https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
18
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ МИКРООКРУЖЕНИЯ
ОПУХОЛИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(Обзорная статья)
Тилляшайхов М.Н
1
.,
Каххаров А.Ж
2
.,
Юлдашходжаева Н.Б
2
.
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр онкологии и радиологии
1
Ташкентский государственный стоматологический институт
2
Анотация.Широко известно о том, что развитие и прогрессирование
РМЖ не является полностью автономными процессами TME и раковых
клеток, согласно исследованию M.Egeblad и соавт. (2020), за счет
опухолевого процесса возникают перекрестные связи между раковыми
клетками и TME, в которых помимо иммунных клеток задействованы не
трансформируемый клеточный фонд, стромальные клетки и внеклеточный
матрикс (ВМ). Анализ структуры TME позволяет более точно
дифференцировать опухоль и дает возможности для подбора наиболее
эффективной терапии.
Введение.
Широко известно о том, что развитие и прогрессирование
РМЖ не является полностью автономными процессами TME и раковых
клеток, согласно исследованию M.Egeblad и соавт. (2020), за счет
опухолевого процесса возникают перекрестные связи между раковыми
клетками и TME, в которых помимо иммунных клеток задействованы не
трансформируемый клеточный фонд, стромальные клетки и внеклеточный
матрикс (ВМ). Анализ структуры TME позволяет более точно
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
19
дифференцировать опухоль и дает возможности для подбора наиболее
эффективной терапии .
Как упоминалось ранее, опухоли молочной железы до последних лет
считались
слабоиммуногенными
и
онкологическое
сообщество
придерживалось мнению о ограниченном ответе на проведение
иммунотерапии у пациентов с РМЖ. Однако, S.Burugu и соавт. (2017)
описывают подгруппу РМЖ с богатой иммунной микросредой . Дальнейшие
исследования привели к анализу опухоль-продуцирующих лимфоцитов
(Tumour Infiltrating Lymphocytes – TIL) которые являются наиболее
распространенными иммунными мононуклеарами, состоящими в основном
из Т-клеток. Диагностический анализ TIL потенциально может изменить
подход к иммунотерапии, корректировать комбинированную терапию и
влиять на эффект лечения при РМЖ.
Регуляторные Т-клетки (Treg) могут подавлять ответы эффекторных Т-
клеток, а также активность других иммунных клеток. Действуя как ключевой
медиатор периферической толерантности, Treg способен предотвращать
нежелательные иммунные ответы. Повышенное содержание клеток Treg в
биоптатах опухоли молочной железы связывают с инвазивным фенотипом
РМЖ. Диагностический поиск Treg по словам M.Ohara и cоавт. (2019)
позволяет предопределить вариант противоопухолевого лечения с
возможностью снизить общую выживаемость.
В исследованиях G.J.Bates и соавт. (2016) и S.D.Bohling и соавт. (2008)
при параметрическом анализе Treg получены данные об увеличение случаев
безрецидивного течения, в случае воспалительного, медуллярного,
инфильтрирующего протокового, инвазивно неспецифического РМЖ, а
также рака Педжета.
Еще одним из важнейших параметров TME является анализ
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
20
нейтрофилов (neutrophils – NEU), которые представлены лейкоцитами,
которые имеют происхождение от миелоидных предшественников костного
мозга. Основная задача NEU — это элиминация инвазивных
микроорганизмов и наиболее распространенного типа лейкоцитов в
кровяном русле. NEU могут стимулировать или ингибировать онкогенез в
зависимости от относительной концентрации цитокинов в TME .
В исследованиях Z.G.Fridlender и соавт. (2019) и продемонстрирован
функционально-поляризованный
ответ
на
стимулирующие
или
ингибирующие
факторы,
что
запускает
у
NEU
механизмы
протуморогенности (N1) или антиметастатичности (N2) . Протуморогенная
роль была освещена в исследованиях K.Polyak и соавт. (2019) NEU,
связанные с первичной опухолью РМЖ, способствовали росту опухоли за
счет факторов, стимулирующие сосудистую сеть опухоли .
В экспериментальном исследовании Z.Granot и соавт. (2021) на
биологических моделях крыс выявлено, что первичная опухоль может
активировать специфические NEU, известные как нейтрофильные
внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular traps – NET), которые
обладают уникальной способностью ингибировать метастатическое
обсеменение в легких. Это был первый отчет, в котором продемонстрирована
антиметастатическая роль отдельных подмножеств NEU. Соотношение NEU
и лимфоцитов является хорошим индикатором степени воспаления, который
играет важную роль в опухолевой прогрессии и метастазировании. NEU
являются мощными супрессорами активации Т-клеток и связи между NEU и
супрессией.
Не так давно A.Spiegel и соавт. (2016) было установлено, что активность
NK-клеток свидетельствует о том, что NEU ответственны за снижение
функции NK-клеток, что, в свою очередь, увеличивало время выживания
внутрипросветных опухолевых клеток и облегчало метастазы.
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
21
M.Demers и соавт. (2022) в ходе эксперимента с биологической моделью
мышей, сообщили о роли и механизме действия NET при развитии рака.
Входе исследования выявлено, что молочная железа с линей клеток 4T1
генерируют NEU, предрасположенные к образованию NET. Также авторы
сделали вывод о том, что чем дальше прогрессирует опухолевый процесс, тем
больше формируется NET .
J.Park и соавт. (2016) выявили закономерность между индуцированием
NEU, так называемой «сети», и ускоренном метастазировании клеток РМЖ.
С помощью прижизненной визуализации авторы также зафиксировали
наличие NET в образцах биоптата помощью которой авторы смогли вывод
об ускоренном метастатические клетки РМЖ могут индуцировать NEU к
образованию сетей после того, как они попадают в легкие мышей с помощью
прижизненной визуализации. Они также зафиксировали наличие NET в
клинических образцах агрессивного трижды негативного (Triple negative –
TN) РМЖ человека [117,152].
Макрофаги относятся к системе мононуклеарных фагоцитов которые
представляют собой самые многочисленные популяции лейкоцитов в
опухолях молочной железы и считается, что они участвуют на всех стадиях
опухолевого процесса [51]. Интерес к диагностическому поиску макрофага
вызван способностью его дифференцировать спектр дискретных и
функциональных
фенотипов,
последние
напрямую
связаны
и
контролируются TME. Хотя популяции макрофагов связаны с
пластичностью и имеют разнообразные типы, их часто широко
классифицируют как M1 (ингибирующие опухоль) и M2 (стимулирующие
опухоль). M1 – стандартные макрофаги экспрессируют широкий спектр
провоспалительных генов. М2 – макрофаги индуцируют цитокины 2 типа и
экспрессируют высокие уровни противовоспалительных генов.
В публикации L.A.Moraes и соавт. (2017) приводят данные об
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
22
увеличение количества макрофагов М1 обнаруженных в TME, где белок
Аннексин-I (ANXA1) является иммуномодулирующим и отвечает за
поляризацию и взаимодействие макрофагов .
Результаты исследования Y.Chen и соавт. (2017), что макрофаги М2
секретируют белок CHI3L1, который был значительно повышен у пациентов
с РМЖ по сравнению с таковым у здоровых доноров. Авторы выдвинули
предположение о причастности белка CHI3L1 к маркерам метастатического
процесса РМЖ у пациентов.
M.Yang и соавт. (2016) в своем исследовании продемонстрировали, что
макрофаги
являются
терапевтической
мишенью.
Эпителиально-
мезенхимальная пластичность в клетках РМЖ регулируется различными
типами макрофагов – М2 могут вызывать опухолевый рост, в то время как
макрофаги М1 способствуют покою метастатических клеток РМЖ.
Более 20 лет прошло с тех пор как P.Carmeliet и соавт. (2000) с
осторожностью указали на то, что именно эндотелиальные клетки,
формирующие выстилку кровеносных сосудов опухоли, являются основным
компонентом TME опухоли, а центральное место в опухолевом процессе
занимает процесс ангиогенеза.
На сегодняшний день именно этот признак опухолевого процесса имеет
решающее значение для развития и прогрессирования первичного РМЖ.
Ангиогенез обеспечивает постоянное снабжение опухоль кислородом и
питательными веществами, допускает экстравазацию клеток в системный
кровоток и интравазацию во вторичный или дистальный участок, а также
является
предпосылкой
для
успешного
метастатического
роста.
Многостадийный процесс ангиогенеза регулируется множеством факторов
роста, цитокинов, с одной из ключевых молекул фактор роста эндотелия
сосудов (VEGF), который частично регулируется гипоксической
микросредой – D.Hanahan и соавт. (2011).
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
23
Ассоциированные с раком фибробласты (cancer-associated fibroblasts –
CAF) являются наиболее распространенными типами клеток стромы,
присутствующих в первичных опухолях РМЖ. Диагностическая важность
заключается в различиях экспрессии мРНК и белка, хотя нормальные
фибробласты и CAF имеют очень похожий фенотип.
R.J.Buchsbaum и соавт. (2016) определили ряд маркеров фибробластов,
но ни один из них не является специфичным для CAF, что затрудняет их
идентификацию при РМЖ. При исследовании было показано, что CAF
экспрессируют α-SMA, p53, подопланин, антиген CD10, белок активации
фибробластов (Fibroblast Activating Protein – FAP), матриксные
металлопротеиназы (matrix metalloproteinases – MMPs), тенасцин-С,
тромбоцитарный фактор роста (PDGFR α/β) и потерю экспрессии кавеолина-
1 (Cav-1). Несмотря на их распространенность в микроокружении опухоли,
происхождение экспрессируемых компонентов от фибробластов или
мезенхимальных стволовых клеток костного мозга окончательно не
определено
.
В исследованиях роли и влияния фибробластов на РМЖ, N.Dumont и
соавт. (2013) выяснили, что фибробласты способствуют онкогенному
прогрессированию как предраковых, так и злокачественных эпителиальных
клеток. S.W.Tyan и соавт. (2012) сделали вывод о том, что секретируя
факторы роста (включая FGF, HGF, TGF-β и SDF-1) фибробласты, связанные
с РМЖ, способствуют пролиферации опухолевых клеток. Цитокины,
секретируемые фибробластами, также способствуют пролиферации,
ангиогенезу, инвазивности и прямому росту опухоли - H.J.Hugo и соавт.
(2012) .
В настоящее время природа взаимодействия между адипоцитами и
раковыми клетками остается в значительной степени неизвестной, однако
недавние исследования в этой области показывают, что адипоциты занимают
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
24
важное место в прогрессирование РМЖ. Это отсутствие информации об их
роли было продемонстрировано в исследовании J.Tan и соавт. (2021), и
связано с тем, что адипоциты быстро исчезают из-за десмопластической
реакции соединительной ткани на раннем этапе, следовательно,
гистологические срезы биопсии опухоли молочной железы показывают
очень маленькое количество или вовсе отсутствие адипоцитов. Данные
исследования B.Dirat и соавт. (2021) показали вовлечение адипоцитов в
динамические десмопластические процессы, при анализе гистологических
срезов карциномы молочной железы человека при опухолевой инвазии
адипоциты располагаются на периферии первичных опухолей. Эта область
опухоли полностью лишена стандартных адипоцитов и состоит из стромы и
характеризуется высоким соотношением опухоль-связанных адипоцитов
(Cancer-Associated Adipocytes – САА) и фибробластов CAF. Данное
преобразование адипоцитов подразумевает активацию процесса липолиза, и
подтверждает прогрессирование опухоли вызванную вторжением и
стимуляцией раковых клеток .
Супрессорные клетки миелоидного происхождения (Myeloid-Derived
Suppressor Cells – MDSC) представляют собой гетерогенную группу
незрелых миелоидных клеток, которые ингибируют врожденные и
адаптивные иммунитет. C.M.Diaz-Montero и соавт. (2019) показано, что
уровни MDSC коррелируют с клинической стадией и метастатическим
поражением у больных РМЖ. Путем расчета процентного содержания MDSC
в цельной крови по данным проточной цитометрии, повышенный уровень
этих клеток был обнаружен у пациентов с более поздней стадией
заболевание.
Механизм опосредованной иммуносупрессии, лежащий в основе MDSC
недостаточно изучен, но исследование J.Yu и соавт. (2014) выявило плохо
дифференцированное подмножество MDSC у пациентов с РМЖ, которое
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
25
подавляет функции Т-клеток посредством белка STAT3 – индоламин-2-3-
диоксигеназы (Indoleamine-2,3-Dioxygenase – IDO). MDSC могут нарушать
функции противоопухолевого иммунитета и поэтому стали предпосылкой
для серьезных ограничений в прцессе выбора и проведения терапии РМЖ .
J.D.Waight и соавт. (2013) привели первые доказательства критической роли
экспрессии интерферон-регуляторного фактора-8 (Interferon Regulatory
Factor 8 – IRF-8) в реакции транскрипционной регуляции развития
субпопуляции MDSC. Уровни IRF-8 в MDSC молочной железы больных
раком снижалась с увеличением уровня содержания MDSC, что указывает на
то, что IRF-8 является негативным регулятором MDSC человека. Авторы
предполагают, что этот механизм может предоставить новые возможности
для диагностики и лечения РМЖ .
Выводы. TME опухоли состоит из богатого внеклеточного матрикса
(Eextracellular Matrix – ECM), сложной молекулярной сети компонентов –
коллагена, фибронектина, ламинина, гликопротеина и полисахарида с
различными физическими и биохимическими свойствами – S.Ozbek и соавт.
(2010) . По словам M.A.Cichon и соавт. (2010) ECM молочной железы
регулирует различные стадии развития и дифференцировки РМЖ, а
ремоделирование состава ECM может привести к изменению функции и
структуры органов. Исследование M.J.Paszek и соавт. (2005) подтвердило,
что при запуске процесса десмоплазии происходит перестройка и уплотнение
ECM, это говорит о прогрессировании опухолевого процесса. Данный
феномен подтвержден I.Acerbi и соавт. (2015) и связан с повышенной
линеаризацией и реактивным процессом утолщения коллагеновых волокон .
Механические изменения и жесткость ВКМ приводят к усилению регуляции
и кластеризации интегринов с их помощью происходит поддержание
пролиферативной способности опухолевых клеток на поздних стадиях
опухолевого процесса – D.E.White и соавт (2014) [194]. В экспериментальном
https://scientific-jl.com/luch/
Часть-41_ Том-2_ Март-2025
26
исследовании M.F.Pang и соавт. (2016) на биологической модели мышей с
плотной коллагеновой стромой TME при опухоли MMTV-PyVT, выявили
повышенную экспрессию цитокинов, по сравнению с тканью, состоящей из
неплотной коллагеновой стромы TME. Также, GM-CSF, PGDF-BB и IL-1
факторы, участвующие в созревание и рекрутирование NEU были повышены
в опухолях с плотным коллагеном. Выявлено, что гипоксия и жесткие по
консистенции опухоли молочной железы стимулируют пролиферацию
стволовых клеток РМЖ
