Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
145
DOI: 10.38095/2181-466X-2020974-145-149 УДК 616.33/34–005.1–02–002.44–07–089:616-005.6:577.7
СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко
Республиканский специализированный научно-практический центр фтизиатрии и
пульмонологии, Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
гемостаз, хроническая обструктивная болезнь легких, причины тромботического состоя-
ния.
Таянч сўзлар:
гемостаз, сурункали обструктив ўпка касаллиги, тромбоз, профилактика.
Key words:
hemostasis, chronic obstructive pulmonary disease, thrombosis, prevention.
В статье представлен аналитический анализ исследований изменений системы гемостаза у больных
хронической обструктивной болезнью легких. Представлены данные, полученные в ходе исследований
коагуляционной и антикоагуляционной систем, а также возможные патогенетические причины этих состояний
у больных хронической обструктивной болезнью легких. Авторы утверждают, что установление причин
гиперкоагуляции у данной категории больных позволит разработать эффективные профилактические
мероприятия при тромботических осложнениях.
СУРУНКАЛИ ОБСТРУКТИВ ЎПКА КАСАЛЛИГИ БИЛАН ОҒРГАН БЕМОРЛАРДА
ГЕМОСТАЗ ТИЗИМИ
Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко
Республика ихтисослаштирилган фтизиатрия ва пулмонология илмий амалий маркази, Тошкент, Ўзбекистон
Мақолада сурункали обструктив ўпка касаллиги билан оғриган беморларда гемостаз тизими ўзгаришла-
рини ўрганишга бағишланган тадқиқотларнинг аналитик таҳлили келтирилган. Келтирилган маълумотлар ўз
ичида коагуляцион ва антикоагуляцион тизимдаги ўзгаришлар ва бу ҳолатларнинг патогенетик сабалари
кўриб чиқилган. Муаллифлар таъкидлашича, бу гуруҳ беморларда гиперкоагуляция сабабларини аниқлаш,
тромботик асоратларни олдини олишга бағишланган самарадор усулларни ишлаб чиқишга имкон беради.
HEMOSTASIS SYSTEM IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
E. A. Abduganieva, I. V. Liverko
Republican Specialized Scientific and Practical Center of Phthisiology and Pulmonology, Tashkent, Uzbekistan
The article presents an analytical analysis of studies on changes in the hemostatic system in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Data obtained in the course of studies of coagulation and anticoagulation sys-
tems, as well as possible pathogenetic causes of these conditions in patients with chronic obstructive pulmonary dis-
ease are presented. The authors claim that establishing the causes of hypercoagulation in this category of patients will
allow to develop effective preventive measures for thrombotic complications.
Многие авторы утверждают, что большинство обострений ХОБЛ сопровождается уве-
личением в крови уровня воспалительных факторов, что может повлечь за собой усиление
коагуляционного каскада [16]. Это объясняется тем, что органы дыхания, и в частности,
легкие, принимают участие в балансе процессов свертывания и фибринолиза крови. В лег-
ких содержатся факторы (гепарин, плазминоген и его активаторы и др.), регулирующие
процессы коагуляции и антикоагуляции, запускающие механизмы синдрома внутрисосуди-
стого свертывания [3]. И наконец, ряд факторов системы гемостаза являются реактантами
острой фазы воспаления, в связи, с чем воспалительные реакции, развивающиеся в легких,
могут приводить к сдвигам в системе гемостаза. В исследовании Э.В. Якушевой и соавт.
(2018) были выявлены повышение фибриногена и фибриназы у пожилых пациентов ХОБЛ
[30].
В работе Ю.К. Денисенко и соавт. (2014) установлено, что при ХОБЛ нарушаются
структурно-функциональные свойства тромбоцитов, на фоне изменений в мембране мито-
хондрий тромбоцитов [20]. Работами С.Н. Авдеева (2013) указывается на повышение уров-
ня фибриногена у пациентов ХОБЛ [18]. A. Lekka и соавт. (2008) обнаружили повышение
уровня фибриногена и тромбоцитной массы у больных ХОБЛ [6]. Работами М.М. Егоровой
и соавт. (2011) обнаружены выраженные нарушения макро- и микрореологических парамет-
ров крови у пациентов ХОБЛ, повышение вязкости цельной крови и плазмы, снижение де-
Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
146
формируемости эритроцитов, а также снижение их кислородтранспортной функции. Одна-
ко, с увеличением степени тяжести ХОБЛ соответствующего ухудшения реологических
свойств крови не происходит [21]. В исследовании Э.Р. Камаевой (2008) установлено, что
ХОБЛ в периоде обострения сопровождается активацией процессов перекисного окисления
липидов в тромбоцитах и снижением антиоксидантной защиты организма, а также наблюда-
ется активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, выражающаяся в повышении спон-
танной агрегации тромбоцитов, уровня фактора 4 тромбоцитов и фактора Виллебранда [22].
M. Aibar и соавт. (2010) обнаружили повышение уровня фибриногена, D-димера, фактора
VIII и фактора Виллебранда при обследовании пациентов ХОБЛ вне обострения [1]. В ис-
следовании Silva D.R. и соавт. (2012) - уровень D-димера не отличался от такового у здоро-
вых лиц [14].
А.Г.Чучалин и соавт. (2015) исследовали систему гемостаза во взаимосвязи с маркера-
ми системного воспаления в зависимости от наличия сердечной недостаточности и ожире-
ния. Установлено, что обострение ХОБЛ сопровождается повышением плазменных уровней
комплекса тромбин-антитромбин, гомоцистеина, ингибитора активатора плазминогена 1-го
типа, фактора Виллебранда, ЭТ-1, отражающих тромбогенные сдвиги гемостаза на фоне по-
вреждения и дисфункции эндотелия сосудов. Отмечено, что увеличение антикоагулянтной
активности периферической крови у больных с обострением ХОБЛ происходит в первую
очередь за счет возрастания содержания ингибитора внешнего пути свертывания, что позво-
ляет рекомендовать его определение в качестве дополнительного лабораторного критерия
эффективности антикоагулянтной терапии у больных с обострением ХОБЛ [29].
На сегодняшний день очень мало данных, касающихся комплексных исследований
состояния системы гемостаза у пациентов ХОБЛ.
В работе К.П.Муминова (2015) при обследовании пациентов с ранними стадиями
ХОБЛ установлено понижение количество дискоцитов в периферической крови на 15,1%,
двукратное увеличение количества активных тромбоцитов, увеличение времени активиро-
ванной рекальцификации на 28%, укорочение активированного тромбопластинового време-
ни на 29%, увеличение толерантности плазмы к гепарину на 43%, двукратное уменьшение
фибринолитической активности и увеличение фибриногена плазмы на 96%, что отражает
состояние патологической активизации клеточного и сосудистого звена гемостаза у пациен-
тов ХОБЛ [25].
В исследовании R.Polosa (2013) оценивались маркеры воспаления интерлейкин-6 (ИЛ-
6) и маркеры повреждения эндотелия в зависимости от периода обострения ХОБЛ: отмече-
но, что у пациентов ХОБЛ, ИЛ-6, фактор Виллебранда, D-димера и F1+2 уровни были по-
вышены в период обострения и значительно уменьшались в стадии клинической стабильно-
сти. Авторы установили высокую фибринолитическую активность крови [7].
Исследование Sabi R. и соавт. (2010) определяло влияние гипоксии у больных со ста-
бильной ХОБЛ на состояние гиперкоагуляции, где подтверждено повышение тромбин ан-
титромбинового комплекса, активация фрагментов протромбина 1+2 и ИЛ-6. Авторами не
обнаружено повышения уровня D-димера и антигена фактора Виллебранда по сравнению с
контрольной группе [11].
В работе А.А. Булановой и соавт. (2017), оценивавшей параметры системы гемостаза у
пациентов ХОБЛ при помощи низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЭГ), уста-
новлено усиление коагуляционной активности на 25-30% по сравнению с реакцией у здоро-
вых лиц [19].
Роль дисфункции эндотелия в развитии сосудистых катастроф и взаимосвязь с систем-
ным воспалением была изучена в ряде исследований, доказывающих высокую корреляцион-
ную связь между дисфункцией эндотелия и уровнем системного воспаления при ХОБЛ, а
также прокоагулянтные и протромботические эффекты дисфункции эндотелия при высоком
уровне системного воспаления [15]; наличие процессов атерогенеза на ранних стадиях
ХОБЛ вследствии изменений липидного обмена и жесткости сосудистой стенки в сочета-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
147
нии с развитием системного воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции [23];
выраженности проявлений дисфункции эндотелия при сочетании ХОБЛ и ИБС, в сравнении
с монопатологией [27].
Обзорный анализ взаимосвязи клинических особенностей по фенотипу заболевания и
тяжести течения показал, что пропорционально тяжести заболевания у пациентов ХОБЛ
увеличивается адреналин- и коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов, имеет место
повышение уровня тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда, характеризующие
наличие эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции [24].
С утяжелением заболевания отмечается прогрессирование нарушений в тромбоцитар-
ном звене системы гемостаза, повышение коагуляционной активности крови за счет увели-
чения фибриногена, показателя СОЭ [20].
У больных ХОБЛ отмечено, что высокая активность системы свертывания находится в
обратно пропорциональной зависимости от понижения легочной функции. В многочислен-
ных исследованиях показана ассоциация между снижением показателя объема форсирован-
ного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и повышенным риском сердечно-сосудистых событий
[5, 12]. В исследовании D. J. Hole и соавт., наблюдавших за когортой больных (более 15тыс
человек) в течение 15лет, отмечено, что показатели ОФВ1 ниже 73–75% были ассоциирова-
ны с повышением риска смерти от ИБС [26]. При снижении ОФВ1 на каждые 10% риск сер-
дечно-сосудистой летальности возрастал на 28%, риск нефатальных коронарных событий-
на 20% [26].
Бронхитический тип является рисковым фактором для развития тромботических собы-
тий [3, 28] и это подтверждается наблюдением, что люди с более низкой функцией легких
имеют более высокий риск инфаркта миокарда.
По данным R.Polosa (2013) пациенты ХОБЛ склонны к клиническим обострениям,
связанным с повышением системного воспалительного ответа, который является мощным
протромботическим стимулом [7]. По данным метаанализа, проведенного Rizkallah J. и со-
авт., наибольший процент смертей больных ХОБЛ приходится на периоды обострений за-
болевания, частота и тяжесть течения которых являяется одним из предикторов летальности
ХОБЛ [9]. Согласно данным многочисленных исследований, риск тромботических ката-
строф возрастает во время и после обострений ХОБЛ [8] и это связано с напряженностью
воспалительного ответа у пациентов с обострением, сопровождающиеся высоким уровнем
нейтрофилов и лейкоцитов, С-реактивного белка, ИЛ-6 и ИЛ-8 по сравнению с пациентами
без обострений [13]. В исследовании Saldías P.F. et al. установлено, что бактериальные
обострения ХОБЛ связаны с более высоким воспалительным ответом по сравнению с
обострениями вирусной этиологии [13].
По мнению, Sinden N.J. и соавт., а также рекомендациям Европейского общества кар-
диологов и Европейского респираторного общества системное воспаление является патоге-
нетической основой внелегочных проявлений ХОБЛ, выраженность и характер которых
определяют тяжесть течения и клинический исход заболевания [2, 4, 15].
На изменения гемостазиологического равновесия могут влиять уровень гипоксии и
снижение легочной функции [3, 28], увеличивающие риск инфаркта миокарда [10].
В ответ на артериальную гипоксию на фоне снижения легочной функции происходит
повышение уровня гематокрита. Из опубликованных работ известно, что при гематокрите
выше 50% риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы увеличивается в 3 раза,
а смертность от этих заболеваний–в 6 раз. Причинами являются увеличение вязкости крови
и, как следствие, увеличивается риск тромботических нарушений у пациентов ХОБЛ. Уро-
вень гематокрита, полученный у обследованных больных ХОБЛ, в исследовании М.М. Его-
ровой и соавт. (2011), превышал критический уровень 50% и составлял 52,38%. Несмотря
на, казалось бы, благоприятное изменение уровня гемоглобина и гематокрита, индекс эф-
фективности транспорта кислорода у пациентов ХОБЛ был на 27,5% ниже, чем у здоровых
лиц [21].
Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
148
В исследовании Абдуганиевой Э.А. (2020) установлено, что система антикоагуляцион-
ного звена гемостаза и фибринолитической активности у больных ХОБЛ с ее различными
фенотипическими проявлениями не поддерживается адекватным уровнем компенсаторных
сдвигов, направленных на преодаление коагуляционного стресса. Определено что у боль-
ных ХОБЛ имеет место состояние глубокого гемостазиологического стресса, проявляюще-
гося повышенным уровнем маркеров коагуляции и дефицитом системы антикоагуляции и
фибринолиза [17].
Приводится множество литературных данных, направленных на исследование причин
тромботических осложнений у пациентов ХОБЛ, однако результаты их достаточно проти-
воречивы. Учитывая вышесказанное, важным остается вопрос исследования причин разви-
тия изменений системы гемостаза при ХОБЛ, а разработка мер профилактики данных со-
стояний являются актуальным направлением в медицине.
Использованная литература:
1. Абдуганиева Э.А. Гемостазиологические нарушения у пациентов с хронической обструктивной болезнью
легких и оптимизация мер профилактики и лечения //Автореф.дис.канд. мед.наук. Ташкент. -2020. –С.60
2. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения // Пульмонология. - 2013; - №3. -С.5–
19.
3. Буланова А.А., Аксененко А.Э., Бобровникова А.С., Дудко Г.В., Слизевич Д.С., Букреева Е.Б., Шписман
М.Н., Тютрин И.И. Исследование реакции системы гемокоагуляции на тканевую гипоксию у пациентов с
хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень сибирской медицины. -2017. -№2. -С.87-93.
4. Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Бочарова Н.В. Cостояние тромбоцитарного звена системы гемостаза
и состав жирных кислот мембран митохондрий тромбоцитов при хронической обструктивной болезни лег-
ких // Здоровье. Медицинская экология. Наука. -2014. -№4 (71). -C. 53-59.
5. Егорова М.М., Овчинникова О.А., Петроченко Е.П., Ослякова А.О., Якусевич В.В. Гемореологический
профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сердечно-сосудистой пато-
логией // Ярославский педагогический вестник. - 2011. - № 3(Том III). -С.74-80.
6. Камаева Э.Р. Перекисное окисление липидов в тромбоцитах, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при хро-
нической обструктивной болезни легких // Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа. -2008. -С.47.
7. Куваев В.С., Богданова Ю.В., Селихова М.А., Купаев В.И., Давыдкин И.Л. Микроциркуляторные наруше-
ния у пациентов с ранними стадиями ХОБЛ // Практическая Медицина. -2013. -№5. -C. 24-28.
8. Лиханос О.В. Особенности регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза при хронической об-
структивной болезни легких. // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Москва -2011. -
22с.
9. Муминов К.П. Состояние системы гемостаза у больных с хронической обструктивной болезнью легких //
Медицинский журнал Узбекистана. -2015. -№2. -С.33-35.
10. Обрезан А.Г., Куколь Л.В., Эрднеев Б.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и коморбидные кар-
диоваскулярные заболевания у лиц пожилого и старческого возраста: проблемы диагностики и лечения //
Вестник СПбГУ. -2010. -№11(2). -С.51-66.
11. Полунина О.С., Ахминеева А.Х., Воронина Л.П., Севостьянова И.В. Генетические и биохимические парал-
лели при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца // Сибир-
ский медицинский журнал. -2013. -№ 5. - С. 45-49.
12. Трофименко И.Н., Черняк Б.А. Сравнительная клинико-функциональная характеристика бронхитического
и эмфизематозного фенотипов хронической обструктивной болезни лѐгких // Сибирский медицинский
журнал. -2011. -№ 6. -С.49-55.
13. Чучалин А.Г., Цеймах И.Я., Момот А.П., Мамаев А.Н., Карбышев И.А., Строзенко Л.А. Факторы тромбо-
генного риска у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких // Клиническая меди-
цина. -2015. -№12. -С.18-23.
14. Якушева Э.В., Полунина О.С., Воронина Л.П., Прокофьева Т.В. Гемокоагуляционные сдвиги при хрониче-
ской обструктивной болезни легких // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 5. - С. 160-166.
15. Aibar М.А., Laborda К., Conget F., Cornudella R. Hypercoagulability state and endotelial injury in stable chronic
obstructive pulmonary disease patients. // An. Sist. Sanit. Navar. -2010. -Vol.33(1). -P. 43—50.
16. Arnaud C., Rabin G.B., Dixmier A. et al. Comorbidities of COPD // Eur. Respir. Rev. -2013. -Vol.22. -P.454–475.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
149
17. Fogarty A.W., Lewis S.A., McKeever T.M., Lowe G.D.O, Clark L., et al. The Association Between Blood Coagu-
lation Activity and Lung Function: A Population-Based Study // PLOS ONE. -2010. -Vol.5(11). -P. e15014.
18. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of
acute pulmonary embolism // Eur.Heart J. -2014. -Vol.35. -P.3033–3069
19. Lee H.M., Le H., Lee B.T., Lopez V.A., Wong N.D. Forced vital capacity paired with Framingham Risk Score for
prediction of all-cause mortality // Eur Respir J. -2010. -Vol.36. -P.1002–1006
20. Lekka А., Dalamaga M., Triantafilli M., Sotiropoulos G., Poulo D. Correlation of coagulation markers, platelet
parameters and respiratory indexes in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Haematologica. -
2008. -Vol.93(s1). -P.409.
21. Polosa R., Malerba M., Cacciola R.R., Morjaria J.B., Maugeri C., Prosperini G., Gullo R., Spicuzza L., Radaeli A.,
Di Maria G.U. Effect of acute exacerbations on circulating endothelial, clotting and fibrinolytic markers in COPD
patients // Intern Emerg Med. -2013. -Vol.8(7). -P.567-574.
22. Reilev M., Pottegård A. et al. Increased risk of major adverse cardiac events following the onset of acute exacerba-
tions of COPD // Respirology. -2019. -Vol.5. -P.256-262
23. Rizkallah J., Man S.F., Sin D.D. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic
review and metaanalysis // Chest. -2009. -Vol.135(3). -P. 786-793.
24. Rothnie K.J., Yan R., Smeeth L., Quint J.K. Risk of myocardial infarction (MI) and death following MI in people
with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. -2015. -
Vol.5. -P.e007824.
25. Sabi R., Thomas P., Shal D.J., Collins P., Linnane S.J. The Effects of Hypoxia on Markers of Coagulation and
Systemic Infl ammation in Patients With COPD // Chest. -2010. -Vol.138. -P.47—51
26. Sabia S., Shipley M., Elbaz A., Marmot M., Kivimaki M., Kauffmann F., et al. Why does lung function predict
mortality? Results from the Whitehall II Cohort Study // Am J Epidemiol. -2010. -Vol.172. -P.1415–1423.
27. Saldías P.F., Díaz P.O., Dreyse D.J., Gaggero B.A., Sandoval A.C., Lisboa B.C. Etiology and biomarkers of sys-
temic inflammation in mild to moderate COPD exacerbations // Rev Med Chil. -2012. -Vol.140(1). -P.10-18.
28. Silva D.R., Coelho A.C., Gazzana M.B., Menna Barreto S.S., Knorst M.M. D-dimer levels in stable COPD pa-
tients: a case-control study // COPD. -2012. -Vol.9(4). -P.426-31.
29. Sinden N.J. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of ‗overspill‘ of in-flammatory mediators
from the lungs? Review of the evidence // Thorax. -2010. -Vol.65. -P.930-936
30. van Eeden S.F., Sin D.D. Chronic Obstructive Pulmonary disease: a chronic systemic inflammatory disease // Res-
piration. -2008. -Vol.75. -P.224-238.
Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко
