доривор
восита яратиш имконини берган;

Caryophyllaceae

оиласига мансуб ўсимликлардан ажратиб олинган

экдистероидлар, уларнинг модификацияланган ҳосилаларининг тузилиши ва
биологик фаоллигига оид маълумотлардан 5 дан ортиқ хориждаги импакт
фактори юқори илмий журналларда физик-кимѐвий ва фармакологик таҳлили
учун фойдаланилган (Boletin Latinoamericano y del caribe de Plantas
medicinales y Aromaticas, 2012, V. 11, № 6, Research Gate, IF 0.56; Diversity,
2014, V. 6, Research Gate, IF 1.99; Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical
Research, 2017. V. 10, №4, Research Gate, IF 0.59). Илмий натижаларнинг
қўлланилиши ўсимликлардан экдистероидларни ажратиб олиш,
модификацияланган ҳосилалари тузилишини исботлаш ва фармакологик
фаоллигини таққослашда фойдаланиш имконини берган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Тадқиқот натижалари, 39 та

илмий-амалий анжуманларда жумладан, 18 та республика ва 21 та халқаро
конференцияларда маъруза кўринишида баѐн этилган ҳамда апробациядан
ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги

. Диссертация

мавзуси бўйича жами 54 та илмий иш чоп этилган, шулардан 1 та
монография, Ўзбекистон Республикаси Олий аттестация комиссиясининг
асосий илмий натижаларни чоп этиш учун тавсия этилган илмий нашрларда
24 та мақола, жумладан, 13 таси республика ва 11 таси хоржий журналларда
нашр этилган, шунингдек 2 та патент олинган ва 2 та патент учун ариза
берилган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация таркиби кириш,

бешта боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловадан иборат.
Диссертация ҳажми 172 бетни ташкил этган.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқотнинг мақсади ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, республика фан ва технологиялари ривожланишининг устувор

10

йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги ва
амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларнинг илмий ва амалий
аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини амалиѐтга жорий қилиш,
нашр этилган ишлар ва диссертация тузилиши бўйича маълумотлар
келтирилган.

Диссертациянинг

«Экдистероидларнинг

тузилиши,

биологик

хоссалари»

деб номланган биринчи бобида 100 дан ортиқ турли хил

экдистероидларнинг тузилиши адабиѐтларда келтирилган маълумотлар
асосида

тавсифлаб

берилган.

Ўсимликлар

дунѐсида

тарқалган

экдистероидлар шунингдек, ушбу экдистероидларни

Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи ўсимликларидан ажратиб олинганлиги кўрсатилган.

Экдистероидларга оид маълумотлар замонавий тадқиқот усуллари: юқори
самарадор суюқлик хроматография,

13

С ЯМР спектроскопия, протон магнит

резонанс спектроскопия

,

масс-спектрлар ва кимѐвий модификация асосида

тавсифланади. Шунингдек, фитоэкдистероидларнинг биологик фаоллиги
ҳақида маълумотлар келтирилган. Ишнинг асосий мазмуни ва танланган
обьектлар қисқача изоҳланган.

Диссертациянинг «

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae оиласи

экдистероидлари

»

деб номланган иккинчи бобида амалга оширилган ишлар

натижалари муҳокама қилинган.

Экдистероидларга бой янги хом ашѐ манбаларини излаб топиш

мақсадида:

Dianthus angrenicus, Dianthus dalvaricus, Dianthus uzbekistanicus,

Silene conicа, Silene conoideae, Silene oreina (Caryophyllaceae

оиласи

)

;

Eremostachys baissunensis, Lamium album, Scutellaria guttata, Stachys hissarica,
Stachys sp (Lamiaceae

оиласи

)

каби ўсимликлар текширилган.

Dianthus angrenicus фитоэкдистероидлари

. Ўсимлик таркибидаги

компонентлардан индивидул кўринишдаги экдистероидлар ажратиб олиш
колонкали хромотография усулида амалга оширилди. Унинг таркибидан 4 та
маълум экдистероидлар: витикостерон Е - 0,027% (

5

), полиподин В-0,047%

(

7

), 20-гидроксиэкдизон-0,21% (

2

) лар идентификация қилинди (1-расм).

21

R

4

R

5

26

1.
R

1

=R

2

=R

5

=R

6

=OH;
R

3

=R

4

=H

18
20
17
22

23

24

25

R

6

2.

R

1

=R

2

=R

4

=

R

5

=R

6

=OH;

R

3

=H 3.

R

2

=R

5

=R

6

=

OH;
R

1

=R

3

=R

4

=

H

R

1

19

1
9

11

1213

14 1516

4.
R

2

=R

4

=R

5

=R

6

=OH

; R

1

=R

3

=R

4

=H

27

5.

R

1

=R

2

=R

4

=R

5

=R

6

=OH; R

3

=H;

R

6

=OC(O)CH

3

3

4

5

678

7. R

1

=R

2

= R

3

=R

4

=R

5

=R

6

=OH

2

R

2

10

R

3

O

OH

8. R

1

=R

4

=R

5

=R

6

=

OH; R

3

=H;

R

2

=

α

-D-Gal 9.

R

2

=R

5

(β)=R

6

=OH;

R

1

=R

3

=R

4

=H 10.

R

1

=R

2

=R

4

=R

5

=R

6

=

C

26

= OH ; R

3

=H 11.

R

1

=R

2

=R

5

=R

6

= OH;

R

3

=H; R

5

=

α

-D-Gal

1-расм. Ўсимликлардан ажратилган

э

кдистероидлар.

Dianthus uzbekistanicus фитоэкдистероидлари

. Ўсимликнинг ер устки

қисми ўрганилди. Метанолли экстрактдан олинган бутанолли қисмидан
хромотография усулида экдистероидлар: 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон
0,012% (

4

), 20-гидроксиэкдизон-0,036% (

2

) ажратиб олинди.

11

Dianthus sр

фитоэкдистероидлари. Ўсимликнинг ер устки органларидан

2 та экдистероид:

α

-экдизон - 0,003 % (

1

), витикостерон Е - 0,07% (

5

)

ажратилиб, тузилиши ИҚ,

1

Н,

13

С ЯМР-спектр маълумотлари билан

идентификация қилинди.

Silene conica фитоэкдистероидлари

.

Silene conica

ўсимлигининг ер

устки органларидан: 20-гидроксиэкдизон (

2

), 2-дезоксиэкдизон (

9

),

интегристерон А (

6

), силенеозид D (

8

) мос равишда 0,004; 0,0011; 0,0012;

0,0015 % унум билан ажратиб олинди, (ИК,

1

Н,

13

С ЯМР) спектр ѐрдамида

идентификация қилинганда: 20-гидроксиэкдизон (

2

), силенеозид D (

8

), 2-

дезоксиэкдизон (

9

) каби маълум экдистероидлар эканлиги аниқланди.

Silene oreina фитоэкдистероидлари

. Ўсимликнинг ер устки қисмидан

колонкали хромотография ѐрдамида маълум бўлган бирикмалар 2-дезокси
20-гидроксиэкдизон (0,0003%) (

4

) ва 20-гидроксиэкдизон (0,0007%) (

2

)

ажратиб олинди.

Silene viscosa фитоэкдистероидлари

. Ўсимликнинг ер устки қисмидан

олинган экстракт колонкали хромотография қилинганда 20-гидроксиэкдизон
(0,0017) (

2

), витикостерон Е (0,0012) (

5

) ажратиб олинди.

5, 2

бирик

маларнинг ЯМР спектри кимѐвий силжиш константалари мос равишда
витикостерон Е (

5

), 20-гидроксиэкдизон (

2

) каби бўлиши аниқланди.

Silene viridiflora фитоэкдистероидлари.

Дастлабки тадқиқотларда

Silene

viridiflora

ўсимлигидан асосий экдистероидлар: ўсимликнинг қуруқ

массасига нисбатан унум 0,35 % 20-гидроксиэкдизон (

2

), 0,25 % полиподин В

(

7

), 0,2 % 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон (

4

), 0,2 % интегристерон А (

6

),

0,01% 2-дезоксиэкдизон (

9

), 0,035% 26-гидроксиполиподин В (

10

), 0,08%

силенеозид А (

11

), 0,1 % силенеозид D (

8

) ажратиб олиниб идентификация

қилинди.

Silene viridiflora

ўсимлигидан олинган «Экдисилен» субстанцияси бир

қатор биологик фаолликлар – жароҳатланган терини тиклаши ва
иммуномодулловчи хусусиятини намоѐн қилиб, тиббиѐтда қўлланилаѐтган
препаратлар «Метилурацил», «Иммунал» билан таққосланганда фаоллик
жиҳатидан улардан кам эмаслиги аниқланди.

Lamiaceae

оиласи ўсимликлари орасида айниқса,

Ajuga turkestanica

ўсимлиги таркибида кўп миқдорда экдистероид сақлаши билан Ўзбекистонда
истиқболли манбалардан ҳисобланиб ер устки қисмида экдистероидлар

улуши (%): 20-гидроксиэкдизон - 0,2 (

2

), туркестерон - 0,17 (

12

), циастерон -

0,027 (

13

), аюгалактон - 0,0003 (

14

), аюгастерон В - 0,0031 (

15

),

22-ацетилциастерон - 0,14 (

16

) ташкил этади.

Ajuga turkestanica

ўсимлигининг ер устки қисмидан 0,2 г 20- гидроксиэкдизон

(

2

), 0,17 г туркестерон (

12

), 0,027 г циастерон (

13

) экдистероидлар ажратиб

олиниб, уларнинг биологик фаоллигини ошириш мақсадида кимѐвий

модификациялаш йўли билан янги ҳосилалар олинган.

Centaurea ugamica фитоэкдистероидлари

. Экдистероид сақловчи янги

хом ашѐ манбаларни топиш мақсадида

Centaurea ugamica

ўсимлиги

текширилди. Метанолли экстрактдан олинган бутанолли фракцияни
силикагелли колонкада хроматографиялаш йўли билан фракцияларга

12

ажратилди, хлoроформ-метанол 15:1, 9:1, 4:1 нисбатдаги элюир системалар
билан рехроматография қилиниб, 20-гидроксиэкдизон (0,0023%) (

2

) ажратиб

олинди ва тозаланган фракциялар маълум намуналар билан таққосланиб 2-
дезокси-20-гидроксиэкдизон (0,0012%) (

4

), 2-дезокси-

α

-экдизон (0,0014%)

(

3

) ва аралаш кам қутбланган экдистероидлар мавжудлиги аниқланди.

Eremostachys baissunensis фитоэкдистероид ва иридоидлари

. Янги хом ашѐ

манбаси бўлган

Eremostachys baissunensis

M. Pop. ўсимлигидан кам

қутбланган экдистероидлар: 2-дезокси-α-экдизон - 0,0011% (

9

), 2-дезокси-20-

гидроксиэкдизон 0,0014% (

4

), 20-гидроксиэкдизон - 0,0019% (

2

) ва иридоид

гликозидлар: ламалбид - 0.027 % (

17

), барлерин - 0.063 %. (

18

),

флоригидосид С (5-деоксисесамосид) - 0.078 % (

19

) ларни ажратиб олинган.

УФ-, ИК-,

1

Н и

13

С ЯМР–спектри таҳлили ѐрдамида маълум гликозидли

иридоидлар: ламалбид (

17

), барлерин (

18

), флоригидосид С (

19

) кабилар

идентификация қилинган.

Эндемик ўсимлик

Eremostachys baissunensis

нинг ер устки қисмидан

асосий маҳсулот «Фломбаиссун» субстанцияси олинди ва у бир қатор
биологик

фаолликлар

-

жароҳатланган

териларни

тиклаш,

иммуномодулловчи хусусиятни ва адаптогенли таъсирни намоѐн қилган.

Lamium album ўсимлиги фитоэкдистероидлари ва иридоидлари

. Дастлаб

Lamium album

ўсимлигининг ер устки қисми фитоэкдистероидларга нисбатан

тадқиқ қилинган ва натижада тўртта экдистероид-абутастерон (

20

),

инокостерон (

21

), полиподин В (

7

) ва птеростерон (

22

) ажратиб олинган.

Ўсимлик экстрактидан колонкали хроматография ѐрдамида маълум
экдистероидлар:

α

-экдизон - 0,0021% (

1

), 20-гидроксиэкдизон - 0,0015% (

2

),

инокостерон - 0,00110% (

21

), полиподин В - 0,0019% (

7

) ва иридоидлар

ламалбид (

17

), барлерин (

18

), карйоптозид (

23

), ламиол (

24

) лар ажратиб

олинди (2-расм).

11

12

OH
COOCH

3

OH

COOCH

3

COOCH

3

H
H

H

H

R

1

6

5 7

4 3

89

1

O

O

O

HO

O

H

H

R

2

O

CH

3

10

O
CH

3

O

HO

CH

3

O

HO

4`

6` 5`

O

HO

O

23

Glu

COOCH

3

OH

1`

OH

HO

HO

HO

3`
2`

OH

HO
OH

O

17. R

1

= OH, R

2

= H

13 14

18. R

1

= H, R

2

=

COCH

3

19

HO

CH

3

24

O

Glu

2-расм. Ўсимликлардан ажратилган иридоидлар.

Scutellaria guttata фитоэкдистероидлари

. Ўсимликнинг қуритилган ва

майдаланган ер устки қисми экстракция қилинди ва силикагелли колонка
хромотография усулида элюирловчи хлoроформ-метанол 15:1, 9:1, 4:1
системалар иштирокида 20-гидроксиэкдизон 0,0007% ажратиб олинди (

2

),

тозаланган фракцияларда

α

-экдизон 0,0005% (

1

) мавжудлиги аниқланди.

Stachys hissaricia фитоэкдистероидлари

. Ўрта Осиѐ ҳудудларининг

13

жумладан Тошкент ва Фарғона вилоятларида

Stachys hissarica

(

Labiatae

оиласи) турлари кўплаб учрайди.

Stachys hissaricia

ўсимлиги тадқиқ қилиниб унинг таркибидан асосий

экдистероидлар: 20-гидроксиэкдизон (0.33%) (

2

), полиподин В (0.22%) (

7

), 2-

дезокси-20-гидроксиэкдизон (0.22%) (

4

), интегристерон А (0.2%) (

6

) ва 2-

дезоксиэкдизон (0.01%) (

9

)лар ажратиб олинди ва идинтификация қилинди,

унум ўсимликнинг қуруқ массасига нисбатан олинган.

Экдистероидлар модификацияси.

Экдистероидларнинг фармакологик

самарадорлигини ошириш учун уни янада истиқболли қилиш мақсадида,
ангидрид, хлорангидрид ва бошқалар билан модификацияси амалга
оширилди.

20-гидроксиэкдизоннинг янги ацетонид ҳосилалари

. 20-гидрокси экдизоннинг

(

2

) 2,3 ҳолат бўйича гидроксил-гуруҳларини ацетонид гуруҳи билан

ҳимоялаб 2,3-О-, 20,22-О-моноацетонид ҳосила олинди, ушбу ҳосиланинг

ОН-гуруҳлари танланиб турли трансформацияларни амалга

ошириб,фитоэкдистероидларнинг фаол вакилларини олиш мумкин.

HOOH

OR

4

21 18
20
17

22

23

24

2526

OH R

3

O

OH

HO

1
19

9

11

1213

14 1516

27

R

1

O

25. R

1

+R

2

=

(CH

3

)

2

C ;

R

3

+R

4

=H

3

4

5

678

HO

2
10

H

OOH

+

(CH

3

)

2

COФ

МК

R

2

O

H

OH

26.

R

1

+R

2

=H;

R

3

+ R

4

=

(CH

3

)

2

C 27.

R

1

+R

2

=(CH

3

)C ; R

3

+

R

4

=

(CH

3

)

2

C

2 25-27

O

1-схема. 20-Гидроксиэкдизоннинг ацетонид ҳосилаларини олиш.

Маълум усуллардан фойдаланиб 32% унум билан 2,3-О-моноацетонид

20-гидрокси-экдизон (

25

) (суюқ. ҳарорати 136-137°С); 27% унум билан 20,22-

О-моноацетонид-20-гидроксиэкдизон (

26

) (суюқ. ҳарорати 223-224°С) ва 19%

унум билан 2,3,20,22-ди-О-ацетонид-20-гидроксиэкдизонлар (

27

) )суюқ.

ҳарорати 134-135°С) ҳосилалари олинди (1-схема).

Аралаш бирикмаларни (

25

,

26

,

27

) колонкали хромотография ѐрдамида

ажратилди. Уларнинг тузилиши

13

C-,

1

H-ЯМР спектрда исботланди.

2,3-О-Моноацетонид-20-гидроксиэкдизон (

25

) ва 2,3,20,22-ди-О

ацетонид-20-гидроксиэкдизон (

27

) билан кимѐвий трансформацияларни

амалга ошириб кейинги коньюгат бирикмалар:

28

,

29

,

30

,

31

,

32

,

33

,

34

,

35

олинди.

2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизон (

25

) ни сирка ангидрид билан

реакцияси амалга оширилганда 2,3-

О

-моноацетонид-

О

-22,25-О-диацетат-20-

гидроксиэкдизон (

28

) ва 22,25-ди-О-ацетат-20-гидроксиэкдизон (

29

) олинди

(2-схема).

Сирка ангидриди билан ацеллаш натижасида – 2,3-

О

-моноацетонид

22,25-

О

-диацетат-20-гидроксиэкдизон (

28

) ҳосиласи олинди. Экдистероид

28

10%-ли HCl билан иштирокида кислотали шароитда гидролизлаб,

ҳимояланган ацетонид гуруҳи олинди ва натижада С-22 и С-25 ҳолатда

ацетат фрагмент алмашинган 20-гидроксиэкдизон (

29

) ҳосиласи олинди.

14

O O

HO

H

OOH

OH

Ac

2

O

OH

O
O

HO

H

OOH

OAc

HO
HO

OAc

HO

H

OOH

OAc

OAc

25 28

29

2-схема. 22,25-О-Диацетат-20-гидроксиэкдизонни олиш.

Бирикма

29

ни кимѐвий тузилишини

1

Н ва

13

С ЯМР спектр

маълумотлари билан тасдиқланди.

1

Н ЯМР спектрида бирикма

2

молекуласи

билан таққосланганда Н-22 (δ 5.32) 1.56 м.у. да сигналлар нисбатан кучсиз
майдон томон силжиши кузатилган. Спектрнинг кучли майдон қисмида
ацетат фрагментининг иккита қўшимча метил-гуруҳи синглет сигнали
шаклда 1.83 и 1.95 м.у. атрофида резонансланади.

13

С ЯМР спектрида углерод атомлари С-22 ва С-25 сигнали кучсиз

майдонга силжиганлиги (80.56 ва 82.35 м.у. тегишлича) кузатилган. Бундан
ташқари, спектрда кузатилган қўшимча сигналлар 26.52 ва 26.66 м.у.
атрофида, метилнинг углерод атомларига тегишли алифатик қисмнинг
иккита углерод атомлари бўлади. Ацетат гуруҳи ҳосил бўлганда карбонил
гуруҳининг иккита углерод атом сигналлари 170.74 ва 171.76 м.у. соҳа
атрофида кучсизроқ майдонда пайдо бўлади. Юқорида келтирилган

натижалардан кўринадики,

29

бирикма 20-гидроксиэкдизон молекуласининг

С-22 ва С-25 ҳолатларида ацетат фрагменти жойлашганлигидан дарак беради.

2,3-

О

-Моноацетонид-20-гидроксиэкдизонни (

25

) пропионат ангидрид билан

ўзаро таъсирлаштириб, 57 % унум билан 2,3-

О

-моноацетонид-22-О

пропионил-20-гидроксиэкдизон (

30

) олинди. Бирикма

30

ни 10%-ли HCl

иштирокида кислотали шароитда гидролизлаб, ҳимояланган ацетонид гуруҳи

олинганда 69 % унум билан 22-О-пропионил-20-гидроксиэкдизон (

31

) синтез

қилинди
(3-схема).

HO

OH

O

HOC O

CH

3

O

HOC CH

3

O

OH

O O
H

OOH

OH

(CH

3

CH

2

CO)

2

O

O O

H

OOH

HO HO
OH

H

OOH

25 30 31

3-схема. 22-О-Пропионил-20-гидроксиэкдизонни олиш.

1

Н ЯМР спектрда бирикма

31

нинг Н-22 протон сигналлари дублет

кўринишда 5.39 м.у. (J=10.8), 1.63 м.у. атрофида кучсиз майдон соҳага
силжиши кузатилади. Спектрда этил гуруҳининг характерли сигналлари 0.96
(т, J=7.5 Гц) ва 2.26 (к, J=7.5 Гц) м.у. атрофида кузатилган.

13

С ЯМР ва DEPT

спектрлар таҳлили маълумотлари

31

бирикмада 30 та углерод атом

сигналлари мавжудлигини кўрсатган.

13

С ЯМР спектрда

2

бирикма билан

таққосланган,

31

бирикманинг С-22 (δ 80.74 м.у.) 2.7 м.у. га сигналлари

15

кучсиз майдон соҳага силжиши кузатилган. Бундан ташқари спектрда 10.13,
28.63 ва 175.21 м.у. атрофида қўшимча учта углерод атомлар - пропион
кислота қолдиқ сигналлари кузатилган. Бу

31

бирикманинг С-22 ҳолатида

мураккаб эфир гуруҳи жойлашганлигидан дарак беради.

2,3,20,22-О-диацетонид-20-гидроксиэкдизон (

27

) билан мой кислота

ангидридни ўзаро таъсир эттириб 25-О-бутаноил-20-гидроксиэкдизон
олинди.(

33

). Бирикма

32

ни диацетонид гуруҳини

(

10%-ли HCl да)

гидролизлаб экдистероид 25-О-бутаноил-20-гидроксиэкдизон

(33)

олинди

(4-схема).

O

O
OH

O

O

CH

3

OH

HO

CH

3

O O
H

OOH

(CH

3

CH

2

CH

2

CO)

2

O

O O

H

OOH

O
O
HO HO

H

OOH

O
O

27 32 33

4-схема. 25-О-Бутаноил-20-гидроксиэкдизонни олиш.

Бирикма

33

молекуласининг тузилиши

1

Н,

13

С ЯМР спектри ва DEPT

эксперимент таҳлили асосида аниқланди.

1

Н ЯМР спектри мой кислота

қолдиғи метил гуруҳлари кучлироқ майдон 0.68 м.у. соҳа (J=7.4 Гц) атрофида
триплет шаклида сигналлар пайдо бўлган.

13

С ЯМР спектрда бирикма

33

нинг С-25 углерод атом сигнали бирикма

2

молекуласи билан таққосланганда

(80.76 м.у.) кучсиз майдон соҳада силжиши кузатилган. Бу ҳолда қолган

гидрокси сақлаган угерод атомларда кимѐвий силжиш сезиларли ўзгармаган.
Спектрда мой кислота қолдиғи 12.08, 27.55 ва 40.48 м.у. соҳа атрофида
қўшимча алифатик гуруҳига оид углерод атомлари пайдо бўлган. Стероид
молекуласи билан бир қаторда кучсизрок майдон 173.36 м.у. атрофида
карбонил гуруҳининг углерод атомлари сигнали пайдо бўлган. Юқорида
келтирилган натижаларда, бирикма

33

20-гидроксиэкдизон молекуласининг

С-25 ҳолатида мой кислота қолдиғи жойлашганлигини кўрсатади.

2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизон (

25

) билан қаҳрабо ангидриди

реакцияси амалга оширилганда 2,3-

О

-моноацетонид-

О

-22-О-сукцинат-20-

гидроксиэкдизон (

34

) ва 22-О-сукцинат-20-гидроксиэкдизон (

35

) олинди

(5-схема).

OH
HO

O

COH

O

HOC

O

O

COH

HOC

O
O

O
H

OOH

O

O O O

OH
O

H

OOH

O

HO

H

OOH

HO
OH
OH

25 34 35

5-схема. 22-О-Сукцинил-20-гидроксиэкдизонни олиш

.

Моноацетонид

25

ва 2,3-моноацетонид-22-О-сукцинат-20-гидрокси

экдизон (

34

) аралашмадан, колонкали хроматография ѐрдамида ажратиб

олинди.

16

2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизон (

25

) билан қаҳрабо кислота

ангидриди реакцияси фақат иккиламчи 22-чи углерод атоми бўйича борди ва
2,3-

О

-моноацетонид-22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизон (

34

) ҳосил бўлди.

2,3-

О

-моноацетонид-22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизон (

34

) 10% HCl

(кислотали муҳит pH 4 гача) гидролизлаб бирикма

35

олинди.

13

С ЯМР спектр

таҳлили маълумотлари бирикма

35

нинг парамагнит майдонида С-22 (81.21

м.у.) углерод атомининг кучсизроқ соҳага силжиши кузатилди. Бундан
ташқари, спектрда стероид молекула сигнали билан бир қаторда қаҳрабо
кислота қолдиғининг алифатик қисм спектри иккита углерод атом
сигналларини 31.02 м.у. ва 30.85 м.у. да берди. Иккита карбонил гуруҳига хос
сигналлар 173.82 ва 176.13 м.у. кучсизроқ майдон атрофида пайдо бўлди. Бу
маълумотлар мураккаб эфир қолдиқлари С-22 да боғлангалигини аниқлашга
имкон берди.

2,3-О-Ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизон

синтези

. Бирикма

2

билан этилхлорформиат ўзаро таъсирлаштириб 2,3-О

ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизон (

36

) олинди

(6-схема). Бирикма

2

ва

36

лар аралашмадан индивидуал кўринишда

колонкали хроматография ѐрдамида ажратиб олинди.

Тозаланган 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидрокси

экдизон (

36

) ни

1

Н,

13

С, ЯМР спектр ва Dept, Hetcor экспериментлар ѐрдамида

таҳлил

қилинди.

HOOH

O
C
O

21 18
20
17

22

23

24

2526

OH

O

O

CO

OH

HO

1
19

9

11

1213

14

1516

27

O

O

3

4

5

678

HO

2
10

H

OOH

2

+

C Cl

O O

O

C

O

H

O
OH

36

6-схема. 2,3-О-Ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизонни олиш.

Спектр

маълумотларига

кўра,

2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О

карбонат-20-гидроксиэкдизон (

36

) О-этилкарбонат ва карбонат алмашинган

О-тетра-эфир 20-гидроксиэкдизон (

36)

каби тузилишга эга эканлиги

1

Н ЯМР

спектр маълумотлари асосида тасдиқланди. Протон Н-2 сигнали 0.79 м.у. да
кучсиз майдонга силжиган, 4.84 м.д. да дублет – триплет (J=12,6; 3,9)
кўринишда пайдо бўлса, протон Н-3 сигнали 5.09 м.у. (уш.д., J=2.4) атрофида
кузатилган, Н-22 да кимѐвий силжиш сигнали 4.33 м.у. (дд, J=8.9; 4.0

)

да

пайдо бўлган.

13

С ЯМР спектри таҳлили маълумотларининг кўрсатишича

36

бирикма

С-2 (71.87 м.у.), С-3 (70.83 м.у.), С-22 (84.22 м.у.) углерод атомлари ва
шуниндек С-25 (68.35 м.у.) углерод атом сигналлари кучсиз майдон томон
кўпроқ силжишини кўрсатади.

Шундай килиб,

36

бирикма 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат

20-гидроксиэкдизон тузилиши аниқланган.

17

Гексансульфокислота 20-гидроксиэкдизон ҳосилалари синтези

. Биологик

фаол

бирикмалар

олиш

мақсадида

20-гидроксиэкдизон

билан

гексан-сульфокислота хлорангидриди реакцияси амалга оширилди (7-схема).
Реакция қуруқ пиридинда 35°С 0.5 соат давомида қуйидаги схема бўйича
амалга
оширилди:

OH

HO

HO

OH

HO

O O

O

(CH

2

S )CH

3

OH

O

OH

O

OH

HO

CH

3

(CH

2

)

5

S O

CH

3

(CH

2

)

5

S O

HO

H

O

OH

+

O
CH

3

(CH

2

)

5

S O

Cl
O
HO

H

O

OH

+

O
HO

H

O

OH

2

37

38

7-схема. 2-О; 2,22-О-Ди-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизонни олиш.

Олинган бирикмалар: 17,46% 2-О-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизон

(

37

), 23,07% 2,22-О-ди-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизон (

38

). Индивидуал

бирикмалар юпқа қатламли хромотография (ЮҚХ) да иккита доғ R

f

=0,29

(

37

), R

f

=0,48 (система-хлороформ:метанол (6:1)) (

38

), тегишли кўринишда

пайдо бўлади.

1

Н-,

13

С-ЯМР спектрлар таҳлили натижалари асосида тузилиши

исботланди.

Ўтказилган тадқиқотларнинг кўрсатишича, эркин 20-гидроксиэкдизон

кўпгина тест-культуралари микроорганизмларга қарши фаолликни намоѐн
қилмаган. 20-Гидроксиэкдизон молекуласининг С-2, С-22 ҳолат бўйича
гексансульфо – гуруҳи киритилганда эса, унинг микробга қарши фаоллиги
кескин ортган.

20-Гидроксиэкдизонни о-хлорбензоил ҳосилалари синтези

. 20-гидрокси

экдизоннинг ациллаш реакцияси пиридин иштирокида

о

-хлорбензой кислота

хлорангидриди таъсир эттириб амалга оширилди.

Кўп миқдорда олинган

о

-хлорбензой кислота хлорангидридга тўғридан

тўғри этерификацияси амалга оширилганда қисқа вақт оралиғида 20-
гидрокси-экдизоннинг моно-, ди-, три- и тетра-эфиратлар аралашмаси ҳосил
бўлади (8-схема). Кейин реакцион маҳсулотлар аралашмаси таркибидан
колонкали хроматография (силикагелли) усули ѐрдамида янги ҳосилалар - 2-
О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

39

), 2,3-ди-О-(

о

-хлорбензоил)-20-

гидроксиэкдизон (

40

), 2,3,22-три-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон

(

41

), 2,3,22,25-тетра-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

42

) ажратиб

олинди. Уларнинг тузилиши

1

Н,

13

С ЯМР спектрлари ва 2D экспериментлар

таҳлил натижалари ѐрдамида аниқланди.

HO

HO

OH

OH Cl
O

HO

R

1

O

OR

2

OR

4

39.

R

2

=R

3

=R

4

=H

; R

1

= 40.

R

3

=R

4

=H;

R

1

=R

2

=

+

C

OCl

OH

HO
H

C
Cl

R

3

O

H

OH

41. R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

42.

R

1

=R

2

=R

3

= R

4

=

2

39-42

O

O

8-схема.

о

-Хлорбензоил 20-гидроксиэкдизон ҳосилалари синтези.

18

Моно-ацилланган бирикма

39

маҳсулотни тузилиши 20-гидрокси экдизон

(

2)

каби бўлиши

1

Н ва

13

С ЯМР спектрларда олинган маълумотлар билан

исботланди. Спектрда, Н-3α ва Н-22 метин протонлари тегишлича 4.45 ва
3.92 м.у. да сигналлар иштироки, Н-2α протон сигнал 5.54 м.у. да дублет
триплет кўринишда намоѐн бўлади. Бирикма

2

ни спектрда Н-2α сигнали

резонансланиш 4.07 м.д. да, шуниндек 1.47 м.д. да кучлироқ майдонда,
моноэфир

39

ни спектри Н-3α сигнали экваториал протон силжиш фарқи 0.34

м.у. кучсиз майдонда пайдо бўлади. Спектрда

о

-хлорбензоил қолдиғининг

ароматик қисми тўрта протонлар сигнали резонанслашади.

13

С ЯМР

спектрида бирикма

39

да С-2 (δ 74.64 м.у.) 6.0 м.у. га кучсиз майдонга

силжиши кузатилган сигналлар билан таққосланган бирикма

2

молекуласи

каби бўлади. Қолган гидрокси сақлаган углерод атомларида кимѐвий силжиш
сезиларли ўзгармаган. Кузатилаѐтган бирикма

39

2-О-(

о

-хлорбензоил)-20-

гидроксиэкдизон эканлиги тасдиқланди.

1

Н ЯМР спектрда кузатилишича, ди-О-эфир

40

нинг Н-2 ва Н-3

(тегишлича δ 5.73, 5.99 м.у.) протон сигналлари кучсиз майдонга силжиши
таққосланган

2

бирикма каби бўлади. Шундай қилиб кимѐвий силжиш Н-22

да сезиларли ўзгармайди.

13

С ЯМР спектри

40

бирикманинг С-2 углерод

атомида парамагнит сигналлар (71.45 м.у.) ва С-3 (70.12 м.у.) силжиши
кузатилади. Бундан ташқари спектрда

о

-хлорбензоил гуруҳи ароматик

халқасининг 12 углерод атомлар сигнали 127-134 м.у. соҳада кузатилган.
Иккита карбокси гуруҳ углерод атомлар сигналлари 165.26 ва 165.47 м.у.
кучсизроқ майдонда пайдо бўлади. Бу маълумотларнинг кўрсатишича,

40

бирикмадаги мураккаб эфир гуруҳи С-2 ва С-3 ҳолатларда жойлашади.
Текширилаѐтган

40

бирикма 2,3- ди-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон

эканлиги аниқланди.

Триэфир

41

ни

1

Н ва

13

С ЯМР спектрида HETCOR эксперименти

натижалар углерод ядро ва протон сигналлари қўлланилиб баҳоланган. Н-2,
Н-3 ва Н-22 протонлар сигнали кузатилганда

2

бирикмага нисбатан

сезиларли кучсиз майдонда δ 5.59, 5.83 ва 5.68 м.у. пайдо бўлади, бу эса С-2,
С-3 ва С-22 ҳолатларда учта

о

-хлорбензоил гуруҳи жойлашганлигини

кўрсатади. Спектрнинг учта

о

-хлорбензоил функционал-гуруҳи кучсиз

майдон қисмида қўшимча учта комплекс протонлар сигнали пайдо бўлади.

13

С ЯМР ва DEPT спектрлари таҳлили маълумотларига кўра,

41

бирикмада 48

та углерод атомлари сигнали иштирок этган. Спектрда С-2, С-3 ва С-22
углерод атомлари сигнали (тегишлича 71.49 м.у., 70.17 м.у., 82.46 м.у.)
силжиши, сезиларли даражада кучсиз майдон томонга ўтиши кузатилади.
Бундан ташқари, 127-134 м.у. соҳаларда 3 та ароматик ҳалқанинг 18 углерод
атомлари сигнали кузатилди.

о

-Хлорбензоил қолдиғининг карбонил гуруҳида

учта углерод атоми сезиларли кучсиз майдон 165.31-166.65 м.у. соҳаларда
пайдо бўлди. Юқорида келтирилган натижаларни кўрсатишича,

41

бирикма

нинг молекуласи С-2, С-3 ва С-22 ҳолатларида мураккаб эфир жойлашган,

41

бирикма эса 2,3,22-три-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидрокси-экдизондир. Олинган

натижалар,

1

Н ЯМР спектрида Н-2α, Н-3α ва Н-22 (5.68 м.д., 5.99 м.д., 5.82

м.д.) кимѐвий силжиш таҳминий сигналлар

42

тетраэфирга

19

хосдир. Бирикма

42

нинг

13

С ЯМР спектри маълумотлар таҳлили кўрсатдики,

С-2, С-3 ва С-22 углерод атомлари билан бир қатори С-25 (84.75 м.д.) углерод
атоми сигналлари кучсиз майдонга кўпроқ силжиганлиги кузатилади. Бу ерда
шундай хулоса қилиш мумкинки,

42

бирикма молекуласининг С-25 ҳолатида

тўртинчи мураккаб эфир жойлашган. Шундай қилиб,

42

бирикманинг

тузилиши 2,3,22,25-тетра-О-(

о

-хлорбензоил)-20- гидроксиэкдизондан иборат.

4-бромбензоил 20-гидроксиэкдизон синтези

. Бирикма

2

билан

модификацияни давом эттириш мақсадида, 4-бромбензоилхлоридни 20-
гидроксиэкдизонга (

2

) бириктириш мақсадида бирикмалар синтези амалга

оширилди ва модификация натижасида навбатдаги 4-бромбензоил 20-
гидроксиэкдизон ҳосилалари олинди. Реакцияда 4-бромбензоил 20-
гидроксиэкдизоннинг тўртта аралаш ҳосилалари ҳосил бўлди. Колонкали
хроматография ѐрдамида индивидуал компонентларга ажратилди.

Натижада янги ҳосилалар - 2-О-(

4

-бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

43

),

2,3-О-ди-(

4

-бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

44

), 2,3,22- три-О-(

4

-

бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

45

), 2,3,22,25-тетра-О-(

4

-бромбензоил)-

20-гидроксиэкдизон (

46

) олинди (9-схема).

HO HO

H

HO

OH

OH

+

Br

OH C
O Cl

R

1

O R

3

O

H

HO

OH

OR

2

OR

4

Br

43.

R

2

=R

3

=

R

4

=H;

R

1

= 44.

R

3

=R

4

=

H;

R

1

=R

2

=

45.

R

4

=H;

R

1

=R

2

=

R

3

= 46.

R

1

=R

2

=

R

3

=R

4

=

2

43-46

O

O

C

O

9-схема. 4-Бромбензоил 20-гидроксиэкдизон ҳосилалари синтези.

Уларнинг тузилиши ИҚ-, УБ-,

1

Н,

13

С ЯМР спектри ва 2D экспериментал

таҳлил натижалари асосида исботланди.

о-Метоксибензоил ҳосиласи ва 2-дезокси-

α

-экдизон синтези.

2-Дезокси-

α

-экдизон (

3

) ўзининг структурасида тўртта гидрокси – гуруҳ тутади;

ациллаш реакциясида иккиламчи ОН-гуруҳининг реакцион қобилияти
қуйидагича С

22

>С

3

>С

25

камайиб боради.

2-Дезокси-

α

-экдизон –

о

-метоксибензоил ҳосилалар синтезида 2-

дезокси-

α

-экдизон (

3

) ациллаш реакцияси пиридинда

о

-метоксибензой

кислота хлорангидриди таъсир эттириб амалга оширилди.

H
OH

OH

OCH

3

OR

1

H

OR

3

HO

OH

+

C
O Cl

OH

47.

R

2

=R

3

=H;

R

1

= 48.

R

3

=H;

R

1

=R

2

=

OCH

3

H

O

3

47-49

R

2

OH

O

49. R

1

=R

2

=R

3

=

C

O

10-схема.

о-

Метоксибензоил 2-дезокси-

α

-экдизон синтези.

Реакция тугагандан кейин олинган аралашма, колонкали хроматография

ѐрдамида индивидуал компонентларга ажратилди: 22-О-(

о

-метоксибензоил)-

20

2-дезокси-

α

-экдизон (

47

) (9.79%), 3,22-ди-О-(

о

-метокси-бензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

48

) (20,5%), 3,22,25-три-О-(

о

-метокси-бензоил)-2-дезокси-

α

-

экдизон (

49

) (7.6%) (10-схема).

Тозаланган 22-О-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

47

), 3,22-О

ди-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

48

), 3,22,25-О-три-(

о

-метокси

бензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

49

) ИҚ, УБ,

1

Н,

13

С ЯМР спектрлар ва НМВС

эксперимент маълумотлари ѐрдамида таҳлил қилинди.

3,22-Ди-О-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

48

) тузилиши ЯМР

1

Н спектри маълумотлари билан исботланди. Диэфир

48

протонларининг

кимѐвий силжиши натижасида С-3 (5.30 м.у.), С-22 (5.65 м.у.) сигналлар
пайдо бўлади.

13

С ЯМР спектрида иккита

о

-метоксибензоил углерод атоми

қолдиғи сигналари С-3, С-22 кимѐвий силжиши, тегишлича 69.47 м.у.; 79.12
м.у. кузатилади.

20-Гидроксиэкдизоннинг о-метоксибензоил ҳосиласи синтези.

20-

Гидроксиэкдизон

о

-метоксибензоил ҳосилалар синтези 20-гидроксиэкдизон

(

2

) ни ациллаш реакцияси пиридинда

о

-метоксибензой кислота

хлорангидридини таъсир эттириш билан амалга оширилди.

HO

HO

OH

OH
OCH

3

O

HO

R

1

O

OR

2

OR

4

50.

R

2

=R

3

=R

4

=H

; R

1

=

HO
H
OH

+

C
Cl

R

3

O

H

OH

51.

R

3

=R

4

=H

; R

1

=R

2

=

52.

R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

C

OOCH

3

2 50-53

O

O

53. R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

11-схема. 20-Гидроксиэкдизоннинг

о

-метоксибензоил ҳосиласи синтези.

Колонкали хроматография ѐрдамида аралашмани индивидуал

компонентларга ажратилди. Бунда янги ҳосилалар: 2-О-(

о

-метоксибензоил)-

20-гидроксиэкдизон (

50

), 2,22-О-ди-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон

(

51

) 2,3,22-О-три-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

52

), 2,3,22,25-О

тетра-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

53

) (11-схема)лар олинди.

20-Гидроксиэкдизон

о

-метоксибензоил ҳосилалари тузилиши

1

Н,

13

С,

ЯМР спектрлари ѐрдамида ва DEPT, HETCOR экспериментлар ѐрдамида
ўрганилди.

2,3,22-О-Три-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

52

) тузилиши

1

Н

ЯМР спектр маълумотлари билан тасдиқланди. Н-2 протон сигнали дублет –
триплет (J=12,4; 3,4) 5.71 м.у. да кўринишда пайдо бўлади, Н-3 протон
сигнали эса 5.94 м.у. (уш.с.) да кузатилди, Н-22 сигнал кимѐвий силжиши
5.78 м.у. (дд, J=10.6; 2.0

)

да бўлади.

ЯМР

13

С спектри таҳлили маълумотларига кўра,

52

бирикма С-22 даги

(81.81 м.д.) углерод атом сигналлари кучсиз майдонга кўпроқ силжиши
кузатилди ва шу билан бир қаторда С-2 углерод атомлари (70.66 м.д.) С-3
(69.19 м.д.) каби бўлади.

Туркестероннинг о-метоксибензоил алмашинган ҳосиласи синтези.

Туркестероннинг

о

-метоксибензоил ҳосилаларини олиш учун (

12

) ациллаш

реакцияси о-метоксибензой кислотага хлорангидрид таъсир эттириш орқали

21

амалга оширилди.

Реакция қуритилган пиридинда олиб борилди.

о

-Метоксибензоил

туркестероннинг

(54-57)

ҳосил бўлиш унуми 47-69 % ташкил этади.

Колонкали хроматография ѐрдамида аралашмани индивидуал

компонентларга ажратилди.

HO

OH
HO

HO

OH
OCH

3

O

R

1

O

OR

3

R

2

O

HO

OH

54.
R

2

=R

3

=R

4

=H; R

1

=

HO
H
OH

+

C
Cl

R

4

O

H
OH

55.

R

3

=R

4

=H

; R

1

=R

2

=

56.

R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

= 57.

R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

OCH

3

C

O

12 54-57

O

O

12-схема.

о

-Метоксибензоил алмашинган туркестерон ҳосиласи синтези.

Бунда янги ҳосилалар:2-О-(

о

-метоксибензоил)-туркестерон (

54

), 2,11-О

ди-(

о

-метоксибензоил)-туркестерон (

55

), 2,3,11-О-три-(

о

-метокси-бензоил)-

туркестерон (

56

), 2,3,11,22-О-тетра-(

о

-метоксибензоил)-туркестерон (

57

) (12-

схема) олинди.

1

Н ЯМР спектрида

54-57

бирикмаларнинг Н-11 метоксибензоил протон

сигналлари 6.04 - 6.12 м.у. соҳада жойлашганлиги кузатилди.

13

С ЯМР

спектрида

54-57

бирикмаларнинг С-11 характерли сигналлари (72.84 м.у.) га

тегишли соҳалар хос бўлганлиги аниқланди.

о-Метоксибензоил-алмашинган циастерон синтези

. Циастерон (

13

)

билан

о

-метоксибензой кислота хлорангидридини ўзаро таъсирлаштириб

циастероннинг тегишли моно-, ди- ва три-

о

-метоксибензоил-алмашинган

(58-60)

ҳосилалари аралашмаси олинди

(

13-схема), колонкали хроматография

ѐрдамида аралашма индивидуал компонентларга ажратилди.

HO

OH O

O

HO

OR

3

O

O

HO

OCH

3

CO

R

1

O

58. R

2

=R

3

=H; R

1

= 59.

R

3

=H; R

1

=R

2

=

+

C

OOCH

3

OH

HO
H

Cl

R

2

O

H

OH

60.

R

1

=R

2

=R

3

=

13 58-60

O

O

13-схема.

о

-Метоксибензоил-алмашинган циастерон синтези.

Бирикмалар

58-60

нинг тузилиши

1

Н,

13

С ЯМР ва ИҚ спектроскопия

усулларида исботланди.

Бирикма

59

нинг

1

Н ЯМР спектрида Н-2 протони 5,67, дт, (J=11.7; 3.5)

м.у. да, Н-3 протони 5,95 (уш.с.) м.у. да, Н-22 протони эса 4.00, дд, (J=9.6, 3.2)
м.у. хос характерли сигналлар мавжуд бўлса ва

13

С спектрда, С-2 70.66 м.у.

да, С-3 69.16 м.у. да, С-22 74.51 м.у. да углерод атомларига хос характерли
сигналлар кўринган.

Пиколинат алмашинган 20-гидроксиэкдизон синтези

. 20-Гидрокси

экдизон (

2

) билан пиколин кислота хлорангидридининг 1:4 нисбатда

реакциси амалга оширилганда 20-гидроксиэкдизоннинг тегишли пиколин
ҳосилалари: (61-64) 2-О-пиколиноил-20-гидроксиэкдизон (

61

), 2,22-О-ди-

(пиколиноил)-20-гидроксиэкдизон (

62

), 2,3,22-О-три-(пиколиноил)-20-

22

гидроксиэкдизон (

63

), 2,3,22,25-О-тетра-(пиколиноил)-20-гидроксиэкдизон

(

64

) (14-схема) лар олинди.

OH

HO

OH

O

HOOR

2

R

1

O

OR

4

61.

R

2

=R

3

=R

4

=H;

R

1

= 62.

R

3

=R

4

=H;

R

1

=R

2

=

O

HOOH

+

Cl

N

C

HO
H

NC

R

3

O

H

OH

63. R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

2 61-64

O

O

64. R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

14-схема. Пиколинат алмашинган 20-гидроксиэкдизон синтези

.

Моно-алмашинган-пиколиноил 20-гидроксиэкдизон (

2

) маҳсулотининг

тузилиши 2-О-(пиколиноил) (

61

) каби бўлиши

1

Н ЯМР спектрида олинган

маълумотлар билан исботланди. Спектрда, Н-3α и Н-2

α

метин протон

сигналлари тегишлича 4.30 м.у. ва 5.27 м.у. да мавжуд бўлади. Бирикма

61

нинг кимѐвий силжиши Н-22 метин протони 5.166 м.у. да кенгайган дублет (J
10.5 Гц) бўлса, 20-гидроксиэкдизон (

2

) спектрда эса Н-22 (δ 4.03 м.д.) га,

бошланғич бирикма

2

нисбатан сигналлар кучсиз майдонга силжиган бўлади.

20-гидроксиэкдизоннинг 6-хлорникотинат ҳосиласи синтези.

20-

гидроксиэкдизоннинг

(

2)

ациллаш

реакцияси

пиридинда

6-

хлорникотиноилхлорид таъсир эттириб амалга оширилди. Колонкали
хроматография ѐрдамида аралашмани индивидуал компонентларга
ажратилди. Уларнинг тузилишини

1

Н,

13

С ЯМР спектр натижалари билан

тасдиқланди (15-схема).

OH

HO

HO

OH

O

HOOR

2

R

1

O

OR

4

65.
R

2

=R

3

=R

4

=H;

R

1

=

O

2

Cl

NC

Cl

66. R

3

=R

4

=H; R

1

=R

2

=

OH

+

OH

Cl

NC

HO
H

O

R

3

O

H

O

65-68

67. R

4

=H; R

1

=R

2

=R

3

= 68.

R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

15-схема. 6-хлорникотинат 20-гидроксиэкдизон ҳосиласи синтези.

20-гидроксиэкдизоннинг гидразонлари синтези

. Бирикма

2

билан

семикарбазид хлоргидратни тўғридан-тўғри метанолда реакцияси амалга
оширилди ва натижада дастлаб семикарбазон

69

, сўнг гидразон

70

ва

дегидратацияга учраган бирикма

71

ҳосил бўлди. 6-Семикарбазон-20-

гидроксиэкдизон (

69

), турғун ҳолдаги бирикмалар 6-N-гидразон-20-

гидроксиэкдизон (

70

) ва 6-N-гидразон-стахистерон В (

71

) ларнинг синтезини

бизлар биринчи марта амалга оширдик (16-схема).

Реакция тугагандан кейин олинган аралашма колонкали хроматография

ѐрдамида индивидуал бирикмаларга ажратилди. Дастлаб гидразон

70

ва

дегидратацияга учраган бирикма

71

олинди, бирикма

69

ни эса индивидул

кўринишда ажратиб олишнинг имкони бўлмади (16-схема).

Реакцион маҳсулотлар 6-N-гидразон-20-гидроксиэкдизон (

70

) ва

қўшимча каби 6-N-гидразон-стахистерон В (

71

) ларни тузилиши

1

Н ЯМР ва

13

С (CD

3

OD (49.00), δ, м.д., J/Гц, 400 МГц) спектр таҳлили ва DEPT, HMBC

δ

C

100 МГц. эксперимент маълумотлари асосида исботланди.

23

HO

HOH

O

HO OH

OH

+

OH
HO HO
HO OH

OH

OH
HO
HO
HO OH

OH

OH HO HO

HO OH

OH

2 69

70

71

H

N

H N

H

N

H

2

NNHC(O)NH

2

+

N

N

H

N H

N H

H

C

H O

H

H

16-схема. 20-гидроксиэкдизоннинг гидразонлари синтези.

13

С ЯМР спектрида углерод атомининг кимѐвий силжиши, бирикмалар

20-гидроксиэкдизон (

2

) С-6 203.97 м.у. да, N-гидразон-20-гидроксиэкдизон

(

70

) С-6 152.11 м.у. да, 6-N-гидразон-стахистерон В (

71

) эса С-6 151.47 м.у.

тенг бўлган. ESI-MS да характерли пики

m/z

=462.0 [M

+

H

2

О]

+

, Мм=464.16,

C

27

H

44

O

6

20-гидроксиэкдизон (

2

). ESI-MS да характерли пики

m/z

=495.46

[M

+

H]

+

, Мм=494.67, C

27

H

46

N

2

O

6

. 6-N-гидразон-20-гидроксиэкдизон (

70

). ESI

MS да характерли пики

m/z

=477.45 [M

+

H]

+

, Мм=476.66, C

27

H

46

N

2

O

6

. 6-N

гидразон-20-гидроксиэкдизон (

71

).

Диссертациянинг

«Фитоэкдистероидларнинг биологик фаоллиги»

деб номланган у

чинчи бобида амалга оширилган ишларнинг натижалари

муҳокама қилинади.

Ўсимликлардан ажратиб олинган бир қатор экдистероидлар йиғмасидан

иборат препаратлар ҳамда алоҳида индивидуал фитоэкдистероидлар амалий
аҳамиятга эга. Ушбу тузилишга эга бирикмалар асосида қисман модификация
қилинган

аналогларнинг

биологик

хусусиятлари

ўрганилди.

Фитоэкдистероидлар оқсил-анаболик ва адаптоген таъсирга эгалиги
олдиндан маълум, шунга асосланиб бу йўналиш доирасида кўпгина
тадқиқотлар ўтказилган.

Eremostachys baissunensis

ўсимлигидан ажратиб

олинган экдистероид сақловчи субстанция (2-дезоксиэкдизон; 2-дезокси-20-
гидроксиэкдизон; 20-гидроксиэкдизон; циастерон; интегристерон А) ва

Silene

viridiflora

ўсимлигидан ажратиб олинган экдистероид сақловчи субстанция

(20-гидроксиэкдизон; 2-дезокси-α-экдизон; 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон;
полиподин В; 26-гидроксиполиподин В; интегристерон А; силенеозид А;

силенеозид D) шартли номланиши «Фломбаиссун» ва «Экдисилен»
препаратлари жароҳатларни тез тикловчи таъсирга эгалиги аниқланди.
Териси кесилиб жароҳатланган каламушларга (160-180 г, эркак) ушбу
субстанцияларни оғиз орқали 10 мг/кг дозада берилганда назорат гуруҳга
нисбатан жароҳатни тиклаш жараѐнларини тезлаштиради. Тажриба 10 кун
давом этганда назорат гуруҳида жароҳат ўрнини узишгача берилган куч 390
граммни, «Фломбаиссун» ва «Экдисилен» субстанциялар бериб жароҳати
тикланган каламушларни териси узилишгача берилган куч 38 ва 23% дан
юқорини ташкил қилди. «Фломбаиссун» ва «Экдисилен»нинг яна бир
кўринишдаги

жароҳатни

самарали

тикловчи

восита

эканлиги

каламушларнинг тоза терисига аниқ диаметрга эга штамп билан кўп
қатламли жароҳат ҳосил қилиш усули билан ҳам ўрганилди. Назорат
гуруҳида жароҳатнинг бутунлай битишига ўртача 26 сутка кетди.
Ўрганилаѐтган субстанцияда (10 мг/кг дозада оғиз орқали юборилганда) эса

24

16-17-чи суткада бутунлай битди. Жароҳатни битказувчи таъсири ушбу

шароитда «Фломбаиссун» ва «Экдисилен»лар учун 38,5 ва 34,6% ни ташкил
қилди. «Фломбаиссун» ва «Экдисилен»ларни тиббиѐт амалиѐтида кенг
қўлланилаѐтган регенерация жараѐнларини тикловчи дори воситаси –
«Метилурацил»дан юқори самара берди, аналогик усулда «Метилурацил» 50
мг/кг дозада юборилганда самарадорлиги 22,1% ни ташкил қилди.

«Фломбаиссун» ва «Экдисилен» ўзларининг регенерация жараѐнлари

кучайтириш қобилияти туфайли ульцероген агентлар-ацетилсалицил
кислотаси, атофон ва сирка кислоталар таъсирида зарарланган ошқозон
шилиқ пардаси яраларга қарши яхши таъсири кўрсатади. Бу ҳолатлар унинг
фаоллик даражаси «Метилурацил»дан устун ѐки тенг эканлигини кўрсатади.

Биологик фаол воситанинг муҳим томони, оқсил-анаболик ва адаптоген

таъсирга эга бўлган иммуногенез жараѐнларни стимулловчи таъсири
ҳисобланади. Бу эса экдистероид йиғмаси сақловчи субстанцияларни
ўрганиш орқали ўз тасдиғини топди.

Қўй эритроцити билан иммунизация қилинган сичқонлар ошқозони

орқали «Фломбаиссун» ва «Экдисилен» ларни 5 мг/кг дозада юборилганда
талоғдаги антитело ҳужайраларининг сони ортган (2х10

8

).

Антителопродуцентлар жараѐни пасайиш сезиларли кузатиладиган,

ҳайвонларда «сузиш» ҳолатида ҳам стресда пайдо бўладиган ҳаракатланиш
самарадорлиги пасаймаганлиги кузатилган (1-жадвал).

1-жадвал

Қўй эритроцити билан иммунизация қилинган сичқонлар иммун

тизимига экдистероид сақловчи субстанциялар таъсири (M

±

m,

n=10)

Гуруҳ

№№

Эксперимент шароити

Талоқдаги

ААҲ сони

ИН

ААҲ сони 1

млн. ЯСТҲ

ИН

1

Назорат (интакт

ҳайвонларда)

11 800

±

928,08

129,0

±

7,83

2

«Фломбаиссун»

26800

±

1112,35

Р<0,001

2,27

281,7

±

9,96

Р < 0,001

2,18

3

«Экдисилен»

26100

±

1247,67

Р<0,001

2,21

273,7

±

11,54

Р < 0,001

2,12

4

«Иммунал»

12400±453,14

Р<0,001

1,83

143,8±2,02

Р < 0,001

1,54

5

Сузиш стресс

6400±314,11

75,7±3,33

6

Стресс

+

Фломбаиссун

23800

±

170

7

,09

Р<0,001

2,59

248,0

±

1,74

2,51

7

Стресс

+

Экдисилен

23600

±

230

7

,09

Р<0,001

2,56

240,5

±

1,57

2,43

8

Стресс+

Иммунал

23200

±

1600,00

Р<0,001

2,52

230,5

±

8,36

Р < 0,001

2,33

ААҲ – антителага айланивчи ҳужайралар; ЯСТҲ - Ядросақловчи талоқ ҳужайралари

ИН - индекси назоратдаги нисбатан

Худди шунингдек, тадқиқ қилинаѐтган иккала субстанция стимулловчи

ва иммунитетга специфик бўлмаган омиллар – унинг таъсирида фагоцитар
фаол нейтрофиллари ошади.

25

«Фломбаиссун»

ва

«Экдисилен»

субстанциялари

ўзининг

иммуностимулловчи фаоллиги жиҳатидан тиббиѐтда кенг қўлланилаѐтган
Иммунал дори воситасидан кам эмас.

Табиий

фитоэкдистероидлар

асосида

уларнинг

ҳосилаларини

трансформация йўли билан олиш имконияти ва маъқули 20-гидроксиэкдизон
молекуласи (20Е) мисолида ўрганилган эди. Чунки, 20-гидроксиэкдизоннинг
аввалдан маълум бўлган анаболик фаоллиги билан бирга сезиларли даражада
гипогликемик фаоллиги ҳам аниқланган, амалий қизиқишни пайдо бўлиши
билан барча олинган ҳосилаларини қанд миқдорини камайтирувчи потенциал
восита сифатида тадқиқ қилинди (2-жадвал).

2-жадвал

Интакт каламушларда ўтказилган тажрибаларда 20-гидроксиэкдизон

ҳосилаларини гипогликемик фаоллигини экспериментал баҳолаш

(M±m, n=6)

Гуруҳ

Қонда глюкоза миқдори, мМ/л

Самарад

ор лик %

да

Дастлаб

3 соатдан кейин

Назорат

3,73±0,16

3,63± 0,14

↓2,7

22-О-Бензоил-2,3-моноацетонид-

3,66±0,25

3,30± 0,22

↓9,8

20- гидроксиэкдизон

22-О-Сукцинат-2,3-О-моноацетонид-
20- гидроксиэкдизон

3,47±0,18

3,02± 0,11

↓12,0

25-О-Бутанат-2,3-О-ацетонид-20-
гидроксиэкдизон

3,47±0,18

3,02± 0,11

↓12,9

20-Гидроксиэкдизон

3,85±0,12

3,22± 0,18*

↓16,4

22-О-Пропионат-20-гидроксиэкдизон

4,11±0,11

3,18± 0,19*

↓22,6

6-N-Гидразон-20-гидроксиэкдизон

3,95±0,20

2,96± 0,19*

↓25,1

22,25-Диацетат-20-гидроксиэкдизон

4,16±0,15

2,90± 0,26*

↓30,3

2,3-О-Ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбон
ат 20-гидроксиэкдизон

4,13±0,20

2,78± 0,23*

↓32,7

Эслатма:*-Дастлабки ишончли даражалар (p<0,05).

2-Жадвалдан

кўриниб

турибдики,

агар

20-гидроксиэкдизон

молекуласининг иккинчи ва учинчи ҳолатларида ацетонид гуруҳи киритилса
- гипогликемик фаоллик 20-гидроксиэкдизонга нисбатан таққосланганда
пасаяди. С-22 ацетил гуруҳи киритилганда тегишли фаоллик қисман ортиши
кузатилади. 20-Гидроксиэкдизон молекуласидаги С-6 кето-гуруҳ имид гуруҳи
(6-гидразоно-20Е) билан алмашинганда қондаги қанд миқдорини нисбатан
юқори даражада пасайтиради. Шунингдек, энг қизиқ аҳамиятли жиҳати С-22
ва С-25 (22,25-диацетат-20Е) ҳолатларда ацетил гуруҳи жойлашганда қанд
миқдорини пасайиши 30,3% ни ташкил этган.

Етарли даражада қизиқиш ортишга сабаб бўладиган бирикмалардан бири,

молекуланинг С-2 ва С-3 ҳолатларида этилкарбонат гуруҳи, С-20 ва С 22

ҳолатдаги циклик эпокси-гуруҳ жойлашган бирикма 2,3-О-ди-

(этилкарбонат)-20,22-О-(карбонат)-20-гидроксиэкдизондир. Бу ҳолатда, 20-

гидроксиэкдизон билан таққосланганда фаолликнинг юқори даражада

ортиши кузатилди. Ушбу бирикма - 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-

26

карбонат-20-гидроксиэкдизон аллоксанли диабет билан касалланган
ҳайвонларга яхши терапевтик самара кўрсатади.

Олинган маълумотларнинг кўрсатишича, 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-

О-карбонат-20-гидроксиэкдизон айниқса аллоксанли диабетда,
ҳайвонлардаги юқори даражадаги гипогликемик ҳолатларда Диабетон
препаратига нисбатан сезиларли самара кўрсатади.

Шундай килиб, экдистероид сақловчи препаратлар устида ўтказилган

биологик текширувлар, фитоэкдистероидлар асосида қисман синтез йўли
билан олинган бирикмаларнинг амалиѐтга қўллаш истиқболларини очиб
беришдан ташқари, имконият даражада табиий бирикмаларга нисбатан

самарали субстанцияларни амалиѐтга тадбиқ этишни кўрсатади.

Диссертациянинг «

Экдисилен субстанциясини олиш технологияси»

деб номланган тўртинчи бобида

Silene viridiflora

ўсимлигининг ер устки

қисмидан олинадиган «Экдисилен» субстанциясини рационал технология
асосида ишлаб чиқишдаги тадқиқот натижалари баѐн қилинган.

Ушбу субстанциянинг ташкилот стандарти юқори самарадор суюқлик

хромотографияси (ЮССХ) усулида 20-гидроксиэкдизон миқдорини аниқлаш
билан амалга оширилди. Бунинг учун 20-гидроксиэкдизон (экдистерон) ни
талабга жавоб берадиган тоза намунасидан фойдаланилди.

«Экдисилен» субстанциясининг таркибида - экдистероидлар йиғмаси 68,19 %

(20-гидроксиэкдизон-20,25; 2-дезокси-α-экдизон-0,55; 2-дезокси-20-

гидроксиэдизон-10,95; полиподин В-13,68; 26-гидрокси-полиподин В -1,92;

интегристерон А - 10,96; силенеозид А - 4,38; силенеозид D-5,5);

флавоноидлар йиғмаси - 6-9 %; тритерпенли гликозидлар - 5-7 % дан иборат.

Диссертациянинг

«

Caryophyllaceae,

Lamiaceae

оиласи

экдистероидлари ва уларнинг модификацияси»

деб номланган бешинчи

бобида ўсимлик объектларидан экдистероидлар ажратиб олиш усуллари, КХ,
ЮҚХ ѐрдамида аралашмадан индивидуал кўринишдаги моддаларни олиш,
физик-кимѐвий хоссалари ва спектр (ИҚ-,

1

Н- ва

13

С- ЯМР) маълумотлари

келтирилган, тузилиши тасдиқланган индивидуал бирикмалар; 20-
гидроксиэкдизон, 2-дезокси-α-экдизон, циастерон, туркестеронлар асосида
турли органик реагентлар билан амалга оширилган реакциялар натижасида
индивидуал

кўринишдаги

ҳосилаларини

олиш

усуллари;

мазкур

бирикмаларнинг физик-кимѐвий хоссалари ва тузилишини исботловчи
маълумотлар келтирилган.

ХУЛОСАЛАР

1

. Caryophyllaceae

ва

Lamiaceae

оиласи 14 та янги ўсимлик турларидан

34 та индивидуал экдистероидлар ажратиб олинди, бирикмаларнинг кимѐвий
тузилиши УБ-, ИҚ-,

1

Н-,

13

С- ЯМР (DEPT, HETCAR-эксперимент)

спектрлари ва масс-спектрометрия усулида исботланиб, экдистероид
сақловчи янги манбалар аниқланди.

2.

Dianthus angrenicus

(

Caryophyllaceae оиласи

),

Eremostachys

baissunensis

(

Lamiaceae

оиласи) ўсимликлари ер устки қисмидан

27

экдистероидлар ва иридоидлар ажратиб олинди.

Eremostachys baissunensis

ўсимлигидан ажратиб олинган экдистероидларнинг иммуномодулловчи,
адаптоген, регенераторли фаоллиги аниқланиб, шу турдаги истиқболли дори
воситалари яратиш имконини беради.

3. Циастерон, туркестерон, 20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-α-экдизонлар

асосида 43 та янги ҳосилалар синтез қилинди, реакцион аралашмадан
колонкали хроматография усули ѐрдамида ажратиб олинди. Реакция
жараѐнига таъсир этувчи омиллари (бошланғич бирикма концентрацияси,
ҳарорат ва эритувчилар) аниқланди, олинган маҳсулотларнинг физик

кимѐвий параметрлари аниқланиб, тузилиши эса УБ-, ИҚ-,

1

Н-,

13

С- ЯМР

спектрлари ѐрдамида исботланди, экдистероид ҳосилаларини олишнинг
мақбул шароитлари ишлаб чиқилди ва янги ҳосилалар олиш усули тавсия
этилди.

4. Илк бор 20-Гидроксиэкдизоннинг органик ангидридлар билан

реакцияси амалга оширилди, натижада табиатда учрамайдиган ҳосилалари
олинди, 20-гидроксиэкдизон билан семикарбозон орасида гидразонлаш
реакцияси ҳам олиб борилиб, янги бирикмалар: 6-N-гидразон-20-
гидроксиэкдизон ва 6-N-гидразон-стахистерон В лар олинди. Моддалар УБ-,
ИҚ-,

1

Н-,

13

С- ЯМР (DEPT, HETCAR-экспериментлар) спектрлар ва масс

спектрометрия усулида идентификация қилинди, уларнинг гипоглекемик
фаоллиги аниқланди.

5. Экдистероид ҳосилаларини синтез қилишнинг янги усуллари ишлаб

чиқилди. Натижада, 20-гидроксиэкдизон билан этилхлорформиатнинг янги
бирикмаси

2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизон

олинди, диабетга қарши юқори фаолликни намоѐн қилди.

6. 20-Гидроксиэкдизон билан гексансульфохлорид реакцияси амалга

оширилди, натижада олинган янги ҳосила 2,22-ди-О-гексансульфо-20-
гидроксиэкдизон замбуруғларга қарши фаолликни намоѐн қилди. Бу
ҳосилалар асосида самарали замбуруғларга қарши дори воситалари олиш
имконини берди.

7. Бир қатор олинган экдистероидларнинг тузилиш-фаоллик қонунияти

аниқланди, бунда 20-гидроксиэкдизон ҳосилаларининг биологик фаоллиги
молекулада 2,3-ҳолат бўйича ацетонид гуруҳи билан ҳимояланганда
сезиларли пасайиши, ҳудди шу ҳолатларда кето-гуруҳ сонини кўпайиши эса
фаолликнинг ортишига олиб келди.

8.

Eremostachys baissunensis

ўсимлигидан олинган «Фломбаиссун»

субстанцияси иммуномодулловчи фаолликни намоѐн қилиб, янги самарали
иммуномодулловчи восита ишлаб чиқишга асос бўлади.

9.

Silene viridiflora

фитоэкдистероидлари асосида адаптогенли,

регенераторли фаоликни намоѐн қилувчи «Экдисилен» субстанциясини олиш
технологияси ишлаб чиқилди, ушбу субстанция амалиѐтда қўллаш тавсия
қилинди.

28

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 ПО ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ ИНСТИТУТЕ БИООРГАНИЧЕСКОЙ

ХИМИИ, НАЦИОНАЛЬНОМ УНИВЕРСИТЕТЕ УЗБЕКИСТАНА,

ИНСТИТУТЕ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

БОБАЕВ ИСОМИДДИН ДАВРОНОВИЧ

ЭКДИСТЕРОИДЫ РАСТЕНИЙ СЕМЕЙСТВ

CARYOPHYLLACEAE, LAMIACEAE

И ИХ МОДИФИКАЦИИ

02.00.10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ

ДОКТОРА ХИМИЧЕСКИХ НАУК (DSc)

Ташкент – 2017

29

Тема диссертации доктора наук (DSc) зарегистрирована в Высшей

аттестационной комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за
номером В2017.2.DSc/К20.

Диссертация выполнена в Институте химии растительных веществ.

Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский (резюме))

размещен на веб-странице Научного совета по адресу (www.biochem.uz) и на
Информационно-образовательном портале «ZiyoNet» (www.zioynet.uz).

Научный консультант: Рамазонов Нурмурод Шералиевич

доктор

химических наук

Официальные оппоненты: Арипова Салимахон Фазиловна

доктор

химических наук, профессор

Абдулладжанова Нодира Гулямжановна

доктор химических наук

Сагдуллаев Баходир Тохирович

доктор технических наук

Ведущая организация:

Ташкентский фармацевтический институт

Защита диссертации состоится «___» октября 2017 г. в ___ часов на заседании

Научного совета DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 при Институте биоорганической химии АН
РУз, Национальном Университете Узбекистана, Институте химии растительных веществ
Узбекистана (Адрес: 100125, г. Ташкент, ул. Мирзо Улугбека, 83. Тел.: 262-35-40, факс:
(99871) 262-70-63.

С диссертацией можно ознакомиться в информационно-ресурсном центре Института

биоорганической химии (регистрационный номер № Д ). (Адрес: 100125, г. Ташкент, ул.
Мирзо Улугбека, 83. Тел.: 262-35-40, факс: (99871) 262-70-63, e-mail: asrarov54@mail.ru).

Автореферат диссертации разослан «___» ___________ 2017 г.

(реестр протокола рассылки № ___ от ______________ 2017 г.).

Ш.И. Салихов

Председатель Научного совета по присуждению

ученых степеней, д.б.н., академик

М.И. Асраров

Ученый секретарь Научного совета по присуждению

ученых степеней, д.б.н., профессор

А.А. Ахунов

Председатель Научного семинара при Научном совете

по присуждению ученых степеней, д.б.н., профессор

30

ВВЕДЕНИЕ (аннотация диссертации доктора наук (DSc))

Актуальность

и

востребованность

темы

диссертации.

На

сегодняшний день в мире наблюдаются различные заболевания среди
населения:

иммунодефицитные

состояния,

резкое

снижение

работоспособности, изменения в крови, трудно заживающие раневые

дефекты и др. связанные с неблагоприятными экологическими условиями
окружающей среды. Поэтому одной из актуальных проблем является
создание лекарственных средств с адаптогенными свойствами на основе
фитоэкдистероидов для лечения и профилактики этих заболеваний. В
настоящее время для создания экдистероидсодержащих лекарственных
средств с адаптогенными свойствами необходимо выявление новых
растительных

источников,

выделение

биологически

активных

индивидуальных компонентов, синтез новых производных с высокой
фармакологической активностью.

За годы независимости в Узбекистане были приняты широкие меры по

обеспечению населения страны дешевыми и высококачественными
лекарствами, полученными из местного растительного сырья, и были
достигнуты определенные успехи. На основе местных растений выпускаются
экдистероидсодержащие препараты «Экдистен», «Туркестерон», «Аюстан» и
биологически активные добавки, «Жистенин», «Эксумид». Следует отметить,
что, несмотре на богатые сырьевые ресурсы нашей страны, адаптогенных и
противодиабетических препараты поставляете из-зарубежа и не полностью
отвечают требованиям дня. В 4-м направлении Стратегии действий по
дальнейшему развитию Республики Узбекистан поставлены задачи по
улучшению дальнейшего развития фармацевтической промышленности,
обеспечение населения и медицинских учреждений дешевыми высоко
качественными лекарственных препаратами и медицинскими товарами.
Принимая во внимание ввоз импортных адаптогенных и протидиабетических
лекарственных препаратов, важно принять во внимание эффективное
использование местного сырья для создания лекарственных средств
качественных и конкурентоспособных на мировом рынке.

На сегодняшний день в мире особо актуальны задачи выявления новых

видов экдистероидсодержащих растений, выделения индивидуальных
компонентов, синтез на их основе новых аналогов, определения
биологической активности выделенных и синтезируемых производных для
внедрения в практику. Особое значение приобретает проблема выделения
экдистероидов из растений семейств

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae

, являющихся

основными

источниками

экдистероидов;

выявление

новых

экдистероидсодержащих растительных источников; выделение биологически
активных индивидуальных компонентов; синтез путѐм модификации более
высоких биологически активных производных; практическое внедрение
соединений с биологической активностью, выделенных из доступных
источников сырья.

Данное диссертационное исследовавние в определенной степени служит

31

выполнению задач, предусмотренных в Постановлениях Президента
Республики Узбекистан ПП-2595 от 16 сентября 2016 года «О программе мер
по дальнейшему развитию фармацевтической промышленности на 2016-2020
годы» и от 7 февраля 2017 года № УП-4947

«

Стратегия действий по пяти

приоритетным направлениям развития Узбекистан в 2017-2021 годах», а

также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере.

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий Республики Узбекистан.

Данное исследование

выполнено в соответствии с приоритетными направлениями развития науки
и технологий Республики IV «Медицина и фармакология».

Обзор зарубежных исследований по теме диссертации

1,2

.

Научные

исследования, направленные на выявление экдистероид содержащих видов
растений, выделение экдистероидов из растений, синтез ранее неизвестных
труднодоступных минорных экдистероидов и разработка на их основе новых
экдистероидсодержащих лекарственных препаратов и БАД осуществляются
в ведущих научных центрах и высших образовательных учреждениях мира, в
том числе, в Университете Эксетер (США), Университете Пьера и Марии
Кюри (Франция), Веймутском колледже (Великобритания), Институте
энтомологии (Чехия), Университете Сегеда (Венгрия), Институте биологии
Коми научного центра Уральского отделения (Россия), Институте
нефтехимии и катализа (Россия), Институте Международного
научно-производственного холдинга «Фитохимия» (Казахстан), Институте
химии растительных веществ (Узбекистан). В результате проведенных по
всему миру исследований по поиску и выделению экдистероидов из
растений, определению химической структуры и биологической активности,
разработки на их основе эффективных препаратов получен ряд научных
результатов, в том числе: выделены экдистероиды из растений и выявлена их
структура с помощью физических методов исследований (Университет
Эксетер, США; Университет Сегеда, Венгрия; Томский государственный
университет, Россия); получены производные экдистероидов путѐм
химических трансформаций (Институт биоорганической химии, Беларусь;
Институт нефтехимии и катализа, Россия); из подземных органов растения

Rhaponticum carthamoides

выделено соединение 20-гидроксиэкдизон и

определена его биологическая активность, разработан препарат «Экдистен»
(Институт химии растительных веществ, Узбекистан); разработана
технология получения экдистероидсодержащей субстанции «Серпистен»
адаптогенного действия из надземной части

Serratula coronata

(

ООО

«Комибиофарм», Россия

)

.

В мире работы по модификации и выделению экдистероидов из

растений проводятся по ряду приоритетных направлений, в том числе:
определение богатых экдистероидсодержащих растительных источников;
выделение экдистероидов и установление их химической структуры, синтез

1

https://leuzea.ru/direct/ecdystenum_technology-22.htm

2

http://ecdybase.org/

32

новых производных, определение их биологической активности в
зависимости от структуры веществ, разработка технологий по получению
лекарственных форм экдистероидов.

Степень изученности проблемы.

Научным исследованиям по поиску растительных источников с богатым

содержанием экдистероидов, разработке методов получения экдистероидов
из растительного сырья семейства

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae,

синтезу

производных экдистероидов, изучению их структуры и биологических
свойств были посвящены работы зарубежных ученых; R. Lafont, L. Dinan, R.
Hyodo, Yo. Fujimoto, J. Harmatha, F. Marion-Poll, I.D. Wilson, T.W. Goodwin,
D.H.S. Horn, A. Suksamrarnами.

В странах СНГ исследования, посвященные выделению, модификации и

изучению биологической активности экдистероидов из растений проведены
учеными: Л.Н. Зибаревой, Л.И.Алексеевой, С.О. Володиной,

В.В.

Володиным, И.С. Левиной, Н.В. Ковганко. Учеными научной школы В.Н.
Одинокова проводятся углубленные научные исследования по изучению
модификации экдистероидов, их структуры и физико-химической
характеристики полученных соединений.

В

Узбекистане

большой

вклад

в

выявление

ряда

новых

экдистероидсодержащих видов растений, выделение индивидуальных
соединений, доказательство их структуры и биологической активности
внесла научная школа Н.К. Абубакирова и его учеников: М.Б. Горовица, И.Л.
Зацны, Б.З. Усманова, З. Саатова, У. Балтаева, Н.Ш. Рамазонова. Создателями
первого экдистероидсодержащего препарата «Экдистен» на

основе

20-гидроксиэкдизона из корневищ растения

Rhaponticum carthamoides

были

Н.К.Абубакиров, М.Б. Горовиц, У. Балтаев, В.Н. Сыров, А.У. Маматханов и
др. Тонизирующий лекарственный препарат оказался эффективным и
безвредным при использовании высококвалифицированными спортсменами
в период подготовки к соревнованиям. В настоящее время Республика
Узбекистан среди государств СНГ является основным производителем
экдистероидсодержащих препаратов и БАДов, поэтому целесообразна
дальнейшая разработка новых видов биологический активных средств по
основе этих соединений.

Связь темы диссертации с научно-исследовательскими работами

исследовательского учреждения, где выполнена работа.

Диссертационное

исследование выполнено в рамках плана научно исследовательских работ и
прикладных проектов Института химии растительных веществ: А-10-123
«Создание нового высокоэффективного афродизийного средства на основе
суммы фитоэкдистероидов из растений рода

Silene

» (2006-2008), А-12-Т 119

«Разработка отечественного препарата с противогрибковой активностью и
БАД с иммуномодулирующими свойствами на основе природных или
полученных частичным синтезом экдистероидов» (2009-2011), ФА-А11-206
«Разработка отечественного препарата, обладающего регенерационной и
иммуностимулирующей активностью на основе экдистероидов растений
рода

Stachys

и

Silene

» (2012-

33

2014), ФА-А11-ТО31 «Разработка нового эффективного средства для лечения
сахарного диабета на основе экдистерона и его полусинтетических
производных» (2015-2017).

Целью

исследования

является

выделение

индивидуальных

экдистероидов из растений семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

,

получение новых производных путем их модификации, определение
химической структуры и биологической активности.

Задачи исследования:

проведение химического анализа на содержание экдистероидов в

растениях семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

, произрастающих в

республике;

выбор богатых экдистероидами растительных объектов;
выделение из них индивидуальных соединений;
определение химической структуры индивидуальных соединений

физическими методами исследования;

проведение реакций для модификации новых производных

экдистероидов и определение их химической структуры;

определение биологической активности и структурных особенностей

выделенных индивидуальных экдистероидов и их производных; разработка
лабораторного регламента получения субстанции с ранозаживляющими и
иммуномодулирующими свойствами; стандартизация субстанции с
ранозаживляющими и иммуномодулирующими свойствами, разработка их
лекарственных форм для перорального применения (таблетки и капсулы).

Объектами

исследования

являются

растения

семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

, произрастающие в Узбекистане, экдистероиды

и их модифицированные формы.

Предметом исследования

состовляет экдистероиды, химическая

модификация, физико-химические свойства, биологическая активность и
стандартизация лекарственных форм, разработка технологии получения
субстанции.

Методы исследования.

В диссертации для выделения и очистки

индивидуальных экдистероидов применены методы колоночной и
высокоэффективной

жидкостной

хроматографии;

для

модификации

экдистероидов разработаны новые методы реакций, для установления
химической структуры новых соединений применены физико-химические
методы исследований: спектроскопия ультрафиолетовая и инфракрасная,

1

Н-,

13

С- ЯМР (DEPT, HETCAR-экспериментов), масс-спектрометрия; для

стандартизации применены фармакопейные методы контроля качества
лекарственных средств и биологические методы.

Научная новизна диссертационного исследования

заключается в

следующем:

выделены 34 индивидуальных экдистероида из новых источников - 14

видов растений семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

, которые

идентифицированы методами УФ-, ИК-,

1

Н-,

13

С-ЯМР (DEPT, HETCAR-

34

экспериментов) спектров и масс-спектрометрии;

разработана схема выделения экдистероидов и иридоидов из надземных

органов растений

Dianthus angrenicus

(сем.

Caryophyllaceae

),

Eremostachys

baissunensis

(сем.

Lamiaceae

), выявлена их иммуномодулирующая и

регенераторая активности;

синтезированы 43 новых производных экдистероидов на основе

циастерона, туркестерона, 20-гидроксиэкдизона, 2-дезокси-

α

-экдизона;

замещением 2, 3, 20, 22 гидрокси-группы на ацетильные в молекуле 20-
гидроксиэкдизона, получены соединения с разной степенью выраженности
гипогликемического действия;

при замещении гидрокси-групп в положениях 2-, 22- на гексансульфо

группы 20-гидроксиэкдизона, доказана возможность получения соединений с
выраженной противогрибковой активностью в условия опытах

in vitro

.

Практические результаты исследования

состоят в следующем:

разработаны способы получения двух новых субстанции «Экдисилен» и
«Фломбаиссун», которые обладают иммуномодулирующей активностью и
проявляют выраженную способность стимулировать процесс регенерации
тканей;

разработаны способы получения производных 20-гидроксиэкдизона

которые обладают гипогликемическим, общетонизирующим действием и
противогрибковой активностью;

разработана технология получения новой субстанции «Экдисилен» и еѐ

лекарственные формы (таблетки и капсулы).

Достоверность результатов исследования

подтверждается тем, что они

получены с применением современных физико-химических методов
исследований. Подтверждением полученных результатов служат экспертные
оценки специалистов, практическая реализация результатов исследований,
обсуждение результатов исследований на республиканских и международных
научных конференциях, публикация результатов

исследований в

рецензируемых научных изданиях и получение патентов.

Научная и практическая значимость результатов исследования

.

Научная значимость полученных результатов исследований заключается в
том, что выделены 34 индивидуальных экдистероида из 14 видов новых
источников растений семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae,

создана

субстанция, обладающая иммуномодулирующей и регенераторной
активностью. Проведенный синтез 43 новых производных экдистероидов
показал возможность создания лекарственных препаратов с
гипогликемической и противогрибковой активностями. Результаты
диссертационной работы также имеют значение в проведении новых
научных исследований в области химии экдистероидов, выполняемых в
высших учебных заведениях Республики Узбекистан.

Практическая значимость результатов исследований заключается в том,

что

созданы

субстанции

«Фломбаиссун»

и

«Экдисилен»

с

иммуномодулирующими свойствами и ускоряющими регенерирующую
активность ткани. Разработана технология получения субстанции

35

«Экдисилен», что позволит обеспечить население республики необходимыми

лекарственными средствами из местного сырья.

Внедрение результатов

исследования.

На основе результатов исследований по получению

экдистероидов из растений семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

:

способ

получения

субстанции

«Экдисилен»,

обладающей

тонизирующей, актопротекторной и адаптогенной активностью защищен
патентом Агентства по интеллектуальной собственности Республики
Узбекистан на изобретение (24.04.2017 г., IAP № 05395). Результаты научных
исследований дают возможность получить эффективное местное средство с
тонизирующей, актопротекторной и адаптогенной активностями;

способ получения субстанции «Фломбаиссун» - иммуномодулирующего

и адаптогенного средства, защищен патентом Агентства по интеллектуальной
собственности Республики Узбекистан на изобретение (24.04.2017 г., IAP №
05396). Результаты научных исследований дают возможность получить
эффективное отечественное средство с

иммуномодулирующим и

адаптогенным свойствами;

результаты исследований по выделению экдистероидов из растений

семейства

Caryophyllaceae

, по строению модифицированных производных и

их биологической активности, использованы в более чем 5 зарубежных
научных журналах с высоким ипакт-фактором (JIF) для физико-химических и
фармакологических анализов образцов (Boletin Latinoamericano y del caribe de
Plantas medicinales y Aromaticas, 2012, V. 11, № 6, Research Gate, IF 0.56;
Diversity, 2014, V. 6, Research Gate, IF 1.99; Asian Journal of Pharmaceutical and
Clinical Research, 2017. V. 10, №4, Research Gate, IF 0.59). Применение
научных результатов дало возможность сравнить строение экдистероидов и
их производных, а также фармакологическую активность.

Апробация результатов работы.

Результаты данного исследования

изложены в виде презентации и прошли апробацию на 18 республиканских и
21 международных симпозиумах и конференциях.

Опубликованность результатов исследования.

По теме диссертации

опубликовано 54 научные работы. Из них 1 монография, 24 статьи в
журналах, рецензируемых ВАК Республики Узбекистан, 9 - в зарубежных
научных журналах, получены 2 патента и сданы 2 заявки на изобретение.

Структура и объѐм диссертации.

Структура диссертации состоит из

введения, 5 глав, выводов, списка использованной литературы и приложений.
Объем диссертации составляет 172 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

обосновывается актуальность и востребованность

проведенного исследования, цель и задачи исследования, характеризуются
объект и предмет, показано соответствие исследования приоритетным
направлениям развития науки и технологий республики, излагаются научная
новизна и практические результаты исследования, раскрываются научная и

36

практическая значимость полученных результатов, внедрение в практику

результатов исследования, сведения по опубликованным работам и структуре
диссертации.

В первой главе диссертации

«Структура, биологические свойства

экдистероидов»

приводится обзор литературных данных, описывающих

более 100 различных структур экдистероидов. Показано распространение
экдистероидов в растительном мире, также экдистероидов, выделенных из
растений семейства

Caryophyllaceae

и

Lamiaceae

. Даны современные методы

исследований экдистероидов: высокоэффективная жидкостная хроматография
и спектроскопия

13

С ЯМР, спектроскопия протонного магнитного резонанса,

масс-спектры, химические модификации. Приведены

данные по

биологической активности фитоэкдистероидов. На основе обзора сделан
вывод о выборе объектов для данной работы.

Во второй главе диссертации

«Экдистероиды растений семейств

Caryophyllaceae

,

Lamiaceae

»

обсуждаются результаты проведенной работы.

С целью поиска новых богатых источников экдистероидсодержащего сырья
нами изучены растения:

Dianthus angrenicus, Dianthus dalvaricus, Dianthus

uzbekistanicus, Silene conicа, Silene conoideae, Silene oreina (сем.
Caryophyllaceae)

;

Eremostachys baissunensis, Lamium album, Scutellaria guttata,

Stachys hissarica, Stachys sp (сем. Lamiaceae)

.

Фитоэкдистероиды Dianthus angrenicus

. Выделение фитоэкдистероидов

из растения, разделение компонентов на индивидуальные вещества
проводили методом колоночной хроматографии. Из них четыре
идентифицировали с известными экдистероидами: витикостерон Е - 0,027%
(

5

), полиподин В – 0,047% (

7

), 20-гидроксиэкдизон – 0,21% (

2

) (рис. 1).

21

R

4

R

5

26

1.
R

1

=R

2

=R

5

=R

6

=OH;
R

3

=R

4

=H

18
20
17
22

23

24

25

R

6

2.

R

1

=R

2

=R

4

=

R

5

=R

6

=OH;

R

3

=H 3.

R

2

=R

5

=R

6

=

OH;
R

1

=R

3

=R

4

=

H

R

1

19

1
9

11

1213

14 1516

4.
R

2

=R

4

=R

5

=R

6

=OH

; R

1

=R

3

=R

4

=H

27

5.

R

1

=R

2

=R

4

=R

5

=R

6

=OH; R

3

=H;

R

6

=OC(O)CH

3

3

4

5

678

7. R

1

=R

2

= R

3

=R

4

=R

5

=R

6

=OH

2

R

2

10

R

3

O

OH

8. R

1

=R

4

=R

5

=R

6

= OH; R

3

=H;

R

2

=

α

-D-Gal

9. R

2

=R

5

(β)=R

6

=OH;

R

1

=R

3

=R

4

=H

10. R

1

=R

2

=R

4

=R

5

=R

6

= C

26

=

OH ; R

3

=H

11. R

1

=R

2

=R

5

=R

6

= OH;

R

3

=H; R

5

=

α

-D-Gal

Рис. 1. Экдистероиды,
выделеные из растений.

Фитоэкдистероиды Dianthus uzbekistanicus

. Было проведено раздельное

изучение надземной части растения

.

Хроматографическим разделением

бутанольной вытяжки метанольного экстракта

Dianthus uzbekistanicus

выделены экдистероиды: 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон - 0,012 % (

4

),

20-гидроксиэкдизон – 0,036% (

2

) (рис. 1).

Фитоэкдистероиды Dianthus sp.

Из надземных органов растения

изолировали два экдистероида:

α

-экдизон - 0,003 % (

1

), витикостерон Е -

0,07% (

5

) структуры которых идентифицированы спектральными данными

(ИК,

1

Н,

13

С ЯМР).

37

Фитоэкдистероиды Silene conica

. Из надземных органов растения были

выделены фитоэкдистероиды: 20-гидроксиэкдизон (

2

), 2-дезоксиэкдизон (

9

),

интегристерон А (

6

), силенеозид D (

8

) с выходом соответственно 0,004;

0,0011; 0,0012; 0,0015 %, спектральными данными (ИК,

1

Н,

13

С ЯМР)

идентифицированы соответственно с известными экдистероидами: 20-
гидроксиэкдизон (

2

), силенеозид D (

8

), 2-дезоксиэкдизон (

9

).

Фитоэкдистероиды Silene oreina.

Колоночной хроматографией из

надземной части выделили известные соединения - 2-дезокси-20-
гидроксиэкдизон (0,0003%) (

4

) и 20-гидроксиэкдизон (0,0007%) (

2

).

Фитоэкдистероиды Silene viscosa.

Из надземной части колоночной

хроматографией из экстракта выделили 20-гидроксиэкдизон (0,0017) (

2

),

витикостерон Е (0,0012) (

5

). Константы химических сдвигов в спектре ЯМР

соединений

5, 2

хорошо согласуются со значениями, приведенными для

витикостерона Е (

5

), 20-гидроксиэкдизона (

2

).

Фитоэкдистероиды Silene viridiflora

. Предварительное исследование

растения

S. viridiflora

позволило выделить и идентифицировать его главные

экдистероиды: 0,35 % 20-гидроксиэкдизон (

2

), 0,25 % полиподин В (

7

), 0,2 %

2-дезокси-20-гидроксиэкдизон (

4

), 0,2 % интегристерон А (

6

), 0,01% 2-

дезоксиэкдизон (

9

), 0,035% 26-гидроксиполиподин В (

10

), 0,08% силенеозид

А (

11

), 0,1 % силенеозид D (

8

), выход от сухого веса растения.

Из надземной части культивируемого растения

Silene viridiflora

получена

субстанция «Экдисилен», обладает рядом биологических активностей –
ранозаживляющим эффектом, иммуномодулирующими свойствами, и по
своей активности не уступает известным препаратах Метилурацил,
Иммунал.

Экдистероиды в растениях семейства Lamiaceae

. Одним из наиболее

перспективных по содержанию экдистероидов растений Узбекистана
является

Ajuga turkestanica

содержание экдистероидов (%) в надземной части

составляет: 20-гидроксиэкдизона – 0,2 (

2

), туркестерона – 0,17 (

12

),

циастерона - 0,027 (

13

), аюгалактон – 0,0003 (

14

), аюгастерон В – 0,0031 (

15

),

22-ацетилциастерон – 0,14 (

16

).

Выделены экдистероиды из надземной части растения

Ajuga turkestanica

20-гидроксиэкдизон 0,2 г (

2

), туркестерон 0,17 г (

12

), циастерон 0,027 г (

13

).

С целью повышения их биологической активности получены производные
экдистероидов путем химической модификации.

Фитоэкдистероиды Centaurea ugamica.

С целью выявления новых

источников экдистероидсодержащего сырья изучали растение

Centaurea

ugamica

.

Из

бутанольной

вытяжки

метанольного

экстракта

хроматографическим разделением на колонке с силикагелем были выделены
фракции, из которых рехроматографированием, элюируя системами
хлoроформ-метанол 15:1, 9:1, 4:1, выделили 20-гидроксиэкдизон (0,0023%)
(

2

) и в очищенных фракциях сравнением с подлинными образцами

обнаружили 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон (0,0012%) (

4

), 2-дезокси-

α

-

экдизон (0,0014%) (

3

) и смеси малополярных экдистероидов.

38

Фитоэкдистероиды и иридоиды Eremostachys baissunensis

. Изучали

фитоэкдистероиды растения

Eremostachys baissunensis

, которое оказалось

содержащим экдистероид и иридоид. Из нового вида сырья

Eremostachys

baissunensis

M. Pop. выделены малополярные экдистероиды: 2-дезокси-α

экдизон - 0,0011% (

9

), 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон 0,0014% (

4

), 20-

гидроксиэкдизон - 0,0019% (

2

), циастерон-0,0007% (13) и иридоидные

гликозиды: ламалбид - 0.027 % (

17

), барлерин - 0.063 %. (

18

), флоригидосид

С (5-деоксисесамосид) - 0.078 % (

19

). На основании анализа УФ-, ИК-,

1

Н и

13

С ЯМР–спектров идентифицировали их как известные иридоидные

гликозиды: ламалбид (

17

), барлерин (

18

), флоригидосид С (

19

).

Из надземной части эндемичного растения

Eremostachys baissunensis

получена субстанция «Фломбаисун

»

, которая обладает рядом биологических

активностей – ранозаживляющим эффектом, иммуномодулирующими
свойствами и адаптогенным действием.

Фитоэкдистероиды и иридоиды Lamium album.

При исследовании

фитоэкдистероидов надземной части растения

Lamium album

было выделено

четыре экдистероида - абутастерон (

20

), инокостерон (

21

), полиподин В (

7

) и

птеростерон (

22

).

Колоночной хроматографией из растительного экстракта выделили

известные экдистероиды:

α

-экдизон - 0,0021% (

1

), 20-гидроксиэкдизон -

0,0015% (

2

), инокостерон - 0,00110% (

21

), полиподин В - 0,0019% (

7

) и

иридоиды - ламалбид (

17

), барлерин (

18

), карйоптозид (

23

), ламиол (

24

)

(рис. 2).

OH

11

12

COOCH

3

OH

COOCH

3

COOCH

3

H
H

H

H

R

1

6

5 7

4 3

89

1

O

O

O

HO

O

H

H

R

2

O

CH

3

10

O
CH

3

O

HO

CH

3

O

HO

4`

6` 5`

O

HO

O

23

Glu

COOCH

3

OH

1`

OH

HO

HO

HO

3`
2`

OH

HO
OH

O

17. R

1

= OH, R

2

= H

13 14

18. R

1

= H, R

2

=

COCH

3

19

HO

CH

3

24

O

Glu

Рис. 2. Иридоиды, выделеные из растений.

Фитоэкдистероиды Scutellaria guttata

. Высушенную и измельченную

надземную часть

Scutellaria guttata

экстрагировали и хроматографическим

разделением на колонке с силикагелем были выделены фракции, из которых
рехроматографированием, элюируя системами хлoроформ-метанол 15:1, 9:1,
4:1, выделили 20-гидроксиэкдизон 0,0007% (

2

), а в очищенных фракциях

обнаружили

α

-экдизон 0,0005% (

1

).

Фитоэкдистероиды Stachys hissaricia.

Часто встречающимся видом на

территории Средней Азии, в частности в Ташкентской и Ферганской
областях, является

Stachys hissarica

(сем.

Labiatae

).

Исследование

растения

S.

hissarica

позволило

выделить

и

идентифицировать его главные экдистероиды: 20-гидроксиэкдизон (0.33%)
(

2

), полиподин В (0.22%) (

7

), 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон (0.22%) (

4

),

39

интегристерон А (0.2%) (

6

) и 2-дезоксиэкдизон (0.01%) (

9

), выход от сухого

веса растений.

Модификация экдистероидов.

Для усиления фармакологического

эффекта экдистероидов весьма перспективной является их модификация с
различными ангидридами, галоген-ангидридами и других.

Новые

ацетонидные

производные

20-гидроксиэкдизона.

Как

производное 20-гидроксиэкдизона (

2

) - защищенное по 2,3-гидроксильным

группам, 2,3-О-моноацетонид удобен для следующих избирательных
трансформаций одного из наиболее представительных фитоэкдистероидов.

Получены известным методом 2,3-О-моноацетонид-20-гидроксиэкдизона

(

25

) с выходом 32% (т.пл. 136-137°С); 20,22-О-моноацетонид-20-

гидроксиэкдизона (

26

) с выходом 27% (т.пл. 223-224°С) и 2,3,20,22-ди-О

ацетонид-20-гидроксиэкдизона (

27

) с выходом 19% (т.пл. 134-135°С) (схема 1).

HOOH

OR

4

21 18
20
17

22

23

24

2526

OH R

3

O

OH

HO

1
19

9

11

1213

14 1516

27

R

1

O

25. R

1

+R

2

=

(CH

3

)

2

C ;

R

3

+R

4

=H

3

4

5

678

HO

2
10

H

OOH

+

(CH

3

)

2

COФ

МК

R

2

O

H
OH

26.

R

1

+R

2

=H;

R

3

+ R

4

=

(CH

3

)

2

C 27.

R

1

+R

2

=(CH

3

)C ; R

3

+

R

4

=

(CH

3

)

2

C

2 25-27

O

Схема 1. Получение ацетонид производных 20-гидроксиэкдизона.

Смесь соединений (

25

,

26

,

27

) разделена с помощью колоночной

хроматографии. Их структура подтверждена спектрами

13

C-,

1

H-ЯМР.

Разработан метод химической трансформации 2,3-О-моноацетонид-20-
гидроксиэкдизона (

25

) и 2,3,20,22-ди-О-ацетонид-20-гидроксиэкдизона (

27

) с

целью дальнейшего синтеза коньюгатов соединений

28

,

29

,

30

,

31

,

32

,

33

,

34

,

35

. Дальнейшая обработка 2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизона (

25

)

уксусным ангидридом в растворе сухого пиридина приводит к 2,3-

О

моноацетонид-

О

-22,25-О-диацетат-20-гидроксиэкдизону (

28

) (схема 2). На

основе взаимодействия 2,3-О-моноацетонид-20-гидроксиэкдизона (

25

) с

уксусным ангидридом были получены производные 2,3-О
моноацетонид-22,25-О-диацетат-20-гидроксиэкдизона (

28

) и 22,25-ди-О

ацетат-20-гидроксиэкдизона (

29

).

O O

HO

H

OOH

OH

Ac

2

O

OH

O
O

HO

H

OOH

OAc

HO
HO

OAc

HO

H

OOH

OAc

OAc

25 28

29

Схема 2. Получение 22,25-О-диацетат-20-гидроксиэкдизона.

В

результате

ацилирования

уксусным

ангидридом

получены

производные – 2,3-

О

-моноацетонид-22,25-

О

-диацетат-20-гидроксиэкдизон

(

28

). С помощью кислотного гидролиза экдистероида

28

снята ацетонидная

защитная группа соединения под действием 10%-ной HCl и получены
ацетатные фрагменты в С-22 и С-25 положении 20-гидроксиэкдизона (

29

).

40

Химическое строение соединения

29

установлено по данным спектров

1

Н и

13

С ЯМР. В спектре

1

Н ЯМР наблюдается слабопольное смещение

сигнала Н-22 (δ 5.32) на 1.56 м.д. по сравнению с таковым в молекуле

2

. В

сильнополной части спектра при 1.83 и 1.95 м.д. резонируют дополнительно
два синглетных сигнала метильных групп от ацетатных фрагментов. В
спектре

13

С ЯМР сигналы углеродных атомов С-22 и С-25 смещены в более

слабое поле (80.56 и 82.35 м.д. соответственно). Кроме того, в алифатической
части спектра наблюдаются сигналы дополнительно двух углеродных атомов
при 26.52 и 26.66 м.д., относящихся к метильным углеродным атомам. В
более слабом поле в области при 170.74 и 171.76 м.д. проявляются сигналы
двух углеродных атомов карбонильной группы ацетатной группировки.
Выше приведенные результаты указывают, что ацетатные фрагменты в
соединении

29

находятся в положениях С-22 и С-25 молекулы 20-

гидроксиэкдизона.

Далее взаимодействием 2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизона (

25

)

пропионовым ангидридом был получен 2,3-

О

-моноацетонид-22-О

пропионил-20-гидроксиэкдизон (

30

) с выходом 57 %. При гидролизе

ацетонидной группировки в

30

в присутствии 10% HCl синтезирован 22-О

пропионил-20-гидроксиэкдизон (

31

) с выходом 69 % (схема 3).

В спектре

1

Н ЯМР соединения

31

сигнал протона Н-22 проявляется в

виде дублета (J=10.8) при 5.39 м.д., который смещен на 1.63 м.д. в более
слабое поле. В спектре наблюдаются характерные сигналы этильной группы
при 0.96 (т, J=7.5 Гц) и 2.26 (к, J=7.5 Гц) м.д. Анализ данных

13

С ЯМР и

DEPT спектров соединения

31

показал присутствие сигналов 30 углеродных

атомов. В спектре

13

С ЯМР соединения

31

наблюдается слабопольное

смещение сигнала С-22 (δ 80.74 м.д.) на 2.7 м.д. по сравнению с таковым в
соединении

2

. Кроме того в спектре при 10.13, 28.63 и 175.21 м.д.

наблюдаются сигналы дополнительно трех углеродных атомов – остатков
пропионовой кислоты. Эти данные указывают, что сложноэфирная

группировка в соединении

31

находится в положении С-22.

O

OH
HO
O

HOC O

CH

3

HOC CH

3

O
OH

O O
H

OOH

OH

(CH

3

CH

2

CO)

2

O

O O

H

OOH

HO HO
OH

H

OOH

25 30 31

Схема 3. Получение 22-О-пропионил-20-гидроксиэкдизона.

Взаимодействием 2,3,20,22–диацетонид-20-гидроксиэкдизона (

27

) с

масляным ангидридом был получен 25-О-бутаноил-20-гидроксиэкдизон (

33

)

(схема 4).

Гидролизом (10% HCl) диацетонида

32

получен экдистероид 25-О

бутаноил-20-гидроксиэкдизон (

33)

(схема 4).

Строение молекулы

33

установлено в результате анализа спектров

1

Н,

13

С ЯМР и эксперимента DEPT. В

1

Н ЯМР спектре в более сильном поле при

41

0.68 м.д. проявляется сигнал в виде триплета (J=7.4 Гц) метильной группы

остатка масляной кислоты.

O
O

OH
O

O

CH

3

OH

HO

CH

3

O O
H

OOH

(CH

3

CH

2

CH

2

CO)

2

O

O O

H

OOH

O
O
HO HO

H

OOH

O
O

27 32 33

Схема 4. Получение 25-О-бутаноил-20-гидроксиэкдизона.

В спектре

13

С ЯМР соединения

33

сигнал углеродного атома С-25 смещен в

более слабое поле (80.76 м.д.) по сравнению с таковым в молекуле

2

. При

этом химические сдвиги остальных гидроксилсодержащих углеродных
атомов значительно не изменяются. В области алифатической части спектра
при 12.08, 27.55 и 40.48 м.д. проявляются дополнительные углеродные атомы
остатка масляной кислоты. В более слабом поле наряду с сигналами
стероидной молекулы при 173.36 м.д. проявляется сигнал углеродного атома
карбонильной группы. Все выше приведенные результаты указывают, что
остаток масляной кислоты в соединении

33

находится в положении С-25

молекулы 20-гидроксиэдизона.

На основе взаимодействия 2,3 - моноацетонид-20-гидроксиэкдизона (

25

)

с янтарным ангидридом были получены 2,3-

О

-моноацетонид-22-О

сукцинил-20-гидроксиэкдизон (

34

) и гидролизом (10% HCl) моноацетонида

34

получен экдистероид 22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизон (

35

) (схема 5).

OH
HO
O

COH

O

HOC

O
O

COH

HOC

O
O

O
H

OOH

O

O O O

OH
O

H

OOH

O

HO

H

OOH

HO
OH
OH

25 34 35

Схема 5. Получение 22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизона

.

При этом получена смесь моноацетонид

25

и 2,3-моноацетонид-22-О

сукцинил-20-гидроксиэкдизона (

34

), которая было выделена с помощью

колоночной хроматографии.

Реакция 2,3-

О

-моноацетонид-20-гидроксиэкдизона (

25

) с янтарным

ангидридом протекает только при вторичном 22-м атоме углерода и
образуется 2,3-

О

-моноацетонид-22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизона (

34

).

Гидролиз 2,3-

О

-моноацетонид-22-О-сукцинил-20-гидроксиэкдизона (

34

)

в 10% HCl (подкисление до pH 4) привел к соединению

35

. Анализ данных

13

С ЯМР спектров соединения

35

показал парамагнитное смещение в слабое

поле сигнала углеродного атома С-22 (81.21 м.д.). Кроме того, в спектре
наряду с сигналами стероидной молекулы в алифатической части спектра
при 31.02 и 30.85 м.д. резонируют сигналы двух углеродных

42

атомов – остатка янтарной кислоты. В более слабом поле при 173.82 и 176.13
м.д. проявляются сигналы углеродных атомов двух карбонильных групп. Эти
данные позволяют установить присоединение сложноэфирного остатка при
С-22.

Синтез 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидрокси

экдизона.

Взаимодействием соединения 2 с этилхлорформиатом получены

2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизона (

36

) (схема

6)

.

Из смеси соединений

2

и

36

с помощью колоночной хроматографии

выделено индивидуальное соединение

36

.

Очищенный 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидрокси

экдизон (

36

) анализировали при помощи спектров

1

Н,

13

С, ЯМР и

экспериментов Dept, Hetcor.

O

C

O

HOOH

O

21
22

23

24

2526

18
20
17

OH

O

CO

OH

HO

1

19
9

11

1213

14

1516

27

O

O

3

4

5

678

HO

2
10

H

OOH

2

+

C Cl

O C

OO

O

H

O
OH

36

Схема 6. Получение 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизона.

Строение 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-20,22-О-карбонат-20-гидрокси экдизона

(

36

) следует из спектральных данных: строение О-тетра-эфиров замещенного

20-гидроксиэкдизона (

36)

как О-этилкарбонат и карбонат (

36)

подтверждена

по данным спектра ЯМР

1

Н. Сигнал протона Н-2 проявляет в виде дублет –

триплета (J=12,6; 3,9) при 4.84 м.д., который смещен на 0.79 м.д. слабое поле,

сигнал протона Н-3 наблюдается при 5.09 м.д. (уш.д., J=2.4), химические

сдвиг имеют сигнал Н-22 при 4.33 м.д. (дд, J=8.9; 4.0

)

.

Анализ данных

13

С ЯМР спектров соединения

36

показал сильное

смещение в слабое поле сигнала углеродного атома С-25 (68.35 м.д.) как и
наряду с углеродными атомами С-2 (71.87 м.д.), С-3 (70.83 м.д.) и С-22 (84.22
м.д.).

Таким образом, соединение

36

имеет строение 2,3-О-ди-(этилкарбонат)-

20,22-О-карбонат-20-гидроксиэкдизона.

Синтез производных гексансульфокислоты 20-гидроксиэкдизона.

С

целью получения биологически активных соединений нами осуществлена
реакция 20-гидроксиэкдизона с хлорангидридом гексансульфокислоты
(схема 7). Реакцию проводили в сухом пиридине при 35°С в течение 0.5 ч
по следующей
схеме:

OH

HO

HO

OH

HO

O O

O

(CH

2

S )CH

3

OH

O

OH

O

OH

HO

CH

3

(CH

2

)

5

S O

CH

3

(CH

2

)

5

S O

HO

H

O
OH

+

O

CH

3

(CH

2

)

5

S O

Cl
O
HO

H

O

OH

+

O
HO

H

O

OH

2

37

38

Схема 7. Получение 2-О, 2,22-О-ди-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизона.

43

Получили соединения: 17,46% 2-О-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизона

(

37

), 23,07% 2,22-О-ди-(гексансульфо)-20-гидроксиэкдизона (

38

). На ТСХ

индивидуальные соединения показывают два пятне с R

f

=0,29 (

37

), R

f

=0,48

(

38

), соответственно (система- хлороформ:метанол (6:1)).

Строение установлено в результате анализа спектров

1

Н,

13

С, ЯМР.

Проведенные исследования показали, что свободный 20- гидроксиэкдизон
неактивен по отношению к большинству тест-культур микроорганизмов.
Введение же гексансульфо – группы в положение С-2, С 22 в молекуле
20-гидроксиэкдизона приводит к резкому возрастанию противогрибковой
активности.

Синтез о-хлорбензоильных производных 20-гидроксиэкдизона.

Реакцию

ацилирования 20-гидроксиэкдизона проводили под действием хлорангидрида

о

-хлорбензойной кислоты в пиридине.

Поэтому при прямой этерификации с большим избытком хлорангидрида

о

- хлорбензойной кислоты достаточно легко получена смесь моно-, ди-, три

и тетра-эфиратов 20-гидроксиэкдизона (схема 8).

HO

HO

OH

OH Cl
O

HO

R

1

O

OR

2

OR

4

39.

R

2

=R

3

=R

4

=H

; R

1

= 40.

R

3

=R

4

=H;

R

1

=R

2

=

+

C

OCl

OH

HO
H

C
Cl

R

3

O

H

OH

41. R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

42.

R

1

=R

2

=R

3

= R

4

=

2

39-42

O

O

Схема 8. Синтез

о

-хлорбензоильных производных 20-гидроксиэкдизона.

С последующим разделением продуктов реакции методом колоночной

хроматографии (силикагель) были получены новые производные – 2-О-(

о

хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

39

), 2,3-ди-О-(

о

-хлорбензоил)-20-

гидроксиэкдизон (

40

), 2,3,22-три-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон

(

41

), 2,3,22,25-тетра-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

42

). Их

строение установлено в результате анализа спектров

1

Н,

13

С ЯМР и 2D

экспериментов.

Строение продукта моно-ацилирования 20-гидроксиэкдизона (

2)

как

соединения

39

доказано по данным спектров

1

Н и

13

С ЯМР. В спектре,

сигналы метиновых протонов Н-3α и Н-22 присутствуют при 4.45 и 3.92 м.д.
соответственно, сигнал протона Н-2α проявляется в виде дублета триплетов а
при 5.54 м.д. В спектре

2

сигнал Н-2α резонирует при 4.07 м.д., т.е. на 1.47

м.д. в более сильном поле. В спектре моноэфира

39

сигнал экваториального

протона Н-3α испытывает смещение в слабое поле всего на 0.34 м.д. В
ароматической части спектра резонируют сигналы четырех протонов

о

хлорбензоильного остатка. В спектре

13

С ЯМР соединения

39

наблюдается

слабопольное смещение сигнала С-2 (δ 74.64 м.д.) на 6.0 м.д. по сравнению с
таковым в молекуле

2

. При этом химические сдвиги остальных

гидроксилсодержащих углеродных атомов значительно не изменились.
Следовательно соединение

39

представляет собой 2-О-(

о

-хлорбензоил)-20-

гидроксиэкдизон.

44

В спектре

1

Н ЯМР ди-О-эфира

40

наблюдаются слабопольные сдвиги

сигналов протонов Н-2 и Н-3 (δ 5.73, 5.99 м.д. соответственно) по сравнению
с таковыми соединения

2

. При этом химический сдвиг Н-22 незначительно

изменился. В спектре

13

С ЯМР соединения

40

наблюдается парамагнитное

смещение сигналов углеродных атомов С-2 (71.45 м.д.) и С-3 (70.12 м.д.).
Кроме того в области 127-134 м.д. спектра наблюдаются сигналы 12
углеродных атомов ароматического кольца

о

-хлорбензоильной группировки.

В более слабом поле при 165.26 и 165.47 м.д. проявляются сигналы
углеродных атомов двух карбонильных групп. Эти данные указывают, что
сложноэфирные группировки в соединении

40

находятся в положениях С-2 и

С-3. Следовательно соединение

40

представляет собой 2,3- ди-О-(

о

хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизон.

Для отнесения сигналов протонов и углеродных ядер в спектрах

1

Н и

13

С

ЯМР триэфира

41

использовали результаты экспериментов Hetcor. Сигналы

протонов Н-2, Н-3 и Н-22 проявляются значительно в слабом поле
относительно таковых у

2

при δ 5.59, 5.83 и 5.68 м.д. соответственно, что

указывает на расположение трех

о

-хлорбензоильных группировок при С-2,

С-3 и С-22. В слабопольной части спектра проявляются дополнительно три
комплекта сигналов ароматических протонов трѐх

о

-хлорбензоильных

функциональных группировок. Анализ данных

13

С ЯМР и DEPT спектров

соединения

41

показал присутствие сигналов 48 углеродных атомов. В

спектре сигналы углеродных атомов С-2, С-3 и С-22 смещены, как и
следовало ожидать, в более слабое поле (71.49 м.д., 70.17 м.д., 82.46 м.д.
соответственно). Кроме того, в области 127-134 м.д. наблюдаются сигналы 18
ароматических углеродных атомов. В более слабом поле в области 165.31-
166.65 м.д. проявляются три углеродных атома карбонильной группы

о

хлорбензоильной группировки. Все выше приведенные результаты
указывают, что сложноэфирные группировки в соединении

41

находятся в

положениях С-2, С-3 и С-22 стероидной молекулы, и оно имеет строение
2,3,22-три-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизона.

Следует отметить, что примерно такие же химические сдвиги имеют

сигналы Н-2α, Н-3α и Н-22 (5.68 м.д., 5.99 м.д., 5.82 м.д.) и в спектре

1

Н ЯМР

тетраэфира

42

. Анализ данных

13

С ЯМР спектров соединения

42

показал

сильное смещение в слабое поле сигнала углеродного атома С-25 (84.75 м.д.)
наряду с углеродными атомами С-2, С-3 и С-22. Отсюда можно сделать
вывод, что в молекуле соединения

42

четвертая сложноэфирная группа

находится в положении С-25. Таким образом, соединение

42

имеет строение

2,3,22,25-тетра-О-(

о

-хлорбензоил)-20-гидроксиэкдизона.

Синтез 4-бромбензоильных производных 20-гидроксиэкдизона.

С целью

продолжения модификации

2

, синтез целевых соединений заключался в

присоединении 4-бромбензоилхлорида к 20-гидроксиэкдизону (

2

) и

последующей модификации полученных 4-бромбензоильных производных
20-гидроксиэкдизона.

В

реакции

образуется

смесь

четырех

4-

бромбензоильных производных. С помощью колоночной хроматографией
разделить на индивидуальные компоненты (схема 9).

45

HO HO

H

HO

OH

OH

+

Br

OH C
O Cl

R

1

O R

3

O

H

HO

OH

OR

2

OR

4

Br

43.

R

2

=R

3

=

R

4

=H;

R

1

= 44.

R

3

=R

4

=

H;

R

1

=R

2

=

45.

R

4

=H;

R

1

=R

2

=

R

3

= 46.

R

1

=R

2

=

R

3

=R

4

=

2

43-46

O

O

C

O

Схема 9. Синтез 4-бромбензоильных производных 20-гидроксиэкдизона.

При этом получены новые производные – 2-О-(

4

-бромбензоил)-20-

гидроксиэкдизон (

43

), 2,3-О-ди-(

4

-бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

44

),

2,3,22- три-О-(

4

-бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

45

), 2,3,22,25-тетра-О-(

4

-

бромбензоил)-20-гидроксиэкдизон (

46

) (схема 9).

Их строение установлено в результате анализа спектров ИК-, УФ-,

1

Н,

13

С ЯМР и 2D экспериментов.

Синтез о-метоксибензоильных производных 2-дезокси-

α

-экдизона.

В

структуре 2-дезокси-

α

-экдизона (

3

) содержится четыре гидроксильные

группы; реакционная способность вторичных НО-ггрупп в реакциях
ацетилирования уменьшается в следующем ряду: С

22

>С

3

>С

25

.

При синтезе

о

-метоксибензоил – производных 2-дезокси-

α

-экдизона

реакцию ацилирования 2-дезокси-

α

-экдизона (

3

) проводили под действием

хлорангидрида

о

-метоксибензойной кислоты в пиридине.

По окончании реакции полученную смесь, с помощью колоночной

хроматографией разделили на индивидуальные компоненты: 9.79% 22-О-(

о

метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

47

), 20,5% 3,22-ди-О-(

о

-метокси

бензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

48

), 7.6% 3,22,25-три-О-(

о

-метоксибензоил)-

2-дезокси-

α

-экдизон (

49

) (схема 10).

H
OH

OH

OCH

3

OR

1

H

OR

3

HO

OH

+

C
O Cl

OH

47.

R

2

=R

3

=H;

R

1

= 48.

R

3

=H;

R

1

=R

2

=

OCH

3

H

O

3

47-49

R

2

OH

O

49. R

1

=R

2

=R

3

=

C

O

Схема 10. Синтез

о

-метоксибензоильных 2-дезокси-

α

-экдизона.

Очищенные 22-О-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

47

), 3,22-О

ди-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

48

), 3,22,25-О-три-(

о

-метокси

бензоил)-2-дезокси-

α

-экдизон (

49

) анализировали при помощи спектров ИК,

УФ,

1

Н,

13

С, ЯМР и данных эксперимента НМВС.

Строение

3,22-ди-О-(

о

-метоксибензоил)-2-дезокси-

α

-экдизона

(

48

)

доказано данными спектра ЯМР

1

Н. Химические сдвиги протонов диэфира

48

имеют сигналы С-3 (5.30 м.д.), С-22 (5.65 м.д.). В спектре ЯМР

13

С

наблюдаются сигналы двух остатков

о

-метоксибензоила к С-3, С-22

химический сдвиг углеродного атома

,

равный соответственно 69.47 м.д.;

79.12 м.д.

46

Синтез о-метоксибензоил производных 20-гидроксиэкдизона

. При

синтезе

о

-метоксибензоил производных 20-гидроксиэкдизона реакцию

ацилирования

20-гидроксиэкдизона

(

2

)

проводили

под

действием

хлорангидрида

о

-метоксибензойной кислоты в пиридине.

Колоночной хроматографией реакционную смесь разделили на

индивидуальные компоненты. При этом получены новые производные: 2-О-

(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

50

), 2,22-О-ди-(

о

-метоксибензо-ил)-

20-гидроксиэкдизон (

51

) 2,3,22-О-три-(

о

-метоксибензоил)-20-гидрокси

экдизон (

52

), 2,3,22,25-О-тетра-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

53

)

(схема

11).

HO

HO

OH

OH
OCH

3

O

HO

R

1

O

OR

2

OR

4

50.
R

2

=R

3

=R

4

=

H; R

1

=

HO
H
OH

+

C
Cl

R

3

O

H

OH

51.

R

3

=R

4

=H

; R

1

=R

2

=

52.

R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

C

OOCH

3

2 50-53

O

O

53. R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

Схема 11. Синтез

о

-Метоксибензоил производных 20-гидроксиэкдизона.

Структура

о

-метоксибензоильных производных 20-гидроксиэкдизона

изучена при помощью спектров

1

Н,

13

С, ЯМР и экспериментов Dept, Hetcor.

Строение 2,3,22-О-три-(

о

-метоксибензоил)-20-гидроксиэкдизон (

52

)

подтверждено данными спектра ЯМР

1

Н. Сигнал протона Н-2 проявляет в

виде дублет – триплета (J=12,4; 3,4) при 5.71 м.д., а сигнал протона Н-3
наблюдается при 5.94 м.д. (уш.с.), химический сдвиг имеет сигнал Н-22 при
5.78 м.д. (дд, J=10.6; 2.0

)

.

Анализ данных

13

С ЯМР спектров соединения

52

показал сильное

смещение в слабое поле сигнала углеродного атома С-22 (81.81 м.д.) как и
наряду с углеродными атомами С-2 (70.66 м.д.) и С-3 (69.19 м.д.).

Синтез о-метоксибензоил-замещенных туркестерона.

При синтезе

о

метоксибензоильных производных туркестерона проводили ацилирование

туркестерона (

12

) под действием хлорангидрида о-метоксибензойной

кислот

ы.

HO

OH
HO

HO

OH
OCH

3

O

R

1

O

OR

3

R

2

O

HO

OH

54.
R

2

=R

3

=R

4

=H; R

1

=

HO
H
OH

+

C
Cl

R

4

O

H
OH

55.

R

3

=R

4

=H

; R

1

=R

2

=

56. R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

= 57.

R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

OCH

3

C

O

12 54-57

O

O

Схема 12. Синтез о-метоксибензоил-замещенных туркестерона.

Реакцию проводили в абсолютно-сухом пиридине. Выходы

о

метоксибензоил-туркестеронов

(54-57)

составили 47-69%. С помощью

колоночной хроматографии смесь разделили на индивидуальные
компоненты. При этом получены новые производные – 2-О-(

о

метоксибензоил)-туркестерон (

54

), 2,11-О-ди-(

о

-метоксибензоил)-

47

туркестерон (

55

), 2,3,11-О-три-(

о

-метоксибензоил)-туркестерон (

56

),

2,3,11,22-О-тетра-(

о

-метоксибензоил)-туркестерон (

57

) (схема 12). В спектрах

ЯМР

1

Н соединений

54-57

сигналы метоксибензоильного протона находятся

Н-11 в области 6.04 – 6.12 м.д.

В спектрах ЯМР

13

С соединений

54-57

характеристичными являются

сигналы, соответственно при С-11 (72.84 м.д.).

Синтез о-метоксибензоил-замещенных циастерона.

Взаимодействием

циастерона (

13

) с хлорангидридом

о

-метоксибензойной кислоты получены

смеси производных циастерона соответствующих моно-, ди- и три-

о

метоксибензоил-замещенных-циастерона

(58-60) (

схема 13

),

смесь

разделили на индивидуальные компоненты.

HO

OH O

O

HO

OR

3

O

O

HO

OCH

3

CO

R

1

O

58. R

2

=R

3

=H; R

1

= 59.

R

3

=H; R

1

=R

2

=

+

C

OOCH

3

OH

HO
H

Cl

R

2

O

H

OH

60.

R

1

=R

2

=R

3

=

13 58-60

O

O

Схема 13. Синтез о-метоксибензоил-замещенных циастерона.

Структура соединений

58-60

доказана методами спектроскопии ЯМР

1

Н,

13

С и ИК.

Соединения

59

спектры ЯМР

1

Н присутствуют характерные сигналы в

С-2 при 5,67, дт, (J=11.7; 3.5) м.д., С-3 при 5,95 (уш.с.) м.д., С-22 при 4.00, дд,
(J=9.6, 3.2) и

13

С показали, характерные сигналы в С-2 при 70.66 м.д., С-3 при

69.16 м.д., С-22 при 74.51 м.д.

Синтез пиколинатов 20-гидроксиэкдизона.

В реакции 20- гидроксиэкдизона

(

2

) с хлорангидридом пиколиновой кислоты в соотношении 1:4

соответственно получены пиколиноильные производные

20-гидроксиэкдизона

61

-

64

: 2-О-пиколиноил-20-гидрокси-экдизон (

61

), 2,22-

О-ди-(пиколиноил)-20-гидроксиэкдизон (

62

), 2,3,22-О-три-(пиколиноил)-20-

гидроксиэкдизон (

63

), 2,3,22,25-О-тетра-(пиколиноил)-20-гидроксиэкдизон

(

64

) (схема 14).

OH

HO

OH

O

HOOR

2

R

1

O

OR

4

61.

R

2

=R

3

=R

4

=H;

R

1

= 62.

R

3

=R

4

=H;

R

1

=R

2

=

O

HOOH

+

Cl

N

C

HO
H

NC

R

3

O

H

OH

63. R

4

=H;

R

1

=R

2

=R

3

=

2 61-64

O

O

64. R

1

=R

2

=R

3

=R

4

=

Схема 14. Синтез пиколинатов 20-гидроксиэкдизона.