MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
95
ОНКОЛОГИК КАСАЛЛИКЛАР ЮЗАГА КЕЛИШИДА АПОПТОЗ
ОҚСИЛИ Р53 НИНГ РОЛИ
Тошкент Кимё Халқаро университети
Абдуллаева Дилафуз Шавкатовна
Сирожиддинов Озодбек Зиёвуддин ўғли
Омонбоев Абдулазиз Тўрақул ўғли
Низомова Дурдона Кароматулло қизи
Кириш
Онкологик
касалликлар
— организмда назоратсиз ҳужайра
пролиферацияси ва ўсимта шаклланиши билан тавсифланадиган касалликлар
гуруҳидир. Бундай ҳолат ҳужайраларнинг ўз-ўзини назорат қилиш
қобилиятини йўқотиши натижасида юзага келади. Ҳар йили дунё бўйлаб
миллионлаб одамлар рак ташхиси қўйилади, бу эса уни глобал саломатлик
муаммосига айлантиради. Онкологик касалликларнинг пайдо бўлишида турли
омиллар (генетик, экологик, ҳаёт тарзи ва ҳ.) иштирок этади.
Умуман,ўсма касалликлари этиологиясида генетик омиллар:оилавий
анамнезида бўлган ҳолатлар маълум бир турдаги ракка мойилликни
оширади(масалан, BRCA1 ва BRCA2 мутациялари — сут бези ва тухумдон
ракида муҳим рол ўйнайди), экологик омиллар:канцерогенлар(химиявий
моддалар асбест, бензол, полиароматик углеводородлар ҳужайра ДНК сини
шикастлаб, онкогенезга олиб келади),ионлаштирувчи нурланиш(рентген
нурлари ва гамма нурлари ДНК мутацияларини чақириб, лейкоз ва тери ракига
сабаб бўлиши мумкин), инфекцион омиллар(HPV (инсон папиллома вируси) —
бачадон бўйни ракида асосий этиологик омил,HBV ва HCV (гепатит В ва С
вируслари) — жигар раки ривожланишига олиб келади.EBV (Эпштейн-Барр
вируси) — Буркитт лимфомаси ва носфарингеал карциномага сабаб бўлиши
мумкин),бактериялар: Helicobacter pylori меъда шиллиқ қаватидаги
яллиғланишни кучайтириб, меъда раки ривожланишига ёрдам беради, ҳаёт
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
96
тарзига боғлиқ омиллар жумласидан тамаки чекиш ўпка, оғиз бўшлиғи,
қизилўнгач,ошқозон ва ошқозон ости бези ракига олиб келади. Тамаки
таркибидаги полиароматик углеводородлар ва нитрозаминлар кучли
канцероген ҳисобланади, ,ёғли ва калорияга бой овқатлар ошқозон, йўғон ичак
раки хавфини оширади,алкогол истеъмоли жигар, ошқозон ва ошқозон ости
бези раки ривожланишига сабаб бўлиши мумкин.
Рак патогенези бир неча босқичли жараён бўлиб, у ҳужайралардаги
генетик ва эпигенетик ўзгаришлар билан боғлиқ бўлиб,канцероген моддалар
ёки нурланиш таъсирида ДНК мутациялари юзага келади. Бу мутациялар
онкогенларнинг фаоллашуви ёки ўсма супрессор генларнинг фаоллигининг
сусайишига олиб келади. Онкогенлар ҳужайраларнинг назоратсиз ўсишига
сабаб бўлса, ўсма супрессор генлар (масалан, p53) унинг олдини олади. ТР53
мутацияси RAS онкогенининг фаоллашиши ёки p53 ўсма супрессор оқсилининг
инактивацияси кўринишида турли хилдаги ракларнинг 50% дан ортиғида
кузатилади. Ҳужайралар бўлиниш ва тараққиёт жараёнида генетик
барқарорликни сақлаш жуда муҳим ҳисобланади. TP53 гени, шубҳасиз, бу
жараёнда энг муҳим ўрин тутадиган ўсмага қарши генлардан (tumor suppressor
genes) биридир. TP53- ҳужайра циклини назорат қилиш, ДНК шикастланишига
жавоб бериш ва шикастланган ҳужайраларни апоптоз орқали йўқ қилиш каби
жараёнларни бошқаради.
Апоптоз – бу ҳужайраларнинг тартибли ва назоратланган ўлим жараёни
бўлиб, у организмнинг нормал ривожланиши ва гомеостазини сақлашда муҳим
аҳамият касб этади. Бу жараён ҳужайра ўз-ўзини йўқ қилиш механизми
сифатида ишлайди ва организмни зарарли ёки кераксиз ҳужайралардан
тозалайди.
Апоптоз организм учун бир нечта муҳим вазифаларни бажаради:
1.
Эмбриогенез (ривожланиш) жараёнида – ҳомила шаклланишида
ортиқча ёки кераксиз ҳужайралар апоптоз орқали йўқ қилинади. Масалан, қўл
ва оёқ панжалари орасидаги тўқималар ҳомила шаклланаётганида апоптоз
туфайли йўқотилади.
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
97
2.
Иммун тизимида – инфекция ёки стресс натижасида зарарланган
ёки кексайиб қолган ҳужайралар организм учун зарар етказмаслиги учун йўқ
қилинади.
3.
Ҳужайраларнинг янгиланишида – кексайган, зарарланган ёки
мутацияга учраган ҳужайралар апоптоз орқали йўқ қилинади ва улар ўрнига
янги ҳужайралар пайдо бўлади.
4.
Ўсмаларни олдини олишда – апоптоз мутацияга учраган
ҳужайраларни йўқ қилиш орқали рак касаллигининг олдини олади.
Апоптоз жараёни бир нечта босқичлардан иборат:
1.
Сигнал қабул қилиш – ҳужайра ташқи ёки ички сигналлар асосида
апоптоз жараёнини бошлайди.
2.
Каспаза ферментларининг фаоллашиши – бу махсус ферментлар
ҳужайранинг ички тузилмаларини парчалайди.
3.
Ҳужайра шаклининг ўзгариши – ҳужайра шакли кичрайиб,
мембранасида пуфакчалар (блеблар) ҳосил бўлади.
4.
Хроматин конденсацияси ва ДНК парчаланиши – ядро ички
тузилмаси йўқ қилинади.
5.
Апоптоз жисмларининг ҳосил бўлиши ва фагоцитоз – ҳужайра
кичик бўлакларга ажралиб, макрофаглар, яъни "ютувчи" ҳужайралар
томонидан йўқ қилинади.
Одам организмидаги шикастланган аъзо ва тўқималардаги хужайралар 2
хил механизм билан парчалаб юборилади: некроз ва апоптоз.
Апоптоз фаол ва назоратланган меъёрий жараён бўлиб, у организмга
зарар етказмайди. Некроз эса патологик жараён бўлиб, у ҳужайраларнинг
ҳаддан ташқари стресс, жароҳат ёки инфекция натижасида назоратсиз ўлиши
билан боғлиқ. Баъзан хужайраларнинг нобуд бўлиш тури АТФ га боғлиқ
равишда ажратилади, яъни қайсидир маънода апоптоз билан некроз ўртасида
рақобат бўлади. Шикастланишган хужайраларда АТФ етишмовчилиги мавжуд
бўлса, хужайранинг нобуд бўлиши некроз йўли билан кечади,чунки апоптоз ҳар
доим энергия сарфи билан боради. Лекин баъзан вируслар,ионловчи
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
98
нурлар,токсинлар ва ҳ.билан шикастланиш хужайранинг ядросидаги ДНК да
қайта тикланмайдиган бўлинишлар содир бўлиб, апоптозга жавобгар бўлган
ядро оқсили р53 нинг бошқаруви ишдан чиққанлиги сабабли жараён некроз
билан тугайди.
Апоптоз ген индукторлари (р53, bax,PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3 и др.) ёки
апоптоз ген ингибиторлари (BCL-2 оиласи генлари) нинг кучсизланиши
натижасида хужайрада апоптоз дастури сигнали ишга тушади. Хужайра
ичидаги оқсиллар ва РНК таркиби ўзгариб,хужайра оқсилларини парчаловчи
ферментлар(протеаза — каспазалар, катепсинлар, кальпаинлар, гранзим) ишлаб
чиқарилади. Апоптоз сабабли хужайра ичида юзага келадиган асосий
деструктив ўзгариш-бу ДНК фрагментацияси ва хроматин деградациясидир.
Апоптоз меъёрий ишини бажармаса, турли касалликлар келиб чиқади:
Кам апоптоз → рак, аутоиммун касалликлар (масалан, ревматоид
артрит).
Ортиқча апоптоз → нейродегенератив касалликлар (масалан,
Альцгеймер ва Паркинсон касалликлари).
Ли-Фраумени синдроми – TP53'нинг ирсий мутацияси туфайли
одамлар ёшлигидан саратонга мойил бўладилар.
Апоптознинг асосий назоратчиси TP53 гени 17-хромосомада жойлашган
бўлиб, p53 оқсилини кодлайди. Бу оқсил ҳужайра фаолиятини турли йўллар
билан назорат қилади:
1.
Ҳужайра циклини назорат қилиш
TP53 ҳужайранинг G1 фазасидан S-фазасига ўтишини чеклайди.
p21 оқсили орқали cdk2 фаоллигини тўхтатади ва ҳужайранинг ДНК
нусхаланишини олдини олади.
2.
ДНК шикастланишига жавоб бериш
Агар ҳужайрада ДНК шикастланган бўлса, TP53 ҳужайра циклини
вақтинча тўхтатади, шу билан ДНКни тиклаш учун имконият яратади.
Агар шикастланиш жиддий бўлса, у апоптоз механизмларини
фаоллаштиради.
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
99
Юксак тараққий этган организмларда апоптоз икки хил йўл билан
кечади: ташқи сигнал йўллари бўйлаб ёки митохондриал сигнал йўллари билан.
Митохондриал сигнал йўллари орқали кечадиган йўли апоптознинг
асосий механизми бўлиб,цитоплазмага апоптоген оқсилларинг чиқиши билан
боради. Бу митохондрия мембранасининг ёрилиши ёки митохондрия
мембранаси ўтказувчанлигининг ошиб кетиши билан кечиши мумкин.
Митохондрия мембранаси ўтказувчанлигининг ошишида апоптоген Bcl-
2 оиласи оқсиллари(Bax va Bak oqsillari) катта аҳамиятга эга. Bcl-2 оиласи
оқсиллари митохондрия оқсилларига ўтириб,апоптозда иштирок этадиган
цитохром С, прокаспаза ва AIF-флавопротеинларни цитоплазмага чиқиб
кетишига олиб келади.
Цитоплазмада цитохром С APAF-1 оқсили билан биргаликда
апоптосомани ҳосил қилади ва прокаспаза-9 оқсили билан қўшилиши уни етук
ҳолатга ўтказади. Апоптосома цитоплазмадаги каспаза-9 оқсилларини
топиб,уларни прокаспаза-3 оқсиллари билан бирикишини таъминлайди.
Натижада,апоптозда қатнашадиган тайёр каспаза-3 оқсилини ҳосил қилади.
Каспаза оқсиллар гуруҳи фақат апоптозни рағбатлантириб қолмасдан
апоптозни ишини тўхтатадиган оқсилларни парчалаш функциясини ҳам
бажаради.
3.
Апоптозни бошқариш
TP53 ўз вазифасини бажармаган тақдирда, шикастланган
ҳужайралар назоратсиз кўпайиши мумкин.
У ҳужайранинг BAX, PUMA ва NOXA каби оқсилларини
фаоллаштириб, апоптозни бошлайди.
4.
ДНК тикланиш жараёнини қўллаб-қувватлаш
ДНКни тиклаш учун масъул бўлган BRCA1 ва GADD45 каби
генларни фаоллаштиради.
5.
Ангиогенезни тўхтатиш
TP53 шиш ҳужайраларини қон томирлари ҳосил қилиш
имкониятидан маҳрум қилади, шу билан уларнинг ўсишини секинлаштиради.
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
100
TP53 генининг мутацияга учраши ҳужайра циклини назоратдан
чиқариши мумкин, бу эса ракнинг пайдо бўлишига сабаб бўлади.TP53
мутациялари деярли барча рак турларида учрайди.
TP53 мутацияланган ҳужайраларда p21 ишлаб чиқарилмайди, натижада
cdk2 назоратсиз фаолият юритиб, ҳужайраларни тез бўлинишга мажбур қилади.
Мутацияга учраган ҳужайралар пролиферацияси кучаяди. Бу босқичда
ҳужайралар ўз ўлимини йўқотади (апоптоз блокланади).
cdk2 (Cyclin-Dependent Kinase 2) – бу ҳужайра циклини бошқарувчи
асосий оқсиллардан (киназалардан) бири бўлиб,у ҳужайранинг G1 фазасидан S-
фазасига (ДНК нусхаланиши фазасига) ўтишини тартибга солади, яъни ҳужайра
бўлиниш жараёнида муҳим роль ўйнайди. Бундан ташқари,ДНК
нусхаланишини бошқаради ва унинг фаоллиги орқали ҳужайраларнинг
регенерациясида қатнашади.
Агар cdk2 назоратсиз фаоллашса, ҳужайралар тартибсиз бўлиниши
мумкин, бу эса шиш (ўсма) ҳосил бўлишига олиб келиши мумкин.
ТР53 генининг мутацияга учраши
p53 оқсилининг ишини издан
чиқаради,яъни у p21 ишлаб чиқара олмайди, бу эса ўз навбатида cdk2'нинг
назоратсиз фаоллигига олиб келади. Натижада шиш-ўсмалар ҳосил бўлади.
cdk2 – ҳужайра циклининг муҳим қисмларидан бири бўлиб, унинг
фаоллиги p53 ва p21 томонидан тартибга солинади. Агар ушбу тизимда тартиб
бузилса, ҳужайралар назоратсиз бўлиниб, ракка олиб келиши мумкин.TP53
генининг Pro72Arg (rs1042522) полиморфизми 4-экзондаги 72-кодонда пролин
(Pro) аминокислотасининг аргинин (Arg) билан алмашинишини келтириб
чиқаради. Бу ўзгариш p53 оқсилининг апоптозни индукция қилиш қобилиятига
таъсир қилиши мумкин. Тадқиқотлар шуни кўрсатадики, Arg варианти
апоптозни тезроқ ва самаралироқ индукция қилади, Pro варианти эса ҳужайра
циклини тўхтатишда самаралироқдир. Бу полиморфизм турли касалликларга,
жумладан, саратонга чалиниш хавфига таъсир қилиши мумкин. Тадқиқотлар
шуни кўрсатадики, Arg варианти апоптозни тезроқ ва самаралироқ индукция
қилади, Pro варианти эса ҳужайра циклини тўхтатишда самаралироқдир. Бу
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
101
полиморфизм турли касалликларга, жумладан, саратонга чалиниш хавфига
таъсир қилиши мумкин.
Хулоса
TP53 гени саратон тадқиқотларида энг кенг ўрганилган шиш супрессор
гени бўлиб, унинг мутациялари турли канцероген таъсирлар, генетик
ўзгаришлар ва шиш ривожланиши ўртасидаги боғлиқликларни аниқлашда
муҳим аҳамиятга эга. TP53 мутациялари ҳужайра циклини назоратдан чиқариб,
апоптоз жараёнини сусайтириб, турли хил саратон касалликларининг,
жумладан, ўткир лейкозлар ва бошқа хавфли ўсмаларнинг тез ривожланишига
сабаб бўлиши мумкин.
TP53 гени нормал ҳолатда BAX, PUMA, NOXA каби оқсилларни
фаоллаштириб, апоптозни бошқаради ва CDK2 фаоллигини тартибга солади.
Лекин, мутациялар натижасида бу назорат механизми бузилади, бу эса
ҳужайраларнинг назоратсиз кўпайиши ва резистентликка эга бўлишига олиб
келади. Шунинг учун TP53 мутацияларини тадқиқ қилиш ва уларни клиник
тиббиётда диагностик ва прогностик биомаркер сифатида жорий этиш
саратонни эрта аниқлаш ва мақсадли даво усулларини ривожлантириш учун
улкан аҳамиятга эга.
Фойдаланилган адабиётлар:
1.
Новицкий В.В..Уразова О.И. Учебник “Патологическая физиология”
Повреждение клетки стр.132-191.
2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты
/СПб.: СПбМАПО. 2007. - 211 с.
3. Huang C, Freter CE. Lipid metabolism, apoptosis, and cancer therapy.
Int J Mol Sci. 2015;16(1):924–49.
4. Kamal S, Riaz U, Qadri I. Applications of microbial lipases in can‑
cer treatments: a novel therapeutic approach. Biomed Res Int.
2016;2016:4370305.
MODERN EDUCATION AND DEVELOPMENT
Выпуск журнала №-24
Часть–1_ Апрель –2025
102
5. Bertheau P., Plassa F., Espié M. et al. (2002) Effect of mutated TP53 on response
of advanced breast cancers to high-dose chemotherapy. Lancet, 360: 852–855.
6. Bertheau P., Turpin E., Rickman D.S. et al. (2007) Exquisite sensitivity
of TP53 mutant and basal breast cancers to a dose-dense epirubicin-
cyclophosphamide regimen. PLoS Med., 4: e90.
