Синтез продуктов сочетания моносахаридов с некоторымиаминами и алкалоидамии их свойства

1

ТОШКЕНТ КИМЁ-ТЕХНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ

ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ

16.07.2013.Т.08.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ОРГАНИК СИНТЕЗ ВА КЎМИР КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ҚОЗОҒИСТОН ХАЛҚЛАР ДЎСТЛИГИ УНИВЕРСИТЕТИ

ЕРМУХАНБЕТОВА РОЗА АБДУМУСАЕВНА

МОНОСАХАРИДЛАРНИНГ АЙРИМ АМИНЛАР ВА

АЛКАЛОИДЛАР БИЛАН БИРИКМАЛАРИ

СИНТЕЗИ ВА УЛАРНИНГХОССАЛАРИ

02.00.14- Органик моддалар ва улар асосидаги

материаллар технологияси

(кимѐфанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2016 йил

2

УДК 547.94:541.128

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторский диссертации

Contents of the abstract of doctoral dissertation

Ермуханбетова Роза Абдумусаевна
Моносахаридларнинг айрим аминлар ва алкалоидлар
билан бирикмалари синтези ва уларнинг
олиш технологияси……………………………………………………………….3

Ермуханбетова Роза Абдумусаевна
Разработка методов синтеза и технологии
продуктов сочетания моносахаридов с
некоторыми алкалоидами…………………………………………..…………...27


ErmukhanbetovaRozaAbdumusaevna
Synthesis andtechnologycoupling product
Monosaccharideswith someamines andalkaloids…………………..…..……….53

Эьлон қилинган ишлар рўйхати
Список опубликованных работ.
List of published works.….……….....….………………….………………...….76

3

ТОШКЕНТ КИМЁ-ТЕХНОЛОГИЯ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ

ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ

16.07.2013.Т.08.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ОРГАНИК СИНТЕЗ ВА КЎМИР КИМЁСИ ИНСТИТУТИ

ҚОЗОҒИСТОН ХАЛҚЛАР ДЎСТЛИГИ УНИВЕРСИТЕТИ

ЕРМУХАНБЕТОВА РОЗА АБДУМУСАЕВНА

МОНОСАХАРИДЛАРНИНГ АЙРИМ АМИНЛАР ВА

АЛКАЛОИДЛАР БИЛАН БИРИКМАЛАРИ

СИНТЕЗИ ВА УЛАРНИНГ ХОССАЛАРИ

02.00.14- Органик моддалар ва улар асосидаги

материаллар технологияси

(кимѐ фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2016 йил

4

Докторлик диссертацияси Органик синтез ва кўмир кимѐси институтининг биологик фаол

моддалар синтези

лабораториясида ва

Қозоғистон Халқлар Дўстлиги университетида

бажарилган.

Диссертация автореферати уч тилда (убек, рус, инглиз) илмий кенгаш веб-саҳифасига

(www.tkti.uz) ва “ZiyoNet” Ахборот-таьлим порталига (www.ziyonet.uz) жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчилар:

Газалиев Арстан Мавленович

Қозоғистон Республикаси Фанлар академияси

академиги, кимѐ фанларидоктори, профессор

Расмий оппонентлар:

Зайнутдинов Умаржон Насрутдинович

кимѐ фанлари доктори, профессор

Туртабаев Сарсенбек Койшабаевич

техникафанлари доктори, профессор (Қозоғистон
Республикаси)

Махсумова Ойтўра Сиддиқовна

кимѐ фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Умумий ва ноорганик кимѐ институти

Диссертация ҳимояси Тошкент кимѐ-технология институти ҳузуридаги

16.17.2013.08.01

рақамли

Илмий

кенгашнинг

2015

йил

«___»________

соат____дагимажлисида бўлиб ўтади. (Манзил: 100011,Тошкент шахар Шайхонтоҳур
тумани, А.Навоий кўч.32. тел: (99871)244-79-20, факс(99871)244-79-17, e-mail:
tkti

info@mail.

uz

.

Докторлик диссертация билан Тошкент кимѐ-технология институти Ахборот-

ресурс марказида танишиш мумкин (___рақами билан рўйхатга олинган). (Манзил:
100011,Тошкент шаҳар Шайхонтоҳур тумани, А.Навоий кўч.32. тел: (99871)244-79-20).

Диссертация автореферати 2016йил«____»_______ куни тарқатилди.

(2016 йил «____»_______даги № ______ рақамли реестр баѐнномаси).

С.М. Туробжонов

Фан доктори илмий даражасини берувчи илмийкенгаш

раиси, т.ф.д., профессор

А.С. Ибодуллаев

Фан доктори илмий даражасини берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, т.ф.д., профессор

А.Икрамов

Фан доктори илмий даражасини берувчи илмий кенгаш

ҳузуридаги илмий семинар раиси, т.ф.д., профессор

5

КИРИШ (Докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурияти.

Ҳозиргивақтда

дунѐкимѐ фани олдида турган долзарб муаммолардан бири табиий хом-
ашѐлардан оқилона фойдаланиш ва улар асосида амалиѐтга фойдали бўлган
янги маҳсулотлар ва технологиялар ишлаб чиқаришдан иборатдир.

Бунда асосий эътибор ишлаб чиқаришни тубдан такомиллаштириб,

ҳалқ хўжалигини ҳар-хил соҳаларида ишлатиладиган биологик фаол
бирикмаларни ишлаб чиқиб, саноатга қўллаш, импорт ўрнини боса оладиган
ва валюта тежамкор маҳсулотларни олишга йўналтирилган. Асосий масала
кимѐвий маҳсулотларни ҳажмини ошириш билан бир қаторда уларни
асортиментларини кенгайтиришга ва сифатини оширишга қаратилган. Бунда
ҳал қилувчи рол янги қимматли маҳсулотларни ишлаб чиқишни мақсадли
изланишларга йўналтирилган ҳолда синтез жараѐнларини, маҳсулотларни
ажратишнинг самарадор, усулларини ишлаб чиқишдан иборатдир.Янги
технологияларни ишлаб чиқиш эса илмий асосланган, жараѐн механизмини
ва физик ҳамдакимѐвий қонуниятларни билишни тақозо этади.

Ишлаб чиқариш самарадорлигини оширишда фаоллик кўрсатиб

келаѐтган корхоналарни такомиллаштириш жараѐнларнинг оптимал
параметрларини танлаш технологик схема ва ускуналарини модернизация
қилиш, қўшимча маҳсулот ва саноат чиқиндиларидан оқилона фойдаланиш
катта

аҳамиятга

эга.Иқтисодий

ислоҳатлар

ўтказилаѐтган

ҚозоғистонРеспубликаси шароитида бу омилларнинг йиғиндиси органик
синтез саноатининг ривожланишида катта аҳамиятга эга.

Қайд этилганлар, табиий бирикмаларнинг асосий вакиллари бўлган

углеводлар

ва

алкалоидларга

ҳам

тегишли.

Уларни

амалиѐтда

қўлланишининг истиқболли йўналишларидан бири уларни янги биологик
фаол бирикмалар олишда дастлабки моддалар сифатида ишлатишдир.

Модификацияланган моносахаридларнинг ҳосилалари катта илмий ва

амалий аҳамиятга эга, чунки уларнинг кўпчилиги кенг спектрга эга бўлган
биологик фаол хоссаларни намоѐн этади.Уларнинг кўпчилиги тиббиѐтда,
жумладан, саратон ва вирус касалликларига қарши самарали препаратлар
сифатида кенг қўлланилади. Алкалоид тузилмасига йўналтирилган ҳолда
моносахарид фрагментининг киритилиши кўпчилик ҳолларда уларнинг
кимѐвий ва физик хоссаларини ўзгартириб, сувда эрувчанлигини оширади,
заҳарлилигини

камайтиради.

Буларни

ҳаммаси

моносахаридларни

модификациялаш синтетик кимѐсига қизиқишни орттиради.

Шуни қайд этиб ўтиш лозимки, бир вақтнинг ўзида таркибида углевод

ва алкалоид фрагментларни сақлайдиган бирикмаларини олиш органик
синтез саноатига янги йўналишни очиб беради.

Ўтказилган илмий тадқиқотлар асосида ҳар-хил функционал гуруҳлари

бўлган ва кенг биологик таъсир спектрга эга бўлган биологик фаол
бирикмалар олишнинг оптимал шароитлари ишлаб чиқилади.

6

Қайд этилганлардан келиб чиққан ҳолда моносахаридларни

модификация қилиш ва улар асосида биологик фаол моддаларни синтези
назарий ва амалий аҳамиятга эга бўлган долзарб муаммолардан ҳисобланади

Диссертация иши Қозоғистон Республикаси Президентининг 2005-2015

йилларга мўлжалланган«Табиий ресурслардан оқилона фойдаланиш, хом –
ашѐ ва маҳсулотларни қайта ишлаш»№00512-сонлиқарорида белгиланган
вазифаларни муайян даражада бажаришга қаратилган.

Тадқиқотнинг Қозоқистон Республикаси фан ва технологиялари

ривожланишининг устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Диссертация

татқиқоти Қозоғистон Республикаси Таълим ва фан вазирлигининг № 0195
КР 00512-(2010-2015 йиллар) «Алкалоидларни модификациялашнинг фунда-
ментал асосларини яратиш ва улар асосида янги биологик фаол моддалар
олиш ва структура–фаоллик ўртасидаги боғлиқликни аниқлаш» устувор
йўналишга мос равишда бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи.

Дунѐнинг етакчи Илмий тадқиқот марказларида ва Олий таълим
муассасаларида, жумладан,Tokyo National University (Япония), Chicago
University (АҚШ), Органик кимѐ институти, АО “ИнтерБиоСкрин” кимѐ
текширув институти (Россия), Д.Н.Зеленский номли органик кимѐ институти,
Сиктивкар

физиология

институти,

Петрозаводск

университети

(Россия),Ўсимлик моддалари кимѐси ва Биоорганик кимѐ институтларида
(Ўзбекистон), Биоорганик кимѐ ва нефт кимѐси институтида (Украина),
Польша универиситетида (Польша), ENSICAEN университетида (Франция),
Генуя Университетида (Италия) углеводлар ва алкалоидларни кимѐвий
модификация қилиш бўйича илмий-тадқиқотлар олиб борилмоқда.

Моносахаридларни модификациялаш юзасидан олиб борилган илмий-

тадқиқотлар натижасида қатор илмий ва амалий натижалар олинган:вирусга
қарши эмловчи моддалар яратилган (Органик кимѐ институти,
«ИнтерБиоСкрин»АЖ);сил

касаликка

қарши

қўлланилувчимодда

олинган(Tokyo National University); хемотерапевтикхоссага эга бўлган модда
олинган

ва

ишлаб

чиқаришга

жорий

этилган(ENSICAEN

университети);қишлоқ

хўжалигида

қўлланиладиганбиостимуляторлар

олинган(Биоорганика кимѐ институти); имуномоделловчи хоссага эга бўлган
моддалар ишлаб чиқилган ва фармацефтика саноатида қўллашга тавсия
этилган

(Ўсимликлар

физиология

институти);гипохолестеринемик,

гипогликемик ва антикоагулянтлик хоссаларга эга бўлган биологик фаол
моддалар олинган ва ишлаб чиқаришга тавсия этилган (Д.Н.Зеленский номли
органик кимѐ институти,Сиктивкар физиология институти, Петрозаводск
университети, Ўсимлик моддалари кимѐси институти).

Бугунги

кунда

углевод

ва

алкалоидларни

структураларини

модификациялаш, моносахаридларни олиш усулларини такомиллаштириш,
моносахарид бирикмаларининг реакцион қобилияти ҳамда биологик
фаоллигини аниқлаш, таркибида бир вақтнинг ўзида углевод ва алкалоид
фрагментларинисақлаган, махсус хоссаларга эга бўлган биологик фаол

7

моддалар олиш каби устувор йўналишларда илмий изланишлар олиб
борилмоқда.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Алкалоидларнинг хоссалари

ва кимѐвий трансформацияси бўйичаА.П.Орехов, Г.А.Генри,D.B.Coper,
О.С.Содиқов,М.Ж.Журинов, А.М.Газалиев С.К.Туртабаев, Х.А.Асланов,
Д.Н.Далимов,Р.Ш.Шокиров,

У.Н.Зайнутдинов,Р.К.Рахмонбердиева,

О.С.Махсумова ва бошқалар илмий изланишлар олиб боришган.

Биологик фаол моддалар синтезида муҳим илмий йўналишлардан яна

бири қанд моддаларининг кимѐвий модификациясидир. Молекуласида бир
неча реакцион марказлари бўлган кўп гидроксилли табиий бирикмалар
кимѐвий ва фармакологик хоссалари жиҳатидан тадқиқотчилар эътиборига
тушган. Қанд моддалар кимѐси ривожига салмоқли ҳисса қўшган
Ю.С.Оводов, В.Д.Шербухин, B.Fischer, Н.К.Кочетков, О.С.Содиқов,
А.А.Тошпўлатов, Л.М.Лихошерстов, H.S.Jsbol, T.D.Juch, S.G.Angyal ва бош-
қаларнинг илмий изланишларини кўрсатиш мумкин.

Моносахаридларни ва алкалоидларни кимѐвий модификация қилиш

истиқболли йўналиш бўлиши билан бирга бу соҳада ҳали бажарилиши лозим
бўлган тадқиқотларнинг доираси жуда кенг, улар асосида биологик фаол
моддалар олиш катта аҳамиятга эга.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилаѐтган олий таълим

ва илмий-тадқиқот муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари билан
боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Қозоғистон Республикаси Органик

синтез ва кўмир кимѐси институтининг № 0195 ҚР 00512 рақамли (2009-
2013йй.) «Янги физиологик фаол моддалар олиш мақсадида алкалоидлар
модификациясининг стратегик фундаментал негизини яратиш ва структура
ва фаоллик орасидаги боғликликни ўрнатиш» фундаментал ва ҚР №0197
00815 рақамли (2006-2008 йй.)«Йўналтирилган таъсирга эга самарали БФМ
яратиш мақсадида кўмир-нинг қайта ишлов маҳсулотлари (ацетилен
углеводородлари ва уларнинг ҳосилалари) модификациясининг илмий
асосларини ишлаб чиқиш» дастурлари асосида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

ўсимликлардан моносахаридлар ажратиб

олиш,моносахаридларни кимѐвий модификация қилиш, улар асосида
таркибида углевод, амин ҳамда алкалоид фрагментларини сақловчи
бирикмаларни синтез қилиш ва технологиясини яратишдан иборат.

Мақсадга эришиш учун қуйидаги

тадқиқот вазифалари

қўйилган

:

полисахаридлар гидролизи кинетик қонуниятларининг гидролиз

ҳароратига, полисахарид эритмалари концентрациясига, кислота табиати ва
концентрациясига боғликлигини аниқлаш;

моносахаридларнинг (D-глюкоза, D-галактоза ва D-ксилоза) аминлар ва

алкалоидлар (цитизин, L-эфедрин ва D-псевдоэфедрин) билан ўзаро
бирикишини ўрганиш ва натижада N-глюкозиламин ва N-ксилозиламинлар
олиш;

8

тетраацетилглюкопиранозилизотиоцианатнинг цитизин, L-эфедрин ва D-

псевдоэфедрин алкалоидлари билан ўзаро бирикишини ўрганиш ва
тузилишини аниқлаш;

N-алкалоид тиокарбамин кислотасининг углевод сақловчи эфирини

цитизин, L-эфедрин ва D-псевдоэфедрин алкалоидларини углеродолтингу-
гурт билан триэтиламин иштирокида синтез қилиш1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-
ацетил-



-D-глюкопиранозилбромидни алкиллаб дитиоуретанлар олиш;

маҳаллий ўсимликларданбиологик фаол модда, таркибида углевод, амин

ҳамда алкалоид фрагментларини сақловчи бирикмаларни синтез қилиш
технологиясини яратиш.

Тадқиқотнинг объекти

моносахаридлар (D-глюкоза, D-галактоза,D-

ксилоза), баъзи аминлар ва алкалоидлар (цитизин, L-эфедрин ва D-
псевдоэфедрин).

Тадқиқотнинг предмети

–моносахаридларнинг алкалоидлар билан би-

рикмалари ва уларнинг ҳосилалари.

Тадқиқотнинг усуллари

. Диссертация ишини бажаришда физик-

кимѐвий, ИҚ-,

1

Н ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгенострук-

тураси ва элемент таҳлиллари усулларидан фойдаланилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

полисахаридлар

гидролизининг

кинетикқонуниятлари

ҳароратга,

полисахаридларнинг эритмаси концентрациясига, кислота табиати ва кон-
центрациясига боғликлиги аниқланган;

N-гликозид ва N-ксилозид ҳосилалари баъзи бир алкалоидлар асосида

синтез қилиниб, уларнинг тузилиши аниқланган;

тетраацетилглюкопиранозилизотиоцианатнинг цитизин, L-эфедрин ва D-

псевдоэфедрин билан таъсир реакциялари ўрганилиб, улар асосида
тиомочевина ҳосилалари олинган;

N-алкалоид тиокарбамин кислотасининг углевод сақловчи эфирини

цитизин, L-эфедрин ва D-псевдоэфедрин алкалоидларни триэтиламин
иштирокида олтингугурт углероди билан таъсир эттирилиб кейинчалик 1-
дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозилбромидни

алкиллаб

дитиоуретанлар олинган;

бирламчи алифатик, ароматик ва гетероциклик қаторидаги аминлар

асосида олтингугурт ва галоген сақловчи N-аминогликозиднинг янгиполи-
функционал ҳосилалари олинган, уларнингҳосил бўлиши мумкин бўлган
аномер формалари аниқланган;

маҳаллий хом ашѐлардан таркибида бир вақтда углевод, амин ва

алкалоидлар фрагментлари бўлган биологик фаол моддалар синтезини
технологик параметрлари ишлаб чиқилган ва уларнинг қўлланиш соҳалари
аниқланган.

Тадқиқотнингамалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

полисахаридлар гидролизининг ҳароратга, полисахаридларнинг эрит-

мадаги концентрациясига, кислота табиати ва концентрациягабоғлиқлиги-
нинг кинетик қонуниятлари ишлаб чиқилган;

9

N-гликозиламинларнингва N-ксилозиламинларнинг сифат ва миқдо-

рий таркиблари аниқланилган;

янги синтез қилинган бирикмаларнинг реакцион қобилияти ҳамда био-

логик фаолилигикўрсатилган;

маҳаллийхом-ашѐ асосида ўзида бир вақтда углевод, амин ва алка-

лоидлар фрагментларини сақлаган биологик фаол моддаларсинтез қилиш
технологияси ишлаб чиқилган.

Тадқиқот натижаларнинг ишончлилиги

шундан иборатки, олинган

бирикмаларни таҳлил қилишда замонавий физик ва кимѐвий усуллар ИК-,
УФ-, ЯМР-, масс спектроскопия, ТСХ, ГЖХ ва рентгеноструктуратаҳлил-
лариданфойдаланилган.Олинган тажриба натижалар Стьюден кретерияси
ѐрдамида статик қайта ишлаб чиқилган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг назарий аҳамияти моносахаридларни олиш учун Жанубий
Қозоғистон ҳудудларида захиралари ҳар йили қайта тикланадиган, қишлоқ
хўжалиги чиқиндилари ҳисобланган, дармана ва кўкнорилардан фойдала-
нишдан иборат.Объект сифатида 33 янги гликозид ҳосилаларининг синтез
қилиниши ва уларнинг тузилишини ўрганиш, органик кимѐнинг назарий
муаммоларини ва «Кимѐвий тузилма-биологик фаоллик» орасидаги боғлик-
ликни ҳал этади.

Тадқиқотнинг амалий ахамиятисинтез қилинган моддаларнинг

инсектицид ва фунгицидлик фаолликларини аниқлабпотенциал биологик
фаол углеводсақловчи алкалоидлар ва аминлар ҳосилаларини олишнинг
оптимал усулларини ишлаб чиқишдан иборат.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши

N-(2,3,4,6-тетра-О-

ацетил-β-D-глюкопиранозил)цитизин, N-(2,3,4-три-О-ацетил-



-D-ксилопира-

нозил)-N-цитизинилтиомочевина, N-цитизиноди-тиокарбамин кислотасининг
N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил) эфири, N-цитизин-β-D-глю-

копиранозиламин, N-(5-бромпиринидил-2)-



-D-глюкопиранозиламинларнинг

синтез қилиб олиш технологияси ва қўлланилиши «Фитохимия» Халқаро
илмий-ишлаб чиқариш холдингда (Далолатнома 023-сон, 18.05.2015 й), «Ана-
жер» илмий ишлаб-чиқариш бирлашмасида (Далолатнома 15.10.2015 й.),
«Қозоғистон Республикаси Ўсимликларни ҳимоя қилиш» давлат ишлаб-
чиқариш корхонасида (Далолатнома 147-08-сон 15.04.2015 й.) ишлаб
чиқаришга жорий этилган. Иқтисодий самара 1 кг маҳсулотдан 120000
тенгени (400 $ АҚШ) ташкил этади (11.11.2015 й., 05/976-сон хат).

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Тадқиқот натижалари ака-

демик. С.Ю.Юнусов хотирасига бағишланган Ўсимликлар кимѐси институти
ѐш олимлар анжуманида (Тошкент, Ўзбекистон,2004);«Кўмиркимѐсининг
ҳолати ва долзарб йўналишларнинг ривожи» Халқора илмий-амалий анжума-
нида(Қарағанда, Қозоғистон, 2004);«Назарий ва экспериментал кимѐ»Хал-
қаро илмий-амалий анжуманида (Қарағанда, Қозоғистон, 2004);«Газ ва суюқ
муҳитнинг физик-кимѐвий жараѐнлари»Халқаро илмий-амалий анжуманида
(Караганда, Қозоғистон, 2005);«Акаде-мик Е.А.Букткров-олим, устоз, мута-

10

факкир» Халқаро илмий конференциясида (Караганда, Қозоғистон, 2005);
Органик кимѐ бўйича VIII ѐш олимлар конференциясида (Қозон, Россия,
2005); «Ўсимлик моддалари кимѐси ва технологияси» IV Умумроссия илмий
амалий конференциясида(Сиктивкар,Россия, 2006); «Органик синтез, элек-
трокимѐ ва катализнинг замонавий муаммолари» Халқаро илмий-амалий
конференциясида (Караганда, Қозоғистон, 2006); «Кимѐ технологияси ХТ
07» Халқаро конференциясида (Москва, Россия,2007); «Фармацияда таълим,
илм ва ишлаб чиқа-риш (Тошкент, Ўзбекистон, 2010) анжуманида ўз
маърузалари билан қатнашган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилинганлиги

. Диссертация мав-

зуси бўйича жами 31 та илмий иш нашр эттирилган, жумладан илмий жур-
налларда 15 та, илмий анжуманларда 16 та маъруза тезислари.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши

. Диссертация ҳажми 199

варақдан иборат бўлиб, 28 расм ва 26 жадвал, қўлланилган адабиѐтлар
рўйхати мавжуд. Синтез қилинган моддаларнинг биологик фаоллиги бўйича
далолатномалар келтирилган.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ ҚИСМИ

Кириш

қисмида муаммонинг ва диссертация мавзуининг долзарблиги

асосланган, мақсад ва вазифалар ѐритилган, диссертация мавзуси бўйича
ҳалқаро илмий-тадқиқотлар шарҳи ва муаммонинг ўрганилганлик даражаси
келтирилган, ишнинг янгилиги ва амалий натижалари, олиб борилган илмий
изланишларнинг ишончлилиги ва уларнинг жорий қилиниши, шу билан
бирга, ҳимояга олиб чиқиладиган асосий ҳолатлар келтириб ўтилган.

Диссертациянинг биринчи боби

«Моносахаридларни хоссалари,

олиш усуллари, уларни алкалоидлар билан кимѐвий модификация
қилиш ва улар асосидаги бирикмалар»

мавзу бўйича ўсимлик хом-

ашѐларининг гидролиз маҳсулотлари, баъзи бир моносахаридларни (глюкоза,
ксилоза) олиш усуллари ва хоссалари ѐритилган. Глюкоза ва ксилозани
кимѐвий модификациясининг адабиѐтлардаги маьлумотлари келтирилган.
Алкалоидлардан цитизин,L-эфедринва

D-

псевдоэфедринларнинг олтингугурт

сақловчи, хусусан тиомочевинали ва дитиокарбамин ҳосилаларини олиш
усуллари, уларнинг хоссалари муҳокама қилинган. Олинган маьлумотлардан
хулоса қилиш мумкинки, биологик фаол моддаларни, бир вақтни ўзида
таркибида қанд қисми ва алкалоид фрагменти бўлган маҳсулотлар ичидан
излаш истиқболли йўналишлардан бири жамлиги ѐритилган.

Диссертациянинг иккинчи боби«

Баъзибир полиолларнинг синтези,

кимѐвий ўзгаришлари ва хоссалари

»мавзуида бўлиб, ундақишлоқ

хўжалигидаги ўсимлик чиқиндилари:маккажўхори сўтаси, кунгабоқар
новдаси, пахта шулхаси, похол ва бошқалар айрим моносахаридлар (глюкоза,
ксилоза ва бошқа) олишнинг хом-ашѐ базаси бўлиб хизмат қилиши
кўрсатилган. Ўсимлик хом-ашѐ турини кенгайтириш ва тупроқ – иқлим
шароити таъсирини ўрганиш мақсадида Марказий Осиѐда кенг тарқалган ва
ҳар йили қайта ишланадиганмаккажўхори сўтаси, гўзапоя, узум новдаси

,

дармана ва кўкнори полисахаридларининг гидролиз жараѐнлари ўрганилган.

11

Майдаланган ўсимлик хом-ашѐсидаги турли қўшимчалардан қутилиш

мақсадида уни 10%-ли H

2

SO

4

(гидромодуль 1:10), 2 соат давомида ишлов

бериш жараѐни ўрганилган. Тўлиқ бўлмаган гидролиз 2%-ли H

2

SO

4

эритмасида, 110

o

С ҳароратда 3 соат давомида олиб борилган. Ўсимлик хом-

ашѐси сифатида дармана ва кўкнори чиқиндиси ишлатилганда гидролиз
аввал 2% HCI эритмаси билан 3 соат, сўнг 80% H

2

SO

4

эритмасида 2 соат

давомида олиб борилган. Маккажўхори сўтаси, гўзапоя ва узум
новдаларидан олинган гидролиз натижасида ҳосил бўлган моносахаридларни
Бертран усулида, дармана ва кўкнори чиқиндиларидагиларни эса Макэна-
Шоорля усулида аниқланган. Гидролизатлардаги индивидуал моноса-
харидлар коғоз хроматографияси

Filtrak

FN 3, 11ва 14, бутанол-сирка-

кислотаси-сув (4:1:5) эритмалар тизими таҳлилқилинган. Моддаларни
аниқлашда аввал K

2

SO

4

сўнгра 10:2:1 нисбатдаги бензидин, ацетон ва хлорид

кислота очилтирувчилари билан пурканилган.

Таҳлил натижалари шуни кўрсатдики, маккажўхори сўтаси, гўзапоя ва

узум новдаларининг турларидан олинган гидролизатлар таркибига тупроқ-
иқлим шароити деярли таъсир кўрсатмаслиги аниқланган экан. Гидролизат-
даги моносахаридлар миқдори 1-жадвалда келтирилган.

Олинган натижалар танланган ўсимлик хом-ашѐлари моносахаридлар

олиш учун яроқли эканлиги кўрсатилган.

1-жадвал

Ксилозали гидролизатдаги моносахаридлар миқдори

Хом-ашѐ

Қуруқ хом-

ашѐга

нисбатан

ЭМ

чиқими, %

Гидролизатдаги моносахаридлар миқдори,

100г даги г.

ксилоза

арабиноза

Галактоза Глюко-

за

манноза

Маккажўхо-
ри сўтаси

38,0

73,0

6,0

3,1

6,8

-

Гўзапоя

20,1

57,8

7,2

3,3

5,2

-

Узум
новдаси

29.4

57,0

8,1

3,7

6,5

-

Дармана

58,7

12,7

2,2

2,0

32,7

2,5

Кўкнори

36,3

6,7

5,5

3,2

25,2

1,0

Маълумки,

маккажўхори

таркибида

кўп

миқдорда

осон

гидролизланадиган ва кам миқдорда қийин гидролизланадиган полисаха-
ридлар мавжуд. Ғўзапоя ўсимлик тўқимасининг кимѐвий таркиби қийин
гидролизланувчи полисахаридларга киради. Шу сабабли хом-ашѐни қайна-
тиш (варка) узоқ вақт қаттиқ шароитда олиб борилади. Қаттик ишлов
оптимал тартибдан ўлароқҳароратнинг ва кислота концентрациясининг
юқорилиги билан фарқланади. Бундай қаттиқ шароитда қандларнинг сарфи
юқори бўлиб (ҳатто хом-ашѐда гидролизга учраган полисахаридлар),
гидролиз чуқур кетиб лигниндаги қолдиқ полисахарид миқдори камаяди.

12

Полисахаридлар гидролизи кетишининг оптимал шароитини аниқлаш

мақсадида,

кислота

концентрацияларининг,

ҳароратнинг

ўзаро

мутаносиблиги, жараѐннинг давомийлиги ўрганилиб, кейинчалик ишлаб
чиқишда ушбу оптимал гидролизнинг параметрлари сақланиб қолинган.

Шунингдек, ушбу бобда промотирланган кобальт катализаторларида

моносахаридларни гидрогенлаш усуллари ўрганилган ушбу изланишдан
мақсад кобальт қотишмаларига (50% AI) фероқотишмалар - ферромолибден
(ФМо), ферротитан (ФТi), феррохром (ФХ) ва ферросиликохром (ФСХ)
қўшмалар қўшилган катализаторларнинг суюқ фазадаги ксилозанинг
гидрогенизация реакциясида каталитик фаоллигини ўрганишдан иборат.
Ишлаб чиқилган катализаторлар асосида олинган ксилозанинг гидрогенлаш
натижалари 2-жадвалда келтирилган.

Шароит: 200 см

3

ксилозанинг сувдаги 10% эритмаси: 2,0 г

катализатор, 100

o

С, 5 МПа.

2-жадвал

Склетли кобальт(70% Аl)

фаоллигигаметаллқотишмаларқўшмасинингтаъсири

Натижалар 5% ФТi қотишмаларидан скелетли кобальт катализаторлари
фаоллиги жиҳатидан энг юқори эканлигини кўрсатди.

Ишлаб чиқилган катализаторлар ксилозанинг қайтариш реакциясига

нисбатан фаоллиги қуйидаги кетма-кетликка эга:

Со-Al-ФТi > Co-Al-ФМо> Co-Al-ФХ> Co-Al-ФСХ> Co-Al-5%Fe-Cr



Шундайқилиб, ксилозанинггирогенолизқилишжараѐнинингоптимал

шароитианиқландиваоптималтаркиби

Co-AI-ФTi

=45%-50%-5%

данибораткатализатортаклифэтилди.

Металл қўшмаси, %

Вақтга нисбатан (мин)

ксилит чиқими (%)

W



10

2

моль/г-

кт



соат

30

60

90

Со-Al-ФTi (ФTi -5,0 %)

51,37

73,2

96,6

4,07

Со-Al-ФМо (ФМо-5,0 %)

27,72

37,4

56,54

2,97

Со-Al-ФХ (ФХ-7,0 %)

31,79

43,67

56,27

2,673

Со-Al-ФСХ (ФСХ-7,0 %)

39,05

44,34

49,2

2,937

Со-Al-5%Fe- Cr

35,97

39,94

45,02

2,838

13

3-жадвал

Алкалоидлар қанд сақловчи ҳосилаларининг компьютер

биопрогнозлаш натижалари ( кимѐвий структура ва биологик фаоллик

спектри Ра 70%)

№

Кимѐвий

тузилиши

Фаоллик

тури

Фаолликнинг

эҳтимоллигиР

а,%

Фаолликнинг

йўқлиги

Рi,%

1

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

OH

N

N

O

тамакига қарши
аденилатциклазани
ингибитори
вирусларга қарши
саратонга қарши

74,1

74,6
71,6
74,6

0,4

1,3
2,6
1,3

2

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

N

OH

H

3

C

HO

CH

3

Саратонга

қарши

дерматологик эффект
псориазга

қарши

бактерияга

қарши

вирусларга қарши

79,0
73,7
73,7
72,9
73,7

0,7
1,1
1,1
0,7
0,7

3

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

H

N

N

O

тамакига қарши
нафас олиш еки
респиратор
аналептик

77,1

71,0

0,4

0,6

4

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

NH C

S

гомеостатик эффект
нейропротектор
гепатопротектор
инфекцияларга
қарши эффект
безгакка қарши
аллергик эффект

79,3
79,3
79,3

79,3
79,3
79,3

0,8
0,8
0,8

0,8
0,8
0,8

5

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

NH C

S

OH

CH

3

C

6

H

5

β-глюкоронидоза
ингибитори

75,2

0,4

6

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

S C

S

аутоиммун
бузилишларни
даволаш
ревматик

артритни

даволаш
тамакига қарши

89,1

77,9

70,1

0,7

0,3

0,5

7

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

S

C

S

OH

CH

3

C

6

H

5

аутоиммун

бузи-

лишларни даволаш
ревматик

артритни

даволаш

88,2

80,5

0,7

0,2

Диссертациянинг

учинчи

боби

«Моносахаридларнингайрималкалоидларбиланбирикишиданҳосилб

14

ўлганмаҳсулотларсинтезиватузилиши»

мавзуида бўлибN-гликозиламинлар

(N-гликозидлар) жуда муҳим биологик аҳамиятга эга (нуклеотидлар,
нуклеозидлар ва бошқалар) бўлишлари билан бирга самарали дори
воситалари

бўлиб

ҳам

ҳисобланадилар.

Маълумки,

молекулага

қандқолдиқларининг киритилиши, уларни нафақат эрувчанлигини оширади,
балки биологик таьсирини ҳам ўзгартиради. Мақсадга мувофиқ
йўналтирилган биологик фаол препаратлар яратишда углевод қисмлари фаол
транспорт воситаси бўлган аминобирикмаларнинг N-гликозиллаш янги
ѐндошиш ҳисобланади.

Потенциал биологик фаол бирикмалар синтези ва алкалоид

ҳосилаларининг эрувчанлигини ошириш мақсадида, азот атомидаги ўриндош
сифатида саноат миқѐсида ишлаб чиқариладиган

D-

глюкоза ва

D

-ксилозадан

фойдаланилди.

Углеводларнинг гликозид марказида борадиган реакция тезлиги, унинг

йўналиши ва кимѐвий механизм жараѐнлари дастлабки углевод
молекуласининг тузилиши ва конформацияси оркали назорат қилинади.
Шуни айтиб ўтиш лозимки, кўпинча ушбу реакциялар ўзига хос бўлиб, фақат
углеводнинг гликозид марказида кетади ва ўзига яқин бошқа ўхшаш
реакциялар билан умумий жиҳатлари кам эгалиги билан фарқ қилади.

Компьютер биопрогноз натижаларига кўра N-гликозиламинлар

тамакига қарши, вирусларга қарши (анти-ВИЧ, гриппга қарши), саратон,
псориаз, безгакка қарши ва бошқа биологик фаолликларга эга бўлиши
мумкинлигини 3-жадвалда кўрсатиб берган.

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

OH

50-55

0

C

C

2

H

5

OH, 2-4ч

+

HN

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

N

N

=

N

N

O

(1); C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(2);

(3).

(1-3)

N-гликозиламинлар синтези В.Сорокин усули ѐрдамида – аминларни

моносахаридлар билан спирт эритмасида тўғридан тўғри конденсациялаш
билан олиб борилди. Оз миқдорда абсолют этил спирти ва каталитик
миқдорда сирка кислотаси иштирокида

D-

глюкозанинг цитизин, L

-

эфедрин,

D-

псевдоэфедрин

алкалоидлари

билан

конденсацияси

натижасида

глюкопиранозиламинлар (1-3) олинди.

N-гликозиламинлар (1-3) ИҚ спектрларида углеводларнинг иккиламчи

гидроксил (ОН) гуруҳининг валент тебранишига тегишли 3405 см-1 соҳада
кенг интенсив ютилиш чизиғи кузатилди. 1010-1080 см

-1

соҳадаги бир неча

чўққилар гликозид қолдиғининг пираноз шаклдалигини кўрсатди. Синтез
қилинган гликозидлардаги (1-3) 891 см

-1

соҳадаги ютилиш чизиқлари, аномер

марказ β-конформацияга эга эканлигидан дарак беради. Адабиѐтлардан ИҚ

15

спектроскопия ѐрдамида пиранозидлар учун С1 альдопиранозадаги водород
атомининг аксиал ѐки экваториал ҳолатини фарқлаш мумкинлиги маълум.
Экваториал ҳолатдаги С1-Н боғи ютилиш чизиғи 844±8 см

-1

(деформацион

тебраниш) бўлса, аксиал ҳолатда у 891±7 см

-

1 соҳада кузатилади. Гликозид

хосилалари (1-3) спектрларини тадқиқ қилиш натижасида, уларда 844 см

-1

соҳада ютилиш чизиғининг йўқлиги синтез қилинган бирикмаларнинг
пираноза цикли β-конформацияга эга эканлигидан дарак берди.

1

Н ЯМР спектрида гликозиднинг (1) метин протони Н-1,2,3,4, 5

сигналлари 3,86-5,72 м.у. соҳада кузатилди. 5,02 м.у. соҳадаги дублет, 8,8 Гц
спин-спин ўзаро таъсир константасига эга бўлган аномер протонга
тегишлидир. Аномер протоннинг ССТК катта қийматга эгалиги, протоннинг
аксиал, алкалоид фрагментини эса экваториал йўналганлигини кўрсатади.
Спектрнинг кучсиз майдонидаги уч гуруҳ сигналлар цитизин алкалоидининг
α-пиридон ядросига, 7,23 м.у. сигналлар J

β,α

~8,8 Гц, J

β,γ

~7,2 Гц спин-спин

таьсир константасига эга бўлган β-протонга тегишли. 6,26 м.у. ажралган
дублет α-протонга, 6,02 м.у. ажралган дублет эса γ-протонга (J

α,γ̴

̴ 2 Гц)

қарашли. Кейинги сигналлар гуруҳи 3,61-4,45 м.у. мураккаб сигналлар бўлиб
С

10

ҳолатдаги аксиал ва экваториал протонларга хос. 2,28-2,65 м.у. соҳадаги

мультиплет С

7

,С

8

ва С

4

нинг учламчи протонига тегишли бешта протонлар

сигналларидан иборат.

N-гликозидлар (1-3) бошқа усулларда ҳам олинган. Аввал цитизин, L-

эфедрин

ва

D-псевдоэфедрин

алкалоидларини

тетра-О-ацетил-β-D-

глюкопиранозилбромид (4) билан ацетон муҳитида поташ иштирокида
алкиллаш

натижасида

1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)

аминлар (5-7) олинди. Ацилгалогенозлар юқори реакцион қобилиятга эга
бўлганликлари сабабли нисбатан кам барқарордирлар. Синтез қилинган
ацетобромглюкоза 2 кун давомида барқарор бўлиб, сўнгра унинг оқ ранги
кескин қора рангга ўтади. 5-7 бирикмалардаги ацетил- ҳимояни Земплен
усулида абсолют метанолда метилат натрий иштирокида олиб ташланиб,
натижада 1-глюкопиранозиламинлар (1-3) олинди.

Бирикмалар (5-7) ИК-спектрларида NH (алкалоидга) хос 3224 см

-

1

ютилиш чизиқлари кузатилмади, ацетат карбонилга тегишли 1751 см

-1

соҳа,

ҳамда С-О гуруҳга тегишли (1228 см

-1

) ютилиш чизиқлари ва гликозид

қолдиқларининг пираноза кўринишида эканлигини тасдиқловчи 1020-1057
см

-1

ютилиш чизиқлари аниқланди. 1650 см

-1

даги интенсив сигнал (5)

бирикмадаги цитизин алкалоидининг амид гуруҳига (N-С=О) тегишлидир.
Ацетоксибирикмаларнинг (5-7) гидроксибирикмаларидан (1-3) фарқли
ўларок

1

Н ЯМР спектрларида Н-1,2,3,4,5 метин протон сигналлари кучсиз

майдонда намоѐн бўлади. 5,42 м.у.даги дублет (бирикма 5) β-шаклда
(J

Н1,Н2

~8,9 Гц) акциал протонга тегишлидир. Ушбу чўққининг дублетга

ажралиши, ушбу протон қўшни углерод (С2) атомидаги фақат битта протон
билан таъсирланишини кўрсатади. Аномер протоннинг юқори қиймати
(J),протоннинг

аксиал

ва

алкалоид

фрагментининг

экваториал

йўналганлигини кўрсатади. Спектрда углевод қисмининг протон сигналлари

16

билан бир қаторда алкалоид қисмининг сигналлари ҳам мавжуд. Икки усулда
олинган N-гликозидларнинг физик-кимѐвий константалари бир хил бўлиб
чиқди.

N-аминогликозидлар

структурасини чуқурроқ ўрганиш, ҳамда

“тузилма-фаоллик” орасидаги боғликликни юқорида келтирилган схемада
кам миқдорда абсолют этил спирти иштирокида 8 соат 65-70

o

С D-

галактозанинг цитизин алкалоиди билан конденсация қилиб олиб борилди.

Реакция натижасида унуми 74%ни ташкил этган

N-(β-D-

галактопиранозил)цитизин (8) олинди. Бирикма (8)нинг ИК-спектрида 3410
см

-1

соҳадаги интенсив сигнал углевод қисмининг гидроксил гуруҳига, 1642

см

-1

эса цитизин каркасининг (N-C=O) гуруҳига тегишлидир.

O

HO

OH

OH

OH

CH

2

OH

+

N

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

N

O

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

1'

2'

3'

4'

5'

6'

HN

N

O

D-Gal

(8)

Бирикма (8)

1

НЯМР спектр натижалари:



, м. д. (

J

, Гц): 1,75 (2Н, икки

кенг. у,

J

8,7

= 12,2,

J

8,9

= 12,5, Н-8); 2,40 (1Н, кенг. у, Н-9); 2,65 (2Н, д.д,

J

11

а

,11

е

=

10,2,

J

11

а

,9

= 9,4, Н-11); 2,80 (2Н, м, Н-2'); 3,02 (2Н, м, Н-13); 3,09 (1Н, кенг. у, Н-

7); 3,20 (1Н, м, Н-4'); 3,39 (1Н, м, Н-5'); 3,48 (2Н, м, Н-6'); 3,72 (1Н, м, Н-3'); 3,80
(1Н, м, Н-10

а

); 3,85 (1Н, д,

J

10

а

,10

е

=15,5, Н-10

е

); 4,08 (1H, д,

J

1',2'

= 8,8, Н-1



);4,25

(1H, д,

J

1',2'

= 4,5, Н-1'



); 6,06 (1Н, д,

J

5,4

= 6,8, Н-5); 6,18 (1Н, д,

J

3,4

= 9,0,Н-

3);7,30 (1Н, д.д,

J

4,5

= 6,8,

J

4,3

= 9,0, Н-4).

Синтез қилинган N-цитизинилгликозидларнинг абсолют фазовий

конфигурациясини аниқлаш мақсадида рентгеноструктур таҳлил учун
кристаллар ўстиришга ҳаракат қилинди. Улар орасидан бир неча марта
этанол-2-пропанол (1:1) аралашмасида қайта кристаллизация қилиниб, сўнг
эритувчилари ўчирилганда олинган тиниқ мовий игна кўринишдаги N-(β-D-
галактопиранозил)цитизин (8) кристалли изланишлар учун яроқли эканлиги
аниқланди. Молекула (8)нинг фазовий тузилиши 1расмда келтирилган.
Анализ натижалари кристаллда С1 гликозид ва пираноз халқасидаги С2
протонларнинг транс-аксиал жойлашуви N-(β-D-галактопиранозил)цитизин
(8) конфигурацияси β -аномер холда баркарор жойлашганини кўрсатди.

17

Айрим алкалоидларнинг N-ксилозидлар синтези ва тузилиши. Потен-

циал биологик фаол бирикмаларни синтез қилиш ва улар хоссаларини
бирикмалар таркибига ва тузилишига боғликлигини аниқлаш мақсадида
компьютер прогнозига кўра тамакига қарши ва аналептик хусусиятларга эга
бўлган N-ксилозидлар (9-11) синтез қилинди (жадв.3). N-ксилозиламинлар
(9-11) синтези этил спирти муҳитида каталитик миқдорда сирка кислотаси
иштирокида цитизин, L-эфедрин, D-псевдоэфедрин алкалоидларининг D-
ксилоза билан тўғридан-тўғри конденсация реакцияси асосида олиб борилди.
Реакция кетишини юпқа қатлам хроматографияси ѐрдамида назорат қилиб
борилди.

Расм 1. N-

(β-D-)

галактопиранозил)цитицин (8) молекуласининг

фазовий тузилиши.

Ксилопиранозиламинларнинг (9-11) ИҚ-спектрида 1025-1101 см

-1

соҳа-

сида бир нечта ютилиш чўққиларининг бўлиши ксилозид қолдиқ-ларининг
пираноза кўринишида эканлигидан далолат берса, 891 см

-1

ютилиш чизиқ-

лари аномер марказнинг β-конформацияга эга эканлигини кўрсатди. 844 см

-1

соҳада дипол моментининг кам ўзгарганлиги унинг

O

HO

OH

OH

OH

50-55

0

C

+

HN

O

HO

OH

OH

N

(9-11)

-H

2

O

N

=

N

N

O

(9)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(10)

(11)

;

;

ютилиш чизиғининг йўқлигидан далолат берди. Бу ҳол D-ксилопиранозанинг
симметрик нормал конформациядаги С

1

-Н экваториал боғининг деформа-

цияси, С1аксиал гуруҳидан ташқари, оксиметил гуруҳи ва барча аксиал
ўриндошларнинг натижаси деб тушунтирилди.

Олинган натижалардан маьлумки, аминлар билан моносахаридларнинг

(глюкоза ва ксилоза) тўғридан-тўғри конденсацияси, яьни углевод қолдиқ-
ларини алкалоидлар молекуласига киритиш оддий ва қулай усул бўлиб
хизмат қилади ва бу усул янги биологик фаол бирикмаларни олишда юқори
истикболли ҳисобланади.

18

2-аминопиридин ҳосилаларини N-гликозиллаш.

Кўпгина аминоби-

рикмаларни N-гликозиллаш, шулар қаторида алмашинган аминогуруҳли
пиридин бирикмалари углевод қисмларининг ташувчилик воситаси фаоллиги
ҳисобига истиқболли ва самарали доривор воситалари олишнинг мақсадга
йўналтирилган янги ѐндошиши деб қараш мумкин.

Маълумки, пиридиннинг кўпгина ҳосилалари ҳаѐт учун зарур бўлган

витаминларгина (В5 ва В6) бўлиб қолмай, балки улар кенг физиологик
фаолликка, яъни силга, бактериялар ва рухий касалликларга қарши, ҳамда
антигистамин, антидепрессант, оғрик қолдирувчи, ноотроп ва бошқа
фаолликларга эга. Ҳозирда доривор воситаларнинг 5% ни пиридин
ҳосилалари ташкил этади. Шундан келиб чиққан ҳолда, биз 2-амино-5-
бромпиридин, 2-аминометилпиридин ва 3-гидроксипиридин асосида янги N-
аминогликозидларни синтез қилишга уриниб кўрдик. Юқорида келтирилган
2-аминопиридин бирикмаларининг D-глюкоза ва D-галактоза билан
конденсация реакциялари сирка кислота катализатори иштирокида спиртли
муҳитда олиб борилди ва натижада унуми 70-89% бўлган N-(2-
аминометилпиридинил)-β-глюкопиранозиламин (12-13) олинди:

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

Sug =

(D-Glc) (12) (D-Gal) (13)

Sug(OH) +

(12, 13)

N

H

2

NH

2

C

Sugb1

N

C

2

H

5

OH, 75

0

C

Kat - AcOH

;

HNH

2

C

Янги N-аминобирикмалар олиш мақсадида кенг изланишлар олиб

борилди ва 2-амино-3-гидроксипиридин ва 2-амино-5-бромпиридинасосида
синтез ишлари бажарилди. Юқорида келтирилган аминопиридинларнинг D-
глюкоза ва D-галактоза моносахаридлари билан конденсацияси натижасида
чиқими юқори бўлган N-(2-амино-3-гидроксипиридинил)-β-глюкопира-
нозиламин (14,15) ва N-(5-бромпиридинил-2)-β-глюкопиранозиламинлар
(16,17) олинди:

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

Sug =

(D-Glc) (14, 15) (D-Gal) (16, 17)

Sug(OH) +

(14-17)

N

H

2

N

Sugb1

N

H

N

C

2

H

5

OH, 75

0

C

Kat - AcOH

;

R

1

R

1

R

2

R

2

R

1

= OH; R

2

= H (14, 15);

R

1

= H; R

2

= Br (16, 17)

Шуни таъкидлаш лозимки, 2-амино-5-бромпиридин N-аминоглико-

зидлар асосида олинган (16,17) бирикмалар юқорида келтирилган
бирикмалардан ўзининг барқарорлиги ва қайта осон кристалланиши билан

19

фарққилиб, оқ кристалл моддалар ҳосил қилади ва шубҳасиз бу бошланғич 2-
амино-5 бромпиридин агликоннинг барқарорлигидандир.

Синтез қилиб олинган бирикмаларнинг (12-17) ИҚ спектридаги 890±10

см

-1

соҳасидаги ютилиш чизиқлари аномер марказининг β –конформацияга

эга эканлигини кўрсатса, 1010-1090 см

-1

ютилиш чизиқлари гликозид

қолдиқларининг пираноза ҳолида эканлигини кўрсатади. 600-700 см

-1

соҳа С-

Hal боғларига, 1280-1330 см

-1

C-N валент тебранишларига тегишли. ОН ва NH

гуруҳларнинг валент тебранишлари 3260-3380 см

-1

соҳада кенг интенсив

чизиқлар кўринишида бўлди. ИҚ-спектр таҳлили (12-17) бирикмаларда C=N
боғларини мавжуд эмаслигини кўрсатиши, ушбу бирикмалар шифф асослар
турига кирмаслигидан далолат беради.

1

Н ЯМР спектрлар таҳлили (DMSO-d6, 500 МГц) (16,17) бирикмалар

углевод қолдиғининг β-аномер протони Н(1) аксиал холатни гувоҳловчи
4.30-4.50 м.у КССВ=6,8-7,2 ГЦ соҳада триплет ҳолида бўлиши аниқланди.

Бирикмаларнинг (16,17) масс-спектрларида нисбий интенсивлиги 10%

бўлган молекуляр ионлардан ташқари, гликозид боғлари бўйича парчаланган
молекулаларнинг фрагментлари ва қолдиқлари руйхатга олинган. Бирикма
(16) масс-спектри: (ЭУ, 70 эВ, m/z (Iнис+(%): 336 [M]+ (10), 334[M]+(10), 201
(100), 172 (30), 158 (22), 60 (40).

Шундай килиб, D-глюкоза ва D-галактоза моносахаридлари ва 2-

аминопиридин бирикмалари асосида истиқболли бўлган фаол янги N-амино-
гликозидлар олинди ва уларнинг тузилиши ИҚ-,

1

Н ЯМР спектроскопия ва

масс-спектрометрия усуллари ѐрдамида аниқланди.

Углеводсакловчи тиомочевина ҳосилаларининг синтези ва тузили-

ши.

Глюкозани модификация қилиш тадқиқотларини давом эттириб, D-

глюкоза ва баъзи бир алкалоидлар асосида тиомочевина ҳосилалари синте-
зини амалга оширдик.

Изотиоцианатларга аминларни улаш ва тиомочевина ҳосилаларини

синтез қилиш қулай усуллардан биридир. Гликозилизотиоцианатлар угле-
водлар кимѐсида катта аҳамиятга эга, улар углеводларнинг хилма-хил азот
сақловчи гетероциклик ҳосилалари синтезида синтон бўлиб қатнашиши
билан бирга нуклеозидларнинг синтетик аналоглари қаторига ҳам киради.

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

+ HN

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

HN

(18)

(19-21)

N=C=S

C

S

N

N

=

N

N

O

(19)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(20)

(21)

;

;

Маьлумки, гликозилизотиоцианатлар нуклеофил реагентлар билан

осон реакцияга киришади ва 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюко-
пиранозилизотиоцианатнинг (18) цитизин, L-эфедрин ва D-псевдоэфед-

20

ринлар билан таьсирланганда юқори чиқимга (85-92%) эга бўлган N-
алмашган ацетилгликозилтиомочевиналар (19-21) ҳосил бўлади. Реакция уй
ҳароратида олиб борилади ҳамда эритувчи сифатида сувсиз бензол ва
этанолдан фойдаланилади.

1

Н ЯМР спектрида гликопиранозилтиомочевина (19-21) аномер

протони (С1-Н) дублет кўринишига эга. Бундай аномер протон ажралиш
сигналлари С2-Н қўшни протон билан спин-спин таъсири натижасидир.
Гликопиранозилтиомочевина спектрида углеводларга хос протон сигналлари
билан бир қаторда, спектрнинг кутилган соҳасида алкалоид фрагментлари
протонига тегишли сигналлар ҳам мавжуд.

Синтез қилинган гликозилсақловчи тиомочевина (19-21)нинг фазовий

тузилишини ўрганиш мақсадида, N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопир-
анозил)-N-цитизинил-тиомочевинани рентгенструктура изланишлари олиб
борилди. Молекула (19)нинг кристалл тузилиши 2 расм келтирилган.N-
гликозиламин моносахаридлар орасида С2 углевод атомида эркин иккиламчи
аминогуруҳ ушлаган N-метилглюкозаминлар энг истиқболли синтон
ҳисобланади. N-метилглюкозаминларни модификация қилиш учун биз унинг
структурасига аллил ва фенилизотиоцианат таъсирида тиомочевина фрагмен-
тини киритдик. Реакция спиртли (этанол, 2-пропанол) муҳитда уй ҳароратида
олиб борилди. N-алмашилган гликозилтиомочевина (22,23) чиқиш унуми 90
ва 61,6% ни ташкил этди.

Расм 2. N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β-D-глюкопиранозил)-N-

цитизинил-тиомочевина молекуласининг фазовий тузилиши (19).

Бирикмаларнинг (22, 23) ИҚ-спектрларида ОН гуруҳининг, ҳамда

ароматик тизимдаги СН фрагментининг валент тебранишларига хос 3470-
3320 см

-1

соҳада кенг интенсив чизиқлар кузатилди. Тиокарбонил (C=S)

гуруҳлар 1545-1510 см

-1

соҳаларда кўрилди.

C

NH

S

O

HO

N

OH

CH

2

OH

OH

H

3

C

O

HO

HN

OH

CH

2

OH

OH

CH

3

R

N

C

S

+

R

R = CH

2

=CH-CH

2

- (22); C

6

H

5

- (23)

(22, 23)

21

Бирикма (22)

1

Н ЯМР спектр таҳлили (DMSO-d6, 400МГц) углевод

молекуласи қисмига тегишли СН-,СН

2

протонлар мураккаб мультиплет

кўринишида 3,48-3,82 м.у. соҳада кўринадилар. 4,40-4,55 м.у. соҳада синглет
ҳамда пираноза халқасининг гидроксил гуруҳ протонлари дублет ва триплет
кўринишда намоѐн бўлса, N-CН

3

гуруҳ протони 3.12 м.у. соҳада кўринади.

СН=СН

2

винил фрагментларининг метилен протонлари 5,02 м.у. (=СНа)

ва5,10 м.у. (=СНб) соҳаларда иккита дублет кўринишида бўлса, СН=СН

2

метин протони 5,82 м.у. соҳада мураккаб мультиплет кўринишида бўлади.
Метилен протоннинг СН

2

-СН= аллил қисми 2,46 м.у. соҳада синглет

кўринишида бўлса, амин протони NH 4,10 м.у. соҳада кенг синглет ҳолда
намоѐн бўлади.

Шундай қилиб, аввал маълум бўлмаган углевод сақловчи

тиомочевиналар гликозилизотиоцианатларнинг L-эфедрин ва D-псевдо-
эфедрин алкалоидлари билан ўзаро таъсир синтези ўтказилди, хамда
келажакда тиббиѐт амалиѐтида ўрин топадиган N-метилглюкозаминлар
асосида N-алмашган глюкозилкарбонотиоилбензамидлар олинди.

Ароматик

гидроксикислота

гидразидлари

асосида

гликозилсақловчи ацетил тиосемикарбазидлар синтези ва тузилиши.

Маълумки, тиосемикарбазид ҳосилалари кенг диапазонда: тутқаноққа,

шамоллашга, бактерияларга карши ва гипогликемик фаолликларга эга.
Шундан келиб чиққан ҳолда, бизни о- ва n- гидроксибензой (салицил ва
нипагин) кислотаси гидразидлари асосида янги тиосемикарбазидлар
синтезини амалга ошириш қизиқиши уйғонди (26,27).

Гликозилтиосемикарбазид ҳосилалари ароматик гидрокислоталарнинг

1-изотиоциано-1дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозанинг

о-

ва п- гидроксибензой кислоталар таъсири асосида синтез қилинди (24, 25).

Гликозилизотиоцианатлар (18) нуклеофил реагентлар билан осон

реакцияга киришиб о- ва п-гидроксибензой кислотасининг N-алмашган,
ацетилланган гликозилсақловчи тиосемикарбазид ҳосилалари ҳосил бўлиши
кўрсатиб берилди (26,27). Синтез қилинган (26,27) бирикмалар органик
поляр эритувчиларда эрийдиган оқ кристалл модда ва улар қайта
кристалланишга осон учраб, аниқ эриш температурасига эга бўлган шаффоф
рангсиз кристаллар ҳосил қилади.

(24, 25)

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

N=C=S

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

HN

C

S

NHNH C

O

R

1

C

NHNH

2

O

+

R

1

R

2

R

2

R

1

= OH, R

2

= H (24, 26); R

1

= H, R

2

= OH (25, 27)

(26, 27)

(18)

Синтез қилинган 4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β-D-глюкопиранозил]-[2-

гидроксибензоил] тиосемикарбазид (26) ҳосилаларининг

1

Н ЯМР спектр

22

таҳлили, соҳанинг 2.05-1.90 м.у. кучли майдонида ацетат гуруҳи метил
протонларининг 4 та синглети борлигини кўрсатди. Пираноз халқасининг
тўртта Н1-Н4 протони 4.89; 5.05; 5.32 и 5.95 м.у.соҳада КССВ

J

= 9.8; 9.2; 9.5

ва 9.0 Гц аниқ триплети билан чиқиши қўшни пираноз халқаси
резонансланган протонлари билан тенглигини кўрсатади.

Шу вақтда эркин ацетилланмаган қандларнинг протонига кўра пираноз

халқасининг ацетилланган гидроксилининг гемацил метил протони кучсиз
майдонда намоѐн бўлади. Бу вақтда икки марта экранланган Н

1

аномер

протони 4.02 м.у. соҳада қўшни кислород ва азот атомларининг
электроманфий таъсири мураккаб мультиплет кўринишдалигини намоѐн
қилди. Ароматик протон сигналлари Н

1

– Н

4

кучсиз майдонда қуйидагича:

дублет Н

1

6,97 м.у., 7,45 м.у триплет Н

2

, триплет Н

3

6,94 м.у., дублет Н

4

7,82

м.у. сохаларда бўладилар. Ароматик гидроксил Н

5

протони синглет

кўринишида 9,89 м.у. соҳада бўлса, амид ва тиоамид N-Н протонлари уч
синглет кўринишида 11,74 м.у. (Н

5

), 10,48 м.у. (Н

6

) ва 8,62 м.у. (Н

7

) соҳаларда

бўлади.

4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[4-гидроксибензоил]-

тиосемикарбазид (27)нинг

1

Н ЯМР спектрлари таҳлили углевод қисмининг

протон сигналлари кутилган соҳада, орто- ва мета ароматок халқа протонлари
эса 6.80 ва 7,72 м.у. соҳаларда икки дублет кўринишида бўлиши кўрсатиб
берилди.

Шундай килиб, о-ва п-гидроксибензой кислота гидразидлари асосида

истиқболли биологик фаол углеводсақловчи тиосемикарбазид ҳосилалари
олинди ва уларнинг тузилиши ИҚ-,

1

Н ЯМР спектрлари ѐрдамида аниқланди.

Глюкоза ва баъзи алкалоидлар асосида дитиоуретанлар синтези ва

тузилиши.

Диотиокарбаматлар орасида дитиокарбамин кислоталари (дитио-

уретанлар) асосий ўрин эгаллайди. Дитиоуретанлар молекуласига углевод-
сақловчи фрагментларнинг киритилиши сувда эрувчи кам заҳарли турли био-
логик фаолликка эга янги бирикмалар олишга сабаб бўлади.

O

AcO

OAc

OAc

Br

+

NH

(4)

N

C

S

S

(C

2

H

5

)

3

NH

CS

2

+ (C

2

H

5

)

3

N

+

CH

2

OAc

O

AcO

OAc

OAc

(31-33)

CH

2

OAc

S

C

S

N

(28-30)

N

=

N

N

O

(28, 31)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(29, 32)

(30, 33)

;

;

N-алкалоид дитиокарбамин кислотасининг углевод сақловчи эфирлари

(31-33) синтези глюкоза ва баъзи алкалоидлар асосида бир босқичда цитизин,
L-эфедрин ва D-псевдоэфедрин алкалоидларининг олтингугуртуглерод билан
хлороформ муҳитида триэтиламин иштирокида, триэтиламмоний N-алкало-
иддитиокарбамат ҳосил бўлиб (28-30), уни алкиллаш натижасида сўнги

23

маҳсулот 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилбромид (4) –
дитиоуретанларга (31-33) олиб келади. Синтез оралиқ маҳсулот дитио-
карбаматнинг триэтиламмонийли тузини (28-30) ажратиб олмасдан олиб
борилади.

1

Н ЯМР спектрида N-алкалоиддитиокарбамин кислотаси 1-(2,3,4,6-

тетра-О-ацетил-



-D- глюкопиранозил) эфирларининг (31-33) аномер протон-

лари дублет кўринишида 5,70-5,88 м.у. соҳада 8,2-8,8 Гц спин-спин констан-
таси таъсирида кўринади. Аномер протоннинг J

1,2

дитиоуретанлар (31-33)

учун гликозид марказидаги β–конфигурация агликони билан тасдиқланади.

Шундай қилиб, углеродолтингугуртини цитизин, L-эфедрин, ва D-

псевдоэфедрин алкалоидларининг триэтиламин иштирокида таъсирланиши
натижасида дитиокарбаматларнинг триэтиламмонийли тузлари олинди.
Уларни 1-дезокси 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозилбромид билан
таъсирланиши дитиоуретанларнинг ҳосил бўлишини таъминлайди.

Диссертациянинг

тўртинчи

боби

«Айрим

синтез

қилинган

бирикмаларнинг биологик фаоллиги»

мавзуида бўлиб, бир қатор синтез

қилинган бирикмалар ичида юқори самарадор препаратларнинг борлигини
аниқлаш мақсадида уларнинг биологик фаолликлари текширилди.

N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)цитизин

(5) ва N-

(2,3,4,-три-О-ацетил-β-D-ксилопиранозил)цитизин И. Е. Букетов номидаги
ҚарДУ ботаника боғида етиштирилаѐтган олма дарахтларидаги зараркунан-
даларга қарши инсектицид хоссалари текширилди. Текширишлардан шу
маълум бўлдики, N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)цитизин (5)
ва N-(2,3,4,-три-О-ацетил-β-D-ксилопиранозил)цитизин барча заракунанда-
ларга қарши яққол фаолликка эга бўлиб, бу фаоллик эталон препаратидан
(суми-альфа) анча юқори фаоллигини кўрсатди.

Алматы шаҳридаги ўсимликларни ҳимоя қилиш илмий текшириш

институт лабораториясида N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β -D-глюкопиранозил)-
N-цитизинилтиомочевина (19) ва N-цитизинодитиокарбамин кислотасини-
нг1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β -D-глюкопиранозил) эфирининг (31) фунгицид
фаоллигига текширилди. Олиб борилган тадқиқотлар натижасида (19) ва (31)
бирикмалар

in vitro

текширишда фитопатоген

Fusarium oxysporum

замбуруғ-

ларига қарши юқори фунгицидлик фаоллигини (ўсишни тўхтатиши мос
равишда 75-79 ва 89-93%) намоѐн қилди. (31) бирикма хам

Botrytis cinerea

вариантига (ўсишни тўхтатиш 81-83%) юқори фунгицидлик фаолликни кўр-
сатди.

N-(β-D-глюкопиранозил)цитизин (1) (Чимкент ш.) ЖКДТАнинг фарма-

кология кафедрасида гепатопротекторлик фаоллиги аниқланди.Текширилаѐ-
тган бирикмаларни тўртхлор углерод билан чақирилган кескин заҳарли
гепатитни даволовчи хусусияти ўрганилди. Турли генезли гепатитларнинг
гепатопротекторлик хоссаларини аниқлаш мақсадида гепатопротекторли
хоссаси аниқланган янги N-β-D-глюкопиранозилцитизин (1) бирикмасини
комплекс ҳолда ўрганиш талаб килинади.

24

N-Цитизин-β-D-глюкопиранозиламин

(1)нинг цитизин алкалоиди

билан заҳарлилигини солиштириш мақсадида уларни цитозаҳарли фаолияти

in vitro

маданийлаштирилган

Artemiа salina

денгиз қисқичбақасимонлари-

нинг қуртларига нисбатан ўрганилди. Натижалар шуни кўрсатдики, N-Цити-
зин-β-D-глюкопиранозиламин (1)

Artemiа salina

денгиз қисқичбақасимон-

ларининг қуртларига нисбатан кучсиз цитозаҳарлик фаоллигига эга бўлиб,
уни ўртача фаолликка эга бўлган цитизин алкалоиди билан солиштирил-
ганда 2 баробар кам цитозаҳарлиликка эга эканлиги аниқланди.

2-амино-5-бромпиридин (16) бирикманинг антиоксидантлик фаолияти

Қозоғистон Давлат тиббиѐт академиясида (Остана ш.)

in vitro

тажрибаларида

синалаѐтган модда липидларининг умумий оксидланиш даражаси (ПОЛ)
комплекс оксидланиш усулида аниқланди. Синов натижалари аминогликозид
ҳосиласи 2-амино-5-бромпиридин (16) антиоксидантлик фаоллигига (АОА =
10,62±1,4 %) эга эканлигини кўрсатди.N-(5-бромпиридинил-2)-



-D-глюкопи-

ранозиламин (16) ва 4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[2-

гидроксибензоил]тиосемикарбазид (26) бирикмаларининг антимикроб фаол-
лиги «Фитохимия» илмий-ишлаб чиқариш марказида НПЦ (МНПХ)
(Қарагандаш.) текширилди. Биоскрининг натижаларига кўра N-(5-бромпи-
ридинил-2)-



-D-глюкопиранозиламин (16) ва 4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил-

β

-D-

глюкопиранозил]-1-[2-гидроксибензоил]тиосемикарбазид

(26)

(Bacillus

subtilis)

штаммига грамммусбат, (

Escherichia coli

) штаммига ва (

Candida

albicans

) ачитқи замбурига граммманфий таъсир этар экан.

Диссертациянинг бешинчи боби

«N-β-D-глюкопиранозилцитизин

субстанциясини ишлаб чиқариш учун таклиф қилинган технологик
схемаси»

келтирилган бўлиб синтез қилинган N-β-D-глюкопиранозил-

цитизин (1) тиббиѐт амалиѐтида тамакига қарши препарат сифатида кенг
тавсия

қилиш

мумкин,чунки

чекишга

қаршиқўлланилаѐтган

препаратлар«Табекс», «Лобесил» таркибига кирувчи цитизин алакалоиди
ўрнига унинг гликозидини кириши нафақат уларнинг заҳарлилигини балки
гликозиднинг секин-аста гидролизга учраши натижасида унинг таъсир
кучини узайтиради.

25

М1-Глюкоза учун сиғим; М2-Цитизин учун сиғим; М3-Этил спирти учун сиғим; М4-Сирка
кислотаси учун сиғим; М5-Эфир учун сиғим; Р1-Реактор; Р2-Хайдовчи аппарат; Р3-Қайта
криссталлаш реактори; Сб1-Эритувчини йиғадиган ҳажм; Н1-Насос

Расм 3. N-β-D- глюкопиранозилцитизин субстанциясининг ишлаб чиқиш

технологик схемаси

N-β-D-глюкопиранозилцитизиннинг (1) олиниши.

Реакторга 1,5 л

абсолют спиртга солинган 0,18 кг (1 мол) глюкоза ва 0,19 кг (1 мол) цитизин
аралашмаси солинади ва 1 мл сирка кислотаси қўшилади. Реакцион
аралашмани 5 соат давомида 65-70

o

С қиздирилади. Реакцион аралашмадан

эритувчи – спирт ҳайдалади. Кутилган маҳсулот эксикатордаги P

2

O

5

устида

3 кун давомида қуритилгандан сўнг ацетонитрилда кристалланади.
Маҳсулотнинг чиқими 0,316 г (90%), суюқланиш ҳарорати 183-184

o

С. N-ß-

D-глюкопиранозилцитизин субстанцияси ҳавончада майдаланиб диаметри
0.2 мм элакдан эланади.

N-ß-D- глюкопиранозилцитизин субстанцияси ОСТ 64-2-71-80 БВ-100-

9-ОС-1 бўйича жойланади. Бирламчи транспорт идишларини ва маҳсулотни
жойлаш, бирламчи идишлар маркировкаси ОСТ 64-034-87 ва ГОСТ 17768-80
талабларига биноан бажарилади.

ХУЛОСАЛАР

1.Маҳаллий хом-ашѐ: маккажўхори сўтаси, ғўзапоя, узум новдаси,

дармана ва кўкноридан моносахаридларни олиш усуллари ишлаб чиқилди ва
такомиллаштирилди. Полисахаридлар гидролизини, ҳароратга, эритмадаги
полисахариднинг

концентрациясига,

кислотанинг

табиатига

ва

концентрациясига боғлиқлик қонуниятларининг кинетикаси аниқланди.
Реакция давомида сирка кислотасининг қатнашиши оралиқ маҳсулотларнинг
ҳосил бўлиш жараѐнининг секинрок кетишини кўрсатди.

2.Ксилит олиш мақсадида ксилозани водород билан тўйинтирилди ва

ферромолибден ва ферротитан билан модификацияланган, ниҳоятда фаол
кобальтли қотишмалар ва катализаторларнинг тузилиши ўрганилди.
Ксилозанинг гидрогенолиз жараѐнининг оптимал шароити аниқланди ва
катализаторнинг оптимал таркиби Cu-Al-ФТi=45%-50%-5% таклиф қилинди.

3.Моносахаридларни (D - глюкоза ва D - ксилоза) цитизин, L-эфедрин

ва D-псевдоэфедрин алкалоидлар билан таъсирланиши тадқиқ қилинди,
натижада мос равишда N-глюкозиламинлар ва N- ксилозиламинлар олинди
ва тавсифланди. N-гликозидлар қарши синтез усули билан, яъни юқорида
кўрсатилган

алкалоидларни

тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозилбромид

билан алкиллаб, сўнг натрий метилат таъсирида 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-

D-глюкопиранозил) аминлар олинди.

4.Илк бор тетраацетилглюкопиранозилизоцианатни цитизин, L-

эфедрин ва D-псевдоэфедрин алкалоидлари билан таъсирланиш реакцияси
ўрганилди ва уларнинг тиомочевинали ҳосилалари олинди. ИҚ-, ЯМР
спектроскопия, масс-спектрометрия ва рентгенструктура таҳлил ѐрдамида
уларнинг тузилиши аниқланди.

26

5.Алкалоидлардан цитизин, L-эфедрин ва D-псевдоэфедринларни,

триэтиламин иштирокида углеродолтингугурт билан таъсирида қанд
сақловчи N-алкалоиддитиокарбамин кислоталар эфирининг синтези амалга
оширилди

ва

уларни

1-дезокси-2,3,4,6-тетра-о-ацетил-β-D-глюкопи-

ранозилбромид билан алкиллаб дитиоуретанлар олинди.

6.о

-ва

п

-гидроксибензой кислота гидразидлари асосида истиқболли

бўлган биологик фаол углевод сақловчи тиосемикарбозид ҳосилалари олинди
ва уларнинг тузилиши ИҚ-,

1

Н ЯМР спектроскопия усулларида аниқланди.

7.Изланишлар давомида 33 та янги гликозидсақловчицитизин, L-

эфедрин ва D-псевдоэфедрин алкалоид ҳосилалари ва бир нечта
гетероциклик аминлар синтези амалга оширилди. Олинган бирикмалар
замонавий физик-кимѐвий усулларда таҳлил қилинди.

8.Синтез қилинган бирикмалар орасида инсектицид, фунгицид,

гепатопротекторлик, микробга қарши ва бошқа фаолликларга эга бўлган
бирикмалар аникланди. Уларнинг баъзиларини инсектицид, афицид,
бактерияларга қарши ва оксидантларга қарши фаолликлари бўйича чуқур
биологик изланишлар олиб бориш кераклиги тавсия этилди.

9.Изланишларнатижасида

N-



-

D-

глюкопиранозилситизин суб-

станциясини олишнинг технологик схемаси яратилди. Технологик регламент
ҳамда тегишли мъѐрий хужжатлар ишлаб чиқилди.

27

НАУЧНЫЙ СОВЕТ 16.07.2013.Т.08.01 ПРИ ТАШКЕНТСКОМ

ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ ПО

ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА И УГЛЕХИМИИ

КАЗАХСТАНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

ЕРМУХАНБЕТОВА РОЗА АБДУМУСАЕВНА

СИНТЕЗ ПРОДУКТОВ СОЧЕТАНИЯ МОНОСАХАРИДОВ С

НЕКОТОРЫМИАМИНАМИ И АЛКАЛОИДАМИИ ИХ

СВОЙСТВА

02.00.14 – Технология органических веществ и материалов на их основе

(химические науки)

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

Ташкент-2016год

28

Докторская диссертация выполнена в лаборатории синтеза биологически активных

веществ Института органического синтеза и углехимии иКазахстанскийуниверситет Дружбы
народов

Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на

веб-странице по адресу

www.tkti.uz

и информационно-образовательном портале ZIYONET по

адресу

www.ziyonet.uz

Научные консультанты:

Газалиев Арстан Мавленович

доктор химических наук, профессор академик
Академи Наук Республики Казакстан

Официальные оппоненты:

Зайнутдинов Умаржон Насрутдинович

докторхимических наук, профессор

Туртабаев Сарсенбек Койшабаевич

доктортехнических наук, профессор,

(Республика Казахстан)

Махсумова Ойтура Сиддиковна

доктор химических наук, профессор

Ведущая организация:

Институт общей и неорганической химии

Защита диссертации состоится «___»____________2016г. в «___» часов на заседании

научного

совета 16.17.2013Т.08.01 при Ташкентском химико-технологическом институте по

адресу: 100011, г.Ташкент, Шайхонтахурский район, ул. А.Навои, 32. Тел.: (99871)244-79-20;

факс: (99871)244-79-17;e-mail:

tkti@mail.

uz

.

Докторская диссертация зарегистрирована в Информационно-ресурсном центре (ИРЦ)

Ташкентского химико-технологического института за №___, с которой можно ознакомиться в
ИРЦ (10011, г.Ташкент, Шайхонтахурский район, ул. А.Навои, 32. Тел.: (99871)244-79-20.

Автореферат диссертации разослан «___»__________2016 года

(протокол рассылки № ___ от _______2016г.)

С.М.Туробжонов

Председатель научного совета по присуждению

ученой степени доктора наук д.т.н., профессор

А.С.Ибодуллаев

Ученый секретарь научного совета по присуждению

ученой степени доктора наук д.т.н., профессор

А.Икрамов

Председатель научного семинара при научном совете по

присуждению ученой степени доктора наук д.т.н., профессор

29

ВВЕДЕНИЕ (Аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации

. В настоящее

время в мире одной из актуальных проблем современной химической науки
является поиск направленного рационального использования природных
ресурсов и создание на их основе практически полезных новых материалов и
технологий.

При этом особое внимание уделяется проблеме локализации, создания и

внедрения в производство новых биологически активных соединений,
используемых

в

различных

отраслях

экономики,

что

приводит

к

импортозамещению и экономии валютных средств.Наряду с увеличением обьема
производства химических продуктов поставлена важная задача дальнейшего
расширения их ассортиментов и повышения качества.

Решающая роль в этом принадлежит целенаправленным поискам

новых ценных веществ, более эффективных методов и процессов синтеза и
разделения продуктов путем коренного усовершенствования существующих
производств.

Разработка новой технологии все более базируется на ее научном

обоснавании, включающем знание механизма и физико-химических
закономер-ностей процесса. Большие резервы в повышении эффективности
производства имеются в области усовершенствования действующих
предприятий

путем

выбора

оптимальных

параметров

процесса,

модернизации технологических схем и оборудования, квалифицированного
использования побочных продуктов и отходов производства. В условиях
проводяшихся в Республике Казахстан экономических реформ, совопукность
всех этих факторов приобретает особое значение для дальнейшего развития
промышленности органического синтеза.

Отмеченное в полной мере можно отнести к углеводам и алколоидам,

являющимся основными представителями природных соединений. Одним из
перспективных направлений их практического применения является
изучение их в качестве исходных объектов для получения новых
биологически активных соединений.

Химическая модификация структуры углеводов и алкалоидов обладает

большими и все еще полностью не раскрытыми потенциальными
перспективами



Модифицированные

производные

моносахаридов

представляют большой научный и практический интерес, поскольку многие
из них обладают ярко выраженной биологической активностью широкого
спектра действия. Целый ряд производных моносахаридов находят широкое
применение в медицине, например, в качестве эффективных противораковых
и противовирусных препаратов. Немаловажно при этом то, что введение
углеводных остатков в структуру биологически активных веществ зачастую
приводит к увеличению растворимости в воде и снижению их токсичности.
Все это определяет интерес к синтетической химии модификации
моносахаридов. Следует также отметить, что получение соединений,
сочетающих в себях одновременно углеводную часть и алкалоидные фраг-

30

менты, открывают новые направления в промышленности органического
синтеза.

На основе проведенных работ по получению биологически активных

веществ будут созданы условия синтеза с различными функционалными
группами, проявляющими широкий спектр биологического действия.

Всвязи с этим, создание научных основ получения биологически

активных веществ путем модификации моносахаридов и решение проблем,
связанных с синтезом биологически активных веществ на их основе,
являются актуальными задачами, представляющими как теоретическое, так и
практическое значение.

Диссертационное исследование в определѐнной степени будет

способст-вовать решениюзадач,намеченных в постановлении Президента
Республики КазахстанРК№ 00512 «Разумное использование природных
ресурсов, перера-ботка сырья и продуктов» (2005-2015 годы).

Соответствие

исследования

приоритетным

направлениям

развития науки и технологии Республики Казахстан.

Диссертационное

исследование выполнено в соответствии с приоритетными направлениями
развития Министерства Образования и Науки Республики Казахстан: №0195
РК 00512-«Создание фундаментальных основ стратегии модификации
алколоидов с целью получения на их основе новых физиологически
активных веществ и установления взаимосвязи «структура-активность»
(2010-2015 годы).

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации.

В

ведушых научно-исследовательских центрах и высших образовательных
учреждениях мира, в том числе TokyoNationalUniversity (Япония),
ChicagoUniversity

(США),

Институте

органической

химии,

Исследовательском

институте

химического

разнообразия

АО

«ИнтерБиоСкрин», Институте органической химии им.Д.Н.Зеленского,
Сыктив-карском институте физиологии, Петроза-водском университете
(Россия),

Институте

химии

растительных

веществ,

Институте

биоорганической химии (Узбекистан), Институте биоорганической химии и
нефтехимии, Киевском национальном университете (Украина), Польском
университете (Польша), ENSICAENуниверситете (Франция), Генуи
университете (Италия) ведутся научные исследования по химической
модификациии структуры углеводов и алкалоидов.

В том числе в результате модификации моносахаридов: разработаны

противовирусные привовичные вещества (Институт органической химии, АО
«ИнтерБиоСкрин»);синтезированыпротивотуберкулезные

вешества

(TokyoNationalUniversity);

получены

и

внедренывешества

с

химотерапевтическими свойствами (ENSICAENуниверситет); получены
биостимулияторы и внедрены селсклгохозяйство (Институт биоорганической
химии);синтезированыимуномоделирующие вешества ирекомендованы для
применения

фармацептическойпромышленности

(Институтфизиологии

растений); получены и внедрены вешества с гипохолестеринемическими,

31

гипогликемическими и антикоагулянтными(Институт органи-ческой химии
им.Д.Н.Зеленского, Сыктивкарский институт физиологии, Петроза-водский
университет, Институт химии растительных вешеств) свойствами.

В настоящее время ведутся научно-исследовательские работы по

перспективным направлениям модификации структуры углеводов и
алкалоидов, совершенствовании способов получения моносахаридов,
определении реакционной способности и биологической активности
моносахаридов, получению биологически активных веществ, сочетающих в
своией структуре одновременно углеводные и алкалоидные фрагменты и
имеющие специфические свойства.

Степень

изученности проблемы.

Сведения по химической

трансформации алкалоидов и изучению их свойств в разное время освещены
в работах Орехова А.П., Генри Т.А., CooperD.B., Садыкова А.С., Журинова
М.Ж., Газалиева А.М., Асланова Х.А., Далимова Д.Н., Шакирова Р.Ш.,
Зайнутдинова У.Н., Рахманбердиевой Р.К., Махсумовой О.С., Туртабаева
С.К. и др.

Другим направлением в синтезе биологически активных веществ

является целенаправленная химическая модификация моносахаридов.
Полигидроксильные природные соединения, молекулы которых имеют
несколько реакционных центров, привлекают внимание исследователей
своеобразием химических и фармакологических свойств. В развитие химии
углеводов огромный вклад внесли отечественные и зарубежные ученые:
Fischer E., Кочетков Н.К., Садыков А.С., Юнусов С.Ю., Степаненко Б.Н.,
Capon B., Ташпулатов А.А., Сыров В.Н., Филипов М.П., Шашков А.С.,
Лихошерстов Л.М., Isbell H.S., Inch T.D., Angyal S.J. и многие другие.

Вместе с тем, возможности химической модификации алкалоидов и

моносахаридов еще далеко не исчерпаны, имеют широкие перспективы в
плане синтеза на их основе новых биологически активных веществ.

Связь темы диссертации с планами научно-исследовательских

работ института и высшегоых учебного заведения.

Диссертационное

исследование выполнялось в рамках плана научно-исследовательских работ
Института органического синтеза и углехимии и Казахстанского
университета Дружбы народов№0195 РК 00512 «Создание фундаментальных
основ стратегии модификации алколоидов с целью получения на их основе
новых физиологически активных веществ и установления взаимосвязи
«структура-активность» и №0197 РК 00815 «Разработка научных основ
модификации продуктов переработки для ацетиленовых углеводородов и их
производных с целью создания эффективных биологически активных
веществ направленного действия» (2010-2015 годы).

Цель исследования

. Определение реакции сочетания моносахаридов с

некоторыми аминами и алколоидами и создание технологии получения
биологически активных веществ, сочетающих в себе одновременно
углеводную часть, аминные и алкалоидные фрагменты.

32

В соответствии с поставленной целью решались следующие

задачи

исследования

:

установление кинетической закономерности гидролиза полисахаридов

в зависимости от температуры



концентрации полисахарида в растворе



природы и концентрации кислоты;

исследование взаимодействия моносахаридов (D-глюкозы, D-галактозы

и D-ксилозы) с аминами и алкалоидами (цитизин, L-эфедрин и D-
псевдоэфедрин), в результате получить и охарактеризовать соответствующие
N-глюкозиламины и N-ксилозиламины;

определение реакции взаимодействия тетраацетилгликопиранозилизо-

тиоцианата с алкалоидами цитизин, L-эфедрин и D-псевдоэфедрин и
установление строения синтезированных тиомочевинных производных;

синтез углеводсодержащего эфира N-алкалоиддитиокарбаминовых

кислот взаимодействием алкалоидов цитизин, L

-

эфедрин и D-псевдоэфедрин

с сероуглеродом в присутствии триэтиламина и дальнейшее алкилирование
1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозилбромидом и получение

дитиоуретанов;

разработка технологии получения биологически активных веществ,

сочетающих в себе одновременно углеводную часть и аминные, и
алкалоидные фрагменты на базе местного растительного сырья.

Объектами исследования

являются моносахариды (глюкоза, галактоза,

ксилоза) и некоторые амины, и алкалоиды (цитизин, L-эфедрин и D-псевдо-
эфедрин).

Предмет исследования:

продукты сочетания моносахаридов с

алкалоидами и их производные.

Методы исследований.

При выполнении диссертационной работы

использованы методы по установлению структуры и состав синтезированных
соединений:

ИК-

и

ЯМР

1

Н-спектроскопия,

масс-спектрометрия,

рентгеноструктурный анализ и элементный анализ.

Научная новизна

исследования заключается в следующем:

установлены кинетические закономерности гидролиза полисахаридов в

зависимости от температуры



концентрации полисахарида в растворе



природы и концентрации кислоты;

получены N-гликозидные и N-ксилозидные производные на основе

некоторых алкалоидов и установлены их строение;

установленареакция взаимодействия тетраацетилглико-пиранозилизо-

тиоцианата с алкалоидами цитизином, L-эфедрином и D-псевдо-эфедрином и
получены их тиомочевинные производные;

полученыдитиоуретаны с взаимодействием алкалоидов цитизина

иуглеводсодержащего эфира N-алкалоиддитиокарба-миновых кислот, L

-

эфедрина и D-псевдоэфедрина с сероуглеродом в присутствии триэтиламина
и

произведено

алкилирование1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-

глюкопиранозилбромидом;

33

получены

новые

полифункциональные,

в

том

числе

серо-и

галогенсодержащие производные N-аминогликозидов на основе различных
первичных аминов алифатического, ароматического и гетероциклического
рядов, установлено образование возможных аномерных форм;

разработаны технологические параметры синтеза биологически

активных веществ, сочетающие в себе одновременно углеводную часть и
аминные, и алкалоидные фрагменты из растительного сырья и установлена
область их применения.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

разработаны кинетические закономерности гидролиза полисахаридов в

зависимости от температуры



концентрации полисахарида в растворе



природы и концентрации кислоты;

определен качественный и количественный состав N-глюкозиламинов и

N-ксилозиламинов;

установлены реакционая способность и биологическая активность

новых синтезированных соединений.

разработана технология получения биологически активных веществ,

сочетающих в себе одновременно углеводную часть, аминные и алкалоидные
фрагменты на базе местного растительного сырья.

Достоверность полученных результатов

обосновывается тем, что при

идентификации полученых соединений были использованы современные
методы

ИК-,УФ-,

ЯМР-,

масс-спектроскопии,

ТСХ,

ГЖХ

и

рентгеноструктурного анализа,статическую обработку экспериментальных
данных проводили при помощи критерия Стьюдента с вычислением
граничных значений доверительного интервала среднего результата.

Теоретическая

и

практическая

значимость

результатов

исследования.

Теоретическая значимость диссертации состоит в том,

чтополучень моносаха-риды из нового вида растительного сырья – дешевого
и доступного дармина и мака



являющихсяотходами сельского хозяйства,

ресурсы которых в южных регионах Казахстана значительны и ежегодно
возобновляются.Осуществлен синтез и установлено строение 33 новых
производных гликозидов, представляющих интерес в качестве объектов для
изучения, как решения теоретических вопросов органической химии, так и
для исследования связи «структура-биоактивность».

Практическая значимость работы состоит: выявлены свойства

соединений с выраженной инсектицидной, афицидной, фунгицидной,
гепатопротекторной и антиоксидантной активностями; разработанаи внедрена
технология

получения

потенциально

биологически

активных

углеводсодержащих производных алкалоидов и аминов.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные технологии

получе-ния N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)цитизина,

N-

(2,3,4-три-О-аце-тил-



-D-ксилопиранозил)цитизин,

N-(2,3,4,6-тетра-О-

ацетил-



-D-глюкопиранозил)-N

’

–цитизинилтиомочевины,N-(2,3,4,6-тетра-О-

34

ацетил-



-D-глюкопиранозиловый)

эфираN-цитизинодитиокарбаминовой

кислоты, N-цитизино-



-

D

-глюкопи-ранозиламина,N-(5-бромпиридинил-2)-



-D-

глюкопиранозиламинавнедрены в Международном научно-производственном
холдинге

«Фитохимия»

(Акт

№023

от

18.05.2015г.),

Научно-

производственном объединении «Ана-жер» (Акт от 15.10 2015г.) и
Государственном предприятии «Защиты растенийРК» (Акт № 147-08 от
15.04. 2015г.). Экономический эффект от применения составляет более 120
тыс.тенге за килограмм продукции (≈ 400$ США)(№05/976 от 11.112015г.)

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на

различных научных и научно-практических конфренциях:конференции
молодых ученых ИХРВ, посвященной памяти академика Юнусова С.Ю.
(Ташкент,2004);

Международной

научно-практической

конференции

«Состояние и перспективные направления развития углехимии» (Караганда,
2004); Международной научно-практической конференции «Теоретическая и
экспериментальная химия» (Караганда, 2004), Международной научно-
практической конференции «Физико-химические процессы в газовой и
жидких средах» (Караганда, 2005); Международной научно-практической
конференции «Академик Е.А.Букетов – ученый, педагог, мыслитель»
(Караганда, 2005); VIII молодежной научной школе-конференции по
органической химии (Казань, 2005); IV Всероссийской научно-практической
конференции«Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар,
2006),Международной научно-практической конференции «Современные
проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа» (Караганда,
2006); Международной конференции по химической технологии ХТ'07
(Москва, 2007); научно-практической конференции «Интеграция образо-
вания, науки и производства в фармации» (Ташкент, 2010).

Опубликованность

результатов.

Основные

результаты

диссертационной работы отражены в 15 статьях, из них 4 в зарубежных
журналах, а также в 16 тезисах, докладах международных и республиканских
научных конфренций.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена в

199 страницах компьютерного текста, включает 28 рисунков и 26 таблиц.
Состоит из введения и 5 глав, заключения, списка использованной
литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении

обоснована актуальность проблемы, сформулированы цель

и задачи, обзор зарубежных научных исследований по теме дисертации,
степень изученности проблемы, научная новизна и практическая значимость
работы, достоверность проведенных исследований и их применение, а также
основные положения, вносимых на защиту.

В первой главе

«Методы получения и свойств некоторых

полисахаридов

и

химическая

модификация

их

некоторыми

35

алколоидами и их продуктами»

представлены литературные данные по

химической модификации глюкозы и ксилозы. Рассмотрены способы
получения и свойства серосодержащих производных алкалоидов цитизина,
L-эфедрина

и D-псевдоэфедрина, в частности, тиомочевинных и

дитиокарбаминовых производных. Полученные данные позволяют сделать
вывод о перспективности поиска биологически активных веществ среди
продуктов, сочетающих в себе одновременно углеводную часть и
алкалоидные фрагменты.

Во второй главе диссертации«

Синтез, химические превращения и

свойстванекоторых полиолов

» показано, что

с

ырьевой базой производства

некоторых моносахаридов (глюкозы, ксилозы и др.) являются растительные
отходы сельского хозяйства (кукурузная кочерыжка, подсолнечная лузга,
хлопковая шелуха, солома и т.п.)



С

целью

изучения

возможности

расширения

ассортимента

растительного сырья и влияния почвенно-климатических условий
исследованы процессы гидролиза полисахаридов кукурузных кочерыжек,
ствола хлопчатника, виноградной лозы, дармины и мака, которые широко
распространены в Центральной Азии и имеют значительные ежегодно
возобновляемые ресурсы.

Показано, что для удаления нежелательных примесей измельченное

растительное сырье обрабатывали 10%-ным раствором H

2

SO

4

в течение 2-х

часов при соотношении исходное сырье:растворитель = 1:10. Неполный
гидролиз проводили 2%-ным раствором H

2

SO

4

при температуре 110

о

С в

течение 3-х часов. В случае использования в качестве растительного сырья
отходов дармины и мака гидролиз проводили сначала 2%-ным раствором
HCl в течение 3-х часов, а затем 80%-ным раствором H

2

SO

4

в течение 2-х

часов. В полученных гидролизатах редуцирующие вещества при
использовании кукурузных кочерыжек, ствола хлопчатника и виноградной
лозы, определяли методом Бертрана, а в случаях применения отходов
дармины и мака-методом Макэна-Шоорля. Индивидуальные моносахариды в
гидролизатах анализировали бумажной хроматографией с использованием
бумаги FiltrakFN-3, 11 и 14 в системах растворителей бутанол-
уксуснаякислота-вода (4:1:5). Вещества обнаруживали опрыскиванием
сначала первым проявителем K

2

SO

4

, затем смесью бензидина, ацетона и

соляной кислоты в соотношении 10:2:1.

Результаты анализа показали, что почвенно-климатические условия и

сорт кукурузных кочерыжек, ствола хлопчатника и виноградной лозы
незначительно влияют на состав полученных гидролизатов. Содержание
моносахаридов в гидролизате приведено в табл. 1. Данные свидетельствуют о
пригодности выбранных видов растительного сырья для получения
моносахаридов.

Известно, что в составе кукурузной кочерыжки содержится больше

легкогид-ролизуемых и меньше трудногидролизуемых полисахаридов. В
химическом составе ствола хлопчатника, наоборот, полисахариды

36

растительной ткани ствола хлопчатника относятся к трудногидролизуемым.
Поэтому большую часть варки сырья проводили при жестком режиме.

37

Таблица 1

Содержание моносахаридов в ксилозном гидролизате

Сырье

Выход РВ в %

от сухого

сырья

Содержание моносахаридов в гидролизате, г на 100 г

ксилоза

арабиноза

галак-

тоза

глюкоза

манноза

кукурузные

кочерыжки

38,0

73,0

6,0

3,1

6,8

-

ствола

хлопчатника

20,1

57,8

7,2

3,3

5,2

-

виноградная лоза

29,4

57,0

8,1

3,7

6,5

-

дармина

39,8

12,7

2,2

2,0

32,7

2,5

мак

36,3

6,7

5,5

3,2

25,2

1,0

Жесткая

варка

характеризуется

повышением

температуры,

концентрации кислоты выше пределов, рекомендуемых условиями
построения оптимального режима гидролиза. При жестком режиме
происходит значительный расход сахаров, глубина гидролиза (даже
прогидролизовавшихся полисахаридов сырья) в этом случае выше, а
остаточное содержание полисахаридов в лигнине понижено.

С целью установления оптимального условия протекания гидролиза

полисахарида были установлены соответствие между концентрацией
кислоты, температурой, продолжительностью процесса и выдержены в
дальнейшем параметры разработанного оптимального режима гидролиза.

Целью настоящих исследований явилось изучение каталитической

актив-ности сплавных кобальтовых (50% Al) катализаторов с добавками
ферросплавов - ферромолибдена (ФМо)



ферротитана (ФТi) феррохрома

(ФХ) и ферросиликохрома (ФСХ) в реакции жидкофазной гидрогенизации
ксилозы



Полученные нами результаты гидрирования ксилозы в присутствии

разработанных катализаторов представлены в табл. 2



Таблица 2

Влияние добавки легирующих металлов на активность

скелетного (70% al) кобальта

٭

Добавки

металла, %

Выход ксилита (%) во

времени (мин)

W



10

2

моль/г-

кт



час

30

60

90

Со-Al-ФTi (ФTi -5,0 %)

51,37

73,2

96,6

4,07

Со-Al-ФМо (ФМо-5,0 %)

27,72

37,4

56,54

2,97

Со-Al-ФХ (ФХ-7,0 %)

31,79

43,67

56,27

2,673

Со-Al-ФСХ (ФСХ-7,0 %)

39,05

44,34

49,2

2,937

Со-Al-5%Fe- Cr

35,97

39,94

45,02

2,838

٭

Условия: 200 см 10%–ного водного раствора ксилозы: 2,0 г катализатора,

100

0

С, 5 МПа

Наибольшую

активность

проявляют

скелетные

кобальтовые

катализаторы из сплавов 5,0% ФТi



По активности, по отношению к реакции

восстановления ксилозы, разработанные катализаторы располагаются в
следующий ряд



Со-Al-ФТi > Co-Al-ФМо> Co-Al-ФХ> Co-Al-ФСХ> Co-Al-5%Fe-Cr



38

Определены оптимальные условия процесса гидрогенолиза ксилозы и

предложен оптимальный состав катализатора : Сu-Al-ФTi = 45%-50%- 5 %.

В

третьей

главе

«Синтез

и

строение

продуктов

сочетаниямоносахаридовс некоторыми алкалоидами»

показано, что N-

Гликозиламины (N-гликозиды) представляют собой группу соединений,
имеющих исключительно важное биологическое значение (нуклеотиды,
нуклеозиды и др.), а также как потенциальные лекарственные вещества.
Последнее обусловлено тем, что введение сахарного остатка в молекулу не
только увеличивает растворимость, но и, как известно, в некоторых случаях
изменяет биологическое действие. N-гликозилирование аминосоединений
рассматривается как новый подход к созданию эффективных биологически
активных препаратов целенаправленного действия за счет активного
транспорта углеводных фрагментов.

С целью синтеза потенциально биологически активных соединений и

повышения растворимости производных алкалоидов в качестве заместителя
при азоте были использованы промышленно доступные D-глюкоза и D-
ксилоза.

Скорость реакций, протекающих у гликозидного центра углеводов,

пред-почтительность направления и механизмы химических процессов в
значительной мере контролируются структурой и конформацией исходной
молекулы углевода. Следует при этом отметить, что большинство этих
реакций весьма специфичны, протекают только у гликозидного центра
углеводов и имеют мало общего даже с реакциями ближайших аналогов.

N-Гликозиламины по данным компьютерного биопрогнозирования

должны обладать антитабачной, антивирусной (анти-ВИЧ, антигриппозной),
противоопухолевой, антипсориазной, антибактериальной, антифунгальной,
антималярийной и др. видами биологической активности (табл. 3).

Синтез N-гликозиламинов осуществили по методике В.Сорокинапрямой

конденсацией аминов с моносахаридами в спиртовом растворе.
Конденсацией D-глюкозы с алкалоидами цитизин, L-эфедрин, D-
псевдоэфедрин в незначительном количестве абсолютного этилового спирта
и в присутствии каталитического количества уксусной кислоты получены
соответствующие 1-глюкопиранозиламины (1-3).

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

OH

50-55

0

C

+ HN

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

N

N

=

N

N

O

(1)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(2)

(3)

(1-3)

C

2

H

5

OH

В ИК-спектрах N-гликозиламинов (1-3) присутствует широкая

интенсивная полоса в области 3405 см

-1

, соответствующая валентным

колебаниям вторичных гидроксильных групп (ОН) углевода. Наличие

39

нескольких пиков в области 1010-1080 см

-1

свидетельствует о пиразной

форме

Таблица 3

Результаты компьютерного биопрогнозирования для

углеводсодержащих производных алкалоидов (химическая структура и

прогнозируемый с Ра>70% спектр биологической активности)

№

структурная
формула

вид активности

вероятность

наличия

активности

Ра, %

вероятность

отсутствия

активности

Рi,%

1.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

OH

N

N

O

антитабачный
ингибитор

аденилатциклазы

антивирусный
противоопухолевый

эффект

74,1
74,6
71,6

74,6

0,4
1,3
2,6

1,3

2.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

N

OH

H

3

C

HO

CH

3

противоопухолевый
эффект
дерматологический
эффект
антипсориазный эффект
антибактериальный
эффект
антивирусный эффект
антивирусный эффект

79,0
73,7
73,7
72,9
73,7
72,9

0,7
1,1
1,1
0,7
0,7
0,7

3.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

H

N

N

O

антитабачный
дыхательный или
респираторный
аналептик

77,1

71,0

0,4

0,6

4.

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

NH C

S

гомеостатический эффект
нейропротектор
гепатопротектор
антиинфекционный

эффект

антималярийный эффект
аллергический эффект

79,3
79,3
79,3
79,3
79,3
79,3

0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8

5.

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

NH C

S

OH

CH

3

C

6

H

5

ингибитор



-

глюкоронидазы

75,2

0,4

6.

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

S

C

S

лечение аутоиммунного
нарушения
лечение ревматического
артрита
антитабачный

89,1

77,9

70,1

0,7

0,3

0,5

40

7.

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

S

C

S

OH

CH

3

C

6

H

5

лечение аутоиммунного
нарушения
лечение ревматического
артрита

88,2

80,5

0,7

0,2

гликозидного остатка. Полосы поглощения синтезированных гликозидов (1-
3) в области около 891 см

-1

свидетельствуют о



-конформации у аномерного

центра. Литературные данные свидетельствуют, что для пиранозидов с
помощью ИК-спектроскопии можно различить экваториальное и аксиальное
положения атома водорода у С1 альдопираноза.

Экваториальное положение связи С1-Н обуславливает пик в области

844



8 см

-1

(деформационные колебания), а аксиальное положение этой связи

- 891



7 см

-1

. Исследование спектров производных гликозидов (1-3) показало

отсутствие полос поглощения в области около 844 см

-1

, что свидетельствует

о



-конформации пиранозного цикла синтезированных соединений.

В ЯМР

1

Н-спектре гликозида (1) сигналы метиновых протонов Н-

1,2,3,4,5 проявляются в области 3,86-5,72 м.д. Дублет в области 5,02 м.д.
принадлежит

аномерному

протону

с

константой

спин-

спиновоговзаимодействия



8,8 Гц.

Высокая величина КССВ аномерного протона свидетельствует об

аксиальной ориентации протона, и как следствие, экваториальной
ориентации алкалоидного фрагмента. В спектре три группы сигналов низкого
поля соответствуют протонам



-пиридинового ядра алкалоида цитизина.

Сигналы при 7,23 м.д., соответствуют



-протону с константами спин-

спинового взаимодействия J



,





8,8 Гц, J



,





7,2 Гц. Расщепленный дублет при

6,26 м.д. соответствует



-протону, а расщепленный дублет при 6,02 м.д. -



-

протону (J



,





2 Гц). Следующая группа линий, представляющая собой

сложный сигнал в области 3,61-4,45 м.д. соответствуют аксиальному и
экваториальному протонам в положении С

10

. Мультиплет в области 2,28-

2,65 м.д. представляет собой сигналы от пяти протонов, находящихся при С

7

,

С

8

и третичного протона при С

4

.

N-Гликозиды (1-3) получены также другим методом. Вначале реакцией

алкилирования алкалоидов цитизина, L-эфедрина и D-псевдоэфедрина тетра-
О-ацетил-



-D-глюкопиранозилбромидом (4) в среде ацетона в присутствии

пота-ша

были

получены

1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-

глюкопиранозил)амины (5-7).

Вследствие высокой реакционной способности ацилгалогенозы относи-

тельно мало устойчивы. Синтезированная ацетобромглюкоза устойчива в
течение 2 дней, затем окраска ацетобромглюкозы из белого резко переходит
в черный цвет. Ацетильную защиту соединений (5-7) снимают по методу
Земплена в абсолютном метаноле в присутствии метилата натрия, при этом
были получены 1-глюкопиранозиламины (1-3).

41

В ИК-спектрах соединений (5-7) отсутствует полоса поглощения NH

(алкалоида) в области 3224 см

-1

, наблюдаются полосы поглощения

ацетатного карбони-ла (С=О) в области 1751 см

-1

, а также полосы

поглощения С-О (1228 см

-1

) и группа линий в области 1020-1057 см

-1

,

свидетельствующие

о

пиранозной

форме

гликозидного

остатка.

Интенсивный сигнал в области 1650 см

-1

соединения (5) относится к амидной

группе (N-C=O) алкалоида цитизина.

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

Br

+ HN

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

N

(1-3)

(4)

(5-7)

N

=

N

N

O

(1, 5)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(2, 6)

(3, 7)

(1-3)

В ЯМР

1

Н-спектрах ацетоксисоединений (5-7), по сравнению с

гидросисоединениями (1-3), сигналы метиновых протонов Н-1,2,3,4,5
проявляются в более слабой области. Дублет в области 5,42 м.д. относится к
аксиальному протону (соед.5), т.е.



-форме (J

Н1Н2



8,9 Гц). Расщепление пика

на дублет свидетельствует, что данный протон взаимодействует лишь с
одним протоном у соседнего углеродного атома (у С2). Высокая величина J
для аномерного протона свидетельствует об аксиальной ориентации протона
и экваториальной ориентации алкалоидного фрагмента. В спектре помимо
сигнала протонов для углеводной части также присутствуют сигналы линии
протонов и для алкалоидного фрагмента. Физико-химические константы N-
гликозидов (1-3), полученные обоими методами, оказались идентичными.

Более детальное изучение структуры

N

-аминогликозидов, а также

изучение взаимосвязи «структура-активность» было проведено по аналогичной
выше приве-денной схеме конденсация D-галактозы с алкалоидом цитизин в
незначительном количестве абсолютного этилового спирта в течение 8 ч при
температуре 65-70

о

С. В результате реакции с 74%-ным выходом был получен

N-(



-D-галактопира-нозил)цитизин (8).

42

O

HO

OH

OH

OH

CH

2

OH

+

N

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

N

O

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

1'

2'

3'

4'

5'

6'

HN

N

O

D-Gal

(8)

В ИК-спектре соединения (8) присутствуют основные интенсивные

сигналы гидроксильных групп (ОН) углеводной части при 3410 см

–1

, а также

карбонильной группы (N–C=O) цитизинового каркаса при 1642 см

–1

.

Данные ЯМР

1

Н спектров соединения (8),



, м. д. (

J

, Гц): 1,75 (2Н, два уш.д,

J

8,7

= 12,2,

J

8,9

= 12,5, Н-8); 2,40 (1Н, уш. д, Н-9); 2,65 (2Н, д.д,

J

11

а

,11

е

= 10,2,

J

11

а

,9

=

9,4, Н-11); 2,80 (2Н, м, Н-2'); 3,02 (2Н, м, Н-13); 3,09 (1Н, уш.д, Н-7); 3,20 (1Н, м,
Н-4'); 3,39 (1Н, м, Н-5'); 3,48 (2Н, м, Н-6'); 3,72 (1Н, м, Н-3'); 3,80 (1Н, м, Н-10

а

);

3,85 (1Н, д,

J

10

а

,10

е

=15,5, Н-10

е

); 4,08 (1H, д,

J

1',2'

= 8,8, Н-1



);4,25 (1H, д,

J

1',2'

= 4,5,

Н-1'



); 6,06 (1Н, д,

J

5,4

= 6,8, Н-5); 6,18 (1Н, д,

J

3,4

= 9,0,Н-3); 7,30 (1Н, д.д,

J

4,5

=

6,8,

J

4,3

= 9,0, Н-4).

С целью определения абсолютной пространственной конфигурации

синтезированных

N

-цитизинилгликозидов были проведены попытки вырастить

необходимые для снятия рентгеноструктурного анализа кристаллы.
Установлено, что из синтезированных

N

-цитизинилгликозидов

более

пригодные для исследования кристаллы были получены для соединения N-(



-

D-галактопиранозил)цитизина (8) при многократной перекристаллизации из
смеси этанол – 2-пропанол (1:1) и в последующем естественном испарении.
При этом были выделены прозрачные, с синим отливом, игольчатые кристаллы.
Далее было проведено рентгеноструктурное исследование молекулы (8).
Общий вид молекулы (8) приведен на рисунке 1. Анализ пространственного
строения изученной молекулы (8) однозначно показал, что в кристалле N-(



-

D-галактопиранозил)цитизина (8) находится в более устойчивой



-

аномернойконфигурации, о чем свидетельствует транс-аксиальное располо-
жение протонов при С1'гликозидном и С2' атоме углерода пиранозного
кольца.

43

Рисунок 1 - Пространственное строение молекулы

N-(



-D-галактопиранозил)цитизина (8)

Синтез и строение N-ксилозидов некоторых алкалоидов. С целью

синтеза потенциально биологически активных соединений и исследования
зависимости свойств соединений от состава и строения были синтезированы
N-ксилозиды (9-11) на основе некоторых алкалоидов, которые по данным
компьютерного прогнозирования (табл.3) должны обладать антитабачным и
аналептическимсвойствами. Синтез N-ксилозиламинов (9-11) осуществлен
прямой конденсацией алкалоидов цитизина, L-эфедрина и D-псевдоэфедрина
с D-ксилозой в спиртовойсреде в присутствии каталитического количества
уксусной кислоты. Окончание реакции контролировали с помощью
тонкослойной хроматографии.

В ИК-спектрах ксилопиранозиламинов (9-11) наличие нескольких пиков

в области 1025-1101 см

-1

свидетельствуют о пиранозной форме ксилозидного

остатка. Полосы поглощения синтезированных ксилозидов в области 891 см

-1

свидетельствуют о



-конформации у аномерного центра. Отсутствие полос

поглощения в области около 844 см

-1

объясняется заметно меньшим

изменением дипольного момента, который должен возникать в результате
деформации экваториальной С1-Н-связи в более симметричной нормальной
конформации D-ксилопиранозы, лишенной как оксиметильной группы, так и
всех аксиальных заместителей, за исключением аксиальной группы при С1.

O

HO

OH

OH

OH

50-55

0

C

+

HN

O

HO

OH

OH

N

(9-11)

-H

2

O

44

N

=

N

N

O

(9)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(10)

(11)

;

;

Полученные результаты показывают, что прямая конденсация аминов с

моносахаридами (глюкозой и ксилозой) может служить простым и удобным
методом введения углеводных остатков в молекулы алкалоидов и имеют
широкие перспективы в плане получения на их основе новых биологически
активных соединений.

N-Гликозилирование 2-аминопиридиновых производных.

Известно,

что N-гликозилирование многих аминосоединений, в том числе
аминозамещенных пиридиновых соединений, рассматривается как новый
подход к созданию перспективных и эффективных лекарственных средств
целенаправленного действия за счет активного транспорта углеводных
фрагментов. Известно также, что многие производные пиридина являются не
только жизненно необходимыми витаминами (В5 и В6), но и обладают
огромным спектром физиологической активности – противотуберкулезной,
антибактериальной, антигистаминной, антидепрессантной, анальгетической,
ноотропной, психотропной и другими. В настоящее время около 5 % от
известных лекарственных препаратов занимают производные пиридина.

В связи с этим нами была предпринята попытка синтеза новых N-

аминогликозидов на основе 2-амино-5-бромпиридин, 2-аминометилпиридина
и 2-амино-3-гидроксипиридина. Реакция конденсации моносахаридов D-
глюкозы и D-галактозы с вышеуказанными 2-аминопиридиновыми
соединениями проводилась в спиртовой среде в присутствии нескольких
капель уксусной кислоты в качестве катализатора. Так, конденсацией
моносахаридов D-глюкозы и D-галактозы с 2-аминометилпиридином с
выходами

70

и

89%

получены

соответствующие

N-(2-

аминометилпиридинил)-



-гликопиранозиламины (12, 13).

С целью расширения поиска новых

N

-аминогликозидов, нами осуществлен

синтез на основе 2-амино-3-гидроксипиридина и 2-амино-5-бромпиридина.
Конденсацией моносахаридов D-глюкозы и D-галактозы с вышеуказанными
аминопиридинами с хорошими выходами получены соответствующие N-(2-
амино-3-гидроксипиридинил)-



-гликопиранозиламины

(14, 15) и N-(5-

бромпиридинил-2)-



-гликопиранозиламины (16, 17).

Следует отметить, что полученные на основе 2-амино-5-бромпиридина

N

-

аминогликозиды (16, 17), в отличие от предыдущих соединений, являются
довольно

устойчивыми,

стабильными

и

легко

поддающимися

перекристаллизации в этаноле белыми кристаллическими веществами что,
несомненно, связано со стабильностью исходного агликона – 2-амино-5-бром-
пиридина.

45

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

Sug =

(D-Glc) (12) (D-Gal) (13)

Sug(OH) +

(12, 13)

N

H

2

NH

2

C

Sugb1

N

C

2

H

5

OH, 75

0

C

Kat - AcOH

;

HNH

2

C

В ИК-спектрах полученных соединений (12-17) присутствует полоса

поглощения в области 890±10 см

-1

, что свидетельствует о β-конформации у

аномерного центра. Наличие нескольких пиков в области 1010-1090 см

-1

свидетельствуют о пиранозной форме гликозидного остатка. В области 600-700
см

-1

проявляется связь C–Hal, при 1280-1330 см

-1

– валентные колебания связи

C-N.

Валентные колебания групп ОН и NH проявляются в виде широкой

интенсивной полосы в области 3260-3380 см

-1

. Анализ ИК-спектров соединений

(12-17) показал, что они не содержат C=N-связи, то есть не являются
соединениями типа шиффовых оснований.

При анализе ЯМР

1

Н-спектров (DMSO-d

6

, 500 МГц) соединений (16, 17)

установлено, что аномерный протон Н(1) углеводного остатка проявляется
триплетом в области около 4,30-4,50 м.д. с КССВ = 6,8-7,2 Гц, характерном для



-аномеров и свидетельствующим об его аксиальном положении.

В масс-спектрах соединений (16, 17) регистрируются помимо

молекулярных ионов с относительной интенсивностью около 10%, осколки и
фрагменты распада молекулы по гликозидной связи. Масс-спектр соединения
(16) (ЭУ, 70 эВ, m/z (

I

отн

. (%)): 336 [M]

+

(10), 334 [M]

+

(10), 201 (100), 172 (30),

158 (22), 60 (40).

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

Sug =

(D-Glc) (14, 15) (D-Gal) (16, 17)

Sug(OH) +

(14-17)

N

H

2

N

Sugb1

N

H

N

C

2

H

5

OH, 75

0

C

Kat - AcOH

;

R

1

R

1

R

2

R

2

R

1

= OH; R

2

= H (14, 15);

R

1

= H; R

2

= Br (16, 17)

Таким образом, на основе моносахаридов D-глюкозы и D-галактозы и 2-

аминопиридиновых соединений получены весьма перспективные, в
биологическом плане, новые N-аминогликозиды, строение которых было
установлено с применением ИК-, ЯМР

1

Н-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Синтез и строение углеводсодержащих тиомочевинныхпроизводных.

46

В продолжение исследований по модификации глюкозы нами

осуществлен синтез тиомочевинных производных на основе некоторых
алкалоидов и D-глюкозы. Присоединение аминов к изотиоцианатам является
одним из удобных методов синтеза производных тиомочевины. Как известно,
гликозилизотио-цианаты играют большую роль в химии углеводов, являясь
синтонами в синтезе различных азотсодержащих гетероциклических
производных углеводов, в число которых входят и синтетические аналоги
нуклеозидов.

Известно,

что

гликозилизотиоцианаты

легко

реагируют

с

нуклеофильными реагентами и при взаимодействии 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-
О-ацетил-



-D-глюко-пиранозилизотиоцианата

(18)

с

цитизином,

L-

эфедрином и D-псевдоэфедрином с хорошими выходами (85-92% от теорет.)
образуются N-замещенные ацетилгликозилтиомочевины (19-21). Реакцию
проводили при комнатной температуре, а в качестве растворителей были
использованы безводный бензол и этанол.

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

+ HN

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

HN

(18)

(19-21)

N=C=S

C

S

N

N

=

N

N

O

(19)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(20)

(21)

;

;

В ЯМР

1

Н-спектре гликопиранозилтиомочевин (19-21) аномерный

протон (С1-Н) проявляется в виде дублета. Такая картина расщепления
сигнала аномерного протона связана со спин-спиновым взаимодействием с
соседним протоном С2-Н. В спектре гликопиранозилтиомочевин наряду с
сигналами протонов, характерных для углеводной части, присутствуют
сигналы протонов алкалоидного фрагмента, которые проявляются в
ожидаемых областях спектра.

С целью установления пространственного строения синтезированных

гликозилсодержащих тиомочевин (19-21), проведено рентгеноструктурное
исследование N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)-N’-цитизинил-

тиомочевины (19).Кристаллическое строение молекулы (19) представлено на
рисунке 2.

Весьма перспективным синтоном среди моносахаридных N-гликозил-

аминов для дальнейших превращений является N-метилглюкозамин,
имеющий при углеводном атоме С2 свободную вторичную аминогруппу. В
качестве химической модификации N-метилглюкозамина нами было
осуществлено введение в его структуру тиомочевинного фрагмента,
взаимодействием его с аллил- и фенилизотиоцианатами. Реакцию
осуществляли в спиртовой (этанол, 2-пропанол) среде при комнатной

47

температуре. Выход продуктов - N-замещенных глюкозилтиомочевин (22, 23)-
составил 90 и 61,6% соответственно.

Рисунок 2 - Пространственное строение молекулы N-(2,3,4,6-тетра-О-

ацетил-



-D-глюкопиранозил)-N’-цитизинилтиомочевины (19).

В ИК-спектрах соединений (22, 23) имеются широкие интенсивные

полосы в области 3470-3320 см

-1

, обусловленные валентными колебаниями

групп ОН, а также валентными колебаниями СН-фрагментов ароматической
системы. В области 1545-1510 см

-1

проявляется тиокарбонильная группа

(С=S).

При анализе ЯМР

1

Н-спектра (DMSO-d

6

, 400 МГц) соединения (22)

сигналы протонов СН-, СН

2

-групп углеводной части молекулы проявляются

в области 3,48-3,82 м.д. в виде сложного мультиплета. В области 4,40-
4,55 м.д. выписываются в виде дублетов и триплета протоны гидроксильных
групп пиранозного кольца. Протоны группы N-СН

3

выписываются синглетом

в области 3,12 м.д. Метиленовые протоны винильного фрагмента
СН=СH

2

проявляются двумя дублетами в области 5,02 м.д. (=СНа) и 5,10 м.д.

(=СНб).Метинный протон фрагмента СН=СH

2

проявляется в виде сложного

мультиплета при 5,82 м.д. Метиленовые протоны аллильной частиСH

2

-СН=

выписываются синглетом в области 2,46 м.д. Аминный протон NH
проявляется уширенным синглетом при 4,10 м.д.

C

NH

S

O

HO

N

OH

CH

2

OH

OH

H

3

C

O

HO

HN

OH

CH

2

OH

OH

CH

3

R

N C S

+

R

R = CH

2

=CH-CH

2

- (22); C

6

H

5

- (23)

(22, 23)

48

Таким образом, взаимодействием гликозилизотиоцианата с алкалоидами

цитизин, L-эфедрин и D-псевдоэфедрин осуществлен синтез ранее
неизвестных углеводсодержащих тиомочевин, а также на основе N-
метилглюкозаминаполучены

соответствующие

N-замещенные

глюкозилкарбонотиоилбензамиды, которые в перспективе могут найти
применение в медицинской практике.

Синтез

и

строение

ацетилированных

гликозилсодержащихтиосемикарбазидов

на

основе

гидразидов

ароматических гидроксикислот.

Известно, что производные тиосемикарбазидов обладают широким

диапазоном биологического действия: противосудорожным, глипогликеми-
ческим, противовоспалительным и антибактериальным. В связи с этим для
нас представлял интерес осуществить синтез новых тиосемикарбазидных
производных на основе гидразидов

о

- и

п

-гидроксибензойных (

салициловой

и

нипагиновой

) кислот (26, 27).

Синтез

гликозилтиосемикарбазидных

производных

на

основе

замещенных ароматических гидроксикислот осуществлен взаимодействием
1-изотиоциано-1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопираноза (18) с

гидразидами

о

- и

п

-гидроксибензойных кислот (24, 25).

Показано, что гликозилизотиоцианат (18) легко реагирует с нуклеофиль-

ными реагентами и с хорошими выходами образует N-замещенные
ацетилиро-ванные гликозилсодержащие тиосемикарбазидные производные

о

- и

п

-гидроксибензойной кислот (26, 27). Синтезированные соединения (26,

27) представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в
полярных органических растворителях. При этом выделенные соединения
(26, 27) довольно легко очищаются методом перекристаллизации до
прозрачных бесцветных кристаллов с четкой температурой плавления.

(24, 25)

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

N=C=S

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

HN C

S

NHNH C

O

R

1

C

NHNH

2

O

+

R

1

R

2

R

2

R

1

= OH, R

2

= H (24, 26); R

1

= H, R

2

= OH (25, 27)

(26, 27)

(18)

Анализ ЯМР

1

Н - спектра синтезированного производного 4-[2,3,4,6-

тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[2-гидроксибензоил]-

тиосемикарбазида (26) показал, что в области сильного поля при 2,05-1,90
м.д. проявляются четыре синглета метильных протонов ацетатных групп.

49

Четыре протона Н

1’

-H

4’

пиранозного кольца выходят в области 4.89; 5.05;

5.32 и 5.95 м.д. четкими триплетами с КССВ

J

= 9.8; 9.2; 9.5 и 9.0 Гц, что

свидетельствует о равнозначности резонирующего протона с соседними по
пиранозному кольцу. При этом гем-ацильные метиновые протоны
пиранозного кольца с ацетилированными гидроксилами выписываются в
гораздо более слабом поле, чем протоны свободных, не ацетилированных
сахаридов. При этом аномерный протон Н

1’

вследствие двойного

экранирующего воздействия соседних электроотрицательных атомов
кислорода и азота проявляется в виде сложного мультиплета в области 4.02
м.д. Cигналы ароматических протонов Н

1

– Н

4

прописываются в области

слабых полей: дублет Н

1

при 6,97 м.д., триплет Н

2

при 7,45 м.д., триплет Н

3

при 6,94 м.д., дублет Н

4

при 7,82 м.д. Протон ароматического гидроксила Н

5

проявляется синглетом при 9,89 м.д. Амидные и тиоамидные N-Н протоны
выписываются в виде трех синглетов в области 11,74 м.д. (Н

5

), 10,48 м.д. (Н

6

)

и 8,62 м.д. (Н

7

).

Анализ ЯМР

1

Н - спектра синтезированного производного 4-[2,3,4,6-

тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[4-гидроксибензоил]-

тиосемикарбазида (27) показал, что сигналы протонов углеводной части
проявляются в ожидаемых областях спектра,

орто-

и

мета

-протоны

ароматического кольца резонируют в области 6.80 и 7.72 м.д. в виде двух
дублетов.

Таким образом, на основе гидразидов

о

- и

п

-гидроксибензойных кислот

получены весьма перспективные в биологическом плане углеводсодержащие
тиосемикарбазидные производные, строение которых было установлено с
применением ИК- и ЯМР

1

Н-спектроскопии.

Синтез и строение дитиоуретанов на основеглюкозы и некоторых

алкалоидов.

Среди дитиокарбаматов особое место занимают эфиры

дитиокарбаминовых кислот (дитиоуретаны). Введение в молекулу
дитиоуретанов углеводсодержащих фрагментов может привести к
получению низкотоксичных и водорастворимых новых соединений с самыми
различными видами биоактивности.

O

AcO

OAc

OAc

Br

+

NH

(4)

N

C

S

S

(C

2

H

5

)

3

NH

CS

2

+ (C

2

H

5

)

3

N

+

CH

2

OAc

O

AcO

OAc

OAc

(31-33)

CH

2

OAc

S

C

S

N

(28-30)

N

=

N

N

O

(28, 31)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(29, 32)

(30, 33)

;

;

50

Синтез углеводсодержащих эфиров N-алкалоиддитиокарбаминовых

кислот (31-33) на основе D-глюкозы и некоторых алкалоидов осуществлен
односта-дийно – взаимодействием алкалоидов цитизина, L

-

эфедрина и D-

псевдоэфедрина с сероуглеродом в присутствии триэтиламина в среде
хлороформа, что приводит к образованию N-алкалоиддитиокарбамата
триэтиламмония (28-30), алкилиро-вание которого 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-
ацетил-



-D-глюкопиранозилбромидом (4) приводит к конечным продуктам -

дитиоуретанам (31-33). Синтез проводили без выделения промежуточно
образующейся триэтиламмониевой соли дитиокарбамата (28-30).

В ЯМР

1

Н-спектрах 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозиловых)

эфи-ров N-алкалоиддитиокарбаминовых кислот (31-33) аномерный протон
проявляется в виде дублета в области 5,70-5,88 м.д. с константой спин-
спинового взаимодействия 8,2-8,8 Гц. Величина J

1,2

аномеров протона

подтверждает



-конфигурацию агликона при гликозидном центре для

дитиоуретанов (31-33).

Таким образом, в результате взаимодействия сероуглерода с

алкалоидами цитизин,L

-

эфедрин и D-псевдоэфедрин в присутствии

триэтиламина

полученытриэтиламмониевые

соли

дитиокарбаматов.

Дальнейшее

взаимодействие

с

1-дез-окси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-

глюкопиранозилбро-мидом приводит к образо-ванию дитиоуретанов.

В четвертой главе диссертации«

Биологическая активность некоторых

синтезированных

cоединений

»

с

целью

изыскания

новых

высокоэффективных

препаратов,

ряд

синтезированных

соединений

подвергнут испытаниям на биологическую активность.Инсектицидные
свойства препаратов-N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)цити-

зина (5) и N-(2,3,4-три-О-ацетил-



-D-ксилопиранозил)цитизинаисследова-

лись

против

вредителей

яблонь,

растущих

на

территории

ботанического сада КарГУ им. Е.А.Букетова.

В результате проведенного исследования установлено, что соединения

N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)цитизин (5) и N-(2,3,4-три-О-

ацетил-



-D-ксилопиранозил)цитизин обладают выраженной инсектицидной

активностью ко всем исследованным вредителям, превышающей уровень
эталонного препарата (суми-альфа).

Соединения - N-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)-N’-цитизи-

нилтиомочевина(19) и 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопиранозиловый)

эфир N-цитизинодитиокарбаминовые кислоты (31) были исследованы на
фунгицидную активность в серии лабораторных опытов в НИИ защиты
растений (г.Алматы).

В результате проведенного исследования установлено, что соединения

(19) и (31), испытанные invitro, обладают выраженной фунгицидной
активностью против фитопатогенного гриба Fusariumoxysporum (процент
подавления роста – 75-79 и 89-93 % соответственно). Соединение (31) также
проявляет выраженную фунгицидную активность в варианте с Botrytiscinerea
(подавление роста – 81-83%).Гепатопротекторная активность препарата

N-(



-

51

D

-глюкопиранозил)цитизин (1) исследовалась на кафедре фармакологии

ЮКГМА (г.Шымкент). При остром токсическом гепатите, вызванном
четыреххлористым углеродом, выявлено гепатопротекторное свойство
исследуемого соединения. Обнаруженная гепатопротекторная активность
нового соединения -

N-



-D

-глюкопиранозилцитизина (1) требует их

дальнейшего

комплексного

изучения

с

целью

выявления

гепатопротекторных свойств при гепатитах различного генеза.

С целью определения сравнительной токсичности

N

-цитизино-



-

D

-

глюкопиранозиламина (1) с исходным алкалоидом цитизином, были проведены
испытания указанных образцов веществна цитотоксическую активность в
отношении личинок морских рачков

Artemia salina

(Leach)в условиях куль-

тивирования

in vitro.

Установлено, что синтезированное

N

-цитизино-



-

D

-глюкопиранозиламин

(1) проявляют слабую цитотоксическую активность в отношении личинок
морских рачков

Artemia salina

(Leach) и более чем в 2 раза меньшую

цитотоксичность для образца сравнения - алкалоида цитизина, который
проявляет умеренную цитотоксическую активность.

Исследование антиоксидантной активностисоединения 2-амино-5-

бромпиридина

(16)проводилосьна

базе

Казахской

Государственной

Медицинской Академии (г.Астана) методом комплексного исследования
окислителя и испытываемого вещества на общий уровень перекисного
окисления липидов (ПОЛ) в эксперименте

in vitro

.В результате испытаний

установлено, что аминогликозидное производное 2-амино-5-бромпиридина (16)
обладает выраженной антиоксидантной активностью (АОА = 10,62±1,4 %).
Исследование антимикробной активностиN-(5-бромпиридинил-2)-



-D-глюко-

пиранозиламина (16) и 4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[2-

гидроксибензоил]тиосемикарбазида (26) были проведены в НПЦ (МНПХ)
«Фитохимия» (г. Караганда).

В результате проведенного биоскрининга на антимикробную активность

установлено, что соединенияN-(5-бромпиридинил-2)-



-D-глюкопиранозиламин

(16) и 4-[2,3,4,6-тетра-О-ацетил-

β

-D-глюкопиранозил]-1-[2-гидроксибензоил]-

тиосе-микарбазид (26) проявляют умеренновыраженную активность в
отношении

грамположительного

штамма

(Bacillus

subtilis),

грамотрицательного штамма(

Escherichia

coli

)

и дрожжевого грибка

(

Candidaalbicans

).

В пятой главедиссертации приведена «

Предлагаемая технологическая

схема

производства

субстанцииN-β-D

–

глюкопиранозилцитизина

».

С

интезированный

N-β-D-

глюкопиранозилцитизин (1) можно рекомендовать для широкого
применения в медицинской практике в качестве антитабачного препарата,
поскольку замена алкалоида цитизина, входящего в состав уже используемых
антисмокинговых препаратов («Табекс», «Лобесил») на гликозид цитизина,
позволит не только снизить токсичность препарата, но и значительно

52

повысит пролонгированность действия за счет постепенного гидролиза
гликозида.

М-1 Ёмкость для глюкозы; М-2 Ёмкость для цитизина; М-3 Ёмкость для этилового

спирта; М-4 Ёмкость для уксусной кислоты; М-5 Ёмкость для обезвоженного спирта; Р-1
Реактор; Р-2 Перегонный аппарат; Р-3 Реактор для перекристаллизации; Сб-1 Сборник для
растворителя; Н-1 Насос;

Рисунок 3 - Аппаратурная схема технологического процесса получения

N-β-D-глюкопиранозилцитизина

Получение N-β-D-глюкопиранозилцитизина (1).

В реактор загружают

0,18 кг (1 моль) глюкозы и 0,19 кг (1 моль) цитизина в 1,5 л абсолютного
спирта и добавляют 1 мл уксусной кислоты. При перемешивании нагревают
реакционную смесь при 65–70 °C в течение 5 часов. Из реакционной смеси
отгоняют растворитель - этанол. Выделение и кристаллизацию целевого
продукта проводят после 3-дневной сушки в эксикаторе над P

2

O

5

, остаток

кристаллизуют из ацетонитрила. Выход продукта - 90 %, т.пл. 183–184 °C.

СубстанциюN-β-D-глюкопиранозилцитизина измельчают и просеивают

на сите (0,2 мм). СубстанциюN-β-D-глюкопиранозилцитизина фасуют по
ОСТ 64-2-71-80 типа БВ -100-9 ОС–1.

Упаковку продукта в первичную и транспортную тару, маркировку

первичной тары проводят в соответствии с требованиями ОСТ 64-034-87 и
ГОСТ 17768-80.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.Разработаны и усовершенствованы методы получения моносахаридов

на базе местного сырья(кукурузная кочерыжка, гузапая, виноградная лоза,
дармина и мак). Установлены кинетические закономерности гидролиза
полисахаридов в зависимости от температуры



концентрации полисахарида в

53

растворе



природы и концентрации кислоты. Установлено, что в

присутствии уксусной кислоты процессы образования побочных продуктов
протекаю относительно медленно.

2.Проведено гидрирование ксилозы с целью получения ксилита и иссле-

дована структура наиболее активных кобальтовых сплавов и катализаторов,
модифицированных ферромолибденом и ферротитаном. Определены
оптимальные условия процесса гидрогенолиза ксилозы и предложен
оптимальный состав катализатора: Сu-Al-ФTi = 45%-50%- 5 %.

3.Исследовано взаимодействие моносахаридов (D-глюкозы и D-

ксилозы) с алкалоидами цитизин, L-эфедрин и D-псевдоэфедрин, в
результате которого получены и охарактеризованы соответствующие N-
глюкозиламины и N-ксилозиламины. N-гликозиды получены также
встречным синтезом, т.е. алкилированием вышеуказанных алкалоидов тетра-
О-ацетил-



-D-глюко-пиранозилбромидом. Были получены 1-(2,3,4,6-тетра-

О-ацетил-



-D-глюкопиранозил)амины в дальнейшем взаимодействием с

метилатом натрия.

4.Впервые изучена реакция взаимодействия тетраацетилгликопира-

нозилиз-отиоцианата с алкалоидами цитизин, L-эфедрин и D-псевдоэфедрин
и получены их тиомочевинные производные. С использованием ИК- и ЯМР-
спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа
установлены их структуры.

5.Осуществлен

синтез углеводсодержащего эфира N-алкалоид-

дитиокарба-миновых кислот взаимодействием алкалоидов цитизина, L

-

эфедрина и D-псевдоэфедрина с сероуглеродом в присутствии триэтиламина.
Показано, что дальнейшее алкилирование 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-



-D-глюкопирано-зилбромидом приводит к получению дитиоуретанов.

6.На основе гидразидов

о

- и

п

-гидроксибензойных кислот получены

весьма перспективные в биологическом плане углеводсодержащие
тиосемикарба-зидные производные, строение которых было установлено с
применением ИК- и ЯМР

1

Н-спектроскопии.

7.На основе проведенных исследований осуществлен синтез 33 новых

гликозилсодержащих производных алкалоидов цитизина, L-эфедрина и D-
псевдоэфедрина и некоторых гетероциклических аминов. Полученные
соединения

охарактеризованы

современными

физико-химическими

методами анализа.

8.Среди

синтезированных соединений выявлены вещества,

обладающие

инсектицидной,

фунгицидной,

гепатопротекторной,

антимикробной и другими активностями. Некоторые из синтезированных
соединений рекомендованы к дальнейшим углубленным биологическим
испытаниям на инсектицидную, афицидную, антибактериальную и
антиоксидантную активности.

9.В результате исследования разработаны технологическая схема,

технологический

регламент

на

получение

субстанцииN-



-D-

54

глюкопиранозилцитизина

и

соответствующие

технико-нормативные

документации.

55

SCIENTIFIC COUNCIL 16.07.2013.Т.08.01

UNDER THE TASHKENT INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY

GIVING THE DEGREE OF DOCTOR OF SCIENCE

INSTITUTE OF ORGANIC SYNTHESIS AND COAL FUEL CHEMISTRY

KAZAKHSTAN UNIVERSITY OF PEOPLES' FRIENDSHIP

ERMUKHANBETOVAROZAABDUMUSAEVNA

SYNTHESIS OFMONOSACCHARIDESWITH SOMEAMINES AND

ALKALOIDS AND THEIR PROPERTIES

02.00.14 –

Technology of organicsubstance and materialson their basis

(chemical sciences)

ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION

Tashkent city – 2016

56

Doctoral dissertation has been carried out at the institute of organic synthesis and coal fuel

chemistry, Kazakhstan University of Peoples' Friendship.

Abstract of dissertation in three languages (Uzbek, Russian and English) is placed on web-page to

address www.tcti.uz and Information-educational portal “ZiyoNet” to the address www.ziyonet.uz.

Research consultant:

GazalievArstanMavlenovich

doctor of chemistry sciences, professor, Academician
of the Academy of Science of the Republic of
Kazakhstan

Officialopponents:

ZaynutdinovUmarjon Nasritdinovich

doctor of chemical sciences, professor

Turtabaev Sarsenbek Koyshabaevich

doctor of technical sciences, professor
(Republic of Kazakhstan)

Maxsumova Oytura Siddiqovna

doctor of chemical sciences, professor

Leadingorganization:

Institute of Generaland Inorganic Chemistry

Defense will take place « ___ » ________ 2016 at «___» at the meeting of scientific council

number 16.07.2013.T.08.01 at Tashkent chemical-technological institute to address: 32 Navoi
str.,Tashkent city, 100011 Uzbekistan, Ph.: (+99871) 244-79-20, Fax: (+99871)244-79-17, e-mail:
tkti@mail.uz.

The doctoral dissertation is registered at Information-resource center of Tashkent chemical-

technological institute №__. It ispossibletoreview it in the IRC (32, Navoi str., Tashkent city, 100011
Uzbekistan, Ph./Fax: (+99871) 244-79-20).

Abstract of dissertation sent out on «___» ________ 2016 year.
(mailing report No. ____dated _________ 2016).

S. M. Turobjonov

Chairman of scientific council on award of

scientitic degree of doctor of sciences,

d.t.s., professor

A.

S. Ibadullaev

Scientific secretary of scientific council on

award of scietific degree of the doctor

of science d.t.s., professor

A.Ikramov

Chairman of a scientific seminar under

scientific council on award of an academic

degree of doctor of sciences, d.t.s., professor

57

INTRODUCTION (Аnnotation of doctorial dissertation)

Topicality and demand of the subject of dissertation.

One of the urgent

problems of modern chemistry is the search of directions of rational use of natural
resources and creation on their basis of practically useful new materials and
technologies.

Thus the special attention is given to the problem of localisation, creation

and introduction in the manufacture of the new biologically active connections
used in various areas of national economy that leads to import substitution and
economy of currency means. In order to increase the volume of manufacturing
chemical products the important problem of further expansion of their assortment
and improvement of quality is put.

The main role in this belongs to purposeful searches of new valuable

substances, more effective methods and processes of synthesis and division of
products, by radical improvement of existing manufactures.

Working out of new technology more and more is based on its scientific

report, including knowledge of the mechanism and physical and chemical laws of
process. The big reserves in production efficiency increase are available in the field
of improvement of the operating enterprises by a choice of optimum parametres of
process, modernisation of technological schemes and the equipment, qualified use
of by-products and production wastes. Set of all these factors is of special
significance for the further development of the industry of organic synthesis in
conditions in the Republic of Kazakhstan which economic reforms are ongoing.

Noted in fully masure can be attributed to the alkaloids and carbohydrates,

which are the main representatives of the natural compounds. One of the promising
directions of their practical application is to study them as a source of subjects for
new biologically active compounds.

Chemical modification of the structure of alkaloids and carbohydrates has

large and still not fully disclosed potential prospects. The derivatives of modified
monosaccharides are of great scientific and practical interest, since many of them
have a pronounced biological activity of a broad spectrum of action. A number of
derivatives of monosaccharides are widely used in medicine, such as an effective
anticancer and antiviral drugs. It is important in this case that the introduction of
the carbohydrate residues in the structure of biologically active substances often
leads to increase water solubility and decrease toxicity. All these determines
interest in synthetic chemistry modifications of monosaccharides. It should also be
noted that the data on the compounds that combines both carbohydrate and
alkaloid of the fragments are not described in the literature.

On the basis of the conducted works on the obtaining biologically active

substances conditions of synthesis with various functional groups, showing a wide
spectrum of biological action will be created.

In connection with thecreation of scientific bases of obtaining biologically

active substances by the modification of monosaccharides and the decision of the
problems connected with synthesis of biologically active substances on their basis,

58

are the actual problems representing as theoretical, and practical value.

Dissertational research in certain degree will promote the decision of

problems resulted in the decision of the President of Republic of Kazakhstan RK
№ 00512 «Reasonable use of natural resources, processing of raw materials and
products» (2005-2015).

Conformity of research to priority directions of development of science

and technology of the Republic of Kazakhstan.

Dissertational research has been

executed according to priority directions of the development of the Ministry of
Education and Science of Republic Kazakhstan: №0195 PD 00512 Creation of
fundamental bases of strategy of modification of alkaloids for the purpose of
obtaining on their basis of new physiologically active substances and
establishments of bond «structure-activity» (2010-2015).

Review of international scientific research devoted the theme of

dissertation.

In the advanced research centres and the higher educational

institutions of the world, including Tokyo National University (Japan), Chicago
University (USA), Institute of organic chemistry, Research institute of a chemical
variety of joint-stock company «InterBioSkrin» (Russia), Institute of vegetative
substances, Institute of bioorganic chemistry (Uzbekistan), Institute of bioorganic
chemistry and petrochemistry, Kiev national university (Ukraine), Polish
university (Poland), ENSICAEN university (France), Genoa University (Italy) is
being carried outed scientific researches on the chemical modification of structures
of carbohydrates and alkaloids.

Biologically active substances with anti-inflammatory (Institute of organic

chemistry, Research institute of a chemical variety of joint-stock company
«InterBioSkrin», antitubercular (Tokyo National University), chimotherapeutic
(ENSICAEN university), biostimulating properties (Institute of bioorganic
chemistry) have been determined, however the data about the compounds,
containing simultaneously a carbohydrate part and alkaloid fragments, in the
literature is not describedon the modification of monosaccharides.

Now scientific researches in such priority directions as modification of

structure of carbohydrates and alkaloids, for obtaining biologically active
substances containing simultaneously carbohydrate part both amine and alkaloid
fragments are beind carried out.

Degree of study of problem.

Information on the chemical transformation of

alkaloids and the study of their properties can be found in the works by A.P.
Orekhova, T.A.Henry., D.B.Cooper, A.S.Sadikov, Kh.A.Aslanova, M.J.Jurinova,
A. M. Gazaliyev and etc.

Another interesting trend in the synthesis of biologically active substances is

targeted chemical modification of monosaccharides. Polyhydroxyl natural
compounds, molecules which have some reaction centers, attract the attention of
researchers to paculiary chemical and pharmacological properties. The
development of carbohydrate chemistry have made an enormous contribution to
the domestic and foreign scientists: E.Fischer, N.K.Kochetkov, A.S. Sadykov,

59

S.Y.Yunusov, B.N. Stepanenko, B.Capon, A.A.Tashpulatov, L.M.Likhosherstov,
H.S.Isbell,T.D.Inch, S.J.Angyal and many others.

At the same time,the possibilityof chemical modification ofalkaloids

monosaccharides has not been revealed.Thus, the work has broadprospects
forsynthesis onthe basisofnew biologicallyactive substances.

Connection of dissertation research with the plans of scientific-research

works.

The thesis work has been done according to the scientific-technical Creation

of fundamental bases of the modification strategy of alkaloids in order to obtain
new physiologically active substances on their basis of and the establishment of the
bond «structure-activity» № 0195 PD 00 512 and «Development of scientific bases
of modification of products of coal processing (acetylene hydrocarbons and their
derivatives) in order to create effective BAS directional activity» № 0197 PD 00
815 (2010-2015).

Purpose of research.

Definition of regularity of reaction of the combination

of monosaccharide of some amines and alkaloids and creation of obtaining
technology of biologically active substances containing simultaneously a
carbohydrate part both amines and alkaloid fragments.

To achieve this goal the following

tasks of research

are solved:

determinationof the kinetic regularities of hydrolysis of thepolysaccharides,

depending on the temperature of concentrationof the polysaccharideinsolution



the

nature and the concentration of the acid;

investigation of the interaction of monosaccharide(D-glucose, D-galactose

and

D-xylose)

with

amines

andalkaloids(cytisine,

L-ephedrine

and

pseudoephedrine-D), consequently to obtainand characterize thecorrespondingN-
glycosylaminesand N-xilozilamin;

determination

of

interaction

reaction

oftetraacetylglucopyranosyl-

thiocyanate with cytisine alkaloid, L-ephedrine and D-pseudoephedrine and
establishingthe structure ofthe synthesizedthioureaderivatives;

synthesis

of

carbohydratecontaining

ester

of

N-

alkaloiddithiocarbamicacidsreactingcytisinealkaloid,

L-

ephedrineand

D-

pseudoephedrinewith carbon disulfide inthe presence of triethylamineand
furtheralkylation

of1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-



-D-

glucopyranosyl

bromideand obtainingdithiourethan;

development of obtaining technology of biological active substances

containing simultaneously a carbohydrate part both amine and alkaloid fragments
on the basis of local plant raw materials;

Objects of research

aremonosaccharides(glucose, galactose, xylose), and

certain amines andalkaloids (cytisine, L-ephedrine and D-pseudoephedrine).

Subject

of

research:

the

products

ofa

combinationof

monosaccharidewithalkaloidsand their derivatives.

Methods

of

research

.In

carrying

outinvestigationsto

establishthe

structureand composition ofthe synthesized compoundsused in modernphysical
andchemical methods of analysis: IR- andNMR

1

H-spectroscopy, mass

spectrometry, X-ray analysisandelemental analysis.

60

Scientific novelty of dissertational research

consists of the following:

determinationof the kinetic regularities of hydrolysis of thepolysaccharides,

depending on the temperature of concentrationof the polysaccharideinsolution



the

nature and the concentration of the acid;

for the first time the synthesis of N- glycoside and N- xylose derivatives on

the basis of certain alkaloids has been carried out and their structure has been
defined;

interaction reaction of tetraacetylgluco-pyranosy-lisothiocyanate with

cytisine alkaloid, L-ephedrine and D-pseudo-ephedrine has been studied and their
thiourea derivatives have been obtained;

synthesis

of

carbohydratecontaining

ester

of

N-

alkaloiddithiocarbamicacidsreacting with cytisinealkaloid, L- ephedrineand D-
pseudoephedrinewith carbon disulfide inthe presence of triethylamine has been
studied

and

furtheralkylation

of1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-



-D-

glucopyranosyl bromidehas brought to obtain dithiourethans;

new polyfunctional derivatives including sulfur- and halogen-containing

derivatives of N- aminoglycosides on the basis of amines of the primary aliphatic,
aromatic and heterocyclic series have been obtained and their possible formation-
anomeric forms have been defined;

technological parameters of the synthesis of biological active substances

containing carbohydrate part both amines and alkaloids fragments have been
developed and their range of application has been determined.

Practical results of research

consist of the following:

kinetic regularity of the dependence of the hydrolysis of polysaccharides on

temperature, concentration of polysaccharides in solution, the nature and the
concentration of acid has been worked out;

qualitative and quantitative composition of N-glycosilamines and N-

xylosilamines have been defined;

reactivity and biological activity of the new synthesized compounds have

been defined;

obtaining technology of biological active substances containing

simultaneously a carbohydrate part both amine and alkaloid fragments on the basis
of local plant raw materials has been developed;

Reliability of obtained results.

At identification of obtained compounds

modern methods IR - UV - NMR - mass spectroscopy, ТLCH (thin-layer
chromatography), GLC and X-ray structure analysis have been used. Statistic
processing of obtained experimental data has been carried outed by the means of
Student criterion with computing boundary values of a confidential interval of
average result

.

Theoretical and practical value of the research results.

Thesis is that

monosaccharides have been obtained from the new type of vegetable raw
materials wastes of agriculture- cheap and available darmana and poppy which are
annually amended resources in the southern regions of Kazakhstan instead of the

61

cotton shell. The synthesis of 33 new derivatives of glycosides has been studied
and their structure has been determined, which of interest as objects to study how
to solve theoretical problems of organic chemistry, as well as for the study of the
bond «structure-bioactivity».

Practical importance of work consists of following results:

properties of bonds with expressed insecticidal, aphicide, fungicidal,

hepatoprotective and antioxidant activities have been revealed;

obtaining technology of potential biologically active carbohydrate

derivatives of alkaloids and amines has been developed and introduced.

Realisationofresults.

The obtaining technology of N - (2,3,4,6-tetra-О-acytil -



-D-glucoprynosil) cytisine, N - (2,3,4-tri-О-acytil-



-D-xylopyranosil) cyti-sine, N

- (2,3,4,6-tetra-О-acytil-



-D- glucoprynosil)-N '- cytisinthiourea, N - (2,3,4,6-tetra-

О-acytil-



-D-glucopyranosil)ether N-cytisinodithiocabaminc acid, N-cytisine-



-D-

glucopyranosilamine, N - (5-brompyridinil-2)-



-D-glucopyranosi-lamines has

been conducted on primary pharmacological and pesticidal activity tests in the
Affiliate State Enterprise "scientific research institute of protection of plants" of
the Republic of Kazakhstan (Certificate № 147-08 from 15.04.2015г.), Каr GU
МОN РК, the International Scientifical-Industrial Holding "Phytochemistry"
(Certificate №023 from 18.05.2015г.), Kazakhstan State International Medical
Academy and SPO "Ana-jer" (Certificate from 15.10 2015г.), the Letter on the
introduction of results of research, Department of South Kazakstan area (№05/976
from 11.112015g.). The economical effect from application makes more than 120
thousand tenge for production kg (≈ 400$ the USA)

Approbation of work.

The research results have been presented and

discussed in different scientific and scientific-practical conferences: IHRV
conference of young scientists dedicated to the memory of academician S.Y.
Yunusov (Tashkent, 2004); international scientific and practical conference
«Current state and prospects for the development of coal fuel chemistry»
(Karaganda, 2004); international scientific-practical conference "Theoretical and
Experimental Chemistry" (Karaganda, 2004); international scientific-practical
conference «Physical and chemical processes in gases and liquids» (Karaganda,
2005); international scientific-practical conference «Academician E.A.Buketov - a
scientist, a teacher, a thinker» (Karaganda, 2005); VIII Youth Scientific School-
Conference on Organic Chemistry (Kazan, 2005); IV All-Russian Scientific-
Practical Conference «Chemistry and Technology of Plant Substances»
(Syktyvkar, 2006), international scientific-practical conference «Modern problems
of organic synthesis, electrochemistry and catalysis» (Karaganda, 2006);
international Conference on Chemical Technology CT'07 (Moscow, 2007);
Scientific-practical conference «Integration of education, science and industry in
Pharmacy» (Tashkent, 2010).

Publication of results.

Key results of dissertation work have been exposed

in 15 scientific articles and also in 16abstracts. 4 of scientific articles have been
published in foreign journals, papers (with reports) in international and republican
scientific conferences.

62

Structure and volume of dissertation.

The dissertation is exposed in 199

pages of computer text, includes 28 figures and 26 tables. It consistsof an
introduction and 5 chapters, conclusion, the list of used literatures
includes243references.

MAIN CONTEN OF DISSERTATION

The introduction

the actually of the problem, the formulated purpose and

problems have been exposed, the review of foreign scientific research on the
dissertation theme, the study degree of problem, scientific novelty and practical
significance of the work, reliability of researches and their application, also basic
thesis have been presented.

In chapter I «

Methods, obtaining and properties of some polysaccharides

and their chemical modification by some alkaloids and their products»

have

been presented. The literary data on chemical modification of glucose and xyloses.
The methods of preparation and properties of sulfur-containing derivatives of
cytisine alkaloid, L-D-ephedrine and pseudoephedrine, particularly dithiocarbamic
and thiourea derivatives have been reviewed. The findings suggest a promising
research of biologically active substances among the products, containing
simultaneously a carbohydrate part and alkaloid fragments.

In chapter II of dissertation «Synthesis, chemical transformations and

properties of some polyols» shows that the raw materials base for production of
some monosaccharides (glucose, xylose, etc.) are vegetable waste from agriculture
(corn stalk, sunflower husk, cotton husk, straw and etc.)



With the aim of study of the possibility of expanding the range of plant raw

materials and the influence of soil and climatic conditions we have studied the
hydrolysis of polysaccharides corn stalks, cotton stem, vines, darmana and poppy
seeds which are widely spread and have a significant annually renewable resources
of Central Asia.

Shredded vegetable raw materials for the removal of impurities have been

treated with 10% H

2

SO

4

solution for 2 hours at a ratio of raw material: solvent =

1:10. Partial hydrolysis has been carried out in 2% H

2

SO

4

at a temperature of 110 °

C for 3 hours. The hydrolysis, in the case of use as a plant raw material waste
darmana and poppy, has been carried out at first with 2% of HCl solution for 3
hours, and then 80% of H

2

SO

4

for 2 hours. In the obtained hydrolysates reducing

agents at use corn stalks, cotton stem and vines have been determined by the
method of Bertrand, and in cases of application of wastes of darmana and poppy -
by the method of Makena-Saorla. Individual monosaccharides in the hydrolysates
have been analyzed by the paper chromatography Filtrak FN-3, 11 and 14 in the
systems of solvents butanol-acetic acid-water (4:1:5). Substances have been
detected by spraying first developer K

2

SO

4

, then with a mixture of benzidine,

acetone and hydrochloric acid in the ratio 10:2:1.

The results of the analysis showed that the soil and climatic conditions and

the variety of corn stalk, cotton stem and vine slightly influenced on the

63

composition of the obtaining hydrolysates. The composition of monosaccharides in
the hydrolysates are shown in table 1. Data indicate the suitability of selected
species of plant raw materials for the production of monosaccharides.

It is known that the composition of corn stalk contains more easily-and less

hydrolyzable polysaccharides. In the chemical composition of cotton stem, on the
contrary, polysaccharides of plant tissue of cotton stem refer to hard-hydrolysable.
So most of pulping of raw material has been performed at hard mode.

Hard boiling is characterized by the rise of temperature, acid concentration

above the limits, recommended conditions for constructing an optimal mode of
hydrolysis. In hard mode there is a significant consumption of sugars, the depth of
hydrolysis (even prehydrolysized polysaccharides in raw materials) is higher in
this case and the residual composition of polysaccharides in ligninis lowered.

Table 1

Composition ofmonosaccharidesinthe hydrolyzatexylose

Raw materials

Output of RS
from dry raw
materials, %

Composition of monosaccharides in the hydrolyzate, g
per100 g
xylose

arabinose

Galactose

Glucose

mannose

corn stalk

38,0

73,0

6,0

3,1

6,8

-

cotton stem

20,1

57,8

7,2

3,3

5,2

-

vine

29,4

57,0

8,1

3,7

6,5

-

darmana

58,7

12,7

2,2

2,0

32,7

2,5

poppy

36,3

6,7

5,5

3,2

25,2

1,0

In order to establishthe optimalconditions forhydrolysisof polysaccharide

correspondence between theacid concentration, temperature, duration ofthe process
have been establishedandwill sustainfurtheroptionsto develop optimalmodeof
hydrolysis.

Table2

Influence ofadditives ofalloyingmetals on the activity of

skeleton(70% Al) cobalt

Additives of metal, %

Xylite

yield(%)in

time (min.)

W



10

2

mol/g-

kt



hour

30

60

90

Со-Al-FTi (FTi -5,0 %)

51,37

73,2

96,6

4,07

Со-Al-FМо (FМо-5,0 %)

27,72

37,4

56,54

2,97

Со-Al-FCr (FCr-7,0 %)

31,79

43,67

56,27

2,673

Со-Al-FSCr (FCr-7,0 %)

39,05

44,34

49,2

2,937

Со-Al-5% Fe- Cr

35,97

39,94

45,02

2,838

*Conditions:

200 cm

of 10% aqueousxylose solution: 2.0 g ofthe catalyst, 100

0

C, 5Mpa

The aim ofthe present studywas to investigate thecatalytic activity cobalt

alloy(50%

Al)

catalystwith

the

addition

offerroalloys-

ferromolybdenum(FMo



)ferrotitanium(FTi),

ferrochrome(PCr)andferrosilicochrome(FSCr)

in

the

reactionliquid-

phasehydrogenationof xylose.Obtained results of the hydrogen-nationof xylosein
the presence ofdevelopedcatalysts are shown in Table. 2.

64

Findings show that skeletalcobaltcatalystsare the most active of 5.0% FTi

alloys.Byactivity with respect tothe reduction reactionof xylose,developed catalysts
are arranged in the following row



Co-Al-FTi> Co-Al-FMo> Co-Al-FCr> Co-Al-FSCr> Co-Al- 5% Fe-Cr



Thus, the optimal condition forthe hydrogenolysisof xylose has been

determined and the optimal catalyst compositionof Cu-Al-FTi = 45% -50% - 5%
has been recommended.The aim ofthe present studywas to investigate thecatalytic
activity cobalt alloy(50% Al) catalystwith the addition offerroalloys-
ferromolybdenum(FMo



)ferrotitanium(FTi),

ferrochrome(PCr)andferrosilicochrome(FSCr)

in

the

reactionliquid-

phasehydrogenationof xylose.Obtained results of the hydrogen-nationof xylosein
the presence ofdevelopedcatalysts are shown in Table. 2.

Findings show that skeletalcobaltcatalystsare the most active of 5.0% FTi

alloys.Byactivity with respect tothe reduction reactionof xylose,developed catalysts
are arranged in the following row



Co-Al-FTi> Co-Al-FMo> Co-Al-FCr> Co-Al-FSCr> Co-Al- 5% Fe-Cr



Thus, the optimal condition forthe hydrogenolysisof xylose has been

determined and the optimal catalyst compositionof Cu-Al-FTi = 45% -50% - 5%
has been recommended.

Chapter 3 of the dissertation is about the subject of

«Synthesis and

structure ofthe combinationproductsof monosaccharides with somealkaloids».

It presents that N-glycosylamines (N-glycosides) are a group of compounds having
critical biological significance (nucleotides nucleo-zidy et al.), as well as potential
medicinal substances. It is known that the introduction of sugar residue in the
molecule not only increases solubility, but also, in some cases, changes the
biological effect. N-glycosylation of amino compounds is considered as a new
approach to the creation of effective biologically active preparations of purposeful
action at the expense of active transport of carbohydrate fragments.

For the purpose of synthesizing potentially bioactive compounds and rising

the solubility of alkaloid derivatives, as a substituent in the nitrogen atom it has
been used commercially available D-glucose and D-xylose.

The speed of the reactions undergoing at the glycoside center of the

carbohydrate,preference of directions and mechanisms of chemical processes are
appreciably supervised by the structure and conformation of the initial molecule of
carbohydrates

.

It should be noted that most of these reactions are rather specific of

the proceeding only glycoside center carbohydrates and have little common even
with the reactions of the nearest analogues.
Synthesis of N-glycosylamines has been carried out by the method of V. Sorokin
through direct condensation of amines with monosaccharides in the alcoholic
solution. Corresponding 1-glucoprynosilamines have been obtained as a result of
the condensation of D-glucose with cytosine alkaloid, L-ephedrine, D-
pseudoephedrine in the presence of a small amount of absolute ethanol and
catalytic amount of acetic acid (1-3).

65

66

Table 3

The results of computerprognosticationofcarbohydratederivatives

ofalkaloids(chemical structure andthe predictable with Pa>70% spectrum

ofbiologicalactivity

)

№

structural formula

kind of activity

probability
ofactivity

Ра, %

probability

of

activity

lack

Рi,%

1.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

OH

N

N

O

antitobacco
inhibitor
adenylyl

cyclase

antiviral
anticancer effect

74,1
74,6
71,6
74,6

0,4
1,3
2,6
1,3

2.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

N

OH

H

3

C

HO

CH

3

anticancer

effect

dermatologic

Effects

antipsoriaticeffect
antibacterial

effect

antifungal

effect

anti-infectious

79,0
73,7
73,7
72,9
73,7
72,9

0,7
1,1
1,1
0,7
0,7
0,7

3.

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

H

N

N

O

antitobacco
respiratoryor
respiratoryanaleptic

77,1
71,0

0,4
0,6

4.

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

NH C

S

homeostaticeffect
neuroprotector
hepatoprotector
anti-infectiveeffect
antimalarialeffect
allergiceffect

79,3
79,3
79,3
79,3
79,3
79,3

0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8

5.

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

NH C

S

OH

CH

3

C

6

H

5



-glucuronidase

inhibitor

75,2

0,4

6.

O

H

H

H

H

OAc

H

N

N

O

OAc

AcO

AcO

S

C

S

cure ofan autoimmune
disorder
cureof

rheumatoid

arthritis
antitobacco

89,1

77,9

70,1

0,7

0,3

0,5

7.

O

H

H

H

H

OAc

H

CH

3

N

OAc

AcO

AcO

S

C

S

OH

CH

3

C

6

H

5

cure ofan autoimmune
disorder
cureof

rheumatoid

arthritis

88,2

80,5

0,7

0,2

67

In rhe IR spectra of N-glycosylamines (1-3) a wide intensive band in 3405

cm-1, corresponding to the stretching vibrations of the secondary hydroxyl groups
(OH) of carbohydrate has been observed. The presence of several peaks in
theregion of 1010-1080 cm-1 indicate pyranose form of glycoside residue. Strips
of absorption of synthesised glycosides (1-3) in about 891 cm

-1

testify about



-

conformationat the anomeric center. The literary data testifies that for pyranosides
by means of IR-spectroscopy it is possible to distinguish equatorial and axial
position of hydrogen atom at С1 aldopyranose.

Equatorial position of bondС1-Н causes peak in 844±8 cm

-1

(deformation

vibrations), and axial position of this bond - 891±7 cm

-1

. Research of spectra of

derivatives of glycoside (1-3) has shown the absence of strips of absorption in
about 844 cm

-1

that testifies about



- conformation of pyranose cycle of the

synthesised compounds.

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

OH

50-55

0

C

+ HN

O

HO

OH

OH

CH

2

OH

N

N

=

N

N

O

(1)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(2)

(3)

(1-3)

C

2

H

5

OH

In the NMR

1

H spectrum of the glycoside (1) signals of methine protons H-

1,2,3,4,5 have been observed in 3,86-5,72 m.d.. Doublet in 5.02 m.d. belongs to
anomeric protons with the spin-spin interaction



8,8 Hz. The high value of the

anomeric proton coupling constants (КССВ)indicating the axial orientation of the
proton, and as consequence, the equatorial orientation of the alkaloid fragment. In
the spectrum three groups of signals of a low field correspond to protons



-

pyridine nucleus of cytisine alkaloid. Three groups in the spectrum of the signals
of low field correspond to the protones, 7.23 m.d. the signals J



,





8,8 Hz, J



,





7,2

Hz, correspond to



-proton constants of spin-spin interaction. Split doublet at 6.26

m.d. corresponds to



-proton and dis-splitting doublet at 6.02 m.d. corresponds to.

-



- proton (J



,





2 Hz). The following group of lines representing a difficult signal

in the field of 3,61-4,45 m. d. correspond to axial and equatorial protons in the
position of С

10

. Multiplet in the field of 2,28-2,65 m. d. represents signals from

five protons which are at С7, С8 and a tertiary proton at С4.

N-glycosides (1-3) have been obtained by different method as well. 1-

(2,3,4,6- tetra-O-acetyl-



-D-glucopyranosyl) amines (5-7) have been obtained at

first as a result of alkylation of cytisine, L-ephedrine and D- pseudoephedrine
alkaloids with tetra-O-acetyl-



-D- glucopyranosyl bromide (4) in the medium of

acetone in the presence of potash. Due to the high reactivity of the relative-
enforcement

acylhalogenoses,

they

are

little

resistant.

Synthesized

acetobromoglucose should be stable for 2 days, then its white colour sharply enters
becomes black. Acetyl protecting compounds (5-7) being deprotected by the

68

method of Zemplen in absolute methanol in the presence of sodium methylate, as a
result 1-glyukopiranozilamines (1-3) are obtainedIn the IR spectrum of the
compound (5-7) absorption bands NH (alkaloid) in 3224 cm

-1

have not been

observed, it has been observed the absorption bands of acetate carbonyl (C = O) in
1751 cm

-1

and C-O (1228 cm-1) and a group of lines in the region 1020-1057 cm

-1

,

indicating the pyranose form of the glycoside residue. Intense signal in 1650 cm

-1

refers to an amide group (NC = O) of cytisine alkaloid in the compound (5).

In the NMR

1

H spectra of the acetoxy compound (5-7) as compared with

hydroxy compounds (1-3) signals of methine protons H-1,2,3,4,5 have been
observed in weaker field. Doublet in 5.42 m.d. refers to the axial proton
(compound 5), i.e.



-form (J

Н1Н2



8,9 Hz). The splitting of the peak up

doubletindicats that the proton interacts with only one proton of a neighboring
carbon atom (at C2). The high value (J) of anomeric proton indicates the
orientation of the proton to the the axial and the equatorial orientation of alkaloid
fragment. Alongside with the spectrum signals of protons for of the carbohydrate
parts, there are also signals of alkaloid part. Physical-chemical constants of N-
glycosides (1-3) obtained by both methods have been existed identical.

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

Br

+

HN

O

AcO

OAc

OAc

CH

2

OAc

N

(1-3)

(4)

(5-7)

N

=

N

N

O

(1, 5)

C

6

H

5

H

C

OH

H

C

NCH

3

CH

3

C

6

H

5

C

H

OH

H

C

NCH

3

CH

3

(2, 6)

(3, 7)

(1-3)

A more detailed study of the structure of N -aminoglycosides, and to

examine the interbond «Structure-Activity» has been carried outed in the same
above given scheme condensation with D-galactose alkaloid cytisine in a small
amount of absolute ethanol for 8 hours at temperature of 65-70

о

С. As a result of

reaction N-(



-D-galactopyranosyl) cytisinehas been obtainedwith74% yield (8).

O

HO

OH

OH

OH

CH

2

OH

+

N

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

N

O

O

HO

OH

OH

CH