Синтез физиологически активных соединений 1-арил-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолинового ряда и их производных

1

БИООРГАНИК КИМЁ ИНСТИТУТИ, ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ

УНИВЕРСИТЕТИ, ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSс.27.06.2017. К/В/Т. 37.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ЖЎРАҚУЛОВ ШЕРЗОД НИЯТҚОБУЛОВИЧ

ФИЗИОЛОГИК АКТИВЛИККА ЭГА БЎЛГАН 1-АРИЛ-1,2,3,4-

ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН ҚАТОРИ МОДДАЛАРИ ВА УЛАРНИНГ

ҲОСИЛАЛАРИ СИНТЕЗИ

02.00.10 - Биоорганик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2018

2

УДК: 547.945:57.085.23:531.145.

Кимѐ фанлари бўйича фалсафа доктори (PhD) диссертацияси

автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата диссертации доктора философии (PhD) по

химическим наукам

Contents of dissertation abstract of doctor of philosophy (PhD) on chemical

sciences

Жўрақулов Шерзод Ниятқобулович

Физиологик активликка эга бўлган 1-арил-1,2,3,4-тетрагидро-
изохинолин қатори моддалари ва уларнинг ҳосилалари синтези…...

3

Журакулов Шерзод Нияткобулович

Синтез физиологически активных соединений 1-арил-1,2,3,4-
тетрагидро-изохинолинового ряда и их производных.........................

25

Jurakulov Sherzod Niyatkabulovich

Synthesis

of

physiologically

active

1-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-

isoquinoline substances and their derivatives……………………………

45

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works…………………………………………………..

48

3

БИООРГАНИК КИМЁ ИНСТИТУТИ, ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ

УНИВЕРСИТЕТИ, ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSс.27.06.2017. К/В/Т. 37.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ЎСИМЛИК МОДДАЛАРИ КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ЖЎРАҚУЛОВ ШЕРЗОД НИЯТҚОБУЛОВИЧ

ФИЗИОЛОГИК АКТИВЛИККА ЭГА БЎЛГАН 1-АРИЛ-1,2,3,4-

ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН ҚАТОРИ МОДДАЛАРИ ВА УЛАРНИНГ

ҲОСИЛАЛАРИ СИНТЕЗИ

02.00.10 - Биоорганик кимѐ

КИМЁ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)

ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2018

4

Фалсафа доктори (PhD) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.2.PhD/K40 рақам билан
рўйхатга олинган.

Диссертация Ўсимлик моддалари кимѐси институтида бажарилган.

Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус ва инглиз (резюме)) Илмий кенгаш веб-

саҳифаси (www.biohcem.uz) ва «Ziyonet» Ахборот-таълим порталида (www.ziyonet.uz)
жойлаштирилган.

Илмий раҳбар:

Виноградова Валентина Ивановна

кимѐ фанлари номзоди, катта илмий ходим

Расмий оппонентлар:

Бобоев Бахром Нуриллаевич

кимѐ фанлари доктори, катта илмий ходим

Рахимов Дилшод Ахмедович

кимѐ фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Тошкент фармацевтика институти

Диссертация ҳимояси Биоорганик кимѐ институти, Ўзбекистон Миллий университети,

Ўсимлик моддалари кимѐси институти ҳузуридаги DSс.27.06.2017.К/В/Т.37.01 рақамли Илмий
кенгашнинг 2018 йил «26» апрел соат 10

00

даги мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100125, Тошкент

ш., Мирзо Улуғбек кўч., 83. Тел.: 262 35 40, факс :(99871) 262 70 63).

Диссертация билан Биоорганик кимѐ институти Ахборот-ресурс марказида танишиш

мумкин ( № 200 рақами билан рўйхатга олинган). (Манзил: 100125, Тошкент ш., Мирзо Улуғбек
кўч., 83. Тел.: 262 35 40, факс (99871) 262 70 63, е-mail: asrarov54@mail.ru).

Диссертация автореферати 2018 йил «12» апрел куни тарқатилди.
(2018 йил «____»_____________ даги______________ рақамли реестр баѐнномаси).

Ш.И.Салихов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

раиси, б.ф.д., академик

М.И.Асраров

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, б.ф.д., профессор

А.А.Ахунов

Илмий даражалар берувчи илмий

кенгаш қошидаги илмий семинар

раиси, б.ф.д., профессор

5

КИРИШ (Фалсафа доктори (PhD) диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Ҳозирги кунда

дунѐда ўсимликлардан ажратиб олинган ва улар асосида ишлаб
чиқарилаѐтган дори воситалари 50-60% ни ташкил қилади, шулардан 30%
алкалоидлар ѐки азот сақлаган бирикмалардан иборат. Хилма-хил
алкалоидлар орасида изохинолин ҳосилалари алоҳида қизиқиш уйғотиб,
улардан кўпчилиги қатор дори воситалари (булар папаверин, морфин, кодеин,
берберин, пальматин, эметин, глауцин, сангвинарин,



,



-бикукулин ва

бошқалар) таркибига киради.

Изохинолин бирикмаларининг кенг миқѐсда қўлланилиши бутун дунѐда

янги изохинолин ҳосилаларини модификация ва синтез қилиш, улар асосида
дори препаратларини ишлаб чиқиш бўйича изланишларни жадаллаштиришга
ундайди. Изохинолин қаторининг синтетик ҳосилаларини олиш бўйича
изланишлар олиб бориш, улар асосида оғриқ қолдирувчи, яллиғланишга,
ракка, замбуруғларга қарши фаолликларга ва юрак-қон томир системаси
касалликларига қарши дори воситалари яратиш долзарб вазифа ҳисобланади.

Республикамизда аҳолини ҳавфсиз, самарали ва сифатли маҳаллий дори

воситалари билан таъминлаш бўйича чора-тадбирлар амалга оширилиб,
ижобий натижаларга эришилди. Жумладан, Ўсимлик моддалари кимѐси
институти олимлари томонидан маҳаллий ўсимлик хомашѐлари асосида
«Галантамин», «Ликорин», «Экдистен», цитизин ва бошқа самарали дори
воситалари яратилган. Ўзбекистон Республикасини янада ривожлантириш
бўйича Ҳаракатлар стратегиясида «фармацевтика саноатини янада
ривожлантириш, аҳоли ва тиббиѐт муассасаларини арзон, сифатли дори
воситалари билан таъминланишини яхшилаш» вазифалари белгилаб берилган.
Бу вазифаларни амалга оширишда маҳаллий ўсимликларда учрамайдиган
тетрагидроизохинолинларни мақсадли синтезини амалга ошириш, уларнинг
биологик фаолликларини аниқлаш ва улар асосида фаоллиги бўйича хорижий
аналогларидан қолишмайдиган янги самарали маҳаллий дори воситалари
яратиш муҳим аҳамият касб этади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2016 йил 16 сентябрдаги

ПҚ–2595-сон «2016-2020 йилларда республика фармацевтика саноатини янада
ривожлантириш чора-тадбирлари дастури тўғрисида»ги Қарори ва 2017 йил 7
февралдаги

ПФ-4947-сон

«2017-2021

йилларда

Ўзбекистонни

ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича Ҳаракатлар стратегияси»
тўғрисидаги Президент Фармони ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишда
ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши

асосий устувор йўналишларига мослиги

. Мазкур тадқиқот Республика фан

ва технологиялари ривожланишининг VI. «Тиббиѐт ва фармакология»
устувор йўналишига мувофиқ бажарилган.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Дунѐнинг барча саноати

ривожланган

мамлакатларида

юқори

самарага

эга,

янги

6

тетрагидроизохинолин бирикмаларини яратиш ва ишлаб чиқариш
йўналишида илмий изланишлар олиб борилмоқда. Чет эл олимлари хусусан,
хорижлик олимлар – R. Gitto, J. W. Seo, G. Xu, U. Kazuteru, A. Mercedes,
K. Leаnder, S. Ruchirawat, Sh. H. Krupa, R. Alonso, А.А. Ахрем, Ю.В. Шкляев,
В.С. Шкляев, В.Г. Карцев изохинолинларнинг турли ҳосилаларини синтези,
физик-кимѐвий ҳамда биологик фаолликларини аниқлаш билан шуғулланган.
Республикамизда мазкур йўналиш ривожига С.Ю. Юнусов, М.С. Юнусов,
В.И. Виноградова, М. Алимова, Н. Баратов, А.Ш. Саидов ва бошқалар ҳисса
қўшган бўлиб, улар томонидан гомовератриламин ва қатор дифенил эфирлар,
альдегидлар

ва

органик

кислоталар

асосида

моно-

ва

бис-

тетрагидроизохинолин ҳосилалари синтез усуллари яратилган.

Адабиѐтларда тетрагидроизохинолинларнинг алоҳида вакилларининг

синтези ва фаолликлари тўғрисида маълумотлар учрайди, лекин
адабиѐтларда қатор 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар ва улар
ҳосилаларининг самарали синтези ва улар тузилишининг фаолликларига
боғлиқликлари тўғрисида маълумотлар йўқ. Юқоридагилардан келиб чиққан
ҳолда амалий жиҳатдан фойдали бирикмалар олиш нуқтаи назаридан қатор
моно- ва бис- 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ҳосилаларини мақсадли
синтез қилиш ва ҳоссаларини тадқиқ қилиш мақсадга мувофиқ ҳисобланади.

Тадқиқотнинг

диссертация

бажарилган

илмий-тадқиқот

муассасасининг илмий

-

тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Ўсимлик моддалари кимѐси институти илмий-тадқиқот ишлари
режасининг ФА-Ф7-Т-197 «Ўзбекистон флораси ѐввойи ўсимликлари
алкалоидларининг кимѐси, тузилиши, модификацияси, синтези ва биологик
фаоллиги. Янги доривор препаратлар ва биореактивлар учун замин яратиш»
фундаментал лойиҳаси (2012-2016), ФА-А11-Т036 «Arundo donax,
Haplophylum perforatum, Peganium Harmala ўсимликлари ва фенилизохинолин
қатори яримсинтетик алкалоидлари асосида янги нейро ва психотроп
воситаларини ишлаб чиқиш» мавзусидаги амалий лойиҳаси (2015-2017)
доирасида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

янги физиологик фаол моно- ва бис- 1-арил-

тетрагидроизохинолин қатори ҳосилаларини синтез қилиш, уларнинг физик-
кимѐвий хоссаларини тавсифлаш ва улар орасидан истиқболли биологик
фаол бирикмаларни аниқлашдан иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари:

янги 1-арилтетрагидроизохинолинларнинг мономолекуляр ҳосилаларини

синтез қилиш усулини ишлаб чиқиш;

гидроксиэтил ҳосилалар синтези;
Ar-Ar ва >N-CH

2

-N< боғи орқали боғланган тетрагидроизохинолин-

ларнинг бимолекуляр ҳосилалари синтез усулларини ишлаб чиқиш;

1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинларнинг формальдегид билан турли

шароитларда ўзаро таъсирлашиш реакциясини тадқиқ қилиш;

синтез қилинган моддаларнинг физик-кимѐвий ҳоссаларини ва

тузилишини ИК-, ЯМР спектроскопия ҳамда рентген тузилиш таҳлили
усулларида аниқлаш;

7

синтез қилинган моддалар тузилишининг биологик фаолликларига

боғлиқлигини аниқлаш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида гомовератриламин, алмашинган

бензальдегидлар, ишлаб чиқилган усуллар ѐрдамида янги синтез қилинган
1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар ва уларнинг ҳосилалари танланган.

Тадқиқотнинг предмети

мақсадли маҳсулотлар олишнинг шароитлари,

уларнинг физик-кимѐвий ва биологик хоссаларини аниқлаш ҳисобланади.

Тадқиқотнинг усуллари.

Органик кимѐнинг тажрибавий усуллари, ИҚ-,

УБ-, ЯМР- спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктур анализ,
хроматография (ЮҚХ, колонкали, ЮССХ), биологик тадқиқот усуллари.
Биологик фаолликни дастлабки баҳоланиши учун PASS дастури қўлланилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

янги

1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар

моно-ҳосилалари

синтезининг самарали усули ишлаб чиқилган;

илк

бор

Ar-Ar

ва

>N-CH

2

-N<

боғ

тутган

қатор

бис-

тетрагидроизохинолинларнинг синтез усуллари ишлаб чиқилган;

1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг параформ билан ўзаро

таъсирини микротўлқинли нур таъсирида ва одатдаги шароитда қатор қутбли
эритувчиларга ва изохинолинларнинг тузилишига боғлиқлиги аниқланган;

синтез қилинган қирқ битта янги бирикмалар орасидан седатив-

транквилизирик, антиаритмик фаолликка эга моддалар аниқланган ва қатор
моддаларнинг цитотоксик фаолликларининг тузилишига боғлиқлиги
исботланган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

янги 1-арилтетрагидроизохинолинларнинг моно- ва бис- ҳосилаларини

олинишининг модифицирланган усуллари таклиф этилган бўлиб, охирги
маҳсулотларнинг юқори унум билан тавсифланиши, амалга оширишнинг
оддийлиги технологик шароитда ишлаб чиқаришга тавсия этилган;

олдин маълум бўлмаган 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг

N-метил, N-гидроксиэтил и N-нитроэтил хосилаларининг синтез усули ишлаб
чиқилган;

микротўлқинли нурланиш шароитида аминометиллашнинг препаратив

усули ишлаб чиқилган;

синтез қилинган бирикмаларнинг структуралари PubChem кимѐвий

моддалар Халқаро маълумотлар базасига киритилган;

бирламчи нормал ҳужайралар - фибробластларга нисбатан кам заҳарли ва

HeLa, HЕp-2 ҳужайраларга нисбатан самарали таъсирга эга бўлган бирикмалар
аниқланган, ҳамда антиаритмик фаолликга эга ҳосилалар аниқланган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

замонавий ИҚ-, УБ-, ЯМР

спектроскопия, масс-спектрометрия, рентген тузилиш таҳлили, хромотографик
(ЮҚХ, ЮССХ), компьютер кимѐси, биологик ва бошқа тадқиқот усулларида
олинган натижалар билан изоҳланади ҳамда тажриба натижаларини математик
статистик усулларида қайта ишлаш асосида таҳлил қилинди.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти янги бирикмаларнинг мақсадли синтезини

8

ўз ичига олган 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг 3,4-диметокси-
фенилэтиламин ва қатор алмашинган бензальдегидлар асосида Пикте-
Шпинглер реакцияси бўйича бир реакторли олиниш усулларини қўллашдан
иборат. 1-Арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг параформ билан ўзаро
таъсирининг оддий шароитда ва микротўлқинли нур таъсирида янги бис-,
N-нитроэтил-1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар

ва хинолизидин-9-

хроман олишнинг самарали йўлларини яратиш билан изоҳланади.

Тадқиқот

натижаларининг

амалий

аҳамияти

қўлланилаѐтган

ускуналарнинг оддийлиги ва мақсадли маҳсулотлар унумининг юқорилиги
билан характерланадиган қатор янги биологик фаол 1-арил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолин ҳосилалари синтезининг препаратив усуллари ишлаб
чиқилган. Синтез қилинган ҳосилалар орасидан янги биологик хавфсиз
препаратлар яратишга асос бўлиб хизмат қиладиган цитотоксик, седатив-
транквилизирловчи ва антиаритмик фаолликка эга бўлган моддаларни
яратиш учун хизмат қилади.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

1-Арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолиннинг моно-, бис-, N-метил ва N-гидроксиэтилли
ҳосилаларни синтез қилишда олинган илмий натижалар асосида:

1-(2



-гидроксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-

гидроизохинолиннинг,

1-(2



-бром-5



-гидрокси-4



-метоксифенил)-2



-

гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг,

1-(3



,4



-

метилендиокси-2



-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-

гидроизохинолинларнинг кристалл тузилиши аниқланган ва структура
маълумотлари Кембридж марказининг маълумотлар базасига киритилган
(Cambridge Crystallographic Data Centre 2016 йил 4 июндаги 1489810-сон,
2017 йил 13 октябрдаги 1579965-сон ва 2017 йил 8 февралдаги 1531620-сон
маълумотномалар). Натижада базага критилган маълумотлар ушбу синф
бирикмалари таркибига кирувчи янги моддаларнинг тузилишини аниқлаш
имконини берган;

1-арилтетрагидроизохинолинлар ва уларнинг метилли ҳосилаларининг

синтез усулларидан хорижий илмий журналларда ушбу

синф бирикмаларини

синтез қилишда ва тузилишини исботлашда фойдаланилган (Monatshefte für
Chemie-Chemical Monthly, 2015, V. 146, ResearchGate, IF 1.04; Tetrahedron
Letters, 2017, V. 58, Scijournal, IF 2.193 ва Tetrahedron Letters, 2017, V. 58,
Scijournal, IF 2.193). Натижада янги 1-арилтетрагидроизохинолинлар
синтезини амалга ошириш ва идентификация қилиш имконини берган;

синтез қилинган 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар ФА-Ф7-Т-197

рақамли «Ҳужайра метаболизмига биологик фаол моддаларнинг таъсирини
ўрганиш» мавзусидаги лойиҳада моддаларнинг цитотоксик фаоллигини
аниқлашда фойдаланилган (Ўзбекистон Республикаси Фан ва технологиялар
агентлигининг

2017

йил

27

октябрдаги

ФТА-02-11-/960-сон

маълумотномаси). Натижада 1-арилтетрагидроизохинолин бирикмалари
орасидан нормал ҳужайралар - фибробластларга нисбатан кам заҳарли ва

9

HeLa, HЕp-2 ҳужайраларга нисбатан самарали таъсирга эга 1-арил-
тетрагидроизохинолинларни аниқлаш имконини берган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Мазкур

тадқиқот натижа-

лари 10 та, жумладан 5 та халқаро ва 5 та республика илмий-амалий
анжуманларида маъруза қилинган ва муҳокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги.

Диссертация

мавзуси бўйича жами 15 та илмий иш нашр этилган, шулардан Ўзбекистон
Республикаси

Вазирлар

Маҳкамаси

ҳузуридаги

Олий

аттестация

комиссиясининг фалсафа доктори (PhD) диссертацияларининг асосий илмий
натижаларини чоп этишга тавсия этилган илмий нашрларда 5 та, жумладан,
3 таси халқаро ва 2 таси республика журналларда нашр этилган

.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диссертация таркиби кириш,

тўрт боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловалардан иборат.
Диссертациянинг ҳажми 108 бетни ташкил этган.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурийлиги,

мақсад ва вазифалари асослаб берилган, тадқиқотнинг объекти ва предмети
ифодаланган,

тадқиқотнинг

Ўзбекистон

Республикасида

фан

ва

технологияларни ривожлантириш йўналишига мувофиқлиги келтирилган,
тадқиқотнинг илмий янгилиги ва амалий натижалари баѐн қилинган, олинган
натижаларнинг ишончлилиги асосланган, натижаларнинг назарий ва амалий
аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларининг амалиѐтга жорий этиш
асослари келтирилган, нашр қилинган илмий ишлар ва диссертациянинг
тузилиши бўйича маълумотлар берилган.

Диссертациянинг

«Табиий ва синтетик изохинолин ҳосилалари»

деб

номланган биринчи бобида мавзу бўйича олиб борилган тадқиқотларнинг
натижалари, хорижий ва маҳаллий адабиѐтлар таҳлили батафсил ѐритилган.

Маълумотлар умумлаштирилган ва илмий-таҳлилий хулосалар чиқарилган
ҳамда илмий адабиѐтлардаги маълумотлардан келиб чиққан ҳолда
диссертация ишининг мақсади, вазифалари, долзарблиги ва муҳимлиги
белгилаб берилган.

Диссертациянинг

«

1-арилтетрагидроизохинолин қаторининг янги моно-

ва бис- ҳосилалари синтези

»

деб номланган

иккинчи боби қатор моно- ва

бис-1-арилтетрагидроизохинолин ҳосилалари синтезига бағишланган. Ушбу
бобда тадқиқот натижалари келтирилган бўлиб, 1-арилтетрагидроизохинолин
қаторининг янги моно- ва бис- ҳосилалари синтези ва уларнинг хоссаларига
бағишланган.

1-Арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

қатори

ва

улар

ҳосилаларининг

кимѐвий

тузилишини

аниқлашда

хроматография,

спектроскопик (ИҚ-,

1

Н,

13

С ЯМР ҳамда масс-) ва РТТ усуллари ѐрдамида

олинган натижалар муҳокама қилинган.

Тадқиқотнинг мақсади ва вазифасидан келиб чиққан ҳолда, 1-арил-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин қатори бирикмалари ва унинг ҳосилаларини
олиш фармакологик нуқтаи назардан катта қизиқиш уйғотди. Бу қатор

10

бирикмаларнинг биологик фаолликларини прогноз қилиш учун биз PASS
компьютер тизими натижаларидан фойдаландик.

1-жадвал

PASS прогнозда олинган

4а

ва

4п

бирикмаларнинг биологик фаолликлари

NH

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

4ж

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

4п

Pa Pi Activity

Pa Pi Activity

0,943 0,003 5 Hydroxytryptamine release stimulant

0,879 0,004 Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist

0,818 0,004 Antidyskinetic

0,776 0,004 MAP kinase simulant

0,078 0,02 Antineurotic

0,770 0,014 Nicotinic alpha2beta2 receptor antagonist

0,763 0,015 Hypotonia

0,879 0,003 Antidyskinetic

0,853 0,004 MAP kinase stimulant

0,845 0,009 Antineoplastic (brain cancer)

0,826 0,013 Antineurotic

0822 0,012 5 Hydroxytryptamine release stimulant

0,808 0,006 Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist

0,775 0,004 Leukopoiesis stimulant

0,731 0,004 Sigma receptor agonist

Ра

– мавжудликнинг эҳтимоллиги,

Pi

– прогноз қилинаѐтган фаолликнинг мавжуд

эмаслик эҳтимоллиги

PASS

дастури

маълумотларига

бўйича

синтез

қилинаѐтган

1-арилтетрагидроизохинолинлар ва уларнинг ҳосилалари турли йўналишдаги
фаолликларда прогноз қилинади: цитотоксик, антиневротик (неврозни
даволашда), гипотензив. Ушбу бирикмалар серотониннинг ажралишини
кўчайтиради (нейромедиатор) ва допамин рецепторларига агонизмни намоѐн
қилишини жадаллаштиради (Паркинсон касаллигига қарши потенциал восита).

Адабиѐт маълумотлари таҳлилининг кўрсатишича, табиий 1-арил-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин алкалоидлари гуруҳи энг кам сонли бўлиб,
Марказий Осиѐда ўсмайдиган 2 турдаги

Cryptostylis fulva, С. erythroglossa

ва

Adhatoda vasica

ўсимликларидан 7 та вакили ажратиб олинган. Ушбу

йўналишда иш олиб боришдан аввал, биз қуйидагиларни ҳисобга олдик:
биринчидан, ушбу қаторнинг синтез схемасининг оддийлигини, иккинчидан
айрим намоѐндаларида ноѐб хоссалари мавжудлигининг эҳтимоллигини.

Табиий манбаларнинг етишмашлиги ва биологик фаолликларнинг кенг
миқѐсдалиги

иқтисодий

жиҳатдан

самарали,

арзон

фармацевтик

препаратларни яратиш мақсадида изохинолин ҳосилаларининг мақсадли
синтезини ишлаб чиқишни тақозо этади.

1-Арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар (4а-ф) синтези

Потенциал биологик фаол бирикмаларни аниқлаш ва фаоллигини

тузилишига боғлиқлигини тадқиқ қилиш учун гомовератриламин (

1

) асосида

Пикте-Шпенглер реакцияси бўйича қатор 1-арилтетрагидроизохинолин
ҳосилалари синтез қилинган.

11

1

Аминнинг альдегидлар

2а-ф

билан конденсация реакцияси икки

босқичда боради. Шифф асослари

3а-ф

бензолда сувни азеотроп ҳайдаб 1-1,5

соат давомида қайнатилганда ҳамма альдегидлар учун амалда осон олинади.

Иккинчи босқичда конденсирловчи агент сифатида CF

3

COOH дан

фойдаланилади, HCl ѐки H

2

SO

4

қўлланилганда 1-арилтетрагидро-

изохинолинларнинг анча кам унумини беради.

1

3

5

7

1

2

а-ф

4а-ф

NH

2

H

3

CO

H

3

CO

+

H

3

CO

H

3

CO

N

CH

Ar

NH

H

3

CO

H

3

CO

HC

Ar

OH

H

3

CO

H

3

CO

NH

CH

Ar

H

3

CO

H

3

CO

NH

Ar

ArCHO

3а-ф





-H

2

O

H

+

1

'

3

'

5

'

Ar =

OH

OH

OCH

3

OH

OCH

3

OH

OCH

3

OCH

3

OCH

3

O

O

O

O

O

Br

а

б

в

г

д

е

ж

п

OH

OCH

3

Br

OCH

3

OH

Br

O

O

Cl

о

р

с

т

у

Br

OH

OCH

3

л

Br

OH

к

Br

OCH

3

Br

OH

з

и

OCH

3

OCH

3

O

2

N

OCH

3

OCH

3

Br

м

н

N(CH

3

)

2

ф

1-Схема.

1-Арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ҳосилалари синтези

4а-ф

Амин компоненти сифатида гомовератриламин

1

ва алмашинган

альдегидлар сифатида эса

2а-ф

қўлланилганда 20 та 1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолинлар

4а-ф

сериясини олишга олиб келди. Ушбу

бирикмаларнинг

хилма-хиллиги

молекуланинг

арил

қисмидаги

ўринбосарнинг табиати билан аниқланади. Синтезнинг оптимал шароитини
танлаш (эритувчи, ҳарорат режими ва конденсирловчи агент) юқори унум
билан (50-90%)

4а-ф

бирикмаларни олишнинг имконини берди.

Бензальдегиднинг барча

п

-ҳолатидаги (ОСН

3

, ОН) биринчи тур

ўринбосарлар карбкатионда электронлар етишмаслигини камайтиради,

орто

-

ҳолатидаги иккинчи тур NO

2

-гурухи (

2м

),

орто

- ва

мета

-ҳолатидаги бром

(

2к

) эса циклизация маҳсулотларининг унумини оширади, шунинг учун ҳам

6-бромпиперонал (

4р

, 90%), 6-нитровератрил альдегид билан (

4м

, 87%),

бензальдегид (

4а

, 81%) ва 5-бромсалицил альдегиди билан (

4к

, 80%) юқори

унумда,

фурфурол

билан

эса

паст

унумда

(

4ф

,

35%)

1-арилтетрагидроизохинолинлар олинди.

п

-Ҳолатида ОН-гуруҳи сақлаган

бензальдегиддан олинган маҳсулот

2в

нисбатан паст унум (41%)

4в

, ванилин

билан

2е

дан эса 82% унум билан маҳсулот

4е

ҳосил бўлади.

Синтез қилинган бирикмалар масс-, ИК- ва ЯМР-спектрлари

маълумотлари асосида характерланди.

4a-ф

Бирикмаларининг спектрал

характеристикаси айнан ИК-спекрларида имин гуруҳининг мавжуд эмаслиги,
ЯМР

1

Н спектрларида



6.43-6.82 м.у. Н-5 ва



6.12-6.45 м.у. ларда Н-8

ароматик протонлар синглетларининг, бундан ташқари



4.73-5.78 м.у. ларда

Н-1 метин протони ҳамда метоксил гуруҳи 6,7-ОСН

3

δ 3.42-3.94 м.у.

12

синглетлар кўринишида эканлиги алмашинган 1-арил-1,2,3,4,-тетрагидро-
изохинолинларнинг ҳосил бўлишини исботлайди.

4а-ф

Бирикмаларнинг ЯМР

1

Н спектрида протонлар сигналлари

4п

модданинг ЯМР Diff-NOE ва COSY спектрлари мисолида батафсил
ўрганилди. Шуни эътиборга олиш керакки, Н-5 протонларига нисбатан Н-8
протонлари анча кучли майдонда резонанс ҳосил қилади ва бу протонларнинг
кимѐвий силжиши С халқадаги ўринбосарларнинг характерига камроқ боғлиқ
(фақат нитрогуруҳнинг иштирок этиши ~0.2 м.у. да Н-5 кучсиз майдонга
силжишига олиб келади). Шундай экан, иккинчи тур ўринбосарлари, айниқса

о

-ўринбосарлар биринчи ҳолатдаги Н-1 протонларнинг кимѐвий силжишига

муҳим таъсир этади (2-жадвалга қаранг).

2-жадвал

4a-ф

Ҳосилаларнинг физик-кимѐвий кўрсаткичлари

Бирикма

Суюқ.

ҳарор.,

°С

Унум,

%

ЯМР

1

Н

(100 МГц, DMSO-d

6

,

,



м.д., J/Гц)

(молекуланинг фақат изохинолин қисмининг

сигналлари келтирилган)

4а

С

17

Н

19

О

2

N

118-121

81

2.68(1H, м, H-4), 2.85(2H, м, H-3, 4), 3.25(1H, м, H-
3), 4.85(1H, с, H-1), 6.14(1H, с, H-8), 6.67(1H, с, H-5).
Растворитель - CDCI

3

4б

С

17

Н

19

О

3

N

159-162

70

2.73(2H, м, H-4), 2.87(2H, м, H-3), 5.05(1H, м, H-1),
6.31(1H, с, H-8), 6.66(1H, с, H-5).

4в*

С

17

Н

19

О

3

N

216-218

4в

·HCl

41

2.77, 2.96 и 3.15(4Н, м, H-3, 4), 4.92(1Н, с, Н-1),
6.26(1Н, с, Н-8), 6.71(1Н, с, Н-5). Растворитель -
СD

3

OD.

4г

С

18

Н

21

О

3

N

101-102

62

2.70(1Н, м, H

а

-4), 2.85(2Н, м, Н

а

-3, Н

а

-4), 3.27(1Н, м,

Н

е

-3), 4.82(1Н, с, Н-1), 6.16(1Н с, Н-8), 6.63(1Н с, Н-5).

4д

С

18

Н

21

О

4

N

183-184

73

2.65 и 2.80-3.16(4Н, 2м, H-3, 4), 4.73(1Н, с, Н-1),
6.19(1Н, с, Н-8), 6.61(1Н, с, Н-5).

4е

С

18

Н

21

О

4

N

199-203

4е

·HCl

82

2.90 - 3.29(4Н, м, H-3,4), 5.15(1Н, с, Н-1), 6.22(1Н, с,
Н-8), 6.72(1Н, с, Н-5).

4ж

С

19

Н

23

О

4

N

72-74

72

2.60, 3.00(3Н, 2м, 2H-4, H-3), 3.24(1H, м, Н-3),
4.78(1Н, с, Н-1), 6.18(1Н, с, Н-8), 6.62(1Н, с, Н-5).

4з

С

18

Н

20

О

3

NBr

262-264

4з

·HCl

59

2.69(2Н, м, H-4), 2.83(1Н, м, Н

а

-3), 3.20(1Н, м, Н

е

-3),

4.85(1Н, с, Н-1), 6.17(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4и

С

17

Н

18

О

3

NBr

205-207

4и

·HCl

51

2.64 и 2.80 (каждый 1Н, м, H-4), 3.26(2Н, м, Н-3),
4.78(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н с, Н-8), 6.62(1Н с, Н-5).

4к

С

17

Н

18

О

3

NBr

189-192

4к

·HCl

82

2.70(2Н, м, H-4), 2.86(2Н, м, Н-3), 5.08(1Н, с, Н-1),
6.37(1Н с, Н-8), 6.67(1Н с, Н-5).

4л

С

18

Н

20

О

4

NBr

199-200

4л

·HCl

66

2.65(2Н, м, H-4), 2.78(2Н, м, Н-3), 5.22(1Н, с, Н-1),
6.18(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4м

С

19

Н

22

О

6

N

2

224-225

4м

·HCl

87

2.80(2Н, м, H-4), 2.92(2Н, м, Н-3), 5.51(1Н, с, Н-1),
6.27(1Н, с, Н-8), 6.65(1Н, с, Н-5).

4н

С

19

Н

22

О

4

NBr

144-146

61

2.56-2.76(2Н, м, H-4), 2.86-3.04(2Н, м, Н-3), 5.14(1Н,
с, Н-1), 6.12(1Н, с, Н-8), 6.65(2Н, с, Н-5).

4о

С

18

Н

20

О

4

NBr

181-183

64

2.80-3.20(4Н, м, H-3, 4), 5.48(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н, с,
Н-8), 6.76(1Н, с, Н-5).

4п*

С

18

Н

19

О

4

N

137-138

72

2.65(1Н, дт, J=4.6, 15.9, Н

а

-4), 2.84(1Н, м, Н

e

-4),

2.96(1Н, м, Н

а

-3), 3.15(1Н, дт, J= 5.2, 12.1, Н

e

-3),

4.90(1Н, с, Н-1), 6.20(1Н, с, Н-8), 6.54(1Н, с, Н-5).

13

Растворитель - CDCI

3

4р

С

18

Н

18

О

4

NBr

201-203

4р

·HCl

90

2.85 и 3.12(2Н, м, Н-4), 3.31 и 3.43(2Н, м, Н-3),
5.78(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н, с, Н-8), 6.82(1Н, с, Н-5).

4с*

С

18

Н

18

О

4

NCl

107-108

76

2.80(1Н, дт, J=, 5.9, 16.4, Н

a

-4), 2.87(1Н, дт, J=5.5,

16.1, Н

e

-4), 3.01 и 3.12(2Н, м, Н-3), 5.48(1Н, с, Н-1),

6.27(1Н, с, Н-8), 6.43(1Н, с, Н-5). Растворитель -
CDCI

3

4т

С

18

Н

20

О

4

NBr

193-194

48

2.68 (2Н, м, H-4), 2.81 (2Н, м, Н-3) 4.75(1Н, с, Н-1),
6.21(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4у*

С

19

Н

24

О

2

N

2

241-243

4у

·HCl

64

2.93 и 3.11(каждый 2Н, м, H-3, 4), 5.29(1Н, с, Н-1),
6.22(1Н, с, Н-8), 6.55(1Н, с, Н-5). Растворитель -
CDCI

3.

4ф

С

15

Н

17

О

3

N

221-224

4ф

·HCl

35

2.5-3.0(2Н, м, H-4), 3.16(2Н, м, Н-3), 4.97(1Н, с, Н-1),
6.45(1Н, с, Н-8), 6.61(1Н с, Н-5).

*ЯМР

1

Н (400 МГц,

,



м.д., J/Гц).

4а-ф

Бирикмалар масс-спектрларининг ўзига хослиги молекуляр ионнинг

максимал интенсив чўққиси ҳисобланади. 1-Арилтетрагидроизохинолин
асослари фрагментацияси йўлининг асоси бўлган С-1-Ar боғларининг
узилиши,

m/z

192 бўлган (6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолиннинг барқарор

иони) фрагментларнинг ҳосил бўлиши ва фенил қолдиғига парчаланишига
сабаб бўлади (2 схема).

Масс-спектрида (70еV)

4р

бирикманинг электрон зарбасида m/z (I

отн.

, %)

молекуляр ион ва ионлар чўққиси: 391/393 (М

+

, 100), 376/378 (24), 360/362

(14/13), 199/201 (66), 193 (22), 192 (165).

+

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

Br

NH

O

H

3

CO

Br

O

O

m/z 376 / 378

m/z 391 / 393

-CH

3

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

Br

m/z 192

m/z 199 /201

+

+

+

2-Схема.

4р

Бирикманинг электронлар зарбаси таъсирида фрагментларга

парчаланиши

1-(2



-Бром-3



-гидрокси-4



-метоксифенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-

гидроизохинолиннинг (

4л

) молекуляр массаси +ESI-масс-спектрида m/z

394/396 бўлган бромнинг 79 ва 81 изотоплари билан исботланган.

Криптостилинлар I, II ва 1-арилтетрагидроизохинларнинг N-метил

ҳосилалар 5а, б, д олишниши

Табиий криптостилин алкалоидлар I, II (

5в, г

) ва N-метил ҳосилалар

5а,

б, д

олиш учун қатор

4

бирикмаларни Крейг усули бўйича метилладик.

Реакцияни икки босқичда “one-pot” (икки босқични кетма-кет бир колбада)
амалга оширдик. Маҳсулотлар ажратиб олинган моддалар

5а-д

ҳисобида 64%

дан 93% гача бўлган унумларни ташкил этди.

14

Ar =

NH

H

3

CO

H

3

CO

Ar

a

)

CH

2

O

b

) NaBH

4

N

H

3

CO

H

3

CO

Ar

CH

3

OCH

3

OCH

3

O

O

4 а, г, ж, п, р

5 а-д

O

O

Br

4а, 5а

4ж, 5в

4п, 5г

4р, 5д

OCH

3

4г, 5б

3-Схема.

Криптостилинлар I, II ва N-метил ҳосилалар

5а, б, д

олиниши

4а-ф

Моддалардан фарқли равишда, N-метилли ҳосилаларнинг масс-

спектрида максимал интенсивлиги m/z 206 бўлган ион чўққи намоѐн бўлади.
Криптостилин алкалоидларининг I, II ва

5д

N-метилли ҳосиласининг

электрон зарба таъсири остида парчаланиши С-6 даги метил радикалининг
m/z М

+

, [М-15]

+

ҳамда метокси гуруҳларининг [М-31]

+

(80%) элюмирланиши

билан бошланади.

5д

Бирикманинг масс-спектри (70еV) m/z (I

отн

%): 405/407[М]

+

,

34),

390/392 ([М-15]

+

), 359/361 ([М-31-OCH

3

]

+

, 80), 283 (31), 252, 207 (43), 206

(100), 199/201 (62), 191, 190 (24.8), 163 (22).

1-Арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар

(6а-о)

гидроксиэтил

ҳосилаларининг олиниши

1-(4



-Метоксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-

изохинолинни фармакологик изланишлар шуни кўрсатадики, ушбу бирикма
юқори анальгетик ва маҳаллий оғриқ қолдирувчи фаолликка эга. Олинган
маълумотлар шу гуруҳнинг қатор моддаларини

6а-о

синтез қилишга ундади.

Аминларнинг гидроксиэтилли ҳосилаларини олиш учун

4

изохинолинларни

этиленхлоргидрин билан алкилладик. Реакцияда К

2

СО

3

ўрнига КОН ва 70%

ли С

2

Н

5

ОН қўлланилганда маҳсулотлар

6а-о

(

6а

учун 50% дан 94% гача)

унумини ошириш имконини берди (4-схема).

1

3

5

7

9

10

NH

Ar

H

3

CO

H

3

CO

+

Cl CH

2

CH

2

OH

N

Ar

H

3

CO

H

3

CO

CH

2

CH

2

OH

OH

-

4а-в, д-ж, л-с, у

6а-о

Ar =

2

'

4

'

6

'

4л, 6ж

Br

OCH

3

OH

4а, 6а

OH

4б, 6б

OH

4в, 6в

OСH

3

OH

4д, 6г

OH

OCH

3

4е, 6д

OCH

3

OCH

3

4ж, 6е

15

OCH

3

O

2

N

OCH

3

4м, 6з

N

H

3

C

CH

3

4у, 6о

Cl

O

O

4с, 6н

O

O

Br

4р, 6м

O

O

4п, 6л

OCH

3

OH

Br

4о, 6к

OCH

3

OCH

3

Br

4н, 6и

Ar =

4-Схема.

1-Арилтетрагидроизохинолинларнинг

6а-о

гидроксиэтил ҳосилаларини

олиниши

Синтез қилинган моддаларнинг тузилиши ИҚ-, ЯМР

1

Н,

13

С ва масс-

спектрлар ҳамда рентген тузилиш таҳлили усуллари ѐрдамида исботланди.

6

Бирикманинг ЯМР спектрида изохинолин халқасининг Н-3 ва Н-4

протонлари ва дастлабки

4

бирикмага мос келувчи протонлари тахминан ўша

соҳада резонанслар ҳосил қилади. С халқада метилендиокси гуруҳга эга бўлган

6л, м, н

ҳосилалардаги Н-1 протоннинг сигнали кучли мойдонга 0.7 м.у. гача

бўлган соҳага силжийди.

6а-о

Моддаларнинг ЯМР

1

Н спектрларида

протонлар

сигналларига

нисбат

бериш

1-(4



,5



-метилендиокси-2



-хлорфенил)-2



-

гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг

(

6н

)

ЯМР

COSY ва NOESY спектрлари мисолида батафсил ўрганилди. Синтез қилинган
моддаларнинг ЯМР Н

1

спектрида кимѐвий силжишларни ва Н-9, 10

протонларнинг табиатини таҳлил қилиш натижасида бирикмаларда
гидроксиэтил гуруҳи протонлари сигнали турлича кўринишда эканлиги
кузатилди. ЯМР Н

1

спектрида қатор моддаларда

6б, ж-и, м, н

гидроксиэтил

гуруҳи протонлари кутилаѐтган иккита триплет ўрнига, циклик ҳолатга хос
бўлган тўртта алоҳида сигналлар кўзатилди (3-жадвал). Бу бирикмаларда янги
ҳалқа ҳосил бўлишига ҳамда гидроксиэтил гуруҳнинг эркин айланишини
тўхтатишга олиб келувчи ичкимолекуляр водород боғи мавжуд эканлигини

6н

модда мисолида кўриш мумкин (ИҚ-спектридаги 3159 см

-1

да ютилиш чизиғи).

3-жадвал

6а-о

Гидроксиэтил ҳосилаларнинг физик-кимѐвий кўрсаткичлари

Бирикма

Суюқ.

ҳарор.,

°С

Унум,

%

ЯМР

1

H (400 МГц, CDСl

3

,



, м.д., J/Гц)

(молекуланинг фақат Н-1, 9, 10 сигналлари

келтирилган)

6а

С

19

Н

23

О

3

N

182-184

6а



НСI

94

2.85-3.00(2Н, м, Н-9), 3.60, 3.78 (каждый1Н, м, Н-10),
4.91(1Н, с, Н-1)

6б*

C

19

H

23

O

4

N

149-151

86

2.65(1Н, дт, J=4.5, 13.6, Н

b

-9), 2.99(1Н, м, Н

a

-9),

3.77(1Н, дт, J=4.8, 11.6, Н

b

-10), 3.85(1Н, м, Н

a

-10),

4.70(1Н, с, Н-1)

6в

С

19

H

23

O

4

N

ѐғсимон

70

2.52 (1Н, дт, J=3.7, 12.7, Н

b

-9), 2.82 (1Н, м, Н

а

-9), 3.48

(1Н, дт, J=4.3, 10.9, Н

b

-10), 3.68 (1Н, дт, J=3.4, 11.4,

Н

а

-10), 4.78 (1Н, с, Н-1)

6г

С

20

Н

25

NО

5

167-169

6г



НСI

84

3.0(2Н, м, Н-9), 3.89(2Н, м, Н-10), 5.24(1Н, с, Н-1)

6д*

С

20

Н

25

NО

5

ѐғсимон

61

2.51(1Н, дт, J=4.8, 12.8, Н

b

-9) 2.64(1Н, ддд, J=4.3, 8.4,

12.5, Н

а

-9), 3.48(1H, дт, J=5.0, 11.0, H

b

-10), 3.68(1Н, м,

Н

a

-10), 4.53(1Н, с, Н-1)

6е

С

21

Н

27

NО

5

201-203

6е



НСI

91

2.63(1Н, м, Н

b

-9), 2.71(1Н, м, Н

a

-9), 3.55 и

3.70(каждый 1Н, м, Н-10), 4.69(1Н, с, Н-1)

16

6ж

С

20

Н

24

BrNО

5

168-169

6ж



НСI

69

2.53(1Н, дт, J=3.5, 12.7, Н

b

-9), 2.84(1Н, ддд, J=4.6, 7.9,

12.7, Н

а

-9), 3.62(1Н, дт, J=4.4, 11.0 Н

b

-10), 3.69(1Н,

ддд, J=3.5, 7.5, 11.0, Н

а

-10), 5.01(1Н, с, Н-1)

6з

С

21

Н

26

N

2

О

7

158-161

79

1.6(ОН), 2.53(1Н, дт, J=3.4, 13.0 H

b

-9), 2.74(1Н, м, Н

а

-9),

3.46(1Н, м, Н

b

-10), 3.65-3.70(1Н, м, Н

а

-10), 5.40(1Н, с, Н-1)

6и

С

21

Н

26

BrNО

5

166-168

56

1.6(ОН), 2.52(1Н, дт, J=3.2, 13.4 H

b

-9), 2.79(1Н м, Н

а

-9),

3.44(1Н, м, Н

b

-10), 3.69(1Н, м, Н

a

-10), 5.03(1Н, с, Н-1)

6к

С

20

Н

24

BrNО

5

179-182

6к



НСI

55

2.66-2.78(2Н, м, Н-9), 3.75(2Н, м, Н-10), 5.10(1Н, с, Н-1)

6л

С

20

Н

23

NО

5

149-152

78

2.56(1Н, дт, J=4.4, 12.9, Н

b

-9), 2.90(1Н, ддд, J=4.4, 8.3,

12.9, Н

а

-9), 3.48(1Н, ддд, J=4.4, 9.4, 11.1, Н

b

-10),

3.64(1Н, ддд, J=4.4, 8.3, 11.1, Н

а

-10), 4.57(1Н, с, Н-1)

6м

С

20

Н

22

BrNО

5

143-144

77

2.47(1Н, дт, J=3.5, 12.7, Н

b

-9), 2.76(1Н, ддд, J=4.8, 9.8,

12.8, Н

а

-9), 3.39(1Н, ддд, J=3.6, 4.8, 11.0, Н

b

-10),

3.64(1Н, ддд, J=3.5, 9.8, 11.0, Н

а

-10), 4.99(1Н, с, Н-1)

6н

С

20

Н

22

ClNО

5

157-159

87

2.49(1Н, дт, J=3.7, 13.0, Н

b

-9), 2.73(1Н, ддд, J=4.9, 9.6,

13.0, Н

а

-9), 3.41(1Н, ддд, J=3.7, 4.9, 11.1, Н

b

-10),

3.63(1Н, ддд, J=3.7, 9.6, 11.1, Н

а

-10), 5.02(1Н, с, Н-1)

6о

С

21

Н

28

О

3

N

2

167-169

6о



НСI

89

3.41-3.47(2Н, м, Н-9), 4.00(2Н, м, Н

-10), 6.02(1Н, с, Н-1)

* ЯМР

1

Н (600 МГц,

,



м.д., J/Гц).

Буни исботлаш учун

6б, к, н

.

бирикмаларнинг РТТ таҳлили олиб

борилган. Ушбу ишда келтирилган РТТ лар Ўсимлик моддалари кимѐси
институти, физикавий тадқиқот усуллари лабораторияси ходимлари к.ф.д.
Ташходжаев Б., к.ф.н. Тургунов К.К. томонидан бажарилган. Олинган
маълумотлар шуни кўрсатадики,

6н

молекуласида азот атоми ва гидроксил

гуруҳи орасида ичкимолекуляр водород боғи мавжуд. N…H ва N…O
орасидаги масофа тегишлича 2.292 ҳамда 2.848 Å ни ташкил этади. РТТ
бўйича

1-(4



,5



-метилендиокси-2



-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-нинг (

6н

) кристалл тузилиши 1-

расмда келтирилган.

N

H

3

CO

H

3

CO

Cl

O

O

CH

2

CH

2

O

H

1-Расм.

1-(4′,5′-метилендиокси-2′-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг (

6н

) тузилишининг ЯМР

1

Н спектри ва РТТ

маълумотлари

Кристалл

ҳолидаги

1-(2



-гидроксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг (

6б

) тузилиши 2-расмда

берилган. Элементар ячейканинг боғлиқ бўлмаган қисми

6б

бирикманинг 2



-

гидроксиэтил гуруҳи турлича ориентирланган яъни иккита молекула орасида
молекулалараро водород боғи юзага келишига қодир бўлган иккита

17

молекуласидан ҳосил бўлган. С халқанинг

орто

-ҳолатида гидроксил

гуруҳининг мавжудлиги ҳам ичкимолекуляр водород боғи ҳосил бўлишига
олиб келади.

2-Расм.

Кристалл ҳолидаги 1-(2



-гидроксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг (

6б

) РТТ маълумотлари

РТТ маълумотлари бўйича

6к

бирикманинг молекуляр структураси

3-расмда кўрсатилган.

6б

ва

6н

лардан фарқли равишда бу молекуланинг

кристалида ичкимолекуляр водород боғи кузатилмайди яъни ЯМР

1

Н спектри

маълумотларига тулиғича мос келади.

N

H

3

CO

H

3

CO

CH

2

CH

2

OH

Br

OCH

3

OH

3-Расм.

1-(2′-Бром-5′-гидрокси-4′-метоксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (

6к

) молекуласининг тузилиши

5,5



-Бис-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)-

бифенилларнинг 13-15 синтези

Биологик фаол изохинолинлар орасида бимолекуляр алкалоидлар ва

уларнинг ҳосилалари алоҳида ўрин эгаллайди. Масалан, циклеапельтин ва
метилтелобин-Nлар цитостатик, секоцефарантин ва норбербамин-2 лар
вирусга қарши самарани намоѐн этади, тубокурарин хлорид миорелаксант
хоссасини

намоѐн

қилади,

1,11-бис-(6,7-метилендиокси-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолин-1-ил)ундекан синтетик ҳосила эса яққол цитотоксик
ва замбруғга қарши фаолликка эга. Бимолекуляр бирикмалар ичида
изохинолин фрагментлари Ar-Ar ѐки >N-CH

2

-N< боғи билан боғланган бис-

маҳсулотлар катта қизиқиш ўйғотди. Ar-Ar боғи тутган бис-изохинолинларни
синтез қилишнинг қулай усулларидан бири, биринчи босқичда алмашинган
бифенилларни олиш ҳисобланади. Дастлабки дегидродиванилинни (

7

) синтез

қилиш учун ванилинни оксидлаш реакциясидан фойдаланилди (

2е

), уни

метиллаб диальдегидлар

8

ва

9

олинди (5 схема).

18

1

''

3

''

5

''

7

''

1

'''

3

'''

5

'''

7

'''

5

1

3

5

'

1

'

3

'

CHO

H

3

CO

OH

CHO

H

3

CO

OH

CHO

OH

OCH

3

(CH

3

)

2

SO

4

CHO

H

3

CO

CHO

OCH

3

OR

1

OR

2

NH

HN

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

H

3

CO

OR

1

OR

2

OCH

3

13-15

8:

R

1

= H, R

2

= CH

3

9:

R

1

= R

2

= CH

3

2

13:

R

1

= R

2

= H

14:

R

1

= H, R

2

= CH

3

15:

R

1

= R

2

= CH

3

2е

7

8, 9

H

3

CO

H

3

CO

NH

2

1

FeSO

4

7H

2

O

N

HC

CH

N

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

H

3

CO

OR

1

OR

2

OCH

3

10:

R

1

= R

2

= H

11:

R

1

= H, R

2

= CH

3

12:

R

1

= R

2

= CH

3

10-12

K

2

S

2

O

8

+

H

+

C

6

H

6

, t

-H

2

O

5-Схема.

Бимолекуляр бирикмаларнинг

13-15

олиниши

1-Арилтетрагидроизохинолинлар

4а-ф

синтез қилиш схемасига асосан

бимолекуляр

бирикмалар

13-15

синтези

амалга

оширилди.

Диальдегидларнинг амин

1

билан конденсацияси яхши унум билан бис-

бирикмаларни

14

ва

15

беради. Тезда оксидланишга қодир бўлган

13

бирикмада

фенол

гуруҳининг

мавжудлиги

реакция

маҳсулотини

симолаланишига олиб келади, яъни уни ажратиб олишни қийинлаштиради ва
аниқ мақсадли бирикмаларнинг унумини пасайтиради (5 схема).

4-жадвал

Бимолекуляр бирикмаларнинг

13-15

физик-кимѐвий кўрсаткичлари

Бирикма

Суюқ.

ҳарор.,

°С

Унум,

%

ЯМР

1

Н (100 МГц, DMSO-d

6

,

,



м.д., J/Гц)

13

C

36

H

40

N

2

O

8

178-185

35

2.0 (2Н, с, H-2′′, 2′′′), 2.78 и 2.99 (8Н, м, Н-3′′, 3′′′, 4′′,
4′′′), 3.45

*

(3Н, с, 7′′ -ОСН

3

), 3.49

*

(3Н, с, 6′′ -ОСН

3

),

3.65

*

(6Н, с, 6′′′, 7′′′-ОСН

3

), 3.69

*

(6Н, с, 3, 3′-ОСН

3

),

5.03 (2Н, с, Н-1′′, 1′′′), 6.27 (2Н, с, Н-8′′, 8′′′), 6.54 (2Н,
с, Н-5′′, 5′′′), 6.63 и 6.74 (4Н, 2с, Н-2, 2′, 6, 6′).

14

C

37

H

42

N

2

O

8

198-203

71

15

C

38

H

44

N

2

O

8

242-245

79

2.03(2Н, с, H-2′′, 2′′′), 2.68 и 2.79 (8Н, м, Н-3′′, 3′′′, 4′′,
4′′′), 3.33

*

(9Н, с, 6′′,7′′,7′′′-ОСН

3

), 3.46

*

(6Н, с, 6′′′,2-

ОСН

3

), 3.71

*

(6Н, с, 3,2′-ОСН

3

), 3.81

*

(3Н, с, 3′-ОСН

3

),

5.59(2Н, с, Н-1′′,1′′′), 6.29(1Н, с, Н-8′′) 6.31(1Н, с, Н-
8′′′), 6.45(1Н, с, Н-5′′), 6.51(1Н, с, Н-5′′′), 6.79(2Н, с, Н-
6,6′), 7.3(2Н, с, Н-2,2′).

Микротўлкинли нурлантириш ва оддий шароитда 16-18 бис-[1-арил-

6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-метанларнининг
олиниши

Аввалдан олинган иккиламчи аминлар мисолида N-аминометиллаш

реакциясини оддий усулда ва микротўлқинли нурлантиришда тадқиқ қилиш

қизиқиш уйғотди. 1-Фенил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг

19

(

4а

) параформ билан спиртдаги ўзаро таъсирини қиѐсий ўрганиш шуни

кўрсатдики, МТН реакция вақтини 6 соатдан 2-4 минутгача қисқартирар экан.
Микротўлқинли қиздириш хоссасини ҳисобга олиб фақат реакцияга
киришувчи қутбли бирикмаларни сарф қилиб қатор қутбли эритувчиларни
таъсирини, самарали ютилувчи нурланишни, микротўлқинли нурлантириш
шароитида

4а

нинг параформ билан ўзаро таъсирини ўргандик.

Ацетонитрил

қўлланилганда

аминометиллаш

реакциясига

киришмайдиган ва дастлабки

4а

га қайтадиган дастлабки 1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолиннинг

тузини

берди,

бу

ЯМР-спектрининг

маълумотларига асосан исботланди. Эритувчилар сифатида спирт, ДМФА ва
ДМСО қўлланилганда юқори унум билан бис-изохинолин

16

ҳосил бўлади.

Диизохинолиннинг

16

синтез усулини ишлаб чиқиб аналог бўйича схемага

асосан эритувчи сифатида спиртни қўллаб бимолекуляр

17

ва

18

бирикмаларни олдик:

1

3

5

7

2

'

4

'

6

'

9

1

''

3

''

5

''

7

''

2

'''

4

'''

6

'''

NH

H

3

CO

H

3

CO

R

1

R

2

4 а

, г, ж

+

CH

2

O

4

а;

R

1

=R

2

=H

4

г;

R

1

=H; R

2

=OCH

3

4

ж;

R

1

=R

2

=OCH

3

для

4 а

(C

2

H

5

OH, ДМФА, ДМCО)

для

4 г, ж

(C

2

H

5

OH)

N

H

3

CO

H

3

CO

R

1

R

2

CH

2

N

R

2

R

1

OCH

3

OCH

3

16-18

16;

R

1

=R

2

=H

17

;

R

1

=H; R

2

=OCH

3

18

;

R

1

=R

2

=OCH

3

6-Схема.

Бис-тетрагидроизохинолинларнинг

16-18

олиниши

Олинган

бис-[1-фенил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-

ил]-метан (

16

) ва дастлабки изохинолин

4а

ЮҚХ ҳамда ЮСЮҚХ ларда

ажралмайди, бу эса реакция боришини назорат қилишга қийинчилик
туғдирди фақат ЮССХ усули ѐрдамида ажралиши кузатилди.

Моддаларнинг метанолда турлича эрувчанлиги натижасида

16

маҳсулотни дастлабки

4а

дан тозалашнинг имкони бўлди (

16

дастлабки

моддадан фарқли равишда метанолда эримайди).

17, 18

Бис-маҳсулотларни

дастлабки мономерлардан хлоргидратлари орқали тозаладик.

ИК-, масс- ва ЯМР

1

Н спектрал маълумотлари бимолекуляр

16-18

бирикмалар ҳосил бўлишини тасдиқлайди. Бис-изохинолиннинг

16

ИК

спектрида

4а

модда (3325 см

-1

) учун характерли бўлган NH-гуруҳининг

ютилиш чизиғи мавжуд эмас. +ESI-MC усули бис-тетрагидроизохинолиннинг

16

ҳосил бўлишини тасдиқловчи С

35

Н

38

N

2

O

4

таркибга мос келадиган мусбат

ионланиш шароитида молекуляр ионлар m/z 573.27 [M+Na]

+

, 589.25 [M+K]

+

қийматлари олинди.

16

Модданинг ЯМР

1

Н спектрида



3.02 м.у. да иккита синглет

кўринишидаги метилен протонлари, тўртта метоксил гуруҳи



3.55, 3.59, 3.78,

3.79 м.у., иккита метин протонлари (4.55 да Н-1 ва 4.77 да Н-1



) ҳамда тўртта

синглет кўринишидаги ароматик протонлар 6.14 (H-8), 6.15 (H-8



), 6.52 (H-5,

5



) сигналлари мавжуд.

20

Ушбу реакцияни ДМСО да олиб борганимизда қизиқарли фактга дуч

келдик: маточникдан димерни ажратиб олганимиздан сўнг рацемат
кўринишидаги эмас, балки энантиомер кўринишидаги изохинолин

4а

ни

олдик. 1-Фенил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг кристалл
тузилиши РСА да исботланди.

4а

Бирикма фазовий Р2

1

2

1

2

1

ромбик

сингонияда кристалланади, бу эса кристалл тузилишда фақат битта
энантиоиер мавжудлигини кўрсатади.

4а

Молекуласининг фазовий тузилиши

4-расмда келтирилган.

NH

H

3

CO

H

3

CO

H

4-Расм.

1-Фенил-6,7-диметоки-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг (

4а

) структукраси

1-Арилтетрагидроизохинолиннинг 19, 20 нитроэтилли ҳосилаларини олиш

4а

ва

4г

Моддаларнинг параформ билан реакцияларни микротўлқинли

нур таъсирида нитрометанда олиб борилганда эритувчи иштирокида Манних
реакцияси содир бўлиб, 1-арилтетрагидроизохинолиннинг

19, 20

нитроэтил

ҳосилалар ҳосил бўлади.

1

3

5

7

9

10

1

'

3

'

5

'

19

, 20

CH

3

NO

2

N

H

3

CO

H

3

CO

R

CH

2

CH

2

NO

2

19

;

R=H

20;

R=OCH

3

NH

H

3

CO

H

3

CO

R

4 а, г

+

CH

2

O

4

а;

R=H

4

г;

R=OCH

3

7-Схема.

1-Арил-2-нитроэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг

19, 20

олиниши

Бирикмаларнинг

6а, в

ва

19, 20

ПМР спектрларини таққослаш

N-алмашинган ҳосилалар (N-CH

2

-CH

2

-OH ва N-CH

2

-CH

2

-NO

2

) спектридаги

фарқни аниқлаш имконини берди. Хусусан, С-1 даги метин протони
нитрогуруҳ тутган (

19

ва

20)

ҳосилада гидроксиэтилли ҳосилаларга (



4.91-

4.78) қараганда нисбатан кучли бўлган майдонда (



4.52 ва 4.54 м.у.), Н-10

даги метилен гуруҳи сигнали эса, нитрогуруҳнинг анизотроп таъсири
сабабли кучсиз майдонда (



4.25-4.34 м.у) намоѐн бўлади.

2,3-Диметокси-5,6,8,9-тетрагидро-13b

Н

-дибензо[

a,h

]хинолизидин-9-

хроман (21) синтези

4

Моддаларнинг формалин билан реакциясида ҳосил бўладиган

маҳсулотларнинг тузилиши нафақат эритувчининг табиатига, балки
дастлабки модданинг тузилишига ҳам боғлиқ эканлиги исботланди. Демак

4б

нинг тузилишидаги С халкада

орто

-гидроксил гуруҳининг бўлиши

конденсация йўналишини ўзгартиради. Таъкидлаб ўтиш керакки, бундай

21

ҳолатда димер маҳсулот олиш ўрнига микротўлқинли нурлантиришсиз
мустаҳкам тўрт халқали циклик маҳсулот ҳосил бўлиши билан бирга
ичкимолекуляр циклизация ҳам кузатилди.

4б

нинг спиртдаги эритмасига

формалин қўшилганида бирданига циклизация маҳсулоти бўлган
хинолизидин-9-хромон (

21)

маҳсулоти чўкмага тушди.

N

O

H

3

CO

H

3

CO

NH

OH

H

3

CO

H

3

CO

+

CH

2

O

4б

21

8-Схема.

1-(2´-Гидроксифенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиннинг (

4б)

формалин билан таъсирлашиши

Мусбат ионланиш шароитида ЮССХ/МС усули билан

m/z

298 [М+Н]

+

ион чўққисидан келиб чиққан ҳолда

21

бирикманинг молекуляр ион 297 [М]

+

қиймати аниқланди.

2,3-Диметокси-5,6,8,9-тетрагидро-13b

Н

-дибензо[

a,h

]хинолизидин-9-хро-

маннинг ЯМР

1

Н спектрида дастлабки молекуланинг сигналларига қўшимча

равишда N-CH

2

-O гуруҳи протонлари сигнали дублет кўринишида (



5.26

м.у., J=11 Гц) намоѐн бўлади.

учинчи боб

айрим 1-арилтетрагидроизохинолин ҳосилаларининг

биологик фаолликларига бағишланган. Фармакологик тадқиқотлар Ўсимлик
моддалари кимѐси институти, Молекуляр генетика лабораторияси (проф.
Азимова Ш.С. раҳбарлиги остида Терентьева Е.О., б.ф.д. Цеомашко Н.Е.,
Хашимова З.С.) ҳамда Фармакология ва токсикология бўлимида (т.ф.д.
Жахонгиров Ф.Н., б.ф.н. Турсунходжаева Ф.М.) бундан ташқари, ЎзР ФА
Биоорганик кимѐ институти, Тўқималар физикаси лабораториясида (Усманов
П.Б. раҳбарлиги остида Жумаев И.З., Хушматов Ш.С.) бажарилган
(иловалардаги актларга қаранг).

Цитотоксик фаоллик

Изохинолин қаторининг (

4а, ж, п, р, с, 5в, г, 6е, л, м, н

) HeLa, HEp-2

саратон ҳужайралари культурасида 11 бирикмасининг цитотоксик
фаолликлари ва бирламчи культураларда нормал ҳужайра гепатоцитлари
ўрганилди. Таққослаш препарати сифатида аввалдан маълум бўлган шишга
қарши препарат «Цисплатин» қўлланилди.

PASS прогнози маълумотларига кўра С халқада метилендиокси (-

ОСН

2

О-) гуруҳи бўлган модда самарали цитотоксик фаолликка эга бўлиш

эҳтимоллиги юқори. С халқасида ўринбосари бўлмаган бирикма (

4а

) HEp-2

ҳужайрасига (10-15%) қараганда HeLa тўқимасига нисбатан юқори (42%)
фаолликни намоѐн этди. Метоксил гуруҳи бўлган моддалар, азот атомидаги
ўринбосар табиатидан қатъий назар, HeLa ҳужайрасига нисбатан паст
фаоллик намоѐн қилди:

4ж

(19-23%) >

6е

(6%) >

5в

(фаол эмас) ѐки умуман

цитотоксик фаолликка эга эмаслиги (

4ж

,

5в

,

6е

) аниқланди.

22

С халқада метилендиокси гуруҳига ва азот атомида ўринбосарларга (H,

CH

3

, CH

2

CH

2

OH) эга бўлган бирикмаларнинг

4п

ва

5г

,

6л

фаолликларини

таққослаш шуни кўрсатдики, метил гуруҳини (

5г

) гидроксил гуруҳига (

6л

)

алмаштириш фаолликни камайишига олиб келади:

5г

(67-70%) >

4п

(37%) >

6л

(16%) (НЕр-2 ҳужайрасида).

4п

Модда терининг нормал ҳужайрасига

нисбатан заҳарли эканлиги аниқланди.

Қатор

4ж-4с

моддаларнинг С халқасига галогеннинг киритилиши ва

иккита метоксил гуруҳини метилендиокси гуруҳига алмашиниши
цитотоксиклик самарасини оширди. Олинган натижалар уларни фаолликлари
бўйича қуйидаги қаторда жойлаштиришга имкон берди:

4с

(89%) >

4р

(42%)

>

4п

(23%)



4ж (19-23%) (HeLa ҳужайрасида) ва

4с

(57%) >

4п

(37%)



4р

(33%) >

4ж

(8%) (НЕр-2 ҳужайрасида).

Янги 1-(3



,4



-метилендиоксифенил)-2-метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-

гидроизохинолин

(

5г

)

ва

1-(3



,4



-метилендиокси-2



-хлорфенил)-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (

4с

) синтезига патент олишга

талабнома берилган. Талабнома “Ўзбекистон Республикаси Интеллектуал
мулк агентлиги расмий ахборотнома” сида рўйхатга олинди.

1-Арилтетрагидроизохинолинларнинг гидроксиэтилли ҳосилалари-

нинг анальгетик, седатив-транквилизит ва антиаритмик фаолликлари

Тажриба олиб борилганда

6г, е, и, к

моддаларнинг анальгетик

фаолликлари ҳайвонларда аниқланди,

6з, м, н

бирикмаларда анальгетик

фаоллик аниқланмади, моддалар аник анальгетик фаолликни намоѐн қилди.

Қуѐнлар кўзининг шох пардаси анестезиясини терминали моделида

маҳаллий оғриқ қолдирувчи фаоллигини аниқлаш шуни кўрсатдики,

6и, л, м,

н

бирикмалар маҳаллий қичиштирувчи таъсирга эга экан,

6к, з

моддалар эса

бундай таъсирн намоѐн қилмади.

Бирикма (

6м)

5-20 мг/кг миқдорда каламушлар юраги аритмиясига а,

фибриляцияга қарши ҳамда антиоксидант таъсирига эга эканлиги аниқланди.
У вена ичига кальций хлорид (250 мг/кг) ва барий хлорид (20 мг/кг)
киритилиши билан индуцирлайдиган аритмияга қарши таъсири кенглиги
бўйича хинидин ва новокаинамиддан қолишмайди.

Модда (

6м)

50-200 мг/кг (ЛД

50

280 мг/кг) миқдорда седатив-

транквилизирловчи таъсирини намоѐн қилади – ориентирловчи реакцияни
қийинлаштиради, ташқи таъсирга нисбатан реакцияни, тана ҳароратини
пасайтиради, мускуллар қувватсизлигини келтириб чиқаради, нафас
йўлларини бўғади. Резорбтив таъсири 2-3 соат давом этади.

Каламушлар ингичка ичагининг изолирланган кесимида

6м

0,001-0,005

мг/кг концентрацияда

in vitro

шароитида ацетилхолин, гистамин ва барий

хлорид келтириб чиқарган тонусни пасайтиради ва спонтан қисқариш
амплитудасини, ичаклар спазмини камайтиради. Бирикма

6м

папаверинга

нисбатан икки марта кам заҳарли, спазмолитик фаоллиги бўйича ундан
қолишмайди.

Шундай қилиб, дастлабки олинган маълумотларга асосан,

4с

ва

5г

ни

организмнинг соғлом ҳужайраси - фибробластларга нисбатан кам захарли,

23

HeLa ва HЕp-2 га нисбатан самарали таъсирга эга эканлиги ҳамда

6м

ҳосиланинг седатив-транквилизитик ва антиаритмик фаолликларига
асосланиб, уларни доривор препаратлар яратиш мақсадида кейинги
фармакологик тадқиқотларга тавсия қилиш мумкин.

Диссертациянинг

IV бобида

тажрибавий қисм, фойдаланилган

реактивларга характеристика берилган, кимѐвий ўзгаришларни олиб бориш
услубияти

ва

синтез

қилинган

бирикмаларнинг

физик-кимѐвий

характеристикалари келтирилган.

ХУЛОСАЛАР

1.

Янги

мономолекуляр

1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинлар

синтезининг оддий ва самарали бир реакторли усуллари ишлаб чиқилди.
Ишлаб чиқилган усулда охирги маҳсулотнинг юқори унумда ҳосил
бўлиши, ишлатиладиган ускуналарнинг оддийлиги, ишлаб чиқаришга
қулайлиги, ушбу моддалар синтезининг технологик шароитларда ишлаб
чиқаришга тавсия этилади.

2.

Янги биологик фаол 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинларнинг
N-метил ва N-гидроксиэтил ҳосилалари синтез қилинди.

3.

Ar-Ar ва >N-CH

2

-N< боғ сақлаган янги бис-тетрагидроизохинолин

ҳосилаларни олиш усуллари яратилди.

4.

Оддий шароитда ва микротўлқинли нур таъсирида 1-арил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолинларнинг параформ билан ўзаро бирикишига қатор
қутбли эритувчиларнинг таъсири аниқланди. Реакциянинг йўналиши ва
унуми қўлланилаѐтган эритувчининг табиатига ва изохинолинларнинг
тузилишига боғлиқ экалиги исботланди. Микротўлқинли усулни қўллаш
реакцияни тезлаштириши (2-4 минутда бориши) аниқланди.

5.

Барча замонавий физик-кимѐвий усуллар ѐрдамида 41 та янги
ҳосиланинг

тузилишлари

аниқланган

ва

уларнинг

структура

маълумотлари PubChem кимѐвий моддалар Халқаро базасига ва 4 та
модда Кембридж маркази маълумотлар базасига киритилди.

6.

Синтез

қилинган

моддаларнинг

фаолликларининг

тузилишига

боғлиқликлари

тадқиқ

қилинган.

Нормал

ҳужайраларга–

фибробластларга нисбатан кам захарли бўлган бачадон бўйни саратони
(HeLa) ва қизил ўнгач саратони (НЕр-2) ҳужайраларига нисбатан
самарали таъсирга ва антиаритмик фаолликка эга бўлган ҳосила
аниқланди. Бу моддалардан янги дори воситалари яратиш мақсадида
кейинги фармакологик изланишларга тавсия этилди.

24

25

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSс.27.06.2017. К/В/Т. 37.01 ПО ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ ИНСТИТУТЕ БИООРГАНИЧЕСКОЙ

ХИМИИ, НАЦИОНАЛЬНОМ УНИВЕРСИТЕТЕ УЗБЕКИСТАНА,

ИНСТИТУТЕ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ЖУРАКУЛОВ ШЕРЗОД НИЯТКОБУЛОВИЧ

СИНТЕЗ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1-АРИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА И ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ ДОКТОРА ФИЛОСОФИИ (PhD)

ПО ХИМИЧЕСКИМ НАУКАМ

Ташкент - 2018

26

Тема диссертации доктора философии (PhD) зарегистрирована в Высшей аттестационной

комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за номером B2017.2.PhD/K40

Диссертация выполнена в Институте химии растительных веществ

Автореферат диссертации на трех языках (узбекском, русском, английском (резюме)) размещен

на веб-странице Научного совета (www.biohcem.uz) и на Информационно-образовательном портале
«ZiyoNet» (www.ziyonet.uz).

Научный руководитель

Виноградова Валентина Ивановна

кандидат химических наук., с.н.с.

Официальные оппоненты

Бобоев Бахром Нуриллаевич

доктор химических наук, с.н.с.

Рахимов Дилшод Ахмедович

доктор химических наук, профессор

Ведущая организация

Ташкентский фармацевтический институт

Защита диссертации состоится «26» апреля 2018 г. в 10

00

часов на заседании Научного совета

DSс.27.06.2017. К/В/Т. 37.01 при Институте биоорганической химии, Национальном университете
Узбекистана,

Институте

химии

растительных

веществ

(Адрес: 100125, г. Ташкент, ул. Мирзо Улугбека, 83, Тел. 262-35-40, факс: (99871) 262-70-63).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Института

биоорганической химии (регистрационный номер № 200). (Адрес: 100125, г. Ташкент,
ул. Мирзо Улугбека, 83. Тел: 262-35-40, факс: (99871) 262-70-63, e-mail: asrarov54@mail.ru).

Автореферат диссертации разослан: «12» апреля 2018 года.

(реестр протокола рассылки ___ от _____________ 2018 года).

Ш.И.Салихов

Председатель Научного cовета по присуждению ученых

степеней, д.б.н., академик

М.И.Асраров

Ученый секретарь Научного cовета по присуждению

ученых степеней, д.б.н., профессор

А.А.Ахунов

Председатель Научного семинара при Научном Совете по

присуждению ученых степеней, д.б.н., профессор

27

ВВЕДЕНИЕ (аннотация диссертации доктора философии (PhD))

Актуальность и востребованность темы диссертации.

В настоящее

время в мире доля выделенных из растений и производимых на их основе
лекарственных средств составляет 50-60%, из которых около 30% являются
алкалоиды или азотсодержащие соединения. Среди всего разнообразия
алкалоидов производные изохинолина вызывают особый интерес, т.к. многие
из них входят в состав лекарственных средств (это папаверин, морфин, кодеин,
берберин, пальматин, эметин, глауцин, сангвинарин,



,



-бикукулин и т.д.).

Многогранность применения изохинолиновых соединений стимулирует во

всем мире модификацию и синтез новых изохинолиновых производных и
разработку на их основе лекарственных препаратов. В этом плане актуальной
задачей является исследование синтетических производных изохинолинового
ряда, направленное на получение на их основе препаратов, проявляющих
обезболивающую,

противовоспалительную,

противораковую,

противогрибковую активность и оказывающих действие на сердечно-
сосудистую систему.

Принятые в Республике меры по обеспечению населения эффективными,

качественными и безопасными отечественными лекарственными средствами
дали положительные результаты, в том числе учеными Института химии
растительных веществ получены высокоэффективные препараты из местного
растительного сырья («Галантамин», «Ликорин», «Экдистен», цитизин и др.). В
стратегии действия по дальнейшему развитию Республики Узбекистан намечены
задачи по «развитию фармацевтической промышленности и по обеспечению
населения качественными, безопасными и дешевыми лекарственными
средствами». Для реализации данных задач важное значение имеет дальнейшее
ускорение работ по целенаправленному синтезу не продуцируемых местными
растениями тетрагидроизохинолинов, определению их биологический активности
и созданию новых эффективных отечественных лекарственных средств, не
уступающих по активности зарубежным аналогам.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению задач, предусмотренных в Постановлении Президента Республики
Узбекистан № ПП-2595 от 16 сентября 2016 года «О программе мер по
дальнейшему развитию фармацевтической промышленности на 2016-2020
годы» и Указе Президента № УП-4947

от 7 февраля 2017 года

«

Стратегия

действий по пяти приоритетный направлениям развития Узбекистана в 2017-
2021 годах», а также в других нормативно-правовых документах, принятых в
данной сфере.

Соответствие исследования приоритетными направлениям развития

науки и технологий Республики Узбекистан.

Данное исследование

выполнено в соответствии с приоритетными направлениеми развития науки и
технологий Республики VI. «Медицина и фармакология».

Степень изученности проблемы.

Научные исследования, направленные

на поиск и разработку новых перспективных тетрагидроизохинолиновых
соединений, включая синтез изохинолиных оснований, ведутся во всех

28

промышленно развитых странах мира. Ряд зарубежных ученых – R. Gitto, J. Seo,
G. Xu, U. Kazuteru, A. Mercedes, K. Leаnder, S. Ruchirawat, Sh. H. Krupa,
R. Alonso, А.А. Ахрем, Ю.В. Шкляев, В.С. Шкляев, В.Г. Карцев занимались
синтезом различных производных изохинолина, исследованием их физико-
химических свойств и биологической активности. В нашей республике в
развитие данного направления большой вклад внесли С.Ю. Юнусов,
М.С. Юнусов, В.И. Виноградова, М. Алимова, Н. Баратов, А.Ш. Саидов и др.,
разработав методы синтеза моно- и бис-производных тетрагидроизохинолинов
на основе гомовератриламина и ряда дифениловых эфиров, альдегидов и
органических кислот.

В литературе приведены сведения по синтезу и активности отдельных

представителей тетрагидроизохинолинов, но нет сведений по синтезу ряда
перспективных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их производных и
зависимости их биологической активности от структуры. Исходя из выше
изложенного очевидно, что целенаправленный синтез ряда моно- и бис-
производных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изучение их свойств
целесообразно с точки зрения получения практически полезных соединений.

Связь темы диссертации с планами научно-исследовательских работ

научно-исследовательского учреждения, где выполнена диссертация.

Диссертационное исследование выполнено в рамках плана научно-

исследовательских работ фундаментального проекта ФA-Ф7-Т197 «Химия
алкалоидов дикорастущих растений отечественной флоры: структура,
модификация, синтез и биологическая активность. Создание базы для новых
лекарственных препаратов и биореактивов» (2012-2016) и прикладного проекта
ФА-А11-Т036 «Разработка оригинальных нейро- и психотропных средств на
основе алкалоидов родов растений Arundo donax, Haplophylum perforatum,
Peganum Harmala и полусинтетических алкалоидов фенилизохинолинового ряда»
(2015-2017).

Целью исследования

является

синтез новых физиологически активных

моно- и биc-производных 1-арилтетрагидроизохинолинового ряда, определение
их физико-химических

свойств и выявление среди них перспективных

биологически активных соединений.

Задачи исследования:

разработка метода синтеза новых мономолекулярных производных 1-арил-

тетрагидроизохинолина;

синтез гидроксиэтильных производных;
разработка

метода

синтеза

бимолекулярных

производных

тетрагидроизохинолина с Ar-Ar и >N-CH

2

-N< связями;

изучение реакции взаимодействия 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинов с

формальдегидом в различных условиях;

определение физико-химических свойств и структуры синтезируемых

соединений методами ИК-, ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурного анализа;

установление зависимости активности синтезированных веществ от

структуры.

29

Объектами исследования

являются гомовератриламин, ряд замещенных

бензальдегидов

и

синтезированные

новые

1-арил-1,2,3,4-тетрагидро-

изохинолины и их производные.

Предметом исследования

являются условия получения целевых

продуктов, их физико-химические и биологические свойства.

Методы исследования

при выполнении работы использовались

экспериментальные методы органической химии, ИК-, УФ-, ЯМР
спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ (РСА),
хроматография (ТСХ, ВЭТСХ, колоночная, ВЭЖХ). Для предварительной
оценки биологической активности использована программа PASS (Predicton of
Activity Spectra for Substances) и биологические методы исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем:

разработан эффективный метод синтеза новых монопроизводных

1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

впервые разработаны методы синтеза

ряда бис-тетрагидроизохинолинов с

Ar-Ar и >N-CH

2

-N< связями;

установлено, что взаимодействие 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с

параформом в обычных условиях и при микроволновом облучении зависит от
природы используемого растворителя и структуры изохинолина;

синтезировано сорок одно новое соединение, среди которых найдены

вещества, обладающие седативно-транквилизирующей, антиаритмической
активностью, а также доказана зависимость цитотоксической активности ряда
веществ от структуры.

Практические результаты исследования:

предложены модифицированные методики получения новых моно- и бис-

производных 1-арилтетрагидроизохинолина, характеризуемые высокими
выходами конечных продуктов, воспроизводимостью и простотой выполнения в
технологических условиях;

разработаны

методы

синтеза

ранее

неизвестных

N-метильных,

N-гидроксиэтильных

и

N-нитроэтильных

производных

1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолинов;

разработан препаративный метод аминометилирования в условиях

микроволнового облучения;

структуры синтезированных соединений введены в международную базу

химических веществ PubChem;

выявлены соединения с низкой токсичностью в отношении первичной

культуры нормальных клеток – фибробластов и эффективные в отношении
культур клеток HeLa, HЕp-2 и производные, обладающие антиаритмической
активностью.

Достоверность результатов исследования.

Достоверность полученных

экспериментальных

данных

подтверждена

современными

методами

исследования: ИК-, УФ-, ЯМР спектроскопией, масс-спектрометрией,
рентгеноструктурным анализом, хроматографическими методами (ТСХ,
ВЭЖХ), методами компьютерной химии, биологическими методами и др.

30

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная значимость результатов исследования состоит в использовании

однореакторных методов получения моно- и бис-производных 1-арил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолинов на основе 3,4-диметоксифенилэтиламина и ряда
замещенных бензальдегидов по реакции Пикте-Шпенглера, включающих
целенаправленный синтез новых соединений. Найдены эффективные пути
взаимодействия 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с параформом в
обычных условиях и при микроволновом облучении, приводящие к новым бис-,
N-нитроэтил-1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам и хинолизидин-9-хроману.

Практическая значимость результатов исследования заключается в

разработке препаративных методов синтеза ряда новых биологически активных
производных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, которые характеризуются
простотой используемого оборудования и высокими выходами целевых
продуктов. Среди синтезированных производных найдены вещества,
обладающие

цитотоксической,

седативно-транквилизирующий

и

антиаритмической активностью, что может служить основанием для создания
новых экологически безопасных препаратов.

Внедрение результатов исследования.

На основе научных результатов,

полученных при синтезе моно-, бис-, N-метильных и N-гидроксиэтильных
производных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов:

установлены

кристаллические

структуры

1-(2′-гидроксифенил)-2



-

гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,

1-(2′-бром-5′-

гидрокси-4′-метоксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-

изохинолина,

1-(3′,4′-метилендиокси-2′-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и депонированы в Кембриджский
банк структурных данных (

Cambridge Crystallographic Data Centre

справки

1489810 от 4 июня 2016 года, 1579965 от 13 октября 2017 года, 1531620 от 8
февраля 2017 года). Результаты, введенные в базу данных, позволяют
устанавливать строение новых веществ, входящих в состав данного класса
соединений;

использованы методы синтеза 1-арилтетрагидроизохинолинов и их

метильных производных в зарубежных научных журналах, что способствует
синтезу и доказательству структур данного класса соединений (Monatshefte für
Chemie-Chemical Monthly, 2015, V. 146, ResearchGate, IF 1.04; Tetrahedron Letters,
2017, V. 58, Scijournal, IF 2.193 и Tetrahedron Letters, 2017, V. 58, Scijournal, IF
2.193). Результаты дали возможность проводить синтнез и идентификацию
новых 1-арилтетрагидроизохинолинов;

использованы синтезированные 1-арилтетрагидроизохинолины в ходе

выполнения фундаментального гранта ФА-Ф7-Т197 «Изучение влияния
биологически активных веществ на метаболизм клеток» при установлении их
цитотоксической активности (справка ФТА-02-11/960 Агентства науки и
технологий от 27 октября 2017 г.). Результаты позволили выявить среди
1-арилтетрагидроизохинолинов

соединения с низкой токсичностью в

отношении первичной культуры нормальных клеток – фибробластов и
эффективные в отношении культур клеток HeLa, HЕp-2.

31

Апробация результатов исследования

. Результаты исследования были

доложены и обсуждены на 10 конференциях, в том числе на 5 международных и
5 республиканских научно-практических конференциях.

Опубликованность результатов исследования.

По теме диссертации

опубликовано 15 научных работ, 5 научных статей, в том числе 3 в международных и
2 в республиканских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной
комиссией Республики Узбекистан для публикации основных результатов
диссертаций на соискание научной степени доктора философии (PhD).

Структура и объѐм диссертации.

Структура диссертации состоит из

введения, четырѐх глав, заключения, списка использованной литературы и
приложения. Объем диссертации составляет 108 страниц компьютерного текста.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении

обосновывается актуальность и востребованность, цель и

задачи темы диссертации, а также характеризуются объект и предмет
исследования,

показано

соответствие

исследования

приоритетным

направлениям развития науки и технологий Республики Узбекистан, излагаются
научная новизна, практические результаты исследования и обоснование
достоверности полученных результатов, теоретическая и практическая
значимость, внедрение результатов исследования в практику, приведены
сведения по опубликованным работам и структуре диссертации.

В первой главе диссертации

«Природные и синтетические производные

изохинолина»

подробно изложены результаты проведѐнных исследований из

иностранной и отечественной литературы. Данные объединены и сделаны
научно-аналитические выводы, а также на основе анализа данных литературы
определены цели, задачи, актуальность и важность диссертационной работы.

Вторая глава диссертации посвящена «

Синтезу ряда моно- и бис-

производных 1-арилтетрагидроизохинолинов

».

В главе представлены

результаты собственных исследований, синтез ряда новых моно- и бис-
производных 1-арилтетрагидроизохинолина и изучение их свойств. В анализе
химических структур 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового ряда и их
производных приведены хроматографические методы, спектроскопические
методы ИК-,

1

Н,

13

С ЯМР, а также масс-спектрометрия и результаты РСА.

Исходя из цели и задач исследования, особый интерес с

фармакологической точки зрения представляло получение соединений
1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового ряда и их производных. Для
прогнозирования биологической активности этого ряда соединений мы
воспользовались данными компьютерной системы PASS.

По данным PASS у синтезируемых 1-арилтетрагидроизохинолинов и их

производных

прогнозируется

разнонаправленная

активность:

цитотоксическая, антиневротическая (для лечения невроза), гипотензивная.
Данные

соединения

могут

усиливать

выделение

серотонина

(нейромедиаторы) и проявлять агонизм к допаминовым рецепторам
(потенциальные средства против болезни Паркинсона).

32

Таблица 1

Биологическая активность соединений

4ж, 4п,

прогнозируемая PASS

NH

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

4ж

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

4п

Pa Pi Активность

Pa Pi Активность

0,943 0,003 5 Hydroxytryptamine release stimulant

0,879 0,004 Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist

0,818 0,004 Antidyskinetic

0,776 0,004 MAP kinase simulant

0,078 0,02 Antineurotic

0,770 0,014 Nicotinic alpha2beta2 receptor antagonist

0,763 0,015 Hypotonia

0,879 0,003 Antidyskinetic

0,853 0,004 MAP kinase stimulant

0,845 0,009 Antineoplastic (brain cancer)

0,826 0,013 Antineurotic

0822 0,012 5 Hydroxytryptamine release stimulant

0,808 0,006 Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist

0,775 0,004 Leukopoiesis stimulant

0,731 0,004 Sigma receptor agonist

Ра

–вероятность наличия,

Pi

– вероятность отсутствия прогнозируемой активности

Анализ литературных данных показал, что группа 1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолиновых алкалоидов самая малочисленная, выделено семь
представителей из 2 видов

Cryptostylis fulva

,

С. Erythroglossa

и

Adhatoda vasica

,

не произрастающих в Центральной Азии. Приступая к работе в данном
направлении, мы учитывали следующее: во-первых, простоту схем синтеза
данного ряда, а во-вторых, вероятность существования уникальных свойств у
отдельных

представителей.

Дефицит

природных

источников

и

разнонаправленная

биологическая

активность

стимулировали

целенаправленный синтез изохинолиновых производных с целью создания
экономически выгодных, доступных фармацевтических препаратов.

Синтез 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов(4а-ф)

Для изучения зависимости активности от структуры и выявления

потенциально биологически активных соединений был синтезирован ряд
производных 1-арилтетрагидроизохинолина по реакции Пикте-Шпенглера.

Конденсация амина

1

с альдегидами

2а-ф

протекает в 2 стадии («one-pot»).

Основания Шиффа

3а-ф

получали практически легко для всех альдегидов при

кипячении в течение 1-1,5 часов в бензоле с азеотропной отгонкой воды.

На второй стадии в качестве конденсирующего агента использовали

СF

3

COOH, применение HCl или H

2

SO

4

дает более низкие выходы целевых

1-арилтетрагидроизохинолинов.

Использование в качестве аминного компонента гомовератриламина (

1)

и

замещенных альдегидов

2а-ф

привело к получению серии из двадцати 1-арил-

1,2,3,4-тетраизохинолинов

4а-ф

.

Разнообразие

данных

соединений

определяется природой заместителя в арильной части молекулы. Подбор
оптимальных условий синтеза (растворитель, температурный режим и
конденсирующий агент) позволил получить соединения

4а-ф

с высокими

выходами (50 - 90 %).

33

1

3

5

7

1

2

а-ф

4а-ф

NH

2

H

3

CO

H

3

CO

+

H

3

CO

H

3

CO

N

CH

Ar

NH

H

3

CO

H

3

CO

HC

Ar

OH

H

3

CO

H

3

CO

NH

CH

Ar

H

3

CO

H

3

CO

NH

Ar

ArCHO

3а-ф





-H

2

O

H

+

1

'

3

'

5

'

Ar =

OH

OH

OCH

3

OH

OCH

3

OH

OCH

3

OCH

3

OCH

3

O

O

O

O

O

Br

а

б

в

г

д

е

ж

п

OH

OCH

3

Br

OCH

3

OH

Br

O

O

Cl

о

р

с

т

у

Br

OH

OCH

3

л

Br

OH

к

Br

OCH

3

Br

OH

з

и

OCH

3

OCH

3

O

2

N

OCH

3

OCH

3

Br

м

н

N(CH

3

)

2

ф

Схема 1.

Синтез 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновых производных

4а-ф

Все заместители первого рода в

пара

-положении бензальдегида (ОСН

3

,

ОН) уменьшают дефицит электронов на карбокатионе, а заместители второго
рода: NO

2

группа в

орто

-положении (

2м

), бром в

орто-

и

мета

-положении (

2к

)

увеличивают выход продуктов циклизации, поэтому лучшие выходы
1-арилтетрагидроизохинолинов получены с 6-бромпипероналем (

4р

, 90%),

6-нитровератровым альдегидом (

4м

, 87%),

бензальдегидом (

4а

, 81%), и

5-бромсалициловым альдегидом (

4к

, 80%), низкий выход получен с

фурфуролом (

4ф

, 35%). Продукт из бензальдегида

2в,

содержащего в

пара

-

положении ОН-группу, дает относительно невысокий выход

4в

(41%), тогда как

2е

преобразуется в

4е

с 82% выходом.

Синтезированные соединения охарактеризованы данными масс-, ИК- и ЯМР

спектров.

Спектральные характеристики соединений

4а-ф

, а именно отсутствие

полосы поглощения иминной группы в ИК-спектрах и присутствие в спектрах
ЯМР

1

Н синглетов ароматических протонов H-5 при



6.43 – 6.82 м.д. и H-8 при



6.12 – 6.45 м.д., а также синглетов метинового протона H-1 при



4.73 – 5.78 м.д.

и метоксильных групп 6,7-ОСН

3

при δ 3.42-3.94 м.д., подтверждают образование

замещенных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов.

Таблица 2

Физико-химические параметры производных

4a-ф

Соединение

Т. пл.,

°

С

Выход,

%

ЯМР

1

Н

(100 МГц, DMSO-d

6

,

,



м.д., J/Гц)

(приведены сигналы только изохинолиновой части

молекулы)

4а

С

17

Н

19

О

2

N

118-121

81

2.68(1H, м, H-4), 2.85(2H, м, H-3, 4), 3.25(1H, м, H-3),
4.85(1H, с, H-1), 6.14(1H, с, H-8), 6.67(1H, с, H-5).
Растворитель - CDCI

3

4б

С

17

Н

19

О

3

N

159-162

70

2.73(2H, м, H-4), 2.87(2H, м, H-3), 5.05(1H, м, H-1),
6.31(1H, с, H-8), 6.66(1H, с, H-5).

4в*

С

17

Н

19

О

3

N

216-218

4в

·HCl

41

2.77, 2.96 и 3.15(4Н, м, H-3, 4), 4.92(1Н, с, Н-1), 6.26(1Н, с,
Н-8), 6.71(1Н, с, Н-5). Растворитель - СD

3

OD.

34

4г

С

18

Н

21

О

3

N

101-102

62

2.70(1Н, м, H

а

-4), 2.85(2Н, м, Н

а

-3, Н

а

-4), 3.27(1Н, м, Н

е

-

3), 4.82(1Н, с, Н-1), 6.16(1Н с, Н-8), 6.63(1Н с, Н-5).

4д

С

18

Н

21

О

4

N

183-184

73

2.65 и 2.80-3.16(4Н, 2м, H-3, 4), 4.73(1Н, с, Н-1),
6.19(1Н, с, Н-8), 6.61(1Н, с, Н-5).

4е

С

18

Н

21

О

4

N

199-203

4е

·HCl

82

2.90 - 3.29(4Н, м, H-3,4), 5.15(1Н, с, Н-1), 6.22(1Н, с, Н-
8), 6.72(1Н, с, Н-5).

4ж

С

19

Н

23

О

4

N

72-74

72

2.60, 3.00(3Н, 2м, 2H-4, H-3), 3.24(1H, м, Н-3), 4.78(1Н,
с, Н-1), 6.18(1Н, с, Н-8), 6.62(1Н, с, Н-5).

4з

С

18

Н

20

О

3

NBr

262-264

4з

·HCl

59

2.69(2Н, м, H-4), 2.83(1Н, м, Н

а

-3), 3.20(1Н, м, Н

е

-3),

4.85(1Н, с, Н-1), 6.17(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4и

С

17

Н

18

О

3

NBr

205-207

4и

·HCl

51

2.64 и 2.80 (каждый 1Н, м, H-4), 3.26(2Н, м, Н-3),
4.78(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н с, Н-8), 6.62(1Н с, Н-5).

4к

С

17

Н

18

О

3

NBr

189-192

4к

·HCl

82

2.70(2Н, м, H-4), 2.86(2Н, м, Н-3), 5.08(1Н, с, Н-1),
6.37(1Н с, Н-8), 6.67(1Н с, Н-5).

4л

С

18

Н

20

О

4

NBr

199-200

4л

·HCl

66

2.65(2Н, м, H-4), 2.78(2Н, м, Н-3), 5.22(1Н, с, Н-1),
6.18(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4м

С

19

Н

22

О

6

N

2

224-225

4м

·HCl

87

2.80(2Н, м, H-4), 2.92(2Н, м, Н-3), 5.51(1Н, с, Н-1),
6.27(1Н, с, Н-8), 6.65(1Н, с, Н-5).

4н

С

19

Н

22

О

4

NBr

144-146

61

2.56-2.76(2Н, м, H-4), 2.86-3.04(2Н, м, Н-3), 5.14(1Н, с,
Н-1), 6.12(1Н, с, Н-8), 6.65(2Н, с, Н-5).

4о

С

18

Н

20

О

4

NBr

181-183

64

2.80-3.20(4Н, м, H-3, 4), 5.48(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н, с, Н-
8), 6.76(1Н, с, Н-5).

4п*

С

18

Н

19

О

4

N

137-138

72

2.65(1Н, дт, J=4.6, 15.9, Н

а

-4), 2.84(1Н, м, Н

e

-4),

2.96(1Н, м, Н

а

-3), 3.15(1Н, дт, J= 5.2, 12.1, Н

e

-3),

4.90(1Н, с, Н-1), 6.20(1Н, с, Н-8), 6.54(1Н, с, Н-5).
Растворитель - CDCI

3

4р

С

18

Н

18

О

4

NBr

201-203

4р

·HCl

90

2.85 и 3.12(2Н, м, Н-4), 3.31 и 3.43(2Н, м, Н-3),
5.78(1Н, с, Н-1), 6.15(1Н, с, Н-8), 6.82(1Н, с, Н-5).

4с*

С

18

Н

18

О

4

NCl

107-108

76

2.80(1Н, дт, J=, 5.9, 16.4, Н

a

-4), 2.87(1Н, дт, J=5.5, 16.1,

Н

e

-4), 3.01 и 3.12(2Н, м, Н-3), 5.48(1Н, с, Н-1), 6.27(1Н, с,

Н-8), 6.43(1Н, с, Н-5). Растворитель - CDCI

3

4т

С

18

Н

20

О

4

NBr

193-194

48

2.68 (2Н, м, H-4), 2.81 (2Н, м, Н-3) 4.75(1Н, с, Н-1),
6.21(1Н, с, Н-8), 6.64(1Н, с, Н-5).

4у*

С

19

Н

24

О

2

N

2

241-243

4у

·HCl

64

2.93 и 3.11(каждый 2Н, м, H-3, 4), 5.29(1Н, с, Н-1),
6.22(1Н, с, Н-8), 6.55(1Н, с, Н-5). Растворитель - CDCI

3.

4ф

С

15

Н

17

О

3

N

221-224

4ф

·HCl

35

2.5-3.0(2Н, м, H-4), 3.16(2Н, м, Н-3), 4.97(1Н, с, Н-1),
6.45(1Н, с, Н-8), 6.61(1Н с, Н-5).

*ЯМР

1

Н (400 МГц,

,



м.д., J/Гц).

Отнесение сигналов протонов в ЯМР

1

Н спектрах соединений

4a-ф

сделаны на основании детального изучения спектров ЯМР Diff-NOE и COSY на
примере соединения

4п

. Следует отметить, что протоны Н-8 резонируют в более

сильном поле, чем Н-5, и химический сдвиг этих протонов мало зависит от
характера заместителей в кольце С (только присутствие нитрогруппы вызывает
слабопольный сдвиг Н-5 на ~0.2 м.д.). Тогда как заместители второго рода, а
также

орто

-заместители существенно влияют на химсдвиг протона в первом

положении Н-1 (см. табл. 2).

Особенностью масс-спектров соединений

4а-ф

является максимальная

интенсивность пика молекулярного иона. Основной путь фрагментации
1-арилтетрагидроизохинолиновых оснований обусловлен разрывом С-1-Ar-

35

связей с образованием фрагментов с

m/z

192 (устойчивый ион

6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина) и фенильного остатка (схема 2).

В масс-спектре (70eV) электронного удара соединения

4р

имеются пики

молекулярного иона и ионов с m/z (I

отн

, %): 391/393 (М

+

, 100), 376/378 (24),

360/362 (14/13), 199/201 (66), 193 (22), 192 (65).

+

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

Br

NH

O

H

3

CO

Br

O

O

m/z 376 / 378

m/z 391 / 393

-CH

3

NH

H

3

CO

H

3

CO

O

O

Br

m/z 192

m/z 199 /201

+

+

+

Схема 2.

Распад соединения

4р

под электронным ударом

Молекуярная масса 1-(2



-бром-3



-гидрокси-4



-метоксифенил)-6,7-диметоки-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

4л)

подтверждена наличием в +ESI-масс-спектре

пиков ионов [М+Н]

+

с

m/z

394/396 с изотопами брома 79 и 81.

Получение криптостилинов I, II и N–метильных производных

1-арилтетрагидроизохинолинов 5а, б, д

Для получения рацематов природных алкалоидов криптостилинов I, II (

5в,

г

) и N–метильных производных

5а, б, д

мы метилировали ряд соединений

4

по

Крейгу. Реакции проводили в две стадии («one-pot») с выходами от 64% до 93%
в расчете на выделенные вещества

5а-д.

Ar =

NH

H

3

CO

H

3

CO

Ar

a

)

CH

2

O

b

) NaBH

4

N

H

3

CO

H

3

CO

Ar

CH

3

OCH

3

OCH

3

O

O

4 а, г, ж, п, р

5 а-д

O

O

Br

4а, 5а

4ж, 5в

4п, 5г

4р, 5д

OCH

3

4г, 5б

Схема 3.

Получение криптостилинов I, II (

5в, г

) и N–метильных производных

5а, б, д

В отличие от

4а-ф

в масс-спектре N-метильных производных с максимальной

интенсивностью проявляется пик иона с m/z 206. Распад алкалоидов
криптостилинов I, II

и N-метильного производного

5д

под электронным ударом

начинается с потери метильного радикала и последующего элюминирования
метоксильной группы при С-6 с образованием пиков ионов с m/z М

+

, [М-15]

+

и

[М-31]

+

(80%).

Масс-спектр соединения

5д

(70еV) m/z (I

отн

%): 405/407[М]

+

,

34), 390/392

([М-15]

+

), 359/361 ([М-31-OCH

3

]

+

, 80), 283 (31), 252, 207 (43), 206 (100), 199/201

(62), 191, 190 (24.8), 163 (22).

36

Получение

гидроксиэтильных

производных

1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолинов (6а-о)

Фармакологическое исследование 1-(4



-метоксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина показало, что данное соединение
обладает высокой анальгетической и местноанестезирующей активностью.
Полученные данные инициировали синтез ряда веществ

6а-о

этой группы.

Для получения гидроксиэтильных производных аминов мы алкилировали

изохинолины

4

этиленхлоргидрином. Применение в реакции КОН и 70 %

С

2

Н

5

ОН

вместо

К

2

СО

3

позволило

увеличить

выход

продуктов

6а-о

(с 50% до 94% для

6а

)

(схема 4).

1

3

5

7

9

10

NH

Ar

H

3

CO

H

3

CO

+

Cl CH

2

CH

2

OH

N

Ar

H

3

CO

H

3

CO

CH

2

CH

2

OH

OH

-

4а-в, д-ж, л-с, у

6а-о

Ar =

2

'

4

'

6

'

4л, 6ж

Br

OCH

3

OH

OCH

3

O

2

N

OCH

3

4м, 6з

N

H

3

C

CH

3

4у, 6о

Cl

O

O

4с, 6н

O

O

Br

4р, 6м

O

O

4п, 6л

OCH

3

OH

Br

4о, 6к

OCH

3

OCH

3

Br

4н, 6и

4а, 6а

OH

4б, 6б

OH

4в, 6в

OСH

3

OH

4д, 6г

OH

OCH

3

4е, 6д

OCH

3

OCH

3

4ж, 6е

Схема 4.

Получение гидроксиэтильных производных 1-арилтетра гидроизохинолинов

6а-о

Структура полученных веществ доказана на основании данных ИК-, ЯМР

1

Н,

13

С и масс-спектров, а также РСА.

В ЯМР спектрах соединений

6

протоны Н

-

3 и Н-4 изохинолинового кольца

резонируют приблизительно в той же области, что и соответствующие протоны
исходных соединений

4

. Сигнал протона Н-1 в производных

6л, м, н,

имеющих

метилендиоксигруппу в кольце С, претерпевает сдвиг в сильное поле до 0.7 м.д.

Отнесение сигналов протонов в ЯМР Н

1

спектрах соединений

6а-о

сделаны на основании детального изучения спектров ЯМР COSY и NOESY на
примере

1-(4′,5′-метилендиокси-2′-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

(

6н

).

Сравнительный

анализ

значений химических сдвигов и характер сигналов Н-9, 10 синтезированных
соединений показал, что в полученных веществах

6а-о

протоны

гидроксиэтильной группы проявляются по-разному. Примечательным является
то, что эти протоны в ЯМР

1

Н спектрах

6б, ж-и, м, н

вместо ожидаемых двух

триплетов образовали четыре самостоятельных сигнала, характерные для
циклического состояния. В этих соединениях существует внутримолекулярная

37

водородная связь (сильная полоса поглощения при 3159 см

-1

в ИК-спектре),

которая приводит к торможению свободного вращения гидроксиэтильной группы
и образованию нового цикла, как например в

6н

(табл. 3).

Таблица 3

Физико-химические параметры гидроксиэтильных производных

6а-о

Соединение

Т. пл.,

°

С

Выход,

%

ЯМР

1

H (400 МГц, CDСl

3

,



, м.д., J/Гц)

(приведены сигналы только Н-1, 9, 10 молекулы)

6а

С

19

Н

23

О

3

N

182-184

6а



НСI

94

2.85-3.00(2Н, м, Н-9), 3.60, 3.78 (каждый1Н, м, Н-10),
4.91(1Н, с, Н-1)

6б*

C

19

H

23

O

4

N

149-151

86

2.65(1Н, дт, J=4.5, 13.6, Н

b

-9), 2.99(1Н, м, Н

a

-9),

3.77(1Н, дт, J=4.8, 11.6, Н

b

-10), 3.85(1Н, м, Н

a

-10),

4.70(1Н, с, Н-1)

6в

С

19

H

23

O

4

N

масло

70

2.52 (1Н, дт, J=3.7, 12.7, Н

b

-9), 2.82 (1Н, м, Н

а

-9), 3.48

(1Н, дт, J=4.3, 10.9, Н

b

-10), 3.68 (1Н, дт, J=3.4, 11.4, Н

а

-

10), 4.78 (1Н, с, Н-1)

6г

С

20

Н

25

NО

5

167-169

6г



НСI

84

3.0(2Н, м, Н-9), 3.89(2Н, м, Н-10), 5.24(1Н, с, Н-1)

6д*

С

20

Н

25

NО

5

масло

61

2.51(1Н, дт, J=4.8, 12.8, Н

b

-9) 2.64(1Н, ддд, J=4.3, 8.4,

12.5, Н

а

-9), 3.48(1H, дт, J=5.0, 11.0, H

b

-10), 3.68(1Н, м,

Н

a

-10), 4.53(1Н, с, Н-1)

6е

С

21

Н

27

NО

5

201-203

6е



НСI

91

2.63(1Н, м, Н

b

-9), 2.71(1Н, м, Н

a

-9), 3.55 и 3.70(каждый

1Н, м, Н-10), 4.69(1Н, с, Н-1)

6ж

С

20

Н

24

BrNО

5

168-169

6ж



НСI

69

2.53(1Н, дт, J=3.5, 12.7, Н

b

-9), 2.84(1Н, ддд, J=4.6, 7.9,

12.7, Н

а

-9), 3.62(1Н, дт, J=4.4, 11.0 Н

b

-10), 3.69(1Н, ддд,

J=3.5, 7.5, 11.0, Н

а

-10), 5.01(1Н, с, Н-1)

6з

С

21

Н

26

N

2

О

7

158-161

79

1.6(ОН), 2.53(1Н, дт, J=3.4, 13.0 H

b

-9), 2.74(1Н, м, Н

а

-

9), 3.46(1Н, м, Н

b

-10), 3.65-3.70(1Н, м, Н

а

-10), 5.40(1Н,

с, Н-1)

6и

С

21

Н

26

BrNО

5

166-168

56

1.6(ОН), 2.52(1Н, дт, J=3.2, 13.4 H

b

-9), 2.79(1Н м, Н

а

-9),

3.44(1Н, м, Н

b

-10), 3.69(1Н, м, Н

a

-10), 5.03(1Н, с, Н-1)

6к

С

20

Н

24

BrNО

5

179-182

6к



НСI

55

2.66-2.78(2Н, м, Н-9), 3.75(2Н, м, Н-10), 5.10(1Н, с, Н-1)

6л

С

20

Н

23

NО

5

149-152

78

2.56(1Н, дт, J=4.4, 12.9, Н

b

-9), 2.90(1Н, ддд, J=4.4, 8.3,

12.9, Н

а

-9), 3.48(1Н, ддд, J=4.4, 9.4, 11.1, Н

b

-10),

3.64(1Н, ддд, J=4.4, 8.3, 11.1, Н

а

-10), 4.57(1Н, с, Н-1)

6м

С

20

Н

22

BrNО

5

143-144

77

2.47(1Н, дт, J=3.5, 12.7, Н

b

-9), 2.76(1Н, ддд, J=4.8, 9.8,

12.8, Н

а

-9), 3.39(1Н, ддд, J=3.6, 4.8, 11.0, Н

b

-10),

3.64(1Н, ддд, J=3.5, 9.8, 11.0, Н

а

-10), 4.99(1Н, с, Н-1)

6н

С

20

Н

22

ClNО

5

157-159

87

2.49(1Н, дт, J=3.7, 13.0, Н

b

-9), 2.73(1Н, ддд, J=4.9, 9.6,

13.0, Н

а

-9), 3.41(1Н, ддд, J=3.7, 4.9, 11.1, Н

b

-10),

3.63(1Н, ддд, J=3.7, 9.6, 11.1, Н

а

-10), 5.02(1Н, с, Н-1)

6о

С

21

Н

28

О

3

N

2

167-169

6о



НСI

89

3.41-3.47(2Н, м, Н-9), 4.00(2Н, м, Н

-10), 6.02(1Н, с, Н-1)

* ЯМР

1

Н (600 МГц,

,



м.д., J/Гц).

Для подтверждения этого проведен РСА соединений

6б, к, н

.

Все РСА,

приведенные в данной работе, выполнены сотрудниками лаборатории физических
методов исследований, Института химии растительных веществ д.х.н.
Ташходжаевым Б., к.х.н. Тургуновым К.К. Полученные данные показали, что в
молекуле

6н

существует внутримолекулярная водородная связь между атомом

38

азота и гидроксильной группой. Расстояния N…H и N…O составляют 2.292 и
2.848 Å, соответственно. Кристаллическая структура 1-(4′,5′-метилендиокси-2′-
хлорфенил)-2



-гидрокси-этил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолина (

6н

)

по РСА приведена на рисунке 1.

N

H

3

CO

H

3

CO

Cl

O

O

CH

2

CH

2

O

H

Рис.1.

Строение 1-(4′,5′-метилендиокси-2′-хлорфенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

6н

) по данным ЯМР

1

Н спектра и РСА

Представление

о

строении

молекулы

1-(2′-гидроксифенил)-2



-

гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

6б

) в кристалле

дает рисунок 2. Независимая часть элементарной ячейки образована из двух
молекул соединения

6б

, у которых 2



-гидроксиэтильная группа различно

ориентирована, что способствует возникновению межмолекулярной водородной
связи между двумя молекулами. Наличие гидроксильной группы в орто-
положении кольца С приводит к образованию также внутримолекулярной
водородной связи.

Рис. 2.

Строение 1-(2′-гидроксифенил)-2



-гидроксиэтил-6,7-диметокси-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

6б

) в кристалле по данным РСА

Молекулярная структура соединения

6к

по данным РСА показана на

рисунке 3. В отличие от

6б

и

6н

в кристалле этой молекулы не наблюдается

образование внутримолекулярной водородной связи, что полностью
соответствует данным ЯМР

1

Н спектров.

N

H

3

CO

H

3

CO

CH

2

CH

2

OH

Br

OCH

3

OH

Рис. 3.

Строение молекулы 1-(2′-бром-5′-гидрокси-4′-метоксифенил)-2



-

гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

6к

)

39

Синтез

5,5′-бис-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)-

бифенилов 13-15

Видное место среди биологически активных изохинолинов занимают

бимолекулярные алкалоиды и их производные, так например изохинолиновые
алкалоиды циклеапельтин и метилтелобин-N обладают цитостатической
активностью, а секоцефарантин и норбербамин-2 проявляют высокий
противовирусный эффект, тубокурарина хлорид проявляет миорелаксантные
свойтва, а синтетическое производное 1,11-бис-(6,7-метилендиокси-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолин-1-ил)ундекан обладает выраженной цитостатической и
антигрибковой активностью. Среди бимолекулярных соединений особый интерес
представляют бис-продукты, в которых изохинолиновые фрагменты соединены Ar-
Ar или >N



CH

2



N< связями. Одним из удобных путей синтеза бис-изохинолинов с

Ar-Ar связью является получение на первой стадии замещенных бифенилов. Для
синтеза исходного дегидродиванилина (

7

) использовали реакцию окисления

ванилина (

2е

), метилированием которого получили диальдегиды

8

и

9

(схема 5).

1

''

3

''

5

''

7

''

1

'''

3

'''

5

'''

7

'''

5

1

3

5

'

1

'

3

'

CHO

H

3

CO

OH

CHO

H

3

CO

OH

CHO

OH

OCH

3

(CH

3

)

2

SO

4

CHO

H

3

CO

CHO

OCH

3

OR

1

OR

2

NH

HN

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

H

3

CO

OR

1

OR

2

OCH

3

13-15

8:

R

1

= H, R

2

= CH

3

9:

R

1

= R

2

= CH

3

2

13:

R

1

= R

2

= H

14:

R

1

= H, R

2

= CH

3

15:

R

1

= R

2

= CH

3

2е

7

8, 9

H

3

CO

H

3

CO

NH

2

1

FeSO

4

7H

2

O

N

HC

CH

N

H

3

CO

H

3

CO

OCH

3

OCH

3

H

3

CO

OR

1

OR

2

OCH

3

10:

R

1

= R

2

= H

11:

R

1

= H, R

2

= CH

3

12:

R

1

= R

2

= CH

3

10-12

K

2

S

2

O

8

+

H

+

C

6

H

6

, t

-H

2

O

Схема 5.

Получение бимолекулярных соединений

13-15

Далее осуществляли синтез бимолекулярных соединений

13-15

по

отработанной схеме синтеза 1-арилтетрагидроизохинолинов

4а-ф.

Конденсация

диальдегидов с амином

1

, дает с хорошим выходом бис-соединения

14

и

15

.

Наличие фенольных групп в соединении

13

, способных быстро окисляться,

вызывает осмоление продукта реакции, что затрудняет его выделение и снижает
выход целевого соединения (см. табл. 4).

Таблица 4

Физико-химические параметры бимолекулярных соединений

13-15

Соединение

Т. пл.,

°

С

Выход,

%

ЯМР

1

Н (100 МГц, DMSO-d

6

,

,



м.д., J/Гц)

13

C

36

H

40

N

2

O

8

178-185

35

2.0 (2Н, с, H-2′′, 2′′′), 2.78 и 2.99 (8Н, м, Н-3′′, 3′′′, 4′′,
4′′′), 3.45

*

(3Н, с, 7′′ -ОСН

3

), 3.49

*

(3Н, с, 6′′ -ОСН

3

),

3.65

*

(6Н, с, 6′′′, 7′′′-ОСН

3

), 3.69

*

(6Н, с, 3, 3′-ОСН

3

),

5.03 (2Н, с, Н-1′′, 1′′′), 6.27 (2Н, с, Н-8′′, 8′′′), 6.54 (2Н, с,
Н-5′′, 5′′′), 6.63 и 6.74 (4Н, 2с, Н-2, 2′, 6, 6′).

40

14

C

37

H

42

N

2

O

8

198-203

71

15

C

38

H

44

N

2

O

8

242-245

79

2.03(2Н, с, H-2′′, 2′′′), 2.68 и 2.79 (8Н, м, Н-3′′, 3′′′, 4′′,
4′′′), 3.33

*

(9Н, с, 6′′,7′′,7′′′-ОСН

3

), 3.46

*

(6Н, с, 6′′′,2-

ОСН

3

), 3.71

*

(6Н, с, 3,2′-ОСН

3

), 3.81

*

(3Н, с, 3′-ОСН

3

),

5.59(2Н, с, Н-1′′,1′′′), 6.29(1Н, с, Н-8′′) 6.31(1Н, с, Н-8′′′),
6.45(1Н, с, Н-5′′), 6.51(1Н, с, Н-5′′′), 6.79(2Н, с, Н-6,6′),
7.3(2Н, с, Н-2,2′).

Получение бис-[1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-

ил]-метанов 16-18 в обычных условиях и при микроволновом облучении

Представлялось интересным исследовать реакцию N-аминометилирования в

обычных условиях и при МВ-облучении (МВО) на примере ранее полученных
вторичных аминов. Сравнительное изучение взаимодействия 1-фенил-6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

4а

) с параформом в спирте показало, что МВО

сокращает время реакции с 6 ч до 2-4 мин. Учитывая свойство микроволнового
нагревания затрагивать только полярные молекулы реагирующих соединений,
исследовали влияние ряда полярных растворителей, эффективно поглощающих
излучение, на взаимодействие

4а

с параформом в условиях микроволнового

облучения. Применение ацетонитрила дает соль исходного 1-арил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолина, которая

не вступает в реакцию аминометилирования и

возвращается исходный

4а,

что было подтверждено данными ЯМР спектров. При

использовании в качестве растворителей спирта, ДМФА и ДМСО с высокими
выходами образуется бис-изохинолин

16

. Отработав метод синтеза диизохинолина

16

,

мы по аналогии получили бимолекулярные соединения

17

и

18

, используя спирт в

качестве растворителя по схеме:

1

3

5

7

2

'

4

'

6

'

9

1

''

3

''

5

''

7

''

2

'''

4

'''

6

'''

NH

H

3

CO

H

3

CO

R

1

R

2

4 а

, г, ж

+

CH

2

O

4

а;

R

1

=R

2

=H

4

г;

R

1

=H; R

2

=OCH

3

4

ж;

R

1

=R

2

=OCH

3

для

4 а

(C

2

H

5

OH, ДМФА, ДМCО)

для

4 г, ж

(C

2

H

5

OH)

N

H

3

CO

H

3

CO

R

1

R

2

CH

2

N

R

2

R

1

OCH

3

OCH

3

16-18

16;

R

1

=R

2

=H

17

;

R

1

=H; R

2

=OCH

3

18

;

R

1

=R

2

=OCH

3

Схема 6.

Получение бис-тетрагидроизохинолинов

16-18

Полученный бис-[1-фенил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохино-лин-2-

ил]-метан (

16

) и исходный изохинолин

4а

не разделяются ТСХ и ВЭТСХ, что

затрудняло контроль за ходом реакции, а разделяатся только ВЭЖХ.

Продукт

16

удалось очистить от исходного

4а

, благодаря различной

растворимости веществ в метаноле (

16

не растворяется в метаноле в отличие от

исходного). Бис-продукты

17, 18

очищали от исходных мономеров через

получение хлоргидратов.

Данные ИК-, масс- и ЯМР

1

Н спектров

16

-

18

однозначно указывают на

образование бимолекулярных соединений. В ИК-спектре бис-изохинолина

16

отсутствует полоса поглощения NH-группы, характерная для вещества

4а

41

(3325 см

-1

). Методом +ESI-МС в условиях положительной ионизации получены

соответствующие значения молекулярных ионов с m/z 573.27[M+Na]

+

,

589.25[M+K]

+

, подтверждающие образование бис-тетрагидроизохинолина

16

состава C

35

H

38

N

2

O

4

.

В ЯМР

1

Н спектре

16

имеются сигналы двух метиленовых протонов в виде

синглета при



3.02 м.д., четырех метоксильных групп



3.55, 3.59, 3.78, 3.79 м.д.,

двух метиновых протонов (Н-1 при 4.55 и Н-1′ при 4.77) и четырех ароматических
протонов в виде синглетов при



6.14 (Н-8), 6.15 (Н-8′), 6.52 м.д.(H-5, 5′).

При проведении данной реакции в ДМСО столкнулись с интересным

фактом: после отделения димера из маточника выделили изохинолин

4а

не в

виде рацемата, а в виде энантиомера. Кристаллическая структура 1-фенил-6,7-
диметоки-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина подтверждена РСА. Соединение

4а

кристаллизуется в пространственной группе Р2

1

2

1

2

1

, в ромбической сингонии,

что указывает на присуствие только одного энантиомера в кристаллической
структуре. Пространственная структура молекулы

4а

показана на рисунке 4.

NH

H

3

CO

H

3

CO

H

Рис.4.

Структура 1-фенил-6,7-диметоки-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (

4а

)

Получение нитроэтильных производных 1-арилтетрагидроизохинолина 19, 20

При проведении реакции

4а

и

4г

с параформом при микроволновом облучении в

нитрометане происходит реакция Манниха с участием растворителя и образованием
нитроэтильных производных 1-арилтетрагидроизохинолина

19, 20

.

1

3

5

7

9

10

1

'

3

'

5

'

19

, 20

CH

3

NO

2

N

H

3

CO

H

3

CO

R

CH

2

CH

2

NO

2

19

;

R=H

20;

R=OCH

3

NH

H

3

CO

H

3

CO

R

4 а, г

+

CH

2

O

4

а;

R=H

4

г;

R=OCH

3

Схема 7.

Получение 1-арил-2-нитроэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов

19, 20

Сравнение ПМР спектров соединений

6а, в

и

19, 20

позволило выявить

различие спектральных характеристик двух N-замещенных (N-CH

2

-CH

2

-ОН и

N-CH

2

-CH

2

-NO

2

) групп этих соединений. Так сигнал метинового протона при

С-1 производных

19

и

20

находится в более сильном поле (



4.52 и 4.54 м.д.) по

сравнению с таковым гидроксиэтильных производных

6а, в

(



4.91 и 4.78), а

сигналы протонов Н-10 вследствие анизотропного влияния нитрогруппы
проявляются в слабом поле (



4.25 – 4.34 м.д.).

42

Синтез

2,3-диметокси-5,6,8,9-тетрагидро-13b

Н

-дибензо[

a,h

]-

хинолизидин-9-хромана (21)

Структура продукта, образовавшегося при реакции

4

с формалином,

определяется не только природой растворителея, но и строением исходного
вещества. Так наличие в структуре

4б

орто

-гидроксильной группы в кольце С

меняет направление конденсации. Необходимо отметить, что в этом случае
вместо получения димерного продукта наблюдалась внутримолекулярная
циклизация с образованием устойчивого четырех циклического продукта без
микроволнового облучения. При добавлении к спиртовому раствору

4б

формалина моментально выпадает продукт циклизации - хинолизидин-9-
хроман (

21)

.

N

O

H

3

CO

H

3

CO

NH

OH

H

3

CO

H

3

CO

+

CH

2

O

4б

21

Схема 8.

Взаимодействие 1-(2´-гидроксифенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолина (

4б)

с формалином

Методом ВЭЖХ/МС в условиях положительной ионизации определено

значение молекулярного иона 297 [M]

+

соединения

21,

исходя из пика иона с

m/z 298 [M+Н]

+

.

В ЯМР

1

Н спектре

21

в дополнение к сигналам исходной молекулы

наблюдается сигнал протонов N-СН

2

-О-группы при



5.26 м. д. в виде дублета с

константой спин спинового взаимодействия 11 Гц.

Третья главa

посвящена биологической активности некоторых

производных

1-арилтетрагидроизохинолинов.

Фармакологические

исследования выполнены в Институте химии растительных веществ в
лаборатории молекулярной генетики (Терентьева Е.О., Цеомашко д.б.н. Н. Е.,
Хашимова З. С., под руководством проф. Азимовой Ш.С.) и в отделе
фармакологии и токсикологии (д.м.н. Джахангиров Ф.Н., к.б.н. Турсунходжаева
Ф.М.), а также в лаборатории биофизики клетки ИБОХ АН РУз (Жумаев И.З.,
Хушматов Ш.С., под руководством проф. Усманова П.Б.) (см.

акты в

приложении

).

Цитотоксическая активность

Исследована цитотоксическая активность 11 соединений изохинолинового

ряда (

4а, ж, п, р, с, 5в, г, 6е, л, м

,

н

) на культурах раковых клеток HeLa, HЕp-2 и

на первичных культурах нормальных клеток гепатоцитов. В качестве препарата
сравнения использован известный противоопухолевый препарат – «Цисплатин».

Исходя из данных PASS, выраженной цитотоксической активностью

должны обладать вещества, содержащие метилендиокси-группу (-ОСН

2

О-) в

кольце С. Соединение

4а

(отсутствует заместитель в кольце С) проявило

активность в отношении НеLа (42%) и незначительную активнось на клетках

43

НЕр-2

(10-15%).

Исследование

активности

соединений,

имеющих

метоксильные группы, на клетках НеLа подтвердило отсутствие (или наличие
незначительной) цитотоксической активности у

4ж, 5в,

6е

независимо от

характера замещения у атома N:

4ж

(19-23%) >

6е

(6%) >

5в

(неактивен).

Сравнение активности соединений

4п

и

5г,

6л

, имеющих метилендиокси-

группу в кольце С и заместители (Н, СН

3

, СН

2

СН

2

ОН) у атома N, показало, что

замена метильной (

5г)

на гидроксиэтильную (

6л

) группу приводит к

уменьшению активности:

5г

(67-70%) >

4п

(37%) >

6л

(16%) (на клетках НЕр-2).

Вещество

4п

оказалось токсичным по отношению к нормальным клеткам кожи.

Введение галоида и замена двух метоксильных групп на метилендиокси-

группу в кольце С ряда веществ

4ж-4с

повышало цитотоксический эффект.

Полученные результаты позволяют расположить их по активности в следующие
ряды:

4с

(89%) >

4р

(42) >

4п

(23) ≥

4ж

(19-23%) (на клетах НеLа) и

4с

(57%) >

4п

(37) ≥

4р

(33) >

4ж

(8%) (на клетках НЕр-2).

На производные 1-(3′,4′-метилендиоксифенил)-2-метил-6,7-диметокси-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (

5г

) и 1-(3′,4′-метилендиокси-2′-хлорфенил)-6,7-

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (

4с

) поданы заявки на получение

патентов. Заявки зарегистрированы в «Вестнике АИС РУз».

Анальгетическая,

седативно-транквилизирующая

и

антиаритмическая активность гидроксиэтильных производных 1-арил-
тетрагидроизохинолинов

В экспериментах на животных была выявлена анальгетическая активность

у соединений

6г, е, и, к

, тогда как вещества

6з, м, н

не проявили достоверной

анальгетической активности.

Изучение местноанестезирующей активности на модели терминальной

анестезии роговицы глаза кролика показало, что соединения

6и, л, м, н

обладают

местно-раздражающим действием, а вещества

6к, з

не проявили этого действия.

Установлено, что соединение

6м

в дозах 5-20 мг/кг оказывает выраженное

противоаритмическое, противофибриляторное и антитоксическое действие при
аритмии сердца у крыс, индуцированных внутривенным введением хлорида
кальция (250 мг/кг) и хлоридам бария (20 мг/кг) и по активности, эффективности
и широте антиаритмического действия не уступает хинидину и новокаинамиду.

Соединение

6м

(ЛД

50

280 мг/кг) в дозах 50-200 мг/кг оказывает седативно-

транквилизирующее действие - угнетает ориентировочную реакцию, реакцию
на внешние раздражители, снижает температуру тела, вызывает явление
мышечного расслабления, угнетает дыхание. Резорбтивное действие
продолжается 2-3 часа.

В опытах

in vitro

на изолированных отрезках тонкого кишечника крыс

6м

в

концентрациях 0,001–0,005 мг/мл снижает тонус и уменьшает амплитуду спонтанных
сокращений, уменьшает спазм кишечника, вызываемый ацетилхолином, гистамином
и хлоридом бария. Соединение

6м

будучи в 2 раза менее токсичным, чем папаверин,

не уступает последнему по спазмолитической активности.

Таким образом, на основании предварительно полученных данных

выявлены соединения

4с

,

5г

с низкой токсичностью в отношении первичной

44

культуры нормальных клеток – фибробластов и эффективные в отношении
культур клеток HeLa, HЕp-2, а также производное

6м,

с седативно-

транквилизирующей и антиаритмической активностью, которые можно
рекомендовать для дальнейших фармакологических исследований с целью
создания лекарственных препаратов.

В IV главе

диссертации приведена экспериментальная часть, в которой

даны характеристики использованных реактивов, методики проведения
химических

превращений

и

физико-химические

характеристики

синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

1.

Разработаны простые и эффективные однореакторные методы синтеза
новых

мономолекулярных

производных

1-арил-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолинов, которые характеризуются высокими выходами
конечных

продуктов,

простотой

используемого

оборудования,

воспроизводимостью и могут быть рекомендованы для синтеза описанных
соединений в технологических условиях.

2.

Синтезированы

новые

биологически

активные

N-метильные

и

N-гидроксиэтильные производные 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов.

3.

Созданы способы получения новых бис-тетрагидроизохинолиновых
производных с Ar-Ar и >N-CH

2

-N< связями.

4.

Исследовано влияние ряда полярных растворителей на взаимодействие
1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с параформом в обычных условиях
и при микроволновом облучении. Установлено, что направление реакции и
выходы зависят от природы используемого растворителя и структуры
изохинолина, а примение МВО ускоряет реакцию (2-4 мин.).

5.

Cовокупностью современных физико-химических методов, установлено
строение 41 нового производного, структуры которые пополнили
международную базу химических веществ PubChem и 4 вещества в
депонированы в Кембриджский центр структурых данных;

6.

Изучена зависимость активности синтезированных веществ от структуры.
Выявлены соединения с низкой токсичностью в отношении первичной
культуры нормальных клеток – фибробластов и эффективные в отношении
культур клеток HeLa, HЕp-2, а также производные с антиаритмической
активностью,

которые

можно

предложить

для

дальнейших

фармакологических исследований с целью создания лекарственных
препаратов.

45

SCIENTIFIC COUNCIL ON AWARDING SCIENTIFIC DEGREES

DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 AT THE INSTITUTE OF BIOORGANIC

CHEMISTRY, THE NATIONAL UNIVERSITY OF UZBEKISTAN AND

INSTITUTE OF CHEMISTRY OF PLANT SUBSTANCES

INSTITUTE OF CHEMISTRY OF PLANT SUBSTANCES

JURAKULOV SHERZOD NIYATKABULOVICH

SYNTHESIS OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE

1-ARYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE SUBSTANCES AND THEIR

DERIVATIVES

02.00.10 –Bioorganic chemistry

DISSERTATION ABSTRACT

FOR THE DOCTOR OF PHILOSOPHY ON CHEMICAL SCIENCES (PhD)

Tashkent - 2018

46

The title of the dissertation of doctor of philosophy (PhD) has been registered by the Supreme

Attestation Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan with registration
numbers of B2017.2.PhD/K40

The dissertation has been prepared at the Namangan State University and at the Institute of Chemistry

of Plant Substances

The abstract of the dissertation is posted in three (Uzbek, Russian, English (resume)) languages on the

website of the Scientific Counsil (www.biochem.uz) and on the website of «ZiyoNet» information and
educational portal (www.ziyonet.uz).

Scientific supervisor:

Vinogradova Valentina Ivanova

doctor of philosophy (PhD)

of sciences in chemistry

Official opponents:

Boboev Bakhrom Nurillaevich

doctor of sciences in chemistry

Rakhimov Dilshod Akhmedovich

doctor of sciences in chemistry, professor

Leading organisation

Tashkent Pharmaceutical Institute

Defense will take place on 26 aprel 2018 year 10

00

at the meeting of the Scientific council

DSc.27.06.2017.К/В/Т.37.01 of the Institute of Bioorganic Chemistry, the National University of Uzbekistan
and the Institute of Chemistry of Plant Substances at the following address: 100125, Tashkent, 83,
M.Ulugbek street. Phone: 262-35-40, Fax: (99871) 262-70-63.

The dissertation has been registered at the Information Resource Centre of the Institute of Bioorganic

Chemistry (Address: 100125, Tashkent, 83, M.Ulugbek street. Phone: 262 35 40, Fax: (99871) 262 70 63.,
e-mail: asrarov54@mail.ru).

Abstract of the dissertation is distributed on «12» aprel 2018.

(protocol at the register No __________ dated________________2018).

Sh.I.Salikhov

Chairman of scientific council on award of

scientific degrees, D.B.Sc., academician

M.I.Asrarov

Scientific secretary of scientific council on award of

scientific degrees, D.B.Sc., professor

A.A.Akhunov

Chairman of scientific seminar under scientific council

on award of scientific degrees, D.B.Sc., professor

47

INTRODUCTION (abstract of PhD thesis)

The aim of research work

is the synthesis of new

physiological

active

1-aryltetrahydroisoquinoline substances mono- and bis-derivatives, study of their
physicochemical properties and identification of promising biologically active
compounds among them.

The objects of the research work

are homoveratrylamine, a series of

substituted benzaldehides and synthesized new 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
and their derivatives.

Scientific novelty of the research work:

an effective method for the synthesis of new mono-derivatives of 1-aryl-

1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline has been developed;

methods for the synthesis of new bis-tetrahydroisoquinolines with Ar-Ar and

>N-CH

2

-N< bonds have been developed for the first time;

it was established that the interaction of 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines

with paraform under normal conditions and microwave irradiation depends on the
nature of the used solvent and the structure of isoquinoline;

synthesis of new 41 substances has been carried out and compounds with

cytotoxic, sedative-tranquilizing and antiarrhythmic activity were found in the series
of synthesized compounds and shown dependence cytotoxic activity on the structure;

Implementation of the research results:

on the basis of scientific results

obtained on the synthesis of mono-, bis-, N-myethyl and N-hydroxyethyl derivatives
of 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines:

crystalline structures of 1-(2'-hydroxyphenyl)-2β-hydroxyethyl-6,7-dimethoxy-

1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-(2'-bromo-5'-hydroxy-4'-methoxyphenyl)-2β-

hydroxyethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 1-(3',4'-methylene-
dioxy-2'-chlorophenyl)-2β-hydroxyethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-
line (Cambridge Crystallographic Data Center references 1489810 of June 04, 2016,
1579965 of October 13, 2017, 1531620 of February 8, 2017). Scientific results allow
establishing the structures of new substances of this class;

the published materials on synthesis methods and structure establishment are

scientific journals (Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly, 2015, V. 146,
ResearchGate, IF 1.04; Tetrahedron Letters, 2017, V. 58, Scijournal, IF 2.193 ва
Tetrahedron Letters, 2017, V. 58, Scijournal, IF 2.193). The obtained results of the
research made it possible to use the methods of synthesis and identification of the 1-
aryl-tetrahydroisoquinolines;

the

synthesized

1-aryltetrahydroisoquinolines

were

used

during

the

implementation of the fundamental grant FA-F7-T197 entitled "Study of the influence
of biologically active substances on the cell metabolism" to establish their cytotoxic
activity (certificate FTA-02-11/960 of the Agency of Science and Technology of
October 27, 2017). The obtained results made it possible to identify, among 1-aryl-
tetrahydroisoquinolines, the compounds that were low toxic for the primary culture of
normal cells - fibroblasts and cytotoxic for cultures of HeLa and HEP-2 cells;

The structure and volume of the thesis.

The structure of the thesis consists of

Introduction, four chapters, Conclusion, List of references and Appendix. The volume
of the thesis is 108 pages of printed text.

48

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть, I part)

1.

Zhurakulov Sh. N., Vinogradova V. I., Levkovich M. G. Synthesis of
1-aryltetrahydroisoquinoline alkaloids and their analogs // Chemistry of natural
compounds. –New York,

–2013. –T. 49. –№1. –С. 70–74 (02.00.00, №1).

2.

Zhurakulov Sh. N., Levkovich M. G., Vinogradova V. I., Synthesis of hydroxyethyl
perivatives of 1-aryltetrahydroisoquinolinealkaloids // Chemistry of natural
compounds. – New York,

–2014. –T. 49. –№6. –p. 1095-1098 (02.00.00, №1).

3.

Журакулов Ш.Н., Ташмухамедова А.К., Виноградова В.И. Синтез бис-
тетрагидроизохинолинов на основе 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов
и параформа при микроволновом облучении // Вестник НУУз. –Ташкент,
–2014. –№ 3/1. –С. 227-229 (02.00.00, №12).

4.

Терентьева Е.О., Журакулов Ш.Н., Хашимова З.С., Цеомашко Н.Е.,
Виноградова В.И., Азимова Ш.С. Синтез 1-арилтетрагидроизохинолинов и
их биологическая активность // Фармацевтический журнал. –Ташкент,
–2015. –№3. –C. 29-34 (02.00.00, №2).

5.

Turgunov Kambarali, Zhurakulov Sherzod, Englert Ulli, Vinogradova Valentina,
Tashkhodjaev Bakhodir. Synthesis of 1-(2-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-
6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and pseudo-symmetry in its crystal
structure // Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry. –2016 –V. 72.
–№ 8. –p. 607-611. (02.00.00, Journal Impact Factor-4.09).

II бўлим ( II часть; II part)

1.

Zhurakulov Sh. N., Vinogradova V.I., Rakhimov Sh. B., Alimova M. Synthesis of the
Derivatives of 1-Phenyltetrahidroisoquinoline Alkaloids // 5

th

International Symposium on

the Chemistry of Natural Compounds. –Tashkent, –2003. –P.160.

2.

Журакулов Ш.Н., Алимова М., Виноградова В.И. Синтез аналогов алкалоидов
1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового ряда // тез. докл. конференции молодых
ученых «Актуальные проблемы химии природных соединений», посвященной
памяти акад. С.Ю. Юнусова. –Ташкент, –2005. –С. 26.

3.

Виноградова В.И., Журакулов Ш.Н., Бобобекова Д., Алимова М., Рахимов Ш.Б.
Синтез

производных

1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового

ряда

//

Азотсодержащие гетероциклы. ICSPF press, –Москва, –2006. –Т. 2. –C. 72-73.

4.

Журакулов Ш.Н., Рахимов Ш.Б., Виноградова В.И. Синтез замещенных
1-фенилтетрагидроизохинолинов // тез. докл. конференции молодых ученых
«Актуальные проблемы химии природных соединений», посвященной памяти акад.
С.Ю. Юнусова. –Ташкент, –2012. –С. 24.

5.

Sohibova N.B., Azamatov A.A., Zhurakulov Sh. N., Tursunhodzhaeva F.M., Vinogradova
V.I. Pharmacological properties of a number of hydroxyethyl derivatives
1-aryltetrahydroisoquinoline // Thesis oral presenttations on 10

th

International Symposium

on the Chemistry of Natural Compounds. –Tashkent, –2013. –p. 108.

49

6.

Жумаев И.З., Зайнобиддинов А.З., Журакулов Ш.Н., Усманов П.Б., Виноградова В.И.
Изучение влияния изохинолиновых алкалоидов на сократительную активность
папиллярной мышцы крысы // Международная научная конференция актуальные
проблемы развития биоорганической химии. –Ташкент, –2013. –С. 50-51.

7.

Тerenteva Е.О., Khashimova Z.S., Tseomashko N.Е., Jurakulov Sh.N., Vinogradova V.I.,
Azimova Sh.S. PP-110 cytotoxic activityofthe 1-aryltetrahydroisoquinoline derivatives //
11

th

International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. -Antalia, Turkey,

–2015. –P. 180.

8.

Туляганова Х.Б., Цеомашко Н.Е., Терентьева Е.О., Журакулов Ш.Н., Азимова Ш.С.
Цитотоксическая активность алкалоидов изохинолинового ряда // Матералы
конференции молодых ученых «Актуальные проблемы химии природных
соединений», посвященной памяти акад. С.Ю. Юнусова. –Ташкент, –2015. –С. 32.

9.

Хушматов Ш.С., Журакулов Ш.Н., Саидов А.Ш. Изучение механизма
кардиотропного действия изохинолиновых алкалоидов // Материалы научно-
практической конференции «Актуальные проблемы физико-химической биологии».
–Ташкент, –2015. –C. 338-340.

10.

Сохибова Н., Журакулов Ш.Н. К фармакологии 1-(6´-бром-3´,4´-диметоксифенил)-2-
гидроксиэтил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

//

Матералы

конференции молодых ученых «Актуальные проблемы химии природных
соединений», посвященной памяти акад. С.Ю. Юнусова

. –

Ташкент, –2015, –C. 86.

50

Автореферат «Ўзбекистон кимѐ журнали» тахририятида тахрирдан

ўтказилди (28. 03. 2018 йил)

Босишга рухсат этилди _______2018 йил
Қоғоз бичими 60х84

1

/

18

. Адади: 60 нусха.

Буюртма 11/18. ЎзР ФА ЎМКИ
Матбаа бўлимида чоп этилди.
Тошкент шаҳри, Мирзо Улуғбек кўчаси, 77-уй.

51

52