БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
232
Фармакология ва клиник фармакология
Зиёвуддин Зайнутдинович Хакимов,
Алишер Худайбердиевич Рахманов,
Ташкентская медицинская академия,
Шохида Тохировна Сафаева,
Ургенчский филиал Ташкентской медицинской академии,
Наргиза Норметовна Курбанова
Научно-исследовательский институт эпидемиологии,
микробиологии и инфекционных болезней РУз
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ
КАМЕДИ СМОЛЫ ФЕРУЛЫ АСАФЕТИДА И ЛЕГАЛОНА ПРИ ОСТРОМ
ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ ИНДУЦИРОВАННОГО ПАРАЦЕТАМОЛОМ
For
citation:
Ziyovuddin
Zaynutdinovich
KHAKIMOV,
Alisher
Khudayberdievich
RAKHMANOV, Shokhida Tokhirovna SAFAEVA, Nargiza Normetovna
KURBANOVA
COMPARATIVE STUDY OF HEPATOPROTECTIVE ACTIVITY OF GUM RESIN FERULA
ASAPHETID
AND
LEGALON
IN
ACUTE
TOXIC
HEPATITIS
INDUCED
BY
PARACETAMOL
.
Journal of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 1, pp.232-238
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-1-33
АННОТАЦИЯ
В эксперименте исследовано гепатопротекторное активность камедь смолы Ферулы
асафетида сравнительно с Легалоном при парацетамоловом гепатите. Установлено, что камедь
смолы Ферулы асафетида предотврашает развитие холестатистического и цитолитического
синдромов,
гипербилирубинемии,
гипопротеинемии.
По
своей
фармакологической
активности камедь смолы Ферулы асафетида не уступает Легалону. Рекомендуют дальнейшее
исследования фармакологических свойств камедь смолы Ферулы асафетида и разработки его
готовой лекарственной формы.
Ключевые слова
:Ферула асафетида, гепатопротектор, гепатит,парацетамол, печеночные
ферменты.
Ziyovuddin Zaynutdinovich Khakimov,
Alisher Khudayberdievich Rakhmanov,
Tashkent Medical Academy,
Shokhida Tokhirovna Safaeva,
Urgench branch of the Tashkent Medical Academy,
Nargiza Normetovna
Kurbanova
Scientific Research Institute of Epidemiology,
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
233
Microbiology and Infectious Diseases of the Republic of Uzbekistan.
COMPARATIVE STUDY OF HEPATOPROTECTIVE ACTIVITY OF GUM RESIN
FERULA ASAPHETID AND LEGALON IN ACUTE TOXIC HEPATITIS INDUCED BY
PARACETAMOL
ANNOTATION
The hepatoprotective activity of Ferula asafoetida resin gum in comparison with legalon was
investigated in paracetamol hepatitis experimentally. It has been established that the gum of Ferula
asafoetida resin prevents the development of cholestatistic and cytolytic syndromes,
hyperbilirubinemia, hypoproteinemia. In terms of its pharmacological activity, the gum of Ferula
asafoetida resin is not inferior to legalon. Obtained results recommend further studies of the
pharmacological properties of the gum resin of Ferula asafoetida and the development of its officinal
drug form.
Key words:
Ferula asafoetida, hepatoprotector, hepatitis, paracetamol, liver enzymes.
Зиёвуддин Зайнутдинович Хакимов,
Алишер Худайбердиевич Рахманов,
Ташкент тиббиёт академияси,
Шохида Тохировна Сафаева,
Ташкент тиббиёт академияси Урганч филиали
2
,
Наргиза Норметовна Курбанова
ЎзР эпидемиология, микробиология ва юқумли
касалликлар илмий текшириш институти.
ПАРАЦЕТАМОЛ БИЛАН ЧАҚИРИЛГАН ЎТКИР ТОКСИК ГЕПАТИТДА САССИҚ
КАВРАК ҚАТРОНИ ВА ЛЕГАЛОННИ ГЕПАТОПРОТЕКТОР ФАОЛЛИГИНИ
ҚИЁСИЙ ЎРГАНИШ
АННОТАЦИЯ
Экспериментал тадқиқотларда сассиқ каврак ўсимлигининг илдиз поясидан ажратилган
ширанинг (хилхит)
гепатопротекторлик хоссаси парацетамол воситасида яратилган гепатитда
Легалон препарати билан қиёсий ўрганилган. Олинган натижалар сассиқ каврак шираси
цитолиз ва холестаз синдромларни, ҳамда гипербилирубинемия ва гипопротеинемияни
ривожланишига тўсқинлик қилишини кўсатган. Тадқиқотларни янги гепатопротектор
воситаси ва унинг тайёр дори шаклини яратиш мақсадида давом эттириш лозим топилган.
Калит сўзлар
: Ферула асафетида, гепатопротектор, гепатит,парацетамол, жигар ферментлари.
Заболевание печени продолжает оставаться одним из наиболее распространенных в
клинике внутренних болезней [1,16] . В терапии патологии гепато-билиарной системы
ведущее место принадлежит гепатопротекторам [2,3,4,5]. Как свидетельствуют данные
литературы последние не всегда дают желаемый эффект, более того способствует развитию
побочных эффектов [3,6]. Исходя из этого, создание эффективных, менее токсичных,
доступных средств лечения патологии гепато-билиарной системы является важной задачей
современной фармакологи. В этом плане нас заинтересовала камедь смолы ферулы
асафетида(КСФА), которая при острых токсических гепатитах существенно восстанавливал
функциональные состояния печени [7,17]. Однако ее гепатопротекторные свойства при
лекарственных гепатитах оставалось не исследованным.
Парацетамол широко применяется в качестве болеутоляющего и жаропонижающего
средства. При этом нередко приводит к повреждению печени. Токсичность парацетамола одна
из наиболее распространенных причины отравлений. Более того в экономически развитых
странах, таких как США, Великобритания парацетамол является наиболее распространенной
причиной острой печеночной недостаточности [13,14,15]. При этом такие методы лечения
отравлений как форсированный диурез, перитонеальный диализ и гемодиализ не эффективен
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
234
и даже опасных [18,19,20].Поэтому в целях предотвращения токсического воздействия
парацетамола логично его применение совместно с гепаторотекторами.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности КСФА в
профилактике развития токсического гепатита, индуцированным парацетамолом.
Материал и методы исследования.
Камедь-смолы из растений Ferula assa-foetida L нами получен по ранее описанным
методом[7].
Исследования
гепатопротекторной
активности
КСФА
проведены
с
использованием модели острого гепатита согласно "Руководству по проведению
доклинических исследований лекарственных средств"[8].
Эксперименты проводили на беспородных половозрелых крысах – самцах с исходной
массой 165-185 гр. Содержание животных соответствовало санитарным правилам по
устройству, оборудованию и содержанию экспериментально – биологических клиник.
Кормление животных осуществляли натуральными и брикетированными кормами, в
соответствии с нормами. После завершения 14-дневного карантина, все животные были
случайным образом разделены следующие на группы:
1-я группа - контрольная. Крысам до воспроизведения острого лекарственного гепатита(
парацетамол per os в дозе 1500 мг/кг 1 раз в день в течение 2 дней ) внутрижелудочно вводили
дистиллированную воду в течение 2 дней.
2-я и 3-я группы - опытные. Крысам с острым гепатитом внутрижелудочно вводили
КСФА в дозах 50-100 мг/кг один раз в день в течение 2 дней до парацетамола.
4-й группы крысам с острым гепатитом внутрижелудочно вводили Легалон (препарат
сравнения) один раз в день в течение 2 дней и за 1 час до введения парацетамола в дозе 100
мг/кг .
5-я группа - интактная. У крыс этой группы не проводили никаких манипуляций.
Введение исследуемых веществ животным проводили по схеме "профилактика +
парацетамол". На 3-й день исследования животным всех групп (кроме интактных) через один
час после введения препаратов индуцировали острый лекарственный гепатит. Для индукции
острого гепатита использовали ацетаминофен (парацетамол) (ОАО "Фармстандарт-
Лексредства", Россия) в дозе 1500 мг/кг, однократно в течение 2 дней. Для оценки
функционального состояния печени определяли биохимические показатели крови:
содержание
общего
белка,
альбумина,
общего
билирубина,
активность
аланинаминотрансферазы
(АлАТ),
аспартатаминотрансферазы
(АсАТ),
гамма-
глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Биохимические
исследования проводили фотометрическим методом на полуавтоматическом биохимическом
анализаторе Mindray (China, 2014 г) с использованием наборов фирмы Human (Германия) и
Cypress diagnostics (Бельгия).
Данные эксперименты проводились в соответствии с правилами качественной
лаборатории (GLP) при проведении доклинических исследований, а также правилами и
Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных
животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1986).
Полученные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики с
использованием стандартного пакета программ StatPlus 2009 с оценкой значимости
показателей (M±m) и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента. За
достоверное принимали различие при уровне вероятности 95% и более (p<0,05).
Результаты и их обсуждение
Анализ результатов экспериментальных исследований показал, что под влиянием КСФА
отчетливо
предотвращается
развитие
лекарственного
гепатита,
индуцируемый
парацетамолом. В клинической практике в диагностических целях патологии печени
используется
ряд
биохимических
исследований
сыворотки
крови.
В
оценке
гепатопротекторной свойств препаратов рекомендовано использование биохимических тестов
определения активности ферментов, печеночного происхождения [8] .
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
235
Исходя из этого, нами проводились биохимические исследования сыворотки крови у крыс с
острым лекарственным гепатитом индуцируемый парацетамолом, превентивно получавших
КСФА и Легалон.
Как показали результаты экспериментальных исследований, под влиянием парацетамола
отмечается довольно выраженные нарушения биохимических показателей сыворотки крови.
Так, у опытных крыс по сравнению со здоровыми, активность АлАТ повышалась на 309,6%,
АсАТ- на 499,9%, ЩФ- на 208,1% и ГГТ- на 104,3%. На фоне изменений активности указанных
ферментов отмечается повышение содержания общего билирубина на 263,7%, отчетливое
гипопротеинемия, проявляющегося в снижении количества общего белка и альбумина
соответственно на 28,9% и 31,7%. Следовательно, парацетамол у белых крыс вызывает
довольно выраженные повреждения гепатоцитов и обуславливает развитие цитолитического
и холестатического синдромов, а так же гипопротеинемию и гипербилирубинемию.
Таблица 1
Некоторые биохимические показатели сыворотки крови у крыс с острым
лекарственным гепатитом профилактически получавших камедь смолу ферулы
асафетида и Легалон
Показатели
группы
Ал АТ,
Ед/л
Ас АТ,
Ед/л
ЩФ,
Ед/л
ГГТ,
Ед/л
Интактная
71,38 ± 6,14
98,41 ± 9,63
291,27 ± 19,16
3,67 ± 0,32
Вода+
парацетамол
(контроль) Р
292,33 ± 25,37
<0,001
590,45 ± 57,81
<0,001
897,61 ± 59,22
<0,001
7,50 ± 0,41
<0,001
КСФА 50мг/кг+
парацетамол
Р
Р
1
128,23 ± 10,81
<0,01
>0,05
219,10 ± 17,71
<0,002
<0,002
610,51 ± 37,41
<0,001
<0,01
4,17 ± 0,46
>0,05
<0,01
КСФА 100 мг/кг+
парацетамол
Р
Р
1
166,73 ± 14,98
<0,002
<0,01
262,35 ± 23,12
<0,002
<0,01
660,41 ± 45,53
<0,001
<0,05
4,67 ± 0,47
>0,05
<0,01
Легалон
100мг/кг+
парацетамол
Р
Р
1
150,07 ± 16,51
<0,01
<0,01
242,67 ± 23,91
<0,01
<0,01
642,75 ± 55,56
<0,002
<0,05
4,33 ± 0,48
>0,05
<0,01
Примечание. Здесь и во 2 таблице :Р- достоверность данных относительно животным
интактных групп, Р
1
- достоверность данных леченных животных по отношению к
контрольных групп.
Наши результаты находятся в соответствии с данными других исследователей
[9,10,12,13,18,19]. Парацетамол, как известно, индуцирует перекисное окисление липидов,
активируя выработку свободных радикалов, которые способствуют разрушению мембран
клеток печени [9]. И действительно, у крыс под влиянием токсических доз парацетамола
развивается поражение печени, проявляющейся очагами обширных центролабулярных
некрозов с клеточными детритом, что приводит к увеличению в плазме крови активности
биохимических маркеров гепатотоксичности [12, 23].
Считается, что в основе повреждающего действия парацетамола на печень лежит
образование его метаболита - N - ацетил - n - бензохинонимин. При этом отмечается дефицит
глютатиона, важного компонента антиоксидантной системы [21].
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
236
Иные результаты нами получены у крыс профилактически получавших КСФА и Легалон, то
есть, степень выявленных нарушений биохимических параметров сыворотки крови была
менее выраженной.
Так, по сравнению с контролем, у крыс получавших КСФА в дозе 50 мг/кг, активность АлАТ
была низким на 56,1%, АсАТ- на 62,9%, ЩФ- на 32,0% и ГГТ- на 44,4%.
Как видно из данных таблицы 1и 2, применяемая с профилактической целью КСФА в дозе
100 мг/кг, не приводило к более высоким изменениям изученных параметров крови по
сравнению с двухкратно меньшей дозой препарата. Почти аналогичные изменения нами
выявлены при исследовании активности ферментов у крыс, предварительно получавших
Легалон. Под влиянием последнего, активность АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТ была более низким
низкой, по сравнению с контрольной группой на 48,7%, 58,9%, 28,4% и 42,3% соответственно.
Такие изменения под влиянием Легалона сопровождались более низким уровнем билирубина
(снижалась на 42,7%) и более высоким уровнем общего белка и альбумина по сравнению с
группой не получавших привентивно лекарственные препараты на 7,9% и 28,2%
соответственно.
Следовательно, профилактическое применение камедь смолы ферулы асафетида и Легалона
у крыс с лекарственным гепатитом, индуцируемым парацетамолом, предотвращают развитие
цитолитического и холестатического синдромов, гипопротеинемии и гипербилирубинемии.
Примечательно, что КСФА по своей фармакологической активности не уступает
гепатопротектору Легалону, что позволяет объективно рекомендовать данный препарат к
использованию в качестве гепатопротектора в профилактических целях.
Таблица 2
Изучение профилактического действия различных доз камедь смолы ферулы
асафетида и Легалона на содержание общего белка, альбумина и общего билирубина в
сыворотке крови у крыс при остром лекарственном гепатите
Показатели
группы
Общий белок,
г/л
Альбумин,
г/л
Общий билирубин,
мкмоль/л
Интактная
78,35 ± 6,41
41,13 ± 3,86
11,20 ± 1,17
Вода+парацетамол
(контроль) Р
55,71 ± 4,01
<0,05
28,10 ± 1,11
<0,05
40,73 ± 4,26
<0,002
КСФА
50 мг/кг
+парацетамол
Р
Р
1
66,76 ± 5,95
>0,05
>0,05
37,04 ± 3,56
>0,05
>0,05
19,15 ± 1,01
<0,01
<0,01
КСФА 100 мг/кг
+парацетамол
Р
Р
1
62,65 ± 4,11
>0,05
>0,05
37,26 ± 3,38
>0,05
>0,05
23,08 ± 2,37
<0,001
<0,02
Легалон
100 мг/кг
+парацетамол
Р
Р
1
60,13 ± 4,87
>0,05
>0,05
36,04 ± 3,29
>0,05
>0,05
23,35 ± 1,99
<0,01
<0,02
На основании результатов данного экспериментального исследования можно предположить,
что гепатозащитное действие КСФА обусловлено его антиоксидантными свойствами,
подавляющие процессы перекисного окисления липидов [22]. Вероятно, КСФА подобно
Легалону обладает мембрана- стабилизирующей активностью в результате повышения
эффективности эндогенной антиоксидантной системы, что предотврашает нарушенные
проницаемости сосудов и обуславливает торможение гиперферментемии.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
237
Результаты проведенного исследования позволяет рекомендовать для дальнейшего изучения
фармакологических свойств КСФА и разработки готовых лекарственных форм на основе
данной смолы.
ВЫВОДЫ
1. Камедь смолы ферулы асафетида обладает отчетливым гепатопротекторным свойством.
2. По своей фармакологической активности камедь смолы ферулы асафетида не уступает
известному гепатопротектору - Легалону.
3. Гепатозащитное действие камедь смолы ферулы асафетида во многом связано с
подавлением процессов перекисного окисления липидов, стимуляцией активности
антиоксидантной системы.
Литература
1.
Опарин А.Г., Лаврова Н.В., Благовещенская А.В. Гепатопротекторы: тактика
клинического применения // Восточно-европейский журнал внутренней и семейной
медицины. - 2016. - № 1. - С. 75-81.
2.
Вялов С.С. Поражение печени и сопутствующая патология: рациональная комбинация
гепатопротекторов // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 31. -С. 15-23.
3.
3.
Матвеев А.В. Гепатопротекторы. Анализ
международных
исследований
по
препаратам группы лекарств для печени – Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. – 384 с.
4.
Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Хронические заболевания печени: фокус на
поликомпозиционные растительные гепатопротекторы антиоксиданты //Сучасна
гастроентерологiя. - 2014. - № 4. - С. 70-76..
5.
Ильченко Л.Ю., Корович Т.И. Лекарственная болезнь печени // Роль гепатопротекторов
в ее терапии. Медицинский совет. - 2013. - Т.10. - С. 32-37.
6.
Бибик
Е.Ю.,
Шипилова
Н.В.,
Кривоколыско
Б.С.
и
соавт.
Особенности
фармакологических свойств современных гепатопротекторов // Морфологический
альманах имени В.Г.Ковешникова. - 2019. - Т. 17, № 4.- С. 101-110.
7.
Khakimov Z. Z. , Rakhmanov A. Kh., Safaeva Sh. T. Hepatoprotective Activity of Gum Resin
of Ferula Assa-Foetida //American Journal of Medicine and Medical Sciences . - 2020. - Vol.10,
№ 9. -Р. 728-732.
8.
Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных
средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. -944 с.
9.
Какорин П.А., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и соавт. Гепатопротекторная активность
водного извлечения из побегов Caragana Jubata (PALL.) Poir. на модели острого гепатита,
индуцированного ацетаминофеном у крыс //Биомедицинская химия. - 2018. - Т.64, вып.
3.- С. 241-246.
10.
Яценков А.И. Гепатопротективное действие полярных липидов пантов марала и торфа
при экспериментальном поражении печени изониазидом и парацетамолом. //Бюллетень
сибирской медицины. - 2013. - Т.12.- № 1. - С. 80-85.
11.
Дремза, И. К., Чещевик, В. Т., Забродская, С. В. и соавт. Гепатотоксические эффекты
ацетаминофена. Протекторные свойства производных триптофана.//Биомедицинская
химия. - 2010.- вып.6. - С.
12.
710-718.
13.
Пашко А.Ю. Доза зависимое гепатотоксическое действие парацетамола и его коррекция
комбинацией таурина с цинка диаспартатом //Сборник научных трудов" БГМУ:90 лет в
авангарде медицинской науке и практики". - Минск. - 2014. - С. 224-226.
14.
13.Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л и соавт. Лекарственные поражения
печени(Клинические рекомендации для врачей)// Российский журнал гатроэнтерологии,
гепатологии, калопрактики .-2019.-Том29,№1.-С.85-115.
15.
Bunchjrntavakul C., Reddy R.R., Reviev article: herbal and bietary supplement
hepatotoxity//Aliment Pharmacol. Ther.-2013.-Vol.37,№1.-P.3-7.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№1 | 2021
238
16.
15.Ostapovicz G., Fontana R.S., Schiodt F.V. et al. Results of a prospectivestudy of acute liver
failure at 17 tertiary care centers in the United States//Ann Intern Med.-2002.- Vol.137,№12.-
P.947-954.
17.
16.Бунятан Н.Д., Колько Е.А., Дроговоз С.М., Коненко А.В. Хроноформакологические
особенности
действия
гепатопротекторов
в
эксперименте//Бюллетень
экспериментальной биологии и медицины.-2018.-Том165,№6.-С.712-715.
18.
Хакимов З.З., Рахманов А.Х., Сафаева Ш.Т. Влияние камедь - смолы Ferula asafetida на
желчеобразовательную функцию печени при остром токсическом гепатите//
Медицинский журнал Узбекистана.-2020.-№1.-С.42-45.
19.
Gunnel D., Murray V., Hawton K. Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal
poisoning; worldwide patterns of use and misuse// J.Suicide and life - threatening behavior.-
2000.-Vol.30,№4.-Р.313-326.
20.
19.Hawkins L.C., Edwards J.N., Dargon P.I. Impact of restricting paracetamol pack sizes on
paracetamol poisoning in the United Kingdom: a revive of the literature//J. Drug safety: an
international journal of medical toxicology and drug experience.-2007.-Vol.30, №6.-Р.465-
479.
21.
20.Larson A.M., Polson J., Fontana R.J. et al. Acute liver Failure Stady Group. Acetaminopher-
inbuced acute liver failure; results of a United states multicenter, prospective study//J.
Hepatology .-Wiley - Liss.-2005.-Vol.42,№6.-Р.1364-1372.
22.
21.Харкевич Д.А. фармакология. 13-ое издание.ГЭОТЕР-Медиа.-2021.-752 с.
23.
Chandran S., Sakthivel M., Thirumavalavan M. et al., 2017, A facile approach to the isolation
of proteins in Ferula asafoetida and their enzyme stabilizing, anti-microbial and antioxidant
activity// Int. J. Biol. Macromol.- 2017.- Vol.102.- P. 1211-1219.
24.
23.Калько Е.А., Дроговоз С.М., Захарко Н.В., Бездетко Н.В. Десинхроноз белкового и
пуринового обменов при парацетамоловом гепатите//Вестник фармации.-2016.-
Том71,№1.-С.91-95.
