Цирроз печени HBV, HDV этиологии (клиника, диагностика и прогнозирование с учетом экономического бремени)

1

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ

ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.30.01

РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ВИРУСОЛОГИЯ ИЛМИЙ-ТЕКШИРИШ ИНСТИТУТИ

ХИКМАТУЛЛАЕВА АЗИЗА САЙДУЛЛАЕВНА

HBV, HDV ЭТИОЛОГИЯЛИ ЖИГАР ЦИРРОЗИ (КЛИНИКА, ТАШҲИС

ВА ИҚТИСОДИЙ ЮКНИ ИНОБАТГА OЛГАН ҲОЛДА ПРОГНОЗИ)

14.00.10 – Юқумли касалликлар

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАН ДОКТОРИ (DSc)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ - 2018

2

УДК:616.36-004-022-02-07-036:65.06

Докторлик (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской (DSc) диссертации

Content of the Doctoral

(

DSc) Dissertation abstract

Хикматуллаева Азиза Сайдуллаевна

HBV, HDV этиологияли жигар циррози (клиника, ташҳис ва иқтисодий
юкни инобатга oлган ҳолда прогнози)...................................................................

3

Хикматуллаева Азиза Сайдуллаевна

Цирроз печени HBV, HDV этиологии (клиника, диагностика и
прогнозирование с учетом экономического бремени)……………………….

29

Khikmatullaeva Aziza Saidullayevna

Liver cirrhosis of HBV, HDV etiology (clinic, diagnostics and prognosis taing
into account the economic burden)........................................................................

54

Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works..........................................................................................

59

3

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ ҲУЗУРИДАГИ

ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.30.01

РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ВИРУСОЛОГИЯ ИЛМИЙ-ТЕКШИРИШ ИНСТИТУТИ

ХИКМАТУЛЛАЕВА АЗИЗА САЙДУЛЛАЕВНА

HBV, HDV ЭТИОЛОГИЯЛИ ЖИГАР ЦИРРОЗИ (КЛИНИКА, ТАШҲИС

ВА ИҚТИСОДИЙ ЮКНИ ИНОБАТГА OЛГАН ҲОЛДА ПРОГНОЗИ)

14.00.10 – Юқумли касалликлар

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА

ФАН ДОКТОРИ (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ – 2018

4

Фан доктори (DSc) диссертацияcи мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида №В2017.2.DSc/Tib157 рақами билан
рўйхатга олинган.

Диссертация Вирусология илмий-текшириш институтида бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз (резюме)) илмий кенгаш веб-

саҳифасида (www.tma.uz) ҳамда «Ziyonet» Ахборот-таълим порталида (www.ziyonet.uz)
жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи:

Асилова Мухайѐ Убаевна

тиббиѐт фанлари доктори

Расмий оппонентлар:

Камилов Фарход Хайдарович

тиббиѐт фанлари доктори, доцент

Ахмедова Мубарахон Джалиловна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Касимов Илхамджан Асамович

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Самарқанд давлат тиббиѐт институти
(Ўзбекистон Республикаси)

Диссертация ҳимояси Тошкент тиббиѐт академияси ҳузуридаги DSc.27.06.2017.Tib.30.01

рақамли илмий кенгашнинг 2018 йил «_____» ____________куни соат ______ даги мажлисида
бўлиб ўтади. (Манзил: 100109 Тошкент ш., Олмазор тумани, Фаробий кўчаси, 2 уй. Тел/факс:
+99871-150-78-25, e-mail: tta2005@mail.ru)

Диссертация билан Тошкент тиббиѐт академияси Ахборот-ресурс марказида танишиш

мумкин (_______ рақам билан рўйхатга олинган). Манзил: 100109, Тошкент ш., Фаробий кўчаси, 2
уй. Тел/факс: (+99871) 150-78-25.

Диссертация автореферати 2018 йил «___» ____________ куни тарқатилди.
(2018 йил ____________ даги ______ рақамли реестр баѐнномаси).

Л. Н. Туйчиев

Илмий даражалар берувчи

илмий кенгаш раиси, тиббиѐт фанлари доктори

Н. У. Таджиева

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, тиббиѐт фанлари номзоди, доцент

Т. А. Даминов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш қошидаги

илмий семинар раиси, тиббиѐт фанлари доктори,

профессор, академик

5

КИРИШ (докторлик (DSc) диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Дунѐда вирусли

гепатитлар ва уларнинг оқибатлари муҳим тиббий ва ижтимоий муаммо
бўлиб қолмоқда. Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти маълумотларига кўра,
257 миллион киши сурункали B гепатит (CВГ) вируси билан зарарланган.
Сурункали гепатит B инфекцияси натижасида ривожланадиган жигар
циррози (ЖЦ) ва жигар саратони оқибатидан йилига тахминан 686 минг
киши нобуд бўлмоқда. Дунѐ бўйича B гепатит вирус инфекциясининг
ривожланиши билан боғлиқ ўлим даражаси барча юқумли касалликлар
таркиби ичида 7-ўринни эгаллайди

1

. Сурункали вирусли B ва D гепатитлар

зўрайиши омиллари, ЖЦ га ўтишини эрта ташҳислаш, замонавий
вирусологик усулларни амалиѐтга тадбиқ қилиш, жигар фибрози ташҳисида
ноинвазив усуллардан фойдаланиш, олиб борилаѐтган профилактика чора-
тадбирларни такомиллаштириш, генетик полиморфизм ва фиброз
даражасини аниқлашда ўзига хос маркѐрларни аниқлаш илмий-
тадқиқотларнинг устувор йўналишлари бўлиб қолмоқда.

Жаҳонда HBV, HDV этиологияли жигар циррози клиникаси, эрта

ташҳисоти ва прогнози бўйича юқори самарадорликка эришиш мақсадида
қатор илмий тадқиқотлар амалга оширилмоқда. Ушбу мақсадда, вирус
этиологияли сурункали диффуз жигар касалликларининг тарқалишини
баҳолаш , уларнинг асоратлари ва салбий оқибатларининг ЖЦ га олиб
келишига алоҳида эътибор берилмоқда. Таъкидлаб ўтиш жоизки, жигар
фиброзини эрта ташхислаш ва даволаш сурункали В ва D гепатит
асоратларини олдини олиш ҳисобланиб, муҳим муаммолардан бирига
айланди

2

. Жигар циррози ривожланишида вирус генотипини аниқлаш, турли

генетик факторларнинг молекуляр-генетик полиморфизмини аниқлаш, жигар
циррозига ўтишидаги зардоб маркѐрларини аниқлаш, ЖЦ га ўтишини
башоратлаш ва ҳаѐт сифатини яхшилашга қаратилган тадбирларни
такомиллаштириш алоҳида аҳамият касб этади.

Ҳозирги кунда мамлакатимизда соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ

қилиш бўйича амалга оширилган тадбирлар натижасида, аҳоли
саломатлигини мустаҳкамлаш ва юқумли касалликларнинг, жумладан,
вирусли гепатитларни эрта ташҳислаш, даволаш самарадорлигини ошириш
ва касаллликни олдини олишга қаратилган самарали тадбирлар
ўтказилмоқда

3

. Шулар билан бир қаторда, аҳолига уз вактида сурункали

гепатитларни ташхислаш ва даволаш, HBV, HDV этиологияли жигар
циррозини клиникаси, ташҳиси ва иқтисодий юкини инобатга oлган ҳолда
касалликни зўрайиши омиллари, жигар циррозига ўтишининг ташхиси,
прогнози ва клиник жиҳатлари бўйича илмий асосланган натижалар талаб
этилмоқда.

2017-2021

йилларда

Ўзбекистон

Республикасини

ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича Ҳаракатлар

1

World Health Organization. Hepatitis B.

–

Fact sheet April, 2017.

2

Вялов С.С. Ташҳис алгоритми. Амалий қўлланма. 3- нашр,М.: ТИБ пресс-маълумот, 2011.-128 б.

3

http://www.minzdrav.uz

6

стратегиясида

4

, жумладан «соғликни сақлаш соҳасини, энг аввало унинг

аҳолига тиббий ва ижтимоий-тиббий хизмат кўрсатиш сифатини ошириш
тизимини янада ислоҳ қилиш» вазифалари белгилаб берилган. Ушбу
вазифалардан келиб чиққан ҳолда, жумладан, В вирусли гепатитнинг
генотипик хусусиятларини аниқлаш, аҳоли орасида HBV, HDV жигар
циррозини эрта прогнозлаш усулларини такомиллаштириш, касалликни
олдини олиш ва даволашнинг клиник-иқтисодий самарадорлигини баҳолаш
муҳим илмий-амалий аҳамият касб этади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2017 йил 7 февралдаги ПФ-

4947-сон Фармони билан тасдиқланган «2017-2021 йилларда Ўзбекистон
Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича
ҳаракатлар

Стратегияси»

ва

Ўзбекистон

Республикаси

Вазирлар

Маҳкамасининг 2017 йил 24 июлдаги 537-сон «Ўзбекистон республикасида
юқумли касалликлар тарқалишининг олдини олишга доир қўшимча чора-
тадбирлар тўғрисида»ги Қарори ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга
ушбу диссертация тадқиқoти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-

нинг устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур тадқиқот республика

фан ва технологиялар ривожланишининг V. «Тиббиѐт ва фармакология»
устувор йўналиши доирасида бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

5

.

Сурункали В ва D гепатитлар, HBV ва HDV этиологияли жигар

циррозларини аниқлашга йўналтирилган илмий тадқиқотлар жаҳоннинг
етакчи илмий марказлари ва олий таълим муассасаларида, жумладан:
University of California (АҚШ); University at Munchen (Германия); Vienna
Medical University (Австрия); Department of Gastroenterology, Department of
Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Department of Medical
Research (Tайван); Nottingham University Hospitals NHS Trust, The University
of Notingham, University of Central Lancashire, Department of Hepatology
(Англия); С.М. Киров номидаги ҳарбий - тиббиѐт академияси,
Гастроэнтерология

марказий

илмий-тадқиқот

институти

(Россия),

Вирусология илмий-текшириш институти, Республика ихтисослаштирилган
педиатрия илмий-амалий тиббиѐт маркази, Тошкент тиббиѐт академияси
(Ўзбекистон) да олиб борилмоқда.

Жаҳонда сурункали вирусли B вa D гепатитлар ривожланиши

омиллари, ташҳиси, прогнози, клиник жиҳатлари ва олдини олишга
йўналтирилган илмий-амалий тадқиқотлар асосида қатор, жумладан
қуйидаги илмий натижалар олинган: IL28B ген полиморфизмининг
сурункали гепатит B ни даволашда таъсири аниқланган (The Research Center
for Hepatitis and Immunology, Япония); В гепатит вируси ҳар хил

4

Ўзбекистон Республикаси Президентининг «2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини янада

ривожлантириш бўйича Ҳаракатлар стратегияси тўғрисида» ги ПФ-4947-сонли Фармони.

5

www.who.int/healthinfo /global_burden_disease; www.who.int/mediacentre; www.cdc.gov ва бошқа манбалар

асосида амалга оширилган.

7

генотипларининг тарқалганлиги аниқланган (Department of Gastroenterology,
Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital,
Department of Medical Research, Тайван; Қозон давлат тиббиѐт университети,
Россия; Вирусология илмий-текшириш институти, Тошкент тиббиѐт
академияси, Ўзбекистон).

Дунѐда сурункали вирусли B гепатитнинг молекуляр-генетик тавсифи

ва уларнинг ташҳисоти, прогнози, клиник жиҳатлари ва профилактика
самарадорлигини ошириш мақсадида қатор, жумладан қуйидаги устувор
йўналишларда тадқиқотлар олиб борилмоқда: ген полиморфизмининг
сурункали гепатит В га таъсирини аниқлаш; жигар фиброзида зардоб
маркѐрларини аниқлаш; вирусли гепатитларни даволашда тўғридан - тўғри
таъсир қиладиган вирусга қарши дори воситаларини ишлаб чиқиш;
сурункали

В

гепатит

генотипларининг

географик

тарқалганлиги,

популяциялар ора хилма-хиллиги ва клиник хусусиятларини аниқлашни
такомиллаштириш бўйича таклифлар ишлаб чиқиш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

ЖЦ га бағишланган

адабиѐтларда келтирилган тадқиқотлар натижаларига кўра, баъзи
касалликларнинг келиб чиқиши, кечиши ва даволашда генетик омиллар
муҳим аҳамият касб қилади. Маълумки, турли генларнинг касалликларда
генетик мойилликнинг пайдо бўлишидаги ҳиссаси турли популяцияларда
бир-биридан сезиларли даражада фарқ қилади ҳамда беморларда касаллик
пайдо бўлишининг генетик хавфини аниқлашда аллеллар ва генотипларнинг
учраш даражаси, унинг қайси популяцияга тегишлигига боғлиқлиги бу
маълумотларни турли популяцияларда қўллашда қийинчиликларга сабаб
бўлмоқда (X.L.Jiao, Y.T.Gao, L.Jing еt al., 2011).

Сурункали вирусли гепатит ташҳисининг деярли 30% аниқланиши

ноъмалум бўлиб қолмоқда. Уларнинг катта қисми жигарнинг оғир
касаллигига чалинган беморлар бўлиб, уларда касаллик этиологияси
аниқланмай қолади. Беморларнинг 8% дан кўпроғида вирусли гепатит В нинг
яширин шаклида кечувчи инфекция эканлиги аниқланган (M.Rizvi, M.Azam,
A.Sultan, I. Malik et al., 2014.). Касалликнинг клиник тавсифи ва оқибатлари
жигар фиброзининг кечиши билан боғлиқлигига бағишланган тадқиқотлар
ривожланмоқда (G.Fattovich, F.Bortolotti, F.Dorato et al., 2008; S.Y. Kim,

Y.Y

Kyaw,

J. Cheong, 2017). Жигар фибрози ташҳисининг ноинвазив усуллари

ишлаб чиқилган (L.Castera, 2011; L.Rizzo et al., 2011; З.А.Лемешко, 2011; G.
Ferraioli, et al., 2012).

Ҳозирги вақтда сурункали вирусли гепатитларнинг ЖЦ га ўтишининг

прогностик маркѐрлари аниқлана бошланди (К. Ito, А. Kuno, Y. Ikehara, М.
Sugiyama, 2012; D. Du, X. Zhu, А. Kuno et al., 2012; A. Kuno, Y. Ikehara, Y.
Tanaka, К. Ito еt al., 2013). Жигар фиброзни аниқлаш учун математик
моделлар яратилмоқда (B.Cowie, H.Kelly, 2010; A.Friedman, W.Hao, 2017).
ЖЦ ни ривожланиш хавфининг ортиб бориши вирус ва одам организми
омилларига боғлиқдир. Касаллик натижасига таъсир кўрсатувчи омиллардан
бири бу қон зардобида вируснинг миқдоридир. Taйванда олиб борилган
тадқиқотлар натижасида, ЖЦ ривожланиш xaвфи HBsAg вa АлАT

8

даражасига боғлиқ эмаслиги, аммо вирус миқдорига боғлиқлиги аниқланди.
Зардобдa HBV ДНК миқдорининг ортиши билан ГЦК пайдо бўлиш хавфи
сезиларли даражада ошганлиги кузатилди (U.H. Iloeje et al., 2006).

Адабиѐтлар таҳлили ҳеч қандай башоратлаш кўрсаткичлари ЖЦ

асоратлари хавфини ишончли равишда баҳолай олмаслигидан гувоҳлик
беради. Шу сабабли, вирусли гепатитларда долзарб муаммолардан бири ЖЦ
ривожланиши предикторларини аниқлаш ҳисобланади. Касалликнинг клиник
кўринишлари ва оқибатларининг жигар фибрози шаклланиши билан
боғлиқлиги ҳамда В гепатит вирусининг генетик хусусиятларини аниқлаш
долзарб муаммо бўлиб қолмоқда.

Тадқиқотнинг

диссертация

бажарилган

илмий-тадқиқот

муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари режалари билан боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Вирусология илмий-текшириш институти илмий-
тадқиқот ишлари режаларига мувофиқ АДСС 21-2 «IL28В ген полиморфизми
ва жигар фибрози зардоб маркѐрларини аниқлаш асосида сурункали вирусли
гепатитларнинг жигар циррозига ўтишни башорат қилиш, даволаш ва олдини
олишнинг янги йўналишларини ишлаб чиқиш» (2012-2014 йй.) ва АДСС
15.20.2 «Ўзбекистон шароитида вирусли жигар циррозларини олдини олишда
прогнозли ва математик моделларни қўллаган ҳолда иқтисодий унумли
моделини ишлаб чиқиш» (2015-2017 йй.) мавзуси ҳамда Вирусология
илмий-текшириш институти ва Япониянинг «Гепатитлар ва иммунология»
илмий текшириш маркази ўртасида тузилган ҳамфикрлик меморандуми
(2011-2017 йй.) доирасида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

сурункали вирусли B вa D гепатитларнинг

ЖЦ га ўтишида зўрайиш омиллари ва прогностик қонуниятлар ахамиятини
аниқлаш, ЖЦ нинг клиник - диагностик ва профилактик жиҳатларини
ўрганиш ва ҳақиқий тарқалишини ва иқтисодий юкини ҳисобга олган ҳолда
аниқлашдан иборатдир.

Тадқиқотнинг вазифалари

:

HBs-антигенемия ҳолатлари тарқалганлигини ва HBV этиологияли ЖЦ

ни аниқлаш;

HBV, HDV этиологияли ЖЦ нинг клиник жиҳатларини ва лаборатор

тавсифини аниқлаш;

республикада HBV инфекциясининг генотипик хусусиятларини

аниқлаш;

сурункали вирусли В ва D гепатитларда жигар фибрози даражасини

аниқлашда WFA+-М2ВР зардоб маркѐрини қўллашни асослаш;

жигар фибрози ташҳисида ноинвазив усуллар самарадорлигини

баҳолаш;

IL28В ген полиморфизми фибрознинг жигар циррозига ўтишидаги

башоратли маркѐр эканлигини асослаш;

вирусли ЖЦ билан боғлиқ ижтимоий-иқтисодий зарарни баҳолаш.

Сурункали вирусли гепатитларни даволашнинг клиник-иқтисодий таҳлилини
ўтказиш;

9

генетик полиморфизм ва фиброз даражаси асосида сурункали гепатит

B ва D ларининг оқибатларини даволаш стратегияси, профилактикаси ва
таҳлилининг математик моделини ишлаб чиқиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида вирусли этиологияли жигар

циррозли 357 нафар, сурункали В гепатит билан 113 нафар беморлар ҳамда
1645 амалий соғлом шахслардан HBsAg ва anti-HCV га қон олинган.

Тадқиқотнинг предмети

веноз қони ва қон зардобини биокимѐвий,

серологик, молекуляр-генетик, зардоб маркѐрларини миқдорий аниқлаш,
организмнинг генетик омиллари ва вируснинг генотипик белгиларни
ўрганиш мақсади учун; жигар биоптати гистологик тадқиқотлар учун
олинган.

Тадқиқотнинг усуллари.

Скрининг, умумий клиник, биокимѐвий,

серологик, молекуляр-генетик, инструментал, математик моделлаш ва
статистик тадқиқот усуллардан фойдаланилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

D генотипнинг юқори тарқалиш частотаси ва HBV-инфекциянинг

зўрайишида D генотипининг аҳамиятлилиги исботланган;

илк бор вирусли жигар циррозини башоратлашда WFА+-M2BP

маркѐри юқори даражасининг аҳамияти асосланган;

HBV вирусли юкламасининг ва инсон генетик омилларининг

башоратловчи маркѐр сифатида сурункали гепатит В ва D зўрайишига ва ЖЦ
шаклланишига таъсири аниқланган;

илк бор сурункали D гепатит зўрайиши ва жигар циррози

шаклланишида интерлейкин 28В башоратлаш маркѐри сифатида аниқланган;

сурункали В ва D гепатитларни жигар циррози билан таққослаш

асосида даволашнинг иқтисодий харажатларини ҳисобга олган ҳолда
бевосита таъсир қилувчи вирусга қарши дори воситалари-нуклеотидлар ва
нуклеозидларнинг аналоглари билан эрта даволаш асосланган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

қoндa HBsAg бўлган шахсларнинг аниқ сони алоҳида аҳоли

гуруҳларида скрининг тадқиқотлар орқали баҳоланган;

сурункали HBV инфекцияли беморларда жигар фибрози даражасини

баҳолаш ва касалликни олдиндан айтиш учун ноинвазив усул сифатида
WFА+-M2BP зардоб маркѐрларини қўллаш зарурлиги асосланган;

вирусли гепатит В ва D оқибатларини аниқлаш учун IL28B геннинг

ҳудудидаги генетик вариацияларнинг башоратли аҳамияти асосланган.

В гепатит вируси генотипи ва вирус миқдорини касаллик

оқибатларининг башоратлаш маркѐри сифатида қўллаш исботланган;

сурункали гепатитли беморларни чуқур ташҳислаш ва даволаш учун

касаллик зарарини баҳолаш ва зарур маблағларни ҳисоблаш усули ишлаб
чиқилган;

вирусли гепатитлар ва уларнинг оқибатларини статистик ҳисобга

олишнинг янги шакллари республика субъектлари амалиѐтига жорий этилган
ва улар бўйича ҳудудий регистрлар маълумотларини марказлаштирилган
таҳлиллаш ишлаб чиқилган;

10

сурункали В ва D гепатитларда жигар циррозини башоратлашда

электрон-ҳисоблаш машиналари учун дастурлар ишлаб чиқилган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

тадқиқотда қўлланилган

ѐндошув ва усуллар, назарий маълумотларнинг олинган натижалар билан мос
келиши, олиб борилган текширувларнинг услубий жиҳатдан тўғрилиги,
беморлар сонининг етарли эканлиги, статистик текшириш усуллари ѐрдамида
ишлов берилганлиги, шунингдек, тадқиқот натижаларининг халқаро ҳамда
маҳаллий маълумотлари билан таққосланганлиги, чиқарилган хулоса ҳамда
олинган натижаларнинг ваколатли тузилмалар томонидан тасдиқланганлиги
билан асосланади.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот натижаларнинг илмий аҳамияти HBV, HDV этиологияли

жигар циррозида патологик жараѐннинг шаклланиш меxaнизмини, СВГ нинг
ЖЦ га айланиши омилларининг қонуниятини ва прогностик аҳамиятини
аниқлаш республикада келажакда чуқур тадқиқотлар олиб бориш учун замин
яратган. Илк бор вирусли жигар циррозини башоратлаш учун жигар фибрози
зардоб маркѐрларининг ва молекуляр-генетик тадқиқотлар билан гепатит В
генотипларнинг тарқалганлигини аниқлаш, вирусли гепатитларнинг
оқибатларини эрта ташхислаш учун пойдевор эканлиги асосланган. Инсон
генетик омиллари жигар шикастланишининг чуқурлигини ва касалликнининг
оқибатларини олдиндан айта олиш учун қўлланган.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти вирусли ЖЦ нинг

ижтимоий-иқтисодий зарарини ҳисобга олган ҳолда ишлаб чиқилган
прогнозлаш модели ўз вақтида даволаш тактикасини амалга оширишга ва
вирусли

гепатитларнинг

салбий

оқибатларининг

олдини

олишда

дифференциал ѐндашувни ишлаб чиқишга асос бўлган. Касаллик келтирган
зарарни ва жамиятнинг барча xaражатларини комплекс баҳолаш мавжуд
вазиятни

яxшилашгa

қаратилган

xaтти-харакатлар

кетма-кетлигини

аниқлашга, шунингдек, ЖЦ нинг ташҳиси, профилактикасининг янги
усулларини жорий этишнинг иқтисодий самарадорлигини олдиндан
аниқлашга ѐрдам берган. Жигарни регулятор функциясини бажарилган
математик моделлаштириш ЖЦ да гентик полиморфизм ва фиброз
даражасини ҳисобга олган ҳолда сурункали В ва D гепатитлар натижаларини
аниқлаш ва прогнозлаш учун дастурий тизимни ишлаб чиқишда қўлланилди.

Ўтказилган математик моделлаштиришда жигарнинг регулятор

функциясини қўллаган ҳолда, дастурий диагностик тизимни ишлаб чиқиш ва
генетик полиморфизм ва фиброз даражасини инобатга олиб сурункали
гепатит В ва D натижаларини прогноз қилишда ишлатилган.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Сурункали вирусли

B вa D гепатитлар зўрайиши омиллари, ЖЦ га ўтишининг ташҳиси, прогнози
ва клиник жиҳатлари қонуниятларини аниқлаш бўйича илмий тадқиқотлар
натижалари асосида:

«IL28B ген полиморфизми ѐрдамида жигар циррозини прогноз қилиш

усули» мавзусидаги услубий тавсиялар ишлаб чиқилган ва соғлиқни сақлаш
амалиѐтига жорий қилинган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2017 йил 12

11

январдаги 8н-д/94-сон маълумотномаси). Мазкур услубий тавсиялар
сурункали вирусли B вa D гепатитларда IL28B ген полиморфизми ѐрдамида
жигар циррозини прогноз қилиш имконини берган;

юқумли касалликлар ташҳиси, даволаш стандартлари ва даволаш

баѐнномалари (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 16 декабрдаги 525 -
сон буйруғи). Мазкур меъѐрий хужжат юқумли касалликларни ташҳислаш ва
самарали даволаш чора-тадбирларини ишлаб чиқиш ҳамда касалликни
камайтириш имконини берган;

«Сурункали гепатитлар ва вирус этиологияли жигар циррозларини

аниқлаш учун дастур» тасдиқланган ва соғлиқни сақлаш амалиѐтига,
жумладан Вирусология илмий-текшириш институти ва Чирчиқ шаҳрининг
Тошкент вилояти юқумли касалликлар шифохонаси амалиѐтига тадбиқ
этилган.

(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2017 йил 12 январдаги 8н-д/94-сон

маълумотномаси). Мазкур дастур сурункали вирусли В ва D гепатитларни ўз
вақтида ташҳислаш ва даволаш орқали ЖЦ нинг олдини олиш ҳамда эрта
ташҳислаш имконини берди.

сурункали вирусли B вa D гепатитлар зўрайиши омиллари, ЖЦ га

ўтишининг ташҳиси, прогнози ва клиник жиҳатлари қонуниятларини
аниқлаш бўйича олинган илмий натижалар соғлиқни сақлаш тизимига,
жумладан Вирусология илмий-текшириш институти клиникаси, Тошкент
шаҳар Республика сурункали соматик касалликлар маркази, Буxoрo, Навоий,
Сурxoндарѐ, Самарқанд вилоят юқумли касалxoналари амалиѐтига тадбиқ
қилинган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 3 февралдаги 8н-p/15-
сон маълумотномаси). Жорий қилинган натижалар асосида жигардаги
яллиғланиш жараѐни даражасини камайтиришга, жигар фиброзини ҳаққоний
аниқлашга, ЖЦ ни башоратлашга, беморлар ҳаѐт сифатини яхшилашга
имкон яратади.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Мазкур тадқиқот

натижалари 6 та халқаро ва 10 та республика илмий-амалий анжуманларда
муҳокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги

. Диссертация

мавзуси бўйича жами 36 та илмий ишлар чоп этилган, шулардан Ўзбекистон
Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик диссертациялари
асосий илмий натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрларда 17 та
мақола, жумладан, 15 таси республика ва 2 таси хорижий журналларда нашр
қилинган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми

. Диссертация таркиби кириш,

саккизта боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловалардан
иборат. Диссертациянинг ҳажми 187 бетдан иборат.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотнинг долзарблиги

ва зарурати

асосланган, тадқиқотнинг мақсади ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, республикада фан ва технологиялар ривожланишининг

12

устивор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги
ва амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларининг илмий ва
амалий аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларининг амалиѐтга жорий
қилиш, нашр этилган ишлар ва диссертация тузилиши бўйича маълумотлар
келтирилган.

Диссертациянинг

«Сурункали вирусли В, D гепатитлар ва жигар

циррозлари тавсифларининг замонавий таҳлили (ташҳиси, клиникаси,
прогнози, молекуляр-генетик хусусиятлари ва ижтимоий-иқтисодий
юкини баҳолаш)»

деб номланган биринчи бобида ЖЦ нинг этиологияси,

клиникаси, тарқалганлиги ва HBV нинг генотиплар тавсифи, ЖЦ
зўрайишининг генетик омиллари (Host factor), сурункали вирусли гепатит В
ва D нинг ЖЦ га ўтишининг прогностик маркѐрлари, ЖЦ нинг олдини олиш
учун сурункали вирусли гепатит В ва D ни даволаш ҳақида замонавий
маълумотлар келтирилган. ЖЦ нинг ижтимоий-иқтисодий юкининг баҳоси
берилган, жигар фиброзининг регулятор вазифасининг математик модели
тузилганлиги кўрсатилган. Ўрганилаѐтган муаммо бўйича адабиѐтлар
асосида ўз ечимини топмаган ва батафсил ўрганилиши талаб қилинган
масалалар аниқланди, ишнинг долзарблиги ва танланган мавзуни
ривожлантириш зарурлиги тасдиқланган.

Диссертациянинг

«Текширувда бўлган беморлар ва тадқиқот

усулларининг тавсифи»

деб номланган иккинчи бобида тадқиқот материали

ва усуллари баѐн этилган. Иш Вирусология ИТИ да амалга оширилган. 20
ѐшдан 60 ѐшгача бўлган вирус этиологияли ЖЦ билан касалланган 357 та
бемор назоратда бўлди, улардан HBV этиологияли ЖЦ билан касалланган
беморлар 67 та, HDV этиологияли ЖЦ 140 та кишини ташкил этди ва HCV
ЖЦ билан 150 та киши назорат гуруҳи учун олинди. Барча беморлар
Вирусология ИТИ диспансер-поликлиника бўлимида кузатилди, улардан бир
қисми клиникада стационар даво олишган.

Республикада HBV генотипларининг тарқалганлигини аниқлаш учун

Ўзбекистоннинг турли ҳудудларида яшовчи турли фаолликдаги сурункали
вирусли гепатит В ташҳиси тасдиқланган 141 та бемор текширилди. Ушбу
СГВ беморларнинг 113 тасида генотип аниқланди.

ЖЦ юкини ўрганиш учун скрининг текширувлари ўтказилди. Қонида

HBsAg вa anti-HCV мавжудлигига жигар касалликлари бўйича рўйхатга
олинмаган 15 ѐшдан 50 ѐшгача бўлган 1645 та киши текширилди.

Клиник, биокиѐвий (AлАT, AсAT, билирубин, альбумин, ГГТП, a-ФП),

серологик (ИФА), молекуляр-биологик (ПЗР), инструментал (ултратовуш,
эластография, жигар биопсияси), математик ва статистик тадқиқот усуллари
қўлланилди.

Диссертациянинг

«Республикада вирусли жигар циррози билан

боғлиқ жорий эпидемиологик ва ижтимоий юкни баҳолаш»

деб

номланган учинчи бобида Ўзбекистон республикасида вирусли гепатитлар ва
HBV туфайли юзага келган жигар циррози билан боғлиқ жорий
эпидемиологик

ва

ижтимоий

юкка

баҳо

берилган.

Ўзбекистон

Республикасида сурункали вирусли гепатитларнинг тарқалганлиги ва

13

вирусли ЖЦ нинг ривожланиш ҳавфи мумкинлигининг прогнози
келтирилган.

Республиканинг 5 та вилоятларида скрининг текширувлар олиб

борилди. Ўтмишда жигар касалликлари бўйича мурожаат қилмаган ва бошқа
касалликлар туфайли шикоятлари бўлмаган шартли соғлом бўлган
шахсларнинг 1645 та қон намунаси HBsAg вa anti-HCV мавжудлигига
текширилди. Вилоятлардан олинган 1645 та қон намунасида HВsAg 136
(8,3%), аnti-HCV 92 (5,6%) аниқланди. 1-расмда Республиканинг 5 та
вилоятининг аҳолиси орасида HBsAg вa anti-HCV учраш ҳоллари
кўрсатилган.

1-расм. Ўзбекистон Республикаси вилоятлари аҳолисида HВsAg ва

аnti-HCV учраш даражаси

HBs-антигенемиянинг энг кўп фоизи Жанубий ва Жануби-Ғарбий

регионларда (12,2%), Марказий регионларда (12,0%) кузатилди, камроқ
Шарқий регионда (10,5%), Шимолий ва Шимоли-Ғарбий регионларда
(10,2%) кузатилди. HBs-антигенемиянинг энг кам учраш частотаси Тошкент
ва Тошкент вилояти ҳудудларида кузатилди.

Биз HBsAg вa anti-HCV мусбат бўлган шахсларнинг ѐшга боғлиқ

жиҳатларини кўриб чиқдик. 136 та HВsAg мусбат бўлган шахслар орасида
HBsAg энг кўп 20-30 ѐшдаги (41,9%), 31-40 ѐшдаги (26,4%) ва 41-50 ѐшдаги
(24,3%) гуруҳларда учради. 2-расмда ѐш гуруҳлари бўйича текширилган
шартли соғлом одамларнинг умумий сонидан келиб чиққан ҳолда HBsAg вa
anti-HCV мусбат шахсларнинг ѐш таркиби кўрсатилган. Расмда қайд
этилганидек, умумий текширилган шахсларнинг орасида энг кўп HBs-
антигенемия частотаси шунингдек, 20-30 ѐшга (12,9%) вa 31-40 ѐшгa (10,2%)
тўғри келди. Тошкент шаҳрида, аnti-HCV мусбат бўлган шахсларнинг
аксарияти 31-40 ѐшга тўғри келди.

Олинган маълумотлар, шубҳасиз гепатит В билан Ўзбекистон

Республикаси аҳолисининг энг меҳнатга лаѐқатли қисми зараланишини
кўрсатди. Қонида HВsAg бўлган кишиларда жигар циррози ва ГЦК
ривожланиш хавфи юқорилиги маълумдир.

Тошкент ва

Тошкент

вилояти

Шарқий регион

Шимолий ва

Шимоли -

Fарбий регион

Жанубий ва

Жануби-Fарбий

регион

Марказий

регион

1,7

10,5

10,2

12,2

12,0

4,2

2,3

7,7

8,6

2,9

HBsAg

anti-HCV

14

2-расм. Ёш гуруҳлари бўйича шартли соғломларда HBsAg вa

аnti-HCV мусбат шахсларнинг фоиз таркиби

Шундай қилиб, гепатит В нинг ижтимоий аҳамияти 20-40 ѐшдаги

шахслар орасида касалликнинг юқори тарқалганлиги билан белгиланади.
Ушбу ѐш гуруҳи мамлакатнинг асосий репродуктив аҳолиси ва меҳнат
салоҳиятини ташкил этади, шунинг учун мамлакат иқтисодиѐти учун катта
аҳамиятга эгадир.

Расмий хужжатларда ва аҳолининг мақсадли текширувлари

натижасида ѐки алоҳида гуруҳлардан олинган кўрсаткичлар орасида ЖЦ
нинг тарқалиш даражаси бўйича мазмунли фарқ мавжуд.

Яқин 5-10 йилда Ўзбекистон Республикаси аҳолиси орасида ЖЦ нинг

тарқалиши ўрганилди. Ўтказилган аввалги скрининг текширувлар
натижаларини ҳисобга олган ҳолда, қонда HBsAg вa anti-HCV аниқланган,
лекин ҳисобга олинмаган шахсларнинг сонига нисбатан, яқин келажакдаги
йиллар учун ЖЦ билан касалланиши мумкин бўлган беморлар сонини
ҳисоблашга харакат қилдик.

Расмий маълумотларга кўра, 2016 йилга келиб Ўзбекистон

Республикасининг катта аҳолиси 22619576 кишини ташкил этди, аҳолининг
8,3% да HВsAg аниқланди. Агар «соғлом» ташувчилар15-20% ни ташкил
этишиини ҳисобга оладиган бўлсак, 22619576 кишидан HВsAg тахминан
1877425 кишида бўлиши мумкин, тахмин қилинувчи қайд этилмаган СГВ
билан касалланган беморлар сони 1502000 кишини ташкил қилиши мумкин.
Келгуси 5-10 йил ичида ҳисобга олинмаган ЖЦ сони 300400 (20% СГВ дан)
ҳолатларда бўлиши мумкин, Давлат статистика қўмитасининг расмий
маълумотларига қўшимча тарзда.

Тошкент шаҳридаги учта поликлиникада сурункали гепатит билан

касалланган 181 та беморлар орасида ЖЦ билан оғриган беморларни
аниқлаш учун скрининг текширувлари ўтказилди. ЖЦ билан касалланган
беморлар 3,3% ни ташкил қилди. 2016 йилги Давлат статистика қўмитаси
маълумотларига кўра, СВГ билан касалланган беморлар тахминан 34464
кишини ташкил қилади. Улардан ЖЦ 3,3%, яъни 1137 кишида аниқланиши
мумкин.

0

5

10

15

15-19 ѐш

20-30 ѐш

31-40 ѐш

41-50 ѐш

51-60 ѐш

2,6

12,9

10,2

8,5

1,7

2,6

8,5

7,1

4,6

2,6

HBsAg

anti-HCV

15

Cурункали гепатит билан касалланган беморлар сонининг кўпайиши ва

ҳисобга олинмаган вирусли гепатитлар фонида, келгуси 5-10 йил мобайнида
ЖЦ билан касалланиш кўрсаткичларининг ортишини кутиш мумкин.

Диссертациянинг

«Вирусли жигар циррозининг клиник-лаборатор

тавсифи»

деб номланган тўртинчи бобида HBV вa HDV этиологияли жигар

циррозининг клиник-лаборатор тавсифи келтирилган. ЖЦ билан касалланган
357 нафар бемор клиник-лаборатор текширувдан ўтказилди, улардан, 67 та
HBV этиологияли ЖЦ, эркаклар 37 (55,2%), аѐллар 30 (44,8%), 140 та HDV
этиологияли ЖЦ, эркаклар 75 (53,6%), аѐллар 65 (46,4%) ташкил этди, HCV
этиологияли ЖЦ билан 150 та бемор назорат гуруҳига олиниб, эркаклар 80
(53,3%), аѐллар 70 (46,7%) ташкил қилди. Ўртача ѐш 46,9±5,6%, 34,2±3,8 ва
52,5±2,5 ѐшни тегишли равишда ташкил этди.

Патологик жараѐннинг оғирлигига қараб беморларнинг тақсимланиши

қуйидагича бўлди: HBV этиологияли ЖЦ да А синфига 28 (41,8%) беморлар,
В синфига 35 (52,2%), С синфига 4 (6,0%), беморлар киритилди. HDV
этиологияли ЖЦ да А синфига 52 (37,1%), В синфига 77 (55,0%) вa С
синфига 11 (7,9%) беморлар киритилди. HCV этиологияли ЖЦ да A синфига
40 (26,7%), В синфига 100 (66,7%), С синфига 10 (6,7%) беморлар киритилди.
ЖЦ эркакларда кўпроқ кузатилди. Касаллик барча ѐш гуруҳларида
кузатилди, лекин кўпроқ 21-40 ва 41-60 ѐшларда учради.

ЖЦ ни эрта ташҳислашнинг мураккаблиги дастлабки клиник

кўринишларнинг хилма-xиллиги билан боғлиқ. Турли этиологияли ЖЦ нинг
клиник кўринишида сезиларли фарқлар кузатилмади. HCV этиологияли ЖЦ
бундан мустасно бўлди, унда симптомлар частотаси кам бўлиб ва яққол
ифодаланмаганлиги кузатилди. Барча беморларда касалликнинг давомийлиги
турлича бўлди. Жараѐн турлича ифодаланганда касалликнинг таxминий
давомийлиги 3-расмда келтирилган.

3-расм. ЖЦ нинг турли синфларида касалликнинг давомийлиги

ЖЦ нинг А синфидаги беморларнинг деярли ярмида касаллик

давомийлиги 5 йилгача бўлди, камроқ 6-10 йил ва ундан ортиқ, ўртача
6,8±0,8 кузатилди. ЖЦ нинг В синфида касаллик давомийли бўлди, асосан
11-15 йил, камроқ 6-10 йил, ўртача 12,5±2,4 кузатилди. ЖЦ нинг С синфида
касаллик 16-20 йил ва ундан ортиқ давом этди, ўртача 19,7±3,2 бўлди, бемор

0

10

20

30

40

50

5 йил

6-10 йил

11-15 йил

16-20 йил

20 йилдан

ортиқ

42,5

37,6

16,7

3,3

0

2,8

23,6

43,9

17,9

11,7

0

8

12

32

48

Синф А

Синф В

Синф С

16

ҳолатининг оғирлиги касалликнинг давомийлигига боғлиқ бўлди. Касаллик
муддатининг ортиши билан оғир клиник кўринишлар частотаси деярли
ошади.

Биз вируснинг репликатив фаолиятини жигар шикастланишининг

турли даражаларида баҳоладик. ЖЦ нинг А ва В синфидаги беморларда
касалликнинг зўрайиши билан вирус юкламасинининг ортиш тенденцияси
кузатилди. Аммо умуман олганда вирус юкламаси ЖЦ нинг ифодаланиш
даражаси билан боғлиқ бўлмади. HDV этиологияли ЖЦ да бемор ҳолатининг
зўрайиши билан вирус юкламаси ортиб бориши кузатилди, аммо фарқ
ишончли бўлмади.

Биз вирус юкламасининг касаллик давомийлигига боғлиқлигини

кузатдик. ЖЦ да вирус юкламаси муҳим аҳамиятга эга бўлмади, у
жараѐннинг оғирлиги билан боғлиқ бўлмади, лекин касаллик давомийлиги
билан боғлиқ бўлди. Яъни, касалликнинг давомийлиги ошиши билан вирус
юкламаси ортади.

ЖЦ ривожланишининг дастлабки босқичларини аниқлаш жуда қийин.

Клиник белгиларсиз ѐки минимал белгилар билан кечиши мумкин, бу эса,
уларнинг ташҳисотини қийинлаштиради, натижада клиник ва гистологик
ташҳиснинг, клиник кўриниш ва инструментал текширув усуллари
кўрсаткичлари ўртасида номувофиқликни келтириб чиқаради. HBV, HDV ва
HСV этиологияли ЖЦ нинг белгилари таxминан бир xил, аммо HDV
инфекциясида белгилар кўпроқ яққол ифодаланиши кузатилди. Вирусли
гепатит В билан боғлиқ ЖЦ билан касалланган беморларнинг кўпчилигида
касаллик латент ѐки унинг кам ифодаланган белгилари билан кечиши
кузатилди. Шифокорлар беморнинг аҳволини баҳолай олмайди, чунки
беморлар CBГ ташҳиси билан кузатувда бўлишган. HDV инфекция билан
касалланган беморларда жигар етишмовчилиги ташқи белгиларининг
кўриниши, талоқнинг катталишиши, жигарнинг катталишиши ва зичлашиши
каби яққол ифодаланган клиник белгилар кузатилди. HDV этиологияли ЖЦ
нотўғри ташҳисланган. Ташҳисни аниқлаштириш учун 41 та беморда жигар
биопсияси гистологик таҳлил билан ўтказилди, бир вақтнинг ўзида ушбу
беморларнинг жигар эластография натижалари билан таққосланди.
Гистологик маълумотлар клиник ташҳис билан таққосланди. Қуйидаги
натижалар олинди. HBV инфекцияли 12 та беморлардан, 2 тасида (16,7%)
клиник ташҳис гистологик таҳлил билан мос келмади, касаллик клиник
белгиларининг кам ифодаланганлиги туфайли СВГ ташҳиси қўйилган. Жигар
биоптати текширилганда ЖЦ аниқланди. HDV инфекцияси билан
касалланган беморларнинг умумий сонидан клиник ташҳиснинг гистологик
ташҳис билан мос келмаслиги 7 та (24,1%) беморларда кузатилди. Улардан
ЖЦ клиник ташҳиси бўлган 5 та беморларда гистологик текширувларда
сурункали гепатит минимал фаоллик F0-1, 2 та беморларда сурункали ўртача
ифодаланган гепатит F1-2 кузатилди. Яна 6 та беморда сурункали гепатитдан
ЖЦ га ўтиш босқичи кузатилди, яъни хали ривожланмаган ЖЦ.

Биокимѐвий кўрсаткичларнинг ўзгариши беморларнинг бир қисмида

кузатилди. Қонда билирубиннинг ошиши 49,8% ҳолатларда кузатилди, унинг

17

максимал кўрсаткичлари 180 ммоль/л гача бевосита фракция ҳисобига ошди.
Муайян беморларда билирубинемия тўлқинли характерга эга бўлиб,
кўтарилиш ва камайиш даврларидан иборат бўлди. ЖЦ билан касалланган
беморлар орасида α-ФП миқдорининг ошиши HBV инфекцияда 31 (46,3%),
HDV инфекцияда 86 (61,4%) ва HCV инфекцияда 42 (28,0%) беморларда
кузатилди. Уларнинг даражаси 28 дан 120 нг/мл гача ўзгариб, ўртача 32,5±
8,9 ва 53,0±9,3 нг/мл ни тегишли равишда ташкил этди. α-ФП даражаси барча
ЖЦ да патологик жараѐн оғирлигига боғлиқ бўлди ва жигар функционал
ҳолатини ишончли акс эттирди.

Республикада HBV генотипларининг тарқалганлиги ўрганилди. Жами

113 та қон зардоб намуналари муваффақиятли генотипланди. Ўзбекистонда
яшовчи гепатит В билан касалланган беморларда умуман HBV нинг иккита
генотипи: генотип А (3,5%) вa генотип D (96,5%) аниқланди.

A генотипига эга бўлган 4 та бемордан 3 нафарида СВГ нинг паст

фаоллик даражаси, 1 та беморда ўрта фаол даражаси кузатилди. Биокимѐвий
текширувлар натижаларига кўра, бу беморлар қонида билирубин миқдори
20,0 дан 25,0 мкмоль/л гача ўзгариб, ўртача 22,4±1,5 мкмоль/л ни ташкил
қилди. Жигар ферментларининг фаоллик даражаси 32,4±2,3 МЕ га тенг
бўлган ўртача қиймат оралиғида белгиланди.

Фаоллик даражаси бўйича D генотипи бўлган беморларнинг

тақсимланиши қуйидагича бўлди: минимал - 13,8%, паст - 24,8%, ўртача
ифодаланган – 49,5%, яққол ифодаланган – 11,9% беморларда кузатилди (4-
расм)

.

4-расм. HBV нинг D генотипи бўлган беморларнинг фаоллик даражаси

бўйича тақсимланиши

D генотипида беморларнинг ярмидан кўпроғи қондa HBV ДНК нинг ўртача
56 (51,4%) миқдорига эга бўлди, паст 25 (22,9%), юқори миқдори 28 (25,7%)
ни ташкил этди (5-расм).

0

10

20

30

40

50

Минимал

Паст

Ўртача

ифодаланган

Яққол

ифодаланган

13,8

24,8

49,5

11,9

18

5-расм. HBVнинг D генотипи бўлган беморларнинг вирус юкламаси

даражаси бўйича тақсимланиши

Бизнинг тадқиқотларимиз натижалари Ўзбекистонда D генотипи

устунлик қилади ва А генотипи жуда кам учрайди деган xулосага
келишимизга имкон беради. Вирусларнинг генетик xусусиятлари
касалликнинг кечиши ва оқибатини аниқлаши мумкин. Генотип D юқори
зўрайиш хaвфига эга. Вирус генотипи СВГ прогнози учун маркѐр бўлиб
xизмат қилиши мумкин.

Диссертациянинг

«Жигар фиброзини ноинвазив ташҳислаш

усуллари ва сурункали вирусли В ва D гепатитларида ЖЦ ривожланиш
хавфини баҳолаш»

деб номланган бешинчи бобида, жигар фибрози

ташҳисотининг ноинвазив усулларини самарали баҳолаш ва ЖЦ ни олдиндан
айтиш бўйича ўтказилган тадқиқот натижалари келтирилган.

ЖЦ ривожланиш хавфининг юқорилиги вирус ва организмнинг маълум

омиллари билан боғлиқ. Касаллик оқибатига таъсир қилувчи вирус
омилларидан бири бўлиб қон зардобида вируснинг концентрацияси
ҳисобланади. ЖЦ ривожланишиниг прогностик маркѐри сифатида вирус
юкламасининг юқори кўрсаткичларининг аҳамиятини аниқлаш учун биз узоқ
вақт давомида 5 йил диспансер назоратида турган ва HBV ДНК сифатини
аниқлаш учун ҳар йили қон топширган вирусли В гепатит билан касалланган
65 та беморларнинг тиббий карталарини таҳлил қилдик.

6-расм. ЖЦ ривожланиш хaвфининг вирус юкламасига боғлиқлиги

6-расмда

вирус юкламасининг касаллик оқибатига таъсири

кўрсатилган. Бир йил ўтгач, қонда вирус концентрацияси юқори бўлган

0

20

40

60

<2 lg

3-5 lg

>5 lg

22,9

51,4

25,7

0

5

10

15

20

25

30

35

1 йил

2 йил

3 йил

4 йил

5 йил

14 до 10² МЕ HBV/мл

>10² -10

⁵

МЕ HBV/мл

>10

⁵

-10

⁷

МЕ HBV/мл

19

беморларнинг атиги 4,5% да ЖЦ аниқланди. 2 йил ўтгач, вирус
концентрацияси ўртача бўлган гуруҳда 4,3%, юқoри бўлган гуруҳда 9,1%
ҳолатларда ЖЦ аниқланди. 3, 4 ва 5 йилдан сўнг вирус юкламаси ўртача
бўлган беморларда ЖЦ 8,6%, 17,4%, 21,7% беморларда, қонда вирус
концентрацияси юқори бўлган беморларда 18,2%, 27,3% ва 31,8% вa вирус
миқдори паст бўлган беморларда 5%, 15%, 15% ҳолатларда тегишли равишда
кузатилди. СВГ билан касалланган беморларда ЖЦ га трансформация
вируснинг циркуляция даражасига боғлиқ бўлди. HBV ДНК нинг юқори
даражаси СВГ нинг ЖЦ га зўрайишининг предиктори бўлиб ҳисобланади.

Жигар фиброзининг зардоб маркѐрлари сифатида WFА+-M2BP ни

қўлладик, улар 41 та СВГ лар ва вирусли ЖЦ билан касалланган беморларда
баҳоланди. WFА+-M2BP нинг ташҳисий самарадорлиги пункцион биопсия
ва жигар эластографияси каби фибрознинг турли маркѐрлари билан
таққосланди. Ташҳислар гистологик текширув параметрларига қаратилган.

СВГ ва вирусли гепатит B+D билан касалланган беморларда WFА+-

M2BP ўртача кўрсаткичлари орасида ишончли фарқ кузатилмади. СВГ нинг
паст фаоллигида WFА+-M2BP нинг юқори кўрсаткичлари жараѐн
зўрайишининг прогностик маркѐри сифатида xизмат қилиши мумкин.
СВГ+D да беморнинг ҳақиқий ҳолатини баҳолаш қийин, чунки клиник
тасвир жигарда хатто ўртача ўзгаришлар бўлганда ҳам яққоли фодаланиши
мумкин. Бу муҳим аҳамиятга эга, чунки 27,2% дa жигар эластографияси
беморнинг аҳволини тўлиқ баҳолай олмайди. Касалликнинг прогностик
ижобий оқибатини WFА+-M2BP нинг паст кўрсаткичлари билан боғлаш
керакдир. Жигар фиброзининг зардоб маркѐрларини сурункали гепатитнинг
паст фаоллигидаги клиник белгиларида, лекин ЖЦ га ўтиш гистологик
белгилари мавжудлигида қўллаш мумкин. WFА+-M2BP нинг юқори
кўрсаткичлари беморнинг аҳволини тўғри баҳолашга ѐрдам беради. Бизнинг
олган натижаларимиз фиброз даражасини акс этувчи сурункали вирусли
гепатит В ва D нинг муҳим зардоб маркѐри WFА+-M2BP бўлиб
ҳисобланишини кўрсатади. WFА+-M2BP нинг зардоб даражасини
касалликнинг прогнозини изоҳлаш учун қўллаш мумкин. Паст ѐки ўртача
сурункали

гепатит

белгилари

мавжуд

беморларда

WFА+-M2BP

қўрсаткичлари юқори бўлганда, ушбу беморлар эътиборли ва узоқ кузатувда
бўлиши талаб этилади, чунки АлАТ кўрсаткичлари нормаллиги, шикоятлари
ва объектив ўзгаришлар йўқлиги ЖЦ га ўтиш имкониятини истисно этмайди.
Ушбу ҳолатда, WFА+-M2BP нинг юқори кўрсаткичлари ЖЦ га ўтишнинг
мумкин бўлган предиктори бўлиб ҳисобланади.

Жигар фиброзини аниқлаш ва ЖЦ ривожланиш хaвфини прогноз

қилиш учун биз жигарнинг билвосита овозли эластографиясидан
фойдаландик. Сурункали вирусли гепатитлар билан касалланган 15 ѐшдан 75
ѐшгача бўлган 1880 та беморларда фибрознинг эпидемиологик шакллар
таркиби таҳлил қилинди. Улардан CBГ бўлган беморлар 531 та ва CBГ+D -
378 та кишини ташкил этди.

Тадқиқотдa иштирок этган 909 та СBГ ва СDГ билан касалланган

беморларнинг 50 нафарида ЖЦ аниқланиб, у 5,5% ни ташкил этди. Жигар

20

эластографиясининг параметрлари гистологик тадқиқотлар натижалари
билан таққосланди. СВГ да гистологик параметрлар 90,9% ҳолатлардa жигар
эластография маълумотлари билан мос келди. Сурункали гепатит В+D да
жигар эластографик маълумотлари гистологик параметрлар билан мос келди.

Шундай қилиб, жигар эластографияси усули билан деярли миқдорда

ҳисобга олинмаган ЖЦ ни аниқлаш мумкин. Жигар эластографиясини
сурункали гепатитнинг ЖЦ га ўтишининг прогностик маркѐри сифатида
қўллаш мумкин.

Диссертациянинг

«Сурункали вирусли В ва D гепатитларни жигар

циррозига айланиш ҳавфини генетик полиморфизмни инобатга олган
ҳолда баҳолаш»

деб номланган олтинчи бобида, генетик полиморфизмни

ҳисобга олган ҳолда, сурункали В ва D гепатитларнинг жигар циррозига
зўрайиш хавфини баҳолаш натижалари кўрсатилган. IL28B генининг SNP
rs8099917 нуқтали мутацияларини аниқлаш учун ПЗР усули ва рестрикцион
фрагментлар узунлигининг полиморфизми қўлланилди. Тадқиқот учун
материал сифатида қоннинг лейкоцитларидан ажратилган ДНК ишлатилди.
Этник хилма-хиллик билан боғлик ножўя таъсирларни бартараф этиш учун
биз бир хил аҳоли ичида генетик ассоциацияларни таҳлил қилдик. Жами 253
та беморлар текширилди: эркаклар 138 (54,5%), аѐллар 115 (45,5%).
Беморларнинг ѐши 17 ѐшдан 56 ѐшгача бўлиб, ўртача 36,5±2,8 ѐшни ташкил
этди. СВГ бўлган беморлар 40 та, сурункали В+D гепатит - 23 та, HBV
этиологияли ЖЦ 55 та, HDV этиологияли ЖЦ 135 та беморларни ташкил
этди.

Соғлом одамларда Т-аллели мажор, G-минор бўлди. Соғлом

шахслардан фарқли ўлароқ, сурункали гепатит билан касалланган
беморларда ТТ генотипининг частотаси юқори бўлди (7-расм).

7-расм. Беморларнинг 3 гуруҳида IL28B гени генотиплари

даражасини таққослаш

CBГ ва СВГ+D билан касалланган беморларда IL28B генотипларининг

учраш частотаси таққосланганда ҳеч қандай фарқлар топилмади. CBГ ва
СВГ+D да генотиплар асосан гомозиготли Т аллеллари билан ифодаланди
(85,0% вa 87,0% тегишли равишда). IL28B полиморфизми ва гепатит В
оқибатлари ўртасидаги боғлиқликни аниқлаш учун HBV этиологияли ЖЦ

ТТ

TG

0

100

Соғлом

Гепатит В

Гепатит

В+D

21

бўлган 55 та бемор текширилди. Эркаклар 34 (61,8%), аѐллар 21 (38,2%) ни
ташкил этди (8-расм).

Жадвалдаги маълумотларда, СВГ да TТ генотипларининг TG

генотипига нисбатан устунлиги (P<0,01) қайд этилган. Гепатит В
оқибатидаги ЖЦ да генотиплар частоталарининг TG генотипи сонининг
ортиши томонига ўзгариши кузатилди. Сурункали гепатит В билан
касалланган беморлар орасида ТТ нинг учраш частотаси HВV ЖЦ билан
касалланган беморларга қарагандa 1,3 баробар кўп бўлди. ЖЦ да TG CBГ га
қараганда 2,3 баробар кўпроқ бўлди, RR = 2,3. HBV ЖЦ да TG ни аниқлаш
хaвфининг нисбати СВГ даги TG қийматидан 2 баробар кўпдир.

8-расм. СВГ ва HBV этиологияли ЖЦ беморлар гуруҳида IL28B

генининг SNP rs8099917 генотиплари бўйича тақсимланиши

Бу ЖЦ да TG учраш хaвфининг СВГ га нисбатан 2 баробар юқори

эканлигини кўрсатади. HBV инфекцияси билан боғлиқ ЖЦ да IL28В
генотипларининг жигар шикастланишининг чуқурлиги билан боғлиқлиги
ўрганилди ва бунинг учун жигар шикастланишининг турли ифодаланишида
генотипларнинг тақсимланиши кўриб чиқилди. Жигарнинг шикастланиш
даражаси Чайлд-Пью шкаласи бўйича баҳоланди.

9-расмдa

келтирилган

малумотларга

қараганда,

ЖЦ

нинг

ифодаланишининг кўриниши ва IL28B гени генотиплари ўртасида ўзаро
боғлиқлик борлиги кўриниб турибди, бу ТТ генотип частотасининг
камайиши ва TG генотипнинг ортиши билан ифодаланади.

9-расм. HBV этиологияли ЖЦ беморлар гуруҳида IL28В генининг SNP

rs8099917 генотиплари бўйича тақсимланиши

ТТ

TG

0

50

100

СВГ

HBV ЖЦ

ТТ

TG

0

50

100

Синф А

Синф В

Синф С

22

В синфда ТТ генотипда RR А синфдагига нисбатан 1,5 баробар кўпроқ

аниқланди. IL28B генининг TG генотипида ЖЦ нинг оғир шаклларининг
эҳтимоллик хавфи 3,2 баробар юқоридир.

IL28B ген полиморфизмини сурункали В+D гепатитнинг ЖЦ га

зўрайишининг предиктори сифатида фойдаланиш имкониятини ўрганиш
учун HDV этиологияли ЖЦ бўлган 135 та беморлар текширилди ва
сурункали B+D гепатити бўлган беморларнинг гуруҳи билан таққосланди
(10-расм). Расмдаги маълумотлар HDV ЖЦ да кўпроқ СГВ+ D га нисбатан
гетерозигот мутант TG генотипининг ортиши ва гомозигот мутант GG
генотипининг пайдо бўлишини кўрсатади. СГВ да IL28B генининг GG
генотипининг пайдо бўлиши ЖЦ га ўтиш ножўя оқибатининг предиктори
бўлиб ҳисобланиши мумкин.

10-расм. HDV этиологияли ЖЦ беморлар гуруҳида IL28B генининг SNP

rs8099917 генотиплари бўйича тақсимланиши

ТТ ва TG генотиплар кўрсаткичи бўйича Дельта инфекциясида

сурункали гепатитнинг ЖЦ га ўтиш эҳтимолини таxмин қилиш мумкин.
СВГ+D га нисбатан TG генотип полиморфизмининг юқорилиги ва
беморларнинг 4,4% да мутант GG генотипининг пайдо бўлиши диққатгa
сазовордир. HDV ЖЦ да ТТ нинг аниқланиш хавфи СDГ ги ТТ га нисбатан
RR=4,5 ни ташкил қилди. HDV ЖЦ да ТТ бўлмаган генотиплар (яъни, TG вa
GG) СВГ+D бўлган беморларга нисбатан 2,8 марта тез-тез учрайди, яъни TG
генотипи бўлган беморлар орасида ЖЦ нинг учраш хaвфи СВГ+D бўлган
беморларга нисбатан 2,8 баробар юқоридир, RR=3,69.

Генотипларнинг HDV этиологияли ЖЦ да жигар шикастланишининг

ифодаланганлиги билан боғлиқлиги белгиланди. HDV этиологияли ЖЦ нинг
А синфида ТТ нинг учраш частотаси В синфидаги ЖЦ дан юқори.
Жараѐннинг кучайиб бориши билан гетерозигот TG генотипининг
кўрсаткичлари ошади. Шундай қилиб, IL28B нинг гетерозиготли генотипи
бўлган одамларда жараѐннинг зўрайишига мойиллик мавжуд, яъни ЖЦ нинг
янада оғир кечиши кузатилади.

ЖЦ кўпроқ TG генотипи мавжуд бўлган шаxсларда кўпроқ кузатилади,

яъни гетерозиготли TG генотипнинг мавжудлиги ЖЦ нинг ривожланиш
xaвфининг предиктори бўлиб ҳисобланиши мумкин.

ЖЦ нинг оғир

TT

TG

GG

0

50

100

СВГ+D

HDV ЖЦ

23

шаклларининг xaвфи эҳтимоли IL28B генининг TG генотипи мавжудлигида
юқори. Гепатит D да мутант гомозиготли GG генотипининг пайдо бўлиши
СDГ нинг ЖЦ га ўтиш эҳтимоли билан боғлиқ.

Диссертациянинг

«Ўзбекистонда вирусли жигар циррозларининг

ижтимоий-иқтисодий юкини таҳлил қилиш»

деб номланган еттинчи

бобида Ўзбекистонда вирусли ЖЦ нинг ижтимоий-иқтисодий юкининг
таҳлили келтирилган. Касаллик юкини иқтисодий баҳолаш усули негизи
"касаллик қиймати" ни таҳлил қилиш, у эса тиббий ѐрдам беришнинг барча
босқичларида касалларни олиб бориш билан боғлиқ барча xaражатларни
ўрганишни ўз ичига олади. Вирусли ЖЦ бўлган битта беморни олиб боришга
кетадиган харажатларни ҳисоблаш учун Ўзбекистон Республикаси Соғлиқни
сақлаш вазирлиги томонидан тасдиқланган стационар шароитда сурункали
гепатитлар ва ЖЦ билан касалланган беморларга тиббий ѐрдам стандарти,
амбулатор шароитда СВГ ва СDГ билан касалланган беморларга тиббий
ѐрдам стандарти қўлланилди. Тиббий-ташҳисий ва билвосита иқтисодий
йуқотишларнинг нарxи 2016 йилдаги нарxларда ҳисобланди. Вақтинча
меҳнатга лаѐқатсизлик бўйича нафақаларини тўлаш билан боғлиқ бевосита
xaражатлар Меҳнат ва аҳолини ижтимоий муҳофаза қилиш вазирининг
28.07.2007 йилдаги 1136-2-сонли буйруғига биноан амалга оширилди. Ушбу
тадқиқот вирусли гепатитлар ва уларнинг асоратларининг ижтимоий
аҳамиятини тўлиқ тушуниш мақсадида вирусли гепатитнинг ижтимоий
юкини ўрганишнинг биринчи тажрибаси бўлди.

Қўйилган мақсадга эришиш учун қуйидаги вазифалар амалга

оширилди:

1. Қуйидагиларни ўз ичига олган тиббий-ижтимоий таҳлил ўтказилди:

2013-2016 йиллар учун давлат статистика ҳисобот, маълумотларни таҳлил
қилиш, скрининг текширувларнинг натижалари "соғлом" жисмоний шахслар
орасида ҳисобга олинмаган касалликларни ва сурункали жигар касалликлари
бўйича поликлиникага мурожаат этган шахслар орасида ҳисобга олинмаган
ЖЦ ни аниқлаш бўйича скрининг текширувлар натижалари.

2. Стандарт ва мавжуд амалиѐт нуқтаи назаридан ЖЦ бўлган

беморларга тиббий ѐрдам кўрсатишни таҳлил қилиш.

3. Иқтисодий таҳлил ўтказилди: Ўзбекистон республикасида ЖЦ билан

боғлиқ бевосита ва билвосита харажатлар баҳоланди.

Иқтисодий юкни баҳолаш учун ЖЦ нинг тарқалганлиги, жараѐннинг

оғирлигига қараб беморларнинг тақсимланиши қўлланилди. Келгуси беш-ўн
йил ичида СВГ нинг ЖЦ га ўтиши 325486 кишида кузатилиши, улардан илк
бор қайд этилганлар 320115 кишини ташкил қилиши тахмин қилинмоқда.

Ҳар бир одам учун 147000 сўм сарфлаш ҳисобидан, 320115 та илк бор

аниқланган ЖЦ бўлган бемор учун 47056905000 сўмни ташкил қилди.
Бирламчи текширув ва якуний ташҳисни тасдиқлаш учун ҳаммаси бўлиб
80348865000 сўм сарфланади.

Диспансерда кузатув ва текширувда тиббий ѐрдам кўрсатиш

харажатлари учун сарфланган маблағлар тўлдирилган коэффициентни

24

ҳисобга олган ҳолда диспансер кузатув ва текширилганларга сарфланган
маблағлар 501424934850 сўмни ташкил этади.

Касалликнинг оғирлик даражасини ҳисобга олган ҳолда ЖЦ билан

касалланган беморларга стационар тиббий ѐрдам кўрсатиш учун харажатлар
умумий қабул қилинган сxeма бўйича ҳисоблаб чиқилди. HBV ва HDV
этиологияли ЖЦ мавжуд 325486 та беморларни касаллик оғирлиги бўйича
тақсимлаш тизимида ЖЦ нинг А синфи - 40,0%, В синфи - 54,7% вa С - 5,3%
ни ташкил этади.

Маълумотларни ҳисоблашимизга кўра, 1-жадвалда келтирилган

стационар даволаниш учун тузатиш коэффициентини ҳисобга олган ҳолда
йилига 518886717930 сўм сарфланади.

1-жадвал.

ЖЦ билан касалланган беморларга тиббий ѐрдам кўрсатиш учун

умумий xaражатлар бир йил учун, млн. сўм.

Харажат

тури

Харажатлар тури

Жами

Бирламчи

текширув

Стационар

ѐрдам

Диспансер

кузатув

Харажатлар 80348865000 518886717930 501424934850 110066051778

ЖЦ билан боғлиқ тахминий иқтисодий юкнинг бевосита xaражатлари

11006605178 сўмни ташкил этади.

Билвосита харажатлар ҳисобида вақтинчалик меҳнатга лаѐқатсизлик

(ВМЛ) учун тўловлар ва ялпи ички маҳсулотнинг (ЯИМ) ишлаб чиқариш
билан боғлиқ йўқотишлар ҳисобга олинган.

Ялпи ички маҳсулотнинг йўқотилишини баҳолаш учун 2016 йилги

ялпи ички маҳсулотнинг хажми бўйича маълумотлар ишлатилди, иқтисодий
жиҳатдан фаол ЖЦ бўлган беморлар сони 108387 ни ташкил қилди, яъни
барча ЖЦ бўлган беморларнинг 33,3% (335486 киши). Ишлаб чиқарилмаган
ялпи ички маҳсулот билан боғлиқ йўқотишлар 52131240396 сўмни ташкил
этган.

Ялпи ички маҳсулотнинг хақиқий йўқотилиши 1/10 қисми 52131240396

ни ташкил этади. Шундай қилиб, жами билвосита харажатлар
14229391600+5213124040 = 19442515640 сўмни ташкил этди.

- Бевосита харажатлар таркибида 48,1% стационарда даволанишга,

44,0% диспансер кузатувга,7,5% ташҳис қўйиш учун беморларни текшириш
учун сарфланган.

- Қайд этилган билвосита харажатлар таркибида 73,2% ВМЛ билан

боғлиқ имтиѐзларни тўлаш, 26,8% эса ЯИМ тўлиқ ишлаб чиқарилмаганлиги
билан боғлиқ.

25

2-жадвал.

ЖЦ билан касалланган беморларни даволаш учун умумий xaражатлар

Хaражат тури

Хaражатлар, сўм

Бевосита xaражатлар

Ташҳисни қўйиш ва тасдиқлаш учун асосли клиник-ташҳисий комплекс
ўтказиш бўйича харажатлар 80599865000 сўм

Диспансер кузатув учун 479039357000

Касалликнинг оғирлигини инобатга олган ҳолда стационар даволаш учун
харажатлар
Синф А

61568742600

Синф B

309933772800

Синф С

122675311200

Стационар даволаш учун жами
xaражатлар

518886717930

Жами бевосита xaражатлар

1078525939930

Билвосита xaражатлар
ВМЛ бўйича туловлар

Синф А

10870548500

Синф В

267896500

Синф С

4237228000

Жами ВМЛ бўйича тўловлар

17786739500 дан80% – 14229391600

ЯИМ нинг тўлиқ ишлаб чиқарилмаслиги

Синф A

12638676180

Синф B

34566801216

Синф С

4925763000

Жами ЯИМнинг тўлиқ ишлаб
чиқарилмаслиги

52131240396/10- 5213124040

Жами билвосита харажатлар:

19442515640

Жами харажатлар йилига

1097968455570

ЖЦ нинг олдини олишни бажариш самараси cурункали гепатит билан

касалланган

беморларни

даволаш

учун

сарфланадиган

бевосита

харажатларни тежаш билан ифодаланиши мумкин ЖЦ ни даволаш
харажатлари билан таққослаган ҳолда (3-жадвал).

ЖЦ ни даволаш бўйича иқтисодий йуқотишлар 2393258643570 сўмни

ташкил этди, яъни 348336 млн.сўм кўпдир.

Шундай қилиб, ЖЦ билан касалланган беморларни олиб бориш ва

даволагандан кўра, сурункали В ва D гепатит билан касалланган беморларни
ЖЦ га етказмасдан вирусга қарши дори-дармонлар билан ўз вақтида даволаш
иқтисодий жиҳатдан фойдалироқдир.

26

3-жадвал.

CГВ ва ЖЦ ни даволаш нархи ва иқтисодий йўқотишлар

Кўрсаткичлар

ЖЦ да

Вирусга қарши
даво олувчи СВГ
бўлган беморларда

Ташҳисий тадбирлар учун харажатлар 80599865000

80348865000

Диспансер кузатув сўм/йил

479039357000

354193865200

Стационар даволаниш нархи

518886717930

-

Дори-дармонли вирусга қарши даво

1295290188000 1171749600000

Жамланган бевосита харажатлар

1078525939930 434542730200

ВМЛЙ бўйича имтиѐзларни тўлаш

14229391600

1598631636

Вақтинчалик меҳнатга лаѐқатсизлик
бўйича ЯИМ нинг йуқотилиши

5213124040

444949445

Жамланган бевосита иқтисодий
йўқотишлар

19442515640

2043581081

Касалланиш туфайли жамланган
иқтисодий йўқотишлар сўм/йилига

2393258643570 2044922222562

Этиотроп даволашнинг иқтисодий самарадорлиги йилига 348336 млн.

сўмни ташкил этади. Бундан ташқари, сурункали гепатитни ўз вақтидa
даволаш ЖЦ нинг профилактикаси бўлиб ҳисобланади.

Диссертациянинг

«HBV этиологияли ЖЦ жигарнинг регулятор

фаолиятини математик моделлаштириш»

деб номланган саккизинчи

бобида HBV вa HDV этиологияли ЖЦ да жигарнинг регулятор вазифасини
математик моделлаштириш келтирилган.

Бизнинг вазифаларимизга жигар циррозида молекуляр-генетик

жараѐнларни ташкиллаштиришнинг макон-вақт хусусиятларини ҳисобга
олган ҳолда жигар циррозида гепатит В ва D вируслари ва жигар
ҳужайралари фаолияти билан боғлиқ математик моделни ишлаб чиқиш
кирди. Амалга оширилувчи вазифалар доирасида тебранма жараѐнларнинг
бузилиши асосида амалга оширилувчи генларнинг полиморф вариантлари
билан

юзага

келган

вирус

этиологияли

жигар

циррозларининг

ривожланишида молекуляр-генетик жараѐнларни бошқарувчи тизимдаги
вақтинчалик ўзаро боғланишларни инобатга олган ҳолда жигарнинг
регулятор вазифаларининг компьютер моделининг асосий тенгламалари
ишлаб чиқилди ва модификация қилинди.

Ҳисоблаш

тажрибалари

асосида

жигарнинг

сурункали

шикастланишида жигарнинг энергетик фаоллиги ортади – генлардаги
мутациялар оқибати таъсирида ушбу ферментларни кодловчи митохондриал
ферментлар фаоллиги ортиши аниқланди. Шунингдек, ген полиморфизми
фиброз ва цирроз ривожлниш тезлигига ва WFA+М2ВР миқдорининг
ортишига таъсир кўрсатиши аниқланди. Тизимнинг “гепатоцит-В гепатит
вируси-D гепатит вируси” компьютер моделининг бир қатор ҳисоблаш
экспериментал тажрибалар натижалари ген полиморфизм мавжудлигида

27

гепатоцитларнинг апоптоз ва жигар циррозига ўтиши фаоллашишини
кўрсатди.

ХУЛОСА

1.

Скрининг текширувлари натижасида кўплаб шахсларда HBsAg ва

аnti-HCV аниқланиши СВГ нинг аҳоли орасида кенг тарқалганлигидан
далолат берди. Улар "соғлом" аҳоли орасида 8,3% ва 5,6% ни ташкил қилди.

2.

HВsAg асосан 12,9% ѐшлар орасида (20-30 ѐш), 10,3% - ўрта ѐшлар

орасида (31-40 ѐш) ва 8,5% - 41-50 ѐшдагилар орасида аниқланди. Жараѐнни
ЖЦ га трансформацияси хавфи ижтимоий фаол, меҳнатга лаѐқатли аҳоли
орасида, яъни ѐшлар ва ўрта ѐшдаги шахслар орасида юқори эканлиги
кузатилди.

3.

Клиник кўринишларнинг ифодаланганлиги ҳар доим ҳам

морфологик ўзгаришлар билан мос келмади. Кам ифодаланган клиник
кўринишларда баъзан аниқ морфологик ўзгаришлар кузатилди, ва аксинча,
яққол ифодаланган клиник белгиларда морфологик ўзгаришлар кузатилмади.

4.

Ўзбекистонда В гепатитнинг D генотипи (96,5%) кўп учрайди,

шунингдек, баъзи ҳолатларда А генотип (3,5%) учрайди. Вирусларнинг
генетик xусусиятлари касалликнинг кечиши ва оқибатини белгилайди. D
генотип касалликнинг тез зўрайишига сабаб бўлди ва сурункали гепатит В
нинг прогностик маркѐри бўлиши қайд этилди.

5.

HBV инфекцияси ЖЦ пайдо бўлишигача кўп йиллар симптомсиз

кечиши мумкин. Агар бемор ҳолатини баҳолаб ва даволаш эрта бошланса,
сурункали беморларнинг яшаши узаяди. Жигар касалликларининг ўзига xoс
xусусиятларидан бири клиник белгиларнинг шаклланмаганлиги ва
беморларнинг шикоятлари йўқлигидир. Шу нуқтаи назардан, сурункали
гепатит В билан касалланган беморларда ЖЦ ни ўз вақтида аниқлаш ва унинг
ривожланиш жараѐнини камайтиришга қаратилган даво тайинлаш
муҳимлиги кўрсатилди.

6.

Фиброз даражасини акс эттирувчи сурункали В ва D

гепатитларнинг муҳим маркѐрлари зардобдаги WFА+-M2BP миқдори
ҳисобланади. СВГ да гистологик таҳлиллар М2BP билан мос келди. Касаллик
оқибатининг ижобий прогнозида WFА+-M2BP миқдори паст кўрсаткичларда
аниқланди. Сурункали гепатитнинг паст ѐки ўртача кечиши, аммо юқори
WFА+-M2BP кўрсаткичлари бўлган беморлар жиддий эътибор ва давомли
кузатувни талаб этди, чунки АлАТ нинг нормал кўрсаткичлари, шикоятлар ва
объектив ўзгаришларнинг йўқлиги ЖЦ га ўтиш имкониятини инкор этмади.
Касаллик

прогнозида

зардобдаги

WFА+-M2BP

нинг

миқдори

кўрсаткичларини аниқлаш кўрсатилди.

7.

ЖЦ ривожланишида виремия билан сурункали гепатит В нинг

зўрайиши ўртасида боғлиқлик аниқланди. Вирус юкламасининг ортиши
билан ЖЦ ривожланишининг xaвфи ортиши кузатилди.

8.

Жигарнинг эластографияси орқали кўп миқдорда ҳисобга

олинмаган ЖЦ аниқланди. Жигар эластографияси натижаларини сурункали

28

гепатитни ЖЦ га ўтишининг прогностик маркѐри сифатида қўллаш
кўрсатилди.

9.

SNP нинг геном скрининги сурункали гепатит В ва сурункали В+D

гепатит оқибатларини прогнозлаш имконини берди. IL28B нинг генетик
индивидуал типини аниқлаш касаллик оқибатида вужудга келиши мумкин
бўлган ЖЦ ни ҳамда беморларни олиб бориш тактикаси учун фойдали
эканлиги кўрсатилди.

10.

Касаллик

зарарини

аниқлаш

асосида

жамиятнинг

барча

харажатларини миқдорий баҳолаш орқали харакатлар кетма-кетлигини
аниқланди, ташҳислаш ва даволашнинг янги усулларини жорий этишнинг
иқтисодий самарадорлигини олдиндан белгиланди, сурункали вирусли
гепатитнинг асоратларини даволашга кетган ижтимоий xaражатлар
кўрсатилди.

11.

Ҳисоблаш таҳлиллари асосида гепатоцит ҳамда В ва D гепатит

вирусининг

ўзаро

боғлиқлик

фаолиятини

молекуляр-генетик

механизмларини аниқлаш мақсадида ишлаб чиқилган математик моделлаш
ва дастур жигар фибрози генлари полиморф вариантларини ҳамда зардоб
маркѐрларини ҳисобга олган ҳолда ушбу гепатитларда инфекцион
жараѐннинг асосий қонуниятларини очиб бериши кўрсатилди.

29

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.30.01

ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ

ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВИРУСОЛОГИИ

ХИКМАТУЛЛАЕВА АЗИЗА САЙДУЛЛАЕВНА

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ HBV, HDV ЭТИОЛОГИИ (КЛИНИКА,

ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ С УЧЕТОМ ЭКОНОМИЧЕСКОГО

БРЕМЕНИ)

14.00.10 – Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ ДОКТОРА НАУК (DSc)

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ – 2018

30

Тема докторской диссертации (DSc) зарегистрирована в Высшей аттестационной

комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за №В2017.2.DSc/Tib157

Диссертация выполнена в Научно-исследовательском институте вирусологии.
Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский (резюме))

размещен на веб-странице научного совета (www.tma.uz) и Информационно-образовательном
портале «ZiyoNet» (www.ziyonet.uz).

Научный консультант:

Асилова Мухайѐ Убаевна

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Камилов Фарход Хайдарович

доктор медицинских наук, доцент

Ахмедова Мубарахон Джалиловна

доктор медицинских наук, профессор

Касимов Илхамджан Асамович

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Самаркандский государственный медицинский
институт (Республика Узбекистан)

Защита диссертации состоится «____»___________2018 г. в _____ часов на заседании

Научного совета DSc.27.06.2017.Tib.30.01 при Ташкентской медицинской Академии (Адрес:
100109. г. Ташкент, Алмазарский район, ул. Фаробий, дом 2. Тел/факс: +99871-150-78-25, e-mail:
tta2005@mail.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Ташкентской

медицинской академии (зарегистрировано за №______). Адрес: 100109, г. Ташкент, Алмазарский
район, ул. Фаробий, дом 2. Тел/факс: +99871-150-78-25.

Автореферат диссертации разослан «_____»________________2018 года
(протокол рассылки № ______от «_____»__________________2018 года)

Л.Н. Туйчиев

Председатель научного совета по присуждению

ученых степеней, доктор медицинских наук

Н.У. Таджиева

Ученый секретарь научного совета по присуждению
ученых степеней, кандидат медицинских наук, доцент

Т.А. Даминов

Председатель научного семинара при научном совете по

присуждению ученых степеней, доктор медицинских наук,

профессор, академик

31

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской (DSc) диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Вирусные

гепатиты и их последствия остаются важнейшей медико-социальной
проблемой в мире. По данным всемирной организации здравоохранения 257
миллионов человек инфицированы хроническим гепатитом В (ХГВ).
Приблизительно 686 тысяч человек умирают ежегодно, включая цирроз и рак
печени, в результате хронической инфекции гепатита В. В мире летальность
от последствий прогрессирования инфекции, ассоциированной с вирусом
гепатита В, занимает 7-е место в структуре инфекционной патологии

1

.

Внедрение современных вирусологических методов, использование
неинвазивных методов в диагностике фиброза печени, улучшение
профилактических мероприятий с учетом генетического полиморфизма и
степени фиброза при хронических вирусных гепатитах В и D, остаются
приоритетными направлениями для научных исследований.
В мире проводится ряд научных исследований с целью достижения
высокой эффективности ранней диагностики, прогнозирования и клиники
цирроза печени HBV, HDV этиологии. В связи с этим, особое внимание
уделяется оценке масштабов распространения хронических диффузных
заболеваний

печени

вирусной

этиологии,

их

осложнениям

и

неблагоприятным исходам, таким как ЦП. Следует подчеркнуть, что раннее
выявление и лечение фиброза печени является одной из важных проблем и
может служить профилактикой осложнений ХГВ и ХГD

2

. Идентификация

генотипа вируса, молекулярно-генетического полиморфизма некоторых
генетических факторов, сывороточных маркеров ЦП может помочь в
прогнозирование исхода хронического вирусного гепатита в ЦП и улучшить
качество жизни.

В настоящее время в результате принятия мер по реформированию
системы здравоохранения в нашей стране принимаются эффективные меры
по укреплению общественного здравоохранения и раннему выявлению
инфекционных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов, повышению
эффективности лечения и профилактике заболевания

3

. Наряду с этим,

населению должна быть предоставлена своевременная диагностика и лечение
хронических гепатитов, необходима разработка научно обоснованных
методов ведения больных, в том числе клинических и прогностических с
расчетом экономического бремени цирроза печени HBV, HDV этиологии. В
стратегии действий по пяти приоритетным направлениям развития
Республики Узбекистан на 2017-2021 гг. были определены задачи
дальнейшего реформирования системы здравоохранения

4

, в первую очередь,

повышение качества медицинских и социально-медицинских услуг.

1

World Health Organization. Hepatitis B. – Fact sheet April, 2017.

2

Вялов С.С. Алгоритмы диагностики. Практическое руководство 3-е изд., доп. М.: МЕД пресс-информ,

2011. - 128 с.

3

http://www.minzdrav.uz

4

Указ Президента Республики Узбекистан «О стратегии дальнейшего развития Республики Узбекистан на

2017-2021 годы» №УП-4947

32

Исходя из этих задач, в том числе, определения генотипических

характеристик вирусного гепатита В, раннего прогнозирования цирроза
печени HBV, HDV этиологии и повышения эффективности профилактики,
лечения заболевания и оценки клинико-экономической эффективности,
тактики ведения больных, работа приобретает важную научно-практическую
значимость.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению задач в рамках Указа от 7 февраля 2017 года №УП-4947
«Стратегия действия по пяти приоритетным направлениям развития
Республики Узбекистан в 2017-2021 годы» и Постановления Кабинета
министров Республики Узбекистан за №537 от 24 июля 2017 года «О
дополнительных мерах по предупреждению распространения инфекционных
заболеваний в Республике Узбекистан», а также в рамках других
нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере.

Соответствие

исследования

основным

приоритетным

направлениям

развития

науки

и

технологий

республики.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с приоритетным
направлением развития науки и технологий Республики Узбекистан V.
«Медицина и фармакология».

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации

5

.

Научные исследования, направленные на изучение хронических

гепатитов В и D, циррозов печени HBV, HDV этиологии проводились в
крупных медицинских центрах и в выших учебных учреждениях мира, в том
числе University of California (CША); Universitat Munchen (Германия); Vienna
Medical University (Австрия); Department of Gastroenterology, Department of
Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Department of Medical
Research (Taiwan); Nottingham University Hospitals NHS Trust, The University
of Notingham, University of Central Lancashire, Department of Hepatology
(Англия); Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Центральный
научно-исследовательский институт гастроэнтерологии (Россия); Научно-
исследовательский

институт

Вирусологии,

Республиканский

специализированный научно-практический медицинский центр педиатрии,
Ташкентская медицинская академия (Узбекистан).

В мире существует ряд научно-практических исследований по

изучению факторов развития, диагностики, прогноза, клинических признаков
и профилактики гепатита В и D, в том числе получены следующие
результаты: определено влияние IL28В полиморфизма на эффективность
лечения ХГВ (The Research Center for Hepatitis and Immunology, Япония);
определено распространение генотипов гепатита В (Department of
Gastroenterology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University
Hospita, Department of Medical Research, Taiwan, Казанский государственный
медицинский университет, Россия; Научно-исследовательский институт
_________________________

5

www.who.int/healthinfo /global_burden_disease; www.who.int/mediacentre; www.bu.edu;

www.cdc.gov ва бошқа манбалар асосида амалга оширилган.

33

Вирусологии, Ташкентская медицинская академия, Узбекистан).
В мире остались недостаточно изучены, и ведутся научно-

исследовательские работы по следующим приоритетным направлениям:
молекулярно-генетические особенности хронического вирусного гепатита В,
их диагностика, прогноз, клинические аспекты и повышение эффективности
профилактики; определение влияния полиморфизма гена на исход
хронических гепатитов В; определение значения сывороточных маркеров;
разработка препаратов прямого противовирусного действия для лечения
вирусных гепатитов; определение географического распространения
генотипов вирусного гепатита В в различных популяциях и их клинические
особенности.

Степень изученности проблемы.

Научные исследования,

посвященные ЦП, представленные в литературных источниках, показывают,
что существуют генетические факторы, играющие ключевую роль в
предрасположенности

к

определенным

заболеваниям,

исходам

и

приверженности к лечению. Известно, что вклад различных генов в
формирование

генетической

предрасположенности

к

патологиям

существенно отличается в различных популяциях, в то время как вычисление
генетического риска для пациента зависит от распределения частот аллелей и
генотипов для популяций к которым он принадлежит, что затрудняет
использование данных, полученных от других популяций (X.L. Jiao, Y.T.
Gao, L. Jing еt al., 2011).

Как известно, почти 30% хронических вирусных гепатитов остаются не

выявленными. Немалую долю среди них занимают пациенты с тяжелыми
заболеваниями печени, этиологию которых не удается определить. Было
показано, что более чем 8% пациентов инфицированы ВГВ в скрытой форме
(M. Rizvi, M. Azam, A. Sultan, I. Malik et al., 2014.). Проводятся исследования,
посвященные зависимости клинических характеристик и исходов
заболевания от выраженности фиброза печени (G. Fattovich, F. Bortolotti, F.
Dorato et al., 2008; S.Y. Kim, Y.Y. Kyaw, J. Cheong, 2017). Разрабатываются
методы неинвазивной диагностики фиброза печени (L. Castera, 2011; L.
Rizzo et al., 2011; З.А. Лемешко, 2011; G. Ferraioli, et al., 2012).

В настоящее время начато изучение прогностических маркеров

перехода хронических вирусных гепатитов в ЦП (К. Ito, А. Kuno, Y. Ikehara,
М. Sugiyama, 2012; D. Du, X. Zhu, А. Kunoet al., 2012; Atsushi Kuno, Yuzuru
Ikehara, Yasuhito Tanaka, Kiyoaki Ito еt al., 2013) Разрабатываются
математические модели для определения фиброза печени (B. Cowie, H. Kelly,
2010; А. Friedman, W. Hao, 2017). С повышенным риском развития ЦП
связаны определенные факторы вируса и организма. Одним из факторов
вируса, влияющих на исход заболевания, является концентрация вируса в
сыворотке крови. В результате исследований проведенных на Тайване
установлено, что риск развития ЦП был, не зависим от HBsAg и уровня
АлАТ, а зависел от вирусной нагрузки. Также наблюдалось существенное
возрастание риска возникновения ГЦК при повышении уровня HBV ДНК в
сыворотке (U.H. Iloeje et al., 2006).

34

Как свидетельствует, анализ литературных данных ни одна из

прогностических шкал не позволяет, достоверно оценить риск осложнений
цирроза печени. В этой связи одной из наиболее важных проблем
инфектологии является изучение предикторов формирования ЦП.
Актуальной проблемой является изучение зависимости клинических
характеристик и исходов заболевания от выраженности фиброза печени и
вопросы генетических характеристик вируса гепатита В.

Связь диссертационного исследования с планами научно-

исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где
выполнена диссертация.

Диссертационное исследование проводилось в

соответствии

с

планом

научно-исследовательских

работ

научно-

исследовательского института вирусологии: АДСС 21-2 «Разработка новых
подходов к прогнозированию, лечению и профилактике перехода
хронических вирусных гепатитов в цирроз печени на основании
идентификации полиморфизма гена IL28В и сывороточных маркеров
фиброза печени» (2012–2014 гг.), АДСС 15.20.2 «Разработка экономически
эффективной модели профилактики циррозов печени вирусной этиологии в
условиях

Узбекистана

с

использованием

прогностического

и

математического моделирования» (2015–2017 гг.), а так же меморандума о
взаимопонимании

между

Научно-исследовательским

институтом

Вирусологии и научно-исследовательским центром «Гепатитов и
иммунологии» Япония (2011–2017 гг.).

Цель исследования

. Выявить закономерности и прогностическую

значимость факторов прогрессирования хронических вирусных гепатитов В
и D в ЦП, изучить клинико-диагностические и профилактические аспекты
ЦП с учетом истинной распространенности и экономического бремени.

Задачи исследования

:

определить распространенность лиц с HBs-антигенемией и вирусных

ЦП HВV этиологии;

определить клинические аспекты и лабораторные характеристики ЦП

HBV, HDV этиологии;

установить генотипические характеристики HBV инфекции в

Республике;

определить возможность использования сывороточного маркера

WFA+-М2ВР для диагностики степени фиброза печени у пациентов с
хроническими вирусными гепатитами В и D;

оценить эффективность неинвазивных методов диагностики фиброза

печени;

обосновать возможности использования полиморфизма гена IL28В в

качестве прогностического маркера трансформации фиброза в цирроз
печени;

провести

расчет

оценки

социально-экономического

бремени,

обусловленного вирусными ЦП. Проведение клинико-экономического
анализа лечения хронических вирусных гепатитов;

35

разработать математическую модель для выявления мер профилактики

и стратегий лечения неблагоприятных исходов хронических гепатитов В и D
на основании генетического полиморфизма и степени фиброза.

Объектом исследования

явились 357 больных циррозом печени

вирусной этиологии, 113 больных хроническим гепатитом В, 1645
практически здоровых лиц обследованых на наличие HBsAg и anti-HCV в
крови.

Предмет исследования:

венозная кровь и сыворотка крови для

проведения биохимических, серологических, молекулярно-генетических
исследований с целью количественного определения сывороточных
маркеров, генетических характеристик организма и генотипической
характеристики вируса; биоптат печени для гистологического исследования.

Методы

исследования.

Были

использованы

скрининговые,

общеклинические,

биохимические,

серологические,

молекулярно-

генетические,

инструментальные,

математическое

моделирование,

статистические методы исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем:

показана высокая частота циркуляции генотипа D и определено

значение генотипа D в прогрессирование HBV инфекции;

впервые определена эффективность использования сывороточного

маркера фиброза печени WFА+–M2BP для прогноза вирусного цирроза
печени;

выявлено влияние вирусной нагрузки HBV и генетических факторов

человека в качестве прогностических маркеров прогрессирования
хронического гепатита В, D и формирования ЦП;

впервые интерлейкин 28В был применен в качестве прогностического

маркера перехода хронического гепатита D в цирроз печени;

научно обоснована своевременная терапия противовирусными

препаратами прямого действия - аналогами нуклеотидов и нуклеозидов с
расчетом экономических затрат на лечение хронических гепатитов В и D в
сравнении с ЦП.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем

:

оценено количество лиц с HBsAg в крови путем скрининговых

исследований отдельных групп населения;

предложено использовать сывороточные маркеры WFА+–M2BP в

качестве неинвазивных методов оценки стадии фиброза печени и прогноза
заболевания у пациентов с хронической HBV инфекцией;

обоснована прогностическая значимость генетических вариаций в

регионе IL28B гена для определения исхода вирусных гепатитов В и D;

доказана возможность использования вирусной нагрузки и генотипа

вируса гепатита В в качестве прогностических маркеров исхода заболевания;

представлена оценка бремени заболевания и расчета средств, которые

необходимы для углубленной диагностики и лечения больных хроническим
гепатитом;

36

разработаны новые формы статистического учета вирусных гепатитов

и их исходов среди субъектов республики, а также представлены данные для
необходимости инициировать работу по централизованному анализу данных
региональных регистров по вирусным гепатитам;

разработаны программы для электронно-вычислительных машин по

прогнозированию цирроза печени у больных с хроническим гепатитом В и D.

Достоверность результатов исследования

определяется применением

апробированных теоретических и практических подходов и методов,
достаточным объемом выборки больных, достоверность результатов
подтверждена

примененными

в

исследованиях

современными,

взаимодополняющими клиническими, серологическими, молекулярно-
генетическими и статистическими методами. Сопоставление полученных
данных с зарубежными и отечественными исследованиями, обоснованность
выводов и заключения подтверждают достоверность полученных
результатов.

Научная и практическая значимость результатов исследования

.

Научная значимость результатов исследования состоит в том, что

раскрываются механизмы формирования патологического процесса при ЦП
HBV и HDV этиологии, выявляются закономерности и прогностическая
значимость факторов прогрессирования ХВГ в ЦП, что станет отправной
точкой для дальнейших и более глубоких изучений в республике. Впервые
определялись сывороточные маркеры фиброза печени для прогноза
вирусного

ЦП

и

молекулярно-генетические

исследования

по

распространенности генотипов гепатита В, что создает фундамент для
раннего диагностирования исходов вирусных гепатитов. Генетические
факторы человека использовались для определения глубины поражения
печени и прогноза исходов заболевания;

Практическая значимость научных исследований заключается также в

возможности применения разработанной модели прогноза заболевания с
учетом социально-экономического бремени вирусных ЦП. Результаты
проведенных исследований легли в основу разработки дифференцированного
подхода к профилактике неблагоприятных исходов вирусных гепатитов.
Комплексная оценка всех затрат общества, положенная в основу
исследований бремени заболеваний помогает определить очередность
действий, нацеленных на улучшение существующей ситуации, а также
спрогнозировать экономическую эффективность внедрения новых методов
диагностики, профилактики и лечения ЦП. Проведенное математическое
моделирование регуляторной функции печени использовалось для
разработки программной системы диагностики и прогнозирования исходов
хронических гепатитов В и D в ЦП с учетом генетического полиморфизма и
степени фиброза.

Внедрение результатов исследования

. На основании полученных

результатов научного исследования по выявлению закономерностей и
прогностической значимости факторов прогрессирования хронических
гепатитов В и D в ЦП и определение клинических аспектов:

37

разработаны и внедрены в практику здравоохранения методические

рекомендации «Способ прогнозирования цирроза печени с использованием
полиморфизма гена IL28B» (заключение Министерства здравоохранения
Республики Узбекистан №8н-д/94 от 12 января 2017 г.). Данные
методические рекомендации способствуют прогнозированию возможности
трансформации хронических вирусных гепатитов В и D в цирроз печени;

утверждены стандарты диагностики, лечения и протоколы лечения

инфекционных заболеваний (Приказ Министерства здравоохранения №525
от 16 декабря 2016 г.). Данный нормативный документ дал возможность
проведения мероприятий по диагностике и эффективному лечению
инфекционных заболеваний;

утвержден и внедрен в научно-исследовательский институт

Вирусологии и областную инфекционную больницу г. Чирчик программный
потент «Программа для выявления хронических гепатитов и циррозов печени
вирусной этиологии» (справка Министерства здравоохранения №8н-д/94 от
12 января 2017 г.);

научные результаты по исходам ХГВ и ХГD,

по

способам

прогнозирования и клиническим аспектам ЦП внедрены в практическое
здравоохранение, в том числе в практическую деятельность клиники научно-
исследовательского института вирусологии, Республиканского центра
хронических соматических заболеваний г. Ташкента, областных клинических
инфекционных больниц города Бухара, Навои, Сурхандарья, Самарканд
(справка Министерства здравоохранения №8н-р/15 от 3 февраля 2016 г.).
Внедрение результатов исследования дало возможность сократить
количество

больных

с

воспалительными

заболеваниями

печени,

достоверного определения фиброза печени, прогнозирование ЦП, что
улучшило качество жизни больных.

Апробация

результатов

исследования.

Результаты

данного

исследования были обсуждены на 6 международных и 10 республиканских
научно-практических конференциях.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации

опубликовано 36 научных работ, в том числе 17 научных статей, из них 15 в
республиканских и 2 в зарубежных журналах, рекомендованных Высшей
аттестационной Комиссией Республики Узбекистан для публикации
основных научных результатов докторских диссертаций.

Структура и объѐм диссертации

. Диссертация состоит из введения,

восьми глав, заключения, списка использованной литературы и приложения.
Объем диссертации составляет 187 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во

введении

обоснована

актуальность

и

востребованность

проведенного исследования, цель и задачи исследования, характеризуется
объект и предмет исследования, показано соответствие исследования

38

приоритетным направлениям развития науки и технологий республики,
излагаются научная новизна и практические результаты исследования,
раскрываются научная и практическая значимость результатов работы,
приводятся сведения о внедрении в практику результатов исследования,
данные по опубликованным работам и структуре диссертации.

В первой главе

«Современное представление о хронических

вирусных гепатитах В, D и циррозах печени (диагностика, клиника,
прогноз, молекулярно-генетические особенности и оценка социально-
экономического бремени)»

диссертации проанализированы современные

данные об этиологии, клинике, распространенности ЦП и генотипов HВV,
генетические факторы прогрессирования цирроза печени (Host фактор),
прогностические маркеры перехода хронического вирусного гепатита В и D в
цирроз печени, современное представление о лечении хронических вирусных
гепатитов В и D с целью профилактики цирроза печени. Представлены
данные по оценке социально-экономического бремени циррозов печени,
математическому моделированию регуляторной функци при фиброзах
печени. На основании литературных данных по изучаемой проблеме,
выявлены вопросы, не нашедшие своего решения, и требующие детального
изучения,обоснована актуальность работы и необходимость разработки
выбранной темы.

Во второй главе диссертации

«Характеристика обследованных

больных и методов исследования»

описаны материалы и методы

исследования.

Работа выполнена в НИИ вирусологии. Под наблюдением

находилось 357 больных циррозом печени вирусной этиологии, в возрасте от
20 до 60 лет. Больных ЦП HBV этиологии было 67, ЦП HDV этиологии 140,
для контрольной группы взяты 150 человек с HCV ЦП. Все больные
наблюдались в диспансерно - поликлиническом отделении, часть из них
получали стационарное лечение в клинике НИИ Вирусологии МЗ РУз.

Для определения распространенности генотипов HBV в Республике

Узбекистан, обследован 141 больной с верифицированным диагнозом
хронический вирусный гепатит В различной активности, проживающих в
различных регионах Узбекистана. Из них генотип определялся у 113 больных
ХГВ.

Для изучения бремени ЦП нами проведены скрининговые

исследования. Обследовано 1645 человек на наличие HBsAg и anti-HCV в
крови, в возрасте от 15 до 60 лет, которые не состояли на учете по поводу
перенесенных заболеваний печени.

Применялись: клинические, биохимические (АлАТ, АсАТ, билирубин,

альбумин, ГГТП, α-ФП), серологические (ИФА), молекулярно-биологические
(ПЦР), инструментальные

(УЗИ,

эластография, биопсия

печени),

математические и статистические методы исследования.

В третьей главе

«Оценка текущего эпидемиологического и

социального бремени, обусловленного вирусными циррозами печени в
республике»

диссертации дана оценка текущего эпидемиологического и

социального бремени, обусловленного вирусными гепатитами и HBV

39

индуцированными

циррозами

печени

в

республике

Узбекистан.

Представлены распространенность хронических вирусных гепатитов в
республике Узбекистан и прогнозирование возможности риска развития
вирусных циррозов печени.

Проведены выборочные скрининговые исследования в различных

регионах республики. Всего на наличие HBsAg и anti-HCV в крови
обследовано 1645 образцов крови условно здоровых лиц, которые не
обращались по поводу заболеваний печени в прошлом и не имели жалоб по
поводу других заболеваний. Всего из 1645 образцов крови, полученных из
регионов, HBsAg выявили в 136 (8,3%), anti-HCV 91 (5,6%). На рисунке 1
представлена частота встречаемости HBsAg и anti-HCV среди населения 5
регионов республики.

Рис.1. Частота встречаемости HBsAg и anti-HCV среди населения

регионов Республики Узбекистан

Наибольший процент НВs-антигенемии был в Южных и Юго-

Западных регионах (12,2%), Центральном регионе (12,0%), реже в Восточном
регионе (10,5%), в Северном и Северо-Западных регионах (10,2%). Самая
низкая частота встречаемости HBs антигенемии отмечена на территории
Ташкента и Ташкентского вилоята.

Мы рассмотрели возрастные аспекты лиц положительных на HBsAg и

anti-HCV. Из 136 положительных на HBsAg обследованных лиц наиболее
часто HBsAg встречался в возрастной группе 20-30 (41,9%) лет, 31-40
(26,4%) лет и 41-50 (24,3%) лет. На рисунке 2 представлен возрастной состав
HBsAg и anti-HCV положительных лиц от общего числа обследованных
условно здоровых людей соответственных возрастных групп.

Как видно из рисунка наибольшая частота антигенемии от общего

числа обследованных лиц также приходилась на возраст 20-30 лет (12,9%) и
31- 40 лет (10,2%). По г.Ташкенту основное число anti-HCV положительных
лиц приходилось на возраст 31- 40 лет.

Ташкент и

Ташкентская

область

Восточный

регион

Северный и

Северо

Западный

регионы

Южный и

Юго

Заподный

регионы

Центральный

регион

1,7

10,5

10,2

12,2

12,0

4,2

2,3

7,7

8,6

2,9

HBsAg

anti-HCV

40

Рис.2. Процентный состав HBsAg и anti-HCV позитивных лиц

среди условно здорового населения соответственно возрастным группам

Полученные данные не оставляют сомнения в том, что гепатитом В

поражается наиболее трудоспособная часть населения республики
Узбекистан. Известно, что лица с HBsAg в крови имеют повышенный риск
развития цирроза печени и ГЦК. Таким образом, социальная значимость
гепатита В определяется высокой распространенностью заболевания среди
лиц 20-40 лет. Указанная возрастная группа составляет основное
репродуктивное население и трудовой потенциал страны, поэтому имеет
большое значение для экономики страны.

Существует

значительная

разница

между

уровнями

распространенности цирроза печени, приводящимися в официальных
документах и соответствующими показателями, полученными в результате
целевых обследований населения или его отдельных групп.

Была изучена распространенность ЦП среди населения республики

Узбекистан на ближайшие 5-10 лет. Принимая во внимание результаты
предыдущих скрининговых исследований, на выявление неучтенных лиц с
HBsAg и anti-HCV в крови, мы попытались рассчитать возможное
количество больных ЦП на ближайшие годы.

По официальным данным на 2016 год взрослое население Республики

Узбекистан составляло 22619576 человек, HBsAg определялся у 8,3%
населения. Из 22619576 человек HBsAg мог быть приблизительно у 1877425
человек, если считать, что «здоровое» носительство составляет 15-20%, то
предполагаемое неучтенное количество больных ХГВ может быть 1502000
человек. Неучтенных ЦП в ближайшие 5-10 лет может быть 300400 случаев
(20% от ХГВ) дополнительно к официальным данным Госкомстата.

Проведены скрининговые исследования по выявлению больных ЦП из

181 больного хроническим гепатитом в трех поликлиниках г.Ташкента.
Больные ЦП составили 3,3%. По данным Государственного комитета по
статистики на 2016 год больные хроническим вирусным гепатитом В
составили примерно 34464 человек. Из них ЦП может выявляться у 3,3%, то
есть у 1137 человек.

0

5

10

15

15-19 лет

20-30 лет

31-40 лет

41-50 лет

51-60 лет

2,6

12,9

10,2

8,5

1,7

2,6

8,5

7,1

4,6

2,6

HBsAg

anti-HCV

41

На фоне увеличения числа больных ХГ и выявления неучтенных

вирусных гепатитов, в ближайшие 5-10 лет можно ожидать увеличения
показателей заболеваемости ЦП.

В

четвертой

главе

диссертации

«Клинико-лабораторная

характеристика вирусного цирроза печени»

дана клинико-лабораторная

характеристика цирроза печени HBV и HDV этиологии. Проведено
комплексное клинико - лабораторное обследование 357 больных ЦП, из них
67 с ЦП HBV этиологии, мужчин было 37 (55,2%), женщин 30 (44,8%), 140 с
ЦП HDV этиологии, мужчин - 75 (53,6%), женщин - 65 (46,4%), для
контрольной группы взято150 больных ЦП HСV этиологии, мужчин было 80
(53,3%), женщин - 70 (46,7%). Средний возраст составил 46,9±5,6%; 34,2±3,8
и 52,5± 2,5 лет соответственно.

Распределение больных по тяжести патологического процесса было

следующим: при ЦП HBV этиологии – к классу А отнесены 28 (41,8%)
больных, классу В - 35 (52,2%), классу С 4 (6,0%) больных. При HDV ЦП к
классу А отнесены 52 (37,1%), В 77 (55,0%), С 11 (7,9%) пациентов с ЦП.
При HСV ЦП к классу А отнесено 40 (26,7%), классу В 100 (66,7%), классу С
10 (6,7%). ЦП чаще наблюдался у мужчин. Заболевание отмечается во всех
возрастных группах, но чаще в возрасте 21- 40 и 41- 60 лет.

Сложность ранней диагностики ЦП обусловлена разнообразием первых

клинических проявлений. В клинической картине ЦП различной этиологии
выраженных различий не было. За исключением ЦП HCV этиологии, при
котором частота симптомов была реже и менее выражены.

Длительность заболевания у всех пациентов была различной.

Предполагаемая длительность болезни при различной выраженности процесса
представлена на рисунке 3.

Рис.3. Длительность заболевания при ЦП различных классов

Почти половина больных ЦП класса А имели длительность болезни до 5

лет, реже 6-10 лет и больше, в среднем 6,8±0,8 лет. ЦП класса В имел более
длительные сроки болезни, в основном 11-15 лет реже 6-10 лет в среднем
12,5±2,4. ЦП класса С имел длительность болезни 16 -20 и более лет в среднем
19,7±3,2 тяжесть состояния зависела от длительности болезни. С нарастанием

0

10

20

30

40

50

5 лет

6-10 лет

11-15 лет

16-20 лет

более 20 лет

42,5

37,5

16,7

3,3

0

2,8

23,6

43,9

17,9

48

0

8

12

32

48

класс А

класс В

класс С

42

сроков болезни увеличивается, частота более тяжелых клинических
проявлений.

Нами была проведена оценка репликативной активности вируса при

различной тяжести поражения печени. Наблюдалась тенденция к наростанию
вирусной нагрузки с усилением тяжести заболевания у больных ЦП классов А
и В. Однако, в целом, вирусная нагрузка не зависела от выраженности
процесса при ЦП. При ЦП HDV этиологии с усилением тяжести состояния
вирусная нагрузка нарастала, однако разница не была достоверной.

Нами прослежена зависимость вирусной нагрузки от длительности

болезни. При ЦП вирусная нагрузка уже не имела решающего значения, она
не коррелировала с тяжестью процесса, но зависела от длительности болезни.
То есть, с наростанием длительности болезни вирусная нагрузка наростает.

Очень трудно диагностировать начальные стадии формирования ЦП.

Может протекать бессимптомно или с минимальными признаками, что
затрудняет диагностику, в результате чего происходит несовпадение
клинического и гистологического диагнозов, клинических проявлений и
показателей инструментальных методов исследования. Симптоматика ЦП
HBV, HDV и HCV этиологии примерно одинакова, но при HDV инфекции
наблюдаются более выраженные симптомы. У большинства больных ЦП,
ассоциированный с вирусным гепатитом В заболевание протекало латентно
или со скудной симптоматикой. Врачи недооценивали состояние пациента,
они наблюдались с диагнозом ХГВ. Больные с HDV инфекцией имели
выраженную клиническую симптоматику с появлением внешних признаков
печеночной недостаточности, увеличением селезенки, увеличением и
уплотнением печени. Ошибочно диагностирован ЦП HDV этиологии. Для
уточнения диагноза 41 больному проведена пункционная биопсия печени с
последующим гистологическим анализом, одновременно проведено
сравнение с результатом эластографии печени у тех же больных. Данные
гистологического анализа сравнивали с клиническим диагнозом. Были
получены следующие результаты. Из 12 больных с HВV инфекцией не
совпадали клинические диагнозы с гистологическим и у 2 (16,7%), из-за
скудности клинических симптомов болезни был диагностирован ХГВ. При
исследование биоптата печени определен ЦП. Из общего количества
больных с HDV инфекцией несовпадение клинических с гистологическими
диагнозами было у 7 (24,1%) пациентов. Из них у 5 больных с клиническим
диагнозом ЦП гистологические исследования определяли хронический
гепатит с минимальной активностью (F0-1), у 2 – хронический умеренный
гепатит (F1-2). И еще у 6 больных был переходный период от хронического
гепатита к ЦП, то есть еще не сформировавшийся ЦП.

Биохимические показатели были изменены у части больных. В 49,8%

случаях наблюдалось повышение билирубина в крови, максимальные
показатели которых повышались до 180 мкмоль/л за счет прямой фракции. У
отдельных больных билирубинемия носила волнообразный характер, с
периодами повышения и снижения. Среди больных ЦП увеличение
концентрации α-ФП было у 31 (46,3%) при HBV инфекции,у 86 (61,4%) при

43

HDV, и 42 (28,0%) HСV инфекции. Уровень их колебался от 28 до 120 нг/мл,
составляя в среднем 32,5±8,9 и 53,0±9,3 нг/мл соответственно. Уровень α-ФП
зависил от тяжести патологического процесса при всех ЦП и достоверно
отражал функциональное состояние печени.

Определялась распространенность генотипов HBV в Республике

Узбекистан. Всего было успешно проведено генотипирование 113
тестированных образцов сыворотки крови.

У

больных

гепатитом

В,

проживающих в Узбекистане в целом выявлены два генотипа HBV – генотип
А (3,5%) и генотип D (96,5%).

Из 4 больных с А генотипом у 3 был ХГВ низкой, 1 - умеренной степени

активности. Результаты биохимических исследований показали, что у этих
больных количество билирубина в крови колебалось от 20,0 до 25,0 мкмоль/л,
что в среднем составило 22,4±1,5 мкмоль/л. Уровень активности печеночных
ферментов в среднем составлял 32,4±2,3 МЕ. Распределение больных с
генотипом D по степени активности было следующим: минимальная у 13,8%,
низкая у 24,8%, умеренная у 49,5%, высокая у 11,9% (рис.4).

Рис.4. Распределение больных с генотипом D HBV по степени

активности проявлений

При D генотипе более половины пациентов имели средние уровни

содержания ДНК 56 (51,4%) HBV в крови, низкие у 25 (22,9%), высокие - 28
(25,7%) (рис.5).

Рис.5. Распределение больных с D генотипом HBV в зависимости от

уровня вирусной нагрузки

0

10

20

30

40

50

Минимальная

Низкая

Умеренная

Выраженная

13,8

24,8

49,5

11,9

0

20

40

60

<2 lg

3-5 lg

>5 lg

22,9

51,4

25,7

44

Итог проведенных нами исследований позволят сделать заключение, что

в Узбекистане превалирующим является D генотип и очень редко встречается
А генотип. Генетические особенности вирусов могут определять течение и
исход заболевания. Генотип D имеет большой риск прогрессирования. Генотип
вируса может служить маркѐром прогноза ХГВ.

В пятой главе

диссертации

«Оценка неинвазивных методов

диагностики фиброза печени и риска развития ЦП при хронических
вирусных гепатитах В и D»

приведены результаты исследования по оценке

эффективности неинвазивных методов диагностики фиброза печени и
прогноза развития ЦП.

С повышенным риском развития ЦП связаны определенные факторы,

вируса и организма. Одним из факторов вируса, влияющих на исход
заболевания является концентрация вируса в сыворотке крови. Для
определения значимости высоких показателей вирусной нагрузки в качестве
прогностического маркера развития ЦП мы провели анализ медицинских
карт 65 больных вирусным гепатитом В, которые длительно, не менее 5 лет,
находились на диспансерном учете и ежегодно сдавали кровь на
количественное определение HBV ДНК.

Рис.6. Зависимость риска развития ЦП от вирусной нагрузки

На рисунке 6 представлено влияние вирусной нагрузки на исход

заболевания. Через год только у 4,5% больных с высокой концентрацией
вируса в крови выявлен ЦП. Через 2 года ЦП определен в 4,3% случаев в
группе со средней и 9,1% с высокой концентрацией вируса. Через 3, 4 и 5 лет
у больных со средней вирусной нагрузкой ЦП диагностирован у 8,6%, 17,4%,
21,7% пациентов, с высокой концентрацией вируса в крови у 18,2%, 27,3% и
31,8% и с низким содержанием вируса в 5%, 15%, 15% случаев
соответственно. Трансформация в ЦП у лиц с ХГВ зависила от уровня
циркуляции вируса. Высокий уровень ДНК HBV является предиктором
прогрессирования ХГВ в ЦП.

В качестве сывороточных маркеров фиброза печени использовали

WFА+–M2BP, которые были оценены у 41 наивного пациента с
хроническими вирусными гепатитами и вирусными ЦП. Диагностическая

0

10

20

30

40

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

14 до 10² МЕ HBV/мл

>10² -10

⁵

МЕ HBV/мл

>10

⁵

-10

⁷

МЕ HBV/мл

45

эффективность WFА+–M2BP сравнивалась с различными маркерами
фиброза, такими как пункционная биопсия и эластография печени. Диагнозы
ориентированы на показатели гистологического обследования. Не
наблюдалось достоверной разницы между средними показателями WFА+–
M2BP у больных ХГВ и ХГВ+D. При ХГВ низкой степени активности
высокие показатели WFА+–M2BP могут служить прогностическим маркером
прогрессирования процесса. При ХГВ+D трудно оценить истинное состояние
больного, так как клиническая картина может быть выраженной даже при
умереных изменениях печени. Это приобретает, важное, значение, в связи с
тем, что эластография печени в 27,2% случаев не достаточно полно
оценивает состояние больного. Прогностически благоприятный исход
болезни следует связывать с низкими показателями WFА+–M2BP.
Сывороточные маркеры фиброза печени можно использовать при
клинических симптомах хронического гепатита низкой степени активности,
но с гистологическими признаками перехода в ЦП. Высокие показатели
WFА+–M2BP помогут правильно оценить состояние больного. Полученные
нами данные позволяют считать, что важным сывороточным маркером
хронических вирусных гепатитов В и D, отражающим степень фиброза
печени следует считать WFА+–M2BP. Уровни сывороточного WFА+–M2BP
можно использовать, для интерпретации прогноза заболевания. Больные с
картиной низкого или умеренного ХГ, но с высокими показателями WFА+–
M2BP нуждаются в пристальном и более длительном наблюдении, так как
нормальные показатели АлАТ, отсутствие жалоб и объективных изменений
не исключают возможности перехода в ЦП. В данном случае, высокие
показатели WFА+–M2BP являются предикторами возможного перехода в
ЦП.

Для определения фиброза печени и прогнозирования риска развития

цирроза печени мы использовали непрямую звуковую эластографию печени.
Проведен анализ структуры эпидемиологических форм, выраженности
фиброза в группах пациентов из 1880 человек с хроническими вирусными
гепатитами в возрасте от 15 до 75 лет. Из них больных с ХГВ было 531
(28,2%) и ХГВ+D - 378 (20,1%) человек.

Из 909 больных ХГВ и ХГD, участвующих в исследовании, у 50

выявлен ЦП, что составило 5,5%. Показатели эластографии печени сравнили
с результатами гистологических исследований. При ХГВ гистологические
показатели соответствовали данным эластографии печени в 90,9% случаев.
При ХГВ+D данные эластографии печени в целом совпадали с
гистологическими показателями.

Таким образом, методом эластографии печени можно установить

значительное количество неучтенного ЦП. Эластографию печени можно
использовать, как прогностический маркер перехода ХГ в ЦП.

В шестой главе диссертации «

Оценка риска прогрессирования

хронических вирусных гепатитов В и D в цирроз печени с учетом
генетического

полиморфизма

»

представлена

оценка

риска

прогрессирования хронических вирусных гепатитов В и D в цирроз печени с

46

учетом генетического полиморфизма. Для выявления точечных мутаций SNP
rs8099917 гена IL28В использовали метод ПЦР и полиморфизма длин
рестрикционных фрагментов. В качестве материала для исследования
использовалась ДНК, полученная из лейкоцитов крови. Для исключения
нежелательных эффектов, связанных с этнической неоднородностью, мы
проводили анализ генетических ассоциаций в гомогенной популяции.
Обследовано 253 больных: мужчин было 138 (54,5%), женщин 115 (45,5%).
Возраст больных колебался от 17 до 56 лет, в среднем составил 36,5±2,8 лет.
Пациентов с ХГВ было 40, ХГD - 23 человека, ЦП HBV этиологии - 55, ЦП
HDV этиологии - 135 человек.

У здоровых лиц Т аллель была мажорной, G-минорной. В отличии от

здоровых лиц частота встречаемости ТТ генотипа была выше у больных
хроническими гепатитами (рис. 7).

Рис.7. Сравнение частоты генотипов IL28В гена в 3 группах пациентов

При сравнении частот встречаемости генотипов IL28В у больных ХГВ

и ХГВ+D особых различий не выявлено. При ХГВ и ХГВ+D генотипы
представлены в основном гомозиготными Т аллелями (85,0% и 87,0%
соответственно).

Для

установления

связи

между

полиморфизмом

IL28В

и

последствиями гепатита В обследовано 55 больных ЦП HBV этиологии.
Мужчин было 34 (61,8%), женщин - 21 (38,2%) (рис. 8).

Рис.8. Распределение генотипов по SNP rs8099917 гена IL28В в группах

пациентов с ХГВ и ЦП HBV этиологии

ТТ

TG

0

50

100

Здоровые

Гепатит В

Гепатит В+D

ТТ

TG

0

50

100

ХГВ

ЦП HBV

47

Из данных таблицы видно, что при ХГВ отмечается превалирование ТТ

генотипов над TG (Р<0,01). При ЦП в исходе гепатита В частоты генотипов
несколько изменены в сторону увеличения числа TG генотипа. Частота
встречаемости генотипа ТТ среди больных хроническим гепатитом В в 1,3
раз чаще, чем среди больных HВV ЦП. Встречаемость генотипа ТG при ЦП в
2,3 раз чаще, чем при ХГВ, RR=2,3. Соотношение риска обнаружения TG
среди ЦП HВV более чем в 2 раза выше, чем TG при ХГВ. Это говорит о том,
что при ЦП риск встречаемости TG в 2 раза выше, чем при ХГВ.

Изучалась связь генотипов IL28B с глубиной поражения печени при

ЦП, ассоциированном с HBV инфекцией, для чего рассмотрели
распределение генотипов при различной выраженности поражениях печени.
Степень поражения печени оценивали по шкале Child – Pugh (рис.9).

Рис.9. Распределение генотипов по SNP rs8099917 гена IL28B в группе

пациентов с ЦП HВV этиологии

Из представленных на рисунке 9 данных видно, что существует связь

между выраженностью проявлений ЦП и распределением генотипов IL28B
гена, которое выражается в снижении частоты ТТ генотипа и увеличении TG
генотипа. RR при ТТ генотипе в классе В определяется в 1,5 раз чаще, чем в
классе А. Риск вероятности более тяжелых форм ЦП в 3,2 раза выше при
генотипе TG IL28B гена.

С целью изучения возможности использования полиморфизма гена

IL28B в качестве предиктора прогрессирования ХГВ+D в ЦП обследовано
135 больных ЦП HDV этиологии и проведено сравнение с группой больных
ХГВ+D (рис.10).

Рис.10. Распределение генотипов по SNP rs8099917 гена IL28B в группе

пациентов ЦП HDV этиологии

ТТ

TG

0

50

100

Класс А

Класс В

Класс С

TT

TG

GG

0

100

ХГВ+D

ЦП HDV

48

Данные рисунка указывают на то, что при HDV ЦП чаще чем при ХГВ+ D
встречаются гетерозиготные TG генотипы и появляются мутантные
гомозиготные GG генотипы. Появление при ХГВ+D GG генотипа IL28B гена
может служить предиктором неблагоприятного исхода в ЦП.

По показателям, ТТ и TG генотипов можно прогнозировать

возможность перехода хронического гепатита в ЦП при Дельта инфекции.
Обращает на себя внимание более высокий, чем при ХГВ+D полиморфизм
ТG генотипа и появление мутантного GG генотипа у 4,4% пациентов.
Соотношение рисков при обнаружение ТТ при ЦП HDV по отношению к ТТ
среди ХГД, RR=4,5. Не ТТ генотипы (то есть TG и GG) среди ЦП HDV
встречается в 2,8 раз чаще, чем среди больных ХГВ+D, то есть риск
встречаемости ЦП среди больных ТG генотипом в 2,8 раз выше, чем среди
пациентов с ХГВ+D, RR=3,69. Установлена связь генотипов с
выраженностью поражения печени при ЦП HDV этиологии. Частота
встречаемости ТТ при ЦП HDV класса А выше, чем ЦП класса В. С
нарастанием тяжести процесса увеличиваются показатели гетерозиготного
TG генотипа. Таким образом у людей с гетерозиготным генотипом IL28B
существует наклонность к прогрессированию процесса, то есть к более
тяжелому течению ЦП. ЦП чаще наблюдается у лиц с наличием генотипа TG,
то есть наличие гетерозиготного TG генотипа может служить предиктором
риска развития ЦП. Риск вероятности более тяжелых форм ЦП выше при
наличии TG генотипа IL28B гена. При гепатите D появление мутантного
гомозиготного GG генотипа ассоциируется с вероятностью перехода ХГD в
ЦП.

В седьмой главе диссертации

«Анализ социально-экономического

бремени вирусных циррозов печени в Узбекистане»

проведен анализ

социально-экономического бремени вирусных циррозов печени в
Узбекистане. В основу методики экономической оценки бремени болезни
положен анализ «стоимости болезни», который предполагает изучение всех
затрат, связанных с ведением больных, на всех этапах оказания медицинской
помощи. Для расчѐта затрат на ведение одного больного с вирусным ЦП был
использован стандарт медицинской помощи больным с хроническими
гепатитами и ЦП в стационарных условиях, утвержденный Министерством
здравоохранения Узбекистана, стандарт медицинской помощи больным ХГВ
и ХГD в амбулаторных условиях. Стоимость лечебно - диагностических
мероприятий и непрямых экономических потерь рассчитана в ценах 2016
года. Непрямые расходы, связанные с выплатой пособий по временной
нетрудоспособности, осуществлялись в соответствие с Приказом министра
труда и социальной защиты населения, зарегестрированным МЮ 28.07.2007
г. за №1136-2.

Данное исследование явилось первым опытом изучения бремени

вирусного гепатита с целью более точного осознания социальной значимости
вирусных гепатитов и их осложнений.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

49

1. Проведен медико-социальный анализ, включающий: анализ данных

государственной статистической отчетности за 2013-2016 годы, результатов
скрининговых исследований по выявлению не учтенной заболеваемости
среди “здоровых” лиц и выявление неучтенного ЦП среди лиц,
обращавшихся в поликлиники по поводу хронических заболеваний печени.

2. Анализ оказания медицинской помощи больным с ЦП с точки зрения

стандартов и существующей практики.

3. Проведен экономический анализ: оценены прямые и косвенные

затраты, обусловленные ЦП в Республике Узбекистан.

Для оценки экономического бремени использовались показатели

распространенности ЦП, распределение больных в зависимости от тяжести
процесса. Всего в ближайшие пять-десять лет предполагается исход
хронического вирусного гепатита в ЦП у 325486 человек, из них впервые
зарегистрированных 320115 человек.

Из расчета 147000 сум на одного человека, на 321115 больных ЦП

впервые диагностированных расход составил 47203905000 сум. Всего будет
затрачено на первичное обследование и подтверждение окончательного
диагноза 80599865000 сум.

Затраты на оказание стационарной медицинской помощи больным с

ЦП с учетом тяжести заболевания рассчитывались по обще принятой схеме.

В структуре распределения 325486 больных ЦП HBV и HDV этиологии

по тяжести заболевания на ЦП класса А приходится 40,0%, класс В 54,7% и
С – 5,3% больных. По нашим подсчетам, представленным в таблице 1 в год
на стационарное лечение будет потрачено с учетом поправочного
коэффициента 518886717930 сум. Предполагаемое экономическое бремя
прямых затрат, обусловленных ЦП составит 1078525939930 сум.

Таблица 1.

Суммарные затраты на оказание медицинской помощи больным с ЦП

в год, млн. сум

Виды
затрат

Вид расходов

Всего

Первичное

обследование

Стационарная

помощь

Диспансерное

наблюдение

Затраты 80599865000 518886717930 479039357000 1078525939930

Анализ косвенных затрат. При расчете косвенных затрат учитывались

затраты, связанные с выплатами по временной нетрудоспособности и потери,
связанные с недопроизводством валового внутреннего продукта (ВВП).
Выплаты, связанные с временной утратой трудоспособности, составили
14229 млн. сум в год.

Упущенный (недополученный) вклад в ВВП
Для оценки потерь ВВП были использованы данные о размере ВВП на

2016 год, численность экономически активных больных ЦП составила

50

108387, то есть 33,3% от всех больныех ЦП (325486 человек). Потери,
обусловленные, недопроизводством ВВП составили, 52131240396 сум.

Истинная потеря ВВП 1/10 часть составляет 52131240396. Таким

образом совокупные косвенные затраты составили 14229391600

+

5213124040 = 19442515640 сум.

В таблице 2 представлены суммарные затраты связанные с данным

заболеванием.

Таблица 2.

Суммарные затраты на лечение больных с ЦП

Вид затрат

Затраты, сумм

Прямые затраты

На проведение базового клинико-диагностического комплекса для
постановки диагноза, подтверждения диагноза 80599865000 сум

На диспансерное наблюдение 479039357000

На стационарное лечение в зависимости от тяжести болезни
Класс А

61568742600

Класс B

309933772800

Класс С

122675311200

Всего затраты на стац. лечение

518886717930

Всего прямые затраты

1078525939930

Косвенные затраты

Выплата по ВУТ

Класс А

10870548500

Класс В

267896500

Класс С

4237228000

Всего выплата по ВУТ

80% из17786739500 – 14229391600

Недопроизводство ВВП

Класс A

12638676180

Класс B

34566801216

Класс С

4925763000

Всего недопроизводство ВВП

52131240396/10- 5213124040

Всего косвенные затраты:

19442515640

Всего затрат в год

1097968455570

Предполагаемые суммарные затраты на оказание медицинской помощи

в зависимости от стадии заболевания, затраты на лекарственное обеспечение,
выплаты по временной нетрудоспособности, потери ВВП в категории лиц с
ЦП составят 1097968455570 сум.

Таким образом, в 2016 г. в Узбекистане расчетное число больных с

ХГВ и ХГD, установленным впервые в жизни, при скрининговых
исследованиях составит 1502000 человек.

- Прогноз перехода в ЦП на ближайшее время оценен, как 321115

человек HBV и HDV этиологии по Республике. Зарегестрированных Гос.
ком. статом РУз больных ЦП было 4371 человек. Общее количество больных

51

ЦП на ближайшие годы составит примерно 325486 человек и будет
кумулятивно накапливаться.

- В структуре прямых затрат 48,1% расходовалось на стационарное

лечение, 44,4% – на диспансерное наблюдение, 7,5% – на обследование
пациента с целью постановки диагноза.

- В структуре учтенных косвенных затрат 73,2% связаны с выплатой

пособий, обусловленных ВУТ, 26,8% – с недопроизводством ВВП.

Эффект от выполнения профилактики ЦП может быть выражен в

экономии прямых затрат на лечение больных ХГ по сравнению со
стоимостью лечения ЦП (табл.3).

Таблица 3.

Стоимость лечения и экономических потерь при ХВГ и ЦП

Показатели

При циррозе
печени

У больных ХВГ
получающих
противовирусную
терапию

Затраты на диагностические
мероприятия

80599865000

80348865000

Диспансерного наблюдения сум/год

479039357000

354193865200

Стоимость стационарного лечения

518886717930

-

Лекарственная противовирусная
терапия

1295290188

1171749600000

Суммарные прямые затраты

1078525939930 434542730200

Выплата пособий по ВУТ

14229391600

1598631636

Потери ВВП в связи с временной
нетрудоспособности

5213124040

444949445

Суммарные непрямые
экономические потери

19442515640

2043581081

Суммарные экономические потери в
связи с заболеванием сум/год

2393258643570 2044922222562

Экономические потери от лечения ЦП обошлись в 2415393221420 сум,

то есть на 370470998858 сум (370470 млн. сум) больше.

Таким образом экономически выгоднее своевременное лечение

противовирусными препаратами пациентов с ХГВ и D не доводя до ЦП чем
ведение и лечение больных ЦП. Экономическая эффективность от
этиотропного лечения составляет 348336 млн. сум в год. Кроме того
своевременное лечение хронических гепатитов служит профилактикой ЦП.

В восьмой главе диссертации

«Математическое моделирование

регуляторной функции печени при ЦП HBV этиологии»

представлено

математическое моделирование регуляторной функции печени при ЦП HBV и
HDV этиологии.

В наши задачи входило разработать математическую модель

взаимосвязанного функционирования систем клеток печени и вирусов

52

гепатитов В и D при циррозе печени с учетом особенностей
пространственно-временной

организации

молекулярно-генетических

процессов. При возникновении циррозов вирусной этиологии с
полиморфными вариантами генов, которые осуществляются на основе
нарушения колебательных процессов.

На основе проведенных вычислительных экспериментов установлено,

что при хронических повреждениях печени увеличивается энергетическая
активность печени – активность митохондриальных ферментов как следствие
мутации в генах, кодирующих эти ферменты. Также выявлено, что
полиморфизм генов и увеличение количества М2ВР влияет на скорость
развития фиброзов и цирроза печени. Результаты серии вычислительных
экспериментов с компьютерной моделью системы «гепатоцит – вирус
гепатита В – вирус гепатита D» показывают, что при наличии полиморфизма
гена усиливается активация апоптоза гепатоцитов и переход к циррозу
печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. О широком распространении ХГВ среди населения свидетельствует

регистрация большого числа лиц, у которых в результате скрининговых
исследований выявляются HBsAg и аnti-HCV. По полученным данным они
составили соответственно 8,3% и 5,6% среди «здорового» населения.

2. HBsAg выявлялся в основном (12,9%) у лиц молодого (20-30 лет)

возраста, 10,3% - среднего, (31-40 лет) и у 8,5% - лиц в возрасте 41-50 лет.
Известно, что лица с HBsAg в крови имеют повышенный риск развития ЦП и
ГЦК. Таким образом, риск трансформации процесса в ЦП оказался высоким
у лиц молодого и среднего возраста, то есть социально активного,
трудоспособного населения.

3. Выраженность клинических проявлений не во всех случаях

сочетались с морфологическими изменениями. При ХГВ при незначительных
клинических

проявлениях

иногда

наблюдаются

выраженные

морфологические изменения и, наоборот, при выраженной клинической
симптоматике морфологические изменения незначительные, чаще при
ХГВ+D.

4. В Узбекистане доминирующим является генотип D вируса гепатита В

(96,5%), кроме того встречаются единичные случаи генотипа А (3,5%).
Генетические особенности вирусов могут определять течение и исход
заболевания. Генотип D имеет большой риск прогрессирования. Генотип
вируса может быть прогностическим маркером прогноза ХГВ.

5. HBV инфекция может протекать бессимптомно в течение многих лет

до возникновения ЦП. Хронические инфицированные пациенты выигрывают
годы жизни, если оценка состояния и лечение начаты рано. Особенностями
хронических болезней печени является скудная клиническая симптоматика и
отсутствие жалоб со стороны пациентов. В связи с этим важное значение

53

имеет своевременное выявление ЦП среди больных ХВГ и назначение
терапии, направленной на уменьшение темпов его прогрессирования.

6. Важным сывороточным маркером хронических вирусных гепатитов В

и D, отражающим степень фиброза следует считать WFА+–M2BP. При
хроническом гепатите В гистологические диагнозы совпадали с показателями
M2BP. Прогностически благоприятный исход болезни у части больных
следует связывать с низкими показателями WFА+–M2BP. Больные с картиной
низкого или умеренного хронического гепатита, но с высокими показателями
WFА+–M2BP нуждаются в пристальном и более длительном наблюдении, так
как нормальные показатели АлАТ, отсутствие жалоб и объективных
изменений не исключают возможности перехода в ЦП. Уровни сывороточного
WFА+–M2BP можно использовать, для интерпретации прогноза заболевания.

7. Существует взаимосвязь между виремией и прогрессированием ХГВ в

ЦП. Риск ЦП возрастает с увеличением вирусной нагрузки.

8. Методом эластографии печени можно установить значительное

количество неучтенного ЦП. Результаты эластографии печени можно
использовать как прогностический маркер перехода хронического гепатита в
ЦП.

9. Генетический скрининг SNP позволяет прогнозировать исход

хронического гепатита В и хронического гепатита В+D. Знание
индивидуального генетического типа IL28B может быть полезным для
определения тактики ведения пациентов с учетом возможного исхода
болезни в ЦП. Генетический анализ - это перспективный метод неинвазивной
диагностики риска развития ЦП.

10. Количественная оценка всех затрат общества, положенная в основу

исследований бремени заболеваний, дает возможность определелить
очередность

действий,

а

также

спрогнозировать

экономическую

эффективность внедрения новых методов диагностики и лечения, выявить
социальные издержки в стадии осложнения хронического вирусного
гепатита.

11.

Разработанное

модельное

и

программное

обеспечение

исследований молекулярно-генетических механизмов взаимосвязанной
деятельности гепатоцита и вирусов гепатитов В и D на основе
вычислительных экспериментов позволяют проводить анализ основных
закономерностей инфекционного процесса с учетом полиморфных вариантов
генов и сывороточных маркеров фиброза печени.

54

SCIENTIFIC COUNCIL AWARDING OF THE SCIENTIFIC DEGREES

DSC.27.06.2017.TIB.30.01 AT THE TASHKENT MEDICAL ACADEMY

SCIENTIFIC

-

RESEARCH INSTITUTE OF VIROLOGY

KHIKMATULLAEVA AZIZA SAYDULLAEVNA

LIVER CIRRHOSIS OF HBV, HDV ETIOLOGY (CLINIC, DIAGNOSTICS

AND PROGNOSIS TAKING INTO ACCOUNT THE ECONOMIC

BURDEN)

14.00.10 – Infectious diseases

DISSERTATION ABSTRACT OF THE DOCTOR OF SCIENCE (DSc)

ON MEDICAL SCIENCES

TASHKENT - 2018

55

The title of doctoral dissertation (DSc) has been registered by the Supreme Attestation

Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan with registration number of
В2017.2.DSc/Tib157

The dissertation has been prepared at the Scientific Research Institute of Virology.
The abstract of the dissertation is posted in three languages (Uzbek, Russian, English (resume)) on
the website of Scientific Council (www.tma.uz) and Informationl and educational portal of “ZiyoNet”
(www.ziyonet.uz).

Scientific consultant:

Аsilova Мukhaуyo Ubayevna

Doctor of Medical Science

Official opponents:

Kamilov Farkhod Khaydarovich

Doctor of Medical Science, Docent

Akhmedova Mubarahon Djalilovna

Doctor of Medical Science, Professor

Kasimov Ilhamdjan Asamovich

Doctor of Medical Science, Professor

Leading organization:

Samarkand state medical institute

(

The Republic of Uzbekistan

)

The defense of the dissertation will take place on «_____» ___________2018 at ______ at the

meeting of Scientific Council DSc.27.06.2017.Tib.30.01

at the Tashkent Medical Academy (Address:

100109, Tashkent city, Almazar district, Farobi Street, 2. Phone/Fax: (+99871) 150-78-25, e-mail:
tta2005@mail.ru)

The dissertation can be reviewed at the Information Resource Centre of the Tashkent Medical

Academy (is registered under №______) (Address: 100109, Tashkent city, Almazar district, Farobi
Street, 2. Phone /Fax: (+99871) 150-78-25)

Abstract of dissertation sent out on “_____”___________2018 y.
(mailing report № ____on “_____” _____________2018 y.).

L.N.Tuychiev

Chairman of the Scientific council awarding

scientific degrees Doctor of Sciences

N.U.Tadjieva

Secretary of the Scientific council awarding

scientific degrees Doctor of philosofi, docent

T. A. Daminov

Chairman of the academic seminar

under the Scientific council awarding scientific degrees,

Doctor of Sciences, professor, academician

56

INTRODUCTION (abstract of doctor's (DSc) dissertation)

The urgency and relevance of the dissertation topic.

Viral hepatitis

remains as the most important medical and social problem in the world. According
to the World Health Organization, 257 million people are infected with chronic
hepatitis B (CHB). Approximately 686

thousand

people die annually from hepatitis

B infection, including cirrhosis and liver cancer as a result of chronic hepatitis B
infection. In the world, the lethality from the consequences of the progression of
the infection associated with the hepatitis B virus ranks 7th in the structure of
infectious pathology. The introduction of modern virological methods, the use of
non-invasive methods in the diagnosis of the liver fibrosis, the improvement of
preventive measures, taking into account genetic polymorphism and the degree of
fibrosis, remain as the priority are as for scientific research.

The aim of the research work

:

To reveal regularities and prognostic

significance of factors of progression of chronic viral hepatitis B and D in cirrhosis
of the liver

(LC), to study clinical diagnostic and preventive aspects of LC taking

into account the true prevalence and economic burden.

The object of the research work

:

357 patients with cirrhosis of the liver of the

viral etiology, 113 patients with chronic hepatitis B, 1645 practically healthy
persons were examined for the presence of HBsAg and anti-HCV in the blood.

The scientific novelty of research

is the high frequency of circulation of

genotype D on the territory of the republic and found out the value of genotype D
in the progression of HBV infection is;

the effectiveness of the use of serum markers of hepatic fibrosis WFA+-

M2BP for the prognosis of viral cirrhosis was first determined;

the influence of HBV viral load and human genetic factors as a prognostic

marker of the progression of chronic hepatitis В, D and the formation of LC;

for the first time interleukin 28B was used as a prognostic marker of the

transition of chronic hepatitis D to cirrhosis of the liver;

scientifically justified the timely treatment of antiviral drugs of direct action

- analogues of nucleotides and nucleosides with the calculation of economic costs
for the treatment of chronic hepatitis B and D in comparison with LC.

Implementation of the research results.

Based on the results of a scientific

study to identify the patterns and prognostic significance of the factors of
progression of chronic hepatitis B and D to LC and the definition of clinical
aspects:

methodical recommendations "The method for predicting liver cirrhosis with

the use of IL28B gene polymorphism" was developed and implemented into health
practice (the conclusion of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan
No. 8n-d/94 of January 12, 2017). These methodological recommendations
contribute to predicting the possibility of transforming chronic viral hepatitis B and
D into cirrhosis of the liver;

approved standards for diagnosis, treatment and protocols for the treatment

of infectious diseases (Ministry of Health Order №525 of December 16, 2016).

57

This normative document provided an opportunity to carry out activities to
diagnose and effectively treat infectious diseases;

approved and introduced into the research institute of Virology and the

regional infectious diseases hospital of the city of Chirchik program content
"Program for the detection of chronic hepatitis and cirrhosis of the liver of viral
etiology" (certificate of the Ministry of Health №8n-d/94 of January 12, 2017);

scientific results on the outcomes of CHB and D, on methods of

prognostication and clinical aspects of LC were introduced into practical health
care, including the practical activities of the clinic of the Virology Research
Institute, the Republican Center for Chronic Somatic Diseases in Tashkent, the
regional clinical infectious hospitals in Bukhara, Navoi, Surkhandarya, Samarkand
(certificate of the Ministry of Health №8n-р/15 of February 3, 2016). The
introduction of the results of the study made it possible to reduce the number of
patients with inflammatory diseases of the liver, the definition of liver fibrosis, the
prediction of the LC improved the quality of life of patients.

The outline of the thesis

The wide distribution of CHB among the population is indicated by the

registration of a large number of people who, as a result of screening studies, are
diagnosed with HBsAg and anti-HCV. According to the received data, they made
up 8,3% and 5,6%, respectively, among the "healthy" population.

HBsAg was detected in the main (12,9%) in young people (20-30 years old),

10,3% in the middle (31-40 years) and 8,5% in those aged 41-50 years. It is known
that individuals with HBsAg in the blood have an increased risk of developing LC
and HCC. Thus, the risk of transformation of the process to the LC has turned out
to be in young and old people, that is, the social active, able-bodied population.

The severity of clinical manifestations was not in all cases combined with

morphological changes. In

chronic hepatitis

B with mild clinical manifestations,

sometimes marked morphological changes are observed, and conversely, with
severe clinical symptoms, morphological changes are minor, more often with

chronic hepatitis

B + D.

In Uzbekistan, the genotype D of the hepatitis B virus (96,5%) is also

dominant, in addition there are isolated cases of genotype A (3,5%).

Genetic characteristics of viruses can determine the course and outcome of

the disease. Genotype D has a high risk of progression. The virus genotype can be
a prognostic marker for the prediction of chronic hepatitis B.

HBV infection can be asymptomatic for many years before the occurrence

of LC. Chronic infected patients benefit years of life if the assessment of the
condition and treatment is started early. Features of liver disease are a meager
clinical symptomatology and the absence of complaints from patients. In this
regard, the importance of timely detection of LC among patients with chronic viral
hepatitis and the appointment of therapy aimed at reducing the rate of its
progression.

An important serum marker of chronic viral hepatitis B and D, reflecting the

degree of fibrosis should be considered WFА+-M2BP. In chronic hepatitis B,
histological diagnoses coincided with those of M2BP. Prognostically favorable

58

outcome of the disease in some patients should be associated with low values of
WFА+-M2BP. Serum WFА+-M2BP levels can be used to interpret the prognosis
of the disease. Patients with a pattern of low or moderate hepatitis B, but with high
WFА+-M2BP values, need close and longer follow-up, since normal ALT,
absence of complaints and objective changes do not exclude the possibility of
transition to LC.

There is a relationship between viremia and the progression of chronic

hepatitis B in LC. The risk of LC increases with the increase in viral load.

Using a method of elastography of the liver, a significant amount of

unaccounted LC can be established. The results of liver elastography can be used
as a prognostic marker of the transition of chronic viral hepatitis to LC.

Genetic screening of SNP allows predicting the outcome of

chronic hepatitis

B and

chronic hepatitis

В+D. Knowing the individual genetic type of IL28B can be

useful for determining the tactics of managing patients, taking into account the
possible outcome of the disease in the

L

C. Genetic analysis is a promising method

for non-invasive diagnosis of the risk of developing a

L

C.

The quantitative assessment of all costs of society, which is the basis for

studies of the burden of disease, helps to determine the sequence of actions aimed
at improving the current situation, and also to predict the economic effectiveness of
introducing new methods of diagnosis and treatment. Social costs in the stage of
complication of chronic viral hepatitis may exceed the annual expenditure of the
health care system on etiotropic therapy, which will prevent the development of
adverse outcomes.

The developed model and software for researching the molecular genetic

mechanisms of the interrelated activity of hepatocyte and hepatitis B viruses on the
basis of computational experiments make it possible to analyze the main
regularities of the infectious process in hepatitis B and hepatitis D, taking into
account polymorphic variants of genes and serum markers of liver fibrosis.

59

ЭЪЛОН КИЛИНГАН ИШЛАР РУЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бӯлим (I часть; I part)

1. Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С. Цирроз печени в исходе

хронических гепатитов // Журнал Инфекция, иммунитет и фармакология.-
Ташкент, 2011 г. – № 4–5. – С.65–68. (14.00.00; №15).

2.

Абдукадирова М.А., Хикматуллаева А.С. Использование

полиморфизма генов в прогнозировании предрасположенности к
определенным заболеваниям, исходам и приверженности к лечению //
Медицинский журнал Узбекистана. – Ташкент, 2012. – №6. – С.76–79.
(14.00.00; №8).

3.

Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А. Использование

полиморфизма IL28B гена в прогнозировании исхода хронических вирусных
гепатитов // Инфекция, иммунитет и фармакология – Ташкент, 2013. – С.139–
143. (14.00.00; №15).

4. Хикматуллаева А.С. Прогноз и возможные осложнения цирроза

печени // Журнал Теоретической и клинической медицины. – Ташкент, 2013.
– №6. – С.25–29. (14.00.00; №3).

5. Хикматуллаева А.С. Патогенетическое лечение цирроза печени //

Журнал Теоретической и клинической медицины. – Ташкент, 2014. – Т.1. –
№3. – С.196–199. (14.00.00; №3).

6.

Хикматуллаева

А.С.

Исследование

взаимосвязи

между

полиморфизмом IL28В гена и последствиями инфицирования вирусом
гепатита Д // Журнал инфекция, иммунитет и фармакология. – Ташкент,
2015. – №4. – С.132–136. (14.00.00; №15).

7. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Асилова М.У. Первичная

диагностика вирусного гепатита В, среди населения Республики Узбекистан
// Журнал Теоретической и клинической медицины, Ташкент, 2016. – №3. –
С.123–126. (14.00.00; №3).

8. Хикматуллаева А.С., Мусабаев Э.И. Роль генетических факторов в

формировании цирроза печени при вирусном гепатите В+Д // Журнал
Эпидемиология и инфекционные болезни. – Москва, 2016. – Т. 21.– №4. –
С.206–210. (14.00.00; №152).

9. Khikmatullaeva А.S., Ibadullaeva N.S. Significance of IL28B gene

polymorphism in the prediction of clinical outcomes of viral hepatitis leading to
liver cirrhosis // American Journal of Medicine and Medical Sciences, 2016. –
Vol.6. – №4. – P.134–137. (14.00.00; №2).

10. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Асилова М.У.

Миррахимова Н.М. Использование не инвазивных методов диагностики
циррозов печени // Журнал инфекция, иммунитет и фармакология. –
Ташкент, 2016. – №7. – С.83–88. (14.00.00; №15).

60

11. Хикматуллаева А.С. Вирусные гепатиты с парентеральным

механизмом передачи: диагностика и социальное бремя // Медицинский
журнал Узбекистана. – Ташкент, 2016.– №7. – С.80–83. (14.00.00; №8).

12. Хикматуллаева А.С., Мусабаев Э.И., Абдукадырова М.А., Асилова

М.У., Шарапов С.М. Оценка масштабов распространения HCV инфекции в
республике Узбекистан // Журнал теоретической и клинической медицины. -
Ташкент, 2016. – №4. – С.119–122. (14.00.00; №3).

13. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Миррахимова Н.М.

Современные методы диагностики фиброза печени // Журнал инфекция,
иммунитет и фармакология. - Ташкент, 2017. – Ч.1. – С. 246–250. (14.00.00;
№15).

14. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Асилова М.У., Локтева

Л.М. Вирусный гепатит В с учетом генотипов, встречающихся в Узбекистане
// Журнал инфекция, иммунитет и фармакология. – Ташкент, 2017. – Ч. 1. –
С.11–15. (14.00.00; №15).

15.

Хикматуллаева

А.С.

Оценка

экономического

бремени,

обусловленного вирусными циррозами печени в Узбекистане // Журнал
теоретической и клинической медицины. – Ташкент, 2017. – №3. – С.110–
112. (14.00.00; №3).

16. Абдукадырова М.А., Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С., Хидирова

М.Б. Программная система диагностики и прогнозирования последствий
вирусного гепатита В // Журнал теоретической и клинической медицины. –
Ташкент, 2017. – №3. – С.112–116. (14.00.00; №3).

17. Хикматуллаева А.С., Мусабаев Э.И. Неинвазивные методы

диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными
гепатитами В и Д // Вестник Ташкентской медицинской академии. –
Ташкент, 2017. – С.86–88. (14.00.00; №13).

II бўлим (II часть; II part)

18. Абдукадырова М.А., Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С. Клинические

особенности и данные гистологических исследований при хронических
гепатитах // Научно - практическая конференция «Инновационные и
интеграционные процессы при изучении инфекционных и паразитарных
болезней», Ташкент. 2013. –– С.3.

19. Хикматуллаева А.С., Алиев Б.Р. Иммуногистохимическое изучение

ламинина в стенках синусоидов печени больных хроническими вирусными
гепатитами // Ёш олимлар илмий-амалий анжумани «Илмий кашфиѐтлар
йулида» Тезислар тўплами –Тошкент, – 2013.– С.451.

20. Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С. Цирроз печени -

некоторые аспекты патогенетического лечения // Научно-практический
журнал Медицина Кыргызстана. – Юбилейная международная научно-
практическая

конференция,

посвященная

75–летию

Научно-

производственного объединения «Профилактическая медицина» (1937-2013
г.) – Кыргызстан, 2013. – №4. – С.184–185.

61

21. Мусабаев Э.И., Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С.

Генетические вариации IL 28В гена, ассоциированные с циррозом печени в
исходе хронического гепатита Д // Всероссийская научно-практическая
конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященная
200-летию Казанского государственного медицинского университета и 90-
летию создания кафедры в рамках юбилейной программы университета при
поддержке МЗ РФ и МЗ РТ.– Казань, 2014. – С.61–62.

22. Musabaev E., Abdukadirova M., Khikmatullaeva A., Latipov R.,

Mamatkulov A. IL28B polymorphisms and hepatitis D virus infection in
Uzbekistan // Hepatology International Journal. – Conference abstracts 24 th
Annual Conference of APASL–Istanbul, Turkey, 2015. – Vol. 9. – Suppl. 1: S1–
S391. – P.284.

23. Hidirova M.B., Saidalieva M., Aliev B.R., Khikmatullaeva A.S. On one

approach to modeling mechanisms of intracellular processes in the system of «liver
cells-hepatitis B viruses» // ХХ Российский конгресс Гепатология сегодня. –
Москва, 2015. – С.95.

24. Хикматуллаева А.С. Инфицирование вирусом гепатита Д и

полиморфизм гена IL28В // Материалы международной научно-практической
конференции «Перспективы сотрудничества государств – членов
Шанхайской организации сотрудничества в противодействии угрозе
инфекционных болезней». – Сочи, 2015.– С.400–403.

25. Хикматуллаева А.С. IL28В, как предиктор прогрессирования

хронических вирусных гепатитов в цирроз печени // Научно-практический
журнал инфектологии. – Материалы международной научно-практической
конференции «Актуальные проблемы инфектологии, эпидемиологии и
медицинской паразитологии: современные технологии системы эпиднадзора,
диагностики, лечения и профилактики». – Алматы, 2015. – Т.7. – №2. – С.83.

26. Хикматуллаева А.С. Прогнозирование возможности перехода

хроническогогепатита В+Д в цирроз печени // Научно-практическая
конференция с конкурсом молодых ученых «Инфекция, иммунитет и
фармакотерапия с позиции интеллектуальной собственности». – Ташкент,
2015. – С.109–110.

27. Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С. Морфологические особенности

фиброза печени у больных циррозом печени класс «А» по Чайлд-Пью HDV
этиологии

//

Материалы

II–съезда

инфекционистов

Узбекистана

«Приоритетные направления диагностики, лечения и профилактики
инфекционных заболеваний». – Ташкент, 2015. – С.16–17.

28. Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С. Электоронно микроскопическое

изучение капилляризации синусоидов печенипри хронических вирусных
гепатитах и циррозах печени // Материалы научно-практической
конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинико-
лабораторной

и

функциональной

диагностики

с

клинической

патофизиологией». – Журнал биология ва тиббиѐт муамолари. – Самарканд,
2015. – №4 (85). – С.21.

62

29. Хикматуллаева А.С. Программа для прогнозирования цирроза

печени у больных с хроническими гепатитами В и Д // Агентство по
интеллектуальной собственности Республики Узбекистан, Свидетельство об
официальной регистрации программы для электронно-вычислительных
машин №DGU 03460 от 21.12.2015.

30. Хикматуллаева А.С., Асилова М.У., Абдукадырова М.А. Программа

для выявления хронических гепатитов и циррозов печени вирусной
этиологии // Агентство по интеллектуальной собственности Республики
Узбекистан, Свидетельство об официальной регистрации программы для
электронно-вычислительных машин №DGU 03461 от 21.12.2015.

31. Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С. Особенности фиброза печени у

больных хроническим гепатитом Д // Терапевтический вестник Узбекистана.
– Ташкент, 2016. – №4. – С.55.

32. Хикматуллаева А.С., Алиева Л.Е. Мониторинг оценки состояния

здоровья больных по хроническому вирусному гепатиту В // Материалы
Республиканской научно-практической конференции «Старшие научные
сотрудники – соискатели в сфере здравоохранения». – Ташкент, 2016. –
С.312–313.

33. Абдукадырова М.А., Хикматуллаева А.С., Асилова М.У., Алиев

Б.Р., Жураева Д.Э. Клинические аспекты цирроза печени // Научно-
практическая конференция: «Инфекция и лекарственная резистентность». –
Ташкент, 2017. – С.3.

34. Хикматуллаева А.С., Абдукадырова М.А., Мирзаев У.Х., Жураева

Д.Э., Саидгазиева Х.С.Распространенность цирроза печени вирусной
этиологии среди населения Республики Узбекистан // Научно-практическая
конференция: «Инфекция и лекарственная резистентность». – Ташкент, 2017.
– С.227.

35. Абдуқодирова М.А., Алиев Б.Р., Хикматуллаева А.С., Сайдалиева

М. Хидирова М.Б. Компьютерная модель системы WFA+-M2BP – гепатоцит
– вирус гепатита В при HBV циррозе печени // Программа для ЭВМ №DGU
04559 от 13.07.2017.

36. Хикматуллаева А.С. Значение фактора вируса в прогрессирование

цирроза печени // Материалы Научно-практической конференции
«Инфекция, иммунитет и гастроэнтерология, вопросы этиологии,
диагностики, терапии и профилактики. – Ташкент, 2018. – С.65–66.

63

Автореферат «Ўзбекистон тиббиѐт журнали» таҳририятида

таҳрир қилинди.

Бичими 60х84

1

/

16

. Ризограф босма усули. Times гарнитураси.

Шартли босма табоғи: 4. Адади 100. Буюртма № 5.

«ЎзР Фанлар Академияси Асосий кутубхонаси» босмахонасида чоп этилган.

Босмахона манзили: 100170, Тошкент ш., Зиѐлилар кўчаси, 13-уй.