Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
89
DOI: 10.38095/2181-466X-2020974-89-93 УДК 616.831-002.828-053.2
ИЗУЧЕНИЕ МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В АСПЕКТЕ РАЗВИТИЯ
ВИЧ-ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У ДЕТЕЙ
С. Н. Саидходжаева, Е. Н. Маджидова
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
ВИЧ - инфекция, ВИЧ - энцефалопатия, фактор некроза опухоли –альфа, интерлейкин-6,
интерлейкин-10, комплемент, дети.
Таянч сўзлар:
ОИВ – энцефалопатия, ўсимта некроз омил-алфа, интерлейкин – 6, интерлейкин-10, тўлди-
рувчи, болалар.
Key words:
HIV - infection, HIV - encephalopathy, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, interleukin-10, com-
plement, children.
В данной статье авторами были представлены результаты клинико-неврологического и иммунологиче-
ского обследования 260 детей с ВИЧ - энцефалопатией (ВИЧЭ), различной степени тяжести. Всем детям,
включенным в исследование, проводилось изучение активности репликации ВИЧ в мононуклеарах и других
показателей-кандидатов на роль прогностического маркера течения ВИЧЭ. Также изучался анализ связи этих
показателей с выраженностью ВИЧЭ. В ходе исследования был проведена оценка активности концентрации
ИЛ-6, ИЛ-10, TNF-альфа, С-реактивного белка, С3, С4 компонентов комплемента и предикторной значимости
различных параметров системного воспаления в аспекте развития симптомной ВИЧЭ.
БОЛАЛАРДА ОИВ - ЭНЦЕФАЛОПАТИЯСИ РИВОЖЛАНИШИ АСПЕКТИДА ТИЗИМЛИ
ЯЛЛИҒЛАНИШ МАРКЕРЛАРИНИ ЎРГАНИШ
С. Н. Саидходжаева, Е. Н. Маджидова
Тошкент педиатрия тиббиѐт институти, Тошкент, Ўзбекистон
Ушбу мақолада муаллифлар турли оғирликдаги ОИВ энцефалопатияси билан оғриган 260 нафар бола-
нинг клиник, неврологик ва иммунологик текширув натижаларини тақдим етишди. Тадқиқотга киритилган
барча болалар ОИВЭ курсининг прогнозли marker ролига номзод бўлган мононуклеарларда ОИВ репликация-
си фаолиятини ва бошқа кўрсаткичларни ўргандилар. Ушбу кўрсаткичлар ва ОИВЭ зўравонлиги ўртасидаги
муносабатларнинг таҳлили ҳам ўрганилди. Тадқиқотда ИЛ-6, ИЛ-10, TNF -алфа, C-реактив оқсил, C3, C4 ком-
плементар компонентлар фаолияти ва симптоматик ОИВЭ ривожланиши аспектида тизимли яллиғланишнинг
турли параметрларининг предиктор аҳамияти баҳоланди.
STUDY OF SYSTEMIC INFLAMMATION MARKERS IN THE ASPECT OF HIV - ENCEPHALOPATHY
DEVELOPMENT IN CHILDREN
S. N. Saidkhodjaeva, Е. N. Madjidova
Tashkent pediatric medical Institute, Tashkent, Uzbekistan
In this article, the authors presented the results of clinical-neurological and immunological examination of 260
children with HIV - encephalopathy of various severity. All children included in the study studied the activity of HIV
replication in mononuclears and other indicators that are candidates for the role of a predictive marker of the course of
VCE. The analysis of the relationship between these indicators and the severity of VCE was also studied. The study
evaluated the activity of Il-6, IL-10, TNF-alpha, C-reactive protein, C3, C4 complement components and the predictor
significance of various parameters of systemic inflammation in the aspect of the development of symptomatic HIVE.
Введение.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет собой глобальную
угрозу детям и подросткам, которые испытывают биологические, психологические и соци-
альные проблемы. Число детей, живущих с ВИЧ и СПИДом продолжает расти и по данным
ВОЗ во всем мире более 3 млн. детей являются ВИЧ-инфицированными, из них 90% в раз-
вивающихся странах [6]. Спектр неврологических осложнений, возникающих у детей, зара-
женных ВИЧ достаточно широк и сложен. Одним из наиболее частых проявлений является
ВИЧ- энцефалопатия (ВИЧЭ, ВИЧ - ассоциированное нейрокогнитивное расстройство). У
18% больных оно является первым клиническим проявлением ВИЧ [7]; У 12% - 23% разви-
вается выраженная энцефалопатия, обычно в течение первого года жизни [11,1,8]; у 35-50%
детей, больных ВИЧ в будущем развивается энцефалопатии [10]; без анти-ретровирусной
терапии развивается у 50%-90% всех ВИЧ-инфицированных младенцев и детей [3]. Пове-
денческие нарушения наблюдаются у 35% всех ВИЧ-инфицированных больных [2], психи-
С. Н. Саидходжаева, Е. Н. Маджидова
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
90
атрические проявления – у 48% - 61% [5]. Спектр патогенетических механизмов широк, и
вызван множеством факторов. ВИЧ - энцефалопатия не вызвана одномерным и прямым па-
тогенетическим воздействием, а скорее многомерными и сложными иммунопатологически-
ми процессами, которые управляются вирусными факторами, а также факторами-
хозяевами. В нескольких исследованиях были выявлены следующие факторы риска для раз-
вивающейся ВИЧЭ: более низкое образование, тяжелая предшествующая иммуносупрессия,
высокая концентрация TNF-альфа, IL6, IL10 в плазме крови, и, что наиболее заметно, более
низкий уровень CD4 [4,9].
Цель исследования:
оценить активность системного воспаления у детей с ВИЧ-
энцефалопатией (ВИЧЭ) с различной степенью выраженности.
Материал и методы исследования.
Нами были обследованы 260 детей (153 мальчика
– 58,85% и 107 девочек - 41,7 %), имеющих ВИЧ-позитивный статус и принимающих АРВТ
по индивидуально подобранной схеме не менее 6 месяцев. Все дети на момент включения в
исследование находились на стационарном лечении в отделении специализированной кли-
ники Республиканского центра по борьбе со СПИДом. Средний возраст составил
14,53±1,58лет (12-18лет), длительность ВИЧ - анамнеза - 7,05±3,36лет (1-13лет), длитель-
ность АВРТ - 6,41±3,47лет (1-13 лет). У 35 детей (13,46%) диагностирован вертикальный
путь инфицирования.
В исследование не включались дети, не принимавшие АРВТ, имеющие признаки ак-
тивных ОИ ЦНС, активного туберкулезного процесса любой локализации, дети с гипертер-
мией более 37 градусов, с опухолями ЦНС. Также критерием исключения из исследования
был нейро-СПИД. Диагноз ВИЧ верифицировался анамнестически и по результатам лабо-
раторных данных – ИФА и ПЦР периферической крови.
Все дети, включенные в исследование, были обследованы для выявления признаков
ВИЧЭ. С этой целью проводилось стандартное неврологическое обследование, включаю-
щее оценку сознания и некоторых психических функций, речь, праксис, гнозис, функции
черепно-мозговых нервов, состояние двигательной и чувствительной сфер, вегетативной
нервной системы, а также применение специальных шкал и опросников. В ходе исследова-
ния выявлялись компоненты ВИЧЭ, фоновые неврологические нарушения, ассоциирован-
ные с ВИЧ, (например, церебро-васкулярные заболевания и их осложнения) и сопутствую-
щие неврологические синдромы (головные боли, энурез, логоневроз, инсомния и парасо-
мния).
Всем детям, включенным в исследование, проводилось изучение активности реплика-
ции ВИЧ в мононуклеарах, активности системного воспаления и других показателей-
кандидатов на роль прогностического маркера течения ВИЧЭ. И проводился анализ связи
этих показателей с выраженностью ВИЧЭ.
Вирусологическое исследование включало ПЦР исследование с определением количе-
ства копий РНК ВИЧ в плазме и моноцитах периферической крови. Активность системной
воспалительной реакции оценивалась по концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-альфа, С-
реактивного белка, С3, С4 компонентов комплемента (иммунонефелометрический анализ).
Все данные, полученные в процессе исследования заносились в сводные таблицы таб-
личного редактора Excell и группировались соответственно критериям, сформулированным
в протоколе исследования. Для каждого показателя в группах рассчитывались средняя
арифметическая величина и ее стандартное отклонение. Достоверность межгрупповых раз-
личий оценивалась с использованием критерия Стьюдента. Статистическую гипотезу счита-
ли достоверной при вероятности совпадения 95% и более. В случае множественных сравне-
ний использовался критерий Стьюдента, скорректированный поправкой Бонферрони. Для
сравнения частоты встречаемости признака использовался табличный критерий хи квадрат,
достоверность которого определялась по таблицам в зависимости от количества степеней
свободы. Корреляционный анализ проводился с использованием критерия Пирсона с оцен-
кой его достоверности по таблицам в зависимости от количества коррелируемых пар при-
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
91
знаков (при количестве степеней свободы 200-300, для вероятности достоверности 95% -
r>0,138, 99% - r>0,181).
Результаты исследования и обсуждение.
У всех детей, включенных в исследование
были обнаружены признаки ВИЧЭ. В ходе исследования было решено классифицировать
ВИЧЭ согласно критериям Фраскатти, предложенным для классификации ВАНР по стади-
ям: асимптомные нейрокогнитивные расстройства (АНР), умеренные НР (УНР) и ВИЧ-
ассоциированная деменция (ВАД). При этом у 116 (44,62%) было диагностировано асимп-
томное нейрокогнитивное расстройство (АНР), у 88 (33,85%) – умеренное нейрокогнитив-
ное расстройство (УНР) и у 56 детей (21,54%) – ВИЧ-ассоциированная деменция (ВАД).
Неврологическое обследование выявило у 239 больных (92,21%) синдром вегетатив-
ной дисфункции с нарушением кожной иннервации и функциональными нарушениями же-
лудочно-кишечного тракта, у 162 больных (62,34%) координаторные нарушения, у 87 боль-
ных (33,77%) крупно и мелкоочаговые двигательные нарушения, включая гемипарез у 22
больных (14,29%), у 81 больных (31,17 %) отмечались различные специфические наруше-
ния речи и элементы апраксии. Судорожный синдром диагностирован и подтвержден по
данным электроэнцефалографии у 18 больных (7,14%).
Изучение активности системной воспалительной реакции у детей с ВИЧЭ обнаружи-
ло, что концентрация ФНО-альфа и ИЛ-6 были увеличены по сравнению с референтными
значениями (12,67±0,25пг/мл и 23,04±0,64пг/мл, соответственно, при референтных значени-
ях менее 8,1пг/мл и 7пг/мл, соответственно), а концентрация ИЛ-10 – снижена (5,93±0,10пг/
мл при референтном значении – более 9,1пг/мл). в результате интегральный индекс актив-
ности воспаления составил 7,14±0,32отн ед. Концентрация 3 и 4 компонентов комплемента
в целом во всей когорте детей, включенных в исследование, сохранялась в пределах нор-
мального диапазона и составила для С3 - 1,07±0,05г/л и для С4 - 0,38±0,04г/л (референтные
значения 0,9-2,07г/л и 0,174-0,522г/л, соответственно).
Межгрупповое сравнение в зависимости от выраженности (степени) ВИЧЭ (табл.1)
выявило, что увеличение выраженности ВИЧ в ряду АНР-УНР-ВАД ассоциируется с досто-
верным увеличение концентрации провоспалительных маркеров ФНО-альфа и ИЛ-6 и
уменьшением концентрации противовоспалительного ИЛ-10, что привело к достоверному
увеличению с указанном ряду индекса активности системной воспалительной реакции
(p<0,001 для всех трех сравнений между группами по всем четырем показателям).
Концентрация компонентов комплемента снижалась с увеличением выраженности
ВИЧЭ. Причем в отношении С3 выявлена достоверность между всеми клиническими груп-
пами (достоверность различия группы АНР с группами УНР и ВАД - p<0,001, достовер-
ность различия групп УНР и ВАД - p<0,01), в то время как в отношении С4 выявлено разли-
чия только между группами АНР и ВАД (p<0,05). Концентрация СРБ – неспецифический
показатель активности системной воспалительной реакции – также увеличивалась с увели-
чением стадии ВИЧЭ (p <0,001 достоверность всех трех межгрупповых сравнений). Такое
различие между тенденцией к изменению С3 и С4 объясняется, вероятно различием в их
физиологической функции: С3 – компонент системы комплемента, участвующий и в клас-
сическом (стимулируемом взаимодействием антиген-антитело) и в альтернативном
(стимулируемом липополисахаридами) путях активации комплемента, отвечающий за реа-
лизацию опсонизирующей функции иммунной системы, фагоцитоза, цитолиза и хемотакси-
са; С4 – участвует в классическом пути активации комплемента и реализации фагоцитоза.
Активация иммунных реакций приводит к избыточному потреблению белков системы ком-
племента и снижению их концентрации (таблица 1).
Изучение корреляции активности системного воспаления и системы комплемента с
концентрацией вирусных частиц в мононуклеарах (рис.1), выявило достоверные слабые
связи с показателями активности воспаления, но не с концентрацией компонентов компле-
мента, вероятно потому, что активация комплемента вторична по отношению к иммунной
реакции (формирование ЦИК) и воспалению.
С. Н. Саидходжаева, Е. Н. Маджидова
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
92
Таблица 1.
Активность системной воспалительной реакции и системы комплемента у детей с ВИЧЭ.
В ходе исследования был проведен анализ предикторной значимости различных пара-
метров, характеризующих активацию системной воспалительной реакции, в аспекте разви-
тия симптомной ВИЧЭ. Проведен сравнительный анализ концентрации маркеров воспале-
ния у больных с АНР по сравнению с группой УНР+ВАД, а также определена частота
встречаемости симптомной ВИЧЭ в зависимости от диагностической концентрации воспа-
лительного маркера (табл.2). Эта находка, вероятно, объясняется эффекторной ролью си-
стемного воспаления в развитии повреждения ЦНС (таблица 2).
Заключение:
максимальная предикторная значимость в аспекте развития симптомной
ВИЧЭ обнаружена у провоспалительных цитокинов: увеличение концентрации ИЛ-6 выше
Оригинальная статья
Рис. 1. Коэффициенты корреляции между ПЦР ВИЧ в мононуклеарах и показателями активности
системного воспаления и системы комплемента.
Примечание: * - достоверность коэффициента корреляции. Один знак – p<0,05, два знака – p<0,01.
Показатели
Группы
Межгрупповые сравнения
(критерий Стьюдента с поправкой
Бонферрони)
АНР (n=116) УНР (n=88)
ВАД (n=56)
АНР/
УНР
АНР/
ВАД
УНР/ВАД
ФНО-альфа,
пг/мл
9,69±0,24
13,92±0,28
16,90±0,43
P<0,001
P<0,001
P<0,001
ИЛ-6,пг/мл
14,52±0,23
24,34±0,46
38,63±0,98
P<0,001
P<0,001
P<0,001
ИЛ-10, пг/мл
6,77±0,13
5,81±0,12
4,37±0,20
P<0,001
P<0,001
P<0,001
Индекс ак-
тивности
воспаления,
отн.ед
3,74±0,10
6,91±0,23
14,52±0,84
P<0,001
P<0,001
P<0,001
СРБ, ед
7,93±0,38
14,95±1,05
36,88±3,13
P<0,001
P<0,001
P<0,001
С3, пг/мл
1,39±0,10
0,90±0,04
0,68±0,05
P<0,001
P<0,001
P<0,01
С4, пг/мл
0,49±0,08
0,31±0,02
0,27±0,02
Нд
P<0,05
нд
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
93
Примечание: * - достоверность между показателями между группами асимптомной и симптомной ВИЧЭ,
^ - достоверность частотного различия встречаемости симптомной ВИЧЭ у детей с наличи-
ем изучаемого критерия и и с отсутствием критерия. Один знак - р<0,05, два знака - p<0,01,
три знака -p<0,001.
Таблица 2.
Предикторная эффективность маркеров воспаления в аспекте развития симптомной ВИЧЭ
19,6 пг/мл ассоциируется с увеличением риска развития симптомной ВИЧЭ в 9,14 раз, уве-
личение концентрации ФНО-альфа выше 12,5 пг/мл – в 4,07 раз (p<0,001 для обоих факто-
ров).
Использованная литература:
1. Саидходжаева Саида Набиевна, Нурходжаев Сабир Насирходжаевич, Абдуллаева Умида Умидовна.
"Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции" Медицина: теория и практика, vol. 4, no. S, 2019, pp.
488-488.
2. Chiriboga CA, Fleishman S, Champion S, et al: Incidence and prevalence of HIV encephalopathy in children with
HIV infection receiving highly active anti-retroviral therapy (HAART). J Pediatr 146:402-407, 2005
3. Ellis RJ, Badiee J, Vaida F, Letendre S, Heaton RK, Clifford D, Collier AC, Gelman B, McArthur J, Morgello S,
McCutchan JA, Grant I , 2011. CD4 nadir is a predictor of HIV neurocognitive impairment in the era of combina-
tion antiretroviral therapy. AIDS 25:1747–1751
4. Govender R, Eley B, Walker K, et al: Neurologic and neurobehavioral sequelae in children with human immuno-
deficiency virus (HIV-1) infection. J Child Neurol 26:1355-1364, 2011
5. Kovacs A: Early immune activation predicts central nervous system disease in HIV-infected infants: Implications
for early treatment. Clin Infect Dis 48:347-349, 2009
6. Mellins CA, Brackis-Cott E, Dolezal C, et al: Psychiatric disorders in youth with perinatally acquired human im-
munodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 25:432-437, 2006
7. Saidkhodjaeva S., Madjidova Ya., Abduvakhitova A. Effectiveness of the method of NIRVANA innovative sys-
tem in the neurorehabilitation of children with HIV-encephalopathy. International Journal of Pharmaceutical Re-
search | Oct - Dec 2020 | Vol 12 | Issue 4: 557-564
8. Tardieu M, Le Chenadec J, Persoz A, et al: HIV-1-related encephalopathy in infants compared with children and
adults. French Pediatric HIV Infection Study and the SEROCO Group. Neurology 54:1089-1095, 2000
9. Tozzi V, Balestra P, Bellagamba R, Corpolongo A, Salvatori MF, Visco-Comandini U, Vlassi C, Giulianelli M,
Galgani S, Antinori A, Narciso P. 2007. Persistence of neuropsychologic deficits despite long-term highly active
antiretroviral therapy in patients with HIV-related neurocognitive impairment: prevalence and risk factors. J Ac-
quir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 45:174–182
10. Van Rie A, Harrington PR, Dow A, et al: Neurologic and neurodevelopmental manifestations of pediatric HIV/
AIDS: A global perspective. Eur J Paediatr Neurol 11:1-9, 2007
11. Van Rie A, Mupuala A, Dow A: Impact of the HIV/AIDS epidemic on the neurodevelopment of preschool-aged
children in Kinshasa, Democratic Republic of the Congo. Pediatrics 122: e123-e128, 2008
Показатель
Медиана
АНР
УНР+ВАД
Частота симптомной ВИЧЭ
при наличии критерия
Частота симптомной ВИЧЭ
при отсутствии критерия
Относительный
риск, % увеличе-
ния риска
ФНО-альфа, пг/мл >=12,50
9,69±0,24
15,01±0,27***
117/134 (87,31%)
27 /126 (21,43%)^^^
4,07 (75,46%)
ИЛ-6, пг/мл
>=19,6
14,60±0,24
29,90±0,75***
130/131 (99,24%)
14/129 (10,85%)^^^
9,14 (89,06%)
ИЛ-10, пг/мл
<=6,09
6,77±0,13
5,18±0,12***
97/131 (74,05%)
47/129 (36,43%)^^^
2,03 (50,80%)
Индекс активности
воспаления, отн.ед
>5,61
3,75±0,10
10,00±0,47***
125/130 (96,15%)
19/130 (14,62%)^^^
6,58 (84,80%)
СРБ, ед
>11,00
7,93±0,38
23,48±1,63***
105/131 (80,15%)
39/129 (30,23%)^^^
2,65 (62,28%)
С3, пг/мл
<0,90
1,39±0,10
0,81±0,03***
93/124 (75,00%)
51/136 (37,5%)^^^
2,00 (50,00%)
С4, пг/мл
<=0,30
0,49±0,08
0,30±0,01***
98/143 (68,53%)
46/117 (39,32%)^^^
1,74 (42,63%)
С. Н. Саидходжаева, Е. Н. Маджидова
