➤

Prediction nature of masses and prevention complications of benign epithelial ovarian tumors

Abstract

Topicality and demand of the subject of dissertation. Pelvic masses - one of the most frequent pathologies occurring in women of reproductive, premenopausal and postmenopausal age. Absence of symptoms not only at early, but in the later stages of the disease in many cases leads to untimely identification of pathological process. Adnexal masses in the general structure of their morbidity consist of 14% of pelvic masses, and TFO (tumor formation of ovary) and BEOT (benign epithelial ovarian tumors) - up to 80% of all ovarian tumors.
Despite of the fact that benign ovarian tumors and OTF arc in one code in ICD-10 (International classification of diseases) - D27 “Ovarian Tumors”, their pathogenesis is different, and they make a different contribution to the process of neoplastic transformation and structure of mortality from pelvic cancer. In light of this fact, the most dangerous arc benign epithelial ovarian tumors (BEOT), the frequency of their cancer transformation is quite high, and patients admit mainly in neglected stages.
Demonstrated ability to relapse of ovarian tumors, rapid growth, malignancy, lack of clear understanding of the etiology and pathogenesis and poor diagnosis in the early stages dictate the introduction of additional methods of research and rehabilitation treatment options for patients to relapse, restore fertility and improve quality of life. In terms of malignancy, the most dangerous arc epithelial ovarian tumors, which in consequence may develop into cancer.
TFO and ВОТ transform into ovarian malignancy in 17% of cases, due to untimely diagnosis, which arc associated with high morbidity and mortality, public spending for inpatient treatment that is not only medical and social, but also economic importance for all countries. Mortality from ovarian cancer for ten years in a number of countries increased by 36.8%, i.e. it is every second or third woman with ovarian tumors.
The research work carried out within the framework of the achievement of the set by the Decree of the President of Republic of Uzbekistan "Program on measures for further intensification and increase of efficiency of work held on strengthening of reproductive health of the population, birth of healthy child" 01.07.2009, № PD-1144.
In connection with listed above, problems of identification the causes and searching for new sensitive markers for the diagnosis and prediction of ovarian tumors, including TFO, ВОТ and malignant tumors arc one of the most pressing in fundamental and applied modem gynecology and gynecological oncology for today. Differential diagnosis of type BEOT and TFO especially prediction of these diseases before surgery remain one of the most important and unsolved problems in modern gynecology and one of the important criteria demand the dissertation topic.
Purpose of research is to determine the role and nature of disorders of the immune system in the development of benign epithelial ovarian tumors and according to the results of research to work out methods for prediction nature of tumor before surgery and according to pathogenesis work out rehabilitation treatment, and prevention complications.
Scientific novelty of dissertational research of the thesis research arc following:
comprehensive examination of patients with benign ovarian tumors prior to surgery is carried out for the first time, allowing a high degree of probability to predict the nature of the formation of the ovary for avoiding diagnostic errors in the selection of treatment methods;
results of the study facilitate to determine the role of immune system in development of the tumor process, to examine the nature of immunological imbalance parameters (cytokines), molecular biology (VEGF), and apoptosis factors (P53 and Bcl-2) in the development of BEOT;
it was shown that all kinds of benign ovarian tumors had significantly higher levels of IL-6 and TNF-a as compared with the control group, but they have a lower content than in malignant tumors. A clear correlation had revealed between increasing of an ovarian neoangiogenesis factors VEGFR-1 and VEGFR-2 and P53/Bcl-2 apoptosis factors ration in scrum and tumor tissue. Application of modem ultrasound Doppler studies to examine blood flow in the ovarian formation capsule and identify neoangiogenesis allows predicting the nature of education.
high rates of sensitivity, specificity, the coefficient of asymmetry indices assessment of risk (AR), odds ratio (OR), informative and rank coefficient allow us to recommend the definition of VEGFR-1 and VEGFR-2, p53 and bcl-2 and their ratio P53 / bcl-2 in blood and ovarian cancer as markers for predicting the nature of formations and possible recurrence of BETO and TFO;
rehabilitation program of operated patients for relapse prevention of formation in the operated ovary developed and scientifically validated.
Conclusion
1. Gynecological operations in the structure of interventions frequency for benign ovarian tumors arc one-third. More than 90% of benign ovarian tumors removed by laparoscopy in gynecological hospitals, which equipped with a laparoscope, allows for conserving therapy.
2. During the last 12 years have seen a "rejuvenation" of the age of patients with benign tumors of the ovaries, which ranges from 20 to 40 years (73.8%). Frequency of BEOT is 32.1% among all benign tumors of the ovary. It is known that epithelial ovarian carcinomas arc at risk of ovarian cancer, so it is necessary to predict type of tumor before surgery.
3. Among the risk factors for benign ovarian tumors in an important place is dysfunction of immune system that indicate the importance of their pathogenetic role in the progression of cancer. All kinds of benign ovarian tumors had significantly higher levels of IL-6 and TNF-a as compared with the control group, but they arc characterized by low levels of proinflammatory interleukin than in malignant tumors. High levels of IL-6 and TNF-a in malignant tumor of the ovaries allow us to consider them as a marker of malignancy and aggressiveness of the dis
ease.
4. Among women with benign tumors of the ovaries increased apoptotic protein p53 and antiapoptotic bcl-2 protein, however, changes in these apoptotic markers disproportionate in scrum and tissues in TFO and BEOT. Changes in apoptosis markers ratio indicates on violation of immunological control and improving the processes of proliferation, contributing to the development of cancer. Increasing the parameters of apoptosis (p53 and bcl-2) in the blood and tumor tissues, and differences in the rate of growth of these indicators in women, especially with BEOT, allow us to recommend them for the differential diagnosis and prediction of complications and recurrence of ovarian tumors.
5. Forecast of the disease is determined by the integral index - the ratio of p53/bcl-2. In this high integral gain characteristic of TFO development, and vice versa, low integral factor for the development of characteristic of BEOT. To develop BEOT also characterized by the presence of high index of VEGFR-2.
6. Determination of intratumoral blood flow and neovascularization in the ovarian tumor capsule by Doppler mapping allows a high degree of probability to predict benign (specificity 92%) or malignant nature of tumor (specificity 100%). Identification of neovascularization in ovarian capsule tumor worsens the prognosis, which may be a sign of malignancy of tumor and indicates preference of laparotomy access to surgery compared with laparoscopy. Determination of tumor marker CA-125 can be used only in combination with other methods of prcopcra-tive examination.
7. Comprehensive examination, including determination of tumor marker CA-125, ultrasound Doppler velocimetry of blood in tumor capsule, determination of VEGF and its receptors VEGFR-1, VEGFR-2, p53 and bcl-2, the definition of interleukins IL-6 and TNF-a) can be prediction of tumor type (benign or malignant) before the operation and make a decision on the method of surgical treatment and its volume. In identifying elevated prcopcrativc indicators CA-125, p53 and bcl-2 and the absence of reduction of their levels after the operation is necessary consult of oncologist, to know the probability of recurrence and further observation and treatment.
8. Rehabilitation treatment after surgery helps to reduce relapse rates of masses of remaining ovary. Removal of benign ovarian tumor and conducting rehabilitation therapy helps to restore reproductive function. The cost effectiveness of minimally invasive laparoscopic surgical treatment of organ compared with the traditional is an average of 180 000 sum per patient.

Source type: Abstracts
Years of coverage from 1992
inLibrary
Google Scholar
Catalog of abstracts
Issue:
Branch of knowledge
CC BY f
1-69
46

Downloads

Download data is not yet available.
To share
Download
Abdullaeva Л. (2023). Prediction nature of masses and prevention complications of benign epithelial ovarian tumors . Catalog of Abstracts, 1(1), 1–69. Retrieved from https://inlibrary.uz/index.php/autoabstract/article/view/35777
1
Citations
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus
Google
Google

Keywords:

epithelial ovarian tumors / ovarian cancer / diagnostic ultrasound

Abstract

Topicality and demand of the subject of dissertation. Pelvic masses - one of the most frequent pathologies occurring in women of reproductive, premenopausal and postmenopausal age. Absence of symptoms not only at early, but in the later stages of the disease in many cases leads to untimely identification of pathological process. Adnexal masses in the general structure of their morbidity consist of 14% of pelvic masses, and TFO (tumor formation of ovary) and BEOT (benign epithelial ovarian tumors) - up to 80% of all ovarian tumors.
Despite of the fact that benign ovarian tumors and OTF arc in one code in ICD-10 (International classification of diseases) - D27 “Ovarian Tumors”, their pathogenesis is different, and they make a different contribution to the process of neoplastic transformation and structure of mortality from pelvic cancer. In light of this fact, the most dangerous arc benign epithelial ovarian tumors (BEOT), the frequency of their cancer transformation is quite high, and patients admit mainly in neglected stages.
Demonstrated ability to relapse of ovarian tumors, rapid growth, malignancy, lack of clear understanding of the etiology and pathogenesis and poor diagnosis in the early stages dictate the introduction of additional methods of research and rehabilitation treatment options for patients to relapse, restore fertility and improve quality of life. In terms of malignancy, the most dangerous arc epithelial ovarian tumors, which in consequence may develop into cancer.
TFO and ВОТ transform into ovarian malignancy in 17% of cases, due to untimely diagnosis, which arc associated with high morbidity and mortality, public spending for inpatient treatment that is not only medical and social, but also economic importance for all countries. Mortality from ovarian cancer for ten years in a number of countries increased by 36.8%, i.e. it is every second or third woman with ovarian tumors.
The research work carried out within the framework of the achievement of the set by the Decree of the President of Republic of Uzbekistan "Program on measures for further intensification and increase of efficiency of work held on strengthening of reproductive health of the population, birth of healthy child" 01.07.2009, № PD-1144.
In connection with listed above, problems of identification the causes and searching for new sensitive markers for the diagnosis and prediction of ovarian tumors, including TFO, ВОТ and malignant tumors arc one of the most pressing in fundamental and applied modem gynecology and gynecological oncology for today. Differential diagnosis of type BEOT and TFO especially prediction of these diseases before surgery remain one of the most important and unsolved problems in modern gynecology and one of the important criteria demand the dissertation topic.
Purpose of research is to determine the role and nature of disorders of the immune system in the development of benign epithelial ovarian tumors and according to the results of research to work out methods for prediction nature of tumor before surgery and according to pathogenesis work out rehabilitation treatment, and prevention complications.
Scientific novelty of dissertational research of the thesis research arc following:
comprehensive examination of patients with benign ovarian tumors prior to surgery is carried out for the first time, allowing a high degree of probability to predict the nature of the formation of the ovary for avoiding diagnostic errors in the selection of treatment methods;
results of the study facilitate to determine the role of immune system in development of the tumor process, to examine the nature of immunological imbalance parameters (cytokines), molecular biology (VEGF), and apoptosis factors (P53 and Bcl-2) in the development of BEOT;
it was shown that all kinds of benign ovarian tumors had significantly higher levels of IL-6 and TNF-a as compared with the control group, but they have a lower content than in malignant tumors. A clear correlation had revealed between increasing of an ovarian neoangiogenesis factors VEGFR-1 and VEGFR-2 and P53/Bcl-2 apoptosis factors ration in scrum and tumor tissue. Application of modem ultrasound Doppler studies to examine blood flow in the ovarian formation capsule and identify neoangiogenesis allows predicting the nature of education.
high rates of sensitivity, specificity, the coefficient of asymmetry indices assessment of risk (AR), odds ratio (OR), informative and rank coefficient allow us to recommend the definition of VEGFR-1 and VEGFR-2, p53 and bcl-2 and their ratio P53 / bcl-2 in blood and ovarian cancer as markers for predicting the nature of formations and possible recurrence of BETO and TFO;
rehabilitation program of operated patients for relapse prevention of formation in the operated ovary developed and scientifically validated.
Conclusion
1. Gynecological operations in the structure of interventions frequency for benign ovarian tumors arc one-third. More than 90% of benign ovarian tumors removed by laparoscopy in gynecological hospitals, which equipped with a laparoscope, allows for conserving therapy.
2. During the last 12 years have seen a "rejuvenation" of the age of patients with benign tumors of the ovaries, which ranges from 20 to 40 years (73.8%). Frequency of BEOT is 32.1% among all benign tumors of the ovary. It is known that epithelial ovarian carcinomas arc at risk of ovarian cancer, so it is necessary to predict type of tumor before surgery.
3. Among the risk factors for benign ovarian tumors in an important place is dysfunction of immune system that indicate the importance of their pathogenetic role in the progression of cancer. All kinds of benign ovarian tumors had significantly higher levels of IL-6 and TNF-a as compared with the control group, but they arc characterized by low levels of proinflammatory interleukin than in malignant tumors. High levels of IL-6 and TNF-a in malignant tumor of the ovaries allow us to consider them as a marker of malignancy and aggressiveness of the dis
ease.
4. Among women with benign tumors of the ovaries increased apoptotic protein p53 and antiapoptotic bcl-2 protein, however, changes in these apoptotic markers disproportionate in scrum and tissues in TFO and BEOT. Changes in apoptosis markers ratio indicates on violation of immunological control and improving the processes of proliferation, contributing to the development of cancer. Increasing the parameters of apoptosis (p53 and bcl-2) in the blood and tumor tissues, and differences in the rate of growth of these indicators in women, especially with BEOT, allow us to recommend them for the differential diagnosis and prediction of complications and recurrence of ovarian tumors.
5. Forecast of the disease is determined by the integral index - the ratio of p53/bcl-2. In this high integral gain characteristic of TFO development, and vice versa, low integral factor for the development of characteristic of BEOT. To develop BEOT also characterized by the presence of high index of VEGFR-2.
6. Determination of intratumoral blood flow and neovascularization in the ovarian tumor capsule by Doppler mapping allows a high degree of probability to predict benign (specificity 92%) or malignant nature of tumor (specificity 100%). Identification of neovascularization in ovarian capsule tumor worsens the prognosis, which may be a sign of malignancy of tumor and indicates preference of laparotomy access to surgery compared with laparoscopy. Determination of tumor marker CA-125 can be used only in combination with other methods of prcopcra-tive examination.
7. Comprehensive examination, including determination of tumor marker CA-125, ultrasound Doppler velocimetry of blood in tumor capsule, determination of VEGF and its receptors VEGFR-1, VEGFR-2, p53 and bcl-2, the definition of interleukins IL-6 and TNF-a) can be prediction of tumor type (benign or malignant) before the operation and make a decision on the method of surgical treatment and its volume. In identifying elevated prcopcrativc indicators CA-125, p53 and bcl-2 and the absence of reduction of their levels after the operation is necessary consult of oncologist, to know the probability of recurrence and further observation and treatment.
8. Rehabilitation treatment after surgery helps to reduce relapse rates of masses of remaining ovary. Removal of benign ovarian tumor and conducting rehabilitation therapy helps to restore reproductive function. The cost effectiveness of minimally invasive laparoscopic surgical treatment of organ compared with the traditional is an average of 180 000 sum per patient.


background image

ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ

ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ

16.07.2013.Tib.18.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ






АБДУЛЛАЕВА ЛАГИЯ МИРЗАТУЛЛАЕВНА



ТУЗИЛМАЛАР ХАРАКТЕРИНИ ПРОГНОЗ ҚИЛИШ ВА

ТУХУМДОНЛАРНИНГ ХАВФСИЗ ЭПИТЕЛИАЛ ЎСМАЛАРИ

АСОРАТЛАРИНИ ОЛДИНИ ОЛИШ



14.00.01 – Акушерлик ва гинекология

(тиббиѐт фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент - 2014


background image

2

УДК

: 618.11+616-006.03:616-037:616-008-084-06

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской диссертации

Content of the abstract of doctoral dissertation

Абдуллаева Лагия Мирзатуллаевна
Тузилмалар характерини прогноз қилиш ва тухумдоннинг хавфсиз
эпителиал ўсмалари асоратларини олдини олиш ......................................

3


Абдуллаева Лагия Мирзатуллаевна
Прогнозирование характера образований и профилактика осложнений
доброкачественных эпителиальных опухолей яичников .........................

26


Abdullayeva Lagiya Mirzatullayevna
Prediction nature of masses and prevention complications of benign epithe-
lial ovarian tumors

.....................................................................................

50


Эълон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ
List of published works ……………………………………………………..

71























background image

3

Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида 30.09.2014/Б2014.5.Tib314
рақам билан рўйхатга олинган.

Докторлик диссертацияси Тошкент тиббиѐт академиясида бажарилган.
Докторлик диссертациясининг тўла матни Тошкент педиатрия тиббиѐт институти

ҳузуридаги 16.07.2013.Tib.18.01

рақамли фан доктори илмий даражасини берувчи илмий

кенгаш веб-саҳифасига www.tashpmi.uz манзилига жойлаштирилган.

Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) веб-саҳифада

www.tashpmi.uz

манзилига ва “ZiyoNet” ахборот-таълим порталига www.ziyonet.uz манзилига жойлаштирилган.

Илмий

маслаҳатчи:

Бабаджанова Гульджахан Саттаровна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Расмий

оппонентлар:

Нажмутдинова Дилбар Камариддиновна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Негматджанов Боходур Болтаевич

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Атаханова Нигора Эргашевна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Россия Федерацияси Федерал Давлат бюджет муассаси
«Академик В.И.Кулаков номли акушерлик, гинекология ва
перинатология илмий маркази»

Диссертация

ҳимояси

Тошкент

педиатрия

тиббиѐт

институти

ҳузуридаги

16.07.2013.Tib.18.01

рақамли Илмий кенгашнинг «____»____________2014 й. соат ____даги

мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100140, Тошкент ш. Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223.
Тел./Факс: +99871-262-33-14, e-mail: tashpmi@gmail.com)

Докторлик диссертацияси Тошкент педиатрия тиббиѐт институти Ахборот-ресурс марказида

01

рақам билан рўйхатга олинган, диссертация билан АРМда танишиш мумкин (Манзил: 100140,

Тошкент ш. Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223. Тел./Факс: +99871-262-33-14, e-mail:
tashpmi@gmail.com).

Диссертация автореферати 2014 йил «___»___________ да тарқатилди.

(2014 йил _____________ даги ____ рақамли реестр баѐнномаси).

А.В.Алимов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор

Э.А.Шамансурова

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш илмий котиби, т.ф.д., профессор

С.Н.Султанов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш ҳузуридаги илмий семинар

раиси, т.ф.д., профессор


background image

4

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АННОТАЦИЯСИ


Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурияти.

Кичик чаноқ

соҳасидаги ўсмалар - репродуктив, менопауза олди ва менопаузадан кейинги
даврларда аѐлларда энг кўп учрайдиган патологиялардан биридир. Касал-
ликнинг нафақат эрта, балки кейинги даврларида ҳам симптоматиканинг
юзага чиқмаслиги кўп ҳолатларда патологик жараѐннинг вақтида аниқлан-
маслигига олиб келади.

Тухумдон ўсмалари, уларнинг умумий касалланиши таркибида –

14%гача учрайди, ТЎТ (тухумдоннинг ўсмасимон тузилмалари) ва ТХЭЎ
(тухумдон хавфсиз эпителиал ўсмалари) – барча тухумдон ўсмаларининг
80%ини ташкил қилади.

Тухумдонларнинг хавфсиз ўсмалари ва ТЎТ КХТ-10 (касалликлар

халқаро таснифи) бўйича «Тухумдонларнинг хавфсиз ўсма тузилмалари» D27
– ягона кодига мансуб бўлсада, улар турли хил патогенезга эга бўлиб,
жараѐннинг саратонга айланиши ва жинсий аъзолар саратони бўйича ўлим
структурасининг шаклланишига турлича ҳисса қўшади. Бу борада ТХЭЎ энг
ҳавфлидир, чунки уларнинг саратонга айланиш эҳтимоли анча юқори,
беморлар эса кўпроқ ўсма жараѐнининг кеч даврларида шифокорга мурожаат
қиладилар.

Тухумдон ўсмаларининг қайталаниш, тез ўсиш, ѐмон сифатли ўсмага

айланишга мойиллигининг,

юқорилиги касалликнинг этиологияси ва

патогенези бўйича аниқ тасаввурларнинг йўқлиги, бошланғич даврларидаги
қониқарсиз ташҳисот тухумдон тузилмалари рецидивларининг олдини олиш,
репродуктив функцияни тиклаш ва ҳаѐт сифатини яхшилаш учун қўшимча
текширув ва реабилитацияловчи даволаш усулларини татбиқ этиш зару-
ратини туғдиради. Ёмон сифатли ўсмага айланиш борасида тухумдоннинг
эпителиал ўсмалари энг хавфли ҳисобланади, улар охир-оқибат тухумдон
саратонига айланиши мумкин.

Ташҳиснинг ўз вақтида қўйилмаслиги ТЎТ ва ТХЭЎнинг 17% ҳолатда

тухумдоннинг хавфли ўсмаларига айланишига сабабчи бўлади, бу юқори
ногиронлик ва ўлим, давлат томонидан стационар даволанишга ажратила-
диган маблағлар билан боғлиқ бўлиб, дунѐнинг барча мамлакатларида
нафақат тиббий-ижтимоий, балки иқтисодий ҳам аҳамиятга эга. Бунинг
устига, тухумдон саратони бўйича ўлим дунѐнинг қатор мамлакатларида
охирги ўн йил давомида 36,8%га ошди, яъни бу тухумдон ўсмалари билан
оғриган ҳар иккинчи-учинчи аѐлдир.

Юқорида қайд этилганлардан келиб чиққан ҳолда тухумдон ўсмалари,

жумладан ТЎТ, ТХЭЎ ва хавфли ўсмалар сабабларини аниқлаш ва
ташҳислаш ҳамда прогноз қилиш учун янги сезгир маркерларни излаш
бугунги кунда замонавий фундаментал ва амалий гинекология, онкогинеко-
логиянинг долзарб муаммоларидан бири ҳисобланади.

Ушбу диссертация иши Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2009

йил 1 июлдаги 2009-2013 йилларда аҳолини репродуктив саломатлигини
мустаҳкамлаш, соғлом бола туғилиши жисмоний ва маънавий баркамол


background image

5

авлодни вояга етказиш борасидаги ишларни янада кучайтириш ва самара-
дорлигини ошириш чора-тадбирлари дастури тўғрисида»ги ПҚ-1144 сонли
қарорида белгиланган вазифаларни амалга оширишга қаратилган.

Шунингдек, ТХЭЎ ва ТЎТ турини дифференциал ташҳислаш, ва

айниқса, операциягача бўлган даврда мазкур касалликлар характерини
прогнозлаш

замонавий гинекологиянинг муҳим ва ечилмаган муаммолари-

дан бири бўлиб, диссертация мавзусининг заруриятини белгиловчи муҳим
мезонлардан бири ҳисобланади.

Тадқиқотнинг Ўзбекистон Республикаси фан ва технологиялар та-

раққиѐтининг устувор йўналишларига мослиги.

Ушбу тадқиқот Ўзбеки-

стон Республикаси фан ва технологиялар тараққиѐтининг ДИТД-9

«

Инсон

касалликлари профилактикаси, ташҳиси, даволаш ва реабилитацияси янги
технологияларини ишлаб чиқиш» устувор йўналишига мувофиқ амалга
оширилди. Иш А-9-078 2006-2008йй. «Тухумдонларнинг хавфсиз ўсма-
ларини замонавий самарадор ташҳислаш ва даволаш усулларини ишлаб
чиқиш ва уларнинг асоратларини олдини олиш» амалий грант лойиҳаси ва
ИСС

-

2012-6-39 2012-2013йй. «Тухумдонларнинг хавфсиз ўсмаларини замо-

навий самарадор ташҳислаш ва даволаш усулларини татбиқ этиш, улар
асоратларининг олдини олиш» инновацион грант лойиҳаси доирасида амалга
оширилди.

Диссертация мавзуси бўйича ҳалқаро илмий тадқиқотлар шарҳи.

Бутун дунѐда тухумдон ўсмаларининг учраши йил сайин ошиб бормоқда

ва кейинги 10 йилда уларнинг сони ўсиб, жинсий аъзолар ўсмаларининг 19-
25%ни ташкил қилди, бу эса аѐллар ҳаѐт сифатининг анчагина пасайишига
олиб келганлигини Huazhong University of Science and Technology олимлари
исботлашган (Корея). Тухумдон тузилмаларини олиб ташлаш учун лапаро-
скопик операцияларнинг қўлланилиши тузилма характерини прогнозлаш
учун операциягача синчковлик билан текширувлар ўтказиш заруратини
тақозо этади деб University Hospitals Leuven олимлари аниқлашган (Бельгия).
Тухумдон ўсмаларининг тарқалиши ва учраши ошиб боришининг асосий
сабаби, унинг камсимптомли кечиши, эрта даврларда касалликнинг патогно-
моник белгиларини бўлмаслиги, ташҳисот ва прогноз қилишнинг самарали
усулларининг мавжуд эмаслигидир. ТЎнинг бугунги кунда мавжуд эрта
ташҳисот усуллари уларнинг инвазивлиги, тўлиқ ахборот бера олмаслиги,
кундалик амбулатор текширувлар сифатида қўллаш имкониятининг йўқлиги
туфайли клиницистларни қониқтирмайди (European Institute of Oncology)

1

.

Молекуляр-биологик ва иммунологик текширувлар (р

53

ва bcl-2)нинг

қўлланилиши апоптоз маркерларини, шунингдек эндотелиал ўсиш омили,
СА125 онкомаркерини аниқлаш имконини берадики, улардан рецидивлар ѐки

1

Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O., Bresciani V., Danese E., Scevaroili S., Salvagno G. L., Giudici S.,

Franchi M., Guidi G. C. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass // J.
Clin. Lab. Anal. – 2009. – Vol.23. – P. 331-335.


background image

6

қолган тухумдонда хавфли ўсмага айланиш жараѐнларини башорат қилиш
учун қилиш учун фойдаланиш мумкин

1

.

Буларнинг барчаси тухумдон ўсмаларининг ривожланишида иммун

тизимининг аҳамиятини ўрганиш, эрта ташҳислашнинг самарали дас-
турларини ишлаб чиқиш, каминвазив тезкор даво усулини қўллаш ва
асоратларнинг олдини олишга бағишланган тадқиқотлар ўтказишга асос
бўлиб, қўйилган муаммонинг долзарблиги ва устуворлигини белгилайди.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Ҳозирги кунда тузилманинг

характерини аниқлаш, хавфли янги тузилмани операциягача бўлган даврда
истисно қилишга йўналтирилган асосий текширувлар ўсманинг юзага
келиши, ўсиши ва метастазлар бериши учун жавобгар турли молекуляр-
биологик омилларни излаш ва идентификациялашга асосланган

2

. Мана

шундай омиллардан бири ангиогенезнинг муҳим бошқарувчиси - томирлар
эндотелийсининг ўсиш омили - vassal endothelial grouth factor (VEGF), Р

53

ва

bcl-2 апоптоз маркерлари, IL-6 ва TNF-α цитокинлари ва бошқалардир

3,4

.

Тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари патогенези, ташҳисоти ва уларни прогноз
қилишни

ўрганишга бағишланган ишларнинг кўплигига қарамай, бугунги

кунда ўз ечимини талаб қилаѐтган кўпгина ҳал бўлмаган масалалар ва
муаммолар мавжуд. Тухумдон тузилмасининг характерини башорат қилиш
учун беморларни операциягача текширувлар стандартлаштирилмаган, бу эса
ўсма таркибий қисмларини, агар у хавфли ѐки хавфли ўсмага айланаѐтган
бўлса, қорин бўшлиғига тарқалиши, малигнизацияланиши, тузилма рецидиви
ва ҳ.к. каби оғир асоратларга олиб келиши мумкин

5

. Бундай беморларни

оператив, шунингдек реабилитацион даволаш стандартлари мавжуд эмас.

Диссертация тадқиқотнинг илмий-тадқиқот ишлари режалари

билан боғлиқлиги.

Диссертация иши Тошкент тиббиѐт академияси илмий

тадқиқотлар режасига мувофиқ «Аѐллар репродуктив саломатлигининг
тиббий ва ижтимоий муаммолари» 01070071 дастури асосида бажарилган
(қайд этилган Давлат рақами 01.070071).

Тадқиқот мақсади

тухумдон хавфсиз эпителиал ўсмаларининг ривож-

ланишида иммун тизими бузилишларининг роли ва характерини аниқлаш ва
уларнинг натижалари асосида ўсма хусусиятини операциягача прогнозлаш,

1

Ходжаева А. С. Онкомаркеры СА-125 и СЕА – дифференциально-диагностический критерий сочетанных

гиперпластических процессов эндо- и миометрия // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2001. -
№2-3. - С. 75-76.

2

Абдуллаева С. А. Некоторые аспекты диагностики и лечебной тактики у больных с доброкачественными

образованиями яичника и состояние репродуктивной системы после хирургической коррекции // Рос.вест.
акуш-гинек. - 2005. - №2. - С. 17-23

3

Ryan L. P., Tseng T. F.., Schriock E. D. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal fluid of women

with endometriosis // Fertil.Steril. - 2005. – Vol. 63. – P. 63.

4

Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pamological angiogenesis // Experien

.supple.(exs). - 2005. - Vol.94. - P. 209-231.

5

Genkinger J. M., Hunter D. J., Spiegelman D., Anderson K. E. Alcohol intake and ovarian cancer risk: a pooled

analysis of 10 cohort studies // Br. J. Cancer. – 2006. - Vol. 94, №5. - P. 757-762.


background image

7

ҳамда патогенетик асосланган реабилитацион даволаш усулларини ишлаб
чиқиш ва асоратларининг олдини олиш.

Ишнинг мақсадига эришиш учун қўйдаги тадқиқот

вазифалари

қўйил-

ди:

ретроспектив ва проспектив таҳлил асосида беморларда тухумдон

хавфсиз ўсмаларининг учрашини ва клиник манзарасини ўрганиш;

ТХЭЎда цитокин ҳолат ва томир-эндотелийни ўсиш омили (VEGF) каби

молекуляр-биологик омилларни ўрганиш йўли билан ўсма жараѐнининг
ривожланишида иммун тизимининг ролини ўрганиш;

операциягача бўлган даврда тухумдон тузилмаларининг ривожланиш

патогенези, ташҳисоти ва характери ҳамда операциядан кейинги даврда
беморларда ўсма рецидиви хавфини башорат қилишда апоптоз олди р53
оқсили ва апоптозга қарши bcl-2 оқсили - апоптоз маркерларининг ролини
аниқлаш;

прогноз қилиш мақсадида тузилма капсуласида қон ҳаракатланиши

характерини ўрганиш, эпителиал кистомаларда СА-125 онкомаркерини
қўллаб комплекс текширувнинг маълумотлигини аниқлаш учун лаборатор-
морфологик таҳлил ўтказиш;

хавфсиз эпителиал кистомалар билан оғриган беморларда тавсия этил-

ган тестларнинг прогноз қилишдаги аҳамияти (ижобий ва салбий прогностик
қиймат), сезгирлиги ва махсуслигини аниқлаш; клиник-лаборатор кўрсат-
кичлар орасидаги ўзаро алоқаларнинг қиѐсий таҳлилини ўтказиш;

тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари бўлган аѐлларда операциягача ва

операциядан кейинги текширув дастурини ишлаб чиқиш ва соғлиқни сақлаш
амалиѐтига татбиқ этиш, унинг самарадорлигини аниқлаш; операциягача
бўлган даврда тухумдон тузилмалари характерини башорат қилиш учун энг
маълумотга бой маркерлар тўпламини тавсия қилиш;

тухумдонларнинг хавфсиз ўсмаларида тавсия этилаѐтган операциягача

текширув алгоритми ва каминвазив оператив даволаш усулини соғлиқни
сақлаш амалиѐтига татбиқ этишнинг иқтисодий самарадорлигини баҳолаш;

ўсма рецидиви ва асоратларининг олдини олиш учун операциядан

кейинги даврда мониторинг юритиш йўли билан тухумдон тузилмасининг
гистологик турига мос равишда комплекс реабилитацион терапия самарадор-
лигини баҳолаш.

Тадқиқот объекти

сифатида

тухумдон тузилмалари

,

хавфсиз ва

чегарали ўсмалар билан тезкор оператив даволашга мурожаат килган 439
беморлар олинди.

Тадқиқот предмети

– қон зардоби, перитонеал суюқлик ва кистадан

олинган суюқлик, тузилма капсуласида қон ҳаракати допплерометрияси
билан ультратовуш текшируви, хирургик лапароскопия.

Тадқиқот усуллари.

Ишда умумклиник, функционал, иммунологик,

биокимѐвий ва статистик тадқиқот усуллари қўлланилди.

Диссертация тадқиқотининг илмий янгилиги

қуйидагилардан ибо-

рат:


background image

8

илк бор тухумдоннинг хавфсиз тузилмалари бўлган беморларда опера-

циягача бўлган даврда тухумдон тузилмаси характерини юқори даражада
прогноз қилиш эҳтимолини таъминловчи комплекс дастур ишлаб чиқилган;

тадқиқот натижалари ТХЭЎ ривожланишида иммун тизимининг ролини

аниқлаш, иммунологик кўрсаткичлар (цитокинлар), молекуляр-биологик
омиллар (VEGF), апоптоз (Р

53

ва Bcl-2) омиллари характерини ўрганиш

имконини берган;

тухумдон хавфсиз ўсмаларининг барча турларида IL-6 ва TNF-α кўрсат-

кичларининг назорат гуруҳига нисбатан ишончли юқорилиги, лекин хавфли
ўсма бўлган беморларга нисбатан худди шу кўрсаткичларнинг анча пастлиги
қайд этилган. Қон зардоби ва тухумдоннинг ўсма тўқимасида VEGFR-1 ва
VEGFR-2 неоангиогенез ҳамда Р

53

ва Bcl-2 апоптоз омиллари нисбатининг

ошиши орасида аниқ корреляцион боғлиқлик аниқланган. Тухумдон тузил-
маси капсуласида қон харакатланишини ўрганиш учун замонавий ультра-
товушли допплерометрик текширув усулини қўллаш тузилма характерини
прогнозлаш имконини берган;

сезгирлик, хусусийлик, индекслар асимметрияси коэффициентининг

юқори кўрсаткичлари, хавфни бахолаш (ХБ), имкониятларни баҳолаш (ИБ)
тузилма характерини ҳамда ТХЭЎ ва ТЎТ рецидиви эҳтимолини башорат
қилиш учун маркерлар сифатида қон ва тухумдон ўсмасида VEGFR-1 ва
VEGFR-2, р

53

ва bcl-2 ҳамда уларнинг нисбати Р

53

/bcl-2ни аниқлашни

тавсия этиш имконини берган;

операция ўтказилган тухумдонда ўсма рецидивларининг олдини олиш

учун операция ўтказган беморларни олиб боришнинг реабилитацион дастури
ишлаб чиқилган ва илмий асосланган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

гинекология амалиѐтига тузилма характерини башорат қилиш, оператив

даво усули ва ҳажмини танлаш учун тухумдон тузилмалари бўлган
беморларни операциягача текширувдан ўтказиш дастури тавсия этилган,
татбиқ этилган ва синалган. ТЎТни каминвазив лапароскопик усулда олиб
ташлаш бир беморга ўртача 180 минг сўмни ташкил қилувчи тиббий
хизматлар, дори-дармонларга сарф-харажатларни камайтириш, ѐтоқ-кунлар-
ни қисқартириш каби иқтисодий самарадорликка эришиши имконини беради.
ТЎТ олиб ташланган ва гистологик ташҳис қўйилгандан сўнг дифференциал
реабилитацион даволаш дастури тавсия этилди, синалди ва татбиқ этилди.

тадқиқот натижалари 3 услубий тавсиянома сифатида расмийлаш-

тирилди ва Тошкент шаҳрининг 8 та тумани, Самарқанд, Олмалиқ, Чирчиқ,
Наманган, Нукус ва Қарши шахарлари оилавий поликлиникалари ва
гинекологик стационарлар амалиѐтига татбиқ этилди. Тухумдоннинг хавфсиз
ўсмалари мавжуд беморларни текширув усуллари гинекология фани бўйича
ўқув дастурларга киритилган.

Олинган натижаларнинг ишончлилиги

объектив клиник, иммуно-

логик, ультратовушли, биокимѐвий ва статистик тадқиқот усуллари асосида
тасдиқланган.


background image

9

Тадқиқот натижаларининг назарий ва амалий аҳамияти

.

Тадқиқот

натижалари назарий тиббиѐт учун аҳамиятга эга, чунки тухумдон хавфсиз
ўсмалари ривожланишининг муҳим патогенетик механизмларини очиб
беради. Иммунологик текширув натижалари тухумдонинг хавфсиз ўсмалари
ва ўсмасимон тузилмаларининг ривожланишида иммун тизими ва унинг
дисфункцияси ролини аниқлаш имконини беради. Молекуляр-биологик ва
иммунологик текширувлар (р

53

ва bcl-2)нинг қўлланилиши апоптоз маркер-

ларини, шунингдек эндотелиал ўсиш омили, СА125 онкомаркерини аниқлаш
имконини берадики, улардан рецидивлар ѐки қолган тухумдонда хавфли
ўсмага айланиш жараѐнларини башорат қилиш учун фойдаланиш мумкин.

Диссертация натижалари амалий аҳамиятга эга, чунки тузилма харак-

терини башорат қилиш ва каминвазив аъзосақловчи лапароскопик операция-
ларни амалга ошириш учун операциягача допплерометрияли УТТ билан
беморларни комплекс текширувдан ўтказиш таклиф этилди. Бу лапарос-
копик операциялардан кейин тухумдоннинг хавфли ва хавфлига ўтувчи
ўсмалари аниқлашининг учрашини камайтириш имконини берди. Беморлар-
нинг иммун тизимида аниқланган бузилишлар (IL-6 ва TNF-α, эндотелийнинг
ўсиш омили ва СА125 онкомаркерининг ишончли юқори кўрсаткичлари)
тухумдондаги тузилманинг хавфли тури эхтимолидан дарак беради ва
беморни радикал даволаш учун онкологик стационарга йўллашни тақозо
этади.

Операциядан кейин комплекс реабилитацион даволаш тавсия этилдики,

бу тухумдон тузилмаси рецидиви частотасини пасайтириш имконини берди.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

«Тухумдоннинг хавф-

сиз тузилмаси бўлган беморларда операциядан кейинги даврда бепуштликни
ташҳислаш, олдини олиш ва даволаш», «Тухумдонларнинг хавфсиз ўсмалари
бўлган беморларни операциягача тайѐрлаш ва реабилитацион даволаш»
услубий тавсияномалари ишлаб чиқилди ва соғлиқни сақлаш амалиѐтига
татбиқ этилди (ЎзР Соғликни Сақлаш вазирлигининг 29.09.2014 йилдаги 17-
сонли ҳулосаси). Таклиф этилган реабилитацион чора тадбирлар тухумдон
хосилаларининг рецидивланишини 2,3%дан 0,3% камайтирди.

Ишнинг апробацияси.

Диссертацияда баѐн этилган асосий ҳолатлар

12 илмий-амалий анжуманлар, жумладан 6 халқаро конгресс, анжуманлар,
хусусан, The 14

th

World congress of Gynecological Endocrinology, Firenze, 2010,

13

th

World Congress on Menopause, Rome, June 8-11. 2011,

XVI International

Congress on Rehabilitation in Medicine and Immunorehabilitation – Paris, March
28, 2011; The World Congress on BCGIP, Barcelona, Spain, may 3-6, 2012
«Building consensus out of controversies in gynecology, infertility and perina-
tology», Иммунопатология ва аллергия бўйича V Бутунжаҳон конгресси ва
астма бўйича V Европа конгресси - Москва 21-24 апрел 2007й., 16 World
congress of gynecological endocrinology – IV Congresso AIGE – Firenze, Italy –
March 5-8, 2014;

МДҲ мамлакатлари онколог ва радиологларининг V съезди,

Тошкент, 14-16 май 2008й, Андижон, 2010, Урганч, 2011, Қарши, 2012,
Самарқанд, 2013 Республика анжуманлари, халқаро иштирок билан
Ўзбекистон акушер-гинекологларининг VIII съезди, Тошкент, 2013,


background image

10

акушерлик ва гинекология, УАШ акушерлик-гинекология, биологик ва
биоорганик кимѐ, микробиология, вирусология ва иммунология кафедралари
иштирокидаги кафедралараро йиғилишлар (май, 2014й), Илмий кенгаш
кошидаги илмий семинарда муҳокама қилинган (ноябр, 2014).

Натижаларнинг эълон қилинганлиги.

Диссертация мавзуси бўйича

50та илмий иш, жумладан, 18 илмий мақола ОАК руйҳатига кирган
журналларда, улардан 2 таси хорижий журналларда, 15 та илмий макола-
тезислари ҳалқаро илмий-амалий конференция материалларида чоп этилган,
хамда 2та ЭХМ учун яратилган дастурий воситаларни кайд килиш
гувохномалари олинган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация кириш, етти боб,

хулоса, амалий тавсиялар, адабиѐтлар рўйхатидан иборат. Диссертация иши
191 саҳифа компьютер матнида баѐн этилган бўлиб, 21 жадвал ва 31 расм
билан иллюстрацияланган.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ


Кириш қисмида

диссертация ишининг долзарблиги асосланган, тадқи-

қот мақсади ва вазифалари ѐритиб берилган, натижаларнинг илмий янгилиги
ва илмий-амалий аҳамияти, ҳимояга олиб чиқиладиган ҳолатлар баѐн
этилган.

Диссертациянинг

биринчи бобида

адабиѐтлар шарҳи келтирилган

бўлиб, унда тухумдонларнинг хавфсиз тузилмаларининг эпидемиологияси,
этиологияси, патогенези ва диагностикаси, иммун тизими ҳолати ҳақидаги
замонавий маълумотлар, операциягача ўсма характерини прогнозлашда
турли ташҳисот усулларининг роли таҳлил қилинган.

Диссертациянинг

иккинчи бобида

тадқиқотнинг материал ва усуллари

ѐритилган. Ишнинг мақсади ва вазифаларига мос равишда 2003-2012 йиллар
давомида гинекология бўлимига оператив даволаниш учун мурожаат қилган
8527 касаллик тарихи ретроспектив ўрганилган, шулардан 2775 беморда
тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари бўйича операция амалга оширилган. 439
бемор проспектив текширувдан ўтказилди, тузилма капсуласи гистологик
текширувдан ўтказилгандан сўнг ушбу беморлар 4 гуруҳга бўлинди: 1-гуруҳ
– ТХЭЎ билан 141 бемор, 2-гуруҳ – ТЎТ билан 178 бемор, 3-гуруҳ
(таққослов) – ТХЎнинг бошқа турлари билан 102 бемор, 4-гуруҳ (таққослов)
– тухумдоннинг хавфли ва хавфлига ўтувчи ўсмалари билан – 18 бемор.
Назорат гуруҳини 26 соғлом аѐл ташкил қилди.

4-гуруҳ беморлари асосан бепуштлик фонида тухумдоннинг хавфсиз

тузилмаси бўйича оператив даволаниш учун мурожаат қилган. Олиб
ташланган тузилма капсуласини гистологик текширувлари натижасида
хавфлига ўтувчи ѐки хавфли тузилмаларнинг бошланғич белгилари
аниқланди.

Текширувдан ўтган беморларнинг ѐши 17 дан 65 гача бўлди.

Текширувдан ўтганларнинг ўртача ѐши 1-гуруҳда 29,7±0,61 ѐш, 2-гуруҳда –
27,8±0,84 ѐш, 3-гуруҳда –27,8±3,42 ѐш, 4-гуруҳ – 37,4±3,42 ѐш ва назорат


background image

11

гуруҳида - 29,5±1,37 ни ташкил этди. Касаллик давомийлиги тухумдон
тузилмаси аниқлангандан то оператив даво ўтказилгунга қадар 2-3 ойдан 3
йилгача бўлган муддатни қамраб олди. Умумклиник текширув операцияолди
текшируви стандарт схемаси бўйича амалга оширилди. Гинекологик кўрикда
аниқланган тухумдон тузилмаси кичик чаноқ аъзоларининг УТТда
исботланди.

Рангли допплерографик картирлаш (РДК) билан биргаликда ўтказилган

трансвагинал эхография частотаси 2,5 ва 3,5 МГц кўпчастотали датчик, 5 ва 7
МГц частотали трансвагинал датчикларни қўллаган холда LOJIC-400, KL
(АҚШ-Япония) асбоби ѐрдамида барча беморларда амалга оширилди.
Тухумдон тузилмаларининг ўлчамлари 6 дан 15 см гача ўзгариб турди.

Интра- ва экстракапсуляр қон харакати допплерометрияси тухумдон

тузилмаси характерини башорат қилиш учун оператив даволашгача амалга
оширилди ва у қон харакати тезлиги эгрилиги характери, бачадон, тухумдон
ва ўсма томирларидаги резистентлик индекси (РИ), шунингдек ўсма ичидаги
қон харакатининг мавжудлиги ва жойлашишини ўрганиш имконини берди.
РДК маълумотлари баҳоланди ва операциягача СА-125 ўсма маркери
даражаси, шунингдек Р53 ва bcl-2 апоптоз кўрсаткичлари билан қиѐсланди.

Периферик қондаги СА-125 ўсма антигени даражаси «Hoffmann La

Roche» (Швейцария) фирмаси тест-тизимида иммунфермент таҳлили
ѐрдамида аниқланди. Меъѐрнинг юқори чегараси сифатида 35 бирл/мл қабул
қилинди.

IL-6 интерлейкин ва TNF-α концентрацияси қон зардоби, перитонеал

суюқлик ва киста суюқлигида А-8768 реагентлари тўплами билан «Вектор-
Бест» тест-тизимини (Россия, Новосибирск) қўллаган холда ИФА усулида
аниқланди. Апоптоз маркерлари - р53ва bcl-2 оқсиллари миқдорини аниқлаш
учун беморлардан қон олиниб, қон зардоби олиб ташланди. Операция
вақтида перитонеал суюқлик ва киста суюқлиги, тухумдон ўсмаси капсуласи,
шунингдек тухумдоннинг соғлом тўқимасидан биоптатлар олинди.

р53 ва bcl-2 апоптоз кўрсаткичлари даражаси – Австриянинг ELISA

фирмаси тест тизимлари тўпламини қўллаган холда ФЕ-858 (Shanghai C3
ANTAI Diagnostics Co, LTD фирмаси) анализаторида қаттиқ фазали
иммунфермент усулида аниқланди. Лапароскопия «Wisar» (Германия)
фирмасининг анжомлар тўплами ѐрдамида амалга оширилди. Беморлар
лапароскопияга худди лапаратомиядагидек тайѐрланди. Спинал анестезия ва
вена ичига кетамин ѐки калипсол юбориш йўли билан оғриқсизлантирилди.
Лапароскопия умумий қабул қилинган усулда амалга оширилди. Барча
олинган тўқималар гистологик текширувга тақдим этилди.

Операциядан кейинги даврда олиб ташланган тухумдоннинг гистологик

таҳлили натижаларини ҳисобга олган холда беморларга реабилитацион даво
тайинланди. Реабилитацион даво тизимли энзимотерапия препарати
вобензим, 3-6 ой давомида орал контрацептивларни ўз ичига олди ва
иммункоррекция мақсадида мушак ичига 5 дан 10 мартагача 2,0
полиоксидоний, иммуномодулин м/и – 1,0 ѐки тимоген м/и – 1,0 юборилди.


background image

12

Тухумдон тузилмалари (хавфсиз, ўтувчи ва хавфли кистомалар)нинг

характерини аниқлаш учун капсуланинг гистоморфологик текширувлари
Патологик анатомия марказида (директор ЎзР ФА акад., проф.
Абдуллаходжаева М.С., т.ф.д. Турсунов Х.З.) да стандарт усулда амалга
оширилди.

Марказий ҳамда периферик қисмдан олинган капсула тўқимасининг 1х1

см ли бўлакчалари, шунингдек тухумдон тўқимаси бўлакчалари 10%ли
нейтрал формалин ѐки 80%ли спиртда фиксацияланди, парафинга қуйилди ва
гематоксилин-эозин билан бўялди.

Тадқиқотлар натижасида олинган маълумотлар статистик ишлов

функциялари киритилган Microsoft Office Excel-2003 дастурий пакети
ѐрдамида

Pentium-IV

шахсий

компьютерида

статистик

ишланди.

Ўрганилаѐтган кўрсаткичнинг ўртача арифметик қиймати (М), ўртача
квадратик силжиш (

), ўртача қийматнинг стандарт хатоси (m), нисбий

кўрсаткичлар (частота, %)ни ҳисоблаш билан параметрик ва нопараметрик
вариацион статистика усулларидан фойдаланилди. Ўртача қийматларни
қиѐслаш натижасида олинган кўрсаткичларнинг статистик аҳамияти (эксцесс
мезони бўйича) тақсимланиш меъѐрини текшириб, хато эхтимоли (Р)ни ва
бош дисперсиялар тенглиги (F – Фишер мезони)ни ҳисоблаган холда
Стьюдент (t) мезони бўйича аниқланди. Диагностик мезонлар (сезгирлик,
хусусийлик, ижобий ва салбий прогностик аҳамияти) ва нисбий хавф (RR)
ахборийлиги Р.Флетчер бўйича аниқланди, p<0,05 бўлган холда фарқлар
статистик аҳамиятли ҳисобланди.

Диссертациянинг

учинчи бобида

ретроспектив ва проспектив тадқиқот

натижалари келтирилган.

Таҳлилнинг кўрсатишича, кейинги 10 йилда ТХЎ бўйича операциялар

частотаси барча гинекологик операциялар барча турларининг 28,9-34,6%ни,
охирги 5 йилда эса турғун равишда учдан бир қисмини ташкил қилди.
Йилдан-йилга

секин-аста

лапаратомия

операцияларига

нисбатан

лапароскопик операциялар частотаси 77,6 - 97,1%, охирги 5 йилда эса 90% га
барқарор ошди.

Гистологик текширувларга асосан ТХЎ орасида сероз (49-67%) ва

муциноз (3-7%) кистомалардан иборат ТХЭЎ кўпроқ учради, дермоид
кисталар бирмунча камроқ (30-45%), тухумдон фибромалари онда-сонда
(1,5% атрофида) учради. ТЎТлари фолликуляр киста, сариқ тана кистаси,
эндометриоид, параовариал кисталардан иборат бўлди. Олиб ташланган
тузилма капсуласини гистологик ўрганишда аниқланган хавфлига ўтувчи ва
хавфли ўсмалар 2005-2012 йй.да 0,8 - 2,9%ни ташкил этди. Охирги 3 йилда
(2010-2012 йй.) уларнинг аниқланиш частотаси 2,3% - 0,3%га пасайди. Бу
замонавий текширув усулларини амалиѐтга татбиқ этилгандан сўнг
операциягача текширувнинг яхшиланганлигини кўрсатади ва тухумдоннинг
ўтувчи ва хавфли ўсмалари билан беморларни онкологик стационарларга
эрта йўллаш имконини беради.


background image

13

Проспектив текширувлар 2008-2012 йилларда тухумдон тузилмаси

бўйича оператив даволанишга ѐтган 439 беморда амалга оширилди.
Беморларнинг ѐши 17 дан 65 гача бўлди. Текширувдан ўтган беморлар
орасида тухумдон тузилмалари энг кўп аниқланган ѐш 20 дан 39 гача бўлиб,
улар 324 (73,8%) ни ташкил этди, яъни аксарият беморлар фаол репродуктив
ѐшда экан. Демак, тухумдон хавфсиз ўсмаларининг ривожланиши бўйича
хавф гуруҳига фаол репродуктив даврдаги 20 дан 39 ѐшгача бўлган аѐллар
киради.

4-гуруҳда гистологик жиҳатдан бошланғич даврдаги тухумдонинг

хавфли ўсмаси ѐки хавфлига ўтувчи ўсма аниқланган аѐлларнинг ярмидан
кўпини (55,5%) ѐш репродуктив даврдаги аѐллар ташкил қилди. Бу шундан
далолат берадики, ҳар қандай ѐшда тухумдон тузилмаларининг аниқланиши
хавфли ўсмаларни истисно қилиш учун аѐлларни операциягача синчковлик
билан текширувдан ўтказиш учун кўрсатмадир.

Соматик анамнез ҳақидаги маълумотлар анамнезда ўтказилган

касалликларнинг иккиламчи иммунтанқислик ҳолатининг спонтан шаклига
олиб келишдагиролини кўрсатади.

ОААли аѐлларда энг кўп ўтказилган касалликларни юқори нафас

йўлларининг шамоллаш касалликлари (120%) ташкил этди, 25,5% беморлар
анамнезида тез-тез шамоллашлар ўтказганлигини қайд этди. Уларнинг
частотаси барча гуруҳ беморларида назорат гуруҳига нисбатан ишончли
юқори (38,5%, р<0,05) бўлди. Болалар юқумли касалликлари чорак беморлар,
айниқса дермоид кистали 3-гуруҳ (49,0%) (Р<0,01) ва 4 гуруҳ (44,4%)
беморлари анамнезида кузатилди. Уларнинг 33,6% 2 ва ундан ортиқ юқумли
касалликлар, жумладан вирусли гепатит ўтказган. Беморлар анамнезида энг
кўп учраган касалликлар цистит ва сурункали пиелонефрит, МИТ
касалликлари (сурункали гастрит, колит, аппендицит, холецистит, сурункали
гепатохолецистит), камқонлик ва ҳ.к. Умуман олганда, 1,2,3,4 гуруҳларда
ўтказилган касалликлар индекси назорат гуруҳидаги мазкур кўрсаткичлардан
деярли икки ва ундан кўп учраб, мос равишда 2,95; 1,82; 1,95; 2,33 ва 1,11ни
ташкил қилди.

Тухумдон тузилмаси кўпинча клиник симптоматикага эга бўлмайди, шу

билан бирга тухумдон ўсмаларининг клиник белгилари мазкур касаллик учун
хос бўлавермайди. Масалан, тухумдон соҳасидаги тузилмалар 126 (28,7%)
беморларда профилактик кўрик вақтида тасодифан аниқланган ва ҳеч қандай
клиник белгилар кузатилмаган. Частотаси бўйича биринчи навбатда
менструал-овариал циклнинг (МОЦ) бузилиши 215 (49%), иккинчи навбатда
кўпинча альгоменорея (41,8%) билан қориннинг паст қисмидаги тез-тез
симиллаб оғришлар кузатилди, бу айниқса 2-гуруҳ беморларида аниқланди
(Р<0,05).

Текширилган беморларнинг репродуктив фаолиятини ўрганиш шуни

кўрсатдики, туғруқлар сони бўйича бошқа гуруҳ беморларига нисбатан 1-
гуруҳда улар энг кам учради. Беморларнинг учдан бирида (149 - 33,9%)
тухумдон тузилмалари илк бор бепуштлик бўйича текширув давомида
аниқланди. Ихтиѐрий ва сунъий абортлар частотаси 1 аѐлга ўртача 1,4ни


background image

14

ташкил этди ва кўпинча 2 ва 4 гуруҳ беморлари анамнезида кузатилди.
Шундай қилиб, тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари ривожланишининг энг кўп
учрайдиган хавф омиллари: тез-тез шамоллаш, юқумли ва бошқа соматик
касалликлар, касалланишнинг юқори индекси, МОЦ ва репродуктив
функциянинг турли бузилишлари, бепуштлик, кўп ўтказилган абортлар,
жинсий аъзоларнинг яллиғланиш касалликларидир.

Барча кўрикдан ўтказилган беморларга трансабдоминал ва трансвагинал

эхография амалга оширилди. УТТ операциягача айниқса, оддий фолликуляр,
дермоид ва эндометриоид кисталар, папилляр кистомаларда тузилма
характерини тахмин қилиш имконини берди ва у олиб ташланган
капсуланинг гистологик текширувларида исботланди. Масалан, ТЎТ билан 2-
гуруҳ беморларида операциягача УТТда қўйилган ташҳис 97,7% ҳолатда
гистологик ташҳис билан мос келди.

Допплерометриянинг кўрсатишича ТХЭЎда қон харакати одатда

периферик характерга эга. Шу билан бирга, ўсма капсуласининг ички
томонига сўрғичлар ўсиб кирган (сероз папилляр кистома) холларда нафақат
периферик, балки марказий ўсмаичи қон харакати аниқланди. Периферик
ўсмаичи қон харакати ТХЭЎ, ТЎТ, шунингдек етилган тератомаларнинг
барча ҳолатлари ва эндометриоид кисталарда (100%) аниқланди ва 0,58 дан
0,71 гача юқори резистентлик индекси билан тавсифланди.

ТХЭЎда периферик ўсмаичи қон харакатининг аниқлаш хусусийлиги

анчагина юқори бўлиб, 92%ни ташкил қилди. Ушбу беморларда РИ кам фарқ
қилиб, 0,50 дан 0,55гача ўзгариб турди, бу тузилма капсуласидаги томирлар
қаршилигининг ўртача даражаси ѐки қон харакати сифатининг ўртача
даражасидан далолат беради, хавфлига ўтувчи эпителиал ўсмаларда 0,40-0,49
ни ташкил қилди.

Тухумдон кисталарида неоваскуляризация ѐки марказий ўсмаичи қон

харакати аниқланмади. Неоваскуляризация, яъни интенсив марказий ва пери-
ферик ўсмаичи қон харакати аксарият холларда ТХЭЎда (19%), хавфлига
ўтувчи кистомаларда (83,4%) ва тухумдон аденокарциномаларида қайд
этилди. Тухумдон тузилмаси капсуласидаги қон харакати допплероме-
триясида аниқланган ангиогенезнинг ривожланганлигидан далолат берувчи
неоваскуляризация ва РИнинг пасайиши кўпроқ хавфлига ўтувчи ва хавфли
ўсмалар учун хос бўлиб, махсус тест ҳисобланади, ТХЭЎларида эса -
кейинчалик асоратлар ривожланишининг хавф омили ҳисобланади.

Диссертациянинг

тўртинчи бобида

ТХЎни хирургик даволаш ва

гистологик текширув натижалари ѐритилган. Барча 439 беморларда тухумдон
тузилмалари операция қилиб олиб ташланди. Беморларни операциягача
пухта билан кўрикдан ўтказиш 413 (94%) беморда лапароскопия усулида
цистэктомия операцияси ўтказиш, қолган 26 (6,0%) беморларда лапаратомия
ва цистэктомия (2,7%) ѐки аднексэктомия (3,3%) амалиѐтлари ўтказишга
имкон берди.

Оператив амалиѐтларлар характерини қиѐслаш натижалари ТХЎни

даволашда анъанавий лапаратомияга нисбатан замонавий каминвазив


background image

15

лапароскопиянинг юқори самарадорлигини тасдиқлайди. Шунингдек, олиб
ташланган тўқималарни гистологик текширув натижалари баѐн қилинган.

Бешинчи бобда

ТХЭЎ ва ТЎТ мавжуд бўлган беморлар иммун тизими

ҳолатини текшириш натижалари, иммунитетнинг айрим кўрсаткичлари
келтирилган. Периферик қон зардобидаги ИЛ-6 яллиғланишолди цитокин-
лари ва TNF-α концентрациясини текшириш натижалари шуни кўрсатдики,
қайд этилган гуруҳларда ТХЭЎ, шунингдек назорат гуруҳига нисбатан
тухумдоннинг хавфли тузилмалари бўлган аѐлларда IL-6нинг ишончли юқо-
ри қиймати аниқланди (Р<0,05). Текширувлар, шунингдек, ТХЭЎ бўлган
беморлар периферик қони зардобидаги ИЛ-6 ва TNF-α миқдорининг юқори
ўзгарувчанлигини кўрсатди. Масалан, 1-гуруҳ беморларида ИЛ-6 миқдори
ўртача 16,6±2,6 пг/мл, TNF-α 8,4±2,10 пг/мл ни ташкил қилди, тухумдоннинг
хавфли ва хавфлига ўтувчи тузилмалари бўлган беморлар гуруҳида эса мос
равишда 22,8±5,92 пг/мл ва 16,5±4,8 пг/мл ни ташкил қилди.

Периферик қон зардобидаги TNF-α концентрациясини ўрганиш натижа-

лари хавфли ўсма билан беморлар қонида ИЛ-6 миқдорининг бирмунча
пасайиши (Р<0,05) фонида TNF-α миқдорининг ишончли ошишини кўрсатди
(Р<0,05).

Ўтказилган таҳлилнинг кўрсатишича (1-жадвал), ТХЭЎли беморлар

қонида TNF-α миқдори назорат гуруҳига нисбатан 1,5 марта (Р>0,05), хавфли
ўсма бўлган беморлар гуруҳида эса назоратга нисбатан 3 марта (Р<0,05) ва
ТХЎ бўлган гуруҳга нисбатан 2 марта ошиши кузатилди (Р<0,05).

1-жадвал

Тухумдон ўсмалари билан оғриган беморлар қонида IL-6 ва TNF-α нинг

миқдори (М±m пг/мл)

Текширилган гуруҳлар

TNF-α

IL-6

1-гуруҳ: тухумдонларнинг хавфсиз
эпителиал ўсмаси (n=42)

8,4±2,10*

16,6±2,6*

2-гуруҳ: тухумдонларнинг ўсмасимон
тузилмалари (n=12)

7,5±0,57

11,6±0,8*

3-гуруҳ: дермоид кисталар (n=8)

9,8±0,93

13,8±1,2*

4-гуруҳ: тухумдонларнинг хавфли ва
хавфлига ўтувчи ўсмалар (n=16)

16,5±4,8* ^

22,8±5,92*^

Назорат гуруҳи (n=16)

5,45

1,6

4,46±0,83

Изох: * - текширилувчи ва назорат гуруҳлари орасидаги фарқлар ишончлилиги; ^

- текширилувчи гуруҳлар орасидаги фарқлар ишончлилиги (Р<0,05)

Биз қондаги IL-6нинг назоратга нисбатан хавфсиз ўсмали беморлар

гуруҳида (4 марта) ва хавфли ўсмали беморлар гуруҳига нисбатан (5 марта)
ишончли (Р<0,05) ошишини аниқладик. Операция вақтида перитонеал
суюқлик ва сўнгра киста суюқлиги олиниб, уларда ҳам TNF-α ва IL-6нинг
юқори кўрсаткичлари аниқланди. ИЛ-6нинг ошиши шундан далолат бера-
дики, ҳам ТЎТ, ҳам ТХЎларида пролиферация жараѐнлари кечиб, улар


background image

16

кейинчалик малигнизацияга олиб келиши мумкин, бу тухумдон тузилма-
ларини оператив усулда олиб ташлаш заруратини тасдиқлайди.

Шундай қилиб, хавфсиз ва хавфли ўсмали беморларнинг периферик қон

зардоби, кистадан олинган ва перитонеал суюқлик таркибида IL-6 яллиғла-
ниш олди цитокинлари ва TNF-α нинг ошиши қайд этилиб, уларга агрес-
сивлик маркери ва касалликнинг хавфли кечишига мойиллик сифатида қараш
мумкин.

Бугунги кунда СА125 онкомаркерини қўллаш энг истиқболли ҳисоб-

ланади. СА125 онкомаркерининг прогностик аҳамиятини аниқлаш учун
ТХЎ билан хирургик лапароскопия режалаштирилган беморларда операция-
гача ушбу кўрсаткич текширувдан ўтказилди. 1, 2, 3-гуруҳларда СА125нинг
ўртача кўрсаткичлари меъѐр доирасида бўлишига қарамай, улар назорат
гуруҳига нисбатан ишончли юқори бўлди (Р<0,05) (2-жадвал).

2-жадвал

Турли тухумдон тузилмаларида оператив даволашгача қондаги

СА-125 онкомаркер кўрсаткичлари

Тузилманинг гисто-

логик хили

Текширил

ганлар

сони

СА-125 кўрсаткичи

ўзгаришлари

M ±m

min

max

1 гуруҳ. ТХЭТ:
(сероз ва псевдому-
циноз)

72

8,3

60,3

22,6±1,26*

2 гуруҳ. Тухумдон
кисталари

68

3,1

51,7

26,5±2,93*

3 гуруҳ. Етилган те-
ратомалар (дермоид
кисталар)

35

4,8

31

20,9±1,47*

Хавфлига ўтувчи
ўсмалар

12

8,0

354,9

74,4±33,4*

&

Тухумдон аденокар-
циномаси

2

62,1

90,3

76,2±14,1*^

&&

Назорат гуруҳи

14

2,1

8,3

5,2±1,5


Изох: * - фарқлар назорат гуруҳига нисбатан ишончли (*-P<0,01)
^ - фарқлар 2 гуруҳга нисбатан ишончли (^-P<0,01)
& - фарқлар 3 гуруҳга нисбатан ишончли (& - P<0,05; &&-P<0,01)

СА125 онкомаркери миқдорининг кескин ошиши тухумдондаги яллиғ-

ланиш жараѐнида кузатилди, беморлар оператив ва реабилитацион даволан-
гандан сўнг ушбу кўрсаткич 15-30% бўлиб, кейинчалик 4 ойдан сўнг – меъѐр
даражасига тушди. Операциядан кейинги даврда онкомаркер кўрсаткичининг
пасайиши қайд этилди. Бу қондаги мазкур оқсилни ҳосил қилувчи манба-


background image

17

лардан бири ўсма хужайралари эканлигидан далолат беради. Аденокар-
циномада СА125 онкомаркерининг прогностик аҳамияти - 100%, хавфлига
ўтувчи ўсмаларда – 80% дермоид кисталарда ушбу кўрсаткич атиги – 2,9%ни
ташкил қилди, 97,1% ҳолатда салбий бўлади. ТХЭЎли беморларда СА125
онкомаркерининг ижобий прогностик аҳамияти 11,1%га тенг бўлди.

Умуман, тухумдоннинг хавфсиз тузилмаларида СА125 онкомаркерини

аниқлашнинг ижобий прогностик аҳамияти 86,8%ни ташкил қилиб, ундан
тухумдон тузилмаси характерини операциягача башорат қилиш имконини
берувчи диагностик тест сифатида фойдаланиш мумкин.

Тухумдон тузилмаси характерини операциягача ташҳислашда СА-125

онкомаркери ахборийлигини аниқлаш учун бир вақтнинг ўзида допплеро-
метрия билан комплекс УТТ ўтказилди. РЕнинг пасайиши (0,40-0,52) бир
вақтнинг ўзида СА-125 онкомаркери қийматининг ошиши (354,9 и 283,3)
билан тавсифланди. Умуман, 1-гуруҳ беморларида СА-125 кўрсаткичлари
меъѐр даражасида бўлгани холда РИ ўртача қийматларни (0,56 дан 0,60)
намоѐн қилди.

Умуман, тухумдоннинг хавфсиз тузилмаларида СА125 онкомаркерини

аниқлашнинг ижобий прогностик аҳамияти 86,8%ни ташкил қилиб, ундан
тухумдон тузилмаси характерини операциягача башорат қилиш имконини
берувчи диагностик тест сифатида фойдаланиш мумкин.

3-жадвал

Тухумдоннинг турли кўринишдаги тузилмаларида ўсма ичидаги

қон айланишининг диагностик ўзига хослиги

Тузилманинг гистологик

хили

n

Периферик қон

оқими

ИР

Ўзига

хослик

мавжуд

йўқ

Тухумдон кисталари

19

17

2

0,57±0,09

90,5%

Етук тератомалар

6

6

-

0,58±0,06

100%

Эндометриоид кисталар

9

9

-

0,58±0,05 100%

Тухумдоннинг сероз ва
псевдомуциноз кисталари

24

22

2

0,55±0,08

92%

Хавфлига ўтувчи

эпителиал

кистомалар

5

5

-

0,45±0,04

100%

Гранулезҳужайрали ўсма

1

1

-

0,40±0,07

100%

Тухумдон тузилмаси характерини операциягача ташҳислашда СА-125

онкомаркери ахборийлигини аниқлаш учун бир вақтнинг ўзида допплеро-
метрия билан комплекс УТТ ўтказилди. РЕнинг пасайиши (0,40-0,52) бир
вақтнинг ўзида СА-125 онкомаркери қийматининг ошиши (354,9 и 283,3)
билан тавсифланди. Умуман, 1-гуруҳ беморларида СА-125 кўрсаткичлари
меъѐр даражасида бўлгани холда РИ ўртача қийматларни (0,56 дан 0,60)
намоѐн қилди. ТЎТ бўлган 2-гуруҳ беморларида УТТ ѐрдамида қўйилган


background image

18

операциягача ташҳис операциядан кейин капсулани гистологик текшириш
натижасида қўйилган ташхис билан 97,7% холатда мос келди.

Тухумдоннинг хавфли тузилмалари бўлган аѐлларда IL-6 ва TNF-α

кўрсаткичларининг ТХЭЎ, шунингдек назорат гуруҳи кўрсаткичларига нис-
батан ишончли юқори қийматлари аниқланди.

Тухумдоннинг хавфли тузилмалари бўлган аѐлларда IL-6 ва TNF-α

кўрсаткичларининг ТХЭЎ, шунингдек назорат гуруҳи кўрсаткичларига
нисбатан ишончли юқори қийматлари аниқланди. СА125 онкомаркерининг
ошиши ва РИ кўрсаткичлари паст неоваскуляризациянинг аниқланиши ўсма
хавфли ѐки хавфлига ўтувчи бўлиши мумкинлигидан далолат беради, яъни
ўсма характерини башорат қилиш ва оператив даволаш характери ва хажми
хақидаги масалани хал қилиш имконини беради.

Олтинчи бобда

ТХЭЎ ва ТЎТ билан аѐлларнинг қиѐсий гуруҳларида

қон зардоби ва ўсма тўқимаси суюқлигида VEGF ва унинг рецепторлари
миқдорини текшириш натижалари баѐн этилган. Натижалар таҳлилининг
кўрсатишича, текширувдан ўтган беморлар қон зардобида VEGFR-1 ва
VEGFR-2 концентрацияси назорат гуруҳи кўрсаткичларига нисбатан сези-
ларли ошди, ТХЭЎли беморларда мос равишда 2,10 ва 3,22 марта (р<0,001),
ТЎТда эса мос равишда 1,73 ва 2,32 марта (p<0,001) юқори бўлди (расм).

Ўхшаш маълумотлар тухумдон ўсмалари тўқималарида аниқланиб,

ТХЭЎли беморлар ўсма тўқимасида VEGFR-1 ва VEGFR-2 миқдори назорат
гуруҳига нисбатан мос равишда 2,1 (p<0,001) ва 1,86 (p<0,001) марта, ТЎТда
эса мос равишда 1,43 ва 1,37 (p<0,01) марта юқори бўлди.

ТХЭТ ва ТЎТ бўйича операция ўтказган 33 (82,5%) беморда эндоскопик

операциядан сўнг 6 ой ўтгач, қон зардобидаги VEGFR-1 ва VEGFR-2
миқдори меъѐр доирасида бўлди. 1-гуруҳдаги 7 (17,5%) ва 2-гуруҳдаги 1
(2,9%) беморда операциядан кейинги даврда тухумдоннинг ўсмасимон
тузилмаси рецидиви ривожланди. Қондаги VEGFR-1 миқдорини баҳолашда 6
ой давомида ТХЭЎ ва ТЎТ рецидивларини ривожланиши сезгирлик
кўрсаткичи бўйича 74,1ва 56,0%, оператив аралашувдан сўнг - 69,2 ва 10,0%
ни ташкил қилади. ТХЭЎда ишончли аниқлик (ИА) - 60,0 ва 57,1%, априор
эхтимоллик (Р) – 0,69 ва 0,68; хавфни баҳолаш (ХБ) - 95%; ишончлилик
интервали (ИИ) -3,33 ва 1,58; имкониятни баҳолаш (ИБ) 3,89 ва 2,6;
ахборийлик (АХ) - 20,0 ва 19,0%, даражавий коэффициенти (ДК) – 26,9 ва
25,6 баллга тенг. VEGFR-2 кўрсаткичи бўйича – сезгирлик 63,3% ва 50,0%;
хусусийлик (ХС) -70,0 ва 14,3 %; ИА - 65 ва 54,3%; P - 0,86 ва 0,70; ХБ - 3,48
ва 1,66; ИБ - 9,89 ва 3,2; АХ-36,8 ва 24,0; ДK-34,2 ва 33,3 баллни ташкил
қилади.


background image

19













* - р < 0,05 назоратга нисбатан

1-расм. ТХЭТ ва ТЎТ бўлган беморлар қон зардобида операциягача

VEGFR-1 ва VEGFR-2 миқдори

ТХЭТ ва ТЎТ бўйича операция ўтказилган 33 (82,5%) беморда

эндоскопик операциядан сўнг 6 ой ўтгач, қон зардобидаги VEGFR-1 ва
VEGFR-2 миқдори меъѐр доирасида бўлди. 1-гуруҳдаги 7 (17,5%) ва 2-
гуруҳдаги 1 (2,9%) беморда операциядан кейинги даврда тухумдоннинг
ўсмасимон тузилмаси қайталади. Қондаги VEGFR-1 миқдорини баҳолашда 6
ой давомида ТХЭЎ ва ТЎТ рецидивларининг ривожланиши сезгирлик
кўрсаткичи бўйича 74,1 ва 56,0%, оператив аралашувдан сўнг - 69,2 ва 10,0%
ни ташкил қилади. ТХЭЎда ишончли аниқлик (ИА) - 60,0 ва 57,1%, априор
эхтимоллик (Р) – 0,69 ва 0,68; хавфни баҳолаш (ХБ) - 95%; ишончлилик
интервали (ИИ) -3,33 ва 1,58; имкониятни баҳолаш (ИБ) 3,89 ва 2,6;
ахборийлик (АХ) - 20,0 ва 19,0%, кетма-кетлик коэффициенти (ДК) – 26,9 ва
25,6 баллга тенг. VEGFR-2 кўрсаткичи бўйича – сезгирлик 63,3% ва 50,0%;
хусусийлик (ХС) -70,0 ва 14,3%; ИА - 65 ва 54,3%; P - 0,86 ва 0,70; ХБ - 3,48
ва 1,66; ИБ - 9,89 ва 3,2; АХ-36,8 ва 24,0; ДK-34,2 ва 33,3 баллни ташкил
қилади.

Шуни қайд этиш лозимки, ТХЭЎли аѐллар қонидаги ўсиш омили

аниқланганда ушбу кўрсаткичнинг ТЎТли билан аѐлларга нисбатан анча
юқори бўлиб чиқди.

VEGFR-1 и VEGFR-2 кўрсаткичларидаги бундай фарқлар ушбу ангиоген

омилларнинг ўсма тўқимаси тузилмаларидан қон зардобига турли
манбаалардан тушиш эхтимолидан далолат беради. Шу билан бирга,
ТХЭЎли аѐлларда ўсма жараѐни аксарият холларда ўзининг биологик
таъсирини VEGFR-2 экспрессияси орқали амалга ошириши кўрсатилган.


VEGFR-1

143,5

296,8 *

*

248,6

0

50

100

150

200

250

300

350

Гурух

Назорат

ТХЎ

ТЎТ

VEGFR-2

3,7

11,9 *

8,6 *

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Гурух

Назорат

ТХЎ

ТЎТ


background image

20

4-жадвал

ТХЭТ ва ТЎТ билан аѐллар қони зардоби ва ўсма тўқимаси

суюқлигидаги VEGFR-1 ва VEGFR-2 миқдори (M±m)

Касалликнинг

морфологик

тавсифи (гуруҳлар)

Қон зардобида

тўқималарда

VEGFR-1,

пг/мл

VEGFR-2,

нг/мл

VEGFR-1,

пг/мг

оқсил

VEGFR-2,

пг/мг оқсил

1гуруҳ. ТХЭЎ, n= 40
2гуруҳ. ТЎТ, n= 35
Назорат, n= 20

296,8±20,48

*

248,6±19,39

*∆

143,5±8,62

11,9±0,62

*

8,6±0,66

*∆

3,7±0,24

58,8±4,91

*

40,2±2,37

*∆

28,1±0,56

168,7±7,49

*

124,6±9,98

*∆

90,8±8,22

Изох: * - Р<0,05 назоратга нисбатан

∆ - Р<0,05 ТХЭЎга нисбатан

Ангиоген омиллар нисбатини баҳолаш давомида биз ТХЭЎли аѐлларда

қон зардоби ва ўсмадаги VEGFR-1 ва VEGFR-2 орасида аниқ боғлиқлик бор
эканлигини аниқладик: r=0,74 ва 0,86 (P<0,01 ва P<0,001), ТЎТ билан
аѐллардаги ушбу боғлиқлик кусчиз бўлди - r = 0,31ва 0,27 (Р>0,1).

Шундай қилиб, сезгирлик, хусусийлик, ХБ индекслар асимметрияси

коэффициенти, ИБ, АХ, ДК бахолаш қон ва тухумдон ўсмасида тузилма
характери хамда ТХЭЎ ва ТЎТнинг рецидив бериш эҳтимолини башорат
қилиш маркери сифатида VEGFR-1 ва VEGFR-2 ларни аниқлашни тавсия
этиш имконини беради.

Ўтказилган тадқиқотлар натижасида шу нарса аниқландики, ТХЭЎ ва

ТЎТ билан аѐллар қон зардоби ва ўсма тўқимасида p53 ва bcl-2 апоптоз
маркерларининг

даражаси

юқори

бўлиб,

улар

назорат

гурухи

кўрсаткичларидан анча юқоридир. Биз қон ва тўқима тузилмаларидаги р53
нинг bcl-2 миқдорига боғлиқлигини қиѐсий таҳлилдан ўтказдик.

ТХЭЎли аѐлларда р53 ва bcl-2 орасидаги r кўрсаткичи ҳам қон зардоби,

ҳам ўсма тўқимасида кучли ва тескари бўлиб, мос равишда r = -0,83
(Р<0,001), r = -0,86(Р<0,001)ни, ТЎТли аѐлларда эса r = -0,77(Р<0,001) ва – r =
-0,79 ни ташкил қилди (Р<0,01). Шунингдек, биз қон зардоби ва ўсма
тўқимасидаги р53 миқдори орасида тўғри кучли алоқа мавжудлигини
аниқладик, ушбу кўрсаткич ТХЭЎ ва ТЎТ ли аѐлларда мос равишда r =
0,82(Р<0,001) ва 0,80(Р<0,001)ни ташкил қилди; bcl-2 миқдори гуруҳлар
бўйича мос равишда 0,85 ва 0,83 га тенг бўлди (Р<0,001).

Шу билан бирга, қон зардобидаги р53 ва тўқималардаги bcl-2

миқдорининг ўзгариши орасида айрим номувофиқлик мавжуд. Бундай
номувофиқлик bcl-2нинг ТХЭЎ ва ТЎТ ли аѐллар ўсма тўқимасида р53
фаоллигини пасайтириш хусусияти билан боғлиқ бўлиши мумкин.

ТХЭЎ билан аѐллар қон зардобидаги р53/bcl-2нинг интеграл кўрсаткичи

назорат гуруҳига нисбатан 14,3%(р<0,05)га камайганлиги, ТЎТли аѐлларда
эса аксинча 21,4% (р<0,05) га ошганлиги қайд этилди, ТХЭЎ ли аѐллар


background image

21

тўқималарида эса р53/bcl-2 нисбати меъѐр доирасида, бир вақтнинг ўзида
ТЎТли аѐлларда ушбу кўрсаткич 14,3% юқори бўлди (р<0,05).

5-жадвал

ТХЭЎ ва ТЎТ билан аѐллар қон зардоби ва тўқималаридаги р53ва bcl-2

апоптоз маркерлари миқдорий кўрсаткичлари

Гуруҳ

Қон зардобида

тўқималарда

р53,

пг/мл

bcl-2,

пг/мл

р53/ bcl-2

р53,

пг/мл

bcl-2,

пг/мл

р53/ bcl-2

ТХЭЎ,

п=40

0,81±0,41

*

∆

6,98±0,364

*∆

0,12±0,003

*∆

1,38±,071

*

∆

10,74±0,548

*∆

0,13±0,0035

*∆

ТЎТ,

п=35

0,94±0,046

*

5,64±0,310

*

0,17±0,006

*

1,98±0,110

*

12,34±0,850

*

0,16±0,005

Назора
т, п=20

0,66±0,034 4,85±0,241 0,14±0,005 1,13±0,060 8,26±0,725

0,14±0,004

ТХЭЎли аѐлларда ТЎТли аѐлларга нисбатан қон зардобидаги р53/bcl-2

интеграл коэффициент миқдорининг сезиларли ўзгаришлари ва унинг миқ-
дорини тўқималарда кучли пасайиши (мос равишда 29,4 ва 18,8% (Р<0,01 ва
Р<0,05)) уларни касалликнинг шакли ва оғирлиги бўйича фарқлаш имконини
беради деган тахмин қилиш мумкин.

Шундай қилиб, ўтказилган тадқиқотларнинг кўрсатишича, ТЎТ ва

ТЭХЎли аѐллар ўсма тўқимасида ва шунга мос қон зардобида р53 проапо-
птотик ва Bcl-2 антиапоптотик оқсиллар миқдори кўпаяди. ТЎТ ва ТХЎ
бўлган аѐлларда ушбу кўрсаткичларнинг ўсиш даражасидаги фарқлар ўсма
жараѐнининг авж олишида уларнинг патогенетик ролининг муҳимлигидан
далолат беради, шунингдек ушбу кўрсаткичларни мазкур касалликларни
дифференциал ташхислаш ва прогнозлаш учун тавсия қилиш имконини
беради.

Тадқиқотларимизда р53 ва bсl-2 апоптоз кўрсаткичларининг VEGFR-1

VEGFR-2 билан алоқаси катта қизиқиш уйғотди. Корреляцион алоқалар
таҳлили шуни кўрсатдики, ҳам қон зардобидаги, ҳам тўқималардаги р53 ва
bcl-2

апоптоз кўрсаткичлари VEGFR-1 ва VEGFR-2 ангиогенез

параметрларига бевосита боғлиқдир. Масалан, ТЭХЎ ва ТЎТ билан аѐлларда
р53 кўрсаткичи қон зардобидаги VEGFR-1 билан r=0,63 ва 0,61 (р<0,05),
тўқималарда – r=0,81 ва 0,80 (р<0,01) VEGFR-2 билан – ТХЭЎли
беморларда r=0,80 ва 0,87 (р<0,01 ва р<0,001), ТЎТ билан – r= 0,77 ва 0,83
(р<0,01 ва 0,001); ТХЭЎ билан қон зардобида bcl-2 VEGFR-1 билан – r= 0,77
(р<0,01), тўқималарда r=0,85 (р<0,001), ТЎТли аѐлларда мос равишда r=0,75
ва 0,80 (р<0,05 ва р<0,01), ТХЭЎ ва ТЎТли аѐллар қон зардобидаги VEGFR-2
кўрсаткичи r=0,85 ва 0,80 (р<0,01 ва р<0,001), тўқималарда эса r=0,89 ва 0,83
(р<0,001).


background image

22

Шундай қилиб, ТХЭЎ ва ТЎТли аѐлларда ўрганилаѐтган тўқима ва қон

зардобидаги апоптоз кўрсаткичлари билан неоангиогенез кўрсаткичлари
орасида мустаҳкам тўғри корреляцион алоқа мавжуд.

Олинган маълумотлардан келиб чиққан ҳолда, биз касалликнинг

дифференциал диагностикаси ва кечишини башорат қилиш имконини
берувчи башорат омиллари алгоритмини ишлаб чиқдик. Этиологик омил
таъсирида афтидан, неоангиогенез ва гипоксия жараѐнлари ривожланади ва
бунинг оқибатида апоптоз – қон ва тўқималарда р53 ва bcl-2 миқдорининг
ошиши кузатилади. Касалликнинг кечиш прогнози р53/bcl-2 нисбатига
боғлиқ. Бунда юқори интеграл коэффициент ТЎТнинг ривожланиши,
аксинча, паст интеграл коэффициент ТХЭЎ учун хосдир. ТХЭЎ учун
шунингдек, VEGFR-2нинг юқори кўрсаткичлари хосдир.

Ишлаб чиқилган алгоритм клиник маълумотларни ҳисобга олган холда

динамикада лапароскопик операциягача ва операциядан кейинги ҳолат
мониторингини юритиш учун хизмат қилади.

Тухумдон тузилмалари бўлган беморларни операциягача текширувдан

ўтказишнинг сифати ва бу бўйича маълумотга бойлиги, шубҳасиз, бемор
мурожаат қилган тиббиѐт муассасаси даражасига боғлиқ. Ҳамма тиббиѐт
муассасалари ҳам барча зарур анжомлар билан жиҳозланмаган. Шу
муносабат билан биз тухумдон тузилмалари бўлган аѐлларни текширишнинг
2 хил алгоритмини тавсия қиламиз.

Бирламчи бўғим муассасасида (ҚВП ѐки поликлиникалар) анъанавий

СА125 миқдори аниқланади. 2 ва 3 даражадаги тиббиѐт муассасалари
(маслаҳат поликлиникаси, шаҳар поликлиникалари, марказлар)да алгоритм
шубҳасиз кенг ахборотли бўлиб, касалликни прогноз қилиш учун тузилма
капсуласида қон харакати допплерометрияси билан УТТ, IL-6 ва TNF-α
цитокинлари, СА125 онкомаркери, P-53 ва Bcl-2 апоптоз маркерларини
аниқлаш каби замонавий текширув усулларидан фойдаланиш имконини
беради.

Мазкур текширув ва башорат алгоритмларининг татбиқ этилиши олиб

ташланган тузилма капсуласини гистологик текширувларига мос равишда
даволаш муассасасини, оператив даволашнинг усули ва ҳажмини танлаш,
реабилитацион даволашни тайинлашга дифференциал ѐндошиш имконини
беради. Охирги ташҳисот билан тузилма капсуласининг гистологик
текширув натижаси операциягача тухумдон тузилмаси прогнозининг сифат
кўрсаткичи бўлиб хизмат қилади. Бизнинг тадқиқотларимизда прогностик ва
охирги ташҳисотлар орасидаги фарқлар 0,3%ни ташкил қилди, яъни
текширув алгоритми татбиқ этилгандан сўнг 2,3% дан деярли 8 баробар
камайди.

Еттинчи бобда

ўтказилган реабилитацион даво натижалари тақдим

этилган. Операциядан кейинги яқин 6 ой давомида 70,6% (бепуштлик билан
34 бемордан 24 тасида) фертилликнинг тикланиши аниқланди. Биз томондан
тавсия этган реабилитацион давонинг татбиқ этилгунига қадар 10,7% ҳолатда
(8 бемор) тузилма рецидивлари аниқланди. Анъанавий реабилитацион даво
ўтказилгандан сўнг рецидивлар атиги 2 холатда (4,8%) кузатилди,


background image

23

иммункоррекцияловчи терапия билан комплекс реабилитацион даводан сўнг
эса операциядан кейинги 18 ой давомида рецидивлар аниқланмади, бу тавсия
этилаѐтган давонинг самарадорлигидан далолат беради.

Шундай қилиб, операциядан кейинги даврда нафақат илгари операция

қилинган, балки интакт тухумдонда шсма рецидивлари кузатилиши мумкин,
бу реабилитацион давонинг муҳимлигидан далолат беради.

Иқтисодий самарадорлиги.

Биз таклиф этаѐтган

ТХТ билан бемор-

ларни текшириш усулини қўлланилиши лапаратомия ўрнига каминвазив
лапароскопия операциясини амалга ошириш, дори воситалари, операция
вақтида оғриқсизлантириш учун наркотик препаратларга сарф-харажатларни
қисқартириш имконини беради, ЎСВ билан интубацион наркоз ўрнига в/и га
кетамин юборилиб, спинал анестезия ўтказилади, ѐтоқ-кунни 5-6 кундан 1-2
кунгача қисқариши таъминланади.

Иқтисодий самарадорлик Н.Г.Шамшурина ва хаммуал. томонидан 2008

йил таклиф этилган «Харажатларни минималлаштириш таҳлили (cost
minimization analysis CMA)» формуласи бўйича хисобланди:

СМА = Ст – Слс, бунда СМА – бир беморга сарфланган харажатларни

минималлаштириш йиғиндиси, Ст – анъанавий оператив даволашда бир
беморга сарф қилинган харажат қиймати, Слс – лапароскопик оператив
даволашда бир беморга сарф қилинган харажат қиймати.

Бир беморни даволашга сарф қилинган харажатлар қиймати (ЁКҚ

5) +

ТХҚ нисбати бўйича хисобланади, бунда ЁКҚ – ѐтоқ-кун қиймати, ТХҚ –
тиббий хизматлар (операция, наркоз, медикаментлар, хизматлар, лаборатор
текширувлар) қиймати.

Пуллик хизмат (лапароскопия операцияси, наркоз нархи, ѐтоқ-кун, дори

воситалари) қиймати бўйича аниқланган нархлар асосида хисобланган
иқтисодий самарадорлик ўртача бир беморга 180000 сўм атрофида, интуба-
цион наркоз билан режали лапаротомия ўтказилган бир беморга – 360-380
минг сўмни ташкил қилади, яъни 180-200 минг сўм атрофида иқтисод
қилинади.

Тадқиқотларимиз натижалари Р53 ва bcl-2 апоптоз маркерларининг

ахборийлиги ва истиқболга эга VEGF миқдорини аниқлаш имконини беради.
Мазкур усуллар СА-125 онкомаркери натижалари шубхали ѐки
допплерометрия кўрсаткичлари ва онкомаркерлар миқдори фарқ қилган
холларда қўлланилади.

Биз таклиф этган текширув алгоритми Тошкент ш. поликлиникаларига

татбиқ этилди.

8 РМОларда туман туғруқ комплекслари ва поликлиникалари, Шаҳар ва

Республика перинатал марказлари шифокор-гинекологлари ва онкогине-
кологларини жалб этган ҳолда мастер-класслар ўтказилди. Шунингдек,
текширув алгоритми Самарқанд шаҳридаги 4 ташкилот (3РМО ва маслаҳат
поликлиникаси), Қарши, Олмалиқ, Чирчиқ, Наманган ва Нукус шаҳри
РМОларига татбиқ этилган ва текширув усулини амалиѐтга татбиқ этиш
бўйича мастер-класслар ўтказилган.


background image

24

ХУЛОСА

1. Тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари бўйича оператив аралашувлар

гинекологик операцияларнинг учдан бирини ташкил этади. Тухумдоннинг
90%дан ортиқ хавфсиз ўсмалари лапароскоп билан жиҳозланган гинекологик
стационарларда лапароскопия усулида олиб ташланади ва бу аъзосақловчи
даволаш усулини амалга ошириш имконини беради.

2. Кейинги 12 йил давомида тухумдоннинг хавфсиз тузилмалари билан

беморлар ѐшининг «ѐшариши» қайд этилиб, у 20-40 ѐшни (73,8%) ташкил
этди. Тухумдоннинг хавфсиз эпителиал ўсмалари тухумдон барча хавфсиз
тузилмаларининг 32,1%ни ташкил этади. Айнан тухумдоннниг эпителиал
ўсмаларида тухумдон саратонининг ривожланиш хавфи мавжуд эканлигини
ҳисобга олган холда тузилма характерини операциягача прогноз қилиш жуда
муҳим.

3. Тухумдон хавфсиз ўсмаларининг ривожланиш хавф омиллари орасида

иммун тизими кўрсаткичлари дисфункцияси муҳим аҳамиятга эга бўлиб, у

ўсма жараѐнининг авж олиши патогенезида алоҳида ўрин тутади.

Тухумдоннинг барча хавфсиз ўсмалари турларида назорат гуруҳига нисбатан
IL-6 ва TNF-α нинг ишончли юқори кўрсаткичлари қайд этилиб, улар учун

хавфли ўсмалардан фарқли ўлароқ, яллиғланишолди интерлейкинларининг

анчагина паст миқдори хосдир. Тухумдоннинг хавфли ўсмаларида

кузатиладиган IL-6 ва TNF-αнинг юқори даражаси уларга касаллик

кечишининг тажовузкорлиги ва хавфлилиги маркери сифатида қараш

имконини беради.

4. Тухумдоннинг хавфсиз ўсмалари бўлган аѐлларда р53 апоптозолди ва

bcl-2 апоптозга қарши оқсиллар миқдори ошади, лекин ТЎТ ва ТХЭЎда

мазкур апоптоз маркерлари қон зардоби ва тўқималарда нопропорционал

ўзгаради. Апоптоз маркерлари нисбатининг ўзгариши ўсма жараѐниниг

ривожланишини таъминловчи иммунологик назоратнинг бузилиши ва

пролиферация жараѐнларининг ошишидан далолат беради. Қон ва ўсма

тўқималарида апоптоз кўрсаткич (р53 ва bcl-2) ларининг ошиши ва айниқса,

ТХЭЎли аѐлларда ушбу кўрсаткичларнинг ўсиши даражасидаги фарқлар

уларни дифференциал ташҳислаш ва касаллик асоратлари ҳамда тухумдон

ўсмаларининг рецидивларини прогнозлаш омиллари сифатида тавсия этиш

имконини беради.

5. Касалликнинг кечиши прогнози р53/bcl-2 нисбати – интеграл

кўрсаткичи қиймати билан аниқланади. Бунда юқори интеграл коэффициент

ТЎТнинг ривожланиши, ва аксинча паст интеграл коэффициент ТХЭЎ

ривожланиши учун хосдир. ТХЭЎнинг ривожланиши учун шунингдек,
VEGFR-2 нинг юқори кўрсаткичи характерлидир.

6. Допплерометрия йўли билан ўсмаичи қон харакатланиши ва тухумдон

ўсмаси капсуласидаги неоваскуляризацияни аниқлаш унинг хавфсизлиги

(ўзига хослик 92%) ѐки хавфлилиги (ўзига хослик 100%) ни юқори

эҳтимоллик даражаси билан башоратлаш имконини беради. Тухумдон кап-

суласида неоваскуляризациянинг аниқланиши ѐмон прогноздан далолат

бериб, тузилманинг малигнизацияси белгиси бўлиши мумкин ва оператив

даволашда лапароскопик эмас, балки лапаратомик усулни қўллашнинг


background image

25

афзаллигини кўрсатади. СА-125 онкомаркерининг аниқланиши фақат

операциягача текширувнинг бошқа усуллари билан биргаликда қўлланилиши

мумкин.

7. СА-125 онкомаркерини аниқлаш, тузилма капсуласидаги қон харакати

допплерометрияси билан УТТни ўтказиш, VEGF ва унинг рецепторлари -
VEGFR-1, VEGFR-2, р53 ва bcl-2, IL-6 ва TNF-α интерлейкинларини аниқлаш

каби текширув усулларини ўз ичига олувчи комплекс текширув тузилма

характери (хавфсиз ѐки хавфли)ни операциягача башоратлаш ва оператив

даволаш усули ҳамда унинг ҳажмини белгилаш имконини беради.

Операциягача СА-125, р53 ва bcl-2 ларнинг юқори кўрсаткичлари аниқлан-

ганда ва операциядан кейин бу кўрсаткичлар даражаси пасаймаган ҳолларда

тузилма рецидиви ҳамда кейинги кузатув ва даволаш хақидаги масалаларни

хал қилиш учун онкогинеколог маслаҳати зарур.

8. Операциядан кейинги реабилитацион даволаш тухумдон тузилмалари

рецидивлар частотасининг пасайишини таъминлайди. Тухумдон хавфсиз

ўсмасининг олиб ташланиши ва реабилитацияли терапиянинг ўтказилиши

репродуктив фаолиятни нг тикланишини таъминлайди. Каминвазив лапарос-

копик аъзосақловчи оператив даволашни қўллашнинг иқтисодий самара-

дорлиги анъанавий даволашга нисбатан бир беморга ўртача 180000 сўмни

ташкил қилади.



background image

26

НАУЧНЫЙ СОВЕТ 16.07.2013.Tib.18.01

ПРИ ТАШКЕНТСКОМ

ПЕДИАТРИЧЕСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ ПО

ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК


ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ








АБДУЛЛАЕВА ЛАГИЯ МИРЗАТУЛЛАЕВНА



ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ХАРАКТЕРА ОБРАЗОВАНИЙ И ПРОФИЛАК-

ТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬ-

НЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ


14.00.01 – Акушерство и гинекология

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ











background image

27

Ташкент – 2014

Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии

при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № 30.09.2014/В2014.5.Tib314.

Докторская диссертация выполнена в Ташкентской медицинской академии.
Полный текст докторской диссертации размещен на веб-странице научного совета

16.07.2013.Tib.18.01

при Ташкентском педиатрическом медицинском институте по адресу www.

tashpmi.uz

Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на

веб-странице по адресу www.tashpmi.uz и информационно-образовательном портале “ZiyoNet” по
адресу www.ziyonet.uz

Научный

консультант:

Бабаджанова Гульджахан Саттаровна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные

оппоненты:

Нажмутдинова Дилбар Камариддиновна

доктор медицинских наук, профессор

Негматджанов Боходур Болтаевич

доктор медицинских наук, профессор

Атаханова Нигора Эргашевна

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая

организация:

Федеральное Государственное бюджетное учреждение
"Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло-
гии им. академика В.И. Кулакова" Российская Федера-
ция

Защита состоится «___» __________ 2014 г. в _____часов на заседании научного совета

16.07.2013.Tib.18.01

при Ташкентском педиатрическом медицинском институте (Адрес:100140, г.Ташкент,

Юнусабадский район, ул. Богишамол, 223. Тел./факс: +99871-262-33-14), е-mail: tashpmi.gmail.com)


Докторская диссертация зарегистрирована в Информационно-ресурсном центре Ташкентского педи-

атрического медицинского института за № 01 с которой можно ознакомиться в ИРЦ (100140, г.Ташкент,
Юнусабадский раойн ул. Богишамол, 223. Тел./факс: +99871-262-33-14).


Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2014 года.
(протокол рассылки № от ______________ 2014 года.).

А.В.Алимов

Председатель научного совета по присуждению

учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор

Э.А.Шамансурова

Ученый секретарь научного совета по присуждению

учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор

С.Н.Султанов

Председатель научного семинара при научном совете


background image

28

по присуждению учѐной степени доктора наук,

д.м.н., профессор

АННОТАЦИЯ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Объемные об-

разования в области малого таза - одна из наиболее частых патологий, встре-
чающихся у женщин репродуктивного, пременопаузального и постменопау-
зального возраста. Отсутствие симптоматики не только на ранних, но и на
поздних стадиях заболевания во многих случаях приводит к несвоевремен-
ному выявлению патологического процесса. Новообразования яичников в
общей структуре их заболеваемости составляют до 14% опухолей женских
половых органов, а ООЯ (опухолевидные образования яичников) и ДЭОЯ
(доброкачественные эпителиальные опухоли яичников) – до 80% всех опухо-
лей яичников.

Несмотря на то, что доброкачественные опухоли яичников и ООЯ отно-

сятся по МКБ-10 (Международная классификация болезней) к одному коду –
D27 «Доброкачественные новообразования яичников», патогенез их разли-
чен, и они вносят различный вклад в процессы перерождения в рак и форми-
рования структуры смертности от рака половых органов. Наиболее опасными
в этом плане являются ДЭОЯ (доброкачественные эпителиальные опухоли
яичников), т.к. частота перерождения их в рак достаточно высока, а больные
обращаются преимущественно в запущенных стадиях онкологического про-
цесса.

Выраженная способность опухолей яичников к рецидиву, быстрому ро-

сту, озлокачествлению, отсутствие четких представлений об этиологии и па-
тогенезе и неудовлетворительная диагностика на ранних стадиях диктуют
внедрение дополнительных методов исследования и вариантов реабилитаци-
онного лечения больных для профилактики рецидива образования в яичнике,
восстановления детородной функции и улучшения качества жизни. Наиболее
опасными в плане озлокачествления являются эпителиальные опухоли яич-
ников, которые впоследствие могут переродиться в рак яичников.

Вследствие несвоевременного установления диагноза, ООЯ и ДЭОЯ в

17% случаев являются причиной трансформации в злокачественное новооб-
разование яичников, с которыми связаны высокая инвалидизация и смерт-
ность, государственные затраты на стационарное лечение, что имеет не толь-
ко медико-социальное, но и экономическое значение для всех стран мира.
Причем смертность от рака яичников в течение десяти лет в ряде стран мира
возросла на 36,8%, то есть это каждая вторая-третья женщина с опухолями
яичников.

Данная научно-исследовательская работа выполнена в рамках выполне-

ния задач, поставленных в Постановлении Президента Республики Узбеки-
стан «О программе мер по дальнейшему усилению и повышению эффектив-
ности проводимой работы по укреплению репродуктивного здоровья населе-
ния, рождению здорового ребенка» от 01.07.2009 г. за №ПП-1144.


background image

29

Работа выполнялась по плану научных исследований кафедры акушер-

ства и гинекологии лечебного и медико-профилактического факультетов
ТМА, программа 01070071 «Медицинские и социальные проблемы репро-
дуктивного здоровья женщин».

В связи с выше перечисленным, установление причин и поиск новых

чувствительных маркеров для диагностики и прогнозирования характера
опухолей яичников, в том числе ООЯ, ДЭОЯ и злокачественных опухолей
является на сегодняшний день одной из актуальных проблем в современной
фундаментальной и прикладной гинекологии и онкогинекологии. Дифферен-
циальная диагностика вида ДЭОЯ и ООЯ и, особенно, прогнозирование
характера этих заболеваний до операции остаются одной из важных и
нерешенных проблем в современной гинекологии, являются одним из
важных критериев востребованности темы диссертации.

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий Республики Узбекистан.

Настоящая работа выполнена

в соответствии с приоритетными направлениями развития науки и
технологии Республики Узбекистан ГНТП-9 «Разработка новых технологий
профилактики, диагностики, лечения и реабилитации заболеваний человека».
Работа выполнялась в рамках прикладного грантового проекта А-9-078 2006-
2008гг. «Разработка современных эффективных методов диагностики,
лечения доброкачественных опухолей яичников и профилактика их
осложнений» и грантового инновационного проекта ИСС-2012-6-39 2012-
2013гг. «Внедрение современных эффективных методов диагностики и
лечения доброкачественных опухолей яичников, профилактика их
осложнений».

Обзор международных научных исследований по теме диссертации.

Частота опухолей яичников во всем мире возрастает и за последние 10 лет
увеличилась, составляя до 19-25% от числа всех опухолей половых органов,
что значительно снижает качество жизни женщин, что доказали в своих ис-
следованих ученые Huazhong University of Science and Technology (Корея). В
исследованиях проведенных учеными из University Hospitals Leuven было
установлено, что применение лапароскопических операций для удаления об-
разований яичника требует проведения тщательного обследования для про-
гнозирования характера образования до операции

(Белгия)

. Основная причина

сохранения высокой распространенности и частоты опухолей яичника кроет-
ся в малосимптомном течении, отсутствии патогномоничных признаков за-
болевания на ранних стадиях, отсутствии эффективных методов диагностики
и прогнозирования. Существующие в настоящее время методы ранней диа-
гностики ОЯ не всегда удовлетворяют клиницистов ввиду их инвазивности,
низкой информативности, невозможности применения

в

качестве рутинных


background image

30

амбулаторных исследований, согласно данным European Institute of Oncolo-
gy

1

.

Изучение молекулярно-биологических и иммунологических исследова-

ний (р

53

и bcl-2) позволяют определить маркеры апоптоза, а также эндотели-

ального фактора роста, онкомаркера СА125, которые можно использовать
для прогнозирования рецидива или процессов озлокачествления в оставшем-
ся яичнике

2

.

Все это является основанием для проведения работы, посвященной изу-

чению роли иммунной системы в развитии опухолей яичников, разработке
эффективных программ ранней диагностики, прогнозирования характера об-
разования до операции, применению малоинвазивного оперативного лечения
и профилактике осложнений, что и определяет актуальность и приоритет-
ность поставленной проблемы.

Степень изученности проблемы.

В настоящее время основные иссле-

дования, направленные на определение характера образования, исключения
злокачественного новообразования в дооперационном периоде, основаны на
поиске и идентификации различных молекулярно-биологических факторов,
отвечающих за возникновение, рост и метастазирование опухоли с целью
определения их возможной диагностической и прогностической значимости

3

.

Одними из таких маркеров являются фактор роста эндотелия сосудов – vassal
endothelial grouth factor (VEGF) – важный регулятор ангиогенеза, маркеры
апоптоза Р

53

и bcl-2, цитокины IL-6 и TNF-α и др

4,5

.

Несмотря на большое число работ по изучению патогенеза, диагностике

и прогнозированию доброкачественных образований яичников, на сегодняш-
ний день имеется много нерешенных вопросов и проблем, требующих своего
решения. Не стандартизировано дооперационное обследование больных для
прогнозирования характера образования яичника, что может привести к тя-
желым осложнениям – обсеменению брюшной полости содержимым из опу-
холи, в случае если оно злокачественное или пограничное, малигнизации в
оставшемся яичнике, рецидиву образования и т.д.

6

Нет стандартизации опе-

ративного лечения, а также реабилитационного лечения таких больных.

1

Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O., Bresciani V., Danese E., Scevaroili S., Salvagno G.

L., Giudici S., Franchi M., Guidi G. C. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4)
in patients with a pelvic mass // J. Clin. Lab. Anal. – 2009. – Vol.23. – P. 331-335.

2

Ходжаева А. С. Онкомаркеры СА-125 и СЕА – дифференциально-диагностический критерий сочетанных

гиперпластических процессов эндо- и миометрия // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2001. -
№2-3. - С. 75-76.

3

Абдуллаева С. А. Некоторые аспекты диагностики и лечебной тактики у больных с доброкачественными

образованиями яичника и состояние репродуктивной системы после хирургической коррекции // Рос.вест.
акуш-гинек. - 2005. - №2. - С. 17-23

4

Ryan L. P., Tseng T. F.., Schriock E. D. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal fluid of women

with endometriosis // Fertil.Steril. - 2005. – Vol. 63. – P. 63.

5

Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pamological angiogenesis // Experien

.supple.(exs). - 2005. - Vol.94. - P. 209-231.

6

Genkinger J. M., Hunter D. J., Spiegelman D., Anderson K. E. Alcohol intake and ovarian cancer risk: a pooled

analysis of 10 cohort studies // Br. J. Cancer. – 2006. - Vol. 94, №5. - P. 757-762.


background image

31

Связь диссертационного исследования с планами научно-иссле-

довательских работ.

Работа выполнялась по плану научных исследований

кафедры акушерства и гинекологии лечебного и медико-профилактического
факультетов Ташкентской медицинской академии по теме: «Медицинские и
социальные проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Государст-
венный регистрационный номер 01.070071).

Целью исследования

является определение роли нарушений иммунной

системы в развитии доброкачественных эпителиальных опухолей яичников
и на основании результатов разработать методы прогнозирования характера
опухоли до операции и патогенетически обоснованного реабилитационного
лечения, а также профилактику их осложнений.

Для достижения цели работы поставлены следующие

задачи исследо-

вания

:

изучить частоту и клинические особенности доброкачественных образо-

ваний яичников у больных путем ретроспективного и проспективного анали-
за;

изучить роль иммунной системы в развитии опухолевого процесса пу-

тем изучения цитокинового статуса и молекулярно-биологических факторов,
таких как сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) при ДЭОЯ;

определить роль маркеров апоптоза - проапоптотического белка р53 и

антиапоптотического белка bcl-2 в патогенезе, диагностике и прогнозирова-
нии характера образования яичника до операции и риска рецидивирования
опухоли

у больных в послеоперационном периоде;

изучить характер кровотока в капсуле образования с прогностической

целью, провести лабораторно-морфологические параллели для уточнения
информативности комплексного обследования с включением онкомаркера
СА-125 при эпителиальных кистомах;

определить прогностическую значимость (положительную и отрица-

тельную прогностическую ценность), чувствительность и специфичность,
предложенных тестов у пациенток с доброкачественными эпителиальными
кистомами. Провести корреляционный анализ взаимосвязи клинико-
лабораторных показателей для определения их информативности;

разработать и внедрить в практическое здравоохранение программу до-

операционного и послеоперационного обследования больных с доброкаче-
ственными образованиями яичников и определить его эффективность. Пред-
ложить набор наиболее информативных маркеров для прогнозирования ха-
рактера образования яичников до операции;

оценить экономическую эффективность внедрения в практическое здра-

воохранение предлагаемого алгоритма дооперационного обследования и
проведения малоинвазивного оперативного лечения при доброкачественных
образованиях яичников;

определить эффективность комплексной реабилитационной терапии в

зависимости от гистологического типа образования яичника путем монито-
ринга в послеоперационном периоде для профилактики рецидива опухоли и
ее осложнений.


background image

32

Объектом исследования

были

439 больных с опухолевидными образо-

ваниями яичников, доброкачественными и пограничными опухолями яични-
ков, поступавшими на оперативное лечение.

Предмет исследования

– сыворотка крови, перитонеальная жидкость и

жидкость из кисты, ультразвуковое исследование с допплерометрией крово-
тока в капсуле образования, хирургическая лапароскопия.

Методы исследования.

Были использованы общеклинические, функци-

ональные, иммунологические, биохимические и статистические методы ис-
следования.

Научная новизна диссертационного исследования

заключается в сле-

дующем:

создана впервые комплексная программа обследования больных с доб-

рокачественными образованиями яичников до оперативного лечения, позво-
ляющая с высокой степенью вероятности прогнозировать характер образова-
ния яичника для исключения диагностических ошибок в выборе тактики ле-
чения;

определили результаты исследования роль иммунной системы в разви-

тии опухолевого процесса, изучили характер дисбаланса иммунологических
(цитокинов), молекулярно-биологических (VEGF) и показателей факторов
апоптоза (Р

53

и Bcl-2) в развитии ДЭОЯ.

показали, что все виды доброкачественных опухолей яичников имеют

достоверно высокие показатели IL-6 и TNF-α по сравнению с контрольной
группой, но при этом они характеризуются более низким содержанием, чем
при злокачественных опухолях;

выявили четкую корреляционную зависимость между нарастанием в сы-

воротке крови и опухолевой ткани яичника факторов неоангиогенеза
VEGFR-1 и VEGFR-2 и соотношения факторов апоптоза Р

53

/bcl-2. Примене-

ние современного ультразвукового допплерометрического исследования для
изучения кровотока в капсуле образования яичника и выявления неоангиоге-
неза позволяет прогнозировать характер образования;

высокие показатели чувствительности, специфичности, коэффициента

асимметрии индексов оценка риска (ОР), оценка шансов (ОШ), информатив-
ности и рангового коэффициента позволяют рекомендовать определение
VEGFR-1 и VEGFR-2, р

53

и bcl-2 и их соотношение Р

53

/bcl-2 в крови и опу-

холи яичника в качестве маркеров для прогнозирования характера образова-
ния и возможного рецидивирования ДЭОЯ и ООЯ.
Разработана и научно обоснована реабилитационная программа ведения
оперированных больных для профилактики рецидивов образования в опери-
рованном яичнике.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

для практической гинекологии предложена, внедрена и апробирована

программа дооперационного обследования больных с образованиями яични-
ков в первичном звене и гинекологических стационарах для прогнозирова-
ния характера образования (доброкачественное или злокачественное) и ре-
шения вопроса о выборе метода (лапаротомия или лапароскопия) и объема


background image

33

оперативного лечения (аднексэктомия или цистэктомия), а также прогноза
дальнейшего течения;

результаты исследования оформлены в виде 3 методических рекоменда-

ций и внедрены в практику семейных поликлиник и гинекологических ста-
ционаров в 8 районах г.Ташкента, в городах Самарканде, Алмалыке, Чирчи-
ке, Намангане, Нукусе и Карши на основе внедрения результатов инноваци-
онного грантового проекта 2012-2013гг. «Внедрение современных эффектив-
ных методов диагностики и лечения доброкачественных опухолей яичников,
профилактика их осложнений»;

методы обследования больных с доброкачественными образованиями

яичников включены в учебную программу цикла гинекология, рабочую про-
грамму и методическое пособие для преподавателей кафедр акушерства и
гинекологии лечебного и медико-педагогического факультетов.

Достоверность полученных результатов

подтверждается на основании

объективных клинических, иммунологических, ультразвуковых, биохимиче-
ских и статистических методов исследования.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследо-

вания.

Результаты работы имеют значение для теоретической медицины, по-

скольку раскрывают существенные патогенетические механизмы развития
доброкачественных образований яичников.

Полученные данные иммуноло-

гических исследований позволяют определить роль иммунной системы и ее
дисфункции в развитии доброкачественных опухолей и опухолевидных обра-
зований яичников. Применение молекулярно-биологических и иммунологи-
ческих исследований (р

53

и bcl-2) позволяют определить маркеры апоптоза, а

также эндотелиального фактора роста, онкомаркера СА125, которые можно
использовать для прогнозирования рецидива или процессов озлокачествле-
ния в оставшемся яичнике. Результаты диссертационной работы

имеют прак-

тическое значение т.к. предложено проведение комплексного обследования
до операции с проведением УЗИ с допплерометрией для прогнозирования
характера образования и проведения малоинвазивных органосохраняющих
лапароскопических операций. Это позволило снизить частоту выявления
злокачественных и пограничных опухолей яичников после лапароскопиче-
ских операций. Выявленные нарушения в иммунной системе больных (до-
стоверно высокие показатели IL-6 и TNF-α, фактора роста эндотелия и онко-
маркера СА125) указывают на вероятность злокачественного характера обра-
зования яичника и требуют направления больной в онкологический стацио-
нар для радикального лечения. Предложено комплексное реабилитационное
лечение после операции, которое позволило снизить частоту рецидива обра-
зования яичника.

Внедрение результатов исследования.

Методические рекомендации

«Диагностика, профилактика и лечение бесплодия у больных с доброкачес-
твенными образованиями яичников в послеоперационном периоде», «Предо-
перационная подготовка и реабилитационное лечение больных с доброка-
чественными опухолями яичников», которые были внедрены в практическое
здравоохранение (заключение Министерства Здравоохранения РУз №17 от


background image

34

26.09.2014 г.). Предложенная реабилитационная программа позволила
снизить рецидивы образования яичника с 2,3 до 0,3%.

Апробация работы.

Основные положения, изложенные в диссертации,

представлены и доложены 12 научно-практических конференциях, в том
числе 5 международных конгрессах, конференциях, в частности, на The 14

th

World congress of Gynecological Endocrinology, Firenze, 2010, 13

th

World Con-

gress on Menopause, Rome, June 8-11. 2011, XVI International Congress on Re-
habilitation in Medicine and Immunorehabilitation – Paris, March 28, 2011, The
World Congress on BCGIP, Barcelona, Spain, may 3-6, 2012 «Building consensus
out of controversies in gynecology, infertility and perinatology», на V Всемирном
конгрессе по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по
астме - Москва 21-24 апреля 2007г., V съезд онкологов и радиологов стран
СНГ. – Ташкент, 14-16 мая 2008г, республиканских конференциях в
Андижане, 2010, Ургенче, 2011, Карши, 2012, Самарканде, 2013, на VIII
съезде акушеров-гинекологов Узбекистана с международным участием,
Ташкент, 2013, на межкафедральном совещании с участием кафедр
акушерства и гинекологии ВОП, биологической и биоорганической химии,
микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии(май, 2014г). Работа
обсуждена на научном семинаре при научном совете (ноябрь, 2014).

Опубликованность результатов.

По теме диссертации опубликовано

50 научных работ, из них 18 статей опубликовано в журналах утвержденных
ВАК, 2 статьи в зарубежных научных журналах 15 тезисов в зарубежных
научных сборниках международных конференций.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения,

семи глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка
литературы, содержит 191 страницу компьютерного текста, включает 21
таблицу и 31 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ


Во введении

показана актуальность диссертационной работы, сформу-

лированы цель и задачи исследования, приводится научная новизна и науч-
но-практическая значимость результатов. Представлены основные положе-
ния, выносимые на защиту.

В первой главе

диссертации приводится обзор литературы. В обзоре

проанализированы современные данные об эпидемиологии, этиологии, пато-
генезе и диагностике доброкачественных образований яичников, состоянии
иммунной системы, роли различных методов диагностики в прогнозировании
характера опухоли до операции.

Во второй главе

диссертации описаны материалы и методы исследова-

ния. В соответствии с целями и задачами работы ретроспективно изучено
8527 историй болезни гинекологических больных, поступавших на оператив-
ное лечение за период 2003-2012 годы в гинекологическое отделение, из них
по поводу доброкачественных образований яичников оперировано 2775
больных. Проспективное исследование включало 439 больных, которые, по-


background image

35

сле гистологического исследования капсулы образования были разделены на
4 группы: 1 группа - 141 пациентка с ДЭОЯ,
2 группа - 178 пациенток с ООЯ, 3 группа (сравнения) - 102 пациентки с
другими видами ДЭОЯ, 4 группа (сравнения) – 18 больных со злокачествен-
ными и пограничными опухолями яичников. Контрольную группу составили
26 здоровых женщин.

Пациентки 4 группы поступали на оперативное лечение по поводу доб-

рокачественного образования яичника в основном на фоне бесплодия. Гисто-
логическое исследование капсулы удаленного образования выявило началь-
ные признаки пограничных или злокачественных образований.

Возраст обследованных колебался от 17 до 65 лет. Средний возраст об-

следованных составил в 1-группе 29,7±0,61 лет, во 2-группе –27,8±0,84 лет, в
3-группе –27,8±3,42 лет, в 4-группе – 37,4±3,42 и в контрольной группе -
29,5±1,37 лет. Длительность заболевания с момента выявления образования
яичника до поступления на оперативное лечение составляла от 2-3-х месяцев
до 3 лет.

Общеклиническое обследование проводили по стандартной схеме

предоперационного обследования. Наличие образования яичника, выявлен-
ного при гинекологическом осмотре, подтверждалось УЗИ органов малого
таза. Трансвагинальную эхографию в сочетании с цветным допплерографи-
ческим картированием (ЦДК) т.е. путем энергетического допплера, осу-
ществляли всем пациенткам с помощью прибора LOJIC-400, KL (США-
Япония), используя мультичастотные датчики с частотой 2,5 и 3,5 МГц,
трансвагинальные датчики с частотой 5 и 7 МГц. Размеры образований яич-
ников колебались от 6 до 15 см в диаметре. Допплерометрия интра- и экстра-
капсулярного кровотока проводилась до оперативного лечения для прогнози-
рования характера образования яичника и позволяла изучить характер кри-
вых скоростей кровотока, индекс резистентности (ИР) в маточных, яичнико-
вых и опухолевых сосудах, а также наличие и локализацию внутриопухоле-
вого кровотока. Данные ЦДК оценивали и сопоставляли с уровнем опухоле-
вого маркера СА-125 до операции, а также с показателями апоптоза Р53 и
bcl-2.

Определение уровня опухолевого антигена СА-125 в периферической

крови производили иммуноферментным анализом на плашках тест-системой
фирмы «Hoffmann La Roche» (Швейцария). В качестве верхней границы нор-
мы была принята величина 35 ед/мл.

Концентрацию интерлейкинов IL-6 и TNF-α определяли в сыворотке

крови, в перитонеальной жидкости и жидкости из кисты методом ИФА с ис-
пользованием тест-систем «Вектор-Бест» набором реагентов А-8768, Россия,
Новосибирск. Для определения содержания маркеров апоптоза – белка р53 и
белка bcl-2 до операции у больных брали кровь, выделяли сыворотку крови.
Во время операции осуществляли забор перитонеальной жидкости и жидко-
сти из кисты, брали биоптаты из капсулы опухоли яичника, а также биоптат в
пределах здоровой ткани яичников.


background image

36

Уровень показателей апоптоза р53 и bcl-2 определяли твердофазным

иммуноферментным методом на анализаторе ФЕ-858 (фирмы Shanghai C3
ANTAI Diagnostics Co, LTD) с использованием набора тест систем фирмы
ELISA – Австрия. Лапароскопию осуществляли всем больным с помощью
комплекса аппаратуры фирмы «Wisar» (Германия). Больных к лапароскопии
готовили так же, как и к лапаротомии. Обезболивание с применением спи-
нальной анестезии и потенцирования внутривенным введением кетамина или
калипсола. Оперативную лапароскопию проводили по общепринятой мето-
дике. Все удаленные ткани направляли на гистологическое исследование.

В послеоперационном периоде, с учетом результатов гистоанализа уда-

ленного образования яичника, пациенткам назначали реабилитационное ле-
чение, в которое входили препарат системной энзимотерапии вобензим,
оральные контрацептивы в течение 3-6 месяцев циклично и с целью иммуно-
коррекции назначали полиоксидоний 2,0 в/м от 5 до 10 раз, иммуномодулин
1,0 в/м или тимоген 1,0 в/м.

Гистоморфологические исследования капсулы для выявления характера

образования (доброкачественных, пограничных и злокачественных кистом)
яичников проводили в Центре патологической анатомии (директор акад. АН
РУз, проф. Абдуллаходжаева М.С., д.м.н. Турсунов Х.З.) по стандартной ме-
тодике. Кусочки ткани капсулы 1×1 см, взятые из центральных и перифери-
ческих частей, а также кусочки ткани яичника фиксировали в 10% нейтраль-
ном формалине или 80% спирте, заливали парафином, срезы окрашивали ге-
матоксилином и эозином.

Полученные при исследовании данные подвергли статистической обра-

ботке на персональном компьютере Pentium-IV с помощью программного
пакета Microsoft Office Excel-2003, включая использование встроенных
функций статистической обработки с расчетом стандартных статистических
показателей (M, m,

) по критерию и равенства генеральных дисперсий (F –

критерий Фишера). Оценку информативности диагностических критериев
(чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогно-
стическая значимость) и относительного риска (RR) осуществляли по P.
Флетчер, различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В третьей главе

диссертации представлены результаты ретроспектив-

ного и проспективного исследования.

Как показал анализ, за последние 10

лет частота операций по поводу ДЭОЯ колебалась от 28,9 до 34,6% от всех
видов гинекологических операций, и за последние 5 лет стабильно составля-
ла одну треть. Из года в год постепенно увеличивается частота лапароскопи-
ческих операций по сравнению с лапаротомными от 77,6 до 97,1%, причем за
последние 5 лет - стабильно выше 90%, что характерно для нынешнего
уровня развития малоинвазивной хирургической помощи во всем мире, в том
числе, и в нашей республике.

Гистологически среди ДЭОЯ чаще встречались ДЭОЯ, представленные

серозными (от 49 до 67%) и муцинозными кистомами (от 3 до 7%), несколько
реже встречались дермоидные кисты (от 30 до 45%), редко встречалась фиб-


background image

37

рома яичника (около 1,5%). ООЯ были представлены фолликулярной кистой,
кистой желтого тела, эндометриоидной, пароовариальной кистой. Погранич-
ные и злокачественные опухоли, которые выявлялись при гистологическом
исследовании капсулы удаленного образования, за период 2005-2012гг. со-
ставляли от 0,8 до 2,9% соответственно. За последние 3 года (2010-2012гг.)
частота их выявления снизилась от 2,3% до 0,3% от всех операций. Это ука-
зывает на улучшение качества предоперационного обследования после внед-
рения в практику современных методов исследования и направления боль-
ных с пограничными и злокачественными опухолями яичников в онкологи-
ческие стационары.

Проспективные исследования были проведены с 2008 по 2012гг. у 439

больных, поступавших на оперативное лечение по поводу образования яич-
ника. Возраст обследованных колебался от 17 до 65 лет. Наиболее частым
возрастом выявления образований яичников у обследованных нами пациен-
ток был от 20 до 39 лет, всего 324 женщины (73,8%), т.е. в активном репро-
дуктивном возрасте. Следовательно, в группу риска на развитие доброкаче-
ственных опухолей яичников входят женщины активного репродуктивного
возраста от 20 до 39 лет.

В 4 группе с гистологически установленной злокачественной в началь-

ной стадии или пограничной опухолью яичника более половины (55,5%)
женщин были в молодом репродуктивном возрасте. Это свидетельствует о
том, что выявление образования яичника практически в любом возрасте яв-
ляется показанием для тщательного дооперационного обследования для ис-
ключения злокачественных опухолей.

Сведения о соматическом анамнезе, несомненно, указывают на роль

перенесенных в анамнезе заболеваний, приводящих к спонтанной форме
вторичного иммунодефицитного состояния, что обусловливает повышение
индекса перенесенных заболеваний в репродуктивном возрасте. Наиболее
частыми из перенесенных заболеваний у женщин с ОАА были простудные
заболевания верхних дыхательных путей (120%), причем 25,5% из них
отмечали частые простуды в анамнезе. Частота их была достоверно выше у
пациенток всех групп по сравнению с контрольной группой (38,5%, P<0,05).
В течение жизни более двух третей обследуемых переболели такими
заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей. Детские инфекции в
анамнезе были более чем у четверти больных; особенно больше у пациенток
3-группы (49,0%) с дермоидными кистами (р<0,01) и у пациенток 4 группы
(44,4%). У 33,6% из них было 2 и более инфекционных заболевания, в том
числе и вирусный гепатит. Довольно частыми заболеваниями в анамнезе у
больных являлись цистит и хронический пиелонефрит, заболевания
желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, колит, аппендицит,
холецистит, хронический гепатохолецистит) анемия и др. В целом, индекс
перенесенных заболеваний в 1, 2, 3, 4 группах почти в два и более раза
превышает этот показатель в контрольной группе (2,95; 1,82; 1,95; 2,33 и 1,11
соответственно).


background image

38

Наличие образования яичника зачастую не имеет клинической симпто-

матики, в то же время клинические признаки опухолей яичников не являются
специфичными для данного заболевания. Так, образование в области яични-
ков было выявлено случайно во время профилактического осмотра у 126
(28,7%) больных, без каких-либо клинических признаков. По частоте на пер-
вом месте стоят жалобы на нарушения менструально-овариального цикла
(МОЦ) у 215 (49%) женщин, на втором - частые ноющие боли внизу живота,
которые часто сочетались с альгоменореей (всего у 41,8%), особенно (Р<0,05)
у пациенток 2-группы.

Изучение репродуктивной функции обследованных пациенток выявило

что, по количеству родов в анамнезе меньше всего их было у пациенток 1-
группы по сравнению с другими группами. У одной трети больных (149 -
33,9%) образование яичников впервые выявлено в связи с обследованием по
поводу бесплодия. Частота самопроизвольных и искусственных абортов со-
ставляла в среднем 1,4 на 1 женщину и чаще отмечались в анамнезе у паци-
енток 2 и 4 групп. Таким образом, наиболее часто встречающимися факто-
рами риска развития доброкачественных образований яичников: частые про-
студные, инфекционные и другие соматические заболевания, повышенный
индекс заболеваемости, различные нарушения МОЦ и репродуктивной
функции, бесплодие, частые аборты, воспалительные заболевания гениталий.

Всем обследованным пациенткам осуществляли трансабдоминальную и

трансвагинальную эхографию. УЗИ позволили уже до операции предполо-
жить характер образования, особенно при простых фолликулярных, дермо-
идных и эндометриоидных кистах, при папиллярной кистоме, что было под-
тверждено при гистологическом исследовании удаленной капсулы. Так, у
пациенток 2-группы с ООЯ при УЗИ дооперационный диагноз совпал с ги-
стологическим диагнозом у 97,7%.

Допплерометрия показала, что при ДЭОЯ кровоток, обычно, имеет пе-

риферический характер. В то же время, в тех случаях, когда имелось разрас-
тание сосочков на внутренней поверхности капсулы опухоли (серозные па-
пиллярные кистомы), то определялся не только периферический, но и цен-
тральный внутриопухолевой кровоток. Периферический внутриопухолевой
кровоток был отмечен при ДЭОЯ, при ООЯ, а также во всех случаях зрелых
тератом и при эндометриоидных кистах (100%), что характеризовалось опре-
делением более высокого индекса резистентности (ИР) от 0,58 до 0,71.

Специфичность определения периферического внутриопухолевого кро-

вотока оказалась достаточно высокой - 92% при ДЭОЯ. ИР в сосудах у этих
пациенток мало отличался и колебался от 0,50 до 0,55, что указывает на
среднюю степень сосудистого сопротивления или среднюю степень качества
кровотока в капсуле образования, а при пограничных эпителиальных опухо-
лях от 0,40 до 0,49.

При кистах яичника не были выявлены неоваскуляризация или цен-

тральный внутриопухолевой кровоток. Неоваскуляризация, т.е. интенсивный
центральный и периферический внутриопухолевой кровоток, чаще был вы-
явлен при ДЭОЯ (19%), при пограничных кистомах (83,4%) и при адено-


background image

39

карциномах яичника. Обнаружение неоваскуляризации и снижение ИР при
допплерометрии кровотока в капсуле образования яичника, свидетельствую-
щего о развитии ангиогенеза, характерно больше для пограничных и злока-
чественных опухолей яичника и является специфичным тестом, а при ДЭОЯ
– является фактором риска на развитие в дальнейшем осложнений.

В четвертой главе

диссертации приводятся результаты хирургического

лечения ДЭОЯ и гистологических исследований. Всем 439 пациенткам про-
ведено оперативное удаление образования яичника. Тщательное доопераци-
онное обследование больных для определения характера образования позво-
лило произвести операцию цистэктомии у 413 (94%) пациенток путем лапа-
роскопии, остальным 26 (6,0%) пациенткам была произведена лапаротомия
и цистэктомия (2,7%) или аднексэктомия (3,3%). Приведены результаты со-
поставления характера оперативного вмешательства, которые подтвердили
высокую эффективность современной малоинвазивной лапароскопии по
сравнению с традиционной лапаротомией при лечении ДЭОЯ. Также приве-
дены результаты гистологического исследования удаленных тканей.

В пятой главе

приведены результаты исследования состояния иммун-

ной системы у больных с ДЭОЯ и ООЯ, некоторых показателей иммунитета.
Результаты исследования концентрации провоспалительных цитокинов IL-6
и TNF-α в сыворотке периферической крови показали, что в указанных груп-
пах выявлено достоверное, более высокое значение IL-6 (Р<0,05) у женщин
со злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с показа-
телями при ДЭОЯ, а также по сравнению с контрольной группой. Исследо-
вания показали также большую вариабельность содержания IL-6 и TNF-α в
сыворотке периферической крови больных с ДЭОЯ. Так величина IL-6 соста-
вила в среднем 16,6±2,6 пг/мл, а TNF-α 8,4±2,10 пг/мл в 1-группе, а для груп-
пы больных со злокачественными и пограничными образованиями яичников
- 22,8±5,92 пг/мл и 16,5±4,8 пг/мл соответственно.

Результаты изучения концентрации TNF-α в сыворотке периферической

крови выявило достоверное повышение (Р<0,05) уровня TNF-α в крови
больных со злокачественными образованиями на фоне некоторого снижения
уровня IL-6 (Р<0,05). Анализ показал (табл. 1), что уровень TNF-α в крови
больных с ДЭОЯ был повышен в 1,5 раза против контроля (Р>0,05), а в
группе пациентов со злокачественными опухолями выявлено 3-кратное по-
вышение TNF-α по сравнению с контролем (Р<0,05) и 2-кратное повышение
по сравнению с группой с ДЭОЯ (Р<0,05).

Таблица 1.

Уровни IL-6 и TNF-альфа в крови у больных с опухолями

яичников (М±m пг/мл)

Группы обследованных

TNF-α

IL-6

1 группа. Доброкачественная эпите-

лиальная опухоль яичников (n=42)

8,4±2,10*

16,6±2,6*

2 группа. Опухолевидные образова-

7,5±0,57

11,6±0,8*


background image

40

ния яичников (n=12)
3 группа. Дермоидные кисты (n=8)

9,8±0,93

13,8±1,2*

4-группа. Пограничные опухоли яич-
ников (n=16)

16,5±4,8* ^

22,8±5,92*^

Контрольная группа (n=16)

5,45

1,6

4,46±0,83

Примечание: * - достоверность различий между значениями исследуемых групп с

контрольной группой; ^ - достоверность различий между исследуемыми группами
(Р<0,05)

Нами выявлено достоверное повышение (Р<0,05) в крови IL-6 в группах

больных доброкачественными (4-кратное повышение) и злокачественными
опухолями (5-кратное) по сравнению с контролем.

Во время операции проводили забор перитонеальной жидкости и затем

жидкости из кисты, где также были выявлены повышенные показатели TNF-
α и IL-6. Повышение IL -6, который экспрессируется опухолевыми клетками,
свидетельствует о том, что и в ООЯ, и в ДЭОЯ идут процессы пролиферации,
которые могут привести в дальнейшем к малигнизации, что подтверждает
необходимость оперативного удаления образований яичника.

Таким образом, нами обнаружено повышение провоспалительных цито-

кинов ИЛ-6 и TNF-α в сыворотке периферической крови, в жидкости из ки-
сты и перитонеальной жидкости пациентов с доброкачественными и злокаче-
ственными опухолями, которые позволяют рассматривать их как маркер
агрессивности и возможного злокачественного течения заболевания.

Наиболее перспективным на сегодняшний день является использование

онкомаркера СА125. Для определения прогностической значимости онко-
маркера СА125 в дооперационном обследовании больных с ДЭОЯ нами были
проведены исследования у пациенток, которым планировалась хирургиче-
ская лапароскопия. Несмотря на то, что средние показатели СА125 1,2,3-
группах были в пределах нормы, однако они были достоверно выше (Р<0,05),
чем в контрольной группе (табл.2).

Таблица 2

Показатели онкомаркера СА-125 в крови при различных видах об-

разований яичников до оперативного лечения

Гистологический тип

образования

Число об-
следован-

ных

Колебания показателя

СА-125

M ±m

min

max

1 группа. ДЭОЯ:
(серозные и псевдо-
муцинозные)

72

8,3

60,3

22,6±1,26*

2 группа. Кисты яич-
ника

68

3,1

51,7

26,5±2,93*

3 группа. Зрелые те-
ратомы (дермоидные
кисты)

35

4,8

31

20,9±1,47*


background image

41

4 группа. Погранич-
ные
опухоли

12

8,0

354,9

74,4±33,4*

&

Контрольная группа

14

2,1

8,3

5,2±1,5

Примечание: * - достоверно различие по сравнению с контрольной группой. (*-P<0,01)
^ - достоверно различие по сравнению со 2 группой. (^-P<0,01)
& - достоверно различие по сравнению с 3 группой. (& - P<0,05; &&-P<0,01)

Резкий подъем уровня онкомаркера СА125 наблюдался при воспали-

тельном процессе в яичнике, который после проведенного оперативного и
реабилитационного лечения больных снизился на 15-30%, а в последующем
через 4 месяца - снизился до нормы. В послеоперационном периоде отмечено
снижение величины онкомаркера. Это свидетельствует о том, что одним из
источников этого белка в крови являются опухолевые клетки. Прогностиче-
ская значимость онкомаркера СА125 при аденокарциноме составила 100%,
при пограничных опухолях - 80%. При дермоидных кистах - только 2,9%, а
отрицательная – 97,1%. У пациенток с ДЭОЯ положительная прогностиче-
ская значимость СА 125 составила 11,1%.

В целом же при доброкачественных образованиях яичников положи-

тельная прогностическая значимость определения онкомаркера СА125 соста-
вила 86,8%, что позволяет использовать его в качестве диагностического те-
ста, позволяющего прогнозировать характер образования яичника до опера-
ции.

Таблица 3

Диагностическая специфичность внутриопухолевого кровотока

при различных видах образований яичника

Гистологический тип

образования

n

Периферический

кровоток

ИР

Специфич-

ность (%)

есть

нет

Кисты яичника

19

17

2

0,57±0,09

90,5

Зрелые тератомы

6

6

-

0,58±0,06

100

Эндометриоидные
кисты

9

9

-

0,58±0,05

100

Кистомы яичника се-
розные и псевдому-
цинозные

24

22

2

0,55±0,08

92

Пограничные эпите-
лиальные кистомы

5

5

-

0,45±0,04

100

Гранулезоклеточная

1

1

-

0,40±0,07

100


background image

42

опухоль

Для определения информативности онкомаркера СА-125 для доопера-

ционной диагностики характера образования яичника одновременно прово-
дили комплексное УЗИ с применением допплерометрии. Снижение ИР (0,40-
0,52) характеризовалось одновременным повышением значений онкомаркера
СА-125 (354,9 и 283,3). В целом у пациенток 1 группы ИР был средней вели-
чины (от 0,56 до 0,60) при значениях СА-125 в пределах нормы. У пациенток
2-группы с ООЯ при УЗИ дооперационный диагноз совпал с гистологиче-
ским диагнозом при исследовании капсулы после операции у 97,7%.

Выявлено достоверно более высокое значение IL-6 и TNF-α у женщин со

злокачественными образованиями яичников по сравнению с показателями
при ДЭОЯ, а также по сравнению с данными контроля.

Информативность исследования на онкомаркер СА125 повышается при

одновременном проведении УЗИ с допплерометрией кровотока капсулы об-
разования при дооперационном обследовании больных.

Повышение онкомаркера СА125 и обнаружение неоваскуляризации с

низкими значениями ИР свидетельствует о том, что вероятно опухоль может
быть злокачественной или пограничной, т.е. позволяет прогнозировать ха-
рактер опухоли и решить вопрос о характере и объеме оперативного лечения.

В шестой главе

представлены результаты исследования содержания

VEGF и его рецепторов в сыворотке крови и лизатах опухолевой ткани в
сравниваемых группах больных женщин с ДЭОЯ и ООЯ. Анализ результатов
показал, что концентрация VEGFR-1 и VEGFR-2 в сыворотке крови обсле-
дуемых пациенток существенно превышала уровень контроля - у больных с
ДЭОЯ соответственно в 2,10 и 3,22 раза (Р<0,001), а у больных с ООЯ - в
1,73 и 2,32 (Р<0,001) раза соответственно (рис).

Сходные данные нами выявлены в тканях, из опухолей яичников, где

содержание VEGFR-1 в VEGFR-2 в опухолевой ткани больных ДЭОЯ было
статистически значимо выше, по сравнению с контролем в 2,1 (Р<0,001) и
1,86 (Р<0,001) раза, а при ООЯ – в 1,43 и 1,37 (P<0,01) раза соответственно.


VEGFR-1

143,5

296,8 *

*

248,6

0

50

100

150

200

250

300

350

Группа

Контроль

ДЭОЯ

ООЯ


background image

43


* - р < 0,05 по отношению к контролю

Рис. Содержание VEGFR-1 и

VEGFR-2 в сыворотке крови
пациентов с ДЭОЯ и ООЯ до

операции


Через 6 месяцев после эндоско-

пической операции у 33 (82,5%) па-
циенток, перенесших операцию по
поводу ДЭОЯ и ООЯ, уровень в сы-
воротке крови VEGFR-1 и VEGFR-2 были в пределах контроля. У 7 (17,5%)
пациенток из 1-группы и у 1 (2,9%) во 2-группе в послеоперационном пери-
оде развился рецидив опухолевого образования яичника. При оценке в кро-
ви содержания VEGFR-1 и связанное с этим развитие рецидивов ДЭОЯ и
ООЯ в течение 6 месяцев по показателю чувствительности составляет 74,1 и
56,0%, специфичность после операционного вмешательства – 69,2 и 10,0%.
Доверительная точность (ДT) - 60,0 и 57,1%, априорная вероятность (Р) –
0,69 и 0,68;оценка риска (ОР) - 95%; доверительный интервал (ДИ) -3,33 и
1,58; оценка шансов (ОШ) 3,89 и 2,6; информативность (ИН) - 20,0 и 19,0%, а
ранговый коэффициент (РК) ДЭОЯ – 26,9 и 25,6 баллов. По показателю
VEGFR-2 - чувствительность составила 63,3% и 50,0%; специфичность (СП)
-70,0 и 14,3 %; ДT - 65 и 54,3%; P - 0,86 и 0,70; OP - 3,48 и 1,66; ОШ - 9,89 и
3,2; ИН-36,8 и 24,0; РK-34,2 и 33,3 балла. Следует отметить, что при опреде-
лении в крови факторов роста установлено, что они у женщин с ДЭOЯ были
существенно выше, чем у женщин с ООЯ.

Такое различие в показателях значимости прогноза VEGFR-1 и VEGFR-

2 свидетельствует о возможных различных источниках поступления этих ан-
гиогенных факторов в сыворотку крови из тканевых структур опухолевых
тканей.

В то же время, это указывает на то, что у женщин с ДЭОЯ опухолевой

процесс, в большой степени, реализует свои биологические эффекты через
экспрессию VEGFR-2.

Таблица 4

Содержание VEGFR-1 и VEGFR-2 в сыворотке крови и лизатах из

опухолевых тканей больных с ДЭОЯ и ООЯ (M±m)

Морфологический

характер заболе-

вания (группы)

В сыворотке крови

В тканях

VEGFR-1,

пг/мл

VEGFR-2,

нг/мл

VEGFR-1,

пг/мг белка

VEGFR-2,

пг/мг белка

VEGFR-2

3,7

11,9 *

8,6 *

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Группа

Контроль

ДЭОЯ

ООЯ


background image

44

1гр. ДЭОЯ, n= 40

2гр. ООЯ, n= 35

Контроль, n= 20

296,8±20,48

*

248,6±19,39

*∆

143,5±8,62

11,9±0,62

*

8,6±0,66

*∆

3,7±0,24

58,8±4,91

*

40,2±2,37

*∆

28,1±0,56

168,7±7,49

*

124,6±9,98

*∆

90,8±8,22

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с контролем;
∆ - Р<0,05 по сравнению с ДЭОЯ

Оценивая соотношения ангиогенных факторов, нами обнаружена четкая

зависимость между содержанием VEGFR-1 и VEGFR-2 в сыворотке крови и
в опухоли у женщин с ДЭОЯ, которая составила r = 0,74 и 0,86 (P<0,01 и
P<0,001), а слабая - у женщин с ООЯ r = 0,31и 0,27 (Р > 0,1).

Таким образом, высокие показатели чувствительности, специфичности,

коэффициента асимметрии индексов ОР, ОШ, информативности и рангового
коэффициента позволяют рекомендовать использование определения
VEGFR-1 и VEGFR-2 в крови и опухоли яичника в качестве маркеров для
прогнозирования характера образования и возможного рецидивирования
ДЭОЯ и ООЯ.

Проведенными нами исследованиями установлено, что у женщин с

ДЭОЯ и ООЯ в сыворотке крови и опухолевой ткани наблюдается высокий
уровень маркеров апоптоза p53 и bcl-2, которые существенно превышают
данные в контроле. Нами проведен корреляционный анализ зависимости р53
от уровня bcl-2 в крови и тканевых структурах. Установлено, что у женщин с
ДЭОЯ показатель r между показателями р53 и bcl-2 был сильным и обратным
как в сыворотке крови – r = -0,83(Р<0,001), так и в опухолевой ткани – r = -
0,86 (Р<0,001), а у женщин с ООЯ – r = -0,77 (Р<0,001) и – r = -0,79 (Р<0,01).
Так же нами выявлена прямая сильная связь между уровнем р53 в сыворотке
крови и содержанием его в опухолевой ткани, которая составила r = 0,82
(Р<0,001) и 0,80 (Р<0,001) у женщин с ДЭОЯ и с ООЯ; уровень bcl-2 соста-
вил 0,85 и 0,83 (Р<0,001) соответственно в группах.

Вместе с тем есть некоторое несоответствие между изменением уровня

р53 в сыворотке крови в тканях bcl-2. Такое несоответствие может быть свя-
зано с особенностью роли bcl-2 в ингибиции активности р53 в тканях опухо-
ли у женщин с ДЭОЯ и ООЯ. В связи с этим представляло особый интерес
изучить интегральные коэффициенты между р53/ bcl-2 в сыворотке крови и
тканях в сравниваемых группах женщин с ДЭОЯ и ООЯ.

Установлено, что в сыворотке крови у женщин ДЭОЯ интегральный по-

казатель р53/ bcl-2 был ниже на 14,3% (Р<0,05), а с ООЯ наоборот выше на
21,4% (р<0,05) по сравнению с контролем, а в тканях у женщин с ДЭОЯ от-
ношения р53/bcl-2 были в пределах контроля, в тоже самое время у женщин с
ООЯ превышал на 14,3% (Р<0,05).

Таблица 5.

Показатели содержания в сыворотке крови и тканях маркеров апоптоза

р53 и bcl-2 у женщин с ДЭОЯ и ООЯ, М±m


background image

45

Группа

В сыворотке крови

В тканях

р53,

пг/мл

bcl-2,
пг/мл

р53/ bcl-

2

р53,

пг/мл

bcl-2,

пг/мл

р53/ bcl-2

ДЭОЯ, п=40

0,81±0,41

*

∆

6,98±0,364

*

∆

0,12±0,003

*

∆

1,38±,071

*

∆

10,74±0,548

*∆

0,13±0,0035

*∆

ООЯ, п=35

0,94±0,046

*

5,64±0,310

*

0,17±0,006

*

1,98±0,110

*

12,34±0,850

*

0,16±0,005

Контроль-

ная, п=20

0,66±0,034 4,85±0,241 0,14±0,005 1,13±0,060

8,26±0,725

0,14±0,004

Можно полагать, что более выраженные изменения уровня интегрально-

го коэффициента р53/bcl-2 в сыворотке крови и более сниженный его уро-
вень тканях на 29,4 и 18,8% (Р<0,01 и Р<0,05) соответственно у женщин с
ДЭОЯ по сравнению с ООЯ отличают их по форме и тяжести заболевания.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у женщин с

ООЯ и ДЭОЯ в опухолевой ткани увеличиваются проапоптотический белок
р53 и антиапоптотический белок Bcl-2, которые адекватно возрастают и в
сыворотке крови. Различия же в степени роста этих показателей у женщин с
ООЯ и ДЭОЯ, свидетельствуют о важности их патогенетической роли в про-
грессировании опухолевого процесса, а также позволяют их рекомендовать
для дифференциальной диагностики и прогнозирования этих заболеваний.

Значительный интерес в наших исследованиях представлял вопрос связи

между показателями апоптоза р53 и bсl-2 с VEGFR-1 VEGFR-2. Анализ кор-
релятивных связей показал, что показатели апоптоза р53 и bcl-2, как в сыво-
ротке крови, так и в тканях имеют прочную прямую зависимость с парамет-
рами ангиогенеза VEGFR-1 и VEGFR-2. Так, у женщин с ДЭОЯ и ООЯ пока-
затель р53 был связан с VEGFR-1 в сыворотке r=0,63 и 0,61 (Р<0,05), в тка-
нях – r=0,81 и 0,80 (Р<0,01) с VEGFR-2 – у больных с ДЭОЯ r=0,80 и ,087
(Р<0,01 и Р<0,001), с ООЯ – r= 0,77 и 0,83 (Р<0,01 и 0,001); bcl-2 у женщин с
ДЭОЯ в сыворотке крови с VEGFR-1 – r= 0,77 (Р<0,01), в тканях r=0,85
(Р<0,001), у женщин с ООЯ соответственно r=0,75 и ,080 (Р<0,05 и р<0,01), с
показателем VEGFR-2 в сыворотке крови у женщин с ДЭОЯ и ООЯ r=0,85 и
0,80 (Р<0,01 и Р<0,001), а в тканях r=0,89 и 0,83 (Р<0,001).

Следовательно, между исследуемыми показателями апоптоза в тканях и

сыворотке крови с показателями неоангиогенеза существует прочная прямая
корреляция как у женщин с ДЭОЯ, так и ООЯ. Исходя из полученных дан-
ных, нами разработан алгоритм прогностических факторов для дифференци-
альной диагностики и прогноза течения заболевания. При действии этиоло-
гического фактора, по-видимому, развиваются процессы неоангиогенеза и
гипоксии, которые как следствие запускают развитие апоптоза – увеличения
в крови и тканях р53 и bcl-2. От соотношения р53/bcl-2 определяется прогноз
течения заболевания. При этом высокий интегральный коэффициент харак-
терен при развитии ООЯ, наоборот, низкий интегральный коэффициент ха-


background image

46

рактерен для развития ДЭОЯ. Для развития ДЭОЯ также характерно высокий
показатель VEGFR-2.

Разработанный алгоритм может служить для проведения мониторинга

в динамике до и после лапароскопической операции в контексте с клиниче-
скими данными.

Качество и информативность дооперационного обследования больных с

образованием яичников, несомненно, зависят от уровня медицинского
учереждения, в которое обратилась пациентка. Не все учреждения оснащены
всем необходимым оборудованием. В связи с этим нами предложены два
вида алгоритма обследования женщин с образованиями яичников.

Для учереждений первичного звена (СВП или поликлиники) этот

алгоритм будет традиционным с включением определения СА125. Для учре-
ждений 2 и 3 уровня (консультативная поликлиника при РМО, городские по-
ликлиники, центры) алгоритм, несомненно, информативней, шире и позволя-
ет применять для прогнозирования современные методы исследования, такие
как УЗИ с допплерометрией кровотока в капсуле образования, определение
цитокинов IL-6 и TNF-α, онкомаркера СА125, маркеров апоптоза P-53 и bcl-
2.

Внедрение этих алгоритмов обследования и прогнозирования позволяет

дифференцированно подходить к выбору учреждения для лечения, метода и
объема оперативного лечения и назначения реабилитационного лечения в за-
висимости от гистологического исследования капсулы удаленного образова-
ния. Показателем качества прогноза образования яичника до операции слу-
жит результат гистологического исследования капсулы образования с окон-
чательным диагнозом. В наших исследованиях расхождение прогностическо-
го и окончательного диагноза составило 0,3%, т.е. снизилось после внедрения
алгоритма обследования почти в 8 раз.

В седьмой главе

представлены результаты проведенного реабилитаци-

онного лечения. Восстановление фертильности было отмечено у 70,6% (у 24
из 34 пациенток с бесплодием) в ближайшие 6 месяцев после операции. До
внедрения предложенного реабилитационного лечения нами выявлены реци-
дивы образования в 10,7% случаев (8 больных). После проведения традици-
онного реабилитационного лечения рецидив выявлен только в 2-х случаях
(4,8%), а после проведенного комплексного реабилитационного лечения с
иммунокоррегирующей терапией рецидивов не было выявлено в течение 18
месяцев после операции, что указывает на эффективность предложенного ле-
чения.

Таким образом, в послеоперационном периоде возможны рецидивы об-

разований в яичнике, и не только в оперированном ранее, но и в интактном
яичнике, что свидетельствует о важности реабилитационного лечения.

Экономическая эффективность.

Применение предложенного нами ме-

тода обследования больных с ДЭОЯ, позволяет проводить малоинвазивную
операцию лапароскопию вместо лапаротомии, сократить расходы на медика-
менты, наркотические препараты для обезболивания во время операции, т.к.
применяется спинальная анестезия с потенцированием кетамином в/в, вместо


background image

47

интубационного наркоза с ИВЛ, на медикаменты в послеоперационном пе-
риоде, сократить койко-дни с 5-6 дней до 1-2 дней.

Подсчет экономической эффективности проводили по формуле, пред-

ложенной Шамшуриной Н.Г и соавт. (2008). «Анализ минимизации затрат
(cost minimization analysis CMA)» по формуле:

СМА = Ст – Слс, где СМА – сумма минимизации затрат на 1 больную,

Ст – стоимость затрат на 1 больную при традиционном оперативном лече-
нии, Слс – стоимость затрат на 1 больную при лапароскопическом оператив-
ном лечении. Стоимость затрат на лечение 1 больной рассчитывается из со-
отношения (СКД х 5) + СМУ, где СКД – стоимость койко-дня, СМУ – стои-
мость медицинских услуг (операция, наркоз, медикаменты, услуги, лабора-
торные исследования). В среднем экономическая эффективность, рассчитан-
ная исходя из цен, определенных по стоимости платных услуг (стоимость
операции лапароскопии, наркоза, койко-дней, медикаментов) в ГРК №9, со-
ставляет около 180 тысяч сум на 1 больную, тогда как при плановой лапаро-
томии c интубационным наркозом и послеоперационном ведении расход на 1
больную составляет – 360-380 тысяч сум, т.е. в среднем экономия составляет
около 180-200 тысяч сум.

Результаты наших исследований позволили определить информатив-

ность маркеров апоптоза Р53 и bcl-2 и определение содержания VEGF, кото-
рые являются перспективными. Они могут быть использованы при сомни-
тельных результатах онкомаркера СА-125 или расхождении данных доппле-
рометрии и величины онкомаркера.

Предложенный нами алгоритм обследования внедрен в семейных поли-

клиниках г.Ташкента. Проведены мастер-классы в 8 РМО с привлечением
врачей-гинекологов и онко-гинекологов родильных комплексов и поликли-
нического звена этих районов, Городского и Республиканского перинаталь-
ных центрах.

Алгоритм обследования также внедрен в 4-х организациях города Са-

марканда (3 РМО и консультативная поликлиника), где проведены мастер-
классы по внедрению метода обследования в практику, в РМО городов Кар-
ши, Алмалык, Чирчик, Наманган и Нукус.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В структуре гинекологических операций частота вмешательств по по-

воду доброкачественных опухолей яичников составляет одну треть. Более
90% доброкачественных образований яичников удаляется путем лапароско-
пии в гинекологических стационарах, оснащенных лапароскопом, что позво-
ляет провести органосохраняющее лечение.

2. За последние 12 лет отмечено «омоложение» возраста пациентов с

доброкачественными образованиями яичников, который составляет от 20 до
40 лет (73,8%). Частота ДЭОЯ составляет 32,1% от всех доброкачественных
образований яичников. Учитывая, что именно при эпителиальных опухолях


background image

48

яичника имеется риск развития рака яичника, необходимо до операции про-
гнозировать характер образования.

3. Среди факторов риска развития доброкачественных образований яич-

ников важное место занимает дисфункция показателей иммунной системы,
что свидетельствует о важности их патогенетической роли в прогрессирова-
нии опухолевого процесса. Все виды доброкачественных опухолей яичников
имеют достоверно высокие показатели IL-6 и TNF-α по сравнению с кон-
трольной группой, но при этом они характеризуются более низким содержа-
нием провоспалительных интерлейкинов, чем при злокачественных опухо-
лях. Высокий уровень IL-6 и TNF-α при злокачественных новообразованиях
яичников позволяют рассматривать их как маркер агрессивности и злокаче-
ственности течения заболевания.

4. У женщин с доброкачественными образованиями яичников увеличи-

ваются проапоптический белок р53 и антиапоптический белок bcl-2, однако,
изменение этих маркеров апоптоза непропорциональное в сыворотке крови и
тканях при ООЯ и ДЭОЯ. Изменение соотношения маркеров апоптоза свиде-
тельствует о нарушении иммунологического контроля и повышении процес-
сов пролиферации, способствующих развитию опухолевого процесса. Увели-
чение параметров апоптоза (р53 и bcl-2) в крови и тканях опухоли, и разли-
чия в степени роста этих показателей у женщин, особенно с ДЭОЯ, позволя-
ют рекомендовать их для дифференциальной диагностики и прогнозирования
осложнений и рецидивирования образований в яичнике.

5. Прогноз течения заболевания определяется величиной интегрального

показателя - соотношения р53/bcl-2. При этом высокий интегральный коэф-
фициент характерен при развитии ООЯ, и наоборот, низкий интегральный
коэффициент характерен для развития ДЭОЯ. Для развития ДЭОЯ также ха-
рактерно наличие высокого показателя VEGFR-2.

6. Определение внутриопухолевого кровотока и неоваскуляризации в

капсуле образования яичника путем допплерометрии позволяет с высокой
степенью вероятности прогнозировать доброкачественный (специфичность
92%) или злокачественный характер образования (специфичность 80%). Вы-
явление неоваскуляризации в капсуле образования яичника ухудшает про-
гноз, может быть признаком малигнизации образования и указывает на пред-
почтение лапаротомного доступа к оперативному лечению по сравнению с
лапароскопическим. Определение онкомаркера СА-125 может быть исполь-
зовано только в комплексе с другими методами дооперационного обследо-
вания.

7. Комплексное обследование, включающее определение онкомаркера

СА-125, УЗИ с допплерометрией кровотока капсулы образования, определе-
ние VEGF и его рецепторов VEGFR-1, VEGFR-2, р53 и bcl-2, определение
интерлейкинов IL-6 и TNF-α позволяют прогнозировать характер образова-
ния (доброкачественное или злокачественное) еще до операции и решить во-
прос о методе оперативного лечения и его объеме. При выявлении повы-
шенных до операции показателей СА-125, р53 и bcl-2 и отсутствии сниже-
ния их величины после операции необходима консультация онкогинеколога


background image

49

для решения вопроса о рецидиве образования и дальнейшего наблюдения и
лечения.

8. Реабилитационное лечение после операции способствует снижению

частоты рецидива образований яичника. Удаление доброкачественного обра-
зования яичника и проведение реабилитационной терапии способствует вос-
становлению репродуктивной функции. Экономическая эффективность от
применения малоинвазивного лапароскопического органосохраняющего опе-
ративного лечения по сравнению с традиционным составляет в среднем на 1
больную 180 тысяч сум.









background image

50

SCIENTIFIC COUNCIL 16.07.2013.Tib.18.01 AT THE TASHKENT PEDI-

ATRIC MEDICAL INSTITUTE ON AWARD OF SCIENTIFIC DEGREE

OF DOCTOR OF SCIENCES

TASHKENT MEDICAL ACADEMY







ABDULLAYEVA LAGIYA MIRZATULLAYEVNA





PREDICTION NATURE OF MASSES AND PREVENTION COMPLICA-

TIONS OF BENIGN EPITHELIAL OVARIAN TUMORS



14.00.01 – Obstetrics and gynecology

(Medical sciences)




ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION







background image

51

Tashkent – 2014


The subject of doctoral dissertation is registered at the Supreme Attestation Commission at

the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under number 30.09.2014/В2014.5.Tib314.

Doctoral dissertation is carried out in Tashkent medical academy.
The full text of doctoral dissertation is placed on web page of scientific council

16.07.2013.Tib.18.01. at the Tashkent pediatric medical institute at http: www. tashpmi.uz

Abstract of dissertation in three languages (Uzbek, Russian, English) is placed on web page of Sci-

entific council www tashpmi.uz and on Information-educational portal “ZiyoNet” (www.ziyonet.uz)

Scientific

consultant:

Babadjanova Guldjahan Sattarovna

doctor of medical sciences, professor

Official

opponents:

Najmutdinova Dilbar Kamariddinovna

doctor of medical sciences, professor

Negmatdjanov Bokhodur Boltaevich

doctor of medical sciences, professor

Atakhanova Nigora Ergashevna

doctor of medical sciences, professor

Leading

organization:

Academician V.I.Kulakov’s Scientific center of Obstetrics,
gynecology and perinatology, Federal State budget institu-
tion, Russian Federation


Defense will take place «___» _____________2014 at _____ at the meeting of scientific council number

16.07.2013.Tib.18.01. at the Tashkent pediatric medical institute at adress: (100140, Republic Uzbekistan, Tash-
kent, Yunusabad district, Bogishamol street, 223. Phone/fax : (99871) 262-33-14 е-mail: tashpmi@gmail.com) .


Doctoral dissertation is registered in Informational-resource centre of Tashkent pediatric medical

institute

№ , it is possible to review it in IRC (100140, Republic Uzbekistan, Tashkent, Yunusabad district, Bogishamol

street, 223. Phone/fax : (99871) 262-33-14 ) email:

tashpmi@gmail.com).

Abstract of dissertation sent out on «___» ______________ 2014 year

(mailing report _______on _________ 2014 year)

A.V.Alimov

Chairman of scientific council on award of scientific

degree of doctor of sciences MD, professor

E.A.Shamansurova


background image

52

Scientific secretary of scientific council on award

of scientific degree of doctor of sciences MD, professor

S.N.Sultanov

Chairman of scientific seminar under scientific

council on award of scientific degree of doctor

of sciences, MD, professor

ANNOTATION OF DOCTORAL DISSERTATION

Topicality and demand of the subject of dissertation.

Pelvic masses - one

of the most frequent pathologies occurring in women of reproductive, premeno-
pausal and postmenopausal age. Absence of symptoms not only at early, but in the
later stages of the disease in many cases leads to untimely identification of patho-
logical process. Adnexal masses in the general structure of their morbidity consist
of 14% of pelvic masses, and TFO (tumor formation of ovary) and BEOT (benign
epithelial ovarian tumors) - up to 80% of all ovarian tumors.

Despite of the fact that benign ovarian tumors and OTF are in one code in

ICD-10 (International classification of diseases) - D27 “Ovarian Tumors”, their
pathogenesis is different, and they make a different contribution to the process of
neoplastic transformation and structure of mortality from pelvic cancer. In light of
this fact, the most dangerous are benign epithelial ovarian tumors (BEOT), the fre-
quency of their cancer transformation is quite high, and patients admit mainly in
neglected stages.

Demonstrated ability to relapse of ovarian tumors, rapid growth, malignancy,

lack of clear understanding of the etiology and pathogenesis and poor diagnosis in
the early stages dictate the introduction of additional methods of research and re-
habilitation treatment options for patients to relapse, restore fertility and improve
quality of life. In terms of malignancy, the most dangerous are epithelial ovarian
tumors, which in consequence may develop into cancer.

TFO and BOT transform into ovarian malignancy in 17% of cases, due to un-

timely diagnosis, which are associated with high morbidity and mortality, public
spending for inpatient treatment that is not only medical and social, but also eco-
nomic importance for all countries. Mortality from ovarian cancer for ten years in a
number of countries increased by 36.8%, i.e. it is every second or third woman
with ovarian tumors.

The research work carried out within the framework of the achievement of the

set by the Decree of the President of Republic of Uzbekistan "Program on
measures for further intensification and increase of efficiency of work held on
strengthening of reproductive health of the population, birth of healthy child"
01.07.2009, № PD-1144.

In connection with listed above, problems of identification the causes and

searching for new sensitive markers for the diagnosis and prediction of ovarian
tumors, including TFO, BOT and malignant tumors are one of the most pressing in
fundamental and applied modern gynecology and gynecological oncology for to-
day. Differential diagnosis of type BEOT and TFO especially prediction of these
diseases before surgery remain one of the most important and unsolved problems


background image

53

in modern gynecology and one of the important criteria demand the dissertation
topic.

Conformity of research to priority directions of development of science

and technologies of the Republic of Uzbekistan.

This work was performed in

accordance with the priority areas of science and technology of the Republic of
Uzbekistan GSTP-9 "Development of new technologies for prevention, diagnosis,
treatment and rehabilitation of human diseases". The work was performed under
the project grant application A-9-078 2006 - 2008. "The development of modern,
efficient methods of diagnosis, treatment of benign ovarian tumors and prevention
of its complications" and innovative project grant ISS-2012-6-39 2012-2013.
"Introduction of modern methods of diagnosis and effective treatment of benign
ovarian tumors, prevention of complications".

Review of international scientific researches on the subject of dissertation

Scientists of Huazhong University of Science and Technology approved that fre-
quency of ovarian tumors is increasing worldwide and in the last 10 years has in-
creased, making up 19-25% of all tumors of the reproductive organs, which greatly
reduces the quality of life of women (Korea). Application of laparoscopic surgery
to remove ovarian formations according to scientists of University Hospitals
Leuven requires a thorough examination to predict the type of masses before sur-
gery (Belgium). The main reason for retaining a high prevalence and incidence of
ovarian tumors lies in asymptomatic course, the absence of pathognomonic signs
of the disease in its early stages, the absence of effective methods of diagnosis and
prognosis. Currently available methods for early diagnosis of benign tumors do not
always satisfy clinicians because of their invasiveness, low information content,
inability to use as a routine outpatient studies according to the data of European In-
stitute of Oncology

1

.

Identified abnormalities in the immune system of patients (significantly high

levels of IL-6 and TNF-α, vascular endothelial growth factor and tumor marker
CA125) indicate the probability of malignancy of the ovary and formations require
referral to an oncological hospital for radical treatment. Comprehensive rehabilita-
tion treatment after surgery had proposed, which would reduce the frequency of
recurrence of ovarian formations

2

.

All this are the basis for studies of the role of the immune system in the de-

velopment of ovarian tumors, the development of effective early detection pro-
grams, forecasting of type of tumor prior to surgery, the use of minimally invasive

1

Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O., Bresciani V., Danese E., Scevaroili S., Salvagno G.

L., Giudici S., Franchi M., Guidi G. C. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4)
in patients with a pelvic mass // J. Clin. Lab. Anal. – 2009. – Vol.23. – P. 331-335.

2

Ходжаева А. С. Онкомаркеры СА-125 и СЕА – дифференциально-диагностический кри-

терий сочетанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия // Медицинский жур-
нал Узбекистана. - Ташкент, 2001. - №2-3. - С. 75-76.


background image

54

surgical treatment and prevention of complications determines the relevance and
priority of the problem.

Degree of study of problem.

Currently, main researches aimed on determin-

ing of various molecular biological factors responsible for the genesis, growth and
metastasis of tumor type, exclusion of its malignancy in the preoperative period,
searching and identification of their possible diagnostic and prognostic value

1

.

One of these markers is vascular endothelial growth factor - vassal endothelial
growth factor (VEGF) - an important regulator of angiogenesis, apoptosis markers
p53 and bcl-2, cytokines IL-6 and TNF-α, etc

2,3

. Despite of the large number of

studies of the pathogenesis, diagnosis and prediction of ovarian masses, there are
many unresolved issues and problems today. There is no standardized preoperative
examination of patients for prediction of the nature of ovarian formations, which
leads to serious complications - abdominal colonization with tumor substance, ra-
ther it malignant or borderline, malignancy of leaved ovary, relapse of formation,
etc. Standardization of surgical treatment and rehabilitation treatment of such pa-
tients is not available

4

.

Connection of dissertational research with the plans of scientific-research

works

was carried out according to research plan of obstetrics and gynecology de-

partment for treatment and preventive health departments of Tashkent Medical
Academy on the theme "Health and social issues of reproductive health of women"
(state registration number 01.070071).

Purpose of research

is to determine the role and nature of disorders of the

immune system in the development of benign epithelial ovarian tumors and ac-
cording to the results of research to work out methods for prediction nature of tu-
mor before surgery and according to pathogenesis work out rehabilitation treat-
ment, and prevention complications.

Tasks of research:

examine the types, frequency,

clinical picture of benign ovarian tumors by

retrospective and prospective analysis;

examine the role of the immune system in the developing tumors investiga-

tion of the cytokine status and molecular-biological factors such as vascular endo-
thelial growth factor (VEGF) in BEOT;

1

Абдуллаева С. А. Некоторые аспекты диагностики и лечебной тактики у больных с доб-

рокачественными образованиями яичника и состояние репродуктивной системы после хи-
рургической коррекции // Рос.вест. акуш-гинек. - 2005. - №2. - С. 17-23.

2

Ryan L. P., Tseng T. F.., Schriock E. D. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal

fluid of women with endometriosis // Fertil.Steril. - 2005. – Vol. 63. – P. 63.

3

Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pamological angiogenesis //

Experien .supple.(exs). - 2005. - Vol.94. - P. 209-231.

4

Genkinger J. M., Hunter D. J., Spiegelman D., Anderson K. E. Alcohol intake and ovarian can-

cer risk: a pooled analysis of 10 cohort studies // Br. J. Cancer. – 2006. - Vol. 94, №5. - P. 757-
762.


background image

55

determine the role of apoptosis markers - proapoptotic protein p53 and anti-

apoptotic bcl-2 protein in the pathogenesis, diagnosis and prediction of ovarian
formations before surgery and the risk of tumor recurrence in patients in the post-
operative period;

examine the nature of blood flow in the formation capsule for prognosis, to

conduct laboratory and morphological parallels for clarifying informative compre-
hensive survey including tumor marker CA-125 in epithelial cystoma;

determine the predictive value (positive and negative predictive value), the

sensitivity and specificity of the proposed tests in patients with benign epithelial
cystoma. Conduct correlation analysis of clinical and laboratory parameters inter-
relations for determination their informational content;

develop and implement a practical public health program of the preoperative

and postoperative examination of patients with benign tumors of the ovaries and
determine its effectiveness. Propose a set of the most informative markers to pre-
dict the nature of ovarian formations prior to surgery;

assess the cost-effectiveness of implementation proposed algorithm of pre-

operative examination and minimally invasive surgical treatment of benign ovarian
masses in practical public health;

determine the effectiveness of comprehensive rehabilitation therapy, depend-

ing on the histological type of ovarian masses by monitoring in the postoperative
period; to prevent recurrence of the tumor and its complications.

Objects of research

are 439 patients with ovarian masses, benign and border-

line tumors of ovary, which were admited for surgery.

Subject of research

- serum, peritoneal fluid and fluid from cyst, ultrasound

with Doppler velocimetry of blood flow in the capsule of formation, surgical lapa-
roscopy.

Research methods.

Clinical, functional, immunological, biochemical and sta-

tistical methods were used.

Scientific novelty of dissertational research

of the thesis research are fol-

lowing:

comprehensive examination of patients with benign ovarian tumors prior to

surgery is carried out for the first time, allowing a high degree of probability to
predict the nature of the formation of the ovary for avoiding diagnostic errors in
the selection of treatment methods;

results of the study facilitate to determine the role of immune system in de-

velopment of the tumor process, to examine the nature of immunological imbal-
ance parameters (cytokines), molecular biology (VEGF), and apoptosis factors
(P53 and Bcl-2) in the development of BEOT;

it was shown that all kinds of benign ovarian tumors had significantly higher

levels of IL-6 and TNF-α as compared with the control group, but they have a low-
er content than in malignant tumors. A clear correlation had revealed between in-
creasing of an ovarian neoangiogenesis factors VEGFR-1 and VEGFR-2 and
P53/Bcl-2 apoptosis factors ration in serum and tumor tissue. Application of mod-
ern ultrasound Doppler studies to examine blood flow in the ovarian formation
capsule and identify neoangiogenesis allows predicting the nature of education.


background image

56

high rates of sensitivity, specificity, the coefficient of asymmetry indices as-

sessment of risk (AR), odds ratio (OR), informative and rank coefficient allow us
to recommend the definition of VEGFR-1 and VEGFR-2, p53 and bcl-2 and their
ratio P53 / bcl-2 in blood and ovarian cancer as markers for predicting the nature of
formations and possible recurrence of BETO and TFO;

rehabilitation program of operated patients for relapse prevention of for-

mation in the operated ovary developed and scientifically validated.

Practical results

of research

are as follows:

for practical gynecology proposed, implemented and tested a program of pre-

operative examination of patients with ovarian formations in primary care and gy-
necological hospitals to predict the nature of formation, the choice of method and
volume of surgical treatment, as well as forecast currency of disease. Conducting
minimally invasive laparoscopic removal of BOT provides a cost-effectiveness in
the form of reducing the cost of medical services, medicines, bed-days, which
make up an average of 1 180 000 sum per patient. A differentiated program of re-
habilitation treatment after the removal of BOT and histological diagnosis were
proposed, tested and implemented.

results of the study presented in the form of 3 guidelines and put into practice

family clinics and gynecological hospital in 8 districts of Tashkent, in Sa-
markhand, Almalyk, Chirchiq, Namangan, Nukus and Karshi cities - based on im-
plementation of the results of innovation grant project 2012-2013 "The introduc-
tion of modern methods of diagnosis and effective treatment of benign ovarian tu-
mors, prevention of complications". Methods of examination of patients with be-
nign tumors of the ovaries included in the curriculum cycle on gynecology, work
program and handbook for teachers of obstetrics and gynecology department for
treatment and health teaching faculties

Reliability of the obtained results

is confirmed on the basis of objective

clinical, immunological, ultrasonic, biochemical and statistical methods.

Theoretical and practical value of results of research.

The results have im-

pact to the work of theoretical medicine as reveal significant pathogenetic mecha-
nisms of benign tumors of the ovary. The obtained data allowed immunological
studies to determine the role of the immune system and its dysfunction in the de-
velopment of benign tumors and TFO. Application of molecular biological and
immunological studies (p53 and bcl-2) allowed defining markers of apoptosis, and
vascular endothelial growth factor, tumor marker CA125, which can be used for
prediction of the recurrence of malignancy or processes in leaved ovary. Results of
the thesis have practical importance because suggest to conduct a comprehensive
survey with ultrasound Doppler velocimetry before surgery for prediction the na-
ture of formations and presenting minimally invasive laparoscopic surgery. This
will reduce the frequency of detection of malignant and borderline ovarian tumors
after laparoscopic surgery. Identified abnormalities in the immune system of pa-
tients (significantly high levels of IL-6 and TNF-α, vascular endothelial growth
factor and tumor marker CA125) indicate the probability of malignancy of the ova-
ry and formations require referral to an oncological hospital for radical treatment.


background image

57

Comprehensive rehabilitation treatment after surgery had proposed, which would
reduce the frequency of recurrence of ovarian formations.

Realization of research results.

"Diagnosis, prevention and treatment of in-

fertility in patients with benign ovarian tumors in the postoperative period", "Pre-
operative treatment and rehabilitation of patients with benign ovarian tumors"
guidelines were implemented in practical public health (decision №17 of Ministry
of Health of RUz from 29/09/2014). The proposed rehabilitation program has re-
duced the recurrence of ovarian tumors from 2.3 to 0.3%.

Approbation of work.

The main provisions contained in the thesis presented

and reported in 12 scientific conferences, including 5 international congresses,
conferences, particularly, The 14th World congress of Gynecological Endocrinolo-
gy, Firenze, 2010; 13th World Congress on Menopause, Rome, June 8-11.,2011;
XVI International Congress on Rehabilitation in Medicine and Immunorehabilita-
tion - Paris, March 28, 2011; The World Congress on BCGIP, Barcelona, Spain,
may 3-6, 2012 «Building consensus out of controversies in gynecology, infertility
and perinatology»; The V

th

World Congress on immunopathology and allergies

and V

th

European Congress of asthma - Moscow on 21-24 April 2007; V-congress

of oncologists and radiologists of CIS countries. - Tashkent, May 14-16, 2008; na-
tional conferences in Andijan, 2010; Urgench, 2011; Karshi, 2012; Samarkand,
2013; VIII-Congress of Obstetricians and Gynecologists of Uzbekistan with inter-
national participation, Tashkent, 2013; at interdepartmental meeting of obstetrics
and gynecology department for GPs, biological and bioorganic chemistry, micro-
biology and virology with the course of immunology, May 2014.

Publication of results.

On the topic of the thesis are published 50 scientific

papers, 18 of them in journals declared by SAC, 2 articles in foreign scientific
journals and 15 abstracts in books and journals of world scientific congresses and
conferences.

Structure and volume of dissertation.

Thesis includes an introduction, sev-

en chapters, conclusions and practical recommendations, bibliography, contains
191 computer text pages, and includes 21 tables and 31 figures.

MAIN CONTENTS OF DISSERTATION


Introduction:

here explained the relevance of the thesis topic, formulated the

goal and objectives of the study, elucidated scientific novelty and scientific-
practical significance of the results, presented basic provisions for the defense.

First chapter

of the dissertation consist systematic literature review. In this

review described the current data on the epidemiology, etiology, pathogenesis and
diagnosis of benign ovarian tumors, the immune system status, the role of different
diagnostic methods in predicting the type of the tumor before surgery.

Second chapter

of the thesis describes the materials and methods. In accord-

ance with the objectives and tasks of the work retrospectively studied 8527 histo-
ries of gynecological patients admitted to surgery for the period 2003-2012 in the
gynecology department, where 2775 patients operated cause of BOT. A prospec-
tive study included 439 patients, who after histological survey of the tumor capsule


background image

58

were divided into 4 groups: 1 group - 141 patients with BEOT, 2 group - 178 pa-
tients with TFO, 3group (comparison) - 102 patients with other types of BOT,
4group (comparison) - 18 patients with malignant and borderline ovarian tumors.

Control group consisted of 26 healthy women.
Patients of 4

th

group had surgical treatment for benign ovarian tumors mainly

due to infertility. Histological examination of remote tumor capsule revealed edu-
cation early features of borderline or malignant tumors.

Age of surveyed ranged from 17 to 65 years. The median age of women in 1

st

group 29,7 ± 0,61 years, in the 2-group -27,8 ± 0,84 years, in the 3-group -27,8 ±
3,42 years, in the 4-group - 37,4 ± 3,42 and in the control group - 29,5 ± 1,37
years. Duration of the disease before detection of ovarian tumor till entering the
surgical treatment ranged from 2 - 3 months to 3 years.

Physical examination was performed by the standard procedure of preopera-

tive examination. Presence of ovarian tumor revealed during pelvic examination,
was confirmed by pelvic ultrasound. Transvaginal ultrasonography combined with
color Doppler mapping (CDM) i.e. by power Doppler, was performed in all pa-
tients on LOJIC-400, KL device (US-Japan), using multifrequency transducers
with a frequency of 2.5 and 3.5 MHz, transvaginal transducers with a frequency o
5 and 7 MHz. Dimensions of ovarian tumors ranged from 6 to 15 cm in diameter.
Doppler scanning of intra-and extracapsular blood flow was performed before sur-
gery to predict the type of formation and allowed to study ovarian type according
to data of blood flow velocities, resistance index (RI) in the uterine, ovarian and
tumor vessels, presence and location of intratumoral blood flow. DCM data were
evaluated and compared with the level of the tumor marker CA-125 before sur-
gery, as well as apoptosis markers P53 and bcl-2.

Analyzing of tumor antigen CA-125 level in the peripheral blood was per-

formed on plates immunoassay test system «Hoffmann La Roche» company (Swit-
zerland). The upper limit of normal value was adopted 35 U / ml.

The concentration of interleukins IL-6 and TNF-α was determined in serum,

peritoneal fluid, and fluid from cysts using the ELISA test kits "Vector-Best" with
set of reactants A-8768, Russian, Novosibirsk. Markers of apoptosis - p53 and bcl-
2 protein were surveyed in serum prior to surgery. Peritoneal fluid and the fluid
from the cyst, biopsies of ovarian tumor capsule and biopsy within the healthy
ovarian tissue were taken during surgery.

Levels of apoptosis markers p53 and bcl-2 were determined by solid-phase

analyzer imunnoassay FE-858 (manufactured by Shanghai C3 ANTAI Diagnostics
Co, LTD) using a set of test systems of the ELISA - Austria. All patients under-
went laparoscopy using of complex equipment «Wisar» company (Germany). Pa-
tients were prepared for laparoscopy as well as to the laparotomy. Spinal anesthe-
sia and intravenous ketamine potentiation or Kalipsol were used. Laparoscopy was
performed by the standard technique. All remote tissues were sent to histological
examination.

Rehabilitation treatment was prescribed to patients according the results of

histological analyses of ovarian tumor in postoperative period, which included sys-
temic enzyme therapy “Vobenzim”, oral contraceptives for 3-6 months cyclically,


background image

59

immune therapy “Polioksidony” 2.0 i/m 5 - 10 times, “Immunomoduline” 1.0 i/m
or “Timogen” 1.0 i /m.

To identify the type of the tumor capsule (benign, borderline and malignant

cyst) histomorphological study was performed at the Center of Pathology (Head
Acad. of Uzbek Academy of Sciences, prof. Abdullahodjaeva M.S., MD Tursunov
H.Z.) on standard techniques. Pieces of capsule tissue 1×1 cm, taken from the cen-
tral and peripheral parts as well as pieces of ovarian tissue was fixed in 10% neu-
tral formalin and 80% ethanol, embedded in paraffin, sections were stained with
hematoxylin and eosin.

Data obtained in the study were subjected to statistical processing on a PC

Pentium-IV using the software package Microsoft Office Excel-2003, including
the use of built-in functions of statistical processing of the calculation of standard
statistical indicators (M, m,

) and by the equality of the population variance (F -

Fisher's exact test). Assessment of the informative diagnostic criteria (sensitivity,
specificity, positive and negative predictive value) and relative risk (RR) was car-
ried out by P.Fletcher, differences were considered statistically significant at p
<0,05.

Third chapter

of the thesis presents the results of retrospective and prospec-

tive studies. The analysis showed that over the past 10 years, the frequency of op-
erations at the BOT ranged from 28.9 to 34.6% of all types of gynecological sur-
gery, and it consists of one-third from all for the past 5 years. Frequency of laparo-
scopic surgery compared to laparotomic gradually increasing from 77.6 to 97.1%
year after year, and for the last 5 years - consistently above 90%, which is typical
for the current level of development of minimally invasive surgical care world-
wide, including our country.

Histologically, among BOT were BEOT, of which were serous in 49 to 67%

cases, mucinous cystoma in 3 to 7%, dermoid cysts in 30 to 45%, rarely ovarian
fibroma (about 1.5%). TFO include follicular cyst, corpus luteum, endometrial,
paraovarian cysts. Related and malignant tumors were detected by histological ex-
amination of the capsule ranged between 0.8 and 2.9%, respectively during the pe-
riod 2005 to 2012. Frequency of diagnosis decreased from 2.3% to 0.3% of all sur-
geries over the past 3 years (2010-2012). This points us on the improvement of
quality of preoperative examination after the implementation in practice of modern
methods of investigation and referral patients with related and malignant ovarian
tumors to oncological hospitals.

Prospective studies were carried out from 2008 to 2012y. in 439 patients, who

admitted to the surgery due to ovarian tumors. Age of surveyed ranged from 17 to
65 years. Ovarian tumors were diagnosed in women in the age from 20 to 39 years,
frequently, total number - 324 women (73.8%), i.e. in the active reproductive age.
It means that risk for benign ovarian tumors includes women of active reproductive
age (from 20 to 39 years).

In 4

th

group, cancer in initial stages or related ovarian tumor were histolo-

gocally verified at more than half (55.5%) of young women in childbearing age.


background image

60

Thus, detection of ovarian tumors in almost any age is an indication for a thorough
preoperative examination for exclusion of malignancy.

Information about of the somatic history undoubtedly points on the role of

diseases causing spontaneous form of secondary immunodeficiency conditions that
increases the illness index in the reproductive age. Upper respiratory tract infec-
tions (120) were the most frequent. Their frequency was significantly higher in pa-
tients of all groups compared with the control group (38.5%, p <0.05). More than
two-thirds of surveyed had been ill with such diseases of the upper and lower res-
piratory tract during their life. More than a quarter of the patients had infections in
infancy; particularly in patients of 3

rd

group (49.0%) with a dermoid cyst (p <0.01)

and in 4

th

group patients (44.4%). Two or more infectious diseases, including viral

hepatitis had 33.6% of them. Quite frequent diseases in the history of the patients
were chronic pyelonephritis and cystitis, diseases of the gastrointestinal tract
(chronic gastritis, colitis, appendicitis, cholecystitis, and chronic hepatocholecysti-
tis), anemia, etc. In general, the illness index in groups 1,2,3,4 almost in two times
or more higher than in the control group (2.95, 1.82, 1.95, 2.33 and 1.11 respec-
tively).

Ovarian tumors often have not clinical symptoms or nonspecific symptoms.

Thus, ovarian tumors were found occasionally during a routine inspection in 126
(28.7%) asymptomatic patients. Complaints about malfunction of the menstrual -
ovarian cycle (MOC) in 215 (49%) women are in the first place, on the second -
frequent aching pain in the abdomen, which are often combined with algome-
noreya (almost at 41.8%), especially in patients of 2

nd

group (P <0.05).

Study of reproductive function revealed that patients of 1

st

group had least

number of labors in history compared with other groups. In one-third of patients
(149 - 33.9%) admitted with infertility were revealed ovarian tumors for the first
time. Spontaneous and induced abortions averaged 1.4 per 1 woman and were in
patients of 2

nd

and 4

th

groups. Thus, the most common risk factors for benign ovar-

ian tumors: frequent colds, infections and other somatic diseases, increased mor-
bidity index, various malfunctions of the MOC and reproductive function, infertili-
ty, frequent abortions, inflammatory diseases of the genitals.

All patients have underwented transabdominal and transvaginal ultrasonogra-

phy. Ultrasonography allowed supposing type of tumor, especially simple follicu-
lar, dermoid cysts and endometriosis, in papillary cystoma, which were confirmed
by histological examination of the removed capsule. Thus, preoperative ultrasound
diagnosis of TFO coincided with the histological diagnosis in 97.7% in patients of
2

nd

group.

Doppler mapping showed typical peripheral blood flow in BEOT. At the same

time, in those cases where there was proliferation of papillae on the inner surface
of the tumors capsule (papillary serous cystoma) was determined not only periph-
eral, but also the central intratumoral blood flow. Peripheral intratumoral blood
flow was found in BEOT, TFO, as well as in all cases of mature teratomas and en-
dometrial cysts (100%), which were characterized by the definition of a higher re-
sistance index (RI) from 0.58 to 0.71.


background image

61

Specificity of peripheral intratumoral blood flow was quite high - 92% in

BEOT. RI in the vessels of these patients slightly differed from 0.50 to 0.55, which
indicated on average degree of vascular resistance, or the average degree of blood
flow in tumor capsule, and at the related epithelial tumors rated from 0.40 to 0.49.

Neovascularization or central intratumoral blood flow, were not identified in

ovarian cysts, i.e. intense central and peripheral intratumoral blood flow were de-
tected more frequently in BEOT (19%), in related cystoma (83.4%) and ovarian
adenocarcinomas. Neovascularization and decreased RI in ovarian tumor capsule
during Doppler mapping, indicates on the development of angiogenesis, which is
more typical for related and malignant ovarian tumors and becomes, which is a
specific test, while in BEOT - is a risk factor for the development of further com-
plications.

Fourth chapter

of the thesis presents the results of surgical treatment of BOT

and histological studies. All 439 patients have underwented surgery. 413 (94%) pa-
tients underwented cystectomy by laparoscopy, other 26 (6.0%) patients under-
wented laparotomy and cystectomy (2.7%) or adnexectomy (3.3%) due to accurate
preoperative examination for detection of tumor type. The results of surgery, con-
firmed the high efficiency of modern minimally invasive laparoscopy compared
with traditional laparotomy for the treatment of BOT. Also, results of histological
examination of removed tissue presented here.

Fifth chapter

presents the results of studies of the immune system in patients

with BEOT and TFO, some indicators of immunity. Concentration of proinflam-
matory cytokines IL-6 and TNF-α in the peripheral blood serum defined signifi-
cantly high levels of IL-6 (P <0.05) in women with malignant ovarian tumors
compared to BEOT and control group. Also, IL-6 and TNF-α had more variability
in peripheral blood serum in patients with BEOT. So, the level of IL-6 was on av-
erage 16,6 ± 2,6 pg / ml and TNF-α 8,4 ± 2,10 pg / ml in 1st group, in patients with
related and malignant ovarian formations - 22 8 ± 5,92 pg / ml and 16,5 ± 4,8
pg/ml, respectively.

Results of the analysis of TNF-α concentration in the peripheral blood serum

revealed a significant increased (P<0.05) levels of TNF-α in the blood of patients
with malignant tumors and at the same time, decreased levels of IL-6 (P <0.05).
The analysis defined (Table 1), TNF-α levels in the blood of patients with BEOT
were increased in 1.5 times compared to controls (P>0.05), while in patients with
malignant tumors defined increased levels of TNF-α in 3 times compared with the
control (P <0.05) and in 2 times compared to the group with BOT (P <0.05).

We found out a significant increased (P <0.05) levels of IL-6 in patients with

benign tumors (4-fold increase) and malignant tumors (5-fold) compared to the
control. Peritoneal fluid and fluid from a cyst sampling during surgery, also re-
vealed increased rates of TNF-α and IL-6. IL-6, which is expressed by tumor cells,
indicates that both in TFO and BOT proliferation processes are activated, which
can lead for further malignancy, confirming the need for surgical removal of ovari-
an tumor.

Thus, we observed an increase of proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α

in peripheral blood serum, in the fluid from the cyst and peritoneal fluid of patients


background image

62

with benign and malignant tumors, which allowed us to consider them as a marker
of aggressiveness and malignant potential of the disease.

The most promising today is the use of tumor marker CA125. For definition

of prognostic value of tumor marker CA 125 in the preoperative evaluation of pa-
tients with BOT, we examined patients who planned underwent surgical laparos-
copy.

Table 1

Levels of IL-6 and TNF-α in blood of patients with ovarian tumors

Testing groups

TNF-α

IL-6

1 gr. Benign epithelial ovarian tumor
(n = 42)

8,4±2,10*

16,6±2,6*

2 gr. Tumorous formations of ovary (n
= 12)

7,5±0,57

11,6±0,8*

3 gr. Dermoid cysts (n = 8)

9,8±0,93

13,8±1,2*

4 gr. Malignant and related ovarian tu-
mors (n = 16)

16,5±4,8* ^

22,8±5,92*^

The control group (n = 16)

5,45

1,6

4,46±0,83

Note: * - significance of differences between the surveyed groups with the control group; ^ -
significance of differences between surveyed groups (P <0.05)

Despite the fact that the average CA 125 levels in 1,2,3-groups were within

the normal range, but they were significantly higher (P <0.05) than in the control
group. A sharp rise of CA125 level was observed in the inflammatory process in
the ovary, which after surgical and rehabilitative treatment decreased by 15-30%,
and in the subsequent 4 months – became normal. Tumor marker levels decreased
in the postoperative period . These points, that one of the sources of this protein in
blood are tumor cells.

Table 2

Indicators of tumor marker CA-125 levels in different types ovarian tumors

before surgery

Histological type of

tumor

Number of

patients

Variation of CA-

125

M ±m

min

max

1g. BOET: (serous and
pseudomucinous)

72

8,3

60,3

22,6±1,26*

2g. ovarian cysts

68

3,1

51,7

26,5±2,93*

3g. mature teratoma
(dermoid cyst)

35

4,8

31

20,9±1,47*

Relared tumors

12

8,0

354,9

74,4±33,4*

&

Adenocarcinoma

2

62,1

90,3

76,2±14,1*^

&&

Control

14

2,1

8,3

5,2±1,5

Note: * - significant difference compared to control (*-P <0,01)
^ - significant difference compared with 2 g. (^-P <0,01)


background image

63

& - significant difference compared to 3 g. (& - P <0,05; &&-P <0,01)

Prognostic significance of tumor marker CA125 in adenocarcinoma was

100%, in related tumors - 80%, dermoid cysts - only 2.9%, and the negative -
97.1%. In patients with BEOT a positive predictive value of CA 125 was 11.1%. In
general, positive predictive value of tumor marker CA125 was 86.8% in benign
ovarian tumors; it can be used as a diagnostic test to predict type of the ovarian
tumor before surgery (Table 2).

In general, positive predictive value of tumor marker CA125 was 86.8% in

benign ovarian tumors; it can be used as a diagnostic test to predict type of the
ovarian tumor before surgery.

TInformativeness of CA-125 tumor marker for the preoperative diagnosis of

ovarian tumor type was confirmed with the simultaneous ultrasound research with
Doppler mapping. RI reduced (0,40-0,52) by a simultaneous increasing of CA-125
(354.9 and 283.3). In general, RI levels in patients 1

st

group were in average (0.56

to 0.60) and CA-125 levels in the normal range.

Table 3

The diagnostic specificity of intratumoral blood flow in different types of

ovarian tumors

Histological type of
tumor

n

Peripheral blood

RI

Specificity

yes

no

Ovarian cysts

19

17

2

0,57±0,09

90,5%

Mature teratoma

6

6

-

0,58±0,06

100%

Endometrial cysts

9

9

-

0,58±0,05

100%

Ovarian serous and
pseudomucinous cys-
toma

24

22

2

0,55±0,08

92%

Related epithelial
cystoma

5

5

-

0,45±0,04

100%

Granulosa-theca tu-
mors

1

1

-

0,40±0,07

100%


Preoperative diagnosis during US coincided with the histological diagnosis of

capsule after surgery in 97.7% in patients of 2

nd

group with TFO.

Significantly high levels of IL-6 and TNF-α revealed in women with ovarian

malignancies compared with BEOT and control group. Informativeness of CA125
is higher along with ultrasound Doppler velocimetry of blood flow in tumor cap-
sule at the preoperative evaluation of patients. Increased CA125 levels and neovas-
cularization with low measures of RI indicates that tumor may be malignant or re-
lated, i.e. allows us to predict type of the tumor and decide on the type and volume
of surgery.

Sixth chapter

presents the results of research of VEGF content and its recep-

tors in the serum and tumor tissue lysates in comparable groups of patients with
BEOT and TFO. Analysis of the results showed that the concentration of VEGFR-


background image

64

1 and VEGFR-2 in the serum of patients surveyed substantially exceed the level of
the control - in patients with BEOT in 2.10 and 3.22 times respectively (Р <0.001)
and in patients with TFO - in 1,73 and 2,32 times (Р<0,001), respectively (Fig).

Similar data were found by us in the tissues of ovarian tumors, where content

of VEGFR-1 VEGFR-2 in tumor tissue of patients with BEOT was significantly
higher compared with controls in 2,1 (p <0,001) and 1,86 (p <0.001) times, and in
TFO - 1.43 and 1,37 (Р<0,01) times, respectively.














* - p <0.05 versus control

Fig. VEGFR-1 and VEGFR-2 in the serum at patients with BEOT and TFO

before surgery

At 33 (82.5%) patients who underwent endoscopic surgery for BEOT and

TFO, serum levels of VEGFR-1 and VEGFR-2 were within the control, after 6
months. In 7 (17.5%) patients of 1

st

group and in 1 (2.9%) patient of the 2

nd

group

was relapse of ovarian tumor in postoperative period. Sensitivity of VEGFR-1 was
74.1 and 56.0% after 6 months of surgery, specificity after surgical intervention -
69.2 and 10.0%. Confidence accuracy (CA) - 60.0 and 57.1%, the a priori probabil-
ity (P) - 0.69 and 0.68; risk evaluation (RE) - 95%; confidence interval (CI) -3.33
and 1.58; estimated odds ratios (ORs) were 3.89 and 2.6; informativeness (I) - 20.0
and 19.0%, and rank coefficient (RC) of BEOT - 26.9 and 25.6 points. In terms of
VEGFR-2 - sensitivity was 63.3% and 50.0%; specificity (SP) -70.0 and 14.3%;
CA - 65 and 54.3%; P - 0,86 and 0,70; RE - 3,48 and 1,66; ORs - 9.89 and 3.2; I-
36, 8 and 24.0; RC-34 2 and 33.3 points. It should be noted that the levels of
growth factors in blood at women with BEOT were significantly higher than in
women with TFO.

Such a difference in terms of prediction significance of VEGFR-1 and

VEGFR-2 shows the different possible sources of releases of these angiogenic fac-
tors in the blood serum from tissue structures of tumor. At the same time, it shows
that in women with BEOT neoplastic process heavily realizes its biological effects
through VEGFR-2 expression.

VEGFR-1

143,5

296,8 *

*

? 248,6

0

50

100

150

200

250

300

350

Group

Control

BTO

TFO

VEGFR-2

3,7

11,9 *

8,6 *

?

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Group

Control

BTO

TFO


background image

65

Estimating angiogenic factors ratio, we found a clear correlation between the

levels of VEGFR-1 and VEGFR-2 in serum and in tumor at women with BEOT
which was r = 0,74 and 0,86 (P<0,01 and P<0,001) and weak - at women with TFO
r =0,31 and 0.27 (P>0.1).

Table 4.

VEGFR-1 and VEGFR-2 levels in serum and tissue lysates from tumor in

BEOT and TFO patients (M ± m)

Morphological

type of tumor

(groups)

Serum

Tissues

VEGFR-1,

pg/ml

VEGFR-2,

ng/ml

VEGFR-1,

pg/mg of

protein

VEGFR-2,

pg/mg of

protein

1gr. BEOT, n= 40
2 gr. TFO, n= 35
Control, n= 20

296,8±20,48

*

248,6±19,39

*∆

143,5±8,62

11,9±0,62

*

8,6±0,66

*∆

3,7±0,24

58,8±4,91

*

40,2±2,37

*∆

28,1±0,56

168,7±7,49

*

124,6±9,98

*∆

90,8±8,22

Note: * - p <0.05 vs. control; Δ - P <0.05 in comparison with BEOT

Thus, the high sensitivity, specificity, the asymmetry indices of ER and ORs,

informativeness and rank coefficient allows recommending the use of VEGFR-1
and VEGFR- 2 as markers to predict type of tumor and possible recurrence of BE-
OT and TFO.

In our study, levels of apoptotic markers p53 and bcl-2 in serum and tumor

tissue at women with BEOT and TFO were high, which were significantly higher
than in the control data. We conducted a correlation analysis of p53 dependence on
the level of bcl-2 in the blood and tumor tissues. We found that index r between
indices p53 and bcl-2 in women with BEOT was a strong and inverse as in serum -
r = -0,83 (P<0.001), so in tumor tissue - r = -0,86 (P<0.001) and in women with
TFO - r = -0,77 (P<0.001), and - r = -0,79 (P<0.01). Also, we found a strong direct
correlation between the level of p53 in the serum and in tumor tissue, which was r
= 0,82 (P<0.001) and 0.80 (P<0.001) in women with BEOT and TFO; level of bcl-
2 was 0.85 and 0.83 (P<0.001) in the groups, respectively.

However, there is some discrepancy between the changes of p53 level in the

serum and the level of bcl-2 in tissues. This discrepancy can be explained by spe-
cific role of bcl-2 in the inhibition of p53 activity in tumor tissues in women with
BEOT and TFO. In this connection, it was of particular interest to study the inte-
gral coefficients between p53 / bcl-2 in serum and tissues in both groups.

It was established that integral index of p53 / bcl-2 was lower by 14.3% (Р

<0.05) in serum in BEOT, vice versa in TFO over by 21.4% (Р<0.05) compared
the control; and proportion of r53/bcl-2 were within control in tissues in women
with BEOT, at the same time in women with TFO was higher by 14.3% (Р<0.05).

We can suppose that significant changes in the level of integral index r53/bcl-

2 in serum and more decreased its level in tissues by 29.4 and 18.8% (p <0.01 and


background image

66

p <0.05), respectively, in BEOT compared to TFO distinguish them in the form
and severity of the disease.

Table 5

p 53 and bcl-2 levels in serum and tissues in women with BEOT and TFO

Group

Serum

Tissues

р53,

pg/ml

bcl-2,
pg/ml

р53/ bcl-2

р53,

pg/ml

bcl-2, pg/ml р53/ bcl-2

BEOT,

п=40

0,81±0,4

1

*∆

6,98±0,3

64

*∆

0,12±0,00

3

*∆

1,38±,071

*∆

10,74±0,548

*∆

0,13±0,00

35

*∆

TFO,
п=35

0,94±0,0

46*

5,64±0,3

10*

0,17±0,00

6*

1,98±0,11

0*

12,34±0,850

*

0,16±0,00

5

Control,

п=20

0,66±0,0

34

4,85±0,2

41

0,14±0,00

5

1,13±0,06

0

8,26±0,725

0,14±0,00

4

Thus, our studies have shown that proapoptotic protein p53 and antiapoptotic

protein Bcl -2 increases in tumor tissue in women with BEOT and TFO, which ad-
equately increases in the serum, too. The differences in the rate of growth of these
indexes in women with BEOT and TFO and demonstrates the importance of their
pathogenetic role in the progression of the tumor process, and allows them to rec-
ommend for the differential diagnosis and prognosis of these diseases.

Considerable interest in our research is the link between apoptosis indexes

p53 and bsl-2 with VEGFR-1 VEGFR-2. Analysis of the correlative links showed
that indexes of p53 and bcl-2 in both serum and tissues had a strong direct correla-
tion with the angiogenic parameters VEGFR-1 and VEGFR-2. Thus, p53 was as-
sociated with VEGFR-1 in women with BEOT and TFO in the serum r = 0,63 and
0.61 (Р <0.05) in tissues - r = 0,81 and 0.80 (Р <0.01); with VEGFR-2 - in patients
with BEOT r = 0,80 and 0,87 (Р <0.01 and Р<0.001), in patients with TFO - r =
0,77 and 0.83 (Р<0, 01 and 0,001); bcl-2 with VEGFR-1 in serum at women with
BEOT - r = 0,77 (Р<0.01), in tissues r = 0,85 (Р<0.001) and in women with TFO r
= 0,75 and 0,80 (Р<0.05 and Р<0.01) respectively; with VEGFR-2 in the serum in
women with BEOT and TFO r = 0,85 and 0,80 (Р<0,01 and Р<0,001), and in tis-
sue r = 0,89 and 0.83 (Р<0.001) respectivly.

Consequently, there is a strong positive correlation between the studied levels

of apoptosis in tissues and serum with parameters of neoangiogenesis both BEOT
and TFO.

We have developed an algorithm of prognostic factors for differential diagno-

sis and prognosis of the disease. The action of the etiological factor develops hy-
poxia and neoangiogenesis processes, which triggers apoptosis - p53 and bcl-2 in-
crease in blood and tissues. Prognosis of the disease depends on p53/bcl-2 ratio.
TFO characterized with high integral factor, conversely, BEOT with low integral
factor. Also, BEOT characterized with high rates of VEGFR-2.

This algorithm can be used for dynamic monitoring and observation before

and after laparoscopic surgery in context with clinical presentation.


background image

67

Quality of the preoperative examination of patients with ovarian tumors de-

pends on the level of medical institutions, where patient had requested. Not all in-
stitutions are well equipped. In such cases, we have offered two types of algorithm
study of women with ovarian tumors.

For primary medical offices (rural ambulatory or out patients clinics), we rec-

ommend to use traditional algorithm of inspection including CA125 marker analy-
sis. For institutions of 2 and 3 levels (consultative clinics, medical institutions, and
medical centers) we recommend to use improved algorithm with the opportunity to
use modern methods of inspection such as ultrasound with Doppler velocimetry of
blood flow in tumor capsule, defenition of IL-6 and TNF-α, tumor marker CA125,
apoptosis markers P-53 and Bcl-2.

Implementation of these algorithms of survey and prediction makes differen-

tiated approach to the choice of medical institution, type and volume of surgery
and rehabilitation treatment, depending on the histological examination of the tu-
mor capsule. Quality of tumor prediction depends on the result of histological
analysis of the tumor capsule, which is the final diagnosis. In our study, the dis-
crepancy of prediction and the final diagnosis was 0.3%, i.e. after the implementa-
tion of the algorithm decreased nearly for 8 times.

Seventh chapter

presents the results of rehabilitation treatment. Recovery of

fertility was observed in 70.6% (in 24 of 34 patients with infertility) in the next 6
months after surgery. Before the implementation of our rehabilitation treatment we
identified recurrence of tumor in 10.7% of cases (8 patients). After the traditional
rehabilitation treatment recirrence identified in only 2 cases (4.8%) and after com-
prehensive medical rehabilitation therapy with immunocorrective treatment -
recurrences were not detected within 18 months after surgery. This indicates on the
effectiveness of the proposed treatment.

Economic efficiency

. Our method of inspection of patients with BOT allows

to present minimally invasive surgery laparoscopy instead of laparotomy, reduces
the cost of medicines, and bed days from 5-6 days to 1-2 days.

Counting the cost-effectiveness was performed according to the formula pro-

posed by NG Shamshurina et al., 2008. “Cost minimization analysis (CMA)”:

CMA = C - Cl where CMA - sum of cost minimization per one patient, where

C - the cost of expenses for one patient in the traditional surgical treatment, SLS -
the cost of expenses for one patient in the laparoscopic surgical treatment.

Treatment expenses per 1 patient are calculated according formula: (CBD x

5) + CMS where CBD- cost per bed-day, CMS - the cost of medical services (op-
eration, anesthesia, medication, services and laboratory tests).

Economic efficiency in average is about 180-200 thousand sum.
Our results found out informativeness of P53 and bcl-2, VEGF, which are

very perspective. They can be used in doubtful results of marker CA-125 or in data
of Doppler mapping and marker level divergences.

Our algorithm is implemented in practise of family ambulatory clinics in

Tashkent. Master classes were held in 8 District Medical Association involving
gynecologists and oncological gynecologists of maternity hospitals and polyclinics
in these regions, in the City and the Republican Perinatal Centers.


background image

68

Examination algorithm also introduced in a 4-organizations of Samarkand

city (3 DMA and consultative clinic) where the master classes to implement the
survey method in practice, DMA of Karshi, Almalyk, Chirchik, Namangan and
Nukus cities.

CONCLUSION


1. Gynecological operations in the structure of interventions frequency for

benign ovarian tumors are one-third. More than 90% of benign ovarian tumors re-
moved by laparoscopy in gynecological hospitals, which equipped with a laparo-
scope, allows for conserving therapy.

2. During the last 12 years have seen a "rejuvenation" of the age of patients

with benign tumors of the ovaries, which ranges from 20 to 40 years (73.8%). Fre-
quency of BEOT is 32.1% among all benign tumors of the ovary. It is known that
epithelial ovarian carcinomas are at risk of ovarian cancer, so it is necessary to
predict type of tumor before surgery.

3. Among the risk factors for benign ovarian tumors in an important place is

dysfunction of immune system that indicate the importance of their pathogenetic
role in the progression of cancer. All kinds of benign ovarian tumors had signifi-
cantly higher levels of IL-6 and TNF-α as compared with the control group, but
they are characterized by low levels of proinflammatory interleukin than in malig-
nant tumors. High levels of IL-6 and TNF-α in malignant tumor of the ovaries al-
low us to consider them as a marker of malignancy and aggressiveness of the dis-
ease.

4. Among women with benign tumors of the ovaries increased apoptotic pro-

tein p53 and antiapoptotic bcl-2 protein, however, changes in these apoptotic
markers disproportionate in serum and tissues in TFO and BEOT. Changes in
apoptosis markers ratio indicates on violation of immunological control and im-
proving the processes of proliferation, contributing to the development of cancer.
Increasing the parameters of apoptosis (p53 and bcl-2) in the blood and tumor tis-
sues, and differences in the rate of growth of these indicators in women, especially
with BEOT, allow us to recommend them for the differential diagnosis and predic-
tion of complications and recurrence of ovarian tumors.

5. Forecast of the disease is determined by the integral index - the ratio of

p53/bcl-2. In this high integral gain characteristic of TFO development, and vice
versa, low integral factor for the development of characteristic of BEOT. To de-
velop BEOT also characterized by the presence of high index of VEGFR-2.

6. Determination of intratumoral blood flow and neovascularization in the

ovarian tumor capsule by Doppler mapping allows a high degree of probability to
predict benign (specificity 92%) or malignant nature of tumor (specificity 100%).
Identification of neovascularization in ovarian capsule tumor worsens the progno-
sis, which may be a sign of malignancy of tumor and indicates preference of lapa-
rotomy access to surgery compared with laparoscopy. Determination of tumor
marker CA-125 can be used only in combination with other methods of preopera-
tive examination.


background image

69

7. Comprehensive examination, including determination of tumor marker CA-

125, ultrasound Doppler velocimetry of blood in tumor capsule, determination of
VEGF and its receptors VEGFR-1, VEGFR-2, p53 and bcl-2, the definition of in-
terleukins IL-6 and TNF-α) can be prediction of tumor type (benign or malignant)
before the operation and make a decision on the method of surgical treatment and
its volume. In identifying elevated preoperative indicators CA-125, p53 and bcl-2
and the absence of reduction of their levels after the operation is necessary consult
of oncologist, to know the probability of recurrence and further observation and
treatment.

8. Rehabilitation treatment after surgery helps to reduce relapse rates of mass-

es of remaining ovary. Removal of benign ovarian tumor and conducting rehabili-
tation therapy helps to restore reproductive function. The cost effectiveness of min-
imally invasive laparoscopic surgical treatment of organ compared with the tradi-
tional is an average of 180 000 sum per patient.














inLibrary — is a scientific electronic library built on the paradigm of open science (Open Science), the main tasks of which are the popularization of science and scientific activities, public quality control of scientific publications, the development of interdisciplinary research, a modern institute of scientific review, increasing the citation of Uzbek science and building a knowledge infrastructure.

CONTACTS:

Republic of Uzbekistan, Tashkent, Parkent street 51, floor 2

(+998) 99-006-61-10

info@inscience.uz

NAVIGATION:

Journals
Conferences
Organizations
Authors
Blog
Contact
© Copyright 2025 in Science All Rights Reserved | Developed by in Science | Site create by in Designer