Стратификация факторов риска дисфункции эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом

  • Государственное ВысшееУчебное Заведение «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского
  • Государственное Высшее Учебное Заведение «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского
CC BY f
75-79
37
7
Поделиться
Смиян, С., & Кошак, Б. (2018). Стратификация факторов риска дисфункции эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом. Журнал вестник врача, 1(1), 75–79. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/doctors_herald/article/view/2746
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Аннотация

Известно, что смертность среди пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС) в 1,85 раза выше популяционного уровня и обусловлена сердечно-сосудистой патологией (СС). Сегодня не оставляет сомнения роль персистирующего воспалительного процесса в возникновении СС заболеваний вследствие развития дисфункции эндотелия (ДЭ). Учитывая это, повышенный уровень С-реактивного протеина, рассматривается в качестве независимого предиктора развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Именно поэтому, особую значимость в развитии ДЭ и СС патологии воспаления приобретает у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, постоянным атрибутом которых является собственно воспалительный процесс. Несмотря на современный подход к лечению АС со стороны использования иммунобиологических препаратов, практически отсутствуют сведения о развитии ДЭ, влияния воспаления на состояние эндотелия и развитие сердечно-сосудистой патологии у пациентов с АС.

Похожие статьи


background image

Доктор ахборотномаси № 1—2018

74

УДК 616.721-002

СТРАТИФИКАЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

С.И. Смиян, Б.О. Кошак

ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет

имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины»

Ключевые слова:

анкилозирующиq спондилоартрит, факторы риска, сердечно-сосудистая патология, дис-

функции эндотелия.

Key words:

ankilosing spondiloartritis, risk factors, cardiovascular pathology, the dysfunction of endothelium.

Известно, что смертность среди пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС) в 1,85 раза выше попу-
ляционного уровня и обусловлена сердечно-сосудистой патологией (СС).
Сегодня не оставляет сомнения роль персистирующего воспалительного процесса в возникновении СС забо-
леваний вследствие развития дисфункции эндотелия (ДЭ). Учитывая это, повышенный уровень С-реактивного
протеина, рассматривается в качестве независимого предиктора развития сердечно-сосудистых заболеваний и
их осложнений. Именно поэтому, особую значимость в развитии ДЭ и СС патологии воспаления приобретает
у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, постоянным атрибутом которых является собственно воспали-
тельный процесс.
Несмотря на современный подход к лечению АС со стороны использования иммунобиологических препара-
тов, практически отсутствуют сведения о развитии ДЭ, влияния воспаления на состояние эндотелия и разви-
тие сердечно-сосудистой патологии у пациентов с АС.

STRATIFICATION OF RISK FACTORS OF DYSFUNCTION OF ENDOTHELIUM

PATIENTS HAVE ANKILOSING SPONDILOARTRITIS

S.I. Smiyan, B.O. Koshak

І. Horbachevsky Ternopil State Medical University, Ternopil, Ukraine

It is known that mortality among patients with the ankilosing spondiloartritis (AS) is 1,85 times higher than population
level and is caused by cardiovascular pathology (CC).
Today the role of persistant inflammatory process in developing of the CC diseases owing to development of the dys-
function of endothelium (DE) does not leave doubt. Considering it, the increased level of the S-jet protein, is consid-
ered as an independent predictor of development of cardiovascular diseases and their complications. For this reason,
gains the special importance in development of DE and the CC pathology of an inflammation at patients with autoim-
mune diseases which constant attribute is actually inflammatory process.
Despite modern approach to treatment the ankilosing spondiloartritis from use of immunobiological preparations,
practically there are no data on development of DE, influence of an inflammation on a state an endothelium and devel-
opment of cardiovascular pathology in patients with the ankilosing spondiloartritis.

Вступление

. Анкилозирующий спондилоартрит (АС) - хроническое системное воспа-

лительное заболевание с преимущественным поражением осевого скелета (крестцово-
подвздошных, межпозвонковых, реберно-позвоночных сочленений), которое относится к
группе серонегативных спондилоартритов (СНА) [2, 3, 12].

Известно, что смертность среди пациентов с АС в 1,85 раза выше популяционного

уровня [8, 12] и обусловлена сердечно-сосудистой (СС) патологией [9; 10]. На современном
этапе не оставляет сомнения роль персистирующего воспалительного процесса в возникно-
вении сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6; 13] вследствие развития дисфункции эндоте-
лия (ДЭ). Учитывая это, повышенный уровень С - реактивного протеина (СРП), рассматри-
вается в качестве независимого предиктора развития СС заболеваний и их осложнений [8,
16], по сколько длительное воспаление приводит к активации и повреждения эндотелия и
признанно причиной атерогенеза [13;15;16]. Именно поэтому, воспаление приобретает осо-
бую значимость в развитии ДЭ и СС патологии у пациентов с аутоиммунными заболевания-
ми, постоянным атрибутом которых является собственно воспалительный процесс [11].

Несмотря на современный подход к лечению АС использованием иммунобиологиче-

ских препаратов, практически отсутствуют сведения о развитии ДЭ, влияния воспаления на
состояние эндотелия и возникновение сердечно-сосудистой патологии у пациентов с АС.

Оригинальная статья


background image

Доктор ахборотномаси № 1—2018

75

Цель исследования

: Определить факторы риска развития ДЭ у пациентов с АС.

Материалы и методы исследования

: В исследовании приняли участие 110 пациен-

тов. Критериями включения в исследование были: достоверный, согласно модифицирован-
ных Нью-Йоркских критериев, диагноз АС и аксиального и периферического спондилоарт-
рита [11, 14]; информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения были: возраст 60 лет, наличие сопутствующей патологии:

ишемической болезни сердца, периферического атеросклероза, клинически значимых поро-
ков сердца (врожденных или приобретенных), недостаточности кровообращения любого
генеза, сахарного диабета, поражения печени или почек, псориаза, болезни Крона, неспеци-
фического язвенного колита, других хронических заболеваний в фазе обострения.

Всем пациентам, которые согласились принять участие в исследовании, проводили

клиническое стандартное обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ,
рентгенография и МРТ крестцово-подвздошных сочленений), биохимический анализ крови
с липидограммой и определением острофазовых показателей, выявления HLA B-27.

Клиническую активность болезни определяли с помощью индексов активности забо-

левания BASDAI и ASDAS, функционального индекса BASFI. [14]. Оценку эффективности
терапии проводили, используя критерии полной и частичной ремиссии, предложенные
группой ASWG и дополнены ASAS в 2015 году [1].

Всем пациентам проводили оценку эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ре-

активную гиперемию по методу, который впервые описал D. Celermajer [4] с использовани-
ем ультразвукового комплекса. Выполнялись пробы с реактивной гиперемией
(эндотелийзависимый стимул) и нитроглицерином (эндотелийнезависимый стимул) [7; 15].

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) рассчитывалась по формуле ЭЗВД = (D60

- d0) х 100% / d0, где d60 - диаметр плечевой артерии через 60 секунд после восстановления
кровообращения, d0 - выходной диаметр плечевой артерии.

Эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНВД) на фоне приема нитроглицерина рас-

считывалась по формуле: ЭНВД = (Д5 - Д0) х 100% / d0, где d5 - диаметр плечевой артерии
через 5 минут после приема нитроглицерина, d0 - выходной диаметр плечевой артерии.

Индекс реактивности (ИР) плечевой артерии рассчитывался для оценки соотношения

между ЭНВД и ЭЗВД по формуле: ИР = ЭНВД / ЭЗВД.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариацион-

ной статистики в пакете прикладных программ SPSS (© SPSS Inc.) и Statistica (© Statsoft).

Результаты и обсуждение

. Среди пациентов, принявших участие в исследовании, бы-

ло 93 (84,5%) мужчин (средний возраст 34,5 ± 3,4) и 17 (15,5%) женщин (средний возраст
38,2 ± 4,1), продолжительностью болезни в среднем 12,2 ± 3,7 лет (рис.1), причем I степень
активности была констатирована у 24 больных (21,8%), II - у 47 (42,7%), ІІІ - 39 (35,5%) со-
ответственно.

Рисунок 1. Распределение пациентов по продолжительности заболевания

С.И. Смиян, Б.О. Кошак


background image

Доктор ахборотномаси № 1—2018

76

Результаты исследования функции эндотелия у пациентов с АС показали, что эндоте-

лийзависимая дилатация плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию хотя и отли-
чалась количественными значениями показателя в группе контроля, однако не существенно.
Наряду с тем, сниженная ЭЗВД (менее 10%), которая является признаком дисфункции эндо-
телия, значительно чаще встречалась среди больных АС по сравнению с группой контроля
(63,7% против 13,3% соответственно) (таблица 1).

Показатель

АС (n=110)

Контроль

(n = 30)

р

ЭЗВД, %

8,8±1,4

12,2±0,9

p=0,0012

ЭНВД, %

25,8±1,14

20,7±3,2

p=0,0018

Исходный диаметр плечевой артерии, мм

4,32±0,29

3,78±0,18

p=0,032

Толщина стенки плечевой артерии, мм

0,58±0,06

0,41±0,03

p=0,024

ИР плечевой артерии

2,93±0,12

1,69±0,14

p=0,011

Таблица 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ.

О значимо изменѐнной реакции плечевой артерии на экзогенный нитрат при АС сви-

детельствует сравнительно большее значение индекса реактивности плечевой артерии, от-
ражающее соотношение между ЭНВД и ЭЗВД.

Полученные данные показывают, что у пациентов с АС, выходной диаметр плечевой

артерии и толщина стенки плечевой артерии достоверно выше аналогичных показателей в
группе контроля, а скорость кровообращения по артерии практически не отличается. Это
может свидетельствовать о наличии у пациентов признаков ремоделирования плечевой ар-
терии, активное участие в котором принимает эндотелий [7; 15; 17].

В дальнейшем провели оценку клинико-лабораторных характеристик АС у пациентов

с пониженной ЭЗВД (таблица 2). Полученные данные показали, что у пациентов с нарушен-
ной вазорегулирующей функцией эндотелия наблюдалась существенно большая продолжи-
тельность заболевания и начало болезни констатировано в более молодом возрасте. Наряду
с тем, следует отметить, что в когорте пациентов с нарушенной ЭЗВД констатированы зна-

Примечание: p - показатель достоверности по сравнению с группой контроля.

Показатель

ЭЗВД>10% (n = 40)

ЭЗВД< 10%

(n = 70)

p

BASDAI, см

4,64±0,42

6,80±0,27

p=0,022

ASDAS

2.0±0.25

3.38±0.14

p=0,018

BASFI, см

4,34±0,28

5,74±0,18

p=0,018

ВАШ, мм

61,9±14,5

80,3±12,4

p=0,035

СРП, мг/л

8,3±1,4

15,2±2,7

p=0,019

СОЭ, мм/час

18,3±3,2

28,5±4,1

p=0,024

ОХ, ммоль/л

4,22 ±0,14

4,88 ±0,11

p=0,032

ЛПВП, ммоль/л

1,16 ±0,31

0,71 ±0,21

p=0,027

ЛПНП, ммоль/л

2,61 ±0,18

3,22 ±0,29

p=0,023

ТГ, ммоль/л

1,15 ±0,44

1,32 ±0,58

p>0,05

ИА

3,1 ±0,21

4,1 ±0,26

p=0,042

ТИМ каротидных артерий, мм

0,89 ± 0,12

1,32 ± 0,18

p=0,011

Примечание: р достоверность между пациентами с ЭД <10% и> 10%.

Таблица 2.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С АС.

Оригинальная статья


background image

Доктор ахборотномаси № 1—2018

77

чимо выше индексы ВАШ, активности (BASDAI) достоверно больше количественными по-
казателями уровня СРП, СОЭ, дислипидемии и индексом функциональных расстройств
BASFI.

Анализ терапии свидетельствовал, что у большинства пациентов с ЭД констатированы

отклонения от традиционной терапии, они не постоянно использовали НПВП и не в полных
суточных дозах (табл. 3).

Количество

обследованных

n = 110 (100%)

Больные n, (%)

ЭЗВД>10% (n = 40)

ЭЗВД< 10% (n = 70)

Иммунобиологическая БМТ n= 8 (7,3 %)

7 (87,5 %)

1 (12,5 %)

Традиционная БМТ n= 24 (21,8 %)

20 (83,3 %)

4 (16,7%)

НПВП (постоянно) n= 41 (37,3 %)

36 (87,8 %)

5 (12,2 %)

НПВП (с перерывами)

n= 37 (32,7 %)

8 (21,6 %)

29 (78,4 %)

Таблица 3.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛУЧАЕМОЙ ТЕРАПИИ

Тщательный анализ зависимостей ДЭ от активности АС и известных факторов риска

СС заболеваний показал существенные взаимно отягчающие параллели между уровнями
СРП (r = 0,67), холестерина (r = 0,52) и ЛПНП (r = 0,71). Следует отметить, что анализ взаи-
мосвязей между развитием ДЭ (ретроспективно) и методами лечения установлена связь
между фактом непостоянного приема НПВП (r = 0,58).

Установлено, что среди пациентов, достигших ремиссии, были больные на биологиче-

ской БМТ и большинство тех, кто получал традиционную БМТ в случае периферической
формы в условиях постоянного использования НПВП, а также обследуемые с нормальной
ДЭ. Следует отметить, что все пациенты недостигшие ремиссии имели ДЭ<10% (табл. 4).

Количество

обследованных

n = 110 ( 100 %)

Достигли
ремиссии

n=23 (20,9 %)

Частичная

ремиссия

n= 52 (47,3 %)

Без ремиссии

n= 35 (31,8 %)

ЭЗВД

>10%

ЭЗВД

<10%

ЭЗВД

>10%

ЭЗВД

<10%

ЭЗВД

>10%

ЭЗВД

<10%

Иммунобиологическая

БМТ

n=8 (7,3%)

7

(87,5%)

1

(12,5%)

0

(-%)

0

(-%)

0

(-%)

0

(-%)

Традиционная БМТ

n=24 (21,8%)

6

(25,0%)

0

(-%)

15

(62,5%)

0

(-%)

0

(-%)

3

(12,5%)

НПВП (постоянно)

n=41 (37,3%)

9

(21,9%)

0

(-%)

27

(65,9%)

1

(2,4%)

0

(-%)

4

(9,8%)

НПВП (с перерывами)

n=37 (32,7%)

0

(-%)

0

(-%)

0

(-%)

8

(21,6%)

0

(-%)

29

(78,3%)

Таблица 4.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ ПО СОСТОЯНИЮ ДОСТИЖЕНИЯ РЕМИССИИ

Вывод:

Установлено, что среди пациентов с эндотелиальной дисфункцией большин-

ство демонстрировали высокую степень активности воспалительного процесса, в группе
ассоциации которых получены достоверности с дислипидемиями и фактом не достижения
ремиссии в процессе лечения. Таким образом, доказанные существенные взаимосвязи
между степенью ДЭ и степени активности АС по показателями СРП (r = 0,67), уровнями
холестерина (r = 0,52), ЛПНП (r = 0,71) и фактом непостоянного использования НПВП.

С.И. Смиян, Б.О. Кошак


background image

Доктор ахборотномаси № 1—2018

78

Использованная литература:

1. Anderson J, Baron G. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improve-

ment in ankylosing spondylitis. Arthritis & Rheumatism. 2001; 44: 1876-1886

2. Braun J., Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007;369:1379–1390.
3. Brown M.A., Kenna T., Wordsworth B.P. Genetics of ankylosing spondylitis-insights into pathogenesis. Nat

Rev Rheumatol. 2016;12:81–91.

4. Celermajer D.S, Sorensen K.E., Gooch V.M., etal. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in chil-

dren and adults at risk of atherosclerosis. Lancet.1992;340:1111–1115.

5. Deyab G, Hokstad I, Whist JE, Smastuen MC, Agewall S, Lyberg T, Ronda N, Mikkelsen K, Hjeltnes

G, Hollan I. Methotrexate and anti-tumor necrosis factor treatment improves endothelial function in patients
with inflammatory arthritis. Arthritis Res Ther. 2017; 17;19(1):232.

6. Kettunen T., Eklund C., Kähönen M., Jula A., Päivä H., Lyytikäinen L.P., Hurme M., Lehtimäki T. Polymor-

phisminthe C- reactiveprotein (CRP) geneaffects CRP levels in plasma and one early marker of atherosclerosis
in men. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71(5):353-61.

7. Kumar A., Falodia S.K., Shankar S., Grover R., Marwaha V., Aneja R., Srivastava K., Das N. Assessment of

serum nitrite as biomarker of disease activity in ankylosing spondylitis. Indian J Rheumatology. 2009;4:47–50.

8. Parrinello C.M. Lutsey P.L., Ballantyne C.M., Folsom A.R., Pankow J.S., Selvin E. Six-year change in high-

sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes, cardiovascular disease, and mortality. Am Heart J. 2015;170
(2):380-9.

9. Sarojini A, SaiRaviShanker A, Anitha M. Inflammatory markers- serum level of c-reactive protein, tumor ne-

crotic factor-

α,

and interleukin-6 as predictors of outcome for peripartum cardiomyopathy. J Obstet Gynaecol

India. 2013;63(4):234-9.

10. Smith JA. Update on ankylosing spondylitis: current concepts in pathogenesis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015

Jan;15(1):489.

11. Syngle A., Vohra K., Sharma A., Kaur L. Endothelial dysfunction in ankylosing spondylitis improves after

tumor necrosis factor-

α

blockade. Clin Rheumatol. 2010;29:763–770.

12. Taurog J.D., Chhabbra A., Colbert R.A. Axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis. New Engl J Med.

2016;26:2563–2574.

13. Teupser D., Weber O., Rao T.N., Sass K., Thiery J., Fehling H.J. No reduction of atherosclerosis in C-reactive

protein (CRP) - deficient mice. J Biol Chem. 2011 Feb 25;286(8):6272-9.

14. VanderHeijde D, Ramiro S, Landewé R, Baraliakos X, VandenBosch F, Sepriano A, Regel A, Ciurea

A, Dagfinrud H, Dougados M. etall. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for
axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978-991.

15. Verma I, Syngle A, Krishan P, Garg N. Endothelial Progenitor Cells as a Marker

of Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Ankylosing Spondylitis: A Cross-Sectional Study. Int J An-
giol.
2017;26(1):36-42.

16. Whayne T.F. Non-traditional cardiovascular risk markers in the era of established major risk factors and multi-

ple guidelines. CurrVascPharmacol. 2018; 1.

17.

Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. Vascular nitricoxide: Beyond eNOS. J PharmacolSci. 2015;129(2):83-

94.

Оригинальная статья

Библиографические ссылки

Anderson J, Baron G. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis & Rheumatism. 2001; 44: 1876-1886

Braun J., Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007;369:1379-1390.

Brown M.A., Кеппа Т.» Wordsworth B.P. Genetics of ankylosing spondylitis-insights into pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:81-91.

Celermajer D.S, Sorensen K.E., Gooch V.M., etal. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340:1111 1115.

Deyab G, Hokstad I, Whist JE, Smastuen MC, Agewall S, Lyberg T, Ronda N, Mikkelsen K, Hjeltnes G, Hol lan I. Methotrexate and anti-tumor necrosis factor treatment improves endothelial function in patients with inflammatory arthritis. Arthritis Res Thcr. 2017; 17; 19( 1 ):232.

Kettunen T., Eklund C., Kahonen M., Jula A., Paiva H., Lyytikainen L.P., Hurme M., Lehtimaki T. Polymor-phisminthe C- reactiveprotein (CRP) geneaffects CRP levels in plasma and one early marker of atherosclerosis in men. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71(5):353-61.

Kumar A., Falodia S.K., Shankar S., Grover R., Marwaha V., Aneja R., Srivastava K., Das N. Assessment of serum nitrite as biomarker of disease activity in ankylosing spondylitis. Indian J Rheumatology. 2009;4:47-50.

Parrinello C.M. Lutsey P.L., Ballantyne C.M., Folsom A.R., Pankow J.S., Selvin E. Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes, cardiovascular disease, and mortality. Am Heart J. 2015; 170 (2):380-9.

Sarojini A, SaiRaviShanker A, Anitha M. Inflammatory markers- serum level of c-reactive protein, tumor necrotic factor-а, and interleukin-6 as predictors of outcome for peripartum cardiomyopathy. J Obstet Gynaecol India. 2013;63(4):234-9.

Smith JA. Update on ankylosing spondylitis: current concepts in pathogenesis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015 Jan;15(l):489.

ll.Syngle A., Vohra K., Sharma A., Kaur L. Endothelial dysfunction in ankylosing spondylitis improves after tumor necrosis factor-а blockade. Clin Rheumatol. 2010;29:763-770.

Taurog J.D., Chhabbra A., Colbert R.A. Axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis. New Engl J Med. 2016;26:2563-2574.

Teupscr D., Weber O., Rao T.N., Sass K., Thicry J., Fehling H.J. No reduction of atherosclerosis in C-rcactivc protein (CRP) - deficient mice. J Biol Chcm. 2011 Feb 25;286(8):6272-9.

VanderHeijde D, Ramiro S, Landewe R, Baraliakos X, VandenBosch F, Sepriano A, Regel A, Ciurea A, Dagfinrud H, Dougados M. etall. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978-991.

Verma I, Syngle A, Krishan P, Garg N. Endothelial Progenitor Cells as a Marker of Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Ankylosing Spondylitis: A Cross-Sectional Study. Int J An-giol. 2017;26(l):36-42.

Whayne T.F. Non-traditional cardiovascular risk markers in the era of established major risk factors and multiple guidelines. CurrVascPharmacol. 2018; 1.

Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. Vascular nitricoxide: Beyond eNOS. J PharmacolSci. 2015; 129(2):83-94.

inLibrary — это научная электронная библиотека inConference - научно-практические конференции inScience - Журнал Общество и инновации UACD - Антикоррупционный дайджест Узбекистана UZDA - Ассоциации стоматологов Узбекистана АСТ - Архитектура, строительство, транспорт Open Journal System - Престиж вашего журнала в международных базах данных inDesigner - Разработка сайта - создание сайтов под ключ в веб студии Iqtisodiy taraqqiyot va tahlil - ilmiy elektron jurnali yuridik va jismoniy shaxslarning in-Academy - Innovative Academy RSC MENC LEGIS - Адвокатское бюро SPORT-SCIENCE - Актуальные проблемы спортивной науки GLOTEC - Внедрение цифровых технологий в организации MuviPoisk - Смотрите фильмы онлайн, большая коллекция, новинки кинопроката Megatorg - Доска объявлений Megatorg.net: сайт бесплатных частных объявлений Skinormil - Космецевтика активного действия Pils - Мультибрендовый онлайн шоп METAMED - Фармацевтическая компания с полным спектром услуг Dexaflu - от симптомов гриппа и простуды SMARTY - Увеличение продаж вашей компании ELECARS - Электромобили в Ташкенте, Узбекистане CHINA MOTORS - Купи автомобиль своей мечты! PROKAT24 - Прокат и аренда строительных инструментов