Тухумдон саратонини эрта ташхислаш ва даволашнинг молекуляр-генетик ва гормонал жиҳатлари

Дилфузахон Мамарасулова

doi:10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.76968

Авторы

Дилфузахон Мамарасулова
Андижанский государственный медицинский институт

DOI:

https://doi.org/10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.76968

Ключевые слова:

Рак яичников молекулярно-генетическая гетерогенность молекулярные подтипы прогноз воспроизводимость

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. По данным Всемирной организации здравоохранения, а также обновленной версии базы мировых данных по раку GLOBOCAN 2016, поддерживаемой Международным агентством онкологических исследований (IAR.C), «рак яичников (РЯ) и молочной железы в настоящее время являются самыми распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста в развитых странах»1. По всему миру «отмечается постоянное увеличение количества больных РЯ»2. По встречаемости он уступает раку шейки матки, но по смертности он лидирует. Одним из факторов риска развития РЯ является онкологически отягощенный семейный анамнез. «Маркерами наследственной предрасположенности РЯ на сегодняшний день считаются мутации в генах BRCA1 и BRCA2»3. Спектры и частоты мутаций в указанных генах зависят от этнической принадлежности и географического положения популяций. Информация об этих характеристиках важна с точки зрения понимания процессов возникновения и распространения мутаций и необходима для решения практической задачи - профилактики рака. Примерно 70% диагностированных случаев РЯ приходится на 3-4 стадию развития опухоли яичников.
На мировом уровне проводится множество исследований, направленных на скрининг злокачественных новообразований репродуктивной системы и проведения своевременного лечения, которое влияет на общую продолжительность жизни больных с РЯ. Причинами низкой выживаемости пациентов с РЯ на сегодняшний день является поздняя диагностика заболевания, в связи с бессимптомным течением и манифестации её на более запушенных стадиях. Одним из факторов развития РЯ является онкологически отягощённый анамнез. «Информация об этих характеристиках важна в понимании процессов возникновения и распространения мутаций, а также необходима для решения практической задачи-профилактики рака»4. Кроме того, были рассмотрены некоторые вопросы роли психоэмоциональных особенностей в развитии онкологических процессов. Многочисленными исследованиями показано, что особенности реакций индивида на стресс отражаются в тонких процессах баланса гомеостаза и аллостаза, главным образом за счет стимуляция симпатической ЦНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
В настоящий период улучшение качества медицинской помощи для большинства стран является одним из основных звеньев реформы системы здравоохранения и оказания медицинских услуг. В этом направлении, в частности, в улучшении качества диагностики и отдаленных результатов лечения РЯ, достигнуты положительные результаты. Вместе с тем для совершенствования системы оказания медицинской помощи больным с РЯ требуются научно-обоснованные результаты по оценке эффективности новых методов диагностики, а также сложных высокотехнологичных вмешательств. В стратегию действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан на 2017 - 2021 годы поставлены задачи по развитию и усовершенствованию системы медико-социальной помощи уязвимым категориям населения для обеспечения их полноценной жизнедеятельности'. Реализация данных задач, в том числе, исследование роли молекулярногенетических, иммунологических и биологических маркеров, разработка эффективных методов диагностики и лечения, является одним из актуальных направлений.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, определенных Постановлением Президента Республики Узбекистан №ПП-2866 от 4 апреля 2017 года «О мерах по дальнейшему развитию онкологической службы и совершенствованию онкологической помощи населению Республики Узбекистан на 2017-2021 годы», Постановлением Кабинета Министров №266 от 10 мая 2017 года «Об организации деятельности научно-исследовательского института общественного здоровья и организации здравоохранения», а также других нормативно-правовых документов, принятых в данной сфере.
Целью исследования является разработка алгоритма ранней диагностики и лечения РЯ на основе комплексной оценки наследственных (BRCA1, 2) факторов, а также гормонального, иммунологического и психоэмоционального статусов больных с различными формами РЯ.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
впервые проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных генов BRCA1, BR.CA2 (4153dclA, 5382insC, Cys61Gly, 2080dclA, 3819dclGTAAA, 3875dclGTCT, 185dclAG, 6174delT) среди женщин с различными фенотипическими вариантами РЯ и здоровых индивидов, в результате которого выявлены генетические маркеры повышенного риска развития РЯ в узбекской популяции;
разработана комплексная оценка гормонального профиля сыворотки крови при РЯ с неблагоприятным генотипом BRCA у женщин и здоровых пациенток первой линии родства;
установлены особенности качественного и количественного спектра мутации в гене BRCA1, 2, онкологических маркеров, гормональных, иммунорегуляторных показателей, а также их патогенетическая и регуляторная информативность при РЯ;
определены особенности количественных параметров Т-клеточного звена иммунного статуса у больных с РЯ и доказано влияние прогрессирования онкологического процесса на снижение числа Т-хелперов и повышение относительного содержания Т-супрессоров;
проведен сравнительный анализ психосоматического профиля больных и здоровых женщин с использованием методик Люшера, Гамильтона и Спилберга;
разработаны этапы обследования, лечения и профилактики РЯ с точки зрения раскрытия важнейших моментов патогенеза заболевания, позволяющие оптимизировать последовательность диагностических мероприятий с возможностью ранней верификацией диагноза.
Заключение
1. Из 20« пациенток РЯ у 11.1% лиц оыли выявлены 5 из 8 мутаций гена BRCA 1,2— 4153delA, 5382insC, Cys61Gly, 2080dclA, 3819delGTAAA, превалирующими явились 5382insC (BRCA1) в 8,7% и BRCAl_4153dclA у 2,9% от всех случаев больных раком яичников. Среди 80 здоровых родственниц был выявлен вариант BRCA l 5382insC у 1(1,25%) женщин.
2. Изучение вклада мутаций BRCA в развитии рака яичников, показало, что неблагоприятный генотип имеет высокий, статистически значимый коэффициент риска развития РЯ: RR составил 8,9567, при р=0,0305 и OR составил 9.8216, при р=0,0266.
3. Анализ относительного риска (RR) среди прооперированных больных с/без наличия мутации в гене BRCA, показал, что наличие мутации достоверно ассоциировано с прогрессированием заболевания: RR=1.2245 при Р value<0,0025. Среди лиц - носителей мутаций в гене BRCA случаи с ранним рецидивированием достоверно отличались среди пациенток без мутаций: 64,2% и 12,4%, соответственно. Показатели относительного риска при сравнении этих субгрупп составили RR= 7.7516, при Р<0,0001 (CI 95%=5.0772-11.8346).
4. При изучении гормонального фона в группах больных с различными гистологическими формами, повышенный уровень прогестерона обнаружен у больных с дисгерминомами в 9 из 16 случаев (56,3%), гормон эстрадиол повышен в эмбриональной формах опухоли у 3 из 8 (37,5%), отмечались понижения уровня пролактина и тестостерона во всех гистологических формах.
5. При РЯ наблюдалось достоверно значимое понижение общего числа лимфоцитов. Относительное и абсолютное содержание всех показателей Т-клеточного звена были достоверно снижено по сравнению с данными группы контроля (р<0,05). После лечения Вифероном относительное и абсолютное число лимфоцитов было повышено и приближено к значениям нормы и составило 27,8±0,55% и 1870±125,0 кл/мкл и относительное число Т-хелперов составило 28,5± 1,42%, что было приближено к значению контрольной группы. Уровень IgG в сыворотке крови составил 998,6±82,4 мг%, а после лечения Вифероном - 1005,2±122,4мг%. Изучение IgA и IgM в сыворотке крови до лечения достоверно различались с данными контрольной группы.
6. Сочетанное определение двух маркеров СА-125 и НЕ-4, а также критерий их соотношения (ROMA) значительно повышает диагностическую значимость обоих тестов по взаимодополняющему принципу, как для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований, так и для мониторинга эффективности терапии рака яичников. При рассмотрении корреляции онкомаркеров НЕ-4 и Са-125 в группе раковых больных по всем стадиям отмечается тенденция обратной линейной корреляции (R2=0,17). Анализ диагностической знамости индекса ROMA показали высокую, достоверную значимость: RR=28.75 при РО.ООО 1 и OR=99.6667 при Р<0.0001.
7. Индекс ROMA в различных стадиях опухолевого процесса был достоверно высок среди пациенток с I ранними стадиями опухолевого процесса (данные варьровали в зависимости от пре и пост менопаузы) - RR =5.6749 при PO.OOOl, среди лиц на II стадии - RR=1.3869 при Р=0.0677, и при III и IV стадии процесса RR=2.6857 при Р=0.0002.
8. На основании анкетированных данных и индивидуальных бесед, во всех случаях были выявлены признаки когнитивного диссонанса и синдрома жертвы, как факторы, объединяющие больных вне зависимости от внешней среды. При оценке тревожности и депрессивного состояния больных с РЯ по сравнению с здоровыми отмечаются статистически достоверное повышение значений шкал, депрессии и уровня тревожности (р<0,05). Предшествующие болезни длительные депрессивные реакции (94%) и высокий уровень личностной тревожности (64%).
9. Генотипирование 5 мутаций BRCA 1,2, исследование комплекса СА-125 и НЕ-4 с вычислением индекса ROMA, и иммунологического статуса позволяют диагностировать РЯ не только на ранних стадиях заболевания, но и прогнозировать рецидивирование заболевания.

1

АКАДЕМИК В.ВОҲИДОВ НОМИДАГИ РЕСПУБЛИКА

ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ХИРУРГИЯ ИЛМИЙ-АМАЛИЙ

ТИББИЁТ МАРКАЗИ ва ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.Tib.49.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

АНДИЖОН ДАВЛАТ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ

МАМАРАСУЛОВА ДИЛФУЗАХОН ЗАКИРЖАНОВНА

ТУХУМДОН САРАТОНИНИ ЭРТА ТАШХИСЛАШ ВА

ДАВОЛАШНИНГ МОЛЕКУЛЯР –ГЕНЕТИК ВА ГОРМОНАЛ

ЖИҲАТЛАРИ

14.00.14 – Онкология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА

ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ– 2018

2

УЎК: [618.11:612.621.31:575.191]-006.06

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской диссертации

Content of the abstract of doctoral dissertation

Мамарасулова Дилфузахон Закиржановна

Тухумдон саратонини эрта ташхислаш ва даволашнинг молекуляр –
генетик ва гормонал жиҳатлари......................................................................

3

Мамарасулова Дилфузахон Закиржановна

Молекулярно- генетические и гормональные аспекты в ранней
диагностике и лечении больных раком яичников.....................................

29

Mamarasulova Dilfuzahon Zakirjanovna

Molecular-genetic and hormonal aspects in early diagnostics and treatment of
patients with ovarian cancer ..............................................................................

55

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works .....................................................................................

59

3

АКАДЕМИК В.ВОҲИДОВ НОМИДАГИ РЕСПУБЛИКА

ИХТИСОСЛАШТИРИЛГАН ХИРУРГИЯ ИЛМИЙ-АМАЛИЙ

ТИББИЁТ МАРКАЗИ ва ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.Tib.49.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

АНДИЖОН ДАВЛАТ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ

Мамарасулова Дилфузахон Закиржановна

ТУХУМДОН САРАТОНИНИ ЭРТА ТАШХИСЛАШ ВА

ДАВОЛАШНИНГ МОЛЕКУЛЯР –ГЕНЕТИК ВА ГОРМОНАЛ

ЖИҲАТЛАРИ

14.00.14 – Онкология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА

ДОКТОРЛИК (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ– 2018

4

Фан доктори (DSc) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида №В2017.1.DSc/Tib87 рақам билан
рўйхатга олинган.

Докторлик диссертацияси Андижон давлат тиббиѐт институтида бажарилган.

Диссертация автореферати икки тилда (ўзбек, рус, инглиз (резюме)) веб-саҳифасининг

www.rscs.uz ва «Ziyonet» ахборот-таълим портали www.ziyonet.uz манзилларига жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи:

Юлдашева Наргиза Шавкатовна

тиббиѐт фанлари доктори

Расмий оппонентлар:

Святова Гульнара Салаватовна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Мамадалиева Яшнар Мамасалиевна

тиббиѐт фанлари доктори

Полатова Джамила Шагайратовна

тиббиѐт фанлари доктори

Етакчи ташкилот:

«1-клиник онкология диспансери» давлат бюджет
соғлиқни сақлаш муассасаси (Россия Федерацияси)

Диссертация ҳимояси Академик В.Воҳидов номидаги Республика ихтисослаштирилган

хирургия илмий-амалий тиббиѐт маркази ва Тошкент тиббиѐт академияси ҳузуридаги
DSc.27.06.2017.Tib.49.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2018 йил «___»_____________куни соат
14

00

даги мажлисида бўлиб ўтади. (Манзил: 100115, Тошкент шаҳри Кичик ҳалқа йўли 10-уй. Тел.:

(+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru, Академик В.Воҳидов
номидаги Республика ихтисослаштирилган хирургия илмий-амалий тиббиѐт маркази мажлислар
зали).

Докторлик диссертацияси билан Академик В.Воҳидов номидаги Республика

ихтисослаштирилган хирургия илмий-амалий тиббиѐт маркази Ахборот-ресурс марказида
танишиш мумкин (27-рақам билан рўйхатга олинган). Манзил: 100115, Тошкент шаҳри Кичик
ҳалқа йўли 10-уй. Тел.: (+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42.

Диссертация автореферати 2018 йил «___»___________ куни тарқатилди.

(2018 йил «___» _____________ даги _

____

рақамли реестр баѐнномаси).

Ф.Г. Назиров

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш раиси,

тиббиѐт фанлари доктори, профессор, академик

Ф.Г. Назиров

Фан доктори илмий даражасини берувчи

Илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор

А.Х. Бабаджанов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, тиббиѐт фанлари доктори

А.Х. Бабаджанов

Фан доктори илмий даражасиниберувчи

Илмий кенгаш илмий котиби, т.ф.д.

А.В. Девятов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

ҳузуридаги илмий семинар раиси,

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

А.В. Девятов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

ҳузуридаги илмий семинар раиси,

т.ф.д., профессор

А.В. Девятов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

Илмий кенгаш ҳузуридаги илмий семинар раиси,

т.ф.д., профессор

5

КИРИШ (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Жаҳон

соғлиқни сақлаш ташкилоти (ЖССТ) ҳамда Онкологик тадқиқотлар
ҳалқаро агентлиги (IARC) томонидан қўллаб турилувчи саратон бўйича
жаҳон маълумотлари базаси GLOBOCAN 2016нинг янгиланган варианти
маълумотларига кўра, «тухумдонлар ва кўкрак саратони ҳозирги кунда
ривожланган давлатларда репродуктив ѐшдаги аѐллар ичида энг тарқалган
онкологик касалликлар бўлиб ҳисобланади»

1

. Дунѐ буйича «тухумдон

саратони (ТС)билан беморлар сони доимий равишда ўсиб бораѐтганлиги
аниқланган»

2

. Учраши бўйича бачадон бўйни саратонидан кейин туради,

лекин ўлим кўрсаткичи унга нисбатан баланддир. ТС ривожлантирувчи ҳавф
омилларидан бири онкологик оғирлашган оилавий анамнез ҳисобланади.
«Бугунги кунда BRCA1 ва BRCA2 генларида мутацияларнинг аниқланиши
ТС ирсий мойиллик маркери ҳисобланади»

3

. Ушбу генлардаги мутациялар

частотаси ва спектри аҳолининг этник келиб чиқиши ва географик
жойлашишига боғлиқ. Ушбу жиҳатлар тўғрисидаги ахборот мутациялар
пайдо бўлиши ва тарқалишини аниқлаш учун муҳим ҳисобланиб, олдимизда
турган муҳим амалий вазифа – саратон касаллиги профилактикаси
масаласини ҳал этишда муҳим аҳамиятга эга. ТС ташхиси қўйилган
холатларнинг тахминан 70% ида жараѐн 3-4 босқичда эканлиги аниқланади.

Дунѐ миқѐсида репродуктив системада учрайдиган ҳавфли ўсма

касалликларида олиб борилаѐтган кўплаб текширувлар скринингига ва ўз
вақтидаги давога йўналтирилган, бу эса ТС бўлган беморларнинг умумий
ҳаѐт давомийлигига таъсир этади. ТС билан беморларни яшаб қолиш
кўрсаткичларининг пастлиги ҳозирги кунда кеч ташхис қўйилиши сабаб
бўлмоқда, касалликни белгиларсиз кечиши ва уни клиник номоян бўлиши
кеч босқичларда юзага чиқади. Ирсий мойиллик ТС ривожланишининг
омилларидан бири бўлиб ҳисобланади. «Ушбу жиҳатлар тўғрисидаги
маълумот мутациялар пайдо бўлиши ва тарқалишини аниқлаш учун муҳим
ҳисобланиб, олдимизда турган муҳим амалий вазифа – саратон касаллиги
олдини олиш масаласини ҳал этишда муҳим аҳамиятга эга»

4

. Бундан ташқари,

онкологик жараѐнлар ривожланишида руҳий-эмоционал хусусиятларнинг
аҳамиятига тегишли айрим масалалар кўриб чиқилган. Кўплаб тадқиқотлар
шуни кўрсатдики, индивидларнинг стрессга нисбатан жавоб реакцияси

1

World Health Organization. Cancer: fact sheet no. 297. World Health Organization website,2012.

www.who.int/iris/handle/10665/244872

2

G..Chornokur, E.K.Amankwah, J.M.Schildkraut, and C.M.Phelan, ―Global ovarian cancer health disparities,‖

Gynecologic Oncology, vol. 129, no. 1. pp. 258–264, 2013.

3

K.Kast, K.Rhiem, B.Wappenschmidt, E.Hahnen, J.Hauke, B.Bluemcke, V.Zarghooni, N.Herold, N.Ditsch,

M.Kiechle, M.Braun, C.Fischer, N.Dikow, S.Schott, N.Rahner, D.Niederacher, T.Fehm, A.Gehrig, C.Mueller-
Reible, N.Arnold, N.Maass, G.Borck, N.de Gregorio, C.Scholz, B.Auber, R.Varon-Manteeva, D.Speiser, J.Horvath,
N.Lichey, P.Wimberger, S.Stark, U.Faust, B.H.F.Weber, G.Emons, S.Zachariae, A.Meindl, R.K.Schmutzler, and
C.Engel, ―Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer.,‖ J. Med.
Genet., 2016.

4

A.Gentry-Maharaj and U.Menon, ―Screening for ovarian cancer in the general population,‖ Best Pract. Res. Clin.

Obstet. Gynaecol., vol. 26, no. 2, pp. 243–256, 2012 Cancer Research UK, ―Ovarian cancer incidence statistics,‖
CancerStats,2014

6

хусусиятлари,асосан, симпатик МНС ва гипоталамо-гипофизар-буйрак усти
безлари тизими ҳисобига, аллостаз ва гомеостаз мувозанатининг нозик
жараѐнларида ўз аксини топади.

Ҳозирги вақтда тиббий ѐрдам сифатини яхшилаш кўпчилик давлатлар

учун соғлиқни сақлаш ва тиббий хизмат кўрсатиш тизимини ислоҳ
қилишнинг асосий таркибий қисмлардан бири бўлиб ҳисобланади. Ушбу
йўналишда, хусусан, ТС диагностикаси сифати ва даволашнинг узоқ
муддатдаги натижаларини яхшилашда, ижобий натижалаларга эришилган.
Шу билан бирга, ТС билан беморларга тиббий ѐрдам кўрсатиш тизимини
такомиллаштириш учун диагностиканинг янги усуллари, шунингдек,
мураккаб юқори технологик амалиѐтлар самарадорлигини баҳолаш бўйича
илмий асосланган натижалар зарур. 2017-2021 йилларда Ўзбекистон
Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналишлар бўйича
ҳаракатлар стратегиясида аҳолининг заиф гуруҳларининг тўлақон ҳаѐт
кечиришини таъминлаш мақсадида тиббий-ижтимоий ѐрдам тизимини
ривожлантириш ва такомиллаштириш вазифалари белгиланган

1

. Ушбу

вазифаларни амалга ошириш, шу жумладан, ТС молекуляр-генетик,
иммунологик ва биологик маркерлари аҳамиятини ўрганиш, диагностика ва
даволашнинг самарали усулларини ишлаб чиқиш долзарб йўналишлардан
бири бўлиб ҳисобланади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2017 йил 4 апрелдаги

ПҚ–2866-сон «2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикаси онкология
хизматини янада ривожлантириш ва аҳолига онкологик ѐрдам кўрсатишни
такомиллаштириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги ва Вазирлар Маҳкамасининг
2017 йил 10 майдаги 266-сон «Жамият саломатлиги ва соғлиқни сақлашни
ташкил этиш илмий-тадқиқот институти фаолияти тўғрисида»ги қарорлари ва
давлат бошқа меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга
оширишга ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-

нинг устувор йўналишларига мослиги.

Мазкур тадқиқот республика фан

ва технологиялар ривожланишининг V «Тиббиѐт ва фармакология» устувор
йўналишига мувофиқ бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

2

.

Тухумдон саратони молекуляр-генетик ва иммунологик, биологик

маркерларини аниқлаш ва улар асосида ташхислаш ва даволашда самарали
усулларни ишлаб чиқиш ҳақидаги замонавий тақдимотларни илмий
марказларда, жумладан: The national cancer Institutein Milan (Italy); Surgical

1

2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича

Ҳаракатлар стратегияси.

2

D.L.Longo, L.C.Hartmann, and N.M.Lindor, ―The role of risk-reducing surgery in hereditary breast and ovarian

cancer,‖ N. Engl. J. Med., vol. 374, no. 5, pp. 454–468, 2016.
M.Montagnana, E.Danese, S.Giudici, M.Franchi, G.C.Guidi, M.Plebani, and G.Lippi, ―HE4 in ovarian cancer: From
Discovery to clinical application.,‖ Adv. Clin. Chem., vol. 55, pp. 1–20, 2011.
N.Chobanian and C.S.Dietrich, ―Ovarian Cancer,‖ Surgical Clinics of North America, vol. 88, no. 2. pp. 285–299,
2008.P.Sun, and S.A.Narod, ―Ten-year survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA
mutation status,‖ Gynecol. Oncol., vol. 140, no. 1, pp. 42–47, 2016.

7

Clinics of North America; Munster multidisciplinary cancer center, Germany;
West German cancer center; Cancer center Anderson (USA); German Cancer
Research Center (Germany); Charité-University Medicine (Germany); Department
of Pathology and Molecular Medicine, Queen's University (Canada); University of
Alabama at Birmingham and the Birmingham Veterans Affairs Medical Center
(Alabama); Н.Н.Александров номидаги Республика онкология ва тиббий
радиология ИАТМ (Беларусь); РТФА Н.Н.Блохин номидаги РОИМ (Россия);
Н.Н.Петров номидаги онкология ИТИ (Россия); Тарас Шевченко номидаги
Киев миллий университети (Украина) ва Республика онкология ва
радиология илмий-амалий тиббиѐт маркази (Ўзбекистон Республикаси)
томонидан илмий-тадқиқотлар олиб борилмоқда.

Глобал илмий тадқиқотлар асосида бир қатор муҳим илмий натижалар

қўлга киритилди: ТС даволашнинг ягона радикал усули хирургик усул бўлиб
қолмоқда; (Н.Н. Блохин номидаги Россия саратон илмий тадқиқот маркази,
Москва, Россия); тухумдон саратонининг ривожланиш хусусиятларини
ўрганишда замонавий кўп қиррали ѐндашувлар аниқланган ва бу уларнинг
ташхис ва даволашда самарадорлигини оширишга имкон берган (Royal
Marsden, London, England). Сўнги йилларда тухумдон саратони билан оғриган
беморларга узоқ муддатли омон қолишга эришилган ютуқларга қарамай, узоқ
муддатли натижаларни қониқарли, деб бўлмайди (Johns Hopkins Hospital,
Meriland, USA). Аникландики, бундай тадқиқотлар охирги вақтларда ҳосила
генларининг экспрессияси характеристикасида популяцион фарқлар
мавжудлиги ҳақидаги маълумотларга бўлган заруратни кучайтирган. BRCA1
ва BRCA2 генларининг ҳосила ўсишида иштирок этиши ушбу генлар билан
боғлиқ бўлган бошқа бир ўсма касаллиги – сут бези ракининг генлар
экспрессияси билан қиѐсий тахлил ўтказиш имконини берган. Ушбу жихат
сут бези ракида BRCA1 ва эстроген рецептори(ESR1)нинг ўзаро таъсирига
оид маълумотларда ҳам мавжуд. Айнан шундай ўзаро таъсир BRCA1
генининг супрессорлик функциясини аъзо учун махсуслигини аниқлашда
ахамиятга эга (Department of Pathology and Molecular Medicine, Queen's
University, Kingston, Canada). Ўзбекистонда тухумдон саратонини ташхиси ва
даволаш бўйича якка ишлар олиб борилган (Республика ихтисослаштирилган
онкология ва радиология илмий-амалий тиббиѐт маркази).

Ҳозирги кунда дунѐда, шу жумладан, ТС бўлган беморларга ташхис ва

даволаш натижаларини такомиллаштириш бўйича ўрганиш ўтказилди: ташхис
ва даволаш стандартлари ишлаб чиқиш, хар хил ўсма маркерларини даво
тактикасини танлаш учун ва яшаш қўрсаткичини оширишдаги роли; қон
зардобидаги гормонал профилини салбий генотипли BRCA бор беморларни ва
беморларнинг яқин кариндош соғлом аѐлларни ТСда коплекс баҳолаш;
диагностик алгоритмини ишлаб чиқиш; ТС даволашда ва олдини олишда;
диагностик қидирув оқилона кетма-кетлигини қуриш имконини берувчи
диагностик алгоритмлар, верификацион ташхислаш ва профилактика чора-
тадбирларга қаратилган.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Сўнгги йилларда ТС нинг

иккита этиологик назариялари етакчилик қилмоқда: тинимсиз овуляция ва

8

гонотроп назариялари. Биринчи назария хар бир овуляция тухумдон
эпителийсини жароҳатлайди ва битиш жараѐни ҳужайралар бўлиниш
жараѐнини ва ўсиш омилига бой эпителиал ҳужайраларнинг тухумдон
стромасига кириш жараѐнини тезлаштиради. Иккинчи назарияга мувофиқ,
гонадотропинларнинг кўп миқдорда бўлиши эпителий ўсишини тўғридан-
тўғри стимулловчи таъсири туфайли ўсма ривожланиши ҳавфини оширади
(Eggink FA Vermue MC, Van der Spek C

1

). Ушбу генлардаги мутациялар

частотаси ва спектри аҳолининг этник келиб чиқиши ва географик
жойлашишига боғлиқ. Cho U. ва Kim B

2

. фикрига кўра, «ушбу жиҳатлари

тўғрисидаги ахборот мутациялар пайдо бўлиши ва тарқалишини аниқлаш
учун муҳим ҳисобланиб, бизнинг олдимизда турган муҳим амалий вазифа –
саратон касаллиги олдини олиш масаласини ҳал этишда муҳим аҳамиятга
эга».

A.Gentry-Maharaj тадқиқотлари натижаларига кўра, такрорланувчи ҳайз

цикли тухумдонга канцерогенларни «тўплайди»

3

, жинсий гормонлар

тухумдон эпителийсига ва саратон олди ҳужайраларини кўчириб ташловчи
таъсирга

эга,

эстрогенлар

тухумдон

тўқималарида

эпителий

пролиферациясини оширса, прогестерон пасайтиради. ТС спорадик
шаклининг супрессорлари – BRCA1/2 генлари бўлиши мумкин (K.Kast,
&Gorsky B. et al., 2016)

4

. BRCA1 ва BRCA2 генларининг ТС спорадик

шаклининг пайдо бўлиши ва ривожланишидаги ролини аниқлаш, унинг ўсма
ҳосиласига экспрессияси характерини ўрганиш имконини беради. ТС да
ушбу генларнинг ўзаро таъсирининг ўзига хослигини аниқлашга
йўналтирилган

тадқиқотлар,

битта

супрессор-геннинг

турли

локализацияларда ўсма касалликларини ривожлантиришига оид қўшимча
маълумотларни бериши мумкин (J.Kotsopoulos, Patel T.A et al., 2016)

5

. Gouy

S, Saidani M, Maulard F. тадқиқотлари шуни кўрсатдики, «индивидларнинг
стрессга бўлган реакция хусусиятлари, асосан, симпатик МНС ва
гипоталамо-гипофизар-буйрак усти безлари тизими ҳисобига аллостаз ва
гомеостаз мувозанатининг нозик жараѐнларида ўз аксини топган,
индивидларни стрессга бўлган реакция хусусиятлари аллостаз ва гомеостаз

1

Eggink FA, Vermue MC, Van der Spek C, Arts HJ, Apperloo MJ, Nijman HW, Niemeijer GC. The impact of

centralization of services on treatment delay in ovarian cancer: A study on process quality. // Int J Qual Health Care.
2017 Aug 22:1-7.

2

Cho U, Kim B, Kim S, Han Y, Song YS. Pro-inflammatory M1 Macrophage enhances metastatic potential

of ovarian cancer cells through NF-κB activation. // Mol Carcinog. 2017 Oct 12.

3

A.Gentry-Maharaj and U.Menon, ―Screening for ovarian cancer in the general population,‖ Best Pract. Res. Clin.

Obstet. Gynaecol., vol. 26, no. 2, pp. 243–256, 2012 Cancer Research UK, ―Ovarian cancer incidence statistics,‖
CancerStats,2014.[Online].Available:http://www.cancerresearchuk.org/cancerinfo/cancerstats/types/ovary/incidence
/uk-ovarian-cancer-incidence-statistics.

4

K.Kast, K.Rhiem, B.Wappenschmidt, E.Hahnen, J.Hauke, B.Bluemcke, V.Zarghooni, N.Herold, N.Ditsch,

M.Kiechle, M.Braun, C.Fischer, N.Dikow, S.Schott, N.Rahner, D.Niederacher, T.Fehm, A.Gehrig, C.Mueller-
Reible, N.Arnold, N.Maass, G.Borck, N.de Gregorio, C.Scholz, B.Auber, R.Varon-Manteeva, D.Speiser, J.Horvath,
N.Lichey, P.Wimberger, S.Stark, U.Faust, B.H.F.Weber, G.Emons, S.Zachariae, A.Meindl, R.K.Schmutzler, and
C.Engel, ―Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer.,‖ J. Med.
Genet., 2016.

5

J.Kotsopoulos, B.Rosen, I.Fan, J.Moody, J. R.McLaughlin, H.Risch, T.May, P.Sun, and S.A.Narod, ―Ten-year

survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status,‖ Gynecol. Oncol., vol. 140, no.
1, pp. 42–47, 2016.

9

мувозанатининг нозик жараѐнларида ўз аксини топган, асосан симпатик
МНС ва гипоталамо-гипофизар-буйрак усти безлари тизими ҳисобига»
беморларнинг ҳаѐт сифатига манфий таъсир этилишини айтиб ўтишган.

Тадқиқотларга кўра, ТС га чалинган беморларни ташхислаш ва даволаш

сифати оширилиб бормоқда ва янаташхис қўйиш усулларини ва даво
сифатини оширишда, саратон касалиги қайталанишини олдини олишда янги
тадқиқотлар шу беморларга фақат яхши самара бериши кузатилади.

Диссертация тадқиқотнинг диссертация бажарилган олий таълим

муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари режалари билан боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Республика ихтисослаштирилган онкология ва
радиология илмий-амалий тиббиѐт маркази илмий-тадқиқот ишлари режасига
мувофиқ, қуйидаги илмий ишлар: А-9-050 «Тухумдон саратони билан
оғриган беморларни патогенетик даво чора-тадбирларини ишлаб чиқиш учун
цитогенетик ва молекуляр-биологик текширувлар олиб бориш»(2006-2008
йй.), ITD-1109-11.3-10849 «Турли локализациядаги хавфли ўсмаларнинг
кўплаб дориларга чидамлилигини шаклланишини аниқлаш ва уни олдини
олишда янги технологияларни ишлаб чиқиш» (2009-2011йй.) ва Ф-4.3.7.
«Онкологик беморларда иммунитетнинг молекуляр факторларини аниқлаш»
(2009–2014 йй.) асосида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

тухумдон саратони турли шакллари билан

беморларда ирсий омиллар (BRCA1, 2), шунингдек, гормонал, иммунологик
ва руҳий-эмоционал статусларини комплекс баҳолаш асосида эрта
ташхислаш ва даволаш алгоритмини ишлаб чиқишдан иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари:

BRCA1 ва BRCA2 генларининг аллеллари ва генотипларини тарқалиш

частотаси хусусиятларини соғлом аѐллар ва тухумдон саратони билан
касалланган аѐллар ўртасида ўрганиш;

тухумдон саратонининг асосий шакллари ривожланиши, касаллик

кечиши ва даволаш самарадорлигида BRCA1 ва BRCA2 генларининг
хиссасини аниқлаш;

клиник белгилар билан ва клиник белгиларсиз кечадиган тухумдон

саратонида онкологик ҳавфни аниқлашда гормонал ва онкомаркерлар
спектрининг бошқа онкологик кўрсаткичлар билан қиѐслаб, сифатли ва
миқдорий кўрсаткичларини ўрганиш аҳамиятини баҳолаш;

тухумдон саратони комбинирланган давосида иммунотерапия фонида

адьювант ва ноадьювант полихимиотерапиядаи ммунологик жавобни
бахолаш, тухумдон саратони билан беморларни иммунологик статусини
ўрганиш;

BRCA1, 2 мутациялари аниқланган холда, тухумдон саратони билан

касалланган аѐлларнинг яқин қариндош аѐллларида СА125, НЕ4 маркерлари
даражаси ва спектрини корреляцион баҳолаш;

тухумдон саратони билан касалланган беморларнинг психоэмоционал

профили хусусиятларини ўрганиш, касалликни ривожланиши ва кечишига
мумкин бўлган хиссасини аниқлаш мақсадида;

10

юқорида

келтирилган

молекуляр-генетик,

гормонал,

иммунобиорегулятор

ва

психоэмоционал

омилларни

аниқлашнинг

информативлигини баҳолаш ва тухумдон саратони ривожланишида янги
прогностик мезонлар ҳамда алгоритм ишлаб чиқиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида Андижон вилоят онкология

диспансерида 2008 йилдан 2015 йилгача ҳисобда турган тухумдон саратони
билан оғриган 245 нафар бемор ва ѐш ва жинси бир ҳил бўлган беморнинг 80
нафар соғлом яқин қариндошлари олинган.

Тадқиқотнинг предмети

вена қони ва қон зардоби молекуляр-генетик,

цитогенетик ва иммунологик маркерларини аниқлаш учун, гистологик
материал иммуногистокимѐ онкомаркерларини аниқлаш учун ишлатилди.

Тадқиқотнинг усуллари.

Клиник, рентгенологик, морфологик,

иммунологик, иммуногистокимѐвий, молекуляр-генетик, цитогенетик ва
статистик тадқиқот усулларидан, хамда Люшер, Гамильтон, Спилберг
усуллари бўйича беморлар психологик профилини аниқлаш усулларидан
фойдаланилди.

Тадқиқотининг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

илк бор соғлом индивидлар ва ТС турли фенотипик вариантлари билан

касалланган аѐллар ўртасида BRCA1, BRCA2 (4153delA, 5382insC, Cys61Gly,
2080delA, 3819delGTAAA) полиморф генларининг генотиплари ва аллеллари
учраш частотаси таҳлили натижасида ўзбек популяциясида ТС ривожланиши
ҳавф омилларининг генетик маркерлари аниқланган;

илк бор ТС бўлган аѐллар ва уларнинг ТС бўлмаган яқин қариндош

аѐлларида BRCA салбий генотипи учраган ҳолда комплекс гормонал
профили келтирилган;

гормонал, иммунорегулятор ва онкологик маркерлар сифатли ва

миқдорий хусусиятлари, уларни ТС даги патогенетик ва регулятор
информативлиги аниқланган;

тухумдон саратони билан беморларда иммун статуснинг Т-ҳужайрали

звеноси миқдорий кўрсаткичларининг хусусиятлари ўрганилган ва онкологик
жараѐн жаддалашиб боришининг Т-хелперлар сонининг камайиши ва Т-
супрессорлар нисбий миқдорининг кўпайишига таъсир қилиши исботланган;

Люшер, Гамильтон ва Спилберг усуллари ѐрдамида соғлом ва бемор

аѐлларнинг психосоматик профилининг қиѐсий таҳлили ўтказилган;

ташхисни эрта верификация қилиш ва диагностик чора-тадбирлар кетма-

кетлигини оптималлаштириш имконини берувчи, касаллик патогенезининг
энг муҳим томонларини очиб бериш нуқтаи назаридан тухумдон саратонини
текшириш, даволаш ва профилактика босқичлари ишлаб чиқилган.

Тадқиқотнинг амалий

натижалари қуйидагилардан иборат:

тухумдон саратони билан касалланган беморларда BRCA1 генининг

мутацияси мавжуд бўлиши касаллик кечиш прогнозини ѐмонлашуви билан
ўзаро мутаносиб бўлади: BRCA1 генида мутациянинг мавжудлиги СА125 ва
НЕ4 ва ўсма маркерининг юқори бўлиши билан ассоциацияланган;

ушбу тадқиқот натижалари шуни кўрсатдики, ўзбек аҳолиси молекуляр-

генетик маркерлари жаҳон адабиѐтлари маълумотларига тўғри келган;

11

турли ҳил шаклларда полиморф BRCA1, BRCA2 генларнинг қиймати ва

аллелларнинг тарқалишини ТС беморлар орасида ва соғлом аѐлларни ичида
таҳлили ўтказилган ва шу орқали юқори ҳавфга эга бўлган аѐлларнинг
генетик маркерлари аниқланган;

ўсма маркерлари СА125 ва НЕ4 ва уларнинг ROMA критерийси

тухумдонларнинг ҳавфсиз ва ҳавфли ўсмаларини қиѐсий ташхис ўтказиш
учун аҳамиятини оширди ва ҳафли ўсмаларни эрта босқичда аниқлашга ва
клиник намоян бўлмаган касалликни қайталанишини аниқлашда кўмак
берган;

босқичли ташхислаш ва диагностик алгоритмнинг жорий қилиниши ТС

нинг олдини олишга, даво самарадорлигини оширишга ва ҳаѐт давомийигини
чўзиш бўйича амалиѐтда яхши натижалар олинган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги.

Тадқиқот натижалари

беморларнинг етарли даражадаги сони, ўзаро бир-бирини тўлдирувчи
клиник, иммунологик, рентгенологик, морфологик, иммуногистокимѐвий,
молекуляр-генетик, цитогенетик тадқиқотларга ва тухумдон саратони билан
оғриган беморларни даволаш ва ташхисига бўлган замонавий илмий-амалий
ѐндашув ҳамда тасаввурларга асосланган. Белгиланган вазифалар ечими аниқ
тиббий статистика усуллари билан амалга оширилган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижалари молекуляр-биология, иммунология, тиббий генетика ва
онкологиянинг бугунги кундаги ютуқларига чинакам хисса қўшиб, тухумдон
саратони кечишининг клиник-функционал хусусиятларини, даволашни ва
прогнозини

тадқиқ

қилишда,

кейинчалик

ушбу

касалликнинг

ривожланишида ўзига хос келиб чиқадиган асоратларини ўрганишда, ташхис
қўйиш ва даволашдаги янги рақобатбардош усулларни яратишга замин бўлиб
хизмат қилади. Диагностик изланишларни рационал ўтказишга имкон
берувчи, ташхисни верификациясига ва профилактик чора-тадбирларни
мақсадга мувофиқ белгилашга қаратилган, касалликнинг патогенезини очиш
нуқтаи назаридан ТС ни босқичли ташхислаш, даволаш ва профилактика
қилиш алгоритмлари ишлаб чиқилган. Натижаларнинг баъзилари талабалар,
курсантлар, клиник ординаторлар ва магистрларнинг тухумдон ўсмаларини
ташхислаш ва даволаш бўйича ўқув жараѐни дастурлари таркибини
мукаммаллаштиришга имкон яратади.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти шундан иборатки, тавсия

этилган комплекс йуналиш ва диагностик алгоритм ТС энг эрта
босқичларида ишончли ташхис қўйишга кўмак беради ва бу орқали даволаш
самарадорлиги ошади. BRCA1, BRCA2 генлари 5 та мутацияларининг
махсуслиги, НЕ4, СА125 ўсма маркерлари ва уларнинг ROMA критерийси,
иммунологик турғунлиги сезувчанлиги тухумдон онкологик касалликлари
билан касалланиш ҳавфи юқори бўлган шахсларда тухумдон саратонини эрта
ташхислашга ва касаллик зўрайишини прогнозлашда катта аҳамиятига эга
бўлди. Шундай қилиб, жахон тажрибасига таянган ҳолда сухбатлашишнинг
индивидуал йўналтирилган стратегиясини қўллашни ва беморга нисбий
диагноз ва прогноз хақида тушунча бериш бемор ва мутахассис ўртасида

12

бир-бирига ишонч ва ҳамкорлик асосида онкологик беморнинг умумий яшаб
қолиш кўрсаткичлари яхшиланди.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Тухумдон саратонини

эрта диагностикаси ва даволаш натижаларини яхшилаш бўйича олиб
борилган тадқиқот натижаларига асосан:

«Тухумдон саратони ташхисотида BRCA 1,2 генетик мутацияларининг

аҳамияти»

услубий

қўлланмаси

тасдиқланган

(Соғлиқни

сақлаш

вазирлигининг 2014 йил 2 февралдаги 8 Н-д/25-сон маълумотномаси).
Таклиф этилган тавсиялар тухумдон саратони эрта ташхисотини 65% дан
78% гача кўтариш имконини берган;

тухумдон саратони эрта ташхисотида ROMA кўрсаткичларини

ҳисоблаб, BRCA1 BRCA2 генетик мутациялари ва ўсма маркерлари
верификациясини ҳисобга олган ҳолда молекуляр-генетик ва гормонал
жиҳатларни моделлаш методологияси тасдиқланган (Соғлиқни сақлаш
вазирлигининг 2014 йил 2 февралдаги 8 Н-д/25-сон маълумотномаси).
Таклиф этилган дастур тухумдон саратонида гормонал, иммунорегулятор ва
онкологик маркерлар сифатий ва миқдорий хусусиятларини белгилаш ва
ташхисот сифатини 18,5% га яхшилаш имконини берган;

юқори дозали химиотерапияни қўллашга ѐндашув ва тухумдон, бачадон

бўйинчаси ва вульванинг маҳаллий тарқоқ шаклларида адъювант ва
ноадъювант

хронохимиотерапия

тасдиқланган

(Соғлиқни

сақлаш

вазирлигининг 2014 йил 2 февралдаги 8 Н-д/25-сон маълумотномаси).
Таклиф этилган усуллар тухумдон саратони билан беморлар диагностикаси
ва даволашнинг бевосита натижаларини яхшилаш имконини берган;

тухумдон саратонини эрта ташхислаш ва даволашнинг молекуляр-

генетик ва гормонал жиҳатлари бўйича бажарилган диссертация ишининг
олинган илмий натижалари соғлиқни сақлаш амалий фаолиятига, хусусан,
Андижон, Наманган ва Фарғона вилоятлари онкология диспансерлари
амалий фаолиятига татбиқ этилган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2014
йил 2 февралдаги 8 Н-д/25-сон маълумотномаси). ТС касаллигига ташхис ва
кенг қамровли даволаш комплекс ѐндашувини қўллаш натижасида бевосита
ва узоқ муддатли натижаларни яхшилаш ва парваришлар сифатининг ижобий
кўрсаткичини 50,9% дан 73,9% гача ошириш имконини, даволаш
тактикасини оптималлаштириш, ўсманинг қайталаниш ва метастазланиш
частотасини камайтириш, ўлим кўрсаткичини камайтириш ва ҳаѐт
давомийлигини узайтириш имконини берган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Диссертация мавзуси бўйича,

13 та илмий-амалий конференцияларда, шу жумладан 8 та хорижий республика
ва 5 республика илмий-амалий конференцияларида муҳокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича жами 47 та илмий иш чоп этилган, шу жумладан 16 та мақола, улардан
9таси республика ва 7 таси хорижий журналларда, барчаси Ўзбекистон
Республикаси ОАКнинг докторлик диссертацияларининг асосий илмий
натижаларини эълон қилиш учун тавсия этган илмий нашрларда чоп этилган.

13

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация таркиби кириш,

олтита боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловадан ташкил
топган. Диссертациянинг ҳажми 206 бетни ташкил этади.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқот мақсади ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, тадқиқотнинг Республика фан ва технологиялари устувор
йўналишларига мувофиқлиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги ва
амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларнинг илмий ва амалий
аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини амалиѐтга жорий қилиш,
нашр этилган ишлар ва диссертация тузилиши бўйича маълумотлар
келтирилган.

Диссертациянинг

«Тухумдон

ѐмон

сифатли

ўсмаларининг

шаклланиш патогенези тўғрисида замонавий дунѐқараш»

, деб номланган

биринчи боби адабиѐтлар шарҳига бағишланган бўлиб, канцерогенез
борасида илмий тадқиқотлар натижалар, замонавий адабиѐтлар, молекуляр
генетика, замонавий текширув (УТТ, МСКТ, BRCA1.2, генидаги мутацияни
текшириш, ROMA индексини ҳисоблагана ҳолда СА125 ва НЕ4 ўсма
маркерлари мажмуасини қўллашнинг аҳамияти, гормонал фон, иммун статус
ва беморлар руҳий-эмоционал ҳилатини ўрганиш) ва даволаш усуллари,
шунингдек

тухумдон

саратонида

махсус

даволаш

ўтказишнинг

хусусиятларининг таҳлили ўтказилган тўртта бўлимдан иборат.

Диссертациянинг

«Клиник

материалнинг

умумий

тавсифи,

текшириш ва даволаш усуллари»

, деб номланган иккинчи бобида

текширилган беморларнинг умумий тавсифи борасида маълумотлар,
шунингдек, уларни текширишда қўлланган инструментал, лаборатор
усулларнинг натижалари ҳамда тухумдон саратони билан беморлар
морфологик текшириш натижалари, ген мутациялари ва ўсма маркерларини
аниқлаш

учун

қўлланган

замонавий

текширувлар

(ПЦР,

иммунохемилюминисцент таҳлил) натижалари келтирилган.

Ҳозирги кунда ТС нинг стандарт диагностикасида, гинекологик

кўрикдан ташқари, қорин бўшлиғи эхографик текшируви ва қон зардобида
ўсма маркерларини аниқлаш ҳам қўлланилади. ТС эрта босқичларида клиник
белгилари намоѐн бўлмаганида, бошқа диагностик усулларнинг бир-бирига
тўғри келмайдиган натижаларини талқин қилиш мураккаб бўлиб, касалликни
эрта босқичларда аниқлаш имконини бермайди.

Аѐлларда пре- ва постклимактерик даврда ТС ҳавфини баҳолаш учун

ROMA (Risk оf Ovarian Malignancy Algoritm, тухумдонни ҳавфли ўсмаси
мавжудлик ҳавфи) алгоритми ишлаб чиқилган.

НЕ-4 ТС нинг эпителиал турлари эрта босқичларида юқори сезгирликка

эга маркер бўлиб ҳисобланади, СА-125 + НЕ-4 мажмуасини қўллаш эса
диагностик сезгирликни орттиради ва ҳавфли ўсманинг аниқ предиктори
бўлиб ҳисобланади.

14

Комплекс текширувлар ТС билан 245 та беморларда ва назорат

гуруҳини ташкил қилган 80 та мутлақо соғлом аѐлларда ўтказилген Жами
325 та аѐл текширилган. Тадқиқот 2008-2015 йиллар давомида Андижон
вилоят онкология диспансерида олиб борилган. Текшрилган аѐлларнинг
аксарияти репродуктив ѐки пременопауза ѐшида бўлганлар.

Республика онкология ва радиология илмий-амалий тиббиѐт маркази

Андижон филиалида даволанган беморларнинг архивдаги патоморфологик
препарат (блок)лари генетик текширувлар учун хизмат қилди. BRCA1,2
мутацияларига генетик текширув стандарт протокол асосида ўтказилган.

СА-125 ва НЕ-4 ўсма антигенлари даражасини аниқлаш ва ROMA

индексини ҳисоблаш Elecsys 2010 (Финляндия) аппаратида периферик қонни
тест-системасида иммунохемилюминистент анализатори ѐрдамида текшириш
ѐрдамида бажарилди. Маркерлар учун стандарт референт кўрсаткичлар қабул
қилинган: СА-125 учун 35 ТБ/мл, НЕ-4 учун эса пременопаузада 70пмоль/л
ва постменопаузада 140 пмоль/л. Бундан ташқари, ТС билан беморлар ва
соғломларда жинсий гормонлар текширилди: эстрадиол, прогестерон,
тестостерон ва пролактин.

Беморлар психосоматик ҳолатини текширишда чуқур ва кенг,

текширилувчининг онгли назоратидан ҳоли ички диспозицияларини
аниқлаш учун Люшер тестини қўлладик. Ҳавотирлик даражасини аниқлаш
учун Ч.Д.Спилберг ва Ю.Л.Ханин шкаласи қўлланди. Депрессия ҳолатини
баҳолашда Гамильтон шкаласи ишлатилди.

Олинган натижаларига статистик таҳлил амалий дастури (SPSS statistics

17 тури) ѐрдамида ишлов бериб, ўртача арифметик (М), ўртача квадрат ғиш
(σ), стандарт ҳатолик (m), нисбий қийматлар (частота %) ҳисобланди. Ўртача
кўрсаткичларни таққослашда олинган ўлчовларнинг статистик аҳамияти
Стьюдент мезони (t) бўйича аниқланди. Ҳавфлар нисбати (OR) логистик
дастур ѐрдамида аниқланди. Ишончлилик даражаси Р<0,05 бўлган
кўрсаткичлар статистик жиҳатдан ишончли, деб қабул қилинди. Бунда
клиник ва лаборатор текширув натижаларини статистик ишлов бериш
бўйича кўрсатмаларга амал қилинди.

Диссертациянинг

«Тухумдон саратони ривожланишида BRCA1,2

генлар генетик ассоциация вариантларини баҳолаш»

, деб номланган

учинчи бобида, ТС бирламчи диагнози билан беморлар орасида прогностик
маркерлар ва ҳавф гуруҳларини аниқлашда клиник амалиѐтда биринчи
ўринга чиқувчи молекуляр-генетик характеристикаларини ўрганиш бўйича
маълумотлар

келтирилган.

Барча

ўрганилган

нусхалардан

BRCA1BRCA1_4153delA,

BRCA1_5382insC,

BRCA1_3819delGTAAA,

BRCA1_300T>G

(Cys61GLY),

BRCA1_2080delA,

BRCA1_185delA,

BRCA1_3875delA,

BRCA2_2080delA

6174delT

вариантлари

бўйича

генотиплашда 288 тадан 24 (9,3%) ҳолатда мутация аниқланди. ТС билан
беморлар ва уларнинг яқин қариндошлари орасида генотип вариантларининг
тақсимланиш характери бўйича ишончли фарқланишни аниқладик.

Олинган натижаларнинг таҳлили шуни кўрсатдики, BRCA1_4153delA

мутацияси ТС билан беморларнинг 6 тасида (2,9%, Р>0,05) учради.

15

Ўрганилаган гуруҳда BRCA1_5382insC мутацияси энг кўп учради – 18
(8,7%), соғлом яқин қариндшлар гуруҳида эса бу мутация бир ҳолатдагина
(1,25%, (Р>0,05)) аниқланди. BRCA1_300T>G (Cys61GLY) мутацияси 2 та
(1%, P>0,05), BRCA1_3819delGTAAA – 3 та (1,4%, P>0,05) ва
BRCA1_2080delA – 2 та (1,4%, P>0,05)аѐлда аниқланди.

Бироқ, бемор ва соғлом гуруҳлар орасида ишончли фарқланишлар (



2

=3,92, р=0,05) аниқланди ва бу, тегишли равишда, 11,1% ва 1,25% ни ташкил
қилди. Яъни, соғлом 80 та шахс орасида 1,25%, ТС билан беморлар гуруҳида
эса – 11,1% ҳолатда мутация аниқланди (1-жадвал).

1-жадвал

Тухумдон саратони билан беморлар ва соғлом яқин қариндошлар

гуруҳларида BRCA1.2 генида мутацияси учраш частотаси

Генетик вариант

номлари

Тухумдон

саратони

Соғлом

аѐллар

p-value,

x

2

N

%

N

%

-

BRCA_185delAG

ndel

0

-

BRCA_4153delA

ndel

6

2,9

0

>0,05

BRCA_5382insC

ndel

18

8,7

1

1,25

>0,05

BRCA_3819delGTAAA

ndel

3

1.4

0

>0,05

BRCA_3875delGTCT

ndel

0

-

BRCA_300T>G(Cys61GLY) ndel

2

1

0

>0,05

BRCA_2080delA

ndel

3

1,4

0

>0,05

BRCA2_6174delT

ndel

0

-

BRCA1,2

nn

185

88,9

79

98,75

(x

2

=3,92)

ndel

23

11,1

1

1,25

p=0,03

Ўрганилган 8 та вариантлар орасида бешта мутация аниқланди –

4153delA, 5382insC, Cys61Gly, 2080delA, 3819delGTAAA. Бироқ, ТС билан
барча беморлар орасида энг кўп 5382insC (BRCA1) – 8,7% ҳолатда ва
BRCA1_4153delA – 2,9% ҳолатда учради (1-жадвал).

BRCA 1,2 нинг учта варианти ҳам кам частотада аниқланган: BRCA1

300T>G (Cys61GLY) ТС билан беморлар гуруҳида – 1% ва соғломлар
гуруҳида аниқланмади; BRCA1_2080delA ва BRCA1_3819delG ТС беморлар
гуруҳида 1,4% дан аниқланган. ТС билан беморларнинг яқин қариндошлари
гуруҳида BRCA_1 5382insC варианти 2% аѐлларда аниқланди. Масалан,
Россияда кўкрак бези ва тухумдон саратони ривожланиши билан BRCA
генининг боғлиқлиги эҳтимоллиги бўйича BRCA1_185 del AG,

16

BRCA2_6174IT ва BRCA1_3875del GTAAA мутацияларининг аҳамияти
кўрсатилди, лекин бизнинг тадқиқотимизда бу мутация вариантлари бирорта
ҳолда аниқланмади. Бу эса, ТС да ген диагностика панелига ушбу
вариантларни қўшиш зарурати йўқлигини билдирди.

Андижон ҳудудида ТС билан беморлар ва соғлом аѐллар орасида BRCA

1,2 генининг генетик вариабеллиги харктери аниқланди. Шундай натижалар
бошқа мамлакатларда ҳам тақдим этилган ва уларда ҳам BRCA1 5382insC
прогностик жиҳатдан аҳамиятли вариант, деб топилди.

Бундан ташқари, ТС ривожланишида BRCA мутацияларининг эҳтимол

бўлган ҳиссасини ўрганиш мақсадида OR ва RR кўрсаткичлари таҳлили
ўтказилди. ТС ва назорат гуруҳи тахлилида RR кўрсаткичи 8,9567, p=0,0305
(CI95% 1,2297-65,2376), OR кўрсаткичи эса – 9,8216, p=0,0266 (CI95%
1,3037-73,9950) ни ташкил қилди.

BRCA1 генида мутация бўлган ТС билан беморларда ўтказилган

хирургик амалиѐтлар таҳлил қилинганида, радикал амалиѐт (оптимал
циторедукция) 2 та (8,6%), оптимал бўлмаган циторедукция эса 18 та (78,3%)
беморда ўтказилган. Генида мутация бўлмаган беморларда бажарилган
амалиѐтлар: радикал амалиѐт (оптимал циторедукция) – 35 та (18,9%),
субоптимал циторедукция – 59 (32,0%) ва оптимал бўлмаган циторедукция -–
91 та (49,0%) беморда ўтказилган.

BRCA генида мутация мавжуд бўлган ва бўлмаган амалиѐт ўтказилган

беморлар орасида нисбий ҳавф (RR) таҳлил қилинганида, мутациянинг
аниқланиши касаллик жадаллашиб бориши билан ассциацияланган: P value
<0,0025 бўлганида RR=1,2245 бўлди (CI95%=1,0737-1,3965).

Олинган натижалар кўрсатдики, генида мутациялар бўлганларда қолдиқ

ўсманинг ҳажми ишончли равишда юқори бўлиб, бу, ўз навбатида, жараѐн
жадаллашуви ва касалликни прогнозлашда уларнинг аҳамиятини кўрсатади.

BRCA1 генида мутация аниқланган беморларда тўлиқ самарага

эришилмади, генида мутациясит бўлмаган беморларда эса 120 (64,8%,
Р<0,05) ҳолатда тўлиқ самара кузатилди, жараѐннинг жадаллашуви, тегишли
равишда, BRCA1,2 (-,+) бўйича 44 (23,7%) ва 22 (95,%) шаклида тақсимланди
(2-жадвал).

2-жадвал

BRCA гени мутацияси борлигига қараб даволаш самарадорлигининг

қиѐсий таҳлили

Изоҳ: * -Р<0,05.

BRCAnn/ndel

бўйича беморлар

сони (n)

Даволаш самарадорлиги, n (%)

Тўлиқ

ремиссия

Қисман

ремиссия

Стабил-

лашув

Жадаллашув

Умумий

самарадорлик

BRCA1,2ndel (23)

0 (0)

1 (4,3)

22 (95,5)

1 (4,3)

BRCA1,2 nn

(185)

120 (64,8)

9 (5,3)

12 (6,4)

44 (23,7)

129 (70,1)*

17

Тадқиқотимиз кўрсатишича, BRCA генида мутация бўлган беморларда

эрта рецидив ҳоллари мутация бўлмаган беморлардан ишончли равишда
фарқланди: тегишли равишда, 64,2% ва 12,4%. Нисбий ҳавф кўрсаткичлари
бу икки гуруҳчада RR= 7,7516, P<0,0001 (CI 95%=5,0772-11,8346)ни ташкил
қилди. Ўтказилган ҳисоблашлар мутациянинг мавжудлиги 6 ойгача бўлган
қисқа муддатда рецидив жараѐни билан боғлиқлигини кўрсатди, бу эса, ўз
навбатида, ТС билан беморларни даволашнинг узоқ муддатдаги натижалари
ва умумий яшаб қолиш кўрсаткичининг ѐмонлашишида муҳим жиҳатлардан
ҳисобланади.

Метастазланиш жараѐнини ҳисобга олган ҳолда мутацияларни

ташувчилик ўрганилганда, метастазланишга боғлиқ равишда мутациялар
брлиги ва йўқлигида ишончи фарқланиш кузатилди. Хусусан, 8 та (34,7%)
мутация ташувчи беморда эрта муддатларда рецидивлар аниқланди:
OR=2,7556 P<0,0351 (CI95%=1,0732-7,0750), генотипи тоза беморларнинг эса
30 тасида (16,2%) метастаз аниқланди.

Шундай қилиб, ўтказилган тадқиқотлар таҳлили шуни кўрсатдики,

BRCA 1,2 генида мутациялар бўлган беморларда жараѐннинг кўпроқ
тарқоқлиги кузатилиб, уларда ўтказилган химиотерапия генида ўзгаришлар
бўлмаган беморларга нисбатан камроқ самара берган.

Таъкидланган ҳолатлар шуни исбот қиладики, мутацияларнинг

мавжудлиги касалликнинг кечишига таъсир кўрсатади ва касалликнинг
жадаллашиб кетишини пргнозлашда генетик маркер сифатида қўлланиши
мумкин.

Диссертациянинг

«Тухумдон саратони кечиши прогнозида ва

даволашда гормонал ва иммунологик статуснинг диагностик аҳамияти»

,

деб номланган тўртинчи бобида ТС билан беморларда жинсий гормонларни
(эстрадиол, прогестерон, тестестерон, хорион гонадотропини ва пролактин)
текшириш ва иммунологик статусни ўрганиш, уни комбинациялашган
давосида иммуностимуляторлар билан коррекция қилиш натижалари
ѐритилган.

Тадқиқот ҳайз фазасига боғлиқ равишда ўтказилди. Эстрадиол гормони

соғлом шахсларда цикл фазасига қараб 96,2±7,4 пкг/мл дан 139,4±11,3 пкг/мл
гача бўлди. ТС билан беморларда жараѐн босқичига қараб (жараѐнни III
босқичида) қуйидаги натижалар олинди: 81,3±10,5 пкг/мл дан 109,5±9,4
пкг/мл гача бўлди. Прогестерон соғлом аѐлларда 1,1±0,4 мг/мл дан 9,1±1,7
мг/мл гача бўлди (циклнинг I ва II фазасида), учинчи босқичдаги беморларда
эса циклнинг иккала фазасида ҳам қуйидаги натижалар кузатилди – 0,9±0,4
мг/мл дан 5,7±2,1 мг/мл гача. ТС учинчи босқичидаги беморларда
тестостерон даражаси 0,47±0,2 мг/мл ни ташкил этди, кўрсаткич референс
қийматлардан паст бўлди, соғлом аѐлларда ҳам ҳудди шундай кўрсаткичлар
кузатилди – 0,37±0,1 мг/мл. Соғлом аѐлларда хорион гонадотропини
7,4±0,8ни

ташкил

этди,

ТС

билан

беморларда

ҳам

деярли

соғломлардагидеккўрсаткичга эга бўлди – 8,7±1,7. Таҳлил шуни кўрсатдики,
жинсий гормонлар миқдори даражаси бўйича тадқиқот гуруҳларида ишончли
фарқ топилмади. Жараѐннинг кейинги II-IV босқичларга тарқалишида ҳам

18

беморлар ва назорат гуруҳи ўртасида ишончли фарқ кузатилмади. Жинсий
гормонлар миқдори бўйича гуруҳларда фарқ аниқланмади.

Шундай қилиб, ТС билан беморлар турли ѐш гуруҳларида баъзи

гормонлар камайишга мойиллиги аниқланди, бу эса, гормонал мувозанат
бузилишининг ТС ривожланиши билан тўғридан-тўғри боғлиқлиги
йўқлигини ва ТС шаклланишини янада чуқурроқ ўрганиш зарурлигини
англатади.

Маълумки, организмнинг ўсмага қарши курашиши иммунитетнинг

ҳужайра звеносига ажратилади ва бунда асосий ролни Т-лимфоцитлар
бажаради. Лимфоцитларни Т-ҳужайрали маркерлари экспрессиясини Т-
лимфоцитлар CD3+, Т-хелперлар/индукторлар CD4+ ва Т-цитотоксик
лимфоцитларнинг CD8+ нисбий сони хамда CD4+/CD8+ нисбати кўрсаткичи
(иммунорегулятор индекс – ИРИ) бўйича аниқланди.

Кўриниб турибдики, ТС да лимфоцитлар умумий миқдори ишончли

даражада пасайган. Лимфоцитларнинг нисбий ва абсолют кўрсаткичлари
(5429,8±44,0) назорат гуруҳи кўрсаткичларига қиѐсан сезиларли даражада
паст бўлган (6299



40 (p<0,05)).

CD4+/CD8+ (ИРИ) нисбати назорат гуруҳига нисбатан 1,8 баробар кам

бўлган (р<0,05). Беморларнинг кўп қисмида иммунорегулятор индекс 1,0 дан
паст бўлган. Кўриниб турибдики, Т-хелперлар нисбий миқдорининг
камайиши ва Т-супрессорлар нисбий миқдорининг кўпайиши ҳисобига ИРИ
ҳам камайган.

ТС билан беморлар зардобида IgG миқдори 998,6



82,4 мг% ни ташкил

этган. Қон зардобида IgA ва IgМ миқдорлари назорат гуруҳидаги
кўрсаткичлардан ишончли фарқ қилган, бу эса шиллиқ қаватларда сурункали
яллиғланиш жараѐни мавжудлигидан далолат беради. Шу билан бирга, IgG
миқдори ишончли фарқ қилмади, бу эса, ТС билан касалланган беморларда
В-лимфоцитлар миқдорининг ўзгармаганлигидан далолат беради.

Химиотерапия ТС билан беморларни комбинирланган давосида муҳим

ўрин тутади. У неоадьювант мақсадида операциядан олдин ва профилактик
хамда даволаш мақсадида операциядан сўнг қўлланилиши мумкин.
Полихимиотерапияни ўтказишда Виферон ѐрдамида схемали (1000000МЕ
суппозиторий, суткада 1 махал, №10) иммунотерапия фонида ўтказилган.
Ундан сўнг, ортиқлар билан бирга бачадон ампутацияси ѐки экстирпацияси
ва катта чарви эркин қисмининг резекцияси ҳажмида циторедуктив операция
бажарилиб, ўша схема бўйича 6-8 курс адъювант полихиотерапия (ПХТ)
ўтказилган.

Ноадъювант полихимиотерапия IIb, IIc, III босқичлардаги тарқалган

жараѐнга эга бўлган 153 нафар беморга ўтказилган. Ўтказилган барча
полихимиотерапия курслари иммуностимулятор фонида ўтказилган. Назорат
гуруҳини иммуностимуляторсиз полихимиотерапия олган 78 нафар бемор
ташкил этди.

Олинган натижалар лейкоцитларнинг ўртача миқдори ТС билан

беморлар гуруҳида назорат гуруҳига нисбатан ишончли камайганлигини
кўрсатди. Даволанишдан олдин лейкоцитлар миқдори ТС билан беморлар

19

гуруҳида 5275,8±242,6 кл/мкл ни, назорат гурухида эса бу кўрсаткич
6500±295,0 кл/мкл ни ташкил қилган (р<0,05). ТС билан касалланган
беморлар гуруҳида даволашдан сўнг бу кўрсаткич 5920



251,45 кл/мкл ни

ташкил этди, бу эса иккала гуруҳ орасида ишнчли фарқ йўқлигидан далолат
беради.

ТС да лимфоцитлар умумий миқдорининг ишончли камайганлиги

кузатилди. Шундай қилиб, лимфоцитларнинг нисбий ва абсолют миқдори
назорат гуруҳига нисбатан ишончли камайган (p<0,05). Виферон билан
даволашдан сўнг лимфоцитлар нисбий ва абсолют миқдори кўпайган ва
меъѐрий кўрсаткичларга яқинлашиб, 27,8



0,55% ва 1870



125,0 кл/мкл ни

ташкил этган.

Иммунитетнинг Т-ҳужайравий звеносининг таҳлили ТС билан

беморларда Т-лимфоцитлар нисбий миқдори назорат гуруҳига нисбатан анча
камлигини кўрсатди. Т-лимфоцитларнинг абсолют кўрсаткичлари ТС билан
беморлар ва соғлом шахслар гуруҳларида ишончли фарқ қилди (р<0,05), Т-
лимфоцитларнинг нисбий миқдори ТС гуруҳида даволанишдан олдин
47,66±1,83% ни ташкил этди, меъѐрда эса 59,4±1,48% (р<0,05).

Виферон шамчалари билан даволанишдан сўнг иммуноглобулинларнинг

зардобдаги концентрацияси меъѐрий кўрсаткичларга яқинлашди, чунки
даволанишдан олдин бу кўрсаткичлар назорат гуруҳига нисбатан ишончли
камайган эди. Шундай қилиб, даволанишдан олдин зардобдаги IgG миқдори
998,6



82,4 мг% ни ташкил этган, Виферон билан даволанишдан сўнг –

1005,2



122,4мг%. Зардобдаги IgA ва IgМ миқдорини даволанишдан олдин

назорат гуруҳидаги кўрсаткичларга нисбатан ишончли фарқ қилди.

Диссертациянинг

«Тухумдон саратони диагностикаси ва ва даволашда

ахамиятли аҳамиятли онкорегулятор кўрсаткичларни комплекс ўрганиш
ва баҳолаш»

, деб номланган бешинчи боби ТС билан беморларда ўсма

маркерлари кўрсаткичларини (СА 125, НЕ4 ва ROMA индексини ҳисоблаш) ва
руҳий ҳолатини ўрганишга бағишланган.

Тадқиқотимизда барча шахсларга (245 нафар) СА-125 ўсма маркери 6

марта ва 178 нафар беморларга НЕ-4 маркери икки ой ичида 2 марта
текширилди. Шунингдек, таҳлилларни таққослаш ва тухумдон ѐмон сифатли
патологиясини аниқлаш мақсадида тадқиқотга беморларнинг биринчи
бўғиндаги қариндшлари ҳам жалб этилди. 73 та (29,7%) беморда СА-125
миқдори 35-200 б/мл оралиғида 30% га ортган эди, ўртача 88,4±23,0 б/мл,
32% га ортиш эса 94 та (38,3%) беморда СА-125 кўрсаткичи >200 б/мл,
ўртача кўрсаткич эса 171,35±36,7 б/мл ни ташкил қилди. 78 та (31,8%)
беморда 38% га ошиб, >601,25±107,6 б/мл га етди. СА-125 максимал
кўрсаткичи ТС дифференциалланмаган шакли касаллик рецидиви кузатилган
беморларда кузатилди – 1805 б/мл. Соғломлар расида эса СА-125 кўрсаткичи
25,36±3,18 б/мл ни ташкил этди.

НЕ-4 маркери натижаларининг тахлилида НЕ-4 ўртача кўрсаткичлари 53

та (29,7%) беморда 214,35±37,44 пМоль/мл эканлиги аниқланди. 57 та
(32,0%) беморда НЕ-4 кўрсаткичининг 32%га ортиб, 238,0±80,1 пМоль/мл ни,

20

68 та (38,0%) беморда эса 38%га ортиб, >300 пМоль/мл ни ташкил қилди ва
ушбу гурухдаги кўрсаткич 498,65±85,14 пМоль/мл га тенг бўлди. ТС билан
беморларда НЕ-4 маркери назорат гуруҳига нисбатан 4 марта юқори бўлди.
НЕ-4 максимал кўрсаткичи ТС нинг сероз шакли жадаллашиб борган ҳолатда
1500 пМоль/мл дан ортди. Шу билан бирга, соғлом аѐлларда НЕ-4
кўрсаткичлари 53,14±4,69 пМоль/мл дан ортмади. Патологик ўсма бўлмаган
жараѐнга нисбатан СА-125 нинг ортиши 80 та соғлом шахсдан 10 тасида
(12,5%) кузатилди. Тухумдоннинг ўсма бўлмаган касалликларига НЕ-4
кўрсаткичи деярли ўзгармади. НЕ-4 концентрациясининг референт
кўрсаткичдан 5-10п Моль/мл га ортиши 2 та (2,5%) тухумдонида яхши
сифатли жараѐн ва ҳосила бўлган репродуктив ѐшдаги аѐлда кузатилиб,
кейинчалик тухумдоннинг ѐмон сифатли жараѐни аниқланди. Иккала маркер
ўртасида коррелятив ассоциацияни аниқлаш СА-125 ва НЕ-4 ўртасида
корреляция мавжудлигини – бу иккала маркерни ўзаро тўлдирувчи диагностик
аҳамиятини ва иккала маркерни бирга текшириш лозимлигини кўрсатади.

ТС нинг эндометриоид ва муциноз шаклларида минимал референт

кўрсаткичлар аниқланган. НЕ4 ва Са-125 онкомаркерлари корелляцияси
кўрилганида, касаллик босқичлари бўйича гурухларга ажралиши
кузатилмади. ТС билан беморлар гуруҳида барча босқичларда тескари
чизиқли корреляцияга мойиллик кузатилди (R2=0,17).

Клиник жиҳатдан тасдиқланган касаллик рецидивларида иккала

маркерларнинг ортиши кузатилди. Ушбу маркерларни бирга қўллаш тарқоқ
жараѐнда ТС эпителиал шаклини аниқлашнинг диагностик аниқлигини
оширади.

Графикдан (1-расм) кўриниб турибдики, НЕ-4 ва СА-125 ларнинг

нисбати соғломларда аниқ кластерни ташкил этиб, ТС билан беморлардан
ажралиб туради. ТС билан беморлар кластери ичида гистологик шаклига
қараб алоҳида кластерларга ажралишга мойиллик йўқ, шунингдек,
ўрганилган ўсма маркерлари орасида чизиқли корреляция ҳам йўқ. Фақатгина
ТС гранула ҳужайрали шаклида тўғри чизиқли корреляцияга мойиллик
кузатилди (R2=0,93). Сўрғичли ва сероз шаклларда тескари корреляцияга
мойиллик кузатилди: тегишли равишда, R2=0,16 ва R2=0,14.

ТС билан беморларда BRCA1,2 генида мутация бор-йўқлигига қараб

ўсма маркерларини ўрганиш ҳам қизиқиш уйғотади. CA-125 онкомаркер
миқдори BRCA1,2 генида мутация бор-йўқлигига қараб ўрганилди.
Жадаллашув нисбий ҳавфи (Relativ Risk) статистикасини қўллаб қиѐсий
кўрсаткичлар таҳлилида қуйидаги натижалар олинди: I босқичли беморларда
СА-125 ўсма маркери миқдори мутациялар бор ва йўқлар таққосланганида
RR=5,6749, P=0,0008, ишонч интервали CI 95% 2,0502-5,7081 ни ташкил
этди. Жараѐннинг II босқичи таққосланганида RR=1,3869, P=0,0677, ишонч
интервали CI 95% 0,1397-1,0716, III босқичида – RR=2,6857, P=0,0002,
ишонч интервали CI 95% 1,6031-4,4995. Бу касалликнинг, айниқса, I
босқичида

ишончли

кўрсаткичлар

борлигини

кўрсатади.

Маркер

миқдорининг ошиши ТС ни, айниқса, эпителиал шаклларини эрта
босқичларда аниқлашга хизмат қилади.

21

1-расм. Соғломлар ва ТС турли шакллари билан беморларда НЕ-4 ва

СА-125 нинг нисбати

Касалликнинг I босқичида BRCA1,2 генида мутацияси бор бўлган

беморларда СА125 кўрсаткичлари 224±194 б/мл га етган бўлса, мутацияси
бўлмаган беморларда бу маркер кўрсаткичи 58б/мл дан 67 б/мл гача эди.
Жараѐннинг III–IV босқичларида СА-125 маркерининг кўпайишга мойиллиги
кузатилди, BRCA (+) бўлган беморларда кўрсаткич юқори бўлиб, 3200±1350
б/мл га етди, BRCA(-) бўлган беморларда эса 510±230 б/мл га тенг бўлди.

BCRA1 генида мутация бўлган беморларда НЕ-4 ўсма маркери

миқдорининг ўзгаришлари кузатилганида аниқландики, ТС нинг эрта
босқичларидаѐқ менопауза ва постменопауза даврларида бу маркернинг
баландлиги кузатилади. Генида мутация бўлган беморларда НЕ-4 ўсма
маркерининг миқдори 178±90пмоль/л га тенг бўлди, мутацияси бўлмаган ТС
билан беморларда эса бу кўрсаткич 140±86пмоль/л ни ташкил этди. Янада
кечки босқичларда (III-IV босқич, N=79(44,3%)) бу маркернинг ортиб
бориши кузатилиб, BRCA1,2 (+) бўлганида 2345±600 пМоль/л ва BRCA1,2 (-)
да 1235±560 пмоль/л ни ташкил қилган.

Жараѐннинг босқичига қараб НЕ-4 кўрсаткичининг нисбий хавф

кўрсаткичи (RR) билан қиѐсий таҳлили шуни кўрсатди: BCRA салбий
генотипи билан бўлган ТС биринчи босқичи билан беморларда НЕ-4 ўсма
маркери юқори кўрсаткичининг учраши нормал генотипли беморларга
нисбатан ишнчсли даражада кўпроқ бўлди: RR=2,1449, P<0,0001, (CI 95% =

соғлом

22

1,5250-3,0168). Ушбу кўрсаткичлар бўйича жараѐннинг II босқичдаги
беморларда қиѐсланганда, қуйидаги натижалар олинди: RR=1,0209, P=0,045
(CI95%=0,1387-1,0819), III ва IV босқичларда эса кўрсаткичлар қуйидаги
бўлди: RR=3,6857, P=0,0002 (CI 95%=1,7041-4,6995). Таҳлилимиз шуни
кўрсатдики, ушбу онкомаркер ТС нинг I ва ўтказиб юборилган босқичларида
энг аҳамиятлидир ва НЕ-4 маркерини ТС ни эрта ташхислаш ва ўтказиб
юборилган шаклларини даволаш самарадорлигини баҳолашда қўллаш
мумкин.

НЕ-4 ва CA-125 маркерлари мустақил таҳлиллар сифатида диагностик

аҳамияти кўриб чиқилганида, бизнинг маълумотларимиз НЕ-4 маркери СА-
125 маркерига нисбатан юқорироқ сезувчанлиги аниқланди ва касалликнинг
барча босқичларида ишончли даражада аҳамиятли бўлиб чиқди. Жараѐннинг
ўтказиб юборилган босқичларида ва/ѐки полихимиотерапиянинг фойда
бермаганида, НЕ-4 нинг меъѐри 53,14±4,69моль/л бўлган ҳолида, 600 пмоль/л
дан 2345 пмоль/л гача чегарасида жадал ўсиб бориши кузатилди. Бу эса ТС
клиник белгиларигача бўлганида НЕ-4 онкомаркерини диагностика
мониторингига қўшиш зарурлигини англатади, чунки тадқиқотларимиз бу
маркер ТС ни тухумдоннинг бошқа касалликларидан дифференциал
диагностикасида муҳим аҳамиятга эгалигини кўрсатади.

ТС билан беморларда ROMA кўрсаткичлари тадқиқ қилинганида, пре

ѐки постменопаузага ва даволашга қараб ушбу кўрсаткич 16,4% дан
98,3%гача бўлди. Радикал амалиѐт ѐки полихимиотерапия ўтказилгандан сўнг
бу кўрсаткич нормал даражагача тушди. Комбинирланган даво тўлиқ курсини
олган ва назоратда бўлган 149 (60%) нафар беморда ROMA индекси аста-
секин кўтарилганлиги қайд этилди. Беморларда касаллик рецидивини
аниқлаш ва тегишли махсус даволаш мақсадида клиник белгилардан аввал
бундай кўтарилишни чуқурроқ текширишга сабаб бўлди.

Бемор ва соғлом шахслар ўртасида нисбий ҳавф кўрсаткичи ва ROMA

кўрсаткичи бўйича имкониятлар нисбатининг қиѐсий таҳлили ушбу индекс
юқори, ишончли аҳамиятга эгалигини кўрсатди: RR=28,75, P<0,0001
(CI95%=7,3040-115,1652)

ва OR=99,6667, P<0,0001 (CI95%=23,9807-

414,2273).

Соғлом шахсларда ўрганилган онкомаркерлар турлича тақсимланди:

СА-125 маркери 10 нафар (20%), НЕ-4 маркери эса 2 нафар (4%) шахсда
ортган эди. Маркерлар баланд бўлган соғлом текширилганларда ѐмон
сифатли патолгияни инкор этиш учун синчков текширув ўтказилди ва кичиқ
чаноқда яллиғланиш жараѐнлари аниқланди. Яллиғланиш жараѐнларида НЕ-4
миқдори деярли ўзгармади.

80 нафар соғлом аѐлда ROMA индекси кўрсаткичлари таҳлил

қилинганида, 2 нафар (2,5%) аѐлда баландлиги кузатилди ва кейинги
мурожаат қилганида уларнинг бирида эрта босқичдаги ТС, иккинчисида эса
тухумдоннинг яхши сифатли ҳосиласи аниқланди, даволашдан кейин бу
кўрсаткич меъѐрга келтирилди.

Шундай қилиб, BRCA1 генида мутацияси бор бўлган ТС билан

беморлар «маркер-мусбат» ҳисобланиб, касалликнинг эрта босқичларида ҳам

23

НЕ-4 ва CA-125 маркерлари касаллик диагностикасида ҳам, мониторингида
ҳам мухим аҳамиятга эгадир.

Ушбу бобда шунингдек ТС билан беморларнинг руҳий-соматик ҳолати

ҳам ўрганилди.

Ҳозирги кунда тиббиѐт инсон-ташқи муҳит мажмуасининг ўзаро

муносабатининг (касаллик сифатида акс этган) натижалари билан
шуғулланиб, уни шакллантирувчи ташқи муҳитга тиббиѐт томонидан
етарлича аҳамият берилмаган. Инсониятни ташқи муҳит билан боғлаб
турувчи

марказий

нуқталардан

руҳият

ҳисобланади.

Инсон

физиологиясининг нейроэндокрин бошқарилиш механизмлари руҳият билан
чамбарчас боғлиқ. Шу сабабли, бу омилни ўрганиш ва клиник фалиятининг
барча жиҳатларига интеграциясига эҳтиѐж мавжуд.

Таъкидлаб ўтилганлардан келиб чиқиб, даволаш тугаганидан кейин узоқ

муддатларда (12-15 ой ўтгач) ТС билан беморларнинг руҳий-эмоционал
ҳолати (РЭҲ) хусусиятларини ўрганишга ҳаракат қилиб кўрдик. Андижон
вилоят онкология диспансерида даволанган ва ундан кейин 2015-2016
йилларда кузатилган ТС билан 21 дан 85 ѐшгача 50 нафар аѐлнинг руҳияти
ўрганилди. Назорат гуруҳига анамнезида онкологик ва руҳий касалликлар
бўлмаган ҳамда текширув вақтида саломатлигига шикоятлари бўлмаган
соғлом аѐллар киритилди. ТС билан беморларда РЭҲ Люшер, Спилберг ва
Гамильтон усуллари ѐрдамида баҳоланди. Маълумотномадаги берилганлар
ва Люшер, Спилберг, Гамильтон синовлари натижалари таҳлил этилганида
ТС билан беморлар анча кучли ҳавотирлик ва депрессия синдромига эга
эканлиги аниқланди. Люшер бўйича изоҳлашга биноан касалликка имкон
яратувчи шахсият хусусиятларини аниқлаш мақсадида сўровнома ўтказдик:

1. Ўзига ва атрофдагиларга нисбатан салбий муносабат;
2. Қайсарлик ва феълнинг эгилувчан эмаслиги;
3. Кўнгил совиши ва шубҳаланиш;
4. Кек сақлаш ва кечиримсизлик;
5. Айбдорлик ҳисси ва виждон азоби;
6. Кўнгли нозиклик ва жиззакилик;
7. Ташвишлилик ва ишончсизлик;
8. Ўз ҳисларини жиловлай олмаслик;
9. Беқарорлик ва тажовузкорлик;
10. Таъсирчанлик ва асабийлик;
11. Норационал овқатланиш одати.
Барча текширилаѐтган беморларда 6 ѐки 7 та белги аниқланди.

Адабиѐтларда келтирилган маълумотларга кўра, юқорида келтирилган
белгилардан

бирортасининг

мавжуд

бўлиши

организм

қаршилик

қобилиятини пасайтиради ва узоқ вақт ўтгач касалликларга олиб келади (шу
жумладан, саратонга ҳам). Текширилган сғлом шахсларнинг кўпчилигида 2
тадан ортиқ бўлмаган белгилар аниқланди.

Ҳавотирлик ҳолати таҳлил қилинганида, ҳавотирлик кучлилигининг

касаллик борлиги билан боғлиқлиги аниқланди. Солом шахслар гуруҳининг
беморлар гуруҳидан кескин фарқланиб, паст даражали ҳавотирлик

24

кузатилган шахслар устунлиги билан тавсифланди. Соғлом шахслар ичида
кўпчилиги, ѐш гуруҳдаги ўртача ҳавотирликка эга бўлганларга нисбатан,
паст ҳавотирликка эга бўлган. Ўртача ҳавотирликдан оғган ҳолатлар алоҳида
эътибор талаб этади, чунки ортиқча ҳавотирлик инсннинг бирр нарсага
қодирлигини баҳолашда ҳавтирликнинг пайдо бўлишини тақозо қилади.
Бундай ҳолатда юзага келган вазият ва вазифаларнинг субъектив аҳамиятини
бирмунча пасайтириш ва фаолиятни ўйлаб етиш ва муваффақиятга ишонч
ҳиссининг шаклланишига урғу бериш лозим.

Беморларда ҳавотирлик даражасини аниқлашда Спилберг-Ханин

жадвалини қўлладик, бунда қуйидаги натижалар кузатилди: ТС билан
беморларда ҳавтирлик даражасининг юқори кўрсаткичлари 32 (64%) нафар
беморда, ѐши катта соғлом аѐллардан - 2 (4%) нафарида, соғлом ѐш
аѐлларнинг 7 (14%) нафарида кузатилди. Бу эса, ѐмон сифатли ўсмалар билан
беморлар касалликнинг босқичидан қатъий назар жиддий психологик
ѐрдамга мухтож эканлигидан далолат беради.

ТС билан беморларнинг 47 (94%) нафарида оғир депрессия эпизодлари

учради, соғлом аѐлларда эса бундай ҳолатлар деярли кузатилмади. Қиѐсий
баҳолашда ўрта оғирликдаги депрессия эпизодлари кўпроқ катта ѐшли
соғлом аѐлларда ва ѐшларда учради. Катта ѐшли соғлом аѐлларнинг 7 (14%)
нафарида ўртача депрессия ҳолати кузатилди, соғлом ѐш аѐлларнинг эса 10
(20%) нафарида, яъни 1,4 баробар кўпроқ ҳолатда учради.

Шундай қилиб, ўрганилганлар шахслар сўрови ўтказилганида, ТС билан

беморларнинг қуйидаги хусусиятлари аниқланди: депрессия – 86%,
ҳавотирлик – 98%, ўта таъсирчанлик – 100%, эмоционал лабиллик – 75%,
кескинлик – 40%, асабийлик – 80%, тушкунлик – 100%.

Ҳозирги вақтда бизнинг клиник амалиѐтимиз шароитида клиницистлар

томонидан деонтологик стратегия қўлланилиб, беморнинг ўзига аниқ
диагнози, унинг прогнози тўғрисидаги статистик маълумотлар ва жараѐн
босқичлари хақида маълумот берилмайди. Бунинг ўрнига беморнинг
қариндошлари билан суҳбат ўтказилади. Бундай тактика натижасида
беморларда юқори даражадаги ҳавтирлик кузатилиб, позитив динамикада
осонгина умидларга берилиб, касаллик белгилари пайдо бўлганида эса
тушкунликка тушиш ҳолатлари осон кечади ва бу депрессив ҳолатларга ѐки
объектив ҳолатни инкор этиб, ташқи сабабларни излашга олиб келади. Баъзи
ҳолларда беморларда қандай қилиб бўлсада касалликдан фориғ бўлиш
йўлларини излаш истаги ортиб боради ва ҳатто бемор хаѐтига ҳавф солиши
мумкин бўлган муқобил тиббиѐтга ҳам мурожаат этиши мумкин. Шундай
қилиб, жаҳон тажрибасини ўрганган ҳолда суҳбатлашишнинг индивидуал-
йўналтирилган стратегиясини қўллашни ва беморга диагноз ва прогноз
ҳақида тушунча беришни тавсия қиламиз. Бунинг учун амалиѐтдаги онколог
клиницистлар учун психология бўйича тегишли тренинг ўтказилишини
киритишимиз лозим.

Юқорида келтирилган тадқиқотларга асосланиб, бирламчи диагностика

борасида қуйидаги чора-тадбирлар мажмуаси таклиф этилади: мутацияни
аниқлаш мақсадида BRCA1,2 бўйича генетик типлаш, иммун ҳлатни

25

текшириш, СА-125 ва НЕ-4 ўсма маркерларини аниқлаш, ROMA индексини
аниқлаш. Ишлаб чиқилган мониторинг наслий мойиллиги бўлган аѐлларда
ТС ривожланишининг кўпроқ ѐки камроқ ҳавфи бўлган гуруҳларни ҳамда ТС
эпителиал турининг спорадик шаклларини аниқлаш имконини беради.
Репродуктив ѐки постменопаузал ѐшдаги бирламчи мурожаат этган аѐлларда
ROMA, иммунорегулятор индекс меъѐрдаги кўрсаткичи ва манфий генотип
бўлиб, тухумдом катталашган (5 см дан ортиқ) бўлса, тегишли консерватив
даволанишлари ва кейинги 3 йил давомида назорат остида бўлиб туришлари
лозим. Агар бемор тухумдони ўлчамлари даволангандан сўнг меъѐрга қайтса,
кўрсатилган комплекс кўрсаткичлари ўзгармай қолса, аѐл соғлом, деб
ҳисобланади. Агар ДУ 20% дан ортиқ бўлса, консерватив даволашга
берилмаса, 6 ой давомида кузатиб бориш тавсия этилади. ДУ ўсиши давм
этса, диагностик лапароскпия ўтказилиб, биопсия линиши ва зарурат
бўлганида тухумдон олиб ташланиши лозим. Беморни режалаштирилаѐтган
даволаш ѐки хирургик амалиѐтга руҳий тайѐрлаш учун психолог ѐрдами
зарур, унинг қўллаб-қувватлаши диагнозни аниқлаш ва профилактик нуқтаи
назардан даволаш самарасига таъсир этиши мумкин (2-расм).

2-расм. Соғлом популяция орасида тухумдон саратонини эрта

ташхислаш учун диагностик алгоритм.

Таъкидлаб ўтилган маълумотлар асосида ТС эпителиал ўсмаларининг

наслий

турларида

клиник

намоян

бўлмаганида

эрта

аниқлаш,

26

рецидивланишини кузатиш ѐки жадаллашувни баҳолаш мақсадида СА125 ва
НЕ4 мажмуасини текшириш тавсия этилиш мумкин.

ROMA ДУ кўрсаткичининг кўпайиши, иммунорегулятор индекснинг 1

дан кам бўлиши, генда мутация бор ѐки йўқлиги клиник белгилари намоѐн
бўлишига қадар касаллик рецидивининг белгиси бўлиши мумкин ва
прогностик аҳамиятга эгадир. Олинган натижалар таҳлили кўрсатдики, 7
(28,0%) нафар беморларда ДУ кўрсаткичи 1/2 дан кам ва ҳар ойлик қсиш
20% дан кам бўлганида, яқин 28 ой мобайнида рецидив кузатилмади. Агар
ҳар ойлик ўсиш 20% дан ошганда 24 ойдан сўнг рецидивлар 8 (32,0%)
нафар беморда кузатилди. 6 (24,0%) нафар беморда ДУ нинг 1/2 бўлиб,
ойлик ўсиш 20% дан юқори бўлганида, рецидив яқин 12 ой ичида
кузатилди, 4 (16,0%) нафар беморда эса ДУ маркери юқори бўлиб, ойлик
ўсиш 20% дан кўп бўлганида, 6 ойдан сўнг рецидив аниқланди. BRCA1,2
генида мутациялари бўлган беморларни прогнози алоҳида аҳамиятга эга
бўлиб, бундай ҳолларда химиопрепаратларни синчиклаб танлашни, иммун
тизимини қўллаб-қувватловчи препаратларни ҳамда таргет даво қўллашни
маслаҳат берамиз.

Шубхасиз, комплексни қўллаш нафақат касаллик рецидивини юқори

аниқлик билан ташхислашга, балки касаллик кечишини кўпроқ эҳтимол
билан прогнозлашга имкон беради.

Ёмон прогнозга эга бўлганлиги учун BRCA1,2 генида мутациялар

бўлган беморларга алоҳида эътибор бериш лозим. Бундай ҳолларда, ДУ
ROMA кўрсаткичи доим кўтарилиб борганда, узоқ муддат давомида
назорат қилишга ҳожат йўқ, ҳар бир беморга индивидуал ѐндашган ҳолда,
ўз вақтида даволашни бошлаш лозим.

ХУЛОСА

1.

ТС билан 208 нафар беморлардан 11,1 % ида BRCA1,2 генининг 8

та мутациясидан 5 таси аниқланди – 4153delA, 5382insC, Cys61Gly,
2080delA, 3819delGTAAA, кўпроқ учровчи мутациялар ТС билан
беморларнинг 8,7% ида 5382insC (BRCA1) ва 2,9% ида – BRCA1_4153delA
учради. 80 нафар соғлом қариндошлари ўртасида BRCA_1 5382insC
варианти 1 та (1,25%) аѐлда аниқланди.

2.

BRCA мутацияларининг ТС ривожланишига қўшган ҳиссаси

ўрганилганда, салбий генотипи ТС ривожланиши ҳавфида статистик
аҳамиятга коэффицентга эга эканлиги аниқланди: RR=8,9567, p=0,0305 ва
OR=9,8216, p=0,0266.

3.

BRCA-1 генида мутация мавжуд бўлган ва бўлмаган беморлар

гуруҳидан амалиѐт ўтказилганларида нисбий ҳавфнинг таҳлили шуни
кўрсатдики, мутациянинг мавжудлиги касалликнинг жадаллашиб бориши
билан ассоциацияланади: RR=1,2245, P value<0,0025. BRCA генида
мутацияси бўлганлар орасида эрта рецидивланиш ҳолатлари генида
мутация бўлмаган бемрларга нисбатан ишончли фарқланишга эга бўлди:
тегишли равишда, 64,2% ва 12,4%. Бу гуруҳчалар таққосланганида нисбий

27

ҳавф кўрсаткичи RR= 7,7516, P<0,0001(CI 95%=5,0772-11,8346) ни ташкил
қилди.

4.

Турли гистологик шаклдаги беморлар гуруҳида гормонал фон

ўрганилганида, прогестерон миқдорининг баландлиги дисгерминома билан
16 бемордан 9 тасида (56,3%), эстрадиол миқдорининг баландлиги
ўсманинг эмбрионал шакли билан 8 бемордан 3 тасида (37,5%), барча
гистолгик шаклларда пролактин ва тестостерон миқдорининг камайиши
аниқланди.

5.

ТС да лимфоцитлар сонининг ишончли камайиши кузатилди.Т-

ҳужайрали звено барча нисбий ва абсолют кўрсаткичлари назорат гуруҳига
нисбатан ишончли камайганлиги аниқланди (p<0,05). Виферон билан
даволагандан сўнг лимфоцитларнинг нисбий ва абсолют миқдорлари
кўтарилди ва меъѐрий кўрсаткичларга яқинлашиб, тегишли равишда,
27,8



0,55% ва 1870



125,0% кл/мклни, Т-хелперлар нисбий миқдори

28,5



1,42% ни ташкил этди, бу назорат гуруҳи кўрсаткичларига яқин

бўлди. Қон зардобида IgG миқдори 998,6



82,4 мг% ни ташкил этди,

Виферон билан даволагандан сўнг эса – 1005,2



122,4мг%. Далолашга

қадар кон зардобида IgA ва IgМ миқдори назорат гуруҳидаги кўрсаткичлар
билан ишончли фарқ қилди.

6.

СА-125 ва НЕ-4 маркерларини биргаликда аниқлаш, шунингдек

уларнинг нисбат мезони (ROMA) иккала тестларни ўзаро тўлдириш
принципи бўйича, яхши ва ѐмон сифатли ўсмаларни дифференциал
диагностикаси учун ҳам, ТС ни даволаш самарадорлигини мониторинги
учун ҳам диагностик аҳамиятини оширади. ТС билан беморлар гуруҳида
НЕ-4 ва Са-125 онкомаркерлари корреляцияси кўрилганида, касалликнинг
барча босқичлари бўйича тескари чизиқли корреляция кузатилди
(R2=0,17). ROMA индексининг диагностик аҳамияти тахлил қилинганида,
юқори ишончли миқдрни кўрсатди: RR=28,75, P<0,0001 ва OR=99,6667,
P<0,0001.

7.

ROMA индекси ўсма жараѐнининг турли босқичларида I эрта

босқичдаги беморларда ишончли даражада юқори бўлди (кўрсаткичлар пре
ва постменопаузага боғлиқ равишда турлича бўлди) – RR=5,6749,
P<0,0001, II босқичдаги беморларда – RR=1,3869, P=0,0677, III ва IV
босқичларда – RR=2,6857, P=0,0002.

8.

Анкета маълумотлари ва индивидуал суҳбат асосида, ташқи

муҳитдан қатъий назар беморларни бирлаштирувчи белгилар сифатида
барча ҳолатларда когнитив диссонанс белгилари ва жабрланувчи синдроми
белгилари аниқланди. ТС билан беморларда ҳавотирлик ва депрессия
ҳолати соғлом аѐлларга нисбатан баҳоланганида, депрессия ва ҳавотирлик
даражаси шкала кўрсаткичларининг статистик аҳамиятли кўтарилиши
кузатилди (р<0,05). Касалликдан олдин кузатилган узоқ муддатли
депрессия ҳолатлари (94%) ва юқори даражали шахсий ҳавотирлик (64%)
кузатилган.

28

9.

BRCA 1,2 гени 5 та мутациясини генотиплаш, СА-125 ва НЕ-4

мажмуасини текшириш, ROMA индексини ҳисоблаш ҳамда иммунологик
статусни аниқлаш ТС ни эрта босқичларда ташхислашнигина эмас, балки
касаллик рецидивини прогнозлаш имконини беради.

29

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.49.01 при

РЕСПУБЛИКАНСКОМ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ НАУЧНО-

ПРАКТИЧЕСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ЦЕНТРЕ ХИРУРГИИ ИМЕНИ

АКАДЕМИКА В.ВАХИДОВА и ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

АКАДЕМИИ по ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ

АНДИЖАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ИНСТИТУТ

МАМАРАСУЛОВА ДИЛФУЗАХОН ЗАКИРЖАНОВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

14.00.14 – Онкология

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ (DSc) ДИССЕРТАЦИИ

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ – 2018

30

Тема докторской диссертации (DSc) зарегистрирована в Высшей аттестационной

комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № В2017.1.DSc/Tib87.

Докторская диссертация выполнена в Андижанском Государственном медицинском

институте.

Автореферат диссертации на двух языках (узбекский, русский, английский (резюме))

размещен на веб-странице Научного совета (www.rscs.uz) и Информационно-образовательном
портале «Ziyonet» (www.ziyonet.uz).

Научный консультант:

Юлдашева Наргиза Шавкатовна

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Святова Гульнара Салаватовна

доктор медицинских наук, профессор

Мамадалиева Яшнар Мамасалиевна

доктор медицинских наук

Полатова Джамила Шагайратовна,

доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение
здравоохранения «Клинический онкологический
диспансер №1» (Российская Федерация)

Защита состоится

«__» __________

2018 г. в

____

часов на заседании Научного Совета

DSc.27.06.2017.Tib.49.01 при Республиканском специализированном научно-практическом
медицинском центре хирургии имени академика В.Вахидова и Ташкентской медицинской
академии (Адрес: 100115, г.Ташкент, ул. Кичик халка йули,10. Тел.: (+99871) 277-69-10; факс:
(+99871) 277-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru, Республиканский специализированный научно-
практический медицинский центр хирургии имени академика В.Вахидова).

С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре

Республиканского специализированного

научно-практического медицинского центра хирургии

имени академика В.Вахидова (зарегистрирована за № 27). Адрес: 100115, г. Ташкент, ул. Кичик
халка йули, 10. Тел.: (+99871) 277-69-10; факс: (+99871) 277-26-42.

Автореферат диссертации разослан «___» ___________ 2018 года.
(реестр протокола рассылки № ____ от ______________ 2018 года).

Ф.Г. Назыров

Председатель научного совета по присуждению ученых степеней,

доктор медицинских наук, профессор, академик

А.Х. Бабаджанов

Ученый секретарь научного совета по присуждению

ученых степеней, доктор медицинских наук

А.В. Девятов

Председатель научного семинара при научном совете по

присуждению ученых степеней

доктор медицинских наук, профессор

31

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Пo данным

Всемирнoй oрганизации здравooхранения, а также oбнoвленнoй версии базы
мирoвых

данных

пo

раку

GLOBOCAN

2016,

пoддерживаемoй

Междунарoдным агентствoм oнкoлoгических исследoваний (IARC), «рак
яичников (РЯ) и молочной железы в настоящее время являются самыми
распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин
репродуктивного возраста в развитых странах»

1

. По всему миру «отмечается

постоянное увеличение количества больных РЯ»

2

.

По встречаемости он

уступает раку шейки матки, но по смертности он лидирует. Одним из
факторов риска развития РЯ является онкологически отягощенный семейный
анамнез. «Маркерами наследственной предрасположенности РЯ на
сегодняшний день считаются мутации в генах BRCA1 и BRCA2»

3

. Спектры и

частоты мутаций в указанных генах зависят от этнической принадлежности и
географического

положения

популяций.

Информация

об

этих

характеристиках важна с точки зрения понимания процессов возникновения
и распространения мутаций и необходима для решения практической задачи
– профилактики рака. Примерно 70% диагностированных случаев РЯ
приходится на 3-4 стадию развития опухоли яичников.

На мировом уровне проводится множество исследований, направленных

на скрининг злокачественных новообразований репродуктивной системы и
проведения своевременного лечения, которое влияет на общую
продолжительность жизни больных с РЯ. Причинами низкой выживаемости
пациентов с РЯ на сегодняшний день является поздняя диагностика
заболевания, в связи с бессимптомным течением и манифестации еѐ на более
запушенных стадиях. Одним из факторов развития РЯ является
онкологически

отягощѐнный

анамнез.

«Информация

об

этих

характеристиках важна в понимании процессов возникновения и
распространения мутаций, а также необходима для решения практической
задачи-профилактики рака»

4

. Кроме того, были рассмотрены некоторые

вопросы

роли

психоэмоциональных

особенностей

в

развитии

онкологических процессов. Многочисленными исследованиями показано,
что особенности реакций индивида на стресс отражаются в тонких процессах

1

World Health Organization. Cancer: fact sheet no. 297. World Health Organization website. 2016.

www.who.int/iris/handle/10665/244872

2

G..Chornokur, E.K.Amankwah, J.M.Schildkraut, and C.M.Phelan, ―Global ovarian cancer health disparities,‖

Gynecologic Oncology, vol. 129, no. 1. pp. 258–264, 2013.

3

K.Kast, K.Rhiem, B.Wappenschmidt, E.Hahnen, J.Hauke, B.Bluemcke, V.Zarghooni, N.Herold, N.Ditsch,

M.Kiechle, M.Braun, C.Fischer, N.Dikow, S.Schott, N.Rahner, D.Niederacher, T.Fehm, A.Gehrig, C.Mueller-
Reible, N.Arnold, N.Maass, G.Borck, N.de Gregorio, C.Scholz, B.Auber, R.Varon-Manteeva, D.Speiser, J.Horvath,
N.Lichey, P.Wimberger, S.Stark, U.Faust, B.H.F.Weber, G.Emons, S.Zachariae, A.Meindl, R.K.Schmutzler, and
C.Engel, ―Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer.,‖ J. Med.
Genet., 2016.

4

A.Gentry-Maharaj and U.Menon, ―Screening for ovarian cancer in the general population,‖ Best Pract. Res. Clin.

Obstet. Gynaecol., vol. 26, no. 2, pp. 243–256, 2012 Cancer Research UK, ―Ovarian cancer incidence statistics,‖
CancerStats,2014

32

баланса гомеостаза и аллостаза, главным образом за счет стимуляция
симпатической ЦНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

В настоящий период улучшение качества медицинской помощи для

большинства стран является одним из основных звеньев реформы системы
здравоохранения и оказания медицинских услуг. В этом направлении, в
частности, в улучшении качества диагностики и отдаленных результатов
лечения РЯ, достигнуты положительные результаты. Вместе с тем для
совершенствования системы оказания медицинской помощи больным с РЯ
требуются научно-обоснованные результаты по оценке эффективности новых
методов диагностики, а также сложных высокотехнологичных вмешательств.
В стратегию действий по пяти приоритетным направлениям развития
Республики Узбекистан на 2017 - 2021 годы поставлены задачи по развитию
и усовершенствованию системы медико-социальной помощи уязвимым
категориям населения для обеспечения их полноценной жизнедеятельности

1

.

Реализация данных задач, в том числе, исследование роли молекулярно-
генетических, иммунологических и биологических маркеров, разработка
эффективных методов диагностики и лечения, является одним из актуальных
направлений.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению задач, определенных Постановлением Президента Республики
Узбекистан №ПП-2866 от 4 апреля 2017 года «О мерах по дальнейшему
развитию онкологической службы и совершенствованию онкологической
помощи населению Республики Узбекистан на 2017-2021 годы»,
Постановлением Кабинета Министров №266 от 10 мая 2017 года «Об
организации

деятельности

научно-исследовательского

института

общественного здоровья и организации здравоохранения», а также других
нормативно-правовых документов, принятых в данной сфере.

Сooтветствие исследoвания приoритетным направлениям развития

науки и технoлoгий республики.

Диссертациoннoе исследoвание выпoлненo в

сooтветствии с приoритетным направлением развития науки и технoлoгий
республики V «Медицина и фармакoлoгия».

Oбзoр зарубежных научных исследoваний пo теме диссертации

2

.

Научно-исследовательские работы, направленные на изучение молекулярно-
генетических, иммунологических, биологических маркеров, изучение

1

Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годах.

2

D.L.Longo, L.C.Hartmann, and N.M.Lindor, ―The role of risk-reducing surgery in hereditary breast and ovarian

cancer,‖ N. Engl. J. Med., vol. 374, no. 5, pp. 454–468, 2016. M.Montagnana, E.Danese, S.Giudici, M.Franchi,
G.C.Guidi, M.Plebani, and G.Lippi, ―HE4 in ovarian cancer: From Discovery to clinical application.,‖ Adv. Clin.
Chem., vol. 55, pp. 1–20, 2011. N.Chobanian and C.S.Dietrich, ―Ovarian Cancer,‖ Surgical Clinics of North
America, vol. 88, no. 2. pp. 285–299, 2008.P.Sun, and S.A.Narod, ―Ten-year survival after epithelial ovarian cancer
is not associated with BRCA mutation status,‖ Gynecol. Oncol., vol. 140, no. 1, pp. 42–47, 2016. D.L.Longo,
L.C.Hartmann, and N.M.Lindor, ―The role of risk-reducing surgery in hereditary breast and ovarian cancer,‖ N.
Engl. J. Med., vol. 374, no. 5, pp. 454–468, 2016. M.Montagnana, E.Danese, S.Giudici, M.Franchi, G.C.Guidi,
M.Plebani, and G.Lippi, ―HE4 in ovarian cancer: From Discovery to clinical application.,‖ Adv. Clin. Chem., vol.
55, pp. 1–20, 2011.

33

психосоматики, разработки эффективных методов диагностики и лечения
при РЯ, проводятся в крупных международных медицинских центрах, таких
как: The national cancer Institutein Milan (Italy); Surgical Clinics of North
America; Munster multidisciplinary cancer center Germany; West German cancer
center; Cancer center Anderson (USA); German Cancer Research Center
(Germany); Charité-UniversityMedicine (Germany); Department of Pathology and
Molecular Medicine, Queen's University (Canada)

;

University of Alabama at

Birmingham and the Birmingham Veterans Affairs Medical Center (Alabama);
Республиканский НПЦ Онкологии и медицинской радиологии им.
Н.Н.Александрова (Беларусь); РОНЦ им. Н.Н.Блохина, РАМН (Россия); НИИ
онкологии им. Н.Н.Петрова (Россия); Киевский национальный университет
имени Тараса Шевченко (Украина) и Республиканский научно-практический
центр онкологии и медицинской радиологии (Республика Узбекистан).

На основании проведенных глобальных научных исследoваний терапии РЯ

пoлучен ряд важных научных результатoв: установлено, что единственным
радикальным способом лечения РЯ остается хирургический; (Российский
онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина, Москва, Россия);
определены современные разносторонние подходы к изучению особенностей
развития злокачественных новообразований яичников, что позволило
улучшить эффективность их диагностики и лечения (Royal Marsden, London,
England). Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении РЯ,
выражающиеся в долгосрочности выживамости, отдаленные результаты нельзя
признать удовлетворительными (Johns Hopkins Hospital, Meriland, USA).
Выявлено, что участие генов BRCA1 и BRCA2 в опухолевом росте дают
достоверный анализ экспрессии генов и связанном с этими генами раком
другой локализации – раке молочной железы; доказано, что этот аспект
существенен также в плане данных о взаимодействии генов BRCA1 и
рецептора эстрогена (ESR1) при раке молочной железы; исследовано, что
именно такое взаимодействие рассматривается как определяющее
органоспецифичность супрессорной функции гена BRCA1 (Department of
Pathology and Molecular Medicine, Queen's University, Kingston, Canada). В
Узбекистане были проведены единичные работы по улучшению диагностики и
лечения РЯ (РНПЦОиМР).

В настоящий период в мире проводятся исследования по улучшению

диагнoстики и результатoв лечения больных с РЯ, в том числе: разработка
стандартов диагностики и лечения, изучение роли различных маркеров для
выбора дальнейщей тактики лечения с улучшением показателей выживаемости;
комплексная оценка гормонального профиля сыворотки крови при РЯ с
неблагоприятным генотипом BRCA у женщин с и без РЯ первой линии
родства; разработка алгоритмов диагностики, лечения и профилактики РЯ,
позволяющие

выстроить

рациональную

последовательность

диагностического поиска, направленного на верификацию диагноза и
целесообразного построения профилактических мероприятий.

Степень изученнoсти прoблемы.

В последние годы доминирут две

этиологические теории РЯ: непрерывная овуляция и гонадотропная теория.

34

Первая предполагает, что каждая овуляция травмирует эпителий яичников,
что увеличивает процесс заживления клеточного деления и вероятность
попадания эпителиальных клеток в строму яичников, богатую факторами
роста. В соответствии со второй теорией, высокий уровень гонадотропинов
увеличивает риск развития опухоли путем прямой стимуляции роста
эпителия» (Eggink FA Vermue MC, Van der Spek C

1

). Спектры и частоты

мутаций в указанных генах зависят от этнической принадлежности и
географического положения популяций. По мнению Cho U. и Kim B.

2

,

«информация об этих характеристиках важна с точки зрения понимания
процессов возникновения и распространения мутаций и необходима для
решения практической задачи – профилактики рака».

Согласно дааным исследования A.Gentry-Maharaj «повторяющиеся

менструации «заносят» канцерогены в яичники

3

, половые гормоны

оказывают прямой эффект на яичниковый эпителий, эстрогены увеличивают
пролиферацию эпителия, а прогестерон понижает его». «Супрессорами
спорадической формы РЯ могут быть те же гены - BRCA1/2» (K.Kast

4

).

Прояснению значения генов BRCA1 и BRCA2 для возникновения и развития
спорадической формы РЯ может способствовать изучение характеристик их
экспрессии в раковой опухоли. «Необходимость такого исследования
усиливают накапливающиеся в последнее время данные о наличии
популяционных различий характеристик экспрессии генов в опухоли»
(J.Kotsopoulos

5

). Иследования Gouy S, Saidani M, Maulard A

.

6

показали, что

«особенности реакций индивида на стресс отражаются на тонких процессах
баланса гомеостаза и аллостаза, главным образом за счет стимуляции
симпатической ЦНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси», что
несомнено негативно отражается на качестве жизни пациентов.

Проведенный анализ литературных данных свидетельствует o том, что

качество диагностики и лечения больных РЯ заметно улучшились, однако
остается очевидным, что разработка более эффективных и доступных
методов ранней диагностики для улучшения результатов лечения и

1

Eggink FA, Vermue MC, Van der Spek C, Arts HJ, Apperloo MJ, Nijman HW, Niemeijer GC. The impact of

centralization of services on treatment delay in ovarian cancer: A study on process quality. // Int J Qual Health Care.
2017 Aug 22:1-7.

2

Cho U, Kim B, Kim S, Han Y, Song YS. Pro-inflammatory M1 Macrophage enhances metastatic potential

of ovarian cancer cells through NF-κB activation. // Mol Carcinog. 2017 Oct 12.

3

A.Gentry-Maharaj and U.Menon, ―Screening for ovarian cancer in the general population,‖ Best Pract. Res. Clin.

Obstet. Gynaecol., vol. 26, no. 2, pp. 243–256, 2012 Cancer Research UK, ―Ovarian cancer incidence statistics,‖
CancerStats,2014

4

K.Kast, K.Rhiem, B.Wappenschmidt, E.Hahnen, J.Hauke, B.Bluemcke, V.Zarghooni, N.Herold, N.Ditsch,

M.Kiechle, M.Braun, C.Fischer, N.Dikow, S.Schott, N.Rahner, D.Niederacher, T.Fehm, A.Gehrig, C.Mueller-
Reible, N.Arnold, N.Maass, G.Borck, N.de Gregorio, C.Scholz, B.Auber, R.Varon-Manteeva, D.Speiser, J.Horvath,
N.Lichey, P.Wimberger, S.Stark, U.Faust, B.H.F.Weber, G.Emons, S.Zachariae, A.Meindl, R.K.Schmutzler, and
C.Engel, ―Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer.,‖ J. Med.
Genet., 2016.

5

J.Kotsopoulos, B.Rosen, I.Fan, J.Moody, J. R.McLaughlin, H.Risch, T.May, P.Sun, and S.A.Narod, ―Ten-year

survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status,‖ Gynecol. Oncol., vol. 140, no.
1, pp. 42–47, 2016.

35

долгосрочной профилактики риска развития рецидивов, а также оптимизация
лечебно-диагностических

этапов

будет

способствовать

улучшению

результатов лечения этого контингента больных.

Связь диссертационного исследования с планами научно-

исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где
выполнена диссертация.

Диссертационное исследование выполнено в

рамках

плана

научно-исследовательских

работ

Республиканского

специализированного научно-практического медицинского центра онкологии
и радиологии по темам: А-9-050 «Цитогенетические и молекулярно –
биологические исследования для разработки патогенетического лечения
больных раком яичников» (2006-2008 гг.); ITD -1109-11.3-10849 «Разработка
новых технологий в изучении формирования множественной лекарственной
устойчивости при злокачественных опухолях различной локализации и путей
ее преодоления» (2009-2011 гг.); Ф-4.3.7. «Изучение молекулярных факторов
иммунитета у онкологических больных» (2009–2014гг.).

Целью

исследования

является разработка алгоритма ранней

диагностики и лечения РЯ на основе комплексной оценки наследственных
(BRCA1, 2) факторов, а также гормонального, иммунологического и
психоэмоционального статусов больных с различными формами РЯ.

Задачи исследoвания:

изучить особенности распределения частот генотипов и аллелей генов

BRCA 1 и BRCA 2 у здоровых женщин и пациенток с раком яичников;

определить вклад генов BRCA 1 и BRCA 2 в формировании основных

форм заболевания, течения и эффективности лечения рака яичников;

оценить показатели качественного и количественного состава спектра

гормональных факторов и онкомаркеров в выявлении риска у женщин с и без
клинических проявлений рака яичников;

изучить иммунологический статус больных РЯ, провести оценку

иммунологического

ответа

на

неоадьювантную

и

адьювантную

полихимиотерапию на фоне иммунотерапии в комбинированном лечении;

провести корреляционную оценку спектра и уровней опухолевых

маркеров СА125, НЕ4 и индекса ROMA у родственниц первой линии родства
больных РЯ, с учетом выявленных мутаций BRCA 1, 2;

изучить особенности психоэмоционального профиля больных раком

яичников, с целью определения возможного вклада в развитие и течение
заболевания;

оценить информативность выявленных молекулярно-генетических,

гормональных, иммунобиорегуляторных и психоэмоциональных онко-
факторов и разработать алгоритмы ранней диагностики и доклинических
проявлений рецидива РЯ.

Oбъектoм исследoвания

являлись 245 бoльных с раком яичников

пролеченых в Андижанском областном онкологическом диспансере за
период с 2008 по 2015 годы, и 80 здоровых женщин, являющихся и
родственницами первой линии.

36

Предмет исследoвания

составляет анализ результатов исследования

венозной крови пациентов для проведения гормональных, иммунологических
исследований, также опухолевых маркеров и парафиновые блоки с
опухолевой тканью.

Метoды исследoвания.

Для достижения цели исследования и решения

поставленных задач

испoльзoваны следующие методы: клинические,

морфологические, генетические, иммунологические, гормональные, а также
изучены психологический профиль больных по методикам Люшера,
Гамильтона, Спилберга и статистический анализ.

Научная нoвизна

исследoвания

заключается в следующем

:

впервые проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов

полиморфных генов BRCA1, BRCA2 (4153delA, 5382insC, Cys61Gly,
2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 185delAG, 6174delT) среди женщин
с различными фенотипическими вариантами РЯ и здоровых индивидов, в
результате которого выявлены генетические маркеры повышенного риска
развития РЯ в узбекской популяции;

разработана комплексная оценка гормонального профиля сыворотки

крови при РЯ с неблагоприятным генотипом BRCA у женщин и здоровых
пациенток первой линии родства;

установлены особенности качественного и количественного спектра

мутации в гене BRCA1, 2, онкологических маркеров, гормональных,
иммунорегуляторных показателей, а также их патогенетическая и
регуляторная информативность при РЯ;

определены особенности количественных параметров Т-клеточного

звена иммунного статуса у больных с РЯ и доказано влияние
прогрессирования онкологического процесса на снижение числа Т-хелперов
и повышение относительного содержания Т-супрессоров;

проведен сравнительный анализ психосоматического профиля больных

и здоровых женщин с использованием методик Люшера, Гамильтона и
Спилберга;

разработаны этапы обследования, лечения и профилактики РЯ с точки

зрения

раскрытия

важнейших

моментов

патогенеза

заболевания,

позволяющие

оптимизировать

последовательность

диагностических

мероприятий с возможностью ранней верификацией диагноза.

Практические результаты

исследoвания:

определено, что наличие мутации в гене BRCA-1 у больных с РЯ

ассоциируется с прогностически неблагоприятным течением заболевания:
наличие мутации в гене BRCA-1 ассоциирован с повышением опухолевых
маркеров СА125 и НЕ4;

проведенный анализ распределения частот аллелей и генотипов

полиморфных генов BRCA1, BRCA2 при различных вариантах РЯ и у
здоровых женщин позволил определить генетические маркеры повышенного
риска развития этой патологии в узбекской популяции;

использование опухолевых маркеров СА-125 и НЕ-4, а также критерия

их

соотношения

(ROMA)

позволило

повысить

значимость

37

дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных
новообразований яичника, а также увеличить вероятность выявления РЯ и
его рецидива на ранних стадиях;

внедрение алгоритмов поэтапной диагностики, лечения и профилактики

РЯ в практическое здравоохранение позволило улучшить результаты лечения
и прогноз выживаемости.

Дoстoвернoсть результатoв исследoвания.

Дoстoвернoсть результатoв

обоснована использованием объективных критериев оценки состояния
пациентов, современных методов диагностики и лечения, корректным
применением методологических подходов и наборов статистического анализа.
Статистическая обработка подтвердила достоверность полученных результатов.

Научная и практическая значимoсть результатoв исследoвания.

Полученные результаты вносят существенный вклад в современные
достижения медицинской генетики, онкогинекологии, иммунологии,
эндокринологии и психологии. Проведенные генетические исследования
позволили изучить особенности возникновения и развития заболевания с
возможными осложнениями, а также определить направления для
формирования новых конкурентных методов диагностики и лечения.
Разработанный алгоритм поэтапной диагностики, лечения и профилактики
РЯ позволил выстроить рациональную последовательность диагностического
поиска, направленного на верификацию диагноза и оптимизацию построения
профилактических мероприятий. Отдельные результаты работы дадут
возможность в усовершенствовании содержания и структуры программы
обучения магистров, клинических ординаторов и курсантов по диагностике и
лечению больных с РЯ.

Практическая ценность работы заключается в том, что предложенный

комплексный подход и диагностический алгоритм обеспечили достоверную
диагностику РЯ на самых ранних стадиях развития процесса, и тем самым,
способствовали значительному повышению эффективности лечения.
Показано, что генотипирование 5 мутаций BRCA 1,2, исследование
комплекса СА-125 и НЕ-4 с вычислением индекса ROMA, и
иммунологического статуса позволяют диагностировать РЯ не только на
ранних стадиях заболевания, но и прогнозировать рецидивирование
заболевания. Применение индивидуально-ориентированной стратегии
собеседования и оповещения больного относительно диагноза, прогноза и
тактики лечения позволило перевести онкологическую помощь в формат
созидательного,

осознанного

сотрудничества

между

больным

и

специалистом, что в свою очередь также улучшило общую выживаемость
онкологического пациента.

Внедрение результатoв исследoвания.

По результатам научного

исследования по улучшению результатов ранней диагностики и лечения РЯ:

разработаны методические рекомендации «Значение генетических

мутаций BRCA 1,2 в диагностике рака яичников» (справка Министерства
здравоохранения № 8 Н-д/25 от 2 февраля 2014 года). Предложенные

38

рекомендации позволили улучшить качество ранней диагностики рака
яичника с 65% до 78%;

разработана методология моделирования молекулярно-генетических и

гормональных аспектов ранней диагностики рака яичников с учетом
верификации мутаций BRCA1, BRCA2 и опухолевых маркеров с
вычислением значений ROMA (справка Министерства здравоохранения № 8
Н-д/25 от 2 февраля 2014 года). Предложенная диагностическая прорамма
позволяет установить особенности качественного и количественного спектра
гормональных, иммунорегуляторных и онкологических маркеров при раке
яичников и улучшить качество диагностики на 18,5%;

разработан подход к применению высокодозной химиотерапии и

методика

моделирования

адъювантной

и

неоадьювантной

хронохимиотерапии при местнораспространенных формах рака яичников,
шейки матки и вульвы (справка Министерства здравоохранения № 8 Н-д/25
от 2 февраля 2014 года). Предложенные методики позволили улучшить
непосредственные результаты диагностики и лечения больных с раком
яичников;

Полученные научные результаты диссертационной работы по изучению

молекулярно-генетических и гормональных аспектов ранней диагностики и
лечения рака яичников внедрены в практическую деятельность
здравоохранения, в частности в Андижанский, Наманганский и Ферганский
областные

онкологические

диспансеры

(справка

Министерства

здравоохранения № 8 Н-д/25 от 2 февраля 2014 года). Применение
предложенного комплексного подхода в диагностике и комплексном лечении
больных раком яичника позволило улучшить ближайшие и отдаленные
результаты и увеличить положительный показатель уровня качества
оказываемой помощи с 50,9% до 73,9%. Полученные результаты
исследования позволили улучшить качество диагностики и лечение больных
раком яичников, оптимизировать тактику лечения, снизить частоту
рецидивов и метастазов опухоли, сократить летальность и увеличить
продолжительность жизни.

Апрoбация результатoв исследoвания.

Результаты работы доложены

на 13 научно-практических конференциях. На 8 международных и 5
республиканских научно-практических конференциях.

Oпубликoваннoсть результатoв

. Пo теме диссертации oпубликoванo

47 научных работ, в тoм числе 16 журнальных статей, 9 из которых в
республиканских и 7 в зарубежных журналах, рекомендованых Высшей
аттестационной комиссией Республики Узбекистан для публикаций
основных научных результатов докторских диссертаций.

Структура и oбъем диссертации.

Диссертация состоит из введения,

пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Объем
работы составляет 206 страниц.

39

ОСНOВНOЕ СOДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

oбoснoвывается актуальнoсть и востребованность

проведенного исследования, характеризуются объекты и предметы, показано
соответствие исследования приоритетным направлениям науки и технологий
республики, излагаются научная новизна и практические результаты
исследования, раскрываются научная и практическая значимость полученных
результатов, внедрение в практику результатов исследования, сведения по
опубликованным работам и структуре диссертации.

В первой главе

«Современное представление о патогенезе

формирования злокачественной опухоли яичника»

посвящена oбзoру

литературы, сoстoящий из четырех пoдглав, в кoтoрых прoвoдится анализ
результатoв научных исследoваний, современной литературы по изучению
канцерогенеза, молекулярной генетики, современные методы диагностики
(УЗИ, МСКТ, исследование мутации в гене BRCA1.2, значение
использования комплекса опухолевых маркеров СА125 и НЕ4 с расчетом
индекса ROMA, гормональный фон, иммунологический статус и изучение
психоэмоционального профиля больных) и лечения, а также особенности
проведения специализированного лечения при раке яичников.

Вo втoрoй главе

«Общая характеристика клинического материала и

методы исследования и методика лечения»

- диссертации

приведены

данные пo oбщей характеристике oбследoванных бoльных, а также сведения
oб испoльзoванных при прoведении исследoвания инструментальных,
лабoратoрных, а также морфологических заключений больных с
заболеваниями рака яичников с использованием современных технологий
(ПЦР, Иммунохемилюминистентный анализ) для определения генных
мутаций и опухолевых маркеров.

В настоящее время стандартными методами диагностики РЯ помимо

гинекологического осмотра, являются эхографические исследования
брюшной полости и определение опухолевых маркеров в сыворотке крови. В
случаях отсутствия клинических проявлений на ранних стадиях РЯ,
интерпретация разноречивых результатов других диагностических методов
бывает затруднительной, что не позволяет решить вопроса о выявления на
ранних стадиях процесса.

Для оценки риска рака яичника у женщин в пре - и

постклимактерическом периоде разработан алгоритм ROMA (Risk of Ovarian
Malignancy Algoritm, риск наличия злокачественной опухоли яичника).

НЕ-4 является самым чувствительным маркером эпителиального рака

яичников на ранней стадии, а использование комбинации CA-125 + НЕ-4
повышают диагностическую чувствительность и является точным
предиктором злокачественности.

Комплексное исследование проведено 245 больным раком яичников РЯ),

и 80 – практически здоровым женщинам, которые составили контрольную
группу. Всего обследовано 325 женщин. Исследования проводились в период
2008-2015 годы в Андижанском областном онкологическом диспансере.

40

Подавляющее большинство обследованных женщин были в репродуктивном
и пременопаузальном возрасте.

Материалом для генетического исследования явились архивные

патоморфологические препараты (блоки), больных пролеченных в
Андижанском

филиале

Республиканского

научно-практического

медицинского центра онкологии и медицинской радиологии. Генетическое
исследование на мутации BRCA1,2 производилось посредством
стандартного протокола.

Определение уровня опухолевого антигена СА-125, НЕ-4 с расчетом

индекса ROMA исследовали

иммунохемилюминистентным анализатором на

плашках тест-системой из периферической крови на аппарате Elecsys 2010
(Финляндия). За референтные значения маркеров были взяты общепринятые
нормы, для CA-125до 35 Ед/мл, для НЕ-4 в пременопаузе -до 70пмоль/л и в
постменапаузе – до 140 пмоль/мл. Кроме этого были исследованы у больных
РЯ и у здоровых половые гормоны: эстрадиол, прогестерон, тестостерон и
пролактин.

При исследовании психосоматического состояния пациентов, мы

использовали тест Люшера, для определения глубокой и обшиpной,
свободной от сознательного контpоля испытуемого его внутpенних
диспозиций. Для определения уровня тревожности, использовали шкалу Ч.Д.
Спилберга и Ю.Л.Ханина. При оценке депрессивного состояния
использовали шкалу Гамильтона.

Полученные данные статистической обработаны, применяя пакет

прикладных программ статистического анализа (SPSS statistics версия 17) с
вычислением

среднеарифметической

(М),

среднего

квадратичного

отклонения (σ), стандартной ошибки (m), относительных величин (частота
%). Статистическая значимость полученных измерений при сравнении
средних величин определялось по критерию (t) Стьюдента. Отношение
рисков OR было определено с помощью логистической регрессии. За
статистически значимые изменения принимали уровень достоверности
Р<0,05. При этом учитывались существующие указания по статистической
обработке данных клинических и лабораторных исследований.

В третьей главе диссертации

«Оценка ассоциациии генетических

вариантов генов BRCA 1,2 с развитием рака яичников»

приводятся

данные по изучению молекулярно–генетических характеристик рака
яичников, которые выходят на первый план в клинической практике для
выявления прогностических маркеров и групп риска среди пациентов с
первичным диагнозом рак яичников. При генотипировании вариантов
BRCA1BRCA1_4153delA,

BRCA1_5382insC,

BRCA1_3819delGTAAA,

BRCA1_300T>G

(Cys61GLY),

BRCA1_2080delA,

BRCA1_185delA,

BRCA1_3875delA, BRCA2_2080delA 6174delT во всех изученных образцах
общее наличие мутации было обнаружено в 24 из 288 (9,3%) случаев. Нами
выявлены достоверные различия характера распределения генотипических
вариантов между пациентками РЯ и их ближайшими родственницами.

41

Анализ полученных результатов показал, что мутация BRCA1_4153delA

встречалась у 6 пациенток с РЯ, что составило 2,9% Р>0.05. Наибольшее
количество в исследуемой группе выявилась мутация BRCA1_5382insC
18(8,7%), в группе здоровых ближайших родственниц эта мутация выявлена
у одной исследуемой - 1,25% (Р>0,05). Мутация BRCA1_300T>G
(Cys61GLY) обнаружена у 2 женщин (1%, P>0,05), BRCA1_3819delGTAAA у
3 (1,4%, P>0,05) и BRCA1_2080delAу 2 (1,4%, P>0,05)

Нами были установлены достоверно значимые различия (



2

=3,92

р=0,05) между группой раковых больных и группой здоровых, что составило
11,1% и 1,25%, соответственно. В группе здоровых, среди 80 чел., мутации
обнаружены в 1,25 % случаев, в то время как среди пациенток с раком
яичника в 11,1% (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости мутаций в гене BRCA1.2 в группах больных РЯ и

здоровых родственников

Наименование

генетических вариантов

Рак яичника

Здоровые

p-value,

x

2

N

%

N

%

-

BRCA _185delAG

ndel

0

-

BRCA _4153delA

ndel

6

2,9

0

>0,05

BRCA _5382insC

ndel

18

8,7

1

1,25

>0,05

BRCA _3819delGTAAA

ndel

3

1,4

0

>0,05

BRCA _3875delGTCT

ndel

0

-

BRCA_300T>G(Cys61GLY) ndel

2

1

0

>0,05

BRCA _2080delA

ndel

3

1,4

0

>0,05

BRCA2_6174delT

ndel

0

-

BRCA1.2

nn

185

88,9

70

98,75

(x

2

=3,92)

ndel

23

11,1

1

1,25

p=0,03

Среди всех изученных 8 вариантов нами выявлялись пять мутаций -

4153delA,

5382insC,

Cys61Gly,

2080delA,

3819delGTAAA,

однако

превалирующими явились 5382insC (BRCA1) в 8,7% и BRCA1_4153delA у
2,9% от всех случаев больных раком яичников (табл. 1).

Три варианта BRCA 1,2 также выявлены с низкой частотой - BRCA1

300T>G (Cys61GLY) у 1 % случаев в группе РЯ и не обнаружен среди
здоровых; BRCA1_2080delAи BRCA1_3819delGTAAA выявлялись по 1,4%
среди пациенток РЯ. Среди родственниц пациенток с РЯ был выявлен
вариант BRCA_1 5382insC у 2% женщин. К примеру, по данным возможной
связи гена BRCA с развитием рака молочной железы и яичников в России,
показана значимость мутации BRCA1_185 del AG, BRCA2_6174IT и
BRCA1_3875del GTAAA, однако в нашем исследовании эти варианты не

42

выявлены ни в одном случае, что указывает на нецелесообразность
включения данных вариантов генодиагностические панели при раке яичника.

Нами впервые установлен характер генотипической вариабельности гена

BRCA 1,2 в Андижанском регионе, как среди пациенток РЯ, так и среди
здоровых женщин. Аналогичные результаты были представлены в других
странах, где также преобладающим, прогностически значимым вариантом
был идентифицирован BRCA1 5382insC.

Кроме того, нами был проведен анализ показателей OR и RR, с целью

изучения возможного рискового вклада мутаций BRCA в развитии рака
яичника. При анализе групп с РЯ и здорового контроля, показатель RR
составил 8,9567, при p=0,0305 (CI95% 1,2297-65,2376), а показатель OR
составил 9.8216, при p=0,0266 (CI95% 1,3037-73,9950).

При анализе проведенных хирургических вмешательствах у больных

раком яичников с наличием мутации в гене BRCA1.2 радикальная операция
(оптимальная циторедукция) была выполнена у 2 (8,6) больных,
неоптимальная циторедукцию выполнено у 18 (78,3) больных. В группе с
отсутствием мутаций в гене получены следующие результаты: было
выполнено у 35 (18.9) (оптимальная циторедукция), у 59(32) и
неоптимальная циторедукция было проведено у 91 (49) больных.

Анализ относительного риска (RR) среди оперированных больных с и

без наличия мутации в гене BRCA, показал, что выявление мутации
достоверно ассоциировано с прогрессированием заболевания: RR=1.2245 при
P value <0,0025 (CI95%=1.0737-1.3965).

Наши результаты показали, что объем остаточной опухоли достоверно

выше у лиц носителей мутаций в гене, что в свою очередь демонстрирует их
роль на прогрессирование процесса и прогнозирование заболевания.

Полный эффект не наблюдался у больных имеющие мутации в гене

BRCA 1.2 по сравнению с больными, у которых отсутствовали мутации в
гене, где был получен полный эффект у 120 (64,8%, Р<0,05),
прогрессирование процесса наблюдалось у 44(23.7) и у 22(95.5) BRCA12(-,+)
cоответственно (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ лечебного эффекта в зависимости от наличия

мутаций гена BRCA

Примечание: * -Р<0,05.

Наши исследования показали, что случаи с ранним рецидивированием у

лиц с мутациями в гене BRCA достоверно отличались среди пациенток без
мутаций: 64,2% и 12,4%, соответственно. Показатели относительного риска

Число лиц по
BRCAnn/ndel

(n)

Эффективность лечения n (%)

Полная

ремиссия

Частичная

ремиссия

Стабилизация

Прогресси-

рование

Общая

эффектвность

BRCA1.2ndel

(23)

0 (0)

1 (4,3)

22 (95,5)

1 (4.3)

BRCA1.2 nn

(185)

120 (64,8)

9 (5,3)

12 (6,4)

44 (23,7)

129 (70,1)*

43

при сравнении этих субгрупп составили RR= 7,7516, при P<0,0001 (CI
95%=5,0772-11,8346). Проведенные расчеты показали, что наличие мутаций
связано с процессом рецидивирования в короткие сроки до 6 месяцев , что в
свою очередь является одним из важных аспектов ухудшения отдаленных
результатов лечения и общей выживаемости больных раком яичников.

Анализ носительства мутаций с учетом процессов метастазирования

были получены достоверные различия по частоте встречаемости лиц с/без
мутаций в зависимости от метастазирования. Нами показано, что у 8 (34.7)
пациенток – носителей мутаций, был выявлен метастаз в ранние сроки, со
следующими показателями: OR=2,7556 при P<0,0351 (CI95%=1.0732-7.0750),
а у больных с интактным генотипом у 30(16.2).

Таким образом анализ проведенных исследований показал, что более

расспространенный процесс имели больные с наличием мутации в гене
BRCA 1.2, и проводимая химиотерапия была менее эффективной по
сравнению с пациентами которые не имели изменения в гене.

Вышесказанное свидетельствуют о том, что наличие мутаций влияет на

течение заболевания, и может быть использовано как генетический маркер
прогнозирования высокой прогрессии.

В четвертoй главе

«Диагностическая значимость гормонального и

иммунологического статусов в прогнозе течения и лечения рака
яичников»

oсвещены результаты применения исследования половых

гормонов

(эстрадиол,

прогестерон,

тестестерон,

хорионический

гонадотропин и пролактин) и иммунологический статус и коррекция
иммуностимулятором при комбинированном лечении рака яичника.

Исследование проводилось в зависимости от фазы менструального

цикла. Гормон эстрадиол у здоровых исследуемых варьировал от 96,2±7,4
пкг/мл до139,4±11,3 пкг/мл в зависимости от фазы цикла. У больных РЯ при
рассмотрении в зависимости от стадии процесса были получены следующие
данные (при III стадии процесса): 81,3±10,5 пкг/мл до109.5±9,4 пкг/мл.
Прогестерон у здоровых колебался от 1,1±0,4 мг/мл до 9,1±1,7 мг/мл (I и II
фаза цикла), в то время как у больных с третьей стадией мы получили
следующие результаты 0,9±0,4 мг/мл до 5,7±2,1 мг/мл в обеих фазах
менструального цикла. Уровень тестостерона составил 0.47±0.2 мг/мл у
больных с третьей стадией процесса рака яичников, показатель был ниже
референсного значения, такие же показатели были и у здоровых исследуемых
женщин 0,37±0,1 мг/мл. Хорионический гонадотропин у здоровых
варьировал на уровне 7,4±0,8, у больных с раком яичников он имел
практически такие же значения, как у здоровых: 8,7±1,7. Анализ показывает,
что по уровню содержания половых гормонов достоверных различий между
сравниваемыми группами не выявлено. Дальнейшее распространение
процесса II-IV стадии процесса не проявляется достоверными отличиями
исследуемых гормонов у пациентов и контроля. По уровню содержания
половых гормонов в исследуемых группах не было отличий.

Таким образом, у больных раком яичников было тенденция к снижению

некоторых гормонов в разных возрастных группах, что говорит о том, что

44

нет прямой связи возникновения рака яичников при нарушении
гормонального баланса и требует дальнейшего и более глубокого изучения
причин возникновения ракового процесса в яичниках.

Известно, что ведущее значение в противоопухолевой защите организма

придается клеточному звену иммунитета, где ключевую роль играют Т-
лимфоциты. Экспрессию Т-клеточных маркеров лимфоцитов определяли по
относительному числу CD3+ Т-лимфоцитов, CD4+ Т-хелперов/индукторов и
CD8+Т-цитотоксических лимфоцитов, а также по значению соотношения
CD4+/CD8+ (иммунорегуляторный индекс – ИРИ).

Как видно, при РЯ наблюдалось достоверное снижение общего числа

лимфоцитов. Так, относительные и абсолютные содержания лимфоцитов
были достоверно снижены 5429,8±44,0 по сравнению с данными группы
контроля 6299



40 (p<0,05).

Соотношение CD4+/CD8+ (ИРИ) было достоверно подавлено в

сравнении со значением контрольной группы в 1,8 раза (р<0,05). У большей
части пациентов иммунорегуляторный индекс был ниже 1,0. Очевидно,
снижение ИРИ наблюдалось за счет подавления относительного числа Т-
хелперов и повышения относительного содержания Т- супрессоров.

Уровень IgG в сыворотке крови у больных РЯ составил 998,6



82,4 мг%,

Изучение IgA и IgМ в сыворотке крови достоверно различались с данными
контрольной группы, что свидетельствовало о наличии хронического
воспалительного процесса на слизистых оболочках. При этом уровень
иммуноглобулина G достоверно не отличался, что опять так же указывало на
неизменность количества В-лимфоцитов у больных РЯ.

Химиотерапия, занимает важное место в комбинированном лечении

больных раком яичников. Она, может быть использована с неоадьювантной
целью перед операцией и с профилактической и лечебной целями АПХТ
после операции. Полихимиотерапию проводили на фоне иммунотерапии
Вифероном по схеме (1000000МЕ суппозитория 1 раз в сутки №10). Затем
была циторедуктивная операция в объеме ампутации или экстирпации матки
с придатками, резекция свободного края большого сальника, с последующим
проведением 6-8 курсов адьювантной ПХТ с теми же схемами.

Неоадювантную полихимиотерапию провели 153 больным, которые

имели распространенный процесс, IIb, IIc, III стадией. Все проведенные
курсы полихимиотерапии были проведены на фоне иммуностимулятора.
Группу контроля составили 78 больных, получившие полихимиотерапию без
иммуностимулятора.

Полученные нами результаты показали, что в среднем содержание

лейкоцитов было достоверно понижено в группе больных раком яичников по
сравнению с данными контрольной группы. Количество лейкоцитов в группе
больных РЯ до лечения составило 5275,8±242,6 кл/мкл, тогда как в
контрольной группе этот показатель составил 6500±295,0 кл/мкл (р<0,05). В
группе больных РЯ после лечения данный показатель составил 5920



251,45

кл/мкл, что не имело достоверной разницы между двумя исследуемыми
группами больных.

45

При РЯ наблюдалось достоверное подавление общего числа

лимфоцитов. Так, относительное и абсолютное содержание лимфоцитов
были достоверно снижено по сравнению с данными группы контроля
(p<0,05). Видно, что после лечения Вифероном относительное и абсолютное
число лимфоцитов было повышено и приближено к значениям нормы и
составило 27,8



0,55% и 1870



125,0 кл/мкл.

Так, анализ Т-клеточного звена иммунитета показал, что относительное

содержание Т-лимфоцитов у пациенток РЯ было значительно ниже значений
контрольной группы. Абсолютные значения Т-лимфоцитов у больных РЯ и в
группе здоровых лиц достоверно различались между собой (р<0,05),
относительное число Т-лимфоцитов в группе РЯ до лечения составило
47,66±1,83% против 59,4±1,48% значения нормы (р<0,05).

После лечения суппозиториями Виферона сывороточные концентрации

иммуноглобулинов также приблизились к норме, т.к. до лечения эти
показатели достоверно были снижены относительно контрольной группы.
Так, до лечения уровень IgG в сыворотке крови составил 998,6



82,4 мг%, а

после лечения Вифероном - 1005,2



122,4мг%. Изучение IgA и IgМ в

сыворотке крови до лечения достоверно различались с данными контрольной
группы.

Пятая глава диссертации

«Комплексное изучение и оценка значимых

онкорегуляторных показателей в диагностике и лечении рака яичников»

посвящена изучению показателей опухолевых маркеров (СА125, НЕ4 с
расчетом индекса ROMA) и психологический профиль больных РЯ.

В нашем исследовании всем исследуемым (245 чел.) проведено 6

кратное исследование опухолевого маркера СА-125 и 178 больным был
исследован НЕ-4, кратность которого составила 2 раза в течении двух
месяцев. Также в исследование были включены (родственники первой линии
родства) РЯ для сравнительной оценки анализов и выявления риска к
злокачественной патологии яичников. У 73 (29.7) больных значение СА-125
было повышено на 30% в интервале 35-200 ед/мл, что составило в среднем –
88,4±23,0 ед/мл, повышение на 32 % выявлено у 94 (38.3) больных значение
CA-125 было >200 ед/мл, и среднее значениеу них составило171,35±36,7ед/м.
У 78 (31.8) больных отмечалось повышение на 38% и уровень достигал
>601,25±107,6ед/м. Максимальное значение CA-125 было у больных с
недифференцированной формой рака яичников с рецидивом образования –
1805ед/мл. В то же время среди здоровых, показатели СА-125 составили
25,36±3.18 ед/мл.

При анализе данных исследований на опухолевой маркер НЕ-4 было

установлено, что средний уровень НЕ-4 у 53 (29.7) пациентов составил
214,35±37,44 пМоль/мл. Повышение на 32% у 57 (32) больных значение НЕ-4
составило 238,0±80,1пМоль/мл, у 68 (38) больных повышение маркера НЕ4
на 38 %и составляло >300пМоль/мл и значение в данной группе составило -
498,65±85,14пМоль. Маркер НЕ-4 среди пациенток с РЯ был в 4 раза выше по
отношению к контрольной группе. Максимальное значение НЕ-4 было у
больной с серозной формой рака яичников при прогрессировании процесса –

46

свыше 1500 пМоль/мл. В тоже время у здоровых показатели НЕ-4 не
превышали 53,14±4,69пМоль/мл. Повышением уровня CA-125 на
патологический неопухолевой процесс отреагировали 10 (12.5) из 80
здоровых. Уровень НЕ-4 практически не реагировал на неопухолевые
заболевания яичников. Концентрация НЕ-4 выше референтного значения на
5-10 пмоль/л отмечена у 2 (2.5) пациенток репродуктивного возраста с
доброкачесвтенным процессом и образованием яичника в последующем был
установлен злкачественный процесс яичников. Рассмотрение коррелятивной
ассоциации между двумя маркерами показало, что обнаружена корреляция
между СА-125 и НЕ-4, что это указывает на взаимодополняемую
диагностическую значимость и необходимость проводить обследования
обоих маркеров в совокупности.

Минимальные

референтные

значения

определялись

при

эндометриоидных и муцинозных формах раках яичников. При рассмотрении
корреляции онкомаркеров НЕ-4 и СА-125 нами не обнаружены отчетливого
группирования в зависимости от стадии заболевания. В группе со
злокачественными опухолями яичников по всем стадиям отмечается
тенденция обратной линейной корреляции (R

2

=0,17).

Рис. 1

.

Соотношение НЕ-4 и СА-125 среди здоровых и больных РЯ по

гистологическим формам

Клинически подтвержденные рецидивы заболевания сопровождались

повышением уровней обоих маркеров. Одновременное использование
указанных онкомаркеров повышает диагностическую точность установления
эпителиальной формы рака яичников при распространенном процессе. Как
видно из графика (рис. 1), соотношения онкомаркеров НЕ-4 и CA-125 в

47

группе здоровых создает отчетливый кластер, который отличается от групп
больных РЯ.

Внутри кластера больных РЯ не отмечается тенденция отдельных

кластеров в зависимости от гистологических форм, также между
рассматриваемыми онкомаркерами не существует линейной корреляции, за
исключением гранулезоклеточной формы рака яичника, где отмечается
тенденция прямой линии корреляции (R2=0,93). В сосочковой и серозной
формах отмечается тенденция к обратной корреляции: R2=0,16 и R2=0,14,
соответственно.

Интерес также представляет изучение опухолевых маркеров в зависимости

от носительства мутации в гене BRCA1,2 и его отсутствием у больных РЯ.
Нами изучен уровень онкомаркера CA-125 с наличием и без мутации в гене
BRCA1,2. При анализе сравнительных показателей с использованием
статистики относительного риска прогрессирования (Relativ Risk), получены
следующие результаты: у больных с первой стадией уровень опухолевого
маркера СА-125 при сравнени больными имеющие мутации и отсутствием его
RR=5.6749, P=0.0008, доверительный интервал CI 95% составил от 2.0502-
5.7081. При сравнении II стадии процесса мы получили следующие данные
RR=1.3869, P=0.0677, доверительный интервал составил CI 95% 0.1397-1.0716,
при III стадии RR=2.6857, P=0.0002 и CI 95% 1.6031-4.4995. Это показывает,
наличие достоверных значений особенно при I cтадии заболевания.
Повышение маркера может служить признаком для выявления на ранних
стадиях процесса, особенно эпителиальных форм РЯ.

Если при I стадии процесса у больных с мутациями в гене BRCA1,2

показатель СА125 достигало 224±194 ед/мл, то у больных с отсутствием
мутаций значения этого онкомаркера варьировало от 58 ед/мл до 67 ед/мл. При
III–IVстадии процесса отмечалась тенденция повышения маркера СА-125, у
больных с BRCA (+) значения были выше, и достигали 3200±1350ед/мл в
сравнении с больными BRCA(-), где уровень был 510±230ед/мл.

При рассмотрении изменений уровня опухолевого маркера НЕ-4 у

больных с наличием мутации в гене BRCA1 выявлено, что даже при ранних
стадиях РЯ отмечается повышение этого маркера в менопаузальном и
постменопаузальном периоде. У больных с мутацией в гене уровень
опухолевого маркера НЕ-4 на ранних стадиях процесса составил
178±90пмоль/л, в то время как у больных РЯ без мутации составил
140±86пмоль/л. Отмечается тенденция повышения маркера в более поздних
(III-IV ст. N=79 (44.3)) стадиях, что составило 2345±600 пМоль /л при
BRCA1,2 (+), и 1235±560 пмоль/л при BRCA1,2 (-), соответственно.

Сравнительный анализ показателей НЕ-4 относительного риска (RR) в

зависимости от стадии процесса показал: встречаемость высокого уровня
опухолевого маркера НЕ-4 у больных с первой стадией РЯ неблагоприятным
генотипом BCRA была достоверно выше, чем у аналогичных пациентов с
нормальным генотипом - RR=2.1449 при P<0.0001, (CI 95% = 1.5250-3.0168).
При сравнении по этим показателям с II стадией процесса было получены:
RR=1.0209 показатели составили P=0.045 (CI95%=0.1387-1.0819), а при III и

48

IV стадиях показатели были: RR=3.6857 при P=0.0002 (CI 95%=1.7041-
4.6995). Наш анализ показал, что наиболее значим данный онкомаркер на I и
запущенных стадиях РЯ, что можно принять как необходимость использовать
НЕ-4 для раннего выявления процесса и в оценке эффективности лечения при
запущенных формах рака яичника.

Если рассматривать диагностическую значимость НЕ-4 и CA-125, как

самостоятельные тесты, то наши данные показывают, что НЕ-4 обладал
большей чувствительностью, чем CA-125, так он был достоверно значим во
всех стадиях заболевания. При запущенных стадиях процесса и/или
неэффективности полихимиотерапии нами отмечался прогрессирующий рост
НЕ-4 в пределах от 600 до 2345 пмоль/л., при норме 53,14±4,69пмоль/л. Это
говорит о необходимости включения онкомаркера НЕ-4 в диагностический
мониторинг для диагностики доклинических проявлений РЯ, так как наши
исследования показали, что данный маркер играет большую роль в
дифференциальной диагностики РЯ с другими образованиями яичников.

При исследовании больных раком яичников индекс ROMA(Risk ovarian

malignance algoritm) варьировало от 16,4% до 98,3%, в зависимости от пре
или постменопаузы и получения лечения. После радикального оперативного
вмешательства или проведения полихимиотерапии это значение понижалось
до

нормального

уровня.

Пациенты,

получившие

полный

курс

комбинированного лечения и находившиеся под наблюдением у 149(60)
показали постепенное повышение индекса ROMA. Доклиническое
повышение явилась показанием для дообследования больных с целью
выявления рецидива заболевания для проведения соответствующего
специализированного лечения.

Сравнительный анализ относительного риска и отношения шансов по

показателю ROMA среди больных и здоровых показал, что данный индекс имеет
высокую, достоверную значимость: RR=28.75 при P<0.0001 (CI95%=7.3040-
115.1652) и OR=99.6667 при P<0.0001 (CI95%=23.9807-414.2273).

Среди здоровых лиц изученные онкомаркеры выявлялись по-разному:

CA-125 был повышен у 10(20%), НЕ-4 у 2 (4%) и ROMA 2 (2.5%). У
здоровых исследуемых с повышенными маркерами было проведено
тщательное обследование для исключения злокачественной патологии и были
выявлены неспецифические воспалительные процессы малого таза. Уровни
НЕ-4 почти не менялся при оспалительных процессах.

Анализ результатов показателей индекса ROMA у здоровых женщин

80(100) повышен у 2 пациенток (2.5%), и при последующем наблюдении у
одной из них даигностировано злокачественное образование яичников на
ранней стадии, а у второй пациентки с повышенным показателем индекса
обнаружено доброкачесвтенное образование яичника, и после лечения
данный индекс также нормализовался.

Таким образом, больные РЯ с мутацией в гене BRCA1 являются

«маркероположительными» и даже при начальных стадиях заболевания
маркеры НЕ-4 и CA-125 могут использоваться как в диагностике так
мониторинге течения заболевания.

49

В пятой главе также нами было изучено психосоматическое состояние

больных РЯ.

В

настоящее

время

медицина

занимается

последствиями

(проявляющимися в виде болезней) взаимодействия комплекса человек-среда,
при этом формирующей среде с позиции медицины не уделяется никакого
внимания. Одним из центральных элементов, связывающих человека со
средой, является психика. Механизмы нейроэндокринной регуляции
физиологии человека тесно связаны с психикой. В связи с этим есть
необходимость изучения и интеграции этого фактора во все аспекты
клинической деятельности.

В связи с изложенным, нами была предпринята попытка изучения

особенности психоэмоционального профиля (ПЭП) больных раком яичников
в отдаленном периоде (через 12-15 месяцев после завершения лечения). Нами
было проведено психологическое обследование 50 женщин в возрасте от 21
до 85 лет с верифицированным диагнозом рак яичников, которые проходили
лечение и наблюдались после его завершения в АООД 2015 по 2016 г. В
контрольную группу вошли здоровые женщины не имеющие в анамнезе
онкологических и психиатрических заболеваний, а также не предъявляющих
жалобы на состояние здоровья на момент обследования. Оценка ПЭП
больных раком яичников осуществлялась с помощью методики Люшера,
Спилберга и Гамильтона. При анализе анкетных данных и проведенных по
методикам Люшера, Спилберга и Гамильтона тестов было установлено, что
пациентки с РЯ имели более выраженную тревожность и депрессивный
синдром. Мы провели анкетирование на выявление черт личности
способствующих заболеванию, согласно интерпретации по Люшеру:

1. Негативное отношение к себе и окружающим;
2. Упрямство и негибкость характера;
3. Разочарование и подозрительность;
4. Злопамятность и неспособность прощать;
5. Чувство вины и самобичевание;
6. Ранимость и обидчивость;
7. Озабоченность и неуверенность;
8. Ослабленный контроль за своими чувствами;
9. Нестабильность и агрессивность;
10. Возбудимость и нервозность.
11. Привычка к нерациональному питанию
У всех исследуемых больных наблюдалось 6 или 7 черт. Согласно

литературе наличие какой-либо из указанных черт характера снижает
сопротивляемость организма и в долгосрочной перспективе приводит к
болезням (в том числе и раку). У обследованных здоровых выявлено не
больше 2 черт в большинстве случаев.

При анализе состоянии тревожности выявлена тенденция выраженности

тревожного состояния, коррелирующая с наличием заболевания. В группе
здоровых наблюдалось выраженное отличие от группы больных, которое
выражалось в превалировании людей с низким уровнем тревожности. При

50

этом у здоровых лиц, большинство имело низкую тревожность по сравнению
с группой молодых, где большинство наблюдаемых находилось в группе
сумереннойт ревожностью. Значительные отклонения от уровня умеренной
тревожности требуют особого внимания; высокая тревожность предполагает
склонность к появлению состояния тревоги у человека в ситуациях оценки
его компетентности. В этом случае следует снизить субъективную
значимость ситуации и задач и перенести акцент на осмысление
деятельности и формирование чувства уверенности в успехе.

При рассмотрении тревожности больных мы использовали таблицу

Спилберга – Ханина, при которой наблюдались следующие результаты: у
больных с раком яичников высокая тревожность наблюдалась у 32 (64%), у
здоровых долгожителей - 2 (4%), у молодых – 7 (14%), высокая тревожность
у больных по сравнению с здоровыми: 2(4%) - у здоровых долгожителей и 7
(14%) у молодых здоровых. Это, говорит о том, что пациенты со
злокачественными

новообразованиями

нуждаются

в

серьезной

психологической поддержке вне зависимости от этапа заболевания.

Тяжелые депрессивные эпизоды – 47 (94%) встречался у больных раком

яичников чаще, чем у здоровых, где практически не наблюдалось тяжелого
депрессивного состояния. Умеренные депрессивные эпизоды имели различия
при сравнительной оценке у здоровых долгожителей и молодых. У здоровых
долгожителей умеренно депрессивный синдром обнаружился у 7 человек
(14%), в то время как у молодых здоровых он был на 1.4 был выше, что
составило 10 человек (20%).

Таким образом, при анкетировании исследуемых, можно отметить такие

личностные особенности больных с РЯ, как депрессивность (86%),
тревожность (98%), чрезмерная чувствительность к обидам (100%),
эмоциональная лабильность (75%), напряженность (40%), раздражительность
(80%), неуверенность (60%), подавленность (100%).

В настоящее время в условиях нашей клинической практики,

клиницистами

применяется

деонтологическая

стратегия,

не

предусматривающая сообщение самому пациенту точного диагноза, а также
статистических данных по поводу прогноза выживаемости при данной форме и
стадии процесса. Вместо этого проводится беседа с родственниками, но не с
самим пациентом. В результате такой тактики, пациенты испытывают
повышенную степень тревожности, легко обнадеживаются при позитивной
динамике и глубоко разочаровываются при развитии симптоматики, что
приводит к депрессивным состояниям, либо отрицанию объективного
состояния и поиску внешних причин. В некоторых случаях поведение больных
выражалось в отчаянном поиске путей излечения любыми способами, включая
альтернативную медицину и способы, которые могут заключать в себе
опасность. Таким образом, на основании изучения мировой практики мы
предлагаем к рассмотрению применение индивидуально-ориентированной
стратегии собеседования и оповещения больного относительно диагноза и
прогноза. Для этого необходимо ввести соответствующий необходимый тренинг
по психологии для практикующих клиницистов онкологов.

51

Исходя из проведенных исследований, предлагаются следующие

комплексные мероприятия по первичной диагностике; генетическое типирование
BRCA1,2 на выявление мутации, исследование иммунологического статуса,
определение опухолевых маркеров СА-125 и НЕ-4, определение индекса ROMA.
Разработанный мониторинг позволит определять группы повышенного и
пониженного риска РЯ у женщин с наследственной предрасположенностью, а
также спорадические формы эпителиального рака яичника. Впервые
обратившиеся женщины репродуктивного или постменопаузального возраста,
при нормальных показателях ROMA, иммунорегуляторного индекса с
отрицательным генотипом и имеющие увеличенный яичник (более 5 см), должны
проходить соответствующее консервативное лечение, с дальнейшим
наблюдением в течении 3 лет. Если у больной после лечения уменьшается размер
яичника до нормы, а показатели предложенного комплекса не изменяются, то
пациентка считается здоровой. Если прирост превышает 20% ДУ, не поддается
консервативному лечению, рекомендуется наблюдение в течение 6 месяцев. При
непрекращающемся росте ДУ, необходимо провести диагностическую
лапароскопию с забором биопсии, при необходимости удалить яичник. Помощь
психолога необходима при психологической подготовке пациентки к
предстоящему лечению или оперативному вмешательству, так как поддержка
психолога может повлиять на эффективность постановки диагноза и проведение
лечения с профилактической точки зрения (рис. 2).

Рис. 2. Доклиническое выявление ранних форм рака яичника среди

здоровой популяции.

52

Кроме

этого,

перспективным

является

диагностирование

доклинического проявления на этапе заболевания. На основании выше
изложенных данных, можно рекомендовать при наследственных формах РЯ
при эпителиальных опухолях комплекс СА125 и НЕ4 для раннего
диагностирования на доклиническом этапе рецидивировании или
прогрессирование процесса при РЯ.

Повышение ДУ показателя ROMA, понижение иммунорегуляторного

индекса до >1, с наличием мутации в гене или отсутствие его, говорит о
доклиническом проявлении рецидива и имеет прогностическое значение.
Анализ полученных результатов показал, что у 7 (28,0%) пациенток с
уровнем менее 1/2 ДУ и ежемесячным приростом менее 20% от предыдущего
значения маркера, рецидива ближайшие 28 месяцев не наблюдалось. Если
прирост превышал 20%, рецидив был диагностирован через 24 месяцау 8
(32,0%) пациенток. У 6 (24,0%) пациенток со значением1/2 прироста ДУ
свыше 20% в месяц, рецидив регистрировался в ближайшие 12 мес., а у4
(16,0%) при повышенном ДУ маркера и при приросте свыше 20%, рецидив
обнаружили спустя 6 мес. Но особое значение имеет прогноз больных,
имеющих мутации в гене BRCA1,2, в таких случаях мы рекомендуем
тщательный подбор химиопрепаратов в комплексе с применением препаратов
поддерживающих иммунную систему, а также включение таргетной терапии.

Очевидно, что использование комплекса позволяет не только

диагностировать наличие рецидива с достаточно высокой точностью, но и с
большей вероятностью прогнозировать его развитие.

Необходимо обратить особое внимание на пациенток, имеющих мутации

в гене BRCA1,2 из-за вероятности плохого прогноза. В таких случаях при
постоянном росте ДУ ROMA, нет необходимости наблюдения в течении
долгого периода, нужно своевременно начать лечение с учетом
индивидуального подхода к каждому пациенту.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.

Из 208 пациенток РЯ у 11.1% лиц были выявлены 5 из 8 мутаций

гена BRCA 1,2— 4153delA, 5382insC, Cys61Gly, 2080delA, 3819delGTAAA,
превалирующими явились 5382insC (BRCA1) в 8,7% и BRCA1_4153delA у
2,9% от всех случаев больных раком яичников. Среди 80 здоровых
родственниц был выявлен вариант BRCA_1 5382insC у 1(1,25%) женщин.

2.

Изучение вклада мутаций BRCA в развитии рака яичников,

показало, что неблагоприятный генотип имеет высокий, статистически
значимый коэффициент риска развития РЯ: RR составил 8,9567, при
p=0,0305 и OR составил 9.8216, при p=0,0266.

3.

Анализ относительного риска (RR) среди прооперированных

больных с/без наличия мутации в гене BRCA, показал, что наличие мутации
достоверно ассоциировано с прогрессированием заболевания: RR=1.2245 при
P value<0,0025. Среди лиц – носителей мутаций в гене BRCA случаи с
ранним рецидивированием достоверно отличались среди пациенток без

53

мутаций: 64,2% и 12,4%, соответственно. Показатели относительного риска
при сравнении этих субгрупп составили RR= 7.7516, при P<0,0001 (CI
95%=5.0772-11.8346).

4.

При изучении гормонального фона в группах больных с различными

гистологическими формами, повышенный уровень прогестерона обнаружен
у больных с дисгерминомами в 9 из 16 случаев (56,3%), гормон эстрадиол
повышен в эмбриональной формах опухоли у 3 из 8 (37,5%), отмечались
понижения уровня пролактина и тестостерона во всех гистологических
формах.

5.

При РЯ наблюдалось достоверно значимое понижение общего числа

лимфоцитов. Относительное и абсолютное содержание всех показателей Т-
клеточного звена были достоверно снижено по сравнению с данными группы
контроля (p<0,05). После лечения Вифероном относительное и абсолютное
число лимфоцитов было повышено и приближено к значениям нормы и
составило 27,8



0,55% и 1870



125,0 кл/мкл и относительное число Т-

хелперов составило 28,5



1,42%, что было приближено к значению

контрольной группы. Уровень IgG в сыворотке крови составил 998,6



82,4

мг%, а после лечения Вифероном - 1005,2



122,4мг%. Изучение IgA и IgМ в

сыворотке крови до лечения достоверно различались с данными контрольной
группы.

6.

Сочетанное определение двух маркеров СА-125 и НЕ-4, а также

критерий их соотношения (ROMA) значительно повышает диагностическую
значимость обоих тестов по взаимодополняющему принципу, как для
дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных
новообразований, так и для мониторинга эффективности терапии рака
яичников. При рассмотрении корреляции онкомаркеров НЕ-4 и Са-125 в
группе раковых больных по всем стадиям отмечается тенденция обратной
линейной корреляции (R2=0,17). Анализ диагностической знамости индекса
ROMA показали высокую, достоверную значимость: RR=28.75 при P<0.0001
и OR=99.6667 при P<0.0001.

7.

Индекс ROMA в различных стадиях опухолевого процесса был

достоверно высок среди пациенток с I ранними стадиями опухолевого
процесса (данные варьровали в зависимости от пре и пост менопаузы) - RR
=5.6749 при P<0.0001, среди лиц на II стадии - RR=1.3869 при P=0.0677, и
при III и IV стадии процесса RR=2.6857 при P=0.0002.

8.

На основании анкетированных данных и индивидуальных бесед, во

всех случаях были выявлены признаки когнитивного диссонанса и синдрома
жертвы, как факторы, объединяющие больных вне зависимости от внешней
среды. При оценке тревожности и депрессивного состояния больных с РЯ по
сравнению с здоровыми отмечаются статистически достоверное повышение
значений шкал, депрессии и уровня тревожности (р<0,05). Предшествующие
болезни длительные депрессивные реакции (94%) и высокий уровень
личностной тревожности (64%).

54

9.

Генотипирование 5 мутаций BRCA 1,2, исследование комплекса СА-

125 и НЕ-4 с вычислением индекса ROMA, и иммунологического статуса
позволяют диагностировать РЯ не только на ранних стадиях заболевания, но
и прогнозировать рецидивирование заболевания.

55

SCIENTIFIC COUNCIL AWARD SCIENTIFIC DEGREES

DSc.27.06.2017.Tib.49.01 at REPUBLICAN SPECIALIZED SCIENTIFIC

and PRACTICAL MEDICAL CENTER OF SURGERY NAMED after

ACADEMICIAN V.VAKHIDOV and TASHKENT MEDICAL ACADEMY

ANDIJAN STATE MEDICAL INSTITUTE

MAMARASULOVA DILFUZAHON ZAKIRJANOVNA

MOLECULAR- GENETIC AND HORMONAL ASPECTS IN EARLY

DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH OVARIAN

CANCER

14.00.14 – Oncology

ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION (DSc)

ON MEDICAL SCIENCES

TASHKENT – 2018

56

Subject of doctoral dissertation (DSc) is registered in the Higher Attestation Commission

under the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan for the №В2017.1.DSc/Tib87.

The doctoral dissertation carried out at the Andijan state medical institute.
Abstract of the dissertation is available in two languages (Uzbek, Russian and English (abstract))

on the web page of the Scientific Council (www.rscs.uz) and Informational and educational portal
«Ziyonet» (www.ziyonet.uz).

Research consultant:

Yuldasheva Nargiza Shavkatovna

doctor of medical science

Official opponents:

Svyatova Gulnara Salavatovna

doctor of medical science, professor

Mamadalieva Yashnar Mamasalievna

doctor of medical science

Polatova Jamila Shogayrayovna

doctor of medical science

Leading organization:

SBHCI «Clinical oncological dispancer №1» (Russian
Federation)

The defense will be take place on «____» _______________ 2018 at ___ o’clock at the meeting of

the Scientific Council DSc.27.06.2017.Tib.49.01 at the Republican specialized scientific and practical
medical centre of surgery named after academician V.Vakhidov and Tashkent Medical Academy.
(Address: 100115, Tashkent c., Kichik halka yoli str. 10, Republican specialized scientific and practical
medical center of surgery named after academician V.Vakhidov; Phone: (99891) 227-69-10; fax: (99871)
227-26-42; e-mail: cs.75@mail.ru).

The doctoral dissertation is available in the Information Resource Center of the Republican

specialized scientific and practical medical centre of surgery named after academician V.Vakhidov
(Registration number №27), (Adress 100115, Tashkent c., Kichik halka yoli str., 10. Phone: (99871) 227-
69-10; fax (99871) 227-26-42).

Abstract of the dissertation sent out on «___» ___________ 2018.
(mailing report № ____ of ______________ 2018).

F.G. Nazyrov

Chairman of the scientific council to award of scientific

degrees, doctor of medicine, professor, academician

A.Kh. Babadjanov

Scientific secretary of the scientific council to award of scientific

degrees, doctor of medicine

A.V. Devyatov

Chairman of the scientific seminar at the scientific

council to award a scientific degrees,

doctor of medicine, professor

57

INTRODUCTION (abstract of doctoral dissertation)

The aim of the research work

is to develop an algoritm for early diagnosis

and treatment of ovarian cancer based on a comprehensive assessment of
hereditary factors (BRCA1,2), hormonal , immunological and psychoemotional
status of patients with various forms of ovarian cancer .

Research objectives:

were 245 patients with ovarian cancer treated at the

Andijan Regional Oncology Dispensary for the period from 2008 to 2015, and 80
healthy women who are relatives of the first line.

The scientific novelty of the research consists of following:

the analysis of the frequency distribution of alleles and genotypes of the

polymorphic genes BRCA1, BRCA2 (4153delA, 5382insC, Cys61Gly, 2080delA,
3819delGTAAA, 3875delGTCT, 185delAG, 6174delT) among women with
different phenotypic variants of OC and healthy individuals resulted in the
identification of genetic markers of increased risk of development RY in the Uzbek
population;

the complex estimation of a hormonal profile of a blood serum at OC with an

unfavorable genotype BRCA1,2 at women and healthy patients of the first line of
relationship is developed;

the features of the qualitative and quantitative spectrum of the mutation in the

BRCA1, 2 gene, oncologic markers, hormonal, immunoregulatory parameters, as
well as their pathogenetic and regulatory information in the OC;

the specific features of the quantitative parameters of the T-cell link of the

immune status in patients with ovarian cancer have been determined, and the effect
of the progression of the oncological process on the decrease in the number of T-
helpers and an increase in the relative content of T suppressors has been proved;

a comparative analysis of the psychosomatic profile of patients and healthy

women using the techniques of Lusher, Hamilton and Spielberg;

stages of examination, treatment and prevention of ovarian cancer have been

developed from the point of view of disclosure of the most important moments of
the pathogenesis of the disease, allowing to optimize the sequence of diagnostic
measures with the possibility of early verification of the diagnosis.

Introduction of the results of the research.

Based on the results of a

scientific study to improve the results of early diagnosis and treatment of OC:

methodical recommendations "The importance of genetic mutations BRCA

1,2 in the diagnosis of ovarian cancer" (reference of the Ministry of Health No. 8
N-d / 25 of February 2, 2014). The suggested recommendations allowed to
improve the quality of early diagnosis of ovarian cancer from 65% to 78%;

programs were developed "Application of genetic mutations BRCA1, BRCA2

and tumor markers with calculation of ROMA values, for early diagnosis of
ovarian cancer", " Modeling program for molecular and genetic aspects in the
diagnosis and treatment of ovarian cancer", "The modeling program of adjuvant
and neoadjuvant and symptomatic chronochemotherapy of locally distributed
forms cancer of the ovaries, cervix and vulva "(certificate of the Ministry of Health
No. 8 N-d / 25 of February 2, 2014). Proposed programs allow to establish the

58

features of the qualitative and quantitative spectrum of hormonal,
immunoregulatory and oncologic markers in ovarian cancer and to improve the
quality of diagnosis by 18.5%;

An approach to the use of high-dosage chemotherapy and a technique for

modeling adjuvant and neoadjuvant chronochemotherapy with locally advanced
forms of ovarian, cervical and vulvar cancers have been developed (reference from
the Ministry of Health No. 8 N-d / 25, February 2, 2014). The proposed methods
allowed to improve the immediate results of diagnosis and treatment of patients
with ovarian cancer;

The obtained scientific results of the thesis on the study of moleculo-genetic

and hormonal aspects of early diagnosis and treatment of ovarian cancer have been
introduced into practical health care activities, in particular, the Andijan Regional
Oncology Center, the Namangan Regional Oncology Clinic, the Fergana Regional
Oncology Center (certificate of the Ministry of Health No. 8 H- d / 25 of February
2, 2014). The application of the proposed integrated approach in the diagnosis and
complex treatment of patients with ovarian cancer has allowed to improve the
immediate and long-term results and to increase the positive indicator of the
quality of care provided from 50.9% to 73.9%. The obtained results of the study
allowed to improve the quality of diagnosis and treatment of patients with ovarian
cancer, optimize treatment tactics, reduce the frequency of relapses and metastases
of the tumor, reduce mortality and increase life expectancy.

Structure and scope of the dissertation.

The dissertation consists of an

introduction, five chapters, conclusions, a list of cited literature. The volume of
the text material is 206 pages.

59

ЭЪЛOН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСOК OПУБЛИКOВАННЫХ РАБOТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть; I part)

1.

Мамарасулова Д.З., Юлдашева Н.Ш. Неоадьювантная химиотерапия и

результаты операций у больных раком яичников. // Медицинский журнал
Узбекистана. -Ташкент, 2007 - № 6.- С. 14-15 (14.00.00, №8).

2.

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш.Тухумдон ракининг даволашга

янгича ендашув. // Новости дерматовенерологии и репродуктивного
здоровья. - Ташкент, 2014 - № 1.- С. 69-72. (14.00.00, №14).

3.

Мамарасулова Д.З., Яккуббекова С.Т. Изменения в яичниках в

постменопаузальный период при эхографическом исследовании // Uzbekiston
terapiya axborotnomasi. - Ташкент, 2015 - №3.- С. 250-252. (14.00.00, № 7).

4.

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Зияева С.Т.Хирургическое

лечение рака яичников.// Uzbekiston terapiya axborotnomasi. – Ташкент , 2015 -
№3. - С.253-254. (14.00.00, № 7).

5.

Мамарасулова

Д.З.,

Джалалова

Ф.М.,

Зияева

С.Т.

Эндокринологические особенности постменопаузы в аспекте канцерогенеза.
// Uzbekiston terapiya axborotnomasi. – Ташкент, 2015 - №2. - С. 256-257.
(14.00.00, № 7).

6.

Худайбердиева Г., Якуббекова С.Т., Мамарасулова Д.З.Анализ

анамнестических данных больных раком яичников находящихся на ―D‖ учете
в Андижанском областном онкологическом диспансере. // Инфекция,
иммунитет и фармакология. – Ташкент, 2016. - №3. - С.264-266. (14.00.00,
№15).

7.

Мамарасулова Д.З., Эргашева З.А., Азизов Ю.Д. Оценка

генетического риска развития рака яичника- мутации генов BRCA1, BRCA2 в
Андижанской области. // Клиническая онкология. – Киев , 2016 - № 2. - С. 37-
39(14.00.00, № 68).

8.

Мамарасулова Д.З., Набиева Д. Исследованиe гормонального

статуса у больных раком яичников с различными гистологическими видами
опухоли // Журнал клинической и теоретической медицины.– Ташкент № 4 , -
C 133-136. (14.00.00, №3).

9.

Мамарасулова Д.З., Р.А Хакимова., З.А Эргашева.Онкомаркеры

СА125 и НЕ4 и их диагностическая ценность у больных раком яичника. //
Клиническая онкология. – Киев , 2016 - № 3. - С. 55-56. (14.00.00, № 68).

10.

Mamarasulova D.Z., Ergasheva Z.A.,Ziyaeva S.T. Evolution of the

result of treatment in patients with locally common forms of ovarian cancer in
andijan regional oncological dispancery// Еuropean science review . – Vienna,
2016 –№ 3-4 (March – April). - P. 131-132. (14.00.00, № 19).

11.

Mamarasulova D.Z., Ergasheva Z.A. Assessment of BRCA1,2 gene

mutation as genetic risk factor for ovarian cancer. // Еuropean science review . –
Vienna, 2016 –№ 5-6(May – June). - P. 70-73. (14.00.00, № 19).

60

12.

Мамарасулова Д.З., Хакимова Р.А., Эргашева З.А. Онкомаркеры СА

125 и НЕ 4 и их диагностическая ценность у больных раком яичника //
Клиническая онкология. – Киев , 2016 - № 3. - С. 1-2. (14.00.00, № 68).

13.

Мамарасулова Д.З., Набиева Д.У. Генетические мутации у больных

раком яичников //Журнал теоретической и клинической медицины. –
Ташкент, 2016, (3). – С144-147. (14.00.00, № 3).

14.

Каримов М.А., Мамарасулова Д.З., Турсунов Г.А. Онкологияда

хронохимиотерапиянинг токсик асоратларини бахолаш.//Uzbekiston terapiya
axborotnomasi - Ташкент, 2015 - № 3. - С. 215-218. (14.00.00, № 7).

15.

Mamarasulova D.Z. Personalized medicine: new or well-forgotten old?//

Еuropean science review . – Vienna, 2017 –№ 3-4 (March- April).-Р. 51-54.
(14.00.00, № 19).

16.

Мамарасулова

Д.З.,

Юлдашева

Н.Ш.

Противоопухолевой

иммунитет больных раком яичника. // Клиническая онкология. – Киев , 2016 -
№ 2. - С. 1-2. (14.00.00, № 68).

II бўлим (II часть; II part)

17.

Мамарасулова Д.З. Значение генетических мутаций BRCA1,2 в

диагностике рака яичников.// Методические рекомендации. – Ташкент, 2014.

18.

Мамарасулова Д.З. Применение генетических мутаций BRCA1

BRCA2 и опухолевых маркеров с вычислением значений ROMA для ранней
диагностики рака яичников // Агентство по интелектуальной собственности
Республики Узбекистан, Патент РУз. 25.04.2016г., № DGU 03720.

19.

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З. Программа моделирования

молекулярно-генетических и гормональных аспектов в диагностике и
лечения рака яичников. Агентство по интелектуальной собственности
Республики Узбекистан, 03.09.2015г. № DGU . 03092

20.

Юлдашева Н.Ш., Зияева С.Т., Каримов М.А., Мамарасулова Д.З.

Программа

моделирования

адьювантной

и

неоадьювантной

и

симптоматической хронохимиотерапии местнораспространенных форм- рака
яичников, шейки матки и вульвы. Агентство поинтелектуальной
собственности РеспубликиУзбекистан, 09.03.2015г.DGU .03088

21.

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З., Абдуганиева М.О.

Лекарственная резистентность у больных с местнораспространенным раком
яичников. // Bicник проблем бioлогii медицини, журнал № 2. – Украина 2013.
– С,216-220.

22.

Мамарасулова Д.З. Лечение рака яичников после нерадикальных

операций // Монография . LAP Lambert Academing publishing. Bahnohof strabe
28, 66111 Saarbrucken, - Deutchland.-2016. P-69.

23.

Mамамрасулова Д.З Эпидемиологический подход к возникновению

рака яичников. // Журнал Вестник врача №3 . –Самарканд, 2009. -С, 2007. -
С.218-220.

24.

Мамарасулова Д.З. Оценка риска заболеть раком яичников по

данным индивидуального семейного анамнеза. // Ранняя диагностика

61

злокачественних новообразований и современные подходы к лечению
распространенных форм рака различной локализации, Сб.н.трудов школы-
семинара.- Ташкент, 2009. –С80.

25.

Мамарасулова Д.З. Репродуктивная функция и гормонал—активные

опухоли

рака

яичников.//

Ранняя

диагностика

злокачественних

новообразований и современные подходы к лечению распространенных
форм рака различной локализации, Сб.н.трудов школы-семинара.- Ташкент,
2009. –С82.

26.

Мамарасулова Д.З. Юлдашева Н.Ш. Узи и КТ в диагностике

рецидивов и метастазов рака яичников.// Современные методы медицинской
визуализации и интервенционной радиологии. VII –научно-практическая
конференция радиологов Узбекистана. - Ташкент, 2010. –С166-167.

27.

Мамарасулова Д.З. Сулейманов С.Ф. Использовании химиотерапии

и повторных операций рспространенными формами рака яичников. // Bicник
проблем бioлогii медицини, журнал № 2. – Украина 2010. –С, 161-163.

28.

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З., Агеева Т.П. Мониторинг

течения заболевания, доклиническая диагностика рецидивирования рака
яичников.//VI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, Материалы съезда-.
Душанбе 2010.-С,276

29.

Юлдашева

Н.Ш.,

Мамарасулова

Д.З.,З

Умарова

Н.А.

Патогенетические апекты гормональных нарушений при возникновении рака
рака яичника.//VI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, Материалы
съезда-. Душанбе 2010.-С,276.

30.

Dilfuza Mamamrauova. Results of the primery treatment of patients with

serouse ovarian cancer stage II in relation to degree of process differentiation. //
European Journal of cancer, EACR 22, -Barselona, 2012. S-288 (130).

31.

Dilfuza Mamamrauova. Clinical Characteristics of uzbek patients with

BRCA mutated ovarian caner. // European Journal of cancer, EACR 22, -
Barselona, 2012. S-288 (1137).

32.

Mamarasuova D.Z., Tursunov D, M., Ziyaev Ya. F., Prevelence of

cervical and uteris , ovarian cancer in Andijan region. //17 ECCO,38ESMO, 32
ESTRO, European cancer congress.- Amsterdam, 2013. Vol - 1451

33.

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Каримов М.А., Жалолов О.К.,

Органсохраняющие оперативные вмешательства в современной онкологии. //
Удовстверение на рационализаторское предложение -2061, -Андижан
28.02.2014.

34.

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Джалалова Ф.М. Опухолевые

маркеры в современной онколоической практике. // Удовстверение на
рационализаторское предложение -2059, -Андижан. 21.02.2014.

35.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М., Абдуганиева М.О.

Проведение гормональных исследований больных раком яичников. //
Удовстверение на рационализаторское предложение -2058, -Андижан
21.02.2014.

36.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Ситуация онкологических

заболеваний в Андижанской области Республики Узбекистан // VIII-съезд

62

онколгов и радиологов стран СНГ и Евразии. - Евроазиатский
онкологический журнал: Тез.докл. Казань, 2014.- №3.- С.- 66.

37.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Анализ заболеваемости

женской репродуктивной системы по данным Андижанского областного
онкологического диспансера за 5 лет. // VIII-съезд онколгов и радиологов
стран СНГ и Евразии. - Евроазиатский онкологический журнал: Тез.докл.
Казань, 2014.- №3.- С.- 66.

38.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Гормональный статус больных

раком яичников. // VIII-съезд онколгов и радиологов стран СНГ и Евразии. -
Евроазиатский онкологический журнал: Тез.докл. Казань, 2014.- №3.- С.-
567.

39.

Мамарасулова Д.З., Каримов М.А., Джалалова Ф.М. Генетические

мутации у больнух раком яичников // 78- научно-пректическая конференция
с международным участием посвященного 95-летию Ю.М. Лубенского. –
Цборник материалов.: Тез.докл. Крассноярск, 2014..- С.- 381.

40.

Мамарасулова Д.З. Оптимизация диагностики и лечения рака

яичников. // Методическое пособие. – Ташкент, 2010.

41.

Мамарасулова Д.З. Тухумдонлар усмасини диагностика ва даволаш

усулларини мукаммалаштириш. // Методическое пособие. – Ташкент, 2010.

42.

Мамарасулова Д.З.., Набиева Д.У. Исследование Гормонального

статуса у больных раком яичников. // Методическое пособие. – Ташкент,
2016.

43.

Мамарасулова Д.З., Набиева Д.У. Опухолевые маркеры и цитокины

для ранней профилактики и ранней диагностики рака яичников.//
Методичедкое пособие.-Ташкент,2016.

44.

Mamarasulova D.Z. Results of treatment of patients with ovarian cancer

initial stage.// European journal of cancer ECCO 2017 European cancer congress
27-30 January 2017 Amsterdam, the Netherlands S94.,P 706.

45.

Mamarasulova D.Z., Muhtarjanova H.N. Epidemiologic aspects of

ovarian cancer in Andijan region.//Клиническая экспериментальная онкология.,
Материалы научно-практической конференции «Профилактика, ранняя
диагностика и лечение злокачественных новообразований органов женской
репродуктивной системы»,- Ташкент ,2017.-С.-43

46.

Mamarasulova D.Z., Muhtarjanova H.N.Age characteristics of ovarian

cancer

Andijan

region.//Клиническая

экспериментальная

онкология.,

Материалы научно-практической конференции «Профилактика, ранняя
диагностика и лечение злокачественных новообразований органов женской
репродуктивной системы»,- Ташкент ,2017.-С.-43

47.

Muhtarjanova H.N. Mamarasulova D.Z., Ultrasound evaluation

efficiency of combined treatment of patients with ovarian cancer. World Science,
journal №11 (27).,Vol4, November 2017., Warsaw,Poland.,P23.

63

Автореферат «Тошкент тиббиѐт академияси ахборотномаси» журнали

таҳририятида таҳрирдан ўтказилиб, ўзбек, рус ва инглиз тилларидаги

матнлар ўзаро мувофиқлаштирилди

Босишга рухсат этилди: 23.02.2018 йил
Бичими 60х45

1

/

16

, «Times New Roman»

гарнитурада рақамли босма усулида босилди.

Шартли босма табоғи 5. Адади: 100. Буюртма: № 17.

«Top Image Media» босмахонасида босилди.

64

Библиографические ссылки

Мамарасулова Д.З., Юлдашева Н.Ш. Неоадьювантная химиотерапия и результаты операций у больных раком яичников. // Медицинский журнал Узбекистана. -Ташкент, 2007 - № 6.- С. 14-15 (14.00.00, №8).

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш.Тухумдон ракининг даволашга янгича ендашув. // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - Ташкент, 2014 - № 1.- С. 69-72. (14.00.00, №14).

Мамарасулова Д.З., Яккуббекова С.Т. Изменения в яичниках в постменопаузальный период при эхографическом исследовании // Uzbekistan terapiya axborotnomasi. - Ташкент, 2015 - №3,- С. 250-252. (14.00.00, № 7).

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Зияева С.Т.Хирургическое лечение рака яичников.// Uzbekistan terapiya axborotnomasi. - Ташкент , 2015 -№3. - С.253-254. (14.00.00, № 7).

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М., Зияева С.Т. Эндокринологические особенности постменопаузы в аспекте канцерогенеза. // Uzbekistan terapiya axborotnomasi. — Ташкент, 2015 - №2. - С. 256-257. (14.00.00, №7).

Худайбердиева Г., Якуббекова С.Т., Мамарасулова Д.З.Анализ анамнестических данных больных раком яичников находящихся на “D” учете в Андижанском областном онкологическом диспансере. // Инфекция, иммунитет и фармакология. - Ташкент, 2016. - №3. - С.264-266. (14.00.00, №15).

Мамарасулова Д.З., Эргашева З.А., Азизов Ю.Д. Оценка генетического риска развития рака яичника- мутации генов BRCA1, BR.CA2 в Андижанской области. // Клиническая онкология. - Киев , 2016 - № 2. - С. 37-39(14.00.00, №68).

Мамарасулова Д.З., Набиева Д. Исследование гормонального статуса у больных раком яичников с различными гистологическими видами опухоли // Журнал клинической и теоретической медицины.- Ташкент № 4, -С 133-136. (14.00.00, №3).

Мамарасулова Д.З., Р.А Хакимова., З.А Эргашева.Онкомаркеры СА125 и НЕ4 и их диагностическая ценность у больных раком яичника. // Клиническая онкология. - Киев , 2016 - № 3. - С. 55-56. (14.00.00, № 68).

Mamarasulova D.Z., Ergashcva Z.A.,Ziyaeva S.T. Evolution of the result of treatment in patients with locally common forms of ovarian cancer in andijan regional oncological dispancery// European science review . - Vienna, 2016 -№ 3-4 (March - April). - P. 131 -132. (14.00.00, № 19).

Mamarasulova D.Z., Ergashcva Z.A. Assessment of BRCA1,2 gene mutation as genetic risk factor for ovarian cancer. // European science review . -Vienna, 2016-№ 5-6(May - June). - P. 70-73. (14.00.00, № 19).

Мамарасулова Д.З., Хакимова Р.А., Эргашева З.А. Онкомаркеры СА 125 и НЕ 4 и их диагностическая ценность у больных раком яичника // Клиническая онкология. - Киев , 2016 - № 3. - С. 1-2. (14.00.00, № 68).

Мамарасулова Д.З., Набиева Д.У. Генетические мутации у больных раком яичников //Журнал теоретической и клинической медицины. -Ташкент, 2016, (3). - С144-147. (14.00.00, № 3).

Каримов М.А., Мамарасулова Д.З., Турсунов Г.А. Онкологияда хронохимиотерапиянинг токсик асоратларини бахолаш.//Uzbekistan terapiya axborotnomasi - Ташкент, 2015 - № 3. - С. 215-218. (14.00.00, № 7).

Mamarasulova D.Z. Personalized medicine: new or well-forgotten old?// European science review . - Vienna, 2017 -№ 3-4 (March- April).-P. 51-54. (14.00.00, № 19).

Мамарасулова Д.З., Юлдашева Н.Ш. Противоопухолевой иммунитет больных раком яичника. // Клиническая онкология. - Киев , 2016 -№2.-С. 1-2. (14.00.00, №68).

Мамарасулова Д.З. Значение генетических мутаций BRCA1,2 в диагностике рака яичников.// Методические рекомендации. - Ташкент, 2014.

Мамарасулова Д.З. Применение генетических мутаций BRCA1 BRCA2 и опухолевых маркеров с вычислением значений ROMA для ранней диагностики рака яичников // Агентство по интелектуальной собственности Республики Узбекистан, Патент РУз. 25.04.2016г., № DGU 03720.

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З. Программа моделирования молекулярно-генетических и гормональных аспектов в диагностике и лечения рака яичников. Агентство по интелектуальной собственности Республики Узбекистан, 03.09.2015г. № DGU . 03092

Юлдашева Н.Ш., Зияева С.Т., Каримов М.А., Мамарасулова Д.З. Программа моделирования адьювантной и неоадьювантной и симптоматической хронохимиотерапии местнораспространенных форм- рака яичников, шейки матки и вульвы. Агентство поинтелектуальной собственности РеспубликиУзбекистан, 09.03.2015r.DGU .03088

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З., Абдуганиева М.О. Лекарственная резистентность у больных с местнораспространенным раком яичников. И В1сник проблем бюлогп медицини, журнал № 2. - Украина 2013. -С,216-220.

Мамарасулова Д.З. Лечение рака яичников после нерадикальных операций // Монография . LAP Lambert Academing publishing. Bahnohof strabe 28, 66111 Saarbruckcn, - Dcutchland.-2016. P-69.

Мамамрасулова Д.З Эпидемиологический подход к возникновению рака яичников. // Журнал Вестник врача №3 . -Самарканд, 2009. -С, 2007. -С.218-220.

Мамарасулова Д.З. Оценка риска заболеть раком яичников по данным индивидуального семейного анамнеза. И Ранняя диагностика злокачественних новообразований и современные подходы к лечению распространенных форм рака различной локализации, Сб.н.трудов школы-семинара,- Ташкент, 2009, -С80.

Мамарасулова Д.З, Репродуктивная функция и гормонал—активные опухоли рака яичников.// Ранняя диагностика злокачественних новообразований и современные подходы к лечению распространенных форм рака различной локализации, Сб.н.трудов школы-семинара,- Ташкент, 2009. -С82.

Мамарасулова Д.З. Юлдашева Н.Ш. Узи и КТ в диагностике рецидивов и метастазов рака яичников.// Современные методы медицинской визуализации и интервенционной радиологии. VII -научно-практическая конференция радиологов Узбекистана. - Ташкент, 2010. -С166-167.

Мамарасулова Д.З. Сулейманов С.Ф. Использовании химиотерапии и повторных операций рспространенными формами рака яичников. // Bichhk проблем бюлогп медицини, журнал № 2. - Украина 2010. -С, 161-163.

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З., Агеева Т.П. Мониторинг течения заболевания, доклиническая диагностика рецидивирования рака яичников./ZVI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, Материалы съезда-. Душанбе 2010.-С,276

Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.3.,3 Умарова Н.А. Патогенетические апекты гормональных нарушений при возникновении рака рака яичника./ZVI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, Материалы съезда-. Душанбе 2010.-С,276.

Dilfuza Mamamrauova. Results of the primcry treatment of patients with serouse ovarian cancer stage II in relation to degree of process differentiation. // European Journal of cancer, EACR 22, -Barselona, 2012. S-288 (130).

Dilfuza Mamamrauova. Clinical Characteristics of uzbek patients with BR.CA mutated ovarian caner. // European Journal of cancer, EACR 22, -Barsclona, 2012. S-288 (1137).

Mamarasuova D.Z., Tursunov D, M., Ziyaev Ya. F., Prcvelcnce of cervical and uteris , ovarian cancer in Andijan region. //17 ECCO,38ESMO, 32 ESTRO, European cancer congress.- Amsterdam, 2013. Vol - 1451

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Каримов M.A., Жалолов О.К., Органсохраняющие оперативные вмешательства в современной онкологии. // Удовстверение на рационализаторское предложение -2061, -Андижан 28.02.2014.

Мамарасулова Д.З., Хасанов Д.Ш., Джалалова Ф.М. Опухолевые маркеры в современной онколоической практике. И Удовстверение на рационализаторское предложение -2059, -Андижан. 21.02.2014.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М., Абдуганиева М.О. Проведение гормональных исследований больных раком яичников. // Удовстверение на рационализаторское предложение -2058, -Андижан 21.02.2014.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Ситуация онкологических заболеваний в Андижанской области Республики Узбекистан // VIII-съезд онколгов и радиологов стран СНГ и Евразии. - Евроазиатский онкологический журнал: Тез.докл. Казань, 2014,- №3.- С.- 66.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Анализ заболеваемости женской репродуктивной системы по данным Андижанского областного онкологического диспансера за 5 лет. // VIII-съезд онколгов и радиологов стран СНГ и Евразии. - Евроазиатский онкологический журнал: Тез.докл. Казань, 2014,- №3.- С,- 66.

Мамарасулова Д.З., Джалалова Ф.М. Гормональный статус больных раком яичников. // VIII-съезд онколгов и радиологов стран СНГ и Евразии. -Евроазиатский онкологический журнал: Тез.докл. Казань, 2014,- №3.- С_-567.

Мамарасулова Д.З., Каримов М.А., Джалалова Ф.М. Генетические мутации у больнух раком яичников // 78- научно-пректическая конференция с международным участием посвященного 95-летию Ю.М. Лубенского. -Цборник материалов.: Тез.докл. Крассноярск, 2014..- С,- 381.

Мамарасулова Д.З. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников. // Методическое пособие. - Ташкент, 2010.

Мамарасулова Д.З. Тухумдонлар усмасини диагностика ва даволаш усулларини мукаммалаштириш. // Методическое пособие. - Ташкент, 2010.

Мамарасулова Д.З.., Набиева Д.У. Исследование Гормонального статуса у больных раком яичников. // Методическое пособие. - Ташкент, 2016.

Мамарасулова Д.З., Набиева Д.У. Опухолевые маркеры и цитокины для ранней профилактики и ранней диагностики рака яичников.// Методичедкое пособие.-Ташкент,2016.

Mamarasulova D.Z. Results of treatment of patients with ovarian cancer initial stage.// European journal of cancer ECCO 2017 European cancer congress 27-30 January 2017 Amsterdam, the Netherlands S94.,P 706.

Mamarasulova D.Z., Muhtarjanova H.N. Epidemiologic aspects of ovarian cancer in Andijan region.//KjmHH4ecKan экспериментальная онкология., Материалы научно-практической конференции «Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы»,- Ташкент ,2017.-С.-43

Mamarasulova D.Z., Muhtarjanova H.N.Age characteristics of ovarian cancer Andijan region.//KnnHH4ecKafl экспериментальная онкология., Материалы научно-практической конференции «Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы»,- Ташкент ,2017.-С.-43

Muhtarjanova H.N. Mamarasulova D.Z., Ultrasound evaluation efficiency of combined treatment of patients with ovarian cancer. World Science, journal №11 (27).,Vol4, November 2017., Warsaw,Poland.,P23.