➤

Математические модели регуляторных механизмов клеточных сообществ

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Всемирное развитие теории и практики математического моделирования регуляторных механизмов функционирования (регуляторики) живых систем на основных иерархических уровнях организации связано с успешным применением их в биологии, медицине и сельском хозяйстве, поскольку оно позволяет выбирать наиболее эффективные пути профилактики и лечения ряда заболеваний, агротехники возделывания и селекции растений, выпуска различной продукции биотехнологической промышленности. По прогнозам ВОЗ, число случаев генетических заболеваний будет продолжать расти от 14 миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия. В европейских странах принята национальная стратегия по исследованию регуляторных механизмов редких генетических заболеваний и запуск программы "Горизонт 2020" считается началом новой эры в финансировании научных исследований в странах ЕС. Бюджет «Горизонта 2020» на период 2014-2020 гг. составит 80 млрд евро в ценах 2011 г. Если средства, выделенные в 2013 г. для исследования регуляторных механизмов клетки составили 6,7% общего бюджета ЕС, то по оценкам в 2020 г. ожидается возрастание этого показателя до 8,5%. С 2014 г. международный исследовательский консорциум по генетическим заболеваниям уже приступил к осуществлению беспрецедентного по своим масштабам международного научного сотрудничества в области исследования регуляторных механизмов живых систем.
Интенсивно растет число работ, посвященных разработке и практическому применению различных методов математического моделирования регуляторных механизмов клетки после открытия в начале текущего века регуляторной молекулы микро-РНК. Хотя ведутся широкомасштабные международные исследования по клеточной регуляторике (бюджет проекта «Геном человека» составлял более 3 млр. долларов), всё ещё не проведена интерпретация данных генома, не выяснены в деталях их регуляторные механизмы.
В этой связи особо актуальным являются анализ иерархической взаимосвязанности клеточных сообществ живых систем на различных уровнях организации; разработка концептуальной модели регуляторных механизмов клеточных сообществ; анализ возможных закономерностей образования функциональных сообществ; выявление основных закономерностей объединения клеток многоклеточных организмов в клеточные сообщества для выполнения специфических функций организма; разработки модельного обеспечения исследований динамики численности основных клеточных групп, составляющих клеточное сообщество; разработки имитационных клеточных моделей с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, создание математических моделей количественных взаимоотношений клеток на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом; проведение качественного и сравнительного анализа математических моделей клеточного деления и клеточной дифференцировки с учетом динамики объема; выведение количественной зависимости между параметрами модели клеточного деления и изменения объема; исследование механизмов устойчивого функционирования органов и тканей как единое целое при выполнении специфических функций.
Востребованность диссертации характеризуется тем, что создание комплекса программ на основе современных достижений информационных технологий, математики, медицины и биологии позволяет разработать новые эффективные методы и алгоритмы программирования живых систем, наукоемкие компьютерные технологии в медицине и биологии; создать новые диагностические и терапевтические стратегии в лечении людей, высокоэффективные лекарственные средства, усовершенствовать процессы, направленные на охрану здоровья населения.
Результаты диссертации служат выполнению задач, поставленных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-1730 «О мерах по дальнейшему внедрению и развитию современных информационнокоммуникационных технологий» от 21 марта 2012 г. и в Постановлении Президента Республики Узбекистан от 1 августа 2014 г. № ПП-2221 «О государственной программе по дальнейшему укреплению репродуктивного здоровья населения, охране здоровья матерей, детей и подростков в Узбекистане на период 2014-2018 годы».
Цель исследования состоит в разработке методов имитационного моделирования и комплекса математических моделей, отражающих в регуляторике клеточных сообществ живых систем механизмы межэлементных пространственно-временные взаимоотношений.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
Разработана концептуальная модель регуляторных механизмов клеточных сообществ на основе выделения функциональной единицы клеточных сообществ (ФЕКС), состоящей из размножающихся, растущих, дифференцирующихся, выполняющих специфические функции, стареющих клеточных групп.
Разработаны имитационные клеточные модели ФЕКС с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, а также математические модели количественных взаимоотношений клеток ФЕКС на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.
Разработан интегрированный класс математических моделей регуляторных механизмов клеточных функций ФЕКС, куда входят модели клеточного деления, дифференцировки, выполнения специфических клеточных функций, этапов жизнедеятельности клеточных сообществ.
Проведен качественный и сравнительный анализ математических моделей количественных взаимоотношений клеток ФЕКС и клеточной дифференцировки на основе критериев адекватности, компактности и тестируемости и выбран класс нелинейных функциональнодифференциальных уравнений.
Впервые произведен учет динамики объема клеток при разработке моделей клеточных функций, выведена новая количественная зависимость между параметрами модели клеточного деления и изменения объема.
Разработаны с учетом нелинейных взаимосвязей, саморегуляции, ингибирования конечным продуктом, ассоциативности новый метод имитационного моделирования клеточных сообществ и алгоритмы компьютерной реализации моделей.
Разработаны информационная технология и программные средства для проведения вычислительных экспериментов с целью решения задач биологии и медицины в области построения моделей взаимосвязанных процессов регуляторных механизмов клеточных сообществ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе проведенных исследований получены следующие основные результаты:
1. Сформулированная принципиальная структурно-функциональная организация клеток, объединенных выполнением общих клеточных функций - функциональная единица клеточных сообществ (ФЕКС), позволяет с единых позиций провести анализ механизмов управления клеточных сообществ многоклеточных организмов. Формулировка ФЕКС открывает широкие возможности при математическом моделировании наиболее универсальных, свойственных всем реальным клеточным сообществам, механизмов управления растительных и животных организмов на надклеточном уровне организации.
2. Разработанные общие подходы исследования растительных и животных организмов на основе моделирования количественных соотношений клеток (класс А), клеточных функций (класс В) и имитационного клеточного моделирования (класс С) с использованием ФЕКС позволяют создать модельное и программное обеспечения вычислительного экспериментирования (ВЭ) для решения задач в области гистологии и физиологии на субклеточном, клеточном и надклеточном уровнях организации.
3. Построенные и качественно исследованные дифференциальноразностные уравнения количественных соотношений клеток в основных зонах ФЕКС позволяют осуществлять эффективное моделирование клеточных сообществ. Выявлено, на основе исследования моделей, существование сложных форм функционирования клеточных сообществ, включающих, помимо постоянства численности их клеток, циклическое изменение, непредсказуемую динамику и эффект "черной дыры".
4. Показано, на основе разработанной и реализованной методики учета динамики объема клетки при моделировании ее основных функций, что характер изменения объема является одним из регуляторных механизмов клеточной жизнедеятельности.
5. Установлена, на основе качественного анализа решений соответствующих систем уравнений, приемлемость математических моделей митоза и дифференцировки для количественного анализа описания основных закономерностей деления и конкуренции альтернативных путей специализации клеток.
6. Установлена, на основе проведения целенаправленных вычислительных экспериментов, последовательность приспособительных реакций кишечника при нагружении организма жиром: усиление активности всасывающих клеток, миграция их за счет уменьшения времени дифференцировки и нахождения в буферной зане, вовлечение растущих, молодых клеток в деление, возрастание доли делящихся клеток и уменьшение времени их деления.
7. Обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов, эффекты накопления клеток системы крипта-ворсинка в зоне молодых, растущих клеток и колебания численности (до 30 %) клеток как приспособительных механизмов быстрообновляющихся клеточных систем к возможным внешним воздействиям.
8. Выявлены в ходе вычислительных экспериментов с программой «Гепатоцит-HBV» следующие режимы рассматриваемого процесса: очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные колебания, резкие деструктивные изменения, которые определяют различные клинические формы заболевания. Возможность прогнозирования наступления перечисленных режимов и основных их характеристик позволяет, при компьютерном сопровождении лабораторных и клинических исследований инфекционного процесса при гепатите В, устанавливать молекулярногенетические основы патогенеза, осуществлять диагностику и прогнозирование характерных этапов течения заболевания гепатитом В.
9. Обнаружены в ходе вычислительных экспериментов с компьютерной моделью регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной железы режимы стационарного состояния и устойчивых колебаний с нормальным функционированием, режима угасания с естественной гибелью клеток - апоптозом, нерегулярного поведения с опухолевым развитием и эффекта «черная дыра» с патологической смертью клеток - некрозом.
10. Установлена возможность применения разработанных функционально-дифференциальных уравнений для анализа механизмов патогенеза ВИЧ-инфекции без привлечения концепции “предела Хейфлика”.

Тип источника: Авторефераты
Годы охвата с 1992
inLibrary
Google Scholar
Каталог авторефератов
Выпуск:
Отрасль знаний
CC BY f
1-86
29

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.
Поделиться
Скачать
Сайдалиева, М. (2023). Математические модели регуляторных механизмов клеточных сообществ. Каталог авторефератов, 1(1), 1–86. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/autoabstract/article/view/46834
1
Цитаты
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus
Google
Google

Ключевые слова:

Генная сеть / математическое моделирование / стохастические системы / колебания / запаздывающий аргумент / параллельные вычисления

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Всемирное развитие теории и практики математического моделирования регуляторных механизмов функционирования (регуляторики) живых систем на основных иерархических уровнях организации связано с успешным применением их в биологии, медицине и сельском хозяйстве, поскольку оно позволяет выбирать наиболее эффективные пути профилактики и лечения ряда заболеваний, агротехники возделывания и селекции растений, выпуска различной продукции биотехнологической промышленности. По прогнозам ВОЗ, число случаев генетических заболеваний будет продолжать расти от 14 миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия. В европейских странах принята национальная стратегия по исследованию регуляторных механизмов редких генетических заболеваний и запуск программы "Горизонт 2020" считается началом новой эры в финансировании научных исследований в странах ЕС. Бюджет «Горизонта 2020» на период 2014-2020 гг. составит 80 млрд евро в ценах 2011 г. Если средства, выделенные в 2013 г. для исследования регуляторных механизмов клетки составили 6,7% общего бюджета ЕС, то по оценкам в 2020 г. ожидается возрастание этого показателя до 8,5%. С 2014 г. международный исследовательский консорциум по генетическим заболеваниям уже приступил к осуществлению беспрецедентного по своим масштабам международного научного сотрудничества в области исследования регуляторных механизмов живых систем.
Интенсивно растет число работ, посвященных разработке и практическому применению различных методов математического моделирования регуляторных механизмов клетки после открытия в начале текущего века регуляторной молекулы микро-РНК. Хотя ведутся широкомасштабные международные исследования по клеточной регуляторике (бюджет проекта «Геном человека» составлял более 3 млр. долларов), всё ещё не проведена интерпретация данных генома, не выяснены в деталях их регуляторные механизмы.
В этой связи особо актуальным являются анализ иерархической взаимосвязанности клеточных сообществ живых систем на различных уровнях организации; разработка концептуальной модели регуляторных механизмов клеточных сообществ; анализ возможных закономерностей образования функциональных сообществ; выявление основных закономерностей объединения клеток многоклеточных организмов в клеточные сообщества для выполнения специфических функций организма; разработки модельного обеспечения исследований динамики численности основных клеточных групп, составляющих клеточное сообщество; разработки имитационных клеточных моделей с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, создание математических моделей количественных взаимоотношений клеток на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом; проведение качественного и сравнительного анализа математических моделей клеточного деления и клеточной дифференцировки с учетом динамики объема; выведение количественной зависимости между параметрами модели клеточного деления и изменения объема; исследование механизмов устойчивого функционирования органов и тканей как единое целое при выполнении специфических функций.
Востребованность диссертации характеризуется тем, что создание комплекса программ на основе современных достижений информационных технологий, математики, медицины и биологии позволяет разработать новые эффективные методы и алгоритмы программирования живых систем, наукоемкие компьютерные технологии в медицине и биологии; создать новые диагностические и терапевтические стратегии в лечении людей, высокоэффективные лекарственные средства, усовершенствовать процессы, направленные на охрану здоровья населения.
Результаты диссертации служат выполнению задач, поставленных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-1730 «О мерах по дальнейшему внедрению и развитию современных информационнокоммуникационных технологий» от 21 марта 2012 г. и в Постановлении Президента Республики Узбекистан от 1 августа 2014 г. № ПП-2221 «О государственной программе по дальнейшему укреплению репродуктивного здоровья населения, охране здоровья матерей, детей и подростков в Узбекистане на период 2014-2018 годы».
Цель исследования состоит в разработке методов имитационного моделирования и комплекса математических моделей, отражающих в регуляторике клеточных сообществ живых систем механизмы межэлементных пространственно-временные взаимоотношений.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
Разработана концептуальная модель регуляторных механизмов клеточных сообществ на основе выделения функциональной единицы клеточных сообществ (ФЕКС), состоящей из размножающихся, растущих, дифференцирующихся, выполняющих специфические функции, стареющих клеточных групп.
Разработаны имитационные клеточные модели ФЕКС с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, а также математические модели количественных взаимоотношений клеток ФЕКС на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.
Разработан интегрированный класс математических моделей регуляторных механизмов клеточных функций ФЕКС, куда входят модели клеточного деления, дифференцировки, выполнения специфических клеточных функций, этапов жизнедеятельности клеточных сообществ.
Проведен качественный и сравнительный анализ математических моделей количественных взаимоотношений клеток ФЕКС и клеточной дифференцировки на основе критериев адекватности, компактности и тестируемости и выбран класс нелинейных функциональнодифференциальных уравнений.
Впервые произведен учет динамики объема клеток при разработке моделей клеточных функций, выведена новая количественная зависимость между параметрами модели клеточного деления и изменения объема.
Разработаны с учетом нелинейных взаимосвязей, саморегуляции, ингибирования конечным продуктом, ассоциативности новый метод имитационного моделирования клеточных сообществ и алгоритмы компьютерной реализации моделей.
Разработаны информационная технология и программные средства для проведения вычислительных экспериментов с целью решения задач биологии и медицины в области построения моделей взаимосвязанных процессов регуляторных механизмов клеточных сообществ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе проведенных исследований получены следующие основные результаты:
1. Сформулированная принципиальная структурно-функциональная организация клеток, объединенных выполнением общих клеточных функций - функциональная единица клеточных сообществ (ФЕКС), позволяет с единых позиций провести анализ механизмов управления клеточных сообществ многоклеточных организмов. Формулировка ФЕКС открывает широкие возможности при математическом моделировании наиболее универсальных, свойственных всем реальным клеточным сообществам, механизмов управления растительных и животных организмов на надклеточном уровне организации.
2. Разработанные общие подходы исследования растительных и животных организмов на основе моделирования количественных соотношений клеток (класс А), клеточных функций (класс В) и имитационного клеточного моделирования (класс С) с использованием ФЕКС позволяют создать модельное и программное обеспечения вычислительного экспериментирования (ВЭ) для решения задач в области гистологии и физиологии на субклеточном, клеточном и надклеточном уровнях организации.
3. Построенные и качественно исследованные дифференциальноразностные уравнения количественных соотношений клеток в основных зонах ФЕКС позволяют осуществлять эффективное моделирование клеточных сообществ. Выявлено, на основе исследования моделей, существование сложных форм функционирования клеточных сообществ, включающих, помимо постоянства численности их клеток, циклическое изменение, непредсказуемую динамику и эффект "черной дыры".
4. Показано, на основе разработанной и реализованной методики учета динамики объема клетки при моделировании ее основных функций, что характер изменения объема является одним из регуляторных механизмов клеточной жизнедеятельности.
5. Установлена, на основе качественного анализа решений соответствующих систем уравнений, приемлемость математических моделей митоза и дифференцировки для количественного анализа описания основных закономерностей деления и конкуренции альтернативных путей специализации клеток.
6. Установлена, на основе проведения целенаправленных вычислительных экспериментов, последовательность приспособительных реакций кишечника при нагружении организма жиром: усиление активности всасывающих клеток, миграция их за счет уменьшения времени дифференцировки и нахождения в буферной зане, вовлечение растущих, молодых клеток в деление, возрастание доли делящихся клеток и уменьшение времени их деления.
7. Обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов, эффекты накопления клеток системы крипта-ворсинка в зоне молодых, растущих клеток и колебания численности (до 30 %) клеток как приспособительных механизмов быстрообновляющихся клеточных систем к возможным внешним воздействиям.
8. Выявлены в ходе вычислительных экспериментов с программой «Гепатоцит-HBV» следующие режимы рассматриваемого процесса: очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные колебания, резкие деструктивные изменения, которые определяют различные клинические формы заболевания. Возможность прогнозирования наступления перечисленных режимов и основных их характеристик позволяет, при компьютерном сопровождении лабораторных и клинических исследований инфекционного процесса при гепатите В, устанавливать молекулярногенетические основы патогенеза, осуществлять диагностику и прогнозирование характерных этапов течения заболевания гепатитом В.
9. Обнаружены в ходе вычислительных экспериментов с компьютерной моделью регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной железы режимы стационарного состояния и устойчивых колебаний с нормальным функционированием, режима угасания с естественной гибелью клеток - апоптозом, нерегулярного поведения с опухолевым развитием и эффекта «черная дыра» с патологической смертью клеток - некрозом.
10. Установлена возможность применения разработанных функционально-дифференциальных уравнений для анализа механизмов патогенеза ВИЧ-инфекции без привлечения концепции “предела Хейфлика”.


background image

ТОШКЕНТ АХБОРОТ ТЕХНОЛОГИЯЛАРИ УНИВЕРСИТЕТИ

ВА ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ УНИВЕРСИТЕТИ ҲУЗУРИДАГИ

ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРИШ БЎЙИЧА

16.07.2013.Т/FM.29.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ТОШКЕНТ АХБОРОТ ТЕХНОЛОГИЯЛАРИ УНИВЕРСИТЕТИ

Сайдалиева Махруй

ҲУЖАЙРА ТУРКУМЛАРИ РЕГУЛЯТОР

МЕХАНИЗМЛАРИНИНГ МАТЕМАТИК МОДЕЛЛАРИ

05.01.07– «Математик моделлаштириш.

Сонли усуллар ва дастурлар мажмуи»

(техника фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2016


background image

2

УДК:

578.76

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской диссертации

Content of the abstract of doctoral dissertation



Сайдалиева Махруй

Ҳужайра туркумлари регулятор
механизмларининг математик моделлари . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3


Сайдалиева Махруй

Математические модели регуляторных
механизмов клеточных сообществ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Saidalieva Mahruy

Mathematical models of
regulatory mechanisms of cellular communities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55


Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79













background image

3

ТОШКЕНТ АХБОРОТ ТЕХНОЛОГИЯЛАРИ УНИВЕРСИТЕТИ

ВА ЎЗБЕКИСТОН МИЛЛИЙ УНИВЕРСИТЕТИ ҲУЗУРИДАГИ

ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРИШ БЎЙИЧА

16.07.2013.Т/FM.29.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ТОШКЕНТ АХБОРОТ ТЕХНОЛОГИЯЛАРИ УНИВЕРСИТЕТИ

САЙДАЛИЕВА МАХРУЙ

ҲУЖАЙРА ТУРКУМЛАРИ РЕГУЛЯТОР

МЕХАНИЗМЛАРИНИНГ МАТЕМАТИК МОДЕЛЛАРИ

05.01.07– «Математик моделлаштириш.

Сонли усуллар ва дастурлар мажмуи»

(техника фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

Тошкент – 2016


background image

4

Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар Маҳкамаси

ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида

№ 30.09.2014/В2014.5.Т305

рақам билан

рўйҳатга олинган.

Докторлик диссертацияси Тошкент ахборот технологиялари университети ҳузуридаги

Дастурий маҳсулотлар ва аппарат-дастурий мажмуалар яратиш марказида бажарилган.


Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) Илмий кенгашнинг веб-саҳифасига

(www.tuit.uz) ва «ZIYONET» таълим ахборот тармоғида (www.ziyonet.uz) жойлаштирилган.



Илмий маслаҳатчи:

Бекмуратов Тулқин Файзиевич

техника фанлари доктори, профессор

Расмий оппонентлар:

Усманов Ришат Ниязбекович

техника фанлар доктори, профессор

Юлдашев Таджимат

техника фанлар доктори

Туракулов Холбўта Абилович

техника фанлар доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Самарқанд давлат университети

Диссертация ҳимояси Тошкент ахборот технологиялари университети ва

Ўзбекистон Миллий университети ҳузуридаги 16.07.2013.Т/FM.29.01 рақамли илмий
кенгашнинг «09» апрел 2016 йил соат 10

00

даги мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100202,

Тошкент ш., Амир Темур кўчаси, 108. Тел.: (99871) 238-64-43; факс: (99871) 238-65-52; e-
mail:

tuit@tuit.uz).

Докторлик диссертацияси билан Тошкент ахборот технологиялари университетининг

Ахборот-ресурс марказида танишиш мумкин (2513 рақами билан рўйхатга олинган). Манзил:
100202, Тошкент ш., Амир Темур кўчаси, 108. Тел.: (99871) 238-64-43.

Диссертация автореферати 2016 йил «07» 03 куни тарқатилди.
(2016 йил «07» 03 даги 09 рақамли реестр баённомаси).

Х.К. Арипов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш раиси ф.-м.ф.д., профессор

М.С. Якубов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш илмий котиби т.ф.д., профессор

Н. Равшанов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш ҳузуридаги илмий семинар

раиси,

т.ф.д.





background image

5

Кириш (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Жаҳонда тирик

тизимлар фаолияти регулятор механизмларини (регуляторикасини) иерархик
даражада математик моделлаштиришнинг назарий ва амалий жиҳатдан
ривожланиши биология, тиббиёт ва қишлоқ хўжалигида самарали
қўлланилиши билан боғлиқ, чунки бир қатор касалликларни олдини олиш ва
даволашнинг самарали йўлини танлаш, агротехникага ишлов бериш,
ўсимлик селекцияси, биотехнология саноати маҳсулотларини ишлаб
чиқишда муҳим аҳамият касб этади. Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти
маълумотига кўра, генетик хасталиклар билан касалланиш сони 2012 йилда
14 миллиондан 2020 йилга келиб 22 миллионга қадар кўпайиши башорат
қилинмоқда. Европа мамлакатларида кам учрайдиган генетик касалликларни
регулятор механизмлари тадқиқи бўйича миллий стратегия қабул қилинган
ва “Horizon 2020” дастурини ишлаб чиқилиши, Европа Иттифоқида ушбу
йўналишдаги илмий изланишларни молиялаштиришда янги даврнинг
бошланиши ҳисобланади. 2014-2020 йиллар учун "Horizon 2020" бюджети
2011 йил нархларида 80 млрд. еврони ташкил этади. Ҳужайра регулятор
механизмларини тадқиқи учун ажратилган маблағлар 2013 йилда Европа
Иттифоқининг умумий бюджетининг 6,7% ини ташкил қилган бўлса,
баҳолашларга кўра бу рақам 2020 йилда 8,5% га етиши кутилмоқда. 2014
йилдан генетик касалликлар бўйича халқаро консорциум тирик тизимлар
регулятор механизмлари тадқиқи бўйича мисли кўрилмаган миқёсда халқаро
илмий ҳамкорликни амалга оширмоқда.

Жорий аср бошида miRNA регулятор молекула кашф қилингандан сўнг,

ҳужайра

регулятор

механизмларни

турли

даражадаги

математик

моделлаштириш усулларини ишлаб чиқиш ва амалда қўллашга бағишланган
илмий ишлар сони изчил ортиб бормоқда. Хужайра регуляторикасига оид
кенг кўламли («Инсон геноми» лойиҳасининг бюджети 3 млрд. доллардан
ортиқ бўлган) халқаро тадқиқотлар амалга оширилаётган бўлсада, ханузгача
геномга оид маълумотлар талқин қилинмаган, уларнинг ўзаро муносабатлари
фаолиятининг регулятор механизмлари аниқланмаган.

Шу сабабли турли пағоналардаги тирик тизимлар регуляторикасини

иерархик ўзаро муносабатларини таҳлиллаш усуллари, ҳужайралар туркуми
регуляторикасини моделлаштириш алгоритмлари, ҳужайра туркумларини
регулятор механизмларининг концептуал модели, ҳужайра вақтий-фазовий
шаклланишининг ички жараёнларини ифодаловчи хужайралар туркуми фаол
бирлигининг имитацион моделлари, дифференциал-айирма тенгламалар
системаси асосида ҳужайралар сонининг миқдорий ўзаро муносабатларини
математик модели, ҳужайра бўлиниши, табақаланиши, ҳужайранинг ўзига
хос вазифаларни бажариш жараёнлари ва ҳужайра функциялари регулятор
механизмларининг минимал математик моделлари мажмуи, ҳужайралар
ўзаро миқдорий муносабатлар ва ҳужайра дифференциацияси математик
моделининг функционал-дифференциал тенгламаларини сифатий ва қиёсий


background image

6

таҳлиллаш, ҳужайра бўлиниши модели ва ҳажмнинг ўзгариш параметрлари
орасидаги миқдорий боғлиқликни аниқлаш механизми ва усулларини ишлаб
чиқиш, ҳамда аъзо ва тўқима функционал қисм тизимларини шакллантириш,
уйғунлик билан бир бутун ҳолда организмнинг аниқ функцияларини
бажариш жараёнларини тадқиқ этиш долзарб масала ҳисобланади.

Ахборот коммуникация технологиялари, математик моделлаштириш

усуллари, тиббиёт ва биологиянинг турли соҳаларидаги лаборатория
тажрибалари маълумотлари асосида яратилган тирик тизимлар регулятор
механизмларини таҳлиллашнинг дастурий воситалар комплексини ишлаб
чиқиш ва амалда қўллаш, тирик тизимлар фаолиятини дастурлашнинг
самарали усул ва алгоритмларини яратиш, тиббиётда илмий ҳажмдор кўп
вариантли ҳисобий тажрибаларни компьютер воситаларида ўтказиш
технологияларини ишлаб чиқиш, аҳоли саломатлигини муҳофазаси
жараёнини такомиллаштириш, хасталикларни олдини олиш ва даволашнинг
ахборот технологиялари ва диагностик электрон қурилмалари ва терапевтик
стратегияларини яратиш имконини беради.

Ўзбекистон Республикаси Президентини 2012 йил 21 мартдаги ПҚ-1730-

сон «Замонавий ахборот-коммуникация технологияларини жорий этиш ва
янада ривожлантириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги ҳамда 2014 йил 13
августдаги ПҚ-2221-сон «2014-2018 йилларда Ўзбекистонда аҳолининг
репродуктив саломатлигини янада мустаҳкамлаш, оналар, болалар ва
ўсмирлар соғлиғини муҳофаза қилиш борасидаги Давлат дастури
тўғрисида»ги Қарорларида белгиланган вазифаларни муайян даражада
амалга оширишга мазкур диссертация тадқиқоти хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-

нинг устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур диссертация

республика фан ва технологиялари ривожланишининг 4 «Ахборотлаштириш
ва ахборот-коммуникация технологияларини ривожлантириш» устувор
йўналишига мос равишда ИТД-5-«Жамиятни ахборотлаштириш даражасини
оширишга йўналтирилган илмий ҳажмдор ахборот технологияларни,
телекоммуникацион

тармоқларни,

аппарат-дастурий

воситаларни

интеллектуал бошқариш, ўқитиш усулларини ва тизимларини ишлаб чиқиш»
дастури лойиҳаси доирасида бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи.

Тирик тизимлар ҳужайралар туркуми регулятор механизмларини

таҳлиллаш, функционал-тузилмавий нормал ва аномал ташкил топиши ва
фаолияти қонуниятларини аниқлаш, элементлараро вақтий-фазовий ўзаро
муносабатларни ифодаловчи моделларнинг компьютер алгоритмини,
ҳисобий тажрибалар ташкил этиш учун дастурий таъминотни, биология ва
тиббиёт масалаларини ечишга йўналтирилган ҳисобий тажрибалар ўтказиш
усулларини ишлаб чиқиш йўналишида жаҳоннинг етакчи мамлакатларининг
илмий марказлари ва олий таълим муассасаларида, жумладан, University of
Connecticut,

Virtual Cell (АҚШ); University of Edinburgh, CellDesigner (Буюк

Британия); Laboratory for Bioinformatics, Keio University, E-Cell (Япония);


background image

7

Systems Modeling Laboratory, NetBuilder (Польша); Bioinformatics Research
Center, WebCell (Жанубий Корея); CNRS-BIP, Marseille, SBML (Франция);
Center for Bioinformatics Tübingen, SBMLsqueezer (Германия); Институт
цитологии и генетики, «Электронная клетка» (Россия)ларда кенг қамровли
илмий-тадқиқотлар олиб борилмоқда.

Ахборот коммуникация технологиялари ва математик моделлаштириш

усулларини қўллаган ҳолда ҳужайра туркумлари фаолиятини ўрганиш
борасида жаҳонда ҳужайралар регулятор механизмларига оид қатор илмий
натижалар, жумладан, қуйидагилар олинган: кинетик моделлар асосида
генлар регуляторикасининг маълумотлар базаси яратилган (BioModels
Database, EMBL-EBI, BI, Caltech (Буюк Британия)); генетик инжинерия
соҳасида ҳисобий тажрибалар ўтказиш учун дастурий воситалар комплекси
яратилган (MGSmodeller, MGSmodelsDB (Россия)); ҳужайрада биохимик
реакцияларни ўрганиш усуллари ишлаб чиқилган (Sabio RK, Scientific
Databases and Visualisation Group, H-ITS (Германия)); ҳужайра фаолиятини
моделлаштириш учун махсус CellML дастурлаш таъминоти таклиф этилган
(CellML Model Repository, Gene Ontology (Янги Зеландия)); ҳужайралар
туркумини имитацион моделлаштириш усуллари ишлаб чиқилган (Centre for
Nonlinear Dynamics (Канада)); ҳужайралар фаолиятини ҳисобий таҳлил
қилиш бўйича информацион технология инструментарийси яратилган
(Systems Biology Research Group, Bioinformatics Programm, CancerSysBio
(АҚШ)); молекуляр генетик тизимлар регуляциясига оид моделий таъминот
ишлаб чиқилган (Macromolecular Biochemistry Research Center, INRIA
(Франция)).

Хужайра туркумлари регулятор механизмларининг математик

моделларини ишлаб чиқишга боғлиқ, жумладан, қуйидаги устувор
йўналишларда илмий-тадқиқот ишлари олиб борилмоқда: тирик тизимлар
ҳужайралар туркуми регулятор механизмларини функционал-тузилмавий
ташкил этилиш қонуниятларини аниқлаш; ҳужайралар тўплами регулятор
механизмлар вақтий-фазовий ва ҳажмий ўзаро муносабатларини,
элементлараро кооперативлигини, ҳужайра туркумларининг функционал
бирлиги асосида ҳужайра туркумларини регулятор механизмларининг
концептуал ва имитацион моделини ишлаб чиқиш; ҳужайра бўлиниши,
табақаланиши, ҳужайранинг ўзига хос вазифаларини бажариш жараёнларини
моделлаштириш; ҳужайра ҳажмининг ўзгариши тенгламалар параметрларига
тавъсирини ҳисобга олган ҳолда математик моделлаштиришнинг
информацион технология инструментарийсини яратиш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Тирик тизимлар ҳужайралар

туркуми регулятор механизмларини тадқиқ қилишнинг назарий ва амалий
масалаларини ечишда чизиқли дастурлаш назарияси, стехиометрик
моделлаштириш технологияси, дискрет, стохастик, гибрид ёндошувлар,
оддий дифференциал тенгламалар, дифференциал-айирма, ҳусусий ҳосилали
тенгламалар усуллари ёрдамида ҳужайраларнинг янада мураккаб регулятор
жараёнларини

ҳисобга

олган

ҳолда

моделларини

яратиш

ва


background image

8

такомиллаштириш масалалари бир қатор олимлар: Leon Glass (Centre for
Nonlinear Dynamics), Bernhard Palsson (Systems Biology Research Group),
James D. Murray (University of Oxford), Andreas Gisel (Institute for Biomedical
Technologies),

Wojciech Karlowski (Institute of Molecular Biology and

Biotechnology),

Andrey Kajava (Macromolecular Biochemistry Research Center),

Rubem P. Mondaini (BIOMAT Consortium) ва бошқаларнинг ишларида кўриб
чиқилган.

Тирик тизимларни ҳисобий таҳлиллаш, моделий тадқиқот усули

ёрдамида, ҳужайралар тўплами, ҳужайра функциялари, молекуляр-генетик
тизимлар регуляцияси механизмларини аниқлаш масалалари билан боғлиқ
тадқиқотлар бир қатор олимлар томонидан олиб борилган, жумладан, J.F.
Bailey, А.Б. Рубин, I. Prigojin, В.А. Ратнер, В.Н. Новосельцев, О.Г. Чораян,
P.J. Murray таҳлили шуни кўрсатадики, ҳозирги вақтда математик
моделлаштиришнинг фаглар, ҳужайра функцияси, ҳужайралар тўплами,
организм ва популяция даражаларида ишлаб чиқилган. Шунингдек,

биотехнологияда Strohman; J.E. Bailey; R. Ramakrishna; Ю.Л. Гордеева,
фармакологияда D.R. Wada; D.W.A. Bourne; S. Neuhoff, тиббиётда C. Cobelli.,
D.M. Foster, M.; Hakman, T. Groth; D. Noble ва қишлоқ хўжалигида Р.А.
Полуэктов; D. G. Rossiter; G. Alexandre, В.В. Петренко каби олимлар
томонидан маълум даражадаги ижобий натижаларга эришилган.

Тирик тизимлар регулятор механизмларини турли хил даражадаги

математик моделлаштиришга бағишланган ишлар Б. Гудвин, Дж. Смит, Е.Е.
Сельков, В.А. Ратнер, М. Эйген, Д.С. Чернавский, M.W. Covert and et all.
(субҳужайра даражаси); Б. Сендов, Р. Цанев, Ю.Г. Антомонов, A. Zaritsky and
et all., M.L. Shuller and et all., V. Tabar and L. Studer (ҳужайра даражаси); Л.И.
Лищетович, Ю.В. Кибардин, К.К. Джансеитов, D. Noble, O. Wolkenhauer
(аъзо-тўқима даражаси); Н. Рашевски, А.М. Молчанов, Г.И. Марчук, С.Л.
Загускин, А.В. Ратушный (организм даражаси) ва бошқаларнинг
тадқиқотларида биотизим регуляцияси механизмларининг кўрилган
даражаларида асоси очиб берилган, тиббиёт-биология масалалари ечимлари
учун математик моделлаштиришни қўллаш ва биологик жараёнлар таҳлили
келтирилган. Шунга қарамай ҳужайралар тўплами регулятор механизмлари
фаолиятини ҳисобий таҳлиллашнинг самарали усуллари ва математик
моделлаш тизимларини қуришнинг ягона ёндошуви, ҳужайралар тўплами
регулятор механизмларининг математик моделлари вақт-фазо ташкил
этишини ҳисобга олган ҳолда биологик жараёнларда ажралиб чиқадиган
ҳужайралар тўплами фаол бирлигининг чизиқсизлиги ва кооперативлиги
ҳусусиятларини тадқиқ этишга бағишланган илмий изланишлар ҳозирги
кунда деярли олиб борилмаган.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилаётган илмий-

тадқиқот муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Мазкур диссертация тадқиқоти Тошкент ахборот технологиялари
университети ҳузуридаги Дастурий маҳсулотлар ва аппарат-дастурий
мажмуалар яратиш маркази илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги


background image

9

қуйидаги лойиҳаларда акс эттирилган: А-20.16 «Ген, ҳужайра мухандислиги
ва биотехнологияда информацион технология инструментарийси» (2003-2005
йй.); А-9-152 «Сурункали вирусли гепатитлар патогенезининг ҳужайравий
вирусологик асослари информацион технология инструментарийсини яратиш
(Д гепатит вируси мисолида) ва қўллаш» (2006-2008 йй.); А-14-010«Орган ва
тўқималар регулятор механизмларини ҳужайра даражасида бошқариш
ахборот технологиялар инструментарийси» (2006-2008 йй.); ФА-Ф1-Ф011
«Тирик тизимлар регуляторикаси оптимал бошқаруви назарий асослари,
услублари ва информацион технологиялар инструментарийсини яратиш»
(2007-2011 йй.); ФА-А17-Ф009 «Биотизимларнинг организм даражасидаги
регуляторикаси бошқаруви информацион технология инструментарийсини
ишлаб чиқиш» (2009-2011 йй.); Ф4-ФА-Ф006 «Тирик тизимлар регулятори-
каси информацион технологиясининг назарий асослари ва услубларини
яратиш» (2012-2016 йй.).

Тадқиқотнинг мақсади

тирик тизимлар ҳужайра туркумлари

регуляторикасида элементлараро вақтий-фазовий ўзаро муносабатлар
механизмларини ифодаловчи имитацион моделлаштириш усуллари ва
математик моделлари мажмуасини ишлаб чиқишдан иборат.

Белгиланган мақсадга эришиш учун қуйидаги

тадқиқот вазифалари

қўйилган:

тирик тизимлар ҳужайралар туркуми регулятор механизмларини таҳлил

қилиш ва функционал-тузилмавий ташкил топиши қонуниятларини аниқлаш;

ҳужайралар туркуми функционал бирлигида (ҲТФБ) уларнинг

шаклланиш жараёнларини турли поғоналарида ҳужайраларнинг миқдорий
муносабатлари математик моделини ишлаб чиқиш ва тадқиқ қилиш;

ҳужайралар

туркуми

регулятор

механизмларининг

имитацион

моделлаштириш усулларини ишлаб чиқиш;

ҲТФБда элементлараро вақтий-фазовий ўзаро муносабатларни

ифодаловчи моделларнинг компьютер алгоритмлари ва усулларини ишлаб
чиқиш;

ҳужайралар туркуми нормал ва аномал фаолияти қонуниятларини

аниқлаш ва ҳисобий тажрибалар ўтказишнинг дастурий таъминотини ишлаб
чиқиш;

ҳужайра бўлиниши, табақаланиши, ҳужайранинг ўзига хос вазифаларни

бажариши жараёнларини, ҳажмнинг ўзгариши параметрлари орасидаги
миқдорий

боғлиқликларини

ҳисобга

олган

ҳолда

математик

моделлаштиришнинг информацион технология инструментарийсини яратиш;

ҳужайра туркумлари регулятор механизмларининг математик ва

имитацион моделларини ишлаб чиқиш ва амалиётда жорий этиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида тирик тизимлар ҳужайралар туркуми

функционал бирлигининг регулятор механизмлари қаралган.

Тадқиқотнинг

предмети

ҳужайралар

тўпламлари

регулятор

механизмларининг математик моделларини яратиш усуллари, алгоритмлари
ва ҳисобий таҳлиллашнинг дастурий таъминоти ҳисобланади.


background image

10

Тадқиқотнинг

усуллари.

Тадқиқот

жараёнида

математик

моделлаштириш, тирик тизимлар хужайра туркумлари регулятор
механизмлари, ҳужайралар тўплами даражаларида моделий ва дастурий
таъминотини

ишлаб

чиқиш

усуллари,

функционал-дифференциал

тенгламаларни сифатий таҳлиллаш назарияси қўлланилган.

Тадқиқотининг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

ҳужайра туркумларининг функционал бирлиги асосида бўлинувчи,

ўсувчи, табақаланувчи, махсус вазифалар бажарувчи, қарувчи хужайралар
гуруҳлари ҳужайра туркумларини регулятор механизмларининг концептуал
модели яратилган;

ҳужайра вақтий-фазовий шаклланишининг ички жараёнларини

ифодаловчи ҲТФБ имитацион моделлари, ҳамда дифференциал-айирма
тенгламалар системаси асосида тузилган ҲТФБда ҳужайралар сонининг
миқдорий ўзаро муносабатларини математик модели ишлаб чиқилган;

ҳужайра

бўлиниши,

табақаланиши,

ҳужайранинг

ўзига

хос

вазифаларни бажариши, яшаш даври босқичлари жараёнлари моделларидан
ташкил топган ҲТФБда ҳужайра функциялари регулятор механизмларининг
интеграллашган математик моделлари мажмуи яратилган;

илк бор ҳужайра ҳажми динамикаси эътиборга олинган ва ҳажм

миқдорининг ўзгариши сабабли ҳужайра бўлиниши модели ва ҳажмнинг
ўзгариши параметрлари орасидаги миқдорий боғлиқликнинг ҳужайра
функциялари моделлари ишлаб чиқилган;

ҳужайра туркумлари регулятор механизмларини ночизиқ ўзаро

боғланишлари, ўз-ўзини идора қилиши, охирги маҳсулот ингибицияси,
ассосиативлаш услуб ва имитацион моделларини компьютерда ишлаб
чиқишнинг алгоритмлари тузилган;

биология

ва

тиббиётда

ҳужайра

туркумлари

регулятор

механизмларининг ўзаро боғликлик жараёнлари моделларини ишлаб чиқиш
масалаларини

ечишга

йўналтирилган

ҳисобий

тажрибалар

учун

информацион технология ва дастурий воситалар яратилган.

Тадқиқотнинг амалий натижаси

қуйидагилардан иборат:

турли поғоналарда ажратиб олинган ҳужайра туркумлари фаол бирлиги

(ҲТФБ)нинг тузилган ҳужайралар миқдорий муносабати математик
моделларини сифатий таҳлили асосида ҳужайралар бўлинишининг асосий
қонуниятлари ва ҳужайралар алтернатив рақобат йўлларини аниқлаш
ҳисобий таҳлили амалга оширилган;

моделлар тадқиқоти асосида ҳужайра туркумларининг мураккаб

шаклларда ишлаши, жумладан, ҳужайра туркумларининг ҳужайралари сонли
доимийлигидан ташқари, даврий ўзгариши, ноаниқ ҳаракати ва “қора ўрама”
хусусиятига эгалиги аниқланган;

ҲТФБда ҳужайралар ўзаро миқдорий муносабатлар ва ҳужайра

дифференциацияси математик моделларининг адекватлик, тестлаш ва
натижаларни таққослаш мезонлари асосида сифатий ва қиёсий таҳлил
қилинган ва функционал-дифференциал тенгламалари танлаб олинган;


background image

11

ҳисобий тажрибалар ўтказишни аниқ бир мақсадга йўналтириш

асосида, жумладан, организмни ёғ билан зўриқтирилганда ичакнинг кетма-
кет мослашиш реакцияси, яъни шимиб олувчи ҳужайралар изчиллигини
кучайиши, дифференциацияси ва заҳира майдонида мавжуд вақтларнинг
камайиши ҳисобига уларнинг миграцияси, ўсувчи ёш ҳужайраларнинг
бўлинишга жалб этилиши, ҳужайра бўлиниши қисмининг ўсиши ва бўлиниш
вақтининг камайиши кўрсатилган;

математик моделларга асосланиб ўтказилган ҳисобий тажрибалар

жараёнида крипта-ворсинка тизимининг ёш ўсаётган ҳужайралар майдонида
ҳужайралар тўпланиши ва крипта-ворсинка ҳужайралар сонининг
тебраниши (30% гача), тез янгиланадиган ҳужайралар тизимининг мумкин
бўлган ташқи таъсирга мувофиқ мослашиш механизми аниқланган;

«Гепатоцит-HBV» дастурий мажмуада олиб борилган ҳисобий

тажрибалар натижасида гепатит В касаллиги кечишини клиник
босқичларини ифодаловчи жараённинг қуйидаги режимлари: тозаланиш,
симбиоз, регуляр ва норегуляр тебранишлар, кучли деструктив ўзгаришлар
аниқланган. Қайд килинган режимларни ва уларни асосий тавсифларини
башорат қилиш мумкинлиги юқумли гепатит В жараёни клиник ва
лаборатория тадқиқотларини компьютерда олиб боришга, патогенезни
молекуляр-генетик асосларини таҳлиллашга, ташхис қилишга, гепатит В
касаллиги давомида ўзига хос босқичларини аниқлаш имконияти яратилган;

қалқонсимон без фолликуласи ҳужайралар тўплами регуляторикаси

компьютер моделида ўтказилган ҳисобий тажрибаларда, ўзгармас фаолияти,
турғун тебраниши ва мувозанат ҳолатлари режимлари, апоптоз – ҳужайра
табиий сўниш режими, некроз – ҳужайра патологик ҳалок бўлиши, “қора
ўрама” эффекти ва ўсимта ривожланиши норегуляр ҳолатда кечиши
аниқланган;

ишлаб чиқилган функционал-дифференциал тенгламаларни амалда

жорий этиш натижасида “Хейфлик чегараси” концепциясини жалб этмасдан
ОИВ инфекцияси патогенез механизмлари таҳлил этилган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги.

Биологик қонуниятлар

асосида ишлаб чиқилган ҳужайра туркумлари регулятор механизмларининг
математик моделларининг адекватлиги, компактлиги, тестланиши, улар
устида ҳисобий тажрибалар ўтказилиши, яъни биологик (ёки концептуал)
модел яратилиб, у эталон объект сифатида қабул қилинганлиги билан
асосланади. Шунингдек, ҳужайра регуляторикаси механизмидан фойдаланиш
асосида мақбул моделни компьютерли қидируви ва модел таркибига кирувчи
информатив параметрларни танлаш амалга оширилади: биологик моделни
тўғри акс этганлиги даражасини босқичма-босқич баҳолаб, ядровий
жараёнлар фаоллиги параметрлар қийматларини ўзгартириш йўли билан
коррекция қилинади, цитоплазма ва ядро ўртасидаги ўзаро алоқа
параметрлар қийматларини ўзгартириш йўли билан коррекция қилинади ва
цитоплазматик тизим ишлаши параметрлар қийматларини ўзгартириш йўли
билан коррекция қилинади.


background image

12

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти яратилган ҳужайра туркумларини
концептуал

модели,

дифференциал-айирма

тенгламалар

системаси,

элементлараро

вақтий-фазовий

ўзаро

муносабатларни

ифодаловчи

моделларнинг компьютер алгоритмлари ва усуллари, ҳужайралар туркуми
нормал ва аномал фаолияти қонуниятлари, ҳужайра туркумлари регулятор
механизмларини ночизиқ ўзаро боғланишлари, ўз-ўзини идора қилиши,
охирги маҳсулот ингибицияси, ассосиатив услублари, ҳисобий тадқиқ
қилиш усуллари, алгоритмлари, дастурий маҳсулотлар ва ишлаб чиқилган
регулятор механизмларини моделлаштириш усуллари, тирик тизимларни
ҳужайра ва ҳужайра туркумлари даражаларида моделлаштириш умумий
назариясини синтезлашга имкон беришидан иборат.

Тадқиқотнинг амалий аҳамияти яратилган ҳужайра туркумлари

иммитацион моделлаштириш дастурий мажмуидан ҳақиқий ҳужайра
туркумларини таҳлил қилиш мумкинлигида ва уларни самарали
бошқарувини синтезлашда. Таклиф қилинаётган ҳужайра туркумлари
регулятор механизмларини таҳлил қилиш моделий ва дастурий таъминоти
тирик тизимлар имитацион моделларида ҳисобий тажрибалар олиб бориш
асосидир. Крипта-ворсинка тизимининг имитацион ҳужайравий модели –
ичак силлиқ қобиғининг функционал бирлиги – овқат ҳазм қилиш
тизимининг мослашиш реакцияси тадқиқида ҳисобий тажрибалар ўтказишда
ишлатилади. Ишлаб чиқилган гепатоцит ва гепатит В вируси молекуляр-
генетик тизимлари ўзаро муносабатлари регуляторикасининг функционал-
дифференциал тенгламалари компьютерда текшириш ва сифатий таҳлил
қилиш асосида гепатоцитдаги В вирусли гепатит инфекцион жараёнининг
асосий қонуниятларини аниқлайди, гепатит В касаллиги давомида ўзига хос
босқичларини башорат қилади, патогенезнинг молекуляр-генетик асосларини
аниқлайди. Мавжуд биологик тажриба маълумотлари, ҳужайра даражасида
қалқонсимон без тузилма-функционал ташкил топганлиги ҳақида назарий
қонуниятлар, тирик тизимлар регулятор механизмларини моделлаштириш
усули,

ҳамда

ҳужайра

туркумлари

регулятор

механизмларининг

тенгламалари асосида тузилган қалқонсимон без фолликул ҳужайралар
тўплами регуляторикасининг компьютер модели меёрий ва янгидан пайдо
бўлаётган рак ҳолатларида қалқонсимон без фолликул ҳужайралари тўплами
сони регуляторикасини ҳисобий тадқиқ этади. Ишлаб чиқилган иммун
тизими ҳужайра туркумлари ҳужайралари сони регуляторикасининг
компьютер дастурлари нормал ва ВИЧ инфекцияси ҳолатларида СД4
лимфоцитлар сони динамикаси таҳлили учун ҳисобий тажрибалар ўтказишда
қўлланилади.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши

Ҳужайра туркумлари

регуяторикасини ўзгариши туфайли юзага келадиган касалликларни келиб
чиқиши сабаблари, динамикаси ва оқибатларини аниқлаш бўйича оптимал
қарорлар қабул қилишда ҳужайра туркумлари регулятор механизмларининг
моделларидан фойдаланиш дастлабки ташхис қўйишда аниқликни 1,5-2


background image

13

маротабага ва даволаш самарадорлигини 35-40% га оширади, ҳамда
биология ва тиббиётда тажриба ишларини режалаштиришда тажриба
ўтказиш харажатини тежаш ҳисобига йиллик 120,5 млн. сум.

самарадорликка

эришилади

(Ўзбекистон Республикаси ахборот технологиялари ва

коммуникацияларини ривожлантириш вазирлигининг 2016 йил 4 февралдаги
02-8/677-сон, Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 1 мартдаги 84-3/49-
сон маълумотномалари).

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Диссетациянинг назарий ва

амалий

жиҳатлари

қуйидаги

халқаро

ва

миллий

семинар

ва

конференцияларда муҳокама қилинган: «Сунъий ҳаёт» (Испания, Гренада,
1995), «Тиббиёт информатикаси» IX чи бутун дунё конгресси (Корея, Сеул,
1998); «International Conference Plant Biology IXS» (USA,Baltimore, 1999);
«International Conference on Differential Equations» (Belgium, Hasselt, 2003);
«XXth European Congress of Pathology» (France, Paris, 2005); «International
Symposium on Dynamical Systems Theory and Its Application to Biology and
Environmental Sciences» (Japan, Shizioka, 2004); «Workshop Complex dynamics
and delay effects in coupled systems» (Germany, Berlin, 2006); «BIOMAT 2006
Symposium» (Brazil. Amazonas, 2006); «International Multi Conference of
Engineers and Computer Scientists» (Hong Kong, 2006, 2007); «BIOMAT 2007»
(Brazil, Rio de Janerio, 2007); «Biocomp 2007» (Italy, Salerno, 2007);
«BIOMAT» (Brazil, 2008, 2009, 2010); «The 8th JSH Single Topic Conference
“HBV Now in Asia» (Japan, 2009); «EASL Monothematic Conference» (Turkey,
Istanbul, 2010); «International Conference on Mathematical Methods and Models
in Biosciences» (Bulgaria, Sofia, 2012); «Математик моделлаштириш ва
ҳисобий тажриба» (Ўзбекистон, Тошкент, 1994), «Жигарни ўрганиш Европа
иттифоқи иштирокидаги Гепатология Россия йиллик Конгресс» (Россия,
Москва, 2014,2015,2016).

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича 62 та илмий иш, жумладан, 1 та монография, 8 та хорижий илмий
журналларда 13 та илмий мақола, 6 та миллий журналларда 24 та илмий
мақолалар, республика ва халқаро илмий-амалий конференцияларда 24 та
маъруза тезислари эълон қилинган.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диссертация кириш, бешта боб,

ҳулоса, фойдаланилган адабиётлар рўйҳати, 200 саҳифадан иборат матн, 37
та расм, 2 та жадвал ва 3 та иловадан иборат.










background image

14

Диссертациянинг асосий мазмуни

Кириш

қисмида диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурияти

асосланган, тадқиқот мақсади ва вазифалари, объекти ва предметлари
аниқланган, Ўзбекистон Республикаси фан ва технологиялар тараққиётининг
устувор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги
ва амалий натижалари баён этилган, олинган натижаларнинг ишончлилиги
асосланган, уларнинг назарий ва амалий аҳамияти очиб берилган,
тадқиқотларнинг натижаларини амалда жорий қилиш ҳолати, ишнинг
апробация натижалари, эълон қилинган ишлар ва диссертациянинг тузилиши
бўйича маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг биринчи

«Ҳужайра ва ҳужайралар туркумлари

регулятор механизмларини математик моделлаштириш усуллари»

бобида ҳужайралар тўплами регулятор механизми моделий тадқиқ
қилишнинг қуйидаги асосий муаммоларига бағишланади: ҳужайра вазифаси
регулятор механизмларини моделлаштириш масаласи, ўсимлик ҳужайралар
тўплами

регулятор

механизмларини

тадқиқ

қилишда

математик

моделлаштириш усулларини қўллаш, ҳайвон организмларининг тўқима ва
аъзолари регулятор механизмларини моделлаштириш учун зарур дастлабки
шароитлар таҳлили, ҳужайралар тўплами моделий тадқиқ қилишни танқидий
таҳлили.

Ҳужайра функцияларини математик моделлаштириш бўйича

тадқиқотларнинг фундаментал асослари Н. Рашевски, Дж. Уотсон ва Ф

.

Крик, Ф. Жакоб ва Ж. Моно, Л.Н. Серавин, Б. Сендов, Р. Цанев, Б. Гудвин,
Б.Н. Хидиров ва бошқаларни ишларидир, уларда наслий бирлигини
структур-функционал ташкил топганлиги, ҳужайра ичидаги жараён
регулятор механизмлари бирин-кетин очиб берилган ва улар ҳисобий
таърифининг мумкин бўлган йўллари кўрсатилган. Биотизимлар фаолиятида
биосинтетик жараёнлар муҳимлигини назарда тутган ҳолда, ҳужайра
регуляция тизимида ўзаро алоқа вақтини ҳисобга олиб, Б.Н. Хидиров
такомиллаштирилган оқсил синтези тенгламалар тизимини ишлаб чиқди:

 

 

 

 

 

 

1

2

1

2

1

3

3

ln 2

;

1

ln 2

;

ln 2

,

j

j

i

i

n

n

ij

j

j

t

i

n

m

C

ij

j

j

t

i

i

i

P

t

i

i

i

R

a P

t

dC

t

C

t

dt

T

d R

t

dP t

q C

t

P t

dt

T

dR t

P t

R t

dt

T

(1)


background image

15

бу

ерда

     

,

,

i

i

i

C t

P t

R t

–

оқсил-ферментлар,

репрессорлар

ва

информацион РНК концентрацияларини характерловчи қийматлар;

x

T

–

X

модда ярим парчаланиш вақтини характерловчи қиймат;

       

,

,

,

a

d

q

–

мусбат ўзгармас катталиклар;

1

2

,

 

– ядро-цитоплазма тизимида

биомолекулаларнинг ўтиш вақтини характерловчи қийматлар;

3

–

репрессор активлиги учун зарур вақт;

n

– актив генлар сони.

Ҳужайралар тўпламини моделлаштиришда (1) тенгламалар ҳужайра

функциялари регуляциясининг ҳисобий тавсифи учун ишлатилади.

Мавжуд моделлар уч синфга бўлиниши кўрсатилган: А синф

моделлари – ҳужайралар тўпламида бир жинсли ҳужайралар сони
динамикаси ўрганилади (В.Г. Тяжелова ва бошқалар; Е.Л. Захожая; Г.И.
Кулик, В.И. Король, Е.С. Кобылицкая ва бошқалар), В синф моделлари, бу
синфда ҳужайра вазифасини регулятор механизмлари ҳисобий тадқиқ
қилинади (Б. Гудвин; М. Эйген, П. Шустер; В.А. Ратнер, В.В. Шамин; Б.Н.
Хидиров ва бошқалар), С синф моделларига турли хил ҳужайра ва уларнинг
ҳужайра ичидаги регуляторикасини фазовий ташкил топиш динамикасини
ҳисобга олиб структур-функционал характерни таҳлил қилувчи моделлар
киради (Б. Сендов, Р. Цанев, В. Матеева; М. Сайдалиева; H.J.W. Mutsairs ва
бошқалар).

Диссертациянинг

иккинчи

«Хужайралар

тўпламларни

моделлаштиришнинг назарий асосларини ишлаб чиқиш»

бобида

ҳужайралар тўплами турли поғоналарида ташкил топган регулятор
механизмларини моделлаштиришнинг назарий асосини ишлаб чиқиш бўйича
тадқиқот натижалари келтирилган.

Кўп ҳужайрали организмлар ҳужайралар тузилмасини тадқиқ қилиш

орган ва аъзолар ҳужайравий элементларини – ҳужайра тўпламлари
мавжудлигини, улар элементар функцияларини бажаришини кўрсатди.
Ҳужайра туркумлари кўп минглаб ҳужайралардан, яъни бир бири билан
ўзаро боғланган бир жинсли ҳужайралар гуруҳи бирлашмасидан иборат. Ҳар
бир ҳужайра туркуми ўзининг пролиферация йўли мавжуд бўлиши,
табақаланиши ва махсус вазифа бажаришини таъминлайди. Ҳужайралар
тўпламида ўсувчи (бўлинишдан кейин), буферли (махсус вазифа бажаргандан
кейин) ва қарувчи ҳужайралар мавжуд.

Назарий биология нуқтаи назари асосида организмлар биологик

функциялари йиғиндисининг эпифорфизми ва ўсимлик ва ҳайвон
организмларнинг орган ва аъзолари кўпгина турли хил фазовий ташкиллиги
ва функционал фаолияти мавжудлиги, уларнинг тузилиши бир хиллиги тирик
тизимларни элементар вазифалари асосий жамланмасини амалга оширадиган
(янгилаш, ихтисослаштириш, ташқи муҳит билан моддалар алмашиш ва
махсус вазифаларни бажариш) – фазовий ва функционал ташкил топган кўп
ҳужайрали организмнинг орган ва аъзоларини ташкил қилувчи ҳужайра
туркумлари фаол бирлиги (ҲТФБ) универсал қуйи тизимлари мавжудлиги
ҳақидаги ғояга олиб келади.


background image

16

Қуйидаги таърифни киритамиз: ўзаро боғлиқ (фазовий ва (ёки) вақтий)

ҳолда бир бутун бўлиб фаолият бажарувчи кўпаювчи, ўсувчи, табақаланувчи,
махсус вазифалар бажарувчи, қарувчи ҳужайралар гуруҳлари – ҳужайра
туркумлари функционал бирлиги ҲТФБ деб аталади (1 – расм). ҲТФБ
тушунчасини киритиш математик моделлаштириш усули билан ҳужайралар
тўплами бошқарув механизмини самарали тадқиқ қилиш имконини беради.
Бу ерда шунингдек, биринчи бобда қаралган аниқ ҳужайралар тўплами
ҳолатида, бир жинсли ҳужайралар синфи сони динамикасини, ҳужайра
вазифаси регуляция механизмини ва ҲТФБ ни фазовий вақтий тузилишини
ҳисобга олиб учта йўл билан математик моделлаштириш имконини беради.

Ушбу

бобда

ҲТФБ

бўйича

ҳужайраларни ўзаро

ҳисобий

муносабатларини энг умумий тенгламалари келтирилган, уларни сифатий ва
ҳисобий тадқиқ қилиш масаласи қаралган. Агар бизни ҲТФБ ни алоҳида
зоналарида (яъни кўпаювчи, ўсувчи, табақаланувчи, махсус вазифалар
бажарувчи, қарувчи ҳужайралар гуруҳлари зоналарида) ҳужайралар сонини
ўзгариши қонунияти қизиқтирса, унда (зонадан зонага ўтишлар вақтининг
доимийлиги, ҲТФБ ни айни пайтдаги ҳолати фақат аввалги ҳолатига
боғлиқлиги ва бошқалар) дискрет таҳлил усулидан фойдаланиш мумкин.
ҲТФБ бир ҳолатдан бошқасига ўтишлар операторини танлаш, биз ҲТФБ
бошланғич ҳолатидан алоҳида зонадаги ҳужайралар сонини ифодаловчи,
кетма-кет дискрет вақт пайтида ҲТФБ барча ҳолат динамикасини олишимиз
мумкин.

1 – расм. ҲТФБ да ҳужайралар ўзаро муносабатларини принципиал чизмаси. М

– бўлинувчи; B

I

– ўсувчи ёш; D – табақаланувчи; S

1

, S

2

– махсус вазифа бажарувчи;

B

2

– қарувчи ҳужайралар гуруҳлари; кўрсаткич чизиқ билан нормал шароитда

ўтишлар, узуқ чизиқ билан эса – аниқланган стерсс ҳолатидаги ўтишлар
белгиланган.

ҲТФБ динамикасида маълум шарт қўйиб, ўтишлар оператор

қийматлари соҳасини, яъни моделни структур портретини аниқлашимиз
мумкин, бу алоҳида зоналар орасидаги ўзаро муносабатлар мумкин бўлган
синфини аниқлашга имкон беради. Кейин биз

T

0

< T

да ҲТФБ аниқ бир

зонада бўш бўлмаган тўплам элементлари амал қилиш шартидан мумкин
бўлган бошланғич ҳолат соҳасини аниқлашимиз мумкин (

T

– ҲТФБ

мавжудлик вақти,

T

0

– ҲТФБ етуклигини бошланиши). ҲТФБ бир ҳолатидан

бошқа бир мумкин бўлган бошланғич қийматлар соҳаси билан мос бўлган
ўтишлар оператор қийматлари соҳаси дискрет таҳлил усули билан турли хил


background image

17

биотизимларда ҲТФБ вазифаси ва мавжудлик қонуниятларини тадқиқ
қилишга ва тахминий шартларда амалий натижалар олиш учун улардан
фойдаланиш имконини беради. ҲТФБ кўпгина синфлари қаралганда ўтишлар
вақти ўзгармаслик шарти ва айни пайтдаги ҲТФБ ҳолати боғлиқлик аввалги
ҳолатига тўғри келмаслиги мумкин. Бундай ҳолларда ҲТФБ тадқиқ қилишда
самарали усул функционал тенгламалардан фойдаланиб математик
моделлаштириш усулидир.

Диссертациянинг учинчи

«ҲТФБда ҳужайрлар сони ўзгаришини

моделлаштириш»

бобида тирик тизимлар ҳужайрлар тўпламларнинг

алоҳида зоналардаги ҳужайралар сони ўзгаришини моделлаштириш
масаласига бағишланган. Масштабли кўпайтирувчиларни киритиш билан бир
қаторда, ҳужайра регулятор механизмлари мувазанатли моделлари асосида
бир жинсли ҳужайралар синфи фаолиятини моделлаштириш кўп ҳужайрали
организмларни ҳужайралар тўламини мақбул иммитацион моделларини
ишлаб чиқишга имкон беради. ҲТФБ ни алоҳида зоналардаги ҳужайралар
сони ўзгаришини ифодаловчи аниқ тенглама келтирилган. Фараз қилайлик,
мос равишда

t

вақт пайтида кўпайувчи, ёш ўсувчи, табақаланувчи, махсус

вазифа бажарувчи (ҲТФБ да соддалик учун иккита махсус вазифа бажариш
қаралади) ва қарувчи ҳужайралар сонини ифодаловчи

 

 

 

1

2

6

,

,...,

X t

X

t

X

t

–

қийматлар бўлсин. ҲТФБ зоналарида функционал маънода энг муҳими
бўлиниш зонасидир, бу ерда митоз йўли билан кўпайувчи ҳужайралар
жойлашган. Кўпайиш тезлиги бўлиниш қобилиятига (имкониятига) эга
бўлинувчи ҳужайралар сонига, эффектор ва озуқавий моддаларга боғлиқ.
Агар эволюция давомида организм вазифаси учун фойдали ҲТФБ ташкил
этилган деб фараз қилсак, унда эффекторлар сони ва бўлиниш зонасигадаги
озуқавий моддалар қиймати махсус вазифа бажарувчи ҳужайралар тўплами
даражасига, яъни S

1

ва S

2

зонасидаги ҳужайралар сонига боғлиқ. “Муҳит

босими” эффектини (сўнги маҳсулот босими ёки Новак-Сциллард-Умбергер
эффекти аналоги) ва

 

ўзаро вақтий муносабатларни ҳисобга олиб ҲТФБ

соддалаштирилган схемаси (2 – расм) асосида кўп ҳужайрали организмлар
ҳужайралар тўплами функционал бирлигида ҳужайралар ўзаро алоқасини
ҳисобий тадқиқ қилишда ночизиқ дифференциал-айирма тенгламалар
тизимини математик аппарат сифатида танлаш мақсадга мувофиқ.

Ишлаб чиқилган ҲТФБ (А синф) бир жинсли ҳужайралар гурухи сони

динамикасининг математик модел тенгламалари қуйидаги кўринишга эга:

 

 

 

 

6

6

1

1,4,5

1

1

6

1

2

1

2

1

1

2

2

1

1

2

3

2

1

3

2

;

;

j

j

j

X

t

k

k

dX t

a

X

t

e

b X

t

a X t

dt

dX

t

a X t

b X

t

b

a

X

t

dt


background image

18

 

 

  

 

 

 

 

 

  

3

3

2

2

3

6

4

2

4

5

3

4

4

3

3

6

4

5

5

3

3

6

5

6

6

4

5

5

5

7

3

6

;

;

;

;

dX

t

a X

t

b X

t

b

a

a

X

t

dt

dX

t

a X

t

a X

t

dt

dX

t

a X

t

a X

t

dt

dX

t

a

X

t

X

t

a

b X

t

dt

(2)

бу ерда,

1

a

– пролифератив зонасидаги ресурслар таъминотини ифодаловчи

параметр;

1

2

3

,

,

,

i

a b b b

– ҳужайраларни кўчиш солиштирма тезликлари

(

2,...,7

i

);

j

(

1,...,6

j

) –

j

- зонадаги ҳужайралар гуруҳи (

0

j

 

) пайдо

қилаётган зичлик даражасини ифодаловчи параметлар;

j

(

1,...,6

j

) –

вақтий ўзаро алоқалар (зонадан зонага ҳужайларлар ўтиши учун зарур
вақтни ифодаловчи омиллар).

2 – расм. ҲТФБ да вақтий ўзаро муносабатларни принципиал схемаси


Ушбу бобда вақт интервалига мос равишда берилган бошланғич

шартда тенгламанинг узлуксиз ягона ечими мавжудлиги кўрсатилган.
Яратилган функционал-дифференциал тенгламалар ечимини ҳисоблайдиган
FUES дастур “дўстона интерфейс” асосида ҳисобий тажрибалар олиб
боришга имкон беради (3-расм). Олиб борилган сифатий таҳлил натижасида
(2) система тривиал ҳолатдан ташқари фазонинг биринчи квадрантида иккита
мувазанат ҳолати мавжудлигини кўрсатилди. ҲТФБ функционал зоналарида
(В

1

, Д, С

1

, С

2

, В

2

) ҳужайралар харакати квазистационар деб ҳисобласак, унда

(2) ушбу кўринишга эга бўлади


background image

19

1

(

)

3

1

1

1

2

2

1

3

4 5

2

2

2

6

2

3

4

5

1

3

4

5

3

1

2

3

4

5

6

2

3

4

5

6

6

7

2

1 3

1

2

3

2

3

( )

(

)

( ),

;

(

) (

)

;

1

X t

dX t

PX t

e

X t

dt

aa a a a

P

a a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a a

a

a

a

a

a

 

 

 

ва унинг дискрет аналоги

3

1

2

,

0,1,... .

.

k

X

k

k

X

rX e

k

P

r



(3)

3 – расм. ҲТФБ дастури

Тенглама (3)ни сифатий ва ҳисобий таҳлил қилиш ҳужайралар

тўпламини самарали моделлаштиришни амалга ошириш имконини беради,
ҳужайралар туркуми фаолиятини мураккаб шаклларининг, шу жумладан
ҳужайралар сонининг ўзгармаслигидан ташқари даврий ўзгариши, олдиндан
айтиб бўлмайдиган динамик ўзгариши ва “қора ўрама” режимларини
аниқлашга эришилади (жадвал).

Жадвал ҲТФБнинг режимлари

r

<1.85

[1.85, 4.41) [3.41, 4.39)

4.39

4.75

>6.99

(3)

ечимлари

Сўниш

Стационар

режим

Тебранма

харакат

2период.

цикл

Норегуляр

харакат

«Қора

ўрама


background image

20

Диссертациянинг

тўртинчи

«ҲТФБ

ҳужайралари

фаолияти

регулятор механизмлари математик моделларини ишлаб чиқиш»

бобида

ҳужайра ички регуляторикасини ҳисобга олиб ҲТФБ ҳужайралари фаолияти
регулятор механизмларини

тадқиқ қилиш масалалари қаралади. Ишлаб

чиқилган

ҳужайра

биосинтетик

активлиги,

ҳужайра

бўлиниши,

табақаланиши ва махсус вазифалар бажариши регулятор механизмларининг
математик моделлари келтирилган. Ишлаб чиқилган моделларни
компьютерда амалга ошириш учун яратилган алгоритмлар келтирилган.

Маълумки, кўп ҳужайрали организмлар геномини универсал, умумий

ва специфик генлар гуруҳи асосида тасвирлаш мумкин (А.А. Нейфах).
Ҳужайра вазифаларини хам шунга кўра универсал, умумий ва махсус
гуруҳларга ажратиш мумкин. Ҳужайраларнинг универсал вазифалари асосан
барча ҳужайраларга хос, ҳужайраларнинг умумий вазифалари бир қанча
умумий вазифаларни бирлаштирган ҳужайраларга хос, ҳужайраларнинг
махсус вазифалари эса айрим ҳужайраларга хос.

Ҳужайра биосинтетик фаоллигини ҳужайранинг универсал вазифаси

гуруҳига киритиш мумкин. Ҳужайра ҳажми ўзгаришини ҳисобга олган ҳолда
оқсил синтези регулятор механизмларининг асосий тенгламаларини
(Б.Н. Хидиров, М. Сайдалиева) қуйидаги кўринишда ёзиш мумкин:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

2

2

1

1

2

1

2

1

1

'

ln 2

;

1

ln 2

;

ln 2

,

n l

l

ij

j

j

j

i

i

d R t

t

i

i

i

n l

l

C

ij

j

j

j

i

i

i

i

i

P

i

i

i

i

R

dC t

a e

b

C t

dt

T

d R t

t

dP t

q C t

t

b

P t

dt

T

dR t

q P t

b

R t

dt

T

 

 

бу ерда

 

i

C t

–

t

вақт пайтида ядродаги

i

-чи оперондан ёзиб олинган и-РНК

концентрацияси кўрсатгичи;

   

,

i

i

P t

R t

–

t

вақт моментида цитоплазмадаги

оқсил ва репрессорлар концентрация кўрсатгичилари

;

X

T

–

X

модданинг

ярим емирилиш вақти

;

ij

d

– оперонлараро боғланишлар матрица

элементлари;

'

, ,

a q q

– мусбат ўзгармаслар;

 

 

1

2

,

j

j

t

t

– ҳужайра

регуляцияси тизимида кечикиш факторларини характерловчи қийматлар;

n

–

универсал вазифа бажарадиган оперонлар миқдори;

1

l

– умумий вазифа

бажарадиган оперонлар миқдори;

2

l

– махсус вазифа бажарадиган оперонлар

миқдори ва

 

0

0

1

ln

,

X

X

V t

T

b

T

V t


бу ерда

V

(

t

0

)

– вақтнинг бошланғич пайтидаги ҳужайра ҳажми.


background image

21

Ўтказилган сифатий тахлил натижалари шундай якуний

1

2

,

b

b

–

мавжудлигини кўрсатди, агарда

1

2

,

b

b b



у ҳолда ҳужайранинг

биосинтетик фаоллигининг қаралаётган модели ҳаракатида автотебранишлар
кузатилади. Ҳажмни ўзгаришини ҳисобга олиш модел коэффициентлар
қийматини ва ҳужайра ички фаолиятида регулятор механизмлар ҳаракатини
янада аниқроқ баҳолашга имкон беради.

Аввало,

энг

аҳамиятлиси

ҳужайра

бўлинишида

ҳажмнинг

ўзгаришидир. Агар бўлиниш вақтида ҳужайра хажмини ўзгариш қонунияти
экспоненциал характерга эга бўлишини ҳисобга олсак:

 

 

0

0

t t

V t

V t e

,

у ҳолда

b

. Ҳужайра бўлинишга тайёрланиш вақти (

T

) давомида ҳужайра

ҳажми бўйича икки марта катталашади деб ҳисоблашимиз мумкин, у ҳолда

ln 2

T

.

Шунда, ҳужайра ҳажмини ўзгаришини ҳисобга олган ҳолда ҳужайра
бўлиниш моделининг (Б. Сендов, Р. Цанев, М. Сайдалиева, Б.Н. Хидиров)
асосий тенгламаларини қуйидаги кўринишда олиш мумкин:

1

1

1

1

1

1

2

,

2

1

2

(ln 2)

( )

агар

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( )

агар

( )

;

1

(

)

(ln 2)

( )

агар

( )

;

( )

(

)

(ln 2)

( )

агар

( )

;

i

i

i

C

i

C

i

C

i

i

i

C

ij

j

j п m

C

i

C

i

C

i

i

i

Ci

T

T

C t

Y t

Y

TT

dC t

T

T

a D t

dt

C t

Y t

Y

TT

d R t

T

T

C t

Y t

Y

TT

dX t

dt

T

T

C t

X t

Y t

Y

TT





 



 



(4)

3

3

3

3

(ln 2)

( )

агар

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( )

агар

( )

;

(ln 2)

( )

агар

( )

;

( )

(ln 2)

( )

агар

( )

;

n

n

n

n

m

m

P

n

P

n

P

n

n

n

P

P

i

Pm

m

P

m

m

m

Pm

T

T

P t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

g X t

P t

Y t

Y

TT

T

T

C t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

g X

P t

Y t

Y

TT

 

 




background image

22

3

3

1

0

( )

( )

(

( )

(

));

( )

( )

( );

( )

( )

;

1

( )

( )

( )

( );

( )

(1

)(2

( )) ;

m

m

n

n

n

n

n

e

R

m

m

m

m

R

n

e

n

i i

i

D

S

dR t

g X t

h R t

R t

dt

T

T

dR t

g X

t

R t

dt

TT

R t

R t

Э t R t

Y t

Y t

dD t

k

D

D t t

dt

0,

ва

даврларда;

1, колган даврларда;

0, агар

;

1, агар

;

0, агар

;

1, агар

.

m

п

n

m

n

п

m

m

п

m

S

М

R

A

R

A

R

A

R

A

 

 

 

Бу ерда

     

 

,

,

,

,

,

n

m

a

d

g

g

– мусбат ўзгармаслар;

 

A

– репрессорлар

таъсир қила бошлашининг қийматлари;

1

2

3

,

,

Y Y Y

– ҳужайрани энергия ва

материал билан таъминланиши

 

Y t

функциянинг бошланғич қийматлари;

Z

T

–

Z

моддани ярим емирилиш вақти;

     

1

2

3

,

,

Y t Y t Y t

– ҳужайрага кирувчи

углеводлар, аминокислоталар ва ёғлар концентрацияси қийматлари;

       

,

,

,

i

i

i

i

C t

X t P t R t

– и-РНК, бирламчи оқсиллар, оқсил-ферментлар ва

репрессорлар концентрацияси миқдори;

1

2

3

, ,

  

– вақтий параметрлар;

 

e

R t

– ташқи мухитдаги репрессор концентрацияси миқдори;

 

Э t

–

эффектор концентрацияси; , ,

S

t t T

– мос равишда, жорий вақт,

S

-даврни

бошланиши билан саналган вақт ва бўлинишнинг умумий вақти;

 

D t

– ДНК

миқдори;

0

D

– ДНК нинг митоз бошланишидан аввалги миқдори;

,

i

 

–

бўлиниш даврида ҳужайра ҳолатини ифодаловчи бинар параметрлар;

,

i

n m

– пластик ва митотик полиоперонлар.

Ҳужайра ҳажмини ортиши қаралаётган модел учун митотик

бўлинишни ишга солиш механизми бўлиши мумкин. Кейинчалик ҳужайра
бўлиниш моделини амалда қўллаш уни бир мунча ўзгартиришга олиб келди.
Бўлиниш параметрига ҳужайрага кирадиган моддалар таъсирини таҳлил
қилиш билан боғлиқ масалаларни ечиш оқсил биосинтези регуляциясининг
айрим нуқталарида аминокислоталар, углеводлар ва ёғлар таъсири даражаси
моделини ишлаб чиқиш зарурлигини кўрсатди. Бундан ташқари ҳисобий
тажрибаларда ҳужайра кўпайишининг регулятор механизмларини тадқиқ
қилиш учун Б. Сендов ва Р. Цаневлардаги каби учта ўрнига иккита
антогонистик полиоперонлар ўзаро фаолиятини баҳолаш етарлича эканлиги
аниқланди. Рибосомал полиоперонни регулятор даражадаги вазифаси
аниқланмаган (бошқа оперонлар таъсирида фаол қатнашмайди) ва
функционал оперон билан бирга пластик ва метаболик вазифаларни
бажаради. Охирги вазифаларни бўлиниш вазифасига кўра шартли равишда
“пластик” деб аташ мумкин.


background image

23

Ҳужайра бўлиниши регулятор механизмларининг математик модели

(4) РС да реализация қилинган. Компютер моделига мос келувчи блок-схема
4 – расмда келтирилган.

4 – расм. Ҳужайра бўлиниши компьютер моделининг блок-схемаси


Моделга тенглама коэффициентлари қиймати ва бошланғич шарт

киритилгандан кейин ДНК миқдори бўйича ҳужайрани жорий ҳолати
аниқланади. Сўнгра ўзгарувчиларнинг янги қийматлари ҳисобланади ва
бўлинишнинг алоҳида босқичларини якунланиши аниқланади. Созлаш
ишлари амалга оширилганда ҳужайраларни бўлинишга киришида ва чекли
вақтда митотик циклнинг барча босқичларини ўтишидаги коэффициентлар
қиймати аниқланган. Тенгламалар сонини камайтириш ҳисобига учта ўрнига
иккита антогонистик полиоперонларни қараш сабабли компютерда


background image

24

ҳисоблашнинг умумий вақти, яъни ҳужайра бўлинишини кўриш учун зарур
бўлган вақти жиддий равишда қисқартирилган.

Диссертациянинг бешинчи

«Ҳисобий тажрибалар асосида ҳужайра

туркумлари регулятор механизмларини тадқиқ қилиш»

бобида ишлаб

чиқилган математик модел ва имитацион моделлаштириш методологияси-
нинг амалий реализацияси натижалари келтирилган. Ҳужайра туркумлари
учун ишлаб чиқилган моделлаштириш усуллар ёрдамида тирик
организмларининг овқат ҳазм қилиш тизими мослашиш механизмлари
таҳлили ўтказилган. Тадқиқот объектининг структур-функционал бирлиги
сифатида ичак шиллиқ пардасининг крипта-ворсинкалар тизими олинган.

Ҳужайра ички жараёнлари регуляторикаси моделини қўллаган ҳолда

гепатоцит ва гепатит вируслари молекуляр-генетик механизмлари ўзаро
фаолияти муаммолари В вирусли гепатит мисолида ўрганилган.

Ҳисобий тадқиқотлар давомида кўрилаётган жараённинг қуйидаги

режимлари аниқланди: касалликни ҳар хил клиник шаклларини
ифодалайдиган тозалаш, симбиоз, регуляр ва норегуляр тебранишлар, кескин
деструктив ўзгариш режимлари кузатилди (5

–

расм).

a

b

c

d

5 – расм.

Гепатоцит (

X

(

t

)) ва гепатит вируслари (

Y

(

t

)) молекуляр-генетик

механизмларининг ўзаро фаолиятини ифодаловчи траекториялар (а – автотебранма,

b – норегуляр тебранма харакат (хаос), c, d – “қора ўрама” вариантлари

(траекториялар ўнгдан чапга харакат қилади))

Гепатоцит ва гепатит вируслари (В ва D) молекуляр-генетик

механизмлари ўзаро фаолиятини ифодаловчи функционал-дифференциал
тенгламалар асосида тузилган дастур “дўстона интерфейс” асосида ҳисобий


background image

25

тажрибалар олиб боришга имкон беради (6

–

расм). Ҳужайралар тўплами

функционал бирлиги регуляторикаси дифференциал-айирма тенгламалар
системаси

ёрдамида

қалқонсимон без фолликул ҳужайралари сони

регуляцияси механизмлари яратилган дастур (7 – расм) асосида мақсадга
йўналтирилган ҳисобий тажрибалар ўтказиш йўли билан ўрганилган.

6 – расм.

Гепатоцит (

X

(

t

)) ва гепатит вируслари (

Y

(

t

)

, Z

(

t

)) молекуляр-генетик

механизмларининг ўзаро фаолияти


7 – расм. Қалқонсимон без фолликул ҳужайралари тўплами

регуляторикаси

Ҳисобий тажрибалар шуни кўрсатдики, зўриқиш қийматларини кетма-

кет ортиши (қалқонсимон без фолликулаларини пролифератив пулида


background image

26

ҳужайраларни бўлиниш тезлигини ифодаловчи параметрлар) қалқонсимон
без фолликул ҳужайраларини қайта ишлаб чиқариш тезда деструктив
пасайиши билан якунланадиган қалқонсимон без фолликул ҳужайралар
сонини стационар ҳолати режимидан регуляр тебраниш режимига сўнгра
норегуляр тебраниш режимига кетма-кет ўтишига олиб келди. Қалқонсимон
без фолликул ҳужайралар популяцияси сонини норегуляр тебраниш соҳасида
ўзини олдиндан айтиб бўлмайдиган шакли кўринади, “қора ўрама” соҳасида
эса тезкор деструктив ўзгаришлар содир бўлади. У қалқонсимон без
фолликулалари пролифератив ҳужайраларни бўлиниши тўхташи билан
якунланади.

Меъёрий ва ОИВ инфекция даврида СД4 лимфоцитлар фаолияти

қонунияти таҳлил қилинган. СД4 лимфоцитлар популяцияси сонини
норегуляр тебраниш соҳасида ўзини олдиндан айтиб бўлмайдиган шакли
кўринади, “қора ўрама” соҳасида эса СД4 лимфоцитларни қайта ишлаб
чиқарадиган тимус пролифератив ҳужайраларни бўлиниши тўхташи билан
якунланадиган тезкор тузилмавий ўзгаришлар содир бўлади. Ушбу моделий
тадқиқ қилиш усулида ОИТС ни пайдо бўлишини ўрганиш учун “Хейфлик
чегараси” концепцияни жалб қилиш шарт эмас.

Шундай қилиб, тажрибавий маълумотлар ва назарий ишларда

кўрилганидек, ҳужайралар тўпламини структур-функционал ташкил қилиш
ва механизмларини бошқариш ўсимликлар ва ҳайвон организмлари учун бир
хилдир. Тирик тизим ҳужайралар тўпламини структур-функционал ташкил
қилиниши ва механизмларини бошқаришни мавжуд бўлган умумийлиги
уларни ҳужайралар туркуми фукнционал бирликга (ҲТФБ) ажратишга имкон
беради.

Ҳужайралар туркуми регуляция механизмларини тадқиқ қилишнинг

моделий таъминоти қуйидагилардан иборат бўлиши керак: ҲТФБ
ҳужайраларининг миқдорий ўзаро муносабатини базавий модели; ҲТФБ
ҳужайравий вазифаларни регулятор механизмлари моделини минимал
синфлари (бўлиниш, табақаланиш, махсус ҳужайравий вазифаларни
бажариш, қариш); ҳужайралар ва уларнинг ички жараёнларини вақтий-
фазовий ташкил этишини ҳисобга олган ҳолда ҲТФБ ҳужайравий имитацион
модели.

Яратилган тирик тизимлар ривожланишини ҳужайравий имитацион

моделлаштириш методикаси қуйидагиларни самарали таҳлил қилиш
имконини берди: ҳужайралар тўпламини ривожланишининг регулятор
механизмларини; овқат ҳазм қилиш тизими регулятор механизмларини;
жигар ҳужайраси ва гепатит вируслари ўзаро фаолияти генетик тизимлари
регуляторикасини; нормада ва янги зарарли ўсимта пайдо бўлиш даврида
қалқонсимон без фолликула ҳужайралари регулятор механизмларини; ОИВ
инфекцияси организмни зарарлаши даврида ОИТСни ривожланиш
механизмларини.

Тажрибавий ва назарий маълуматларни таҳлил қилиш натижасида

ўсимликлар ва ҳайвон организмлари ҳужайралар тўпламини тузулма-


background image

27

функционал ташкил қилиниши умумий қонуниятларининг аниқланиши
ҳужайралар тўпламини функционал бирликларга ажратиш асосида тирик
тизим регуляцияси механизмларини тадқиқ қилиш бўйича кенг доирадаги
муаммоларни формализациясини ўтказишга имкон беради.

ХУЛОСА

Тадқиқотларнинг олиб борилиши жараёнида олинган асосий натижалар

қуйидагилардан иборат:

1. Умумий ҳужайравий вазифаларни бажариш учун бириккан

ҳужайраларни тузулма-функционал ташкил қилиниши – таърифланган
ҳужайра туркумлари функционал бирлиги (ҲТФБ) тушунчаси кўп ҳужайрали
организмлар ҳужайралари тўпламининг ягона позициядан бошқариш
механизмлари таҳлилини ўтказиш имконини беради. ҲТФБ тушунчасини
таърифлаш ҳужайра устки поғонасида ташкил топган ўсимликлар ва ҳайвон
организмлар барча реал ҳужайралари тўпламларига хос, энг универсал
бошқариш

механизмларини

математик

моделлаштиришда

кенг

имкониятларни очади.

2.

ҲТФБ

фойдаланган

ҳолда

ҳужайраларни

миқдорий

муносабатларини (А синф), ҳужайравий вазифаларни (Б синф)
моделлаштириш ва ҳужайравий имитацион моделлаштириш (С синф)
асосида ўсимликлар ва ҳайвон оганизмларини тадқиқ қилишнинг ишлаб
чиқилган умумий ёндашувлари субҳужайравий, ҳужайравий ва ҳужайра
устки даражаларида ташкилланган гистолигия ва физиология соҳаларидаги
масалаларни ечиш учун ҳисобий тажрибалар ўтказишни моделий ва
дастурий таъминотини яратиш имконини беради.

3.

ҲТФБнинг асосий зоналарида ҳужайраларнинг миқдорий

муносабатлари учун дифференциал-айирма тенгламаларни ишлаб чиқилиши
ва уларни сифатий таҳлил қилиниши ҳужайралар тўпламини самарали
моделлаштиришни амалга ошириш имконини беради, ҳужайралар туркуми
фаолиятини мураккаб шаклларининг, шу жумладан ҳужайралар сонининг
ўзгармаслигидан ташқари даврий ўзгариши, олдиндан айтиб бўлмайдиган
динамик ўзгариши ва “қора ўрама” режимларини аниқлашга эришилади.

4. Ҳужайра ҳажми динамикасини ҳисобга олиш услубиятини қўллаб

ишлаб чиқилган ва амалга оширилган ҳужайралар асосий функциялари
динамикаси модели асосида ҳажмнинг ўзгариш хусусияти ҳужайра
фаолиятининг регулятор механизмларидан бири эканлиги тўғрисидаги
натижага эришилади.

5. Тегишли тенгламалар тизими ечимларини сифатий таҳлили асосида

митоз ва дифференциацияси математик моделлари ҳужайра бўлиниши ва
алтернатив специализация йўллари рақобати асосий қонуниятларини
миқдорий

таҳлилини

ифодалаш

учун

қўлланилиши

мумкинлиги

кўрсатилган.

6. Организмдаги ёғларни ортишида ичакларни мослашадиган

реакциялар кетма-кетлиги, яъни абсорбик ҳужайралар фаоллигини


background image

28

кучайиши, табақалашиш вақтини камайиши ҳисобига уларни кўчиши
(миграцияси) ва заҳира майдонида жойлашиши, бўлинишда ўсадиган ёш
ҳужайраларни қатнашиши, бўлинадиган ҳужайра қисмларини кўпайиши ва
уларни бўлиниш вақтини камайиши мақсадга йўналтирилган ҳисобий
тажрибаларни ўтказиш асосида аниқланади.

7. Ўсадиган, ёш ҳужайралар зонасида крипта-ворсинка ҳужайралар

тизимини тўплаш самаралари ва бўлиши мумкин бўлган ташқи таъсирларга
тез мослаша оладиган ҳужайралар тизимининг мослашадиган механизмлари
каби ҳужайралар сонининг тебраниши (30% гача) ҳисобий тажрибалар
орқали аниқланади.

8.

«Гепатоцит-HBV» дастури ёрдамида ўтказилган ҳисобий

тажрибаларда қаралаётган жараёнларнинг қуйидаги режимлари аниқланди:
касалликнинг ҳар хил клиник шаклларини ифодалайдиган тозаланиш,
симбиоз (биргаликдаги фаолият), регуляр ва норегуляр тебранишлар, тезкор
деструктив ўзгариш режимлари аниқланди. Ўтадиган режимларни
бошланишини ва уларнинг характеристик асосларини башорат қилишнинг
мавжудлиги гепатит В даврида инфекцион жараёнларни лаборатория ва
клиник тадқиқотларни компьютер ҳамкорлигида гепатит В касаллигини
кечишининг характерли босқичларини башорат қилиш ва ташҳис қўйишни
амалга оширишга, патогенезнинг молекуляр-генетик асосларини аниқлашга
имкон беради.

9. Қалқонсимон без фолликул ҳужайралар тўплами регуляторикаси

компьютер модели ёрдамида ўтказилган ҳисобий тажрибаларда стационар
ҳолат режимлари ва меёрий фаолият даврида турғун тебранишлар,
ҳужайраларни ҳалок бўлиши

–

апоптоз даврида сўниш режимлари, ўсимта

ривожланишида норегуляр ҳолатлар ва ҳужайраларни патологик ҳалок
бўлиши

–

некроз даврида “қора ўрама” режимлари аниқланади.

10. “Хейфлик чегараси” конценциясини жалб қилмасдан ОИВ

инфекцияси патогенези механизмларини таҳлил қилиш мумкинлиги
аниқланади.


background image

29

НАУЧНЫЙ СОВЕТ 16.07.2013.Т/FM.29.01 при ТАШКЕНТСКОМ

УНИВЕРСИТЕТЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ и

НАЦИОНАЛЬНОМ УНИВЕРСИТЕТЕ УЗБЕКИСТАНА ПО

ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК

ТАШКЕНТСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ

ТЕХНОЛОГИЙ

САЙДАЛИЕВА МАХРУЙ

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ РЕГУЛЯТОРНЫХ

МЕХАНИЗМОВ КЛЕТОЧНЫХ СООБЩЕСТВ

05.01.07 – Математическое моделирование.

Численные методы и комплексы программ

(технические науки)

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

Ташкент – 2016


background image

30

Тема докторской диссертации зарегистрирована за № 30.09.2014/В2014.5.Т305 в

Высшей аттестационной комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан.

Докторская диссертация выполнена в Центре разработки программных продуктов и

аппаратно-программных комплексов

при Ташкентском университете информационных

технологий.


Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на

веб-странице по адресу www.tuit.uz и Информационно-образовательном портале “ZIYONET”
по адресу www.ziyonet.uz

Научный

консультант:

Академик Бекмуратов Тулкин Файзиевич

доктор технических наук, профессор

Официальные

оппоненты:

Усманов Ришат Ниязбекович

доктор технических наук, профессор

Юлдашев Таджимат

доктор технических наук

Туракулов Холбута Абилович

доктор технических наук, профессор

Ведущая

организация:

Самаркандский Государственный Университет

Защита диссертации состоится «09» апреля 2016 года в

10

00

часов на заседании

научного совета 16.07.2013.Т/FM.29.01 при Ташкентском университете информационных
технологий и Национальном университете Узбекистана. (Адрес: 100202, Ташкент, ул. Амира
Темура, 108. Тел.: (99871) 238-64-43; факс: (99871) 238-65-52; e-mail:

tuit@tuit.uz).

С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре

Ташкентского университета информационных технологий (регистрационный номер 2513).
Адрес: 100202, Ташкент, ул. Амира Темура, 108. Тел.: (99871) 238-65-44.


Автореферат диссертации разослан «07» марта 2016 года.

(протокол рассылки № 09 от «07» марта 2016 г.).



Х.К. Арипов

Председатель научного совета по присуждению

учёной степени доктора наук

д.ф.-м.н., профессор

М.С. Якубов

Ученый секретарь научного совета по

присуждению учёной степени доктора наук

д.т.н., профессор

Н. Равшанов

Заместитель председатель научного семинара

при научном совете по присуждению учёной

степени доктора наук д.т.н.


background image

31

Введение (Аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Всемирное

развитие теории и практики математического моделирования регуляторных
механизмов функционирования (регуляторики) живых систем на основных
иерархических уровнях организации связано с успешным применением их в
биологии, медицине и сельском хозяйстве, поскольку оно позволяет
выбирать наиболее эффективные пути профилактики и лечения ряда
заболеваний, агротехники возделывания и селекции растений, выпуска
различной продукции биотехнологической промышленности. По прогнозам
ВОЗ, число случаев генетических заболеваний будет продолжать расти от 14
миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия. В
европейских странах принята национальная стратегия по исследованию
регуляторных механизмов редких генетических заболеваний и запуск
программы "Горизонт 2020" считается началом новой эры в финансировании
научных исследований в странах ЕС. Бюджет «Горизонта 2020» на период
2014-2020 гг. составит 80 млрд евро в ценах 2011 г. Если средства,
выделенные в 2013 г. для исследования регуляторных механизмов клетки
составили 6,7% общего бюджета ЕС, то по оценкам в 2020 г. ожидается
возрастание этого показателя до 8,5%. С 2014 г. международный
исследовательский консорциум по генетическим заболеваниям уже
приступил к осуществлению беспрецедентного по своим масштабам
международного научного сотрудничества в области исследования
регуляторных механизмов живых систем.

Интенсивно растет число работ, посвященных разработке и

практическому применению различных методов математического
моделирования регуляторных механизмов клетки

после открытия в начале

текущего века регуляторной молекулы микро-РНК. Хотя ведутся
широкомасштабные

международные

исследования

по

клеточной

регуляторике (бюджет проекта «Геном человека» составлял более 3 млр.
долларов), всё ещё не проведена интерпретация данных генома, не выяснены
в деталях их регуляторные механизмы.

В этой связи особо актуальным являются анализ иерархической

взаимосвязанности клеточных сообществ живых систем на различных
уровнях организации; разработка концептуальной модели регуляторных
механизмов клеточных сообществ; анализ возможных закономерностей
образования

функциональных

сообществ;

выявление

основных

закономерностей объединения клеток многоклеточных организмов в
клеточные сообщества для выполнения специфических функций организма;
разработки модельного обеспечения исследований динамики численности
основных клеточных групп, составляющих клеточное сообщество;
разработки имитационных клеточных моделей с учетом пространственно-
временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, создание
математических моделей количественных взаимоотношений клеток на


background image

32

основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим
аргументом; проведение качественного и сравнительного анализа
математических моделей клеточного деления и клеточной дифференцировки
с учетом динамики объема; выведение количественной зависимости между
параметрами модели клеточного деления и изменения объема; исследование
механизмов устойчивого функционирования органов и тканей как единое
целое при выполнении специфических функций.

Востребованность диссертации характеризуется тем, что создание

комплекса программ на основе современных достижений информационных
технологий, математики, медицины и биологии позволяет разработать новые
эффективные методы и алгоритмы программирования живых систем,
наукоемкие компьютерные технологии в медицине и биологии; создать
новые диагностические и терапевтические стратегии в лечении людей,
высокоэффективные лекарственные средства, усовершенствовать процессы,
направленные на охрану здоровья населения.

Результаты диссертации служат выполнению задач, поставленных в

Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-1730 «О мерах по
дальнейшему внедрению и развитию современных информационно-
коммуникационных технологий» от 21 марта 2012 г. и в Постановлении
Президента Республики Узбекистан от 1 августа 2014 г. № ПП-2221
«О

государственной

программе

по

дальнейшему

укреплению

репродуктивного здоровья населения, охране здоровья матерей, детей и
подростков в Узбекистане на период 2014-2018 годы».

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий республики.

Данная диссертация выполнена

в

соответствии с приоритетным направлением развития науки и технологий
республики Узбекистан 4 “Развитие информатизации и информационно-
коммуникационных технологий” и программе ППИ-5 – «Разработка
наукаемких информационных технологий, телекоммуникационных сетей,
аппаратно-программных средств, методов и систем интеллектуального
управления

и

обучения,

направленных

на

повышение

уровня

информатизации общества».

Обзор международных научных исследований по теме диссертации.

Разработки по исследованию регуляторных механизмов клеточных

сообществ живых систем, по определению закономерностей их структурно-
функциональной организции и функционирования в норме и при аномалиях,
компьютерные алгоритмы моделей, отражающих межэлементные
пространственно-временные

взаимоотношения,

по

построению

программного обеспечения для проведения вычислительных экспериментов,
в области разработки методов проведения вычислительных экспериментов,
направленных на решение задач биологии и медицины широкомасштабно
ведутся научными центрами и высшими учебными заведениями
высокоразвитых стран мира, в частности University of Connecticut,

Virtual Cell

(США); University of Edinburgh, CellDesigner (Великобритании); Laboratory


background image

33

for Bioinformatics, Keio University, E-Cell (Японии); Systems Modeling
Laboratory, NetBuilder (Польши); Bioinformatics Research Center, WebCell
(Южной Кореи); CNRS-BIP, Marseille, SBML (Франции); Center for
Bioinformatics Tübingen (ZBIT), SBMLsqueezer (Германии); Институт
цитологии и генетики, “Электронная клетка” (России).

Применяя методы информационных технологий, математического

моделирования функционирования клеток в мире получен целый ряд
научных результатов по регуляторным механизмам клеток, в частности,
следующие: на основе кинетических моделей создана база данных генной
регуляторики

(BioModels

Database,

EMBL-EBI,

BI,

Caltech

(Великобритания)); разработан комплекс программных продуктов для
проведения вычислительных экспериментов в области генетической
инженерии (MGSmodeller, MGSmodelsDB (Россия)); разработаны методы
исследования биохимических реакций в клетке (Sabio RK, Scientific Databases
and Visualisation Group, H-ITS (Германия)); предложено специфическое
программное обеспечение CellML для моделирования функционирования
клеток (CellML Model Repository, Gene Ontology (Новая Зеландия));
разработаны методы имитационного моделирования клеточных сообществ
(Centre for Nonlinear Dynamics (Канада)); разработан инструментарий
информационной

технологии

по

количественному

исследованию

функционирования клеток (Systems Biology Research Group, Bioinformatics
Programm, CancerSysBio (США)); разработано модельное обеспечение
относительно регуляции молекулярно-генетических систем (Macromolecular
Biochemistry Research Center, INRIA (Франция)).

Ведутся научно-исследовательские работы, связанные с разработкой

математических моделей регуляторных механизмов клеточных сообществ, в
частности, в соответствии со следующими приоритетными направлениями:
выявление закономерностей структурно-функциональной организации
регуляторных механизмов клеточных сообществ живых систем; создание
концептуальной и имитационной моделей регуляторных механизмов
клеточных сообществ на основе функциональной единицы клеточных
сообществ, с учетом пространственно-временных и количественных
взаимоотношений,

межэлементной

кооперативности;

моделирование

процессов деления, роста, дифференцировки, выполнения специфических
функций клеток; создание инструментария информационной технологии
математического моделирования с учетом влияния изменения объема клетки
на параметры уравнений.

Степень изученности проблемы.

Вопросы создания и усовершенствования моделей, учитывающих

сложные регуляторные процессы живых организмов при решении
теоретических

и

практических задач разработки

инструментария

информационной технологии регуляторных механимзов клеточных
сообществ

живых

систем

с

примененим

теории

линейного

программирования, технологии стехиометрического моделирования, методов


background image

34

дискретного, стохастического и гибридных подходов, с помощью
обыкновенных дифференциальных уравнений, дифференциально-разностных
уравнений, уравнений в частных производных, рассмотрены в работах ряда
исследавателей: Leon Glass (Centre for Nonlinear Dynamics), Bernhard Palsson
(Systems Biology Research Group), James D. Murray (University of Oxford),
Andreas Gisel (Institute for Biomedical Technologies),

Wojciech Karlowski

(Institute of Molecular Biology and Biotechnology),

Andrey Kajava

(Macromolecular Biochemistry Research Center),Rubem P. Mondaini (BIOMAT
Consortium) и других.

Количественное исследование живых систем, с помощью методов

модельных исследований, клеточных сообществ, клеточных функций,
исследований, связанных с определением механизмов регуляции
молекулярно-генетических систем, проведенных рядом ученых, в том числе
J.F. Bailey; А.Б. Рубин; I. Prigojin; В.А. Ратнер; В.Н. Новосельцев; О.Г.
Чораян;

P.J. Murray) показывает, что к настоящему времени разработаны

математические модели на уровне фагов, клеточных функций, клеточных
сообществ, организма и популяций. Также достигнуты в известной степени
положительные результаты такими учеными, как Strohman; J.E. Bailey; R.
Ramakrishna; Ю.Л. Гордеева в биотехнологии, D.R. Wada; D.W.A. Bourne; S.
Neuhoff в медицине, C. Cobelli, D.M. Foster, M.; Hakman, Groth T.; D. Noble в
фармакологии и Р.А. Полуэктов; D. G. Rossiter; G. Alexandre, В.В. Петренко в
сельском хозяйстве.

В работах, посвященных различным видам математического

моделирования регуляторных механизмов живых систем, Б. Гудвина, Дж.
Смита, М. Эйгена, В.А. Ратнера, Е.Е. Селькова, Д.С. Чернавского (субкле-
точный уровень); Ю.Г. Антомонова, Б. Сендова, Р. Цанева (клеточный
уровень); Л.И. Лищетовича, Ю.В. Кибардина, К.К. Джансеитова (органно-
тканевой уровень); Н. Рашевски, А.М. Молчанова, Г.И. Марчука
(организменный уровень) и других раскрыты основы механизмов регуляции
биосистем на рассматриваемых уровнях, приведены применение
математического моделирования для решения медико-биологических задач и
анализ биологических процессов. Несмотря на это, к настоящему времени не
существует единого подхода к созданию системы математических моделей и
эффективных методов количественного анализа функционирования
регуляторных механизмов клеточных сообществ с учетом пространственно-
временной организации, практически не проведены научные исследования,
посвященные изучению нелинейности и кооперативности биологических
процессов на основе выделения функциональной единицы клеточных
сообществ.

Связь диссертационного исследования с планами научно-

исследовательских работ научно-исследовательского учреждения, где
выполнена диссертация

отражена в следующих проектах:

НИР П-20.16, "Инструментарий информационной технологии в

генной, клеточной инженерии и биотехнологии" (2003-2005 гг.); А-9-152,


background image

35

"Создание инструментария информационной технологии клеточных
вирусологических основ патогенеза хронических вирусных гепатитов (на
примере вируса гепатита Д)" (2006-2008 гг.); А-14-010, "Инструментарий
информационной технологии управления регуляторными механизмами
органов и тканей на клеточном уровне" (2006-2008 гг.); ФА-Ф1-Ф011,
«Создание

теоретических

основ,

методов

и

инструментария

информационной технологии оптимального управления регуляторики живых
систем» (2007-2011 гг.); ФА-А17-Ф009, «Разработка инструментария
информационной технологии управления регуляторикой биосистем на
организменном уровне в норме и при аномалиях» (2009-2011 гг.); Ф4-ФА-
Ф006, «Создание теоретических основ и методов информационной
технологии регуляторики живых систем» (2012-2016 гг.).

Цель исследования

состоит

в

разработке

методов имитационного

моделирования и комплекса математических моделей, отражающих в
регуляторике клеточных сообществ живых систем механизмы
межэлементных пространственно-временные взаимоотношений.

Для достижения запланированной цели поставлены следующие

задачи

исследования:

анализ регуляторных механизмов клеточных сообществ живых систем и

выявление закономерностей их структурно-функциональной организации;

разработка и исследование математических моделей количественных

соотношений клеток в выделенной функциональной единице клеточных
сообществ (ФЕКС) на различных уровнях их организации;

разработка методологии имитационного моделирования клеточных

сообществ с учетом временных взаимоотношений;

разработка алгоритмов и методов компьютерной реализации

разработанных

моделей,

описывающих

пространственно-временные

межэлементные взаимоотношения в ФЕКС;

разработка программных комплексов для организации вычислительных

экспериментов для выявления закономерностей функционирования
клеточных сообществ в норме и при аномалиях;

разработка средства информационной технологий математического

моделирования,

учитывающего

процессы

клеточного

деления,

дифференцировки, выполнения специфических клеточных функций, влияние
изменения объема клетки на количественные взаимоотношения параметров;

практическая реализация разработанных математических моделей и

методологии имитационного моделирования.

Объектом

исследования

являются

регуляторные

механизмы

функциональной единицы клеточных сообществ живых систем.

Предмет исследования

– методы разработки математических моделей,

алгоритмов программного обеспечения количественных исследований
регуляторных механизмов клеточных сообществ.

Методы исследований:

математическое моделирование, разработка

модельного и программного обеспечения регуляторных механизмов живых


background image

36

систем на уровне клеточных сообществ, теория качественного анализа
функционально-дифференциальных уравнений.

Научная новизна диссертационного исследования

заключается в

следующем:

Разработана концептуальная модель регуляторных механизмов

клеточных сообществ на основе выделения функциональной единицы
клеточных сообществ (ФЕКС), состоящей из размножающихся, растущих,
дифференцирующихся, выполняющих специфические функции, стареющих
клеточных групп.

Разработаны имитационные клеточные модели ФЕКС с учетом

пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных
процессов,

а

также

математические

модели

количественных

взаимоотношений клеток ФЕКС на основе системы дифференциальных
уравнений с запаздывающим аргументом.

Разработан

интегрированный

класс

математических

моделей

регуляторных механизмов клеточных функций ФЕКС, куда входят модели
клеточного деления, дифференцировки, выполнения специфических
клеточных функций, этапов жизнедеятельности клеточных сообществ.

Проведен качественный и сравнительный анализ математических

моделей количественных взаимоотношений клеток ФЕКС и клеточной
дифференцировки на основе критериев адекватности, компактности и
тестируемости

и

выбран

класс

нелинейных

функционально-

дифференциальных уравнений.

Впервые произведен учет динамики объема клеток при разработке

моделей клеточных функций, выведена новая количественная зависимость
между параметрами модели клеточного деления и изменения объема.

Разработаны с учетом нелинейных взаимосвязей, саморегуляции,

ингибирования конечным продуктом, ассоциативности новый метод
имитационного моделирования клеточных сообществ и алгоритмы
компьютерной реализации моделей.

Разработаны информационная технология и программные средства для

проведения вычислительных экспериментов с целью решения задач
биологии и медицины в области построения моделей взаимосвязанных
процессов регуляторных механизмов клеточных сообществ.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

разработаны математические модели, методы, алгоритмы и комплексы

программ исследования регуляторных механизмов в функциональной
единице клеточных сообществ (ФЕКС) на различных уровнях их
организации;

выявлено, на основе исследования моделей, существование сложных

форм функционирования клеточных сообществ, включающих, помимо
постоянства

численности

их

клеток,

циклическое

изменение,

непредсказуемую динамику и эффект "черной дыры";


background image

37

определена, на основе проведения целенаправленных вычислительных

экспериментов в ходе практической реализации, последовательность
приспособительных реакций кишечника при нагружении организма жиром:
усиление активности всасывающих клеток, миграция их за счет уменьшения
времени дифференцировки и нахождения в буферной зоне, вовлечение
растущих, молодых клеток в деление, возрастание доли делящихся клеток и
уменьшение времени их деления;

обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов, эффекты

накопления клеток системы крипта-ворсинка в зоне молодых, растущих
клеток и колебания численности (до 30 %) клеток крипта-ворсинка как
приспособительных механизмов быстрообновляющихся клеточных систем к
возможным внешним воздействиям;

установлены, в ходе вычислительных экспериментов с программным

комплексом «Гепатоцит-HBV», следующие режимы рассматриваемого
процесса: очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные колебания, резкие
деструктивные изменения, которые определяют различные клинические
формы заболевания вирусным гепатитом В. Возможность прогнозирования
наступления перечисленных режимов и основных их характеристик
позволяет, при компьютерном сопровождении лабораторных и клинических
исследований инфекционного процесса при гепатите B, определять
молекулярно-генетические основы патогенеза, осуществлять диагностику и
прогнозирование характерных этапов течения заболевания гепатитом B;

обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов с компьютерной

моделью регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной
железы, режимы стационарного состояния и устойчивых колебаний с
нормальным функционированием, режим угасания с естественной гибелью
клеток – апоптозом, нерегулярного поведения с опухолевым развитием и
эффект «черная дыра» с патологической смертью клеток – некрозом;

установлена возможность применения разработанных функционально-

дифференциальных уравнений для анализа механизмов патогенеза ВИЧ-
инфекции без привлечения концепции “предела Хейфлика”.

Достоверность результатов исследования

обосновывается тем, что

математические модели регуляторных механизмов клеточных сообществ
строятся на основе твердо установленных, достоверных биологических
закономерностей, т.е. строится биологическая (или концептуальная) модель и
она принимается в качестве эталонного объекта. Также осуществляется
компьютерный поиск приемлемой модели на основе использования
механизма клеточной регуляторики: грубая коррекция путем изменения
значений параметров активности ядерных процессов, средняя коррекция
путем изменения значений параметров взаимодействия между ядром и
цитоплазмой и тонкая регуляция путем изменения значений параметров
функционирования цитоплазматических систем, поэтапно оценивая степень
корректного отражения биологической модели.


background image

38

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Теоретическая значимость результатов исследования состоит в

разработке концепций, методологии и методов моделирования регуляторных
механизмов клеточных сообществ с учетом временных взаимоотношений,
что позволяет синтезировать общую теорию моделирования живых систем на
клеточном и надклеточном уровнях организации.

Практическая значимость результатов работы заключается в разработке

комплексов программ исследования регуляторных механизмов клеточных
сообществ, которые могут найти широкое применение при организации
проведения вычислительных экспериментов с целью решения задач
биологии и медицины.

Предложенные модельное и программное обеспечения исследования

механизмов управления клеточных сообществ являются основой проведения
вычислительных экспериментов на имитационных моделях живых систем.
Имитационная

клеточная

модель

системы

крипта-ворсинка

–

функциональной единицы слизистой оболочки кишечника – может быть
применена

при

вычислительном

эксперименте

по

исследованию

приспособительных реакций пищеварительной системы. Разработанные
функционально-дифференциальные

уравнения

регуляторики

взаимосвязанной деятельности молекулярно-генетических систем гепатоцита
и вирусов гепатита B позволяют количественно исследовать, на основе
качественного анализа и компьютерных исследований, основные
закономерности инфекционного процесса в гепатоците при вирусном
гепатите В, устанавливать молекулярно-генетические основы патогенеза,
осуществлять диагностику и прогнозирование характерных этапов течения
заболевания гепатитом B. Построенная, на основе существующих
биологических экспериментальных данных, теоретических положений о
структурно-функциональной организации щитовидной железы на клеточном
уровне, метода моделирования регуляторных механизмов живых систем и
уравнений регуляторики клеточных сообществ, компьютерная модель
регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной железы
позволяет проводить количественный анализ регуляторики численности
клеточного сообщества фолликула щитовидной железы в норме и при
раковых новообразованиях. Разработанные компьютерные программы
регуляторики численности клеточного сообщества иммунной системы могут
быть применены при вычислительных экспериментах по исследованию
динамики численности СД4 лимфоцитов в норме и при ВИЧ-инфекции.

Внедрение результатов исследования.

Применение моделей

регуляторных механизмов клеточных сообществ для принятия оптимальных
решений по определению возникновения, развития и последствий
заболеваний, возникающих в следствии нарушения регуляторики клеточных
сообществ повышают точность ранней диагностики в 1,5-2 раза, и
оптимизируют тактики лечения на 35-40%, а также позволяют получить
экономический эффект при планировании экспериментальных работ в


background image

39

биологии и медицине за счет экономии дорогостоящих натурных
экспериментов более 120,5 млн.сум в год (Справка 02-8/677 от 4 февраля
2016 года, Министерство по развитию информационных технологий и
коммуникаций Республики Узбекистан; Справка 84-3/49 от 1 марта 2016
года, Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан).

Апробация работы.

Основные теоретические и практические

результаты представлялись и прошли экспертизу на Всесоюзном съезде
генетиков и селекционеров (Минск, 1992 г.), "Искусственная жизнь"
(Испания, Гренада, 1995 г.), International Conference “Plant Biology’ 99 (USA.
Baltimore,1999); International Conference on Differential Equations (Belgium,
Hasselt, 2003); 20th European Congress of Pathology (France, Paris, 2005);
International Symposium on Dynamical Systems Theory and Its Application to
Biology and Environmental Sciences (Japan, Shizioka, 2004); Workshop
"Complex dynamics and delay effects in coupled systems" (Germany, Berlin,
2006); BIOMATSymposium (Brazil, Amazonas, 2006, 2007, 2008, 2009);
Biocomp2007 (Italy, Salerno, 2007); на III Международной конференции по
ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (Россия, Москва,
2009);

на The 8th JSH Single Topic Conference “HBV Now in Asia”. (Japan,

2009); EASL Monothematic Conference (Turkey, Istanbul, 2010); International
Conference on Mathematical Methods and Models in Biosciences (Bulgaria,
Sofia, 2012); XIX Ежегодный Российский Конгресс "Гепатология Сегодня",
при участии Европейской Ассоциации по Изучению Печени (EASL)(Россия,
Москва, 2014, 2015, 2016).

Опубликованность результатов.

По теме диссертации опубликовано

62 научных трудов, в том числе 1 монография, в 8 зарубежных жураналах 13
научных статей, в 6 национальных журналах 24 научных статей, 24 тезисов
докладов в республиканских и международных научно-практических
конференциях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения,

пяти глав, заключения, списка литературы, содержит 200 страниц текста,
включает 37 рисунков, 2 таблицы и 3 приложения.


background image

40

Основное содержание диссертации

Во введении

обоснована актуальность и востребованность темы

диссертации, сформулированы цель и задачи, выявлены объект и предмет
исследования, определено соответствие исследования приоритетным
направлениям развития науки и технологий Республики Узбекистан,
изложены научная новизна и практические результаты исследования,
обоснована достоверность полученных результатов, раскрыты теоретическая
и практическая значимость полученных результатов, приведен список
внедрений

в

практику

результатов

исследования,

сведения

по

опубликованным работам и структуре диссертации.

Первая глава работы

«Методы математического моделирования

регуляторных механизмов клеток и клеточных сообществ»

посвящена

основным проблемам модельных исследований регуляторных механизмов
клеточных сообществ: вопросам моделирования регуляторных механизмов
клеточных функций, применению методов математического моделирования в
исследованиях регуляторных механизмов клеточных сообществ растений,
анализу необходимых предпосылок к моделированию регуляторных
механизмов органов и тканей животных организмов, критическому анализу
модельных исследований клеточных сообществ.

Фундаментальными предпосылками исследований по математическому

моделированию клеточных функций являются работы Н. Рашевски, Дж.
Уотсона и Ф

.

Крика, Ф. Жакоба и Ж. Моно, Л.Н. Серавина, Б. Сендова, Р.

Цанева, Б. Гудвина, Б.Н.Хидирова и др., в которых последовательно
раскрыта структурно-функциональная организация наследственных единиц,
регуляторные механизмы внутриклеточной деятельности и возможные пути
их количественного описания. Имея в виду важность биосинтетических
процессов в функционировании биосистем, учитывая временные
взаимоотношения в системе регуляции клеток, Б.Н.Хидиров разработал
усовершенствованную систему уравнений синтеза белка

1

2

1

2

1

(

)

( )

ln 2

( )

1

(

)

j

j

n

n

ij

j

j

i

i

n

m

C

ij

j

j

a P

t

dC t

C t

dt

T

d R

t

;

3

( )

ln 2

(

)

( )

i

i

i

i

i

P

dP t

q C t

P i

dt

T

; (1)

3

( )

ln 2

(

)

( )

i

i

i i

i

R

dR t

P t

R t

dt

T

,

где

C

i

(t), P

i

(t), R

i

(t)

– величины, характеризующие концентрации

информационных РНК, белков-ферментов и репрессоров;

T

x

– величина,

характеризующая время полураспада вещества

X;

{

a

}

,

{

d

}

,

{

q

}

,

{

} –

неотрицательные постоянные;

1

,

2

– величины, характеризующие времена


background image

41

переходов биомолекул в системах ядро-цитоплазма;

3

– время, необходимое

для активации репрессоров;

n

– количество функционирующих генов.

Уравнения (1) используются для количественного описания регуляции
клеточных функций в ходе моделирования клеточных сообществ.

Показано, что существующие модели клеточных сообществ состоят из

моделей класса А (В.Г. Тяжелова и другие; Е.Л. Захожая; Г.И. Кулик, В.И.
Король, Е.С. Кобылицкая и др.), когда в клеточном сообществе
рассматривается динамика численности однородных клеточных групп;
моделей класса В (Б. Гудвин; М. Эйген, П. Шустер; В.А. Ратнер, В.В.
Шамин; Б.Н. Хидиров и др.), когда с количественной стороны исследуются
регуляторные

механизмы

клеточных

функций,

реализуемых

в

рассматриваемом клеточном сообществе и из моделей класса С (Б. Сендов,
Р. Цанев, В. Матеева; М. Сайдалиева; H.J.W. Mutsairs и др.), когда
моделирование клеточного сообщества носит структурно-функциональный
характер с учетом динамики пространственной организации различных
клеток и их внутриклеточной регуляторики.

Во второй главе

«Разработка теоретических основ моделирования

клеточных сообществ»

приведены результаты исследований по разработке

теоретических основ моделирования регуляторных механизмов клеточных
сообществ на различных уровнях их организации.

Анализ литературных данных (А. Хэм, Д. Кормак; К.А. Зуфаров с

соавторами; П. Кемп, К. Армс; Л.Н. Серавин и другие) показывает, что
сложность

организации

многоклеточных

организмов

обусловлена

эволюционно сложившимся "разделением труда" между клетками и
выработкой специальных систем органов для выполнения основных жиз-
ненных функций. Исследование клеточной организации многоклеточных ор-
ганизмов показывает существование определенных надклеточных элементов
органов и тканей – клеточных сообществ, выполняющих их элементарные
функции. Клеточные сообщества состоят из многих тысяч клеток, объеди-
ненных во взаимосвязанные друг с другом однородные группы клеток. Каж-
дое клеточное сообщество обеспечивает свое существование путем проли-
ферации, дифференцировки и выполнения специфических функций. В
клеточном сообществе существуют растущие (после деления), буферные
(после выполнения специфических функций) и стареющие клетки.

С точки зрения теоретической биологии, эпиморфизм совокупности

биологических функций организмов (Н. Рашевски) и тождество их
составляющих при существовании большого разнообразия пространственной
организации и функциональной деятельности органов и тканей растительных
и животных организмов приводит к мысли о существовании универсальной
подсистемы органов и тканей, выполняющих основную совокупность
элементарных функций живых организмов (обновление, специализация, об-
мен веществ с окружающей средой и выполнение специфических функций) –
функциональной единицы клеточных сообществ (ФЕКС), пространственное


background image

42

и функциональное образование из которых и составляет органы и ткани
многоклеточного организма.

Вводится следующее

определение:

размножающиеся, растущие,

дифференцирующиеся, выполняющие специфические функции, стареющие
клеточные группы, функционирующие взаимосвязанно, как единое целое,
называется функциональной единицей клеточных сообществ – ФЕКС
(Рисунок 1). Введение понятия ФЕКС позволяет эффективно исследовать
механизмы управления в клеточных сообществах методом математического
моделирования. Здесь также, как и в случае конкретных клеточных
сообществ, рассмотренных в первой главе, возможны три пути
математического моделирования, когда учитывается динамика численности
однородных групп клеток, механизмы регуляции клеточных функций и
пространственно-временная организация ФЕКС.

Рисунок 1 – Принципиальная схема клеточных взаимоотношений ФЕКС. M –

группа делящихся клеток; B

I

– молодые растущие клетки;

D – дифференцирующиеся клетки; S

1

, S

2

– клетки, выполняющие специфические

функции; B

2

– стареющие клетки; стрелками обозначены переходы в нормальных

условиях, а пунктирными – переходы при определенных стрессовых условиях

В данной главе приводятся наиболее общие уравнения количественных

соотношений клеток ФЕКС, рассматриваются вопросы их качественного и
количественного исследования. Если интересует закономерность изменения
количества клеток в отдельных зонах ФЕКС, то, допуская определенные
предположения (постоянство времени переходов из зоны в зону, зависимость
состояния ФЕКС в данный момент только от предыдущего состояния и т.д.),
можно воспользоваться методами дискретного анализа. Выбирая оператор
переходов из одного состояния ФЕКС в другое, из начального состояния
ФЕКС, выражающего количество клеток в отдельных зонах, последовательно
можно получить всю динамику состояний ФЕКС в дискретные моменты
времени. Накладывая определенные условия на динамику ФЕКС, можно
определить область значений оператора переходов, т.е. структурный портрет
модели, который позволит выявить возможный класс взаимоотношений
между отдельными зонами ФЕКС. Далее, возможно определение область
допустимых начальных состояний из условия соблюдения непустоты


background image

43

множества элементов в конкретных зонах ФЕКС при

T

0

< T

(

T

– время

существования ФЕКС,

T

0

– порог зрелости ФЕКС). Область значений

оператора переходов из одного состояния ФЕКС в другое совместно с
областью допустимых начальных значений позволяют исследовать
закономерности существования и функционирования ФЕКС в различных
биосистемах методами дискретного анализа и использовать их для получения
практических результатов при допущенных условиях. При рассмотрении
большого класса ФЕКС условия постоянства времен переходов и
зависимость состояния ФЕКС в данный момент только от предыдущего
состояния могут не соблюдаться. В таких случаях эффективными методами
исследования ФЕКС являются методы математического моделирования с
использованием функциональных уравнений.

Рисунок 2 – Принципиальная

схема временных

взаимоотношений в ФЕКС

Третья

«Моделирование

количесвтенных

соотношений

клеток в ФЕКС»

глава посвящена

вопросам моделирования клеточ-
ных сообществ живых систем.
Моделирование
функционирования

однородных

клеточных

групп

на

основе

равновесных

моделей

регуляторных механизмов клеток,
наряду с введением масштабных
множителей,

позволяет

разработать приемлемые имита-
ционные

модели

клеточных

сообществ многоклеточных орга-
низмов. Приведены конкретные
уравнения, описывающие изме-
нения

количества

клеток

в

отдельных зонах ФЕКС.

Пусть

X

1

(t),X

2

(t),...,X

6

(t)

–

величины,

характеризующие

количество

размножающихся,

молодых

растущих,

дифференцирующихся, выполняю-
щих специфические функции (для
простоты в ФЕКС предусмотрено

выполнение двух специфических функций) и стареющих клеток в момент
времени

t

, соответственно. Наиболее важной в функциональном смысле

зоной ФЕКС является зона деления, где клетки размножаются путем митоза.
Скорость размножения зависит от количества потенциально способных к
делению клеток, эффекторов и питательных веществ. Если допустить, что в


background image

44

ходе эволюции образовались ФЕКСы с полезными для организма
функциями, то проще всего предположить, что количество эффекторов и
поступающих в зону деления питательных веществ зависит от степени
выполнения клеточным сообществом специфических функций, т.е. от
количества клеток в зонах S

1

и S

2

.

Учет эффекта "давления среды" (ингибирование конечным продуктом

или аналог эффекта Новака-Сцилларда-Умбергера) и временных взаимоотно-
шений {

τ

}

на основе принципиальной схемы ФЕКС (рисунок 2) предполагает

выбор в качестве математического аппарата системы нелинейных диффе-
ренциально-разностных уравнений при количественном исследовании кле-
точных взаимоотношений в функциональной единице клеточных сообществ
многоклеточных организмов.

Разработанные уравнения математической модели динамики численнос-

ти однородных клеточных групп ФЕКС (класса А) имеют следующий вид:

6

6

1

1,4,5

(

)

1

1

6

1

2

1

2

1

1

( )

(

(

))

(

)

( );

j

j

j

X

t

k

k

dX t

a

X t

e

b X t

a X t

dt

2

2

1

1

2

3

2

1

3

2

( )

(

)

(

)

(

)

( );

dX t

a X t

b X t

b

a X t

dt

3

3

2

2

3

6

4

2

4

5

3

( )

(

)

(

)

(

)

( );

dX t

a X t

b X t

b

a

a X t

dt

(2)

4

4

3

3

6

4

( )

(

)

( );

dX t

a X t

a X t

dt

5

5

3

3

6

5

( )

(

)

( );

dX t

a X t

a X t

dt

6

6

4

5

5

5

7

3

6

( )

(

(

)

(

))

(

)

( ).

dX t

a X t

X t

a

b X t

dt

Здесь

a

1

– параметр, выражающий ресурсообеспеченность пролиферативной

зоны;

a

i

, в

1

, в

2

, в

3

– удельные скорости миграции клеток (

i =

2,...,7

);

d

j

(

j

= 1,

2,…,6) – параметры, выражающие уровень тесноты, создаваемой группой
клеток

j

-й зоны (

d

j

≥

d > 0

);

τ

j

(

j = 1,2,...,6

) – временные взаимоотношения

(факторы, выражающие времена, необходимые для миграции клеток из зоны
в зону).

В данной главе показано существование единственного непрерывного

решения уравнений при задании начальных условий на соответствующих от-
резках времени. Разработанная программа получения решений позволяет
проводить количественное исследование на основе "дружественного
интерфейса" (рис. 3).


background image

45

Рисунок 3 – Вид дисплея программы ФЕКС

В результате проведенного качественного анализа выявлено, что

система (2) имеет, помимо тривиального, два положения равновесия в
первом квадранте фазового пространства. Если принять, что в
функциональных зонах ФЕКС (В

1

, Д, С

1

, С

2

, В

2

) поведение клеток носит

квазистационарный характер , то (2) примет вид

1

(

)

3

1

1

1

( )

(

)

( ),

X t

dX t

PX t

e

X t

dt

2

2

1

3

4 5

2

2

2

6

2

3

4

5

1

3

4

5

3

1

2

3

4

5

6

2

3

4

5

6

6

7

2

1 3

1

2

3

2

3

;

(

) (

)

;

1

.

aa a a a

P

a a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a a

a

a

a

a

a

 

 

 

Его дискретный аналог имеет вид

3

1

,

k

X

k

k

X

rX e

k=0,1,…

(3)

Выявлено, на основе исследования (3), существование сложных форм
функционирования

клеточных

сообществ,

включающих,

помимо

постоянства численности их клеток, циклическое изменение, непредска-
зуемую динамику и эффект "черной дыры" (Таблица).

Таблица – Режимы ФЕКС на основе(3)

r

<1.85

[1.85, 4.41) [3.41, 4.39)

4.39

4.75

>6.99

Решения

(3)

Покой

Стационар-

ный режим

Регуляр.

колеба-

ния

Удвое-

ние

цикла

Нерегу-

лярные

колебания

«Черная

дыра»


background image

46

В

четвертой

главе

«Разработка

математических

моделей

регуляторных

механизмов

функционирования

клеток

фекс»

рассматриваются вопросы исследования ФЕКС с учетом внутриклеточной
регуляторики.

Приводятся

разработанные

математические

модели

регуляторных механизмов биосинтетической активности клеток, клеточного
деления, дифференцировки и специфических функций. Приводятся
разработанные алгоритмы компьютерной реализации данных моделей.

Как известно, геном многоклеточных организмов можно представить

как группу универсальных, общих и специфических групп генов (А.А. Ней-
фах). В соответствии с этим клеточные функции можно разделить на
универсальные, общие и специфические. Универсальные клеточные функции
свойственны, в основном, всем клеткам, общие клеточные функции – клет-
кам, объединенным некоторой общностью функций, а специфические
клеточные функции свойственны отдельным видам клеток.

Биосинтетическую активность клетки можно отнести в группу

универсальных клеточных функций. Основные уравнения регуляторных
механизмов синтеза белка (Б.Н. Хидиров) с учетом изменения объема клетки
можно записать в виде:

1

2

2

1

1

2

1

(

( ))

2

1

( )

ln 2

( )

1

(

( ))

n l

l

ij

j

j

j

d R t

t

i

i

v

i

n l

l

C

ij

j

j

j

dC t

a e

b C t

dt

T

d R t

t

 

 

;

1

( )

ln 2

(

( ))

( )

i

i

i

i

i

v

i

P

dP t

q C t

t

b

P i

dt

T

;

'

( )

ln 2

( )

( )

i

i

i i

v

i

R

dR t

q P t

b

R t

dt

T

,


где

C

i

(t)

– показатель концентрации и-РНК в ядре в момент времени

t

,

записанной с

i

-го оперона;

P

i

(t), R

i

(t)

– концентрации белков и репрессоров в

цитоплазме в момент времени

t; T

X

– время полураспада вещества

X; d

ij

–

элементы матрицы межопероновых связей;

a, q, q’

– положительные

постоянные;

τ

1j

(t), τ

2j

(t)

– функции, характеризующие факторы запаздывания в

системе регуляции клеток;

n

– количество универсальных,

l

1

– количество

общих,

l

2

– количество специфических функционирующих оперонов и

0

0

1

(

)

ln

( )

X

v

X

V t

T

b

T

V t

,

здесь

V(t

0

)

– объем клетки в начальный момент времени.

Результаты

проведенного

качественного

анализа

показывают

существование таких конечных

1

v

b

и

2

v

b

, что, если

1

2

[

,

]

v

v

v

b

b b

,


background image

47

то наблюдаются автоколебания в поведении рассматриваемой модели
биосинтетической активности клетки. Учет изменения объема позволяет
более реально оценивать значения коэффициентов моделей и действия
регуляторных механизмов внутриклеточной деятельности.

Особенно важное значение имеет изменение объема при клеточном де-

лении. Если принять, что закономерность изменения объема клетки за время
деления носит экспоненциальный характер:

0

(

)

0

( )

( )

t t

V t

V t e

,

то

b

v

=

. Поскольку можно считать, что за время подготовки к делению (

T

)

клетка увеличивается по объему в два раза, то

ln 2

T

.

Тогда основные уравнения модели клеточного деления (Б. Сендов, Р.

Цанев; М. Сайдалиева, Б.Н. Хидиров; Б.Н. Хидиров) с учетом изменения
объема клетки, примут следующий вид:

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

3

2

,

2

1

2

(ln 2)

( )

если

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( )

если

( )

;

1

(

)

(ln 2)

( )

если

( )

;

( )

(

)

(ln 2)

( )

если

( )

;

C

i

C

i

C

i

i

i

C

ij

j

j n m

C

i

C

i

C

i

i

i

C

T

T

C t

Y t

Y

TT

dC t

T

T

a D t

dt

C t

Y t

Y

TT

d R t

T

T

C t

Y t

Y

TT

dX t

T

T

dt

C t

C t

Y t

Y

TT





 



 

(4)

3

3

3

3

(ln 2)

( )

если

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( )

если

( )

;

(ln 2)

( )

если

( )

;

( )

(ln 2)

( )

если

( )

;

n

n

n

n

m

m

P

n

P

n

P

n

n

n

P

P

i

Pm

m

P

m

m

m

Pm

T

T

P t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

g X t

P t

Y t

Y

TT

T

T

C t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

g X

P t

Y t

Y

TT

 

 




background image

48

3

3

1

0

( )

( )

(

( )

(

));

( )

( )

( );

( )

( )

;

1

( )

( )

( )

( );

( )

(1

)(2

( )) .

m

m

n

n

n

n

n

e

R

m

m

m

m

R

n

e

n

i i

i

D

S

dR t

g X t

h R t

R t

dt

T

T

dR t

g X

t

R t

dt

TT

R t

R t

Э t R t

Y t

Y t

dD t

k

D

D t t

dt

0, в периодах S и М ;

1, в остальных периодах;

0, если

;

1, если

;

0, если

;

1, если

.

m

r

n

m

n

n

m

m

n

m

R

A

R

A

R

A

R

A

 

 

 

Здесь

     

 

,

,

,

,

,

n

m

a

d

g

g

– положительные постоянные;

 

A

–

пороговые значения для репрессоров;

1

2

3

,

,

Y Y Y

– пороговые значения

функции энергетического и материального обеспечения клетки

 

Y t

;

Z

T

–

время полураспада вещества

Z

;

     

1

2

3

,

,

Y t Y t Y t

– величины концентраций

постутающих в клетку аминокислот, углеводов и жиров;

C

i

(t), X

i

(t), P

i

(t), R

i

(t)

– показатели концентраций и-РНК, первичных групп протеинов, белков-
ферментов и репрессоров;

1

2

3

, ,

  

– временные параметры;

R

e

(t)

–

концентрация репрессора во внешней среде;

 

Э t

– концентрация

эффекторов; , ,

S

t t T

– текущее время, время, отсчитываемое с начала

S

-

периода и длительность митоза в целом;

D(t)

– количество ДНК;

D

0

–

предмитотическое количество ДНК;

,

i

 

– бинарные параметры,

характеризующие состояние клетки в период деления;

,

i

n m

– пластические

и митотические полиопероны.

Увеличение объема клетки может являться пусковым механизмом

митотического деления для рассматриваемой модели. Дальнейшее
практическое применение модели клеточного деления привело к некоторым
ее изменениям. Решение задач, связанных с анализом влияния поступающих
веществ в клетку на параметр деления, показало необходимость разработки
модели воздействия уровня аминокислот, углеводов и жиров на отдельные
точки регуляции биосинтеза белка. Кроме того, в ходе вычислительных
экспериментов выяснилось, что для исследования регуляторных механизмов
клеточного размножения достаточно рассматривать взаимодействие двух
антогонистических полиоперонов, вместо трех, как у Б. Сендова и Р. Цанева.
На регуляторном уровне рибосомальный полиоперон определенной нагрузки
не несет (в воздействии на другие опероны активно не участвует) и вместе с
функциональным опероном выражает пластические и метаболические
функции. Последние, по отношению к функции деления, могут быть названы
условно “пластичными”.


background image

49

Данная математическая модель регуляторных механизмов клеточного

деления (4) была реализована на ПЭВМ (Delphi7). Блок-схема
соответствующей машинной модели приведена на рис.

–

4. В модели, после

введения значений коэффициентов уравнений и начальных условий,
определяется текущее состояние клетки по количеству ДНК. Далее
вычисляются новые значения переменных и определяется завершение
отдельных этапов деления.

В ходе отладочных работ определялись значения коэффициентов, при

которых клетка входила в деление и за конечное время проходила все этапы
митотического цикла. За счет уменьшения количества уравнений, вследствие
рассмотрения двух антогонистических полиоперонов вместо трех, общее
время вычислений на РС, необходимое для рассмотрения клеточного
деления, существенно сократилось.

В пятой главе

«Исследование регуляторных механизмов клеточных

сообществ на основе вычислительного эксперимента»

приведены

результаты практической реализации разработанных математических
моделей и методологии имитационного моделирования. Проведен анализ
приспособительных механизмов пищеварительной системы животных
организмов с помощью разработанной методики моделирования клеточных
сообществ.

Рисунок 4 – Блок-схема компьютерной модели

клеточного деления


background image

50

В качестве структурно-функциональной единицы объекта исследования

принята система крипта-ворсинка (КВ) слизистой оболочки кишечника.

Изучены

вопросы

молекулярно-генетических

механизмов

взаимодействия гепатоцитов и вирусов гепатита с применением моделей
регуляторики внутриклеточных процессов на примере вирусного гепатита В.
В ходе количественных исследований были получены следующие режимы
рассматриваемого процесса: очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные
колебания, резкие деструктивные изменения, которые определяют
различные клинические формы заболевания (рис. 5).

a

b

c

d

Рисунок 5 –

Траектории

взаимодействия молекулярно-генетических систем

гепатоцита (

X

(

t

)) и вируса гепатита (

Y

(

t

)) (а – автоколебания, b – нерегулярные

колебания (хаос), c, d – варианты “черной дыры” (траектории идут справа налево))


Разработанная

программа

получения

решений

уравнений

взаимодействия молекулярно-генетических систем гепатоцита (

X

(

t

)) и

вирусов гепатита B,D (

Y

(

t

),

Z(t)

)

позволяет проводить количественное

исследование на основе "дружественного интерфейса" (рис. 6).

Проведено количественное исследование механизмов регуляции

численности

клеток

фолликула

щитовидной

железы

на

основе

целенаправленных вычислительных экспериментов на основе созданной
программы (рис. 7) в отдельных фазах их жизнедеятельности (деления – М

,

роста и развития – В

1

,

дифференцировки – D, выполнения специфической

функции образования гормонов – S и старения – В

2

) с помощью


background image

51

дифференциальных уравнений регуляторики функциональной единицы
клеточных сообществ. Естественная гибель клеток (апоптоз) осуществляется в
фазах D

,

S

и В

2

.

Рисунок 6 –

Программа получения решений уравнений взаимодействия

молекулярно-генетических систем гепатоцита (

X

(

t

)) и вирусов

гепатита B,D (

Y

(

t

),

Z(t)

)

Рисунок 7 – Программа для анализа механизмов регуляции

численности клеток фолликула щитовидной железы


ВЭ показывают, что последовательное увеличение параметра нагрузки

(параметра, выражающего скорость деления клеток в пролиферативном пуле


background image

52

фолликула щитовидной железы) приводит к последовательным переходам с
режима стационарных состояний к режиму регулярных колебаний

,

далее к

режиму нерегулярных колебаний численности клеток фолликула щитовидной
железы, завершающимся режимом резкого деструктивного уменьшения
воспроизводства клеток фолликула щитовидной железы

.

В области

нерегулярных колебаний численность популяции клеток фолликула
щитовидной железы ведет себя непредсказуемым образом, а в области «черной
дыры» происходят резкие деструктивные изменения. Они заканчиваются
остановкой деления пролиферативных клеток фолликула щитовидной железы.

Проанализированы

закономерности

функционирования

СД4

лимфоцитов в норме и при ВИЧ-инфекции. В области нерегулярных
колебаний численность популяции СД4 лимфоцитов ведет себя
непредсказуемым образом, а в области «черная дыра» происходят резкие
деструктивные

изменения,

заканчивающиеся

остановкой

деления

пролиферативных клеток тимуса, воспроизводящих СД4 лимфоцитов. В
данном методе модельных исследований для возникновения СПИД
привлечение концепции “предела Хейфлика” не является обязательным.

Таким образом, структурно-функциональная организация и механизмы

управления клеточных сообществ, как показывают экспериментальные
данные и теоретические разработки, являются едиными для растительных и
животных

организмов.

Существующие

общность

структурно-

функциональной организации и механизмов управления клеточных
сообществ живых систем позволяют выделить функциональную единицу их
клеточных сообществ (ФЕКС).

Модельное обеспечение исследований механизмов регуляции клеточных

сообществ должно состоять из:

- базовой модели количественных взаимоотношений клеток ФЕКС;
- минимального класса моделей регуляторных механизмов клеточных

функций ФЕКС (деление, дифференцировка, выполнение специфических
клеточных функций, старения);

- имитационной клеточной модели ФЕКС с учетом пространственно-

временной организации клеток и их внутриклеточных процессов.

Предложенная методика имитационного клеточного моделирования

развития живых систем позволила эффективно провести анализ:

- регуляторных механизмов развития клеточных сообществ;
- регуляторных механизмов пищеварительной системы;
- регуляторики взаимосвязанной деятельности генетических систем

клеток печени и вирусов гепатита;

- регуляторных механизмов численности клеток фолликула

щитовидной железы в норме и при злокачественных новообразованиях;

- механизмов развития СПИД при поражении организма ВИЧ-

инфекцией.

В результате анализа экспериментальных и теоретических данных, вы-

явлены общие закономерности структурно-функциональной организации


background image

53

клеточных сообществ растительных и животных организмов, что позволило
провести формализацию большого круга задач по исследованию механизмов
регуляции живых систем на основе выделения функциональной единицы
клеточных сообществ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенных исследований получены следующие основные

результаты:

1.

Сформулированная

принципиальная

структурно-функциональная

организация клеток, объединенных выполнением общих клеточных функций

–

функциональная единица клеточных сообществ (ФЕКС), позволяет с

единых позиций провести анализ механизмов управления клеточных
сообществ многоклеточных организмов. Формулировка ФЕКС открывает
широкие возможности при математическом моделировании наиболее
универсальных, свойственных всем реальным клеточным сообществам,
механизмов управления растительных и животных организмов на
надклеточном уровне организации.
2.

Разработанные общие подходы исследования растительных и

животных организмов на основе моделирования количественных
соотношений клеток (класс А), клеточных функций (класс В) и
имитационного клеточного моделирования (класс С) с использованием
ФЕКС позволяют создать модельное и программное обеспечения
вычислительного экспериментирования (ВЭ) для решения задач в области
гистологии и физиологии на субклеточном, клеточном и надклеточном
уровнях организации.
3.

Построенные и качественно исследованные дифференциально-

разностные уравнения количественных соотношений клеток в основных
зонах ФЕКС позволяют осуществлять эффективное моделирование
клеточных сообществ. Выявлено, на основе исследования моделей,
существование сложных форм функционирования клеточных сообществ,
включающих, помимо постоянства численности их клеток, циклическое
изменение, непредсказуемую динамику и эффект "черной дыры".
4.

Показано, на основе разработанной и реализованной методики учета

динамики объема клетки при моделировании ее основных функций, что
характер изменения объема является одним из регуляторных механизмов
клеточной жизнедеятельности.
5.

Установлена,

на

основе

качественного

анализа

решений

соответствующих систем уравнений, приемлемость математических моделей
митоза и дифференцировки для количественного анализа описания основных
закономерностей

деления

и

конкуренции

альтернативных

путей

специализации клеток.
6.

Установлена,

на

основе

проведения

целенаправленных

вычислительных экспериментов, последовательность приспособительных
реакций кишечника при нагружении организма жиром: усиление активности


background image

54

всасывающих клеток, миграция их за счет уменьшения времени
дифференцировки и нахождения в буферной зане, вовлечение растущих,
молодых клеток в деление, возрастание доли делящихся клеток и
уменьшение времени их деления.
7.

Обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов, эффекты

накопления клеток системы крипта-ворсинка в зоне молодых, растущих
клеток и колебания численности (до 30 %) клеток как приспособительных
механизмов быстрообновляющихся клеточных систем к возможным
внешним воздействиям.
8.

Выявлены в ходе вычислительных экспериментов с программой

«Гепатоцит-HBV» следующие режимы рассматриваемого процесса:
очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные колебания, резкие
деструктивные изменения, которые определяют различные клинические
формы

заболевания.

Возможность

прогнозирования

наступления

перечисленных режимов и основных их характеристик позволяет, при
компьютерном сопровождении лабораторных и клинических исследований
инфекционного процесса при гепатите B, устанавливать молекулярно-
генетические

основы

патогенеза,

осуществлять

диагностику

и

прогнозирование характерных этапов течения заболевания гепатитом B.
9.

Обнаружены в ходе вычислительных экспериментов с компьютерной

моделью регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной
железы режимы стационарного состояния и устойчивых колебаний с
нормальным функционированием, режима угасания с естественной гибелью
клеток – апоптозом, нерегулярного поведения с опухолевым развитием и
эффекта «черная дыра» с патологической смертью клеток – некрозом.
10.

Установлена

возможность

применения

разработанных

функционально-дифференциальных уравнений для анализа механизмов
патогенеза ВИЧ-инфекции без привлечения концепции “предела Хейфлика”.
















background image

55

SCIENTIFIC COUNCIL 16.07.2013.Т/FM.29.01 AT TASHKENT

UNIVERSITY OF INFORMATION TECHNOLOGIES AND NATIONAL

UNIVERSITY OF UZBEKISTAN ON AWARD OF SCIENTIFIC DEGREE

OF DOCTOR OF SCIENCES

TASHKENT UNIVERSITY OF INFORMATION TECHNOLOGIES

SAIDALIEVA MAHRUY

MATHEMATICAL MODELS OF REGULATORY

MECHANISMS OF CELLULAR COMMUNITIES

05.01.07– «Mathematical modelling.

Numerical methods and software complexes»



ABSTRACT OF THE DOCTORAL DISSERTATION

Tashkent – 2016


background image

56

The subject of doctoral dissertation has been registered on

number

30.09.2014/В2014.5.Т305 at the

Suprame Attestation Commission of the Cabinet of Ministers

of Republic of Uzbekistan.

Doctoral dissertation is carried out at Centre for the development of software and hardware

program complexes at Tashkent university of information technologies.

Abstract of dissertation in three languages (Uzbek, Russian and English) is placed on the web-page

of Scientific council (www.tuit.uz) and Information-educational portal «ZIYONET» to the address
www.ziyonet.uz.

Scientific

consultant:

Academician Bekmuratov Tulkun Fayziyevich

doctor of technical sciences, professor

Official

opponents:

Usmanov Rishat Niyazbekovich

doctor of technical sciences, professor

Yuldashev Tadjimat

doctor of technical sciences

Turakulov Xolbo'ta Abilovich

doctor of technical sciences, professor

Leading

organization:

Samarkand State University


Defense of the dissertation will take place in «09» april 2016 at 10

00

o’clock at a meeting

of the scientific council 16.07.2013.Т/FM.29.01 at the Tashkent University of Information
Technologies and National University of Uzbekistan. (Address: 100202, Tashkent, Amir Temur
str. 108. Ph.: (99871) 238-64-43; fax: (99871) 238-65-52; e-mail: tuit@tuit.uz).

Doctoral dissertation could be reviewed in Information-resource center of the Tashkent

University of Information Technologies (registeration number № 2513). (

Address:

100202, Tashkent,

Amir Temur str., 108. Ph.: (99871) 238-65-44).



Abstract of dissertation sent out on «07» march 2016 y.

(Dispatching protocol № 09 on «07» march 2016 y.)


Х.К.Aripov

Chairman of scientific council on award of scientific

degree of doctor of physics-mathematics sciences,

professor

M.S.Yakubov

Scientific secretary of scientific council on award of

scientific degree of doctor of sciences D.T.S., Professor

N. Ravshanov

Vice chairman of scientific seminar under scientific

council on award of scientific degree of doctor of

sciences D.T.S.


background image

57

Introduction (Annotation of doctoral dissertation)

The topicality and significance of the subject of dissertation.

Worldwide development of the theory and practice of mathematical

modeling of the regulatory mechanisms functioning (regulyatorika) of living
systems at the main hierarchical levels of the organization is connected with
successful application its to biology, medicine and agriculture, because it allows to
choose the most effective ways for prophylaxis and treatment of number of
diseases, for agricultural techniques of cultivation and plant selection, to creation
various products of biotechnology. According to WHO forecasting, the number of
cases of genetic diseases will continue to grow from 14 million in 2012 to 22
million in the next decade. In European countries adopted a national strategy on
research of regulatory mechanisms of rare genetic diseases, and the program
"Horizon 2020" running is considered as beginning of new era in the financing of
scientific research in the EU. The budget of "Horizon 2020" for the period 2014-
2020 is 80 billion euros in the prices of 2011. If the funds index allotted in 2013
for the study of regulatory mechanisms of cells are 6.7% of the total EU budget,
according to estimates, the index will increase to 8.5% in 2020. Since 2014
International research consortium of genetic diseases have already embarked on
unprecedented scale of international scientific cooperation in the study of the
regulatory mechanisms of living systems.

After discovering regulatory micro-RNA molecules at the beginning of this

century there exist intensively growing number of works devoted to the
development and practical application of mathematical modeling methods of
different regulatory mechanisms of the cell. Although large-scale international
studies on cell’s regulatory mechanisms are expanded (the budget of the "Human
Genome" project was more than 3 billion dollars), the interpretation of genome
data is still not carried out, its regulatory mechanisms are not clarified in detail.

In this regard, it is especially actuial to analyse hierarchical interconnection

of cellular communities of living systems at different levels of its organization; to
develop conceptual model of regulatory mechanisms of cellular communities; to
analyse possible formation laws of functional communities; revealing the basic
association regularities of multicellular organisms, cells in the cell community to
perform specific functions of the organisms; to develop model to ensure the
population dynamics of the major research cellular groups that make up the
cellular community; development of cell’s simulation models based on the spatio-
temporal organization of cells and intracellular processes, to create mathematical
models of quantitative relationships of cells on the basis of a system of differential
equations with delayed argument; a qualitative and comparative analysis of
mathematical models of cell division and cell differentiation, taking into account
the dynamics of the volume; elimination of the quantitative relationship between
the parameters of the model of cell division and the change in volume; study of
mechanisms of sustainable functioning of organs and tissues as a whole in the
performance of specific functions.


background image

58

The dissertation significance is characterised by creation of programs

complex on the basis of modern achievements of information technologies,
mathematics, medicine and biology that allows to develop new effective methods
and algorithms of living systems programming, the high computer technologies in
medicine and biology; to create new diagnostic and therapeutic strategy in
treatment of people, highly effective medical products, to improve the processes
directed on public health care.

The dissertation fulfils the tasks one is charged with accordance with the

Ruling of the President of the Republic of Uzbekistan №1730 "On measures for
further implementation and development of modern information and
communication technologies" on March 21, 2012 and the Ruling of the President
of the Republic of Uzbekistan № PP 2221 "On the state program to further
strengthen reproductive health, maternal health, child and adolescent in Uzbekistan
for the period 2014-2018 years" on August 1, 2014.

Research conformity to the priority directions of development of science

and technologies of the Republic.

The dissertation is carried out according to priority directions of

development of science and technology

4 «The development of information

and information-communication technologies» and PPI-5 «Working out of
information technologies, telecommunication networks, hardware-software tools,
methods and systems of intellectual management and training, directed on increase
of information level of society»,

Review of international scientific researches related to the subject of

dissertation.

Research on quantitative investigations of cellular regulatory mechanisms,

structural-functional formation at the norm and anomalies, definition laws of its
functioning, creation of computer models algorithms describing interconnected
temporal-space relations between elements, software for computer experiments,
methods numerical experiments for solving problems in biology and medicine
intensive are and reached certain successes by scientific centres and universities
such as University of Connecticut,

Virtual Cell (USA), University of Edinburgh,

CellDesigner (Great Britain), Laboratory for Bioinformatics, Keio University, E-
Cell (Japan), Systems Modeling Laboratory, NetBuilder (Poland), Bioinformatics
Research Center, WebCell (Koreas), CNRS-BIP, Marseille, SBML (France),
Center for Bioinformatics Tübingen (ZBIT), SBMLsqueezer (Germany), Institute
of cytology and genetics, Novosibirs, “Eloctonic cells” (Russia) and others.

Applying the techniques of information technology, mathematical

simulation of cell functioning, in the world a number of scientific results on
modelling regulatory mechanisms of cells are obtaned, in particular, the following:
on the basis of kinetic models established genetic regulatory database (BioModels
Database, EMBL-EBI, BI, Caltech (UK)); developed a set of software products for
computing experiments in the field of genetic engineering (MGSmodeller,
MGSmodelsDB (Russia)); developed methods for studying biochemical reactions
in the cell (Sabio RK, Scientific Databases and Visualisation Group, H-ITS


background image

59

(Germany)); suggested specific software for cell functioning CellML modeling
(CellML Model Repository, Gene Ontology (New Zealand)); developed methods
for the simulation of cellular communities (Centre for Nonlinear Dynamics
(Canada)); developed information technology tools for quantitative studies of cell
functioning (Systems Biology Research Group, Bioinformatics Programm,
CancerSysBio (USA)); developed model software concerning the regulation of
molecular-genetic systems (Macromolecular Biochemistry Research Center,
INRIA (France)).

Research projects related to the development of mathematical models of

regulatory mechanisms of cellular communities, in particular, in accordance with
the following priority areas: identification of patterns of structural and functional
organization of the regulatory mechanisms of cellular communities of living
systems; creating conceptual models and simulation of regulatory mechanisms of
cellular communities on the basis of the functional units of cellular communities,
taking into account the spatial and temporal and quantitative relations, inter-
element cooperativeness; modeling the division process, growth, differentiation,
cells performing specific functions; the creation of information technology tools of
mathematical modeling taking into account the effect of changes in cell volume on
the parameters of the equations are carriyed out.

Level of the study the problem.

The problems of creation and improvement of models that take into account

complex regulatory processes of living organisms to solve theoretical and practical
tasks on development of information technology tools for regulatory mechanism
of living systems cellular communities, applying the theory of linear programming,
a stoichiometric modeling technology, methods of discrete, stochastic and hybrid
approaches based on ordinary differential equations, partial differential equations,
differential-functional equations are considered by scientisis such as Leon Glass
(Centre for Nonlinear Dynamics), Bernhard Palsson (Systems Biology Research
Group), James D. Murray (University of Oxford), Andreas Gisel (Institute for
Biomedical Technologies), Wojciech Karlowski (Institute of Molecular Biology
and Biotechnology), Andrey Kajava (Macromolecular Biochemistry Research
Center), Rubem P. Mondaini (BIOMAT Consortium) and others.

Quantitative study of living systems, using the methods of modeling cellular

communities, cellular functions, studies related to the definition of regulation
mechanisms of molecular-genetic systems, conducted by number of scientists,
including J.F. Bailey; AB Ruby; I. Prigojin; VA Ratner; VN Novosel; OG
Chorayan; P.J. Murray shows that to date, developed mathematical models on the
level of phages, cell functions, cell communities of organisms and populations.
Also achieved a certain degree of positive results by such as scientists Strohman;
J.E. Bailey; R. Ramakrishna; JL Gordeeva in biotechnology, D.R. Wada; D.W.A.
Bourne; S. Neuhoff in medicine, C. Cobelli, D.M. Foster, M .; Hakman, Groth T .;
D. Noble in pharmacology and RA Polouektov; D. G. Rossiter; G. Alexandre, VV
Petrenko in agriculture.


background image

60

The works devoted to different types of mathematical modeling of living

system regulatory mechanisms, B. Goodwin, J.Smith, M. Eigen, V.A. Ratner, E.E.
Selkova, D.S. Chernavsky (subcellular level); Antomonov, Sendov, R. Tsanev
(cellular level); L.I. Lischetovich, Y. Kibardin, K.K. Dzhanseitov (organ-tissue
level); N. Rashevsky, AM Molchanov, GI Marchuk (organismal level) and other
are discovered basics mechanisms of biosystem regulation at considered levels,
given the use of mathematical modeling to solve medical and biological problems,
and analysis of biological processes. However, to date, there is no single approach
to the creation of a system of mathematical models and effective methods for the
quantitative analysis of the functioning of the regulatory mechanisms of cellular
communities, taking into account spatial and temporal organization, practically
there are not research on the study of non-linearity and cooperative biological
processes on the basis of allocation of functional unit of cell communities.

Connection of dissertational research with the thematic plan of scientific-

research works

is reflected in the following projects: P-20.16, "Toolkit of

information technology in gene, cellular engineering and biotechnology" (2003-
2005); А-9-152, "Creation of toolkit of information technology of cellular
virologic bases chronic hepatitis viruses pathogenesis (on an example of hepatitis
D virus" (2006-2008); А-14-010, "Toolkit of information technology of regulatory
mechanisms of organs and tissues at cellular level" (2006-2008); FА-F1-F011,
«Creation of theoretical bases, methods and toolkit of information technology of
optimum control of living systems regulatorika» (2007-2011); № FА-А17-F009,
«Working out of toolkit of information technology of management biosystems
regulatorika at organismal level in norm and at anomalies» (2009-2011); F4-FA-
F006, «Creation of theoretical bases and methods of information technology of
living systems regulatorika» (2012-2016).

Purpose of the research

is

to develop complex of mathematical models and

methodology for imitating modeling of regulatorika of cellular communities of
living systems with taking into account temporal relations.

Tasks of the research.

To achieve thesis’s aims the following tasks are set

and realized

:

analysis of regulatory mechanisms of cellular communities of living systems

and revealing of laws of its structurally-functional organization;

development and research of mathematical models of quantitative relations of

cells in the functional unit of cellular communities (FUES) at various levels of its
organization;

working out of methodology of imitating modeling of cellular communities

with account of temporal relations;

development algorithms of computer realization of the created models,

determinated spatio-temporal relations between FUES elements;

working out program complexes for the organization of computing

experiments for revealing functioning laws of cellular communities at norm and at
anomalies;


background image

61

developing an information technologies for the computing experiments

directed for decision of the problems arising in biology and medicine;

practical realization of the developed mathematical models and methodology

of imitating modeling.

Objectives of the research are

regulatory mechanisms of functional unit of

cellular communities of living systems.

Subject of the research -

mathematical models and the software of

quantitative researches of regulatorika of cellular communities.

Methods of the research.

Mathematical modeling, methods for working out

model and software for regulatory mechanisms of living systems at level of
cellular communities, the theory of qualitative analysis of the functional-
differential equations.

Scientific novelty.

Developed conceptual model of regulatory mechanisms of cellular

communities based on introducing the functional unit of cellular communities
(FUES), consisting of dividing, growing, differentiated, carrying out the specific
functions, ageing cellular groups functioning interconnected as a unit;

Imitating cellular FUES models taking into account the existential cells

organisation and their endocellular processes, and also mathematical models of
quantitative mutual relations of FUES cells on the basis of system of the
differential-delay equations are developed;

Developed integrated class of mathematical models of regulatory mechanisms

of FUES cellular functions in which there are models of cellular division,
differentiations, performance of specific cellular functions and ageing;

Carried out qualitative and comparative analysis of mathematical models of

quantitative relationships between FUES cells and cell differentiation on the basis
of criteria of adequacy, compactness and testability and selected class of nonlinear
functional differential equations;

The account of cell volume dynamics is made during developing models of

cellular functions, new quantitative dependence between parametres of model of
cellular division and volume dynamics is revealed;

Developed, taking into account the non-linear relationships, self-control, final

product inhibition and associativity, new methods of cellular community
simulation, algorithms and model’s computer realization.

Developed the information technology and software for computational

experiments with the aim of solving the problems of biology and medicine in the
field of models construction of interrelated processes of cellular communities
regulatory mechanisms.

Practical results of the research

consist in the following:

- it is established, on the basis of the qualitative analysis of the developed

mathematical models of quantitative ratio of cells in the allocated functional unit of
cellular communities (FUES) at various levels of its organization, an acceptability
of the quantitative analysis of the description of the basic laws of cellular division
and a competition of alternative ways of cells specialization;


background image

62

- it is revealed, on the basis of model research, existence of difficult forms of

functioning cellular communities including, besides number constancy of cells,
cyclic change, unpredictable dynamics and effect of "black hole";

- it is defined, on the basis of carrying out purposeful computing experiments

during practical realization, sequence of adaptive reactions of intestines at loading
organism by fat: activity rising of absorbing cells, their migration owing to
reduction of differentiation time and staying in buffer zone, involving of growing,
young cells into division, number increase of divided cells and time reduction of
their division;

- founded during computing experiments, effects of accumulation of system

crypt-fiber cells in zone of young, growing cells and number fluctuations (to 30
%) of crypt-fiber cells as adaptive mechanisms of rapidly-renew cellular systems to
possible external influences;

- established, during computing experiments with a program complex

«Gepatocyte-HBV», the following modes of considered process: clarification,
symbiosis, regular and irregular fluctuations, sharp destructive changes which
define various clinical forms of disease. Possibility of forecasting of approach of
the listed modes and their basic characteristics allows, at computer support of
laboratory and clinical researches of infectious process at hepatitis B, to define
molecular-genetic bases of pathogenesis, to carry out diagnostics and forecasting
of characteristic stages of disease course during hepatitis B;

- founded, during computing experiments with computer model of a

regulatorika of cellular communities of thyroid gland follicle, modes of stationary
condition and steady fluctuations with normal functioning, regimes with
programmed cells death - apoptosis, irregular behavour with tumoral development
and «black hole» effect with pathological death of cells - necrosis;

- established possibility of application of the developed functional-differential

equations for the analysis of pathogenesis mechanisms of HIV infection without
“Hayflick limit” concept attraction.

Reliability of obtained results

are

based on fact that the mathematical

models of regulatory mechanisms of cellular communities constructed on base of
the firmly established biological laws, i.e. biological (or conceptual) model is
created and it is accepted as etalon object. Also it is realized computer search of
suitable model based on mechanism of cellular regulatorika: rough correction by
change of activity parameter values of nuclear processes, average correction by
change of parameter values of interaction between nucleus and cytoplasm and thin
regulation by change of parameter values of functioning cytoplasmatic systems,
stage by stage estimating degree of correct reflection of biological model.

Theoretical and practical value of results of the research.

The theoretical

importance of the received researching results is that methods, models, algorithms
and software for quantitative researches of cellular communities and the
developed methods of modeling their regulatory mechanisms allow to synthesize
the general theory of modeling living systems at cellular and subcellular levels of
the organization.


background image

63

The practical importance of work consists in the fact that the created program

complex for imitating modeling cellular communities can be used both at the
analysis of real cellular communities, and at synthesis of their efficient control.
The offered model and program complex to research control mechanisms of
cellular communities is basis for carrying out computing experiments on imitating
models of living systems. The imitating cellular model of crypt-fiber system - a
functional unit of a mucous membrane of intestines - can be applied at computing
experiment on research of adaptive reactions of digestive system. The developed
functional-differential equations of regulatorika of the interconnected activity
between molecular-genetic systems of hepatocytes and hepatitis B viruses allow to
quantitatively investigate on the basis of the qualitative analysis and computer
researches, the basic laws of infectious process in hepatocytes during hepatitis B,
to establish molecular-genetic bases of pathogenesis, to carry out diagnostics and
forecasting of characteristic stages of hepatitis B disease. The methods are
constructed on the basis of existing biological experimental data, theoretical
propositions about the structurally functional organization of thyroid gland at
cellular level, method of modeling regulatory mechanisms of living systems and
the regulatorika equations of cellular communities, cellular community of thyroid
gland follicle allows to carry out the quantitative analyzing regulatorika of number
of cellular community of thyroid gland follicle at norm and neoplasms.
Mathematical modeling regulatorika of cellular community of immune system can
be applied at computing experiment on research of CD4 lymphocytes number
dynamics at norm and in the course HIV infection.

Implementation of the research results

. Using models of cellular

communities regulatory mechanisms for decisionmaking in definition of the origin,
development and repercussions of diseases, connected with regulatory mechanisms
disturbance of cellular communities, to improve the accuracy of early diagnosis in
1.5-twice, and to optimize treatment strategies by 35-40% and will provide
economic efficiency by saving expensive natural experiments, at planning
experimental work in biology and medicine for more than 120.5 million sum
annually. (Certificate №02-8/677 of 02/04/16, Ministry for Development of
Information Technologies and Communications of the Republic of Uzbekistan,
Certificate

№ 84-3/49 of 1 march 2016 year, Ministry of Health of the Republic of

Uzbekistan).

Approbation of the work.

The basic theoretical and practical results were

presented at "Artificial life" (Spain, Grenada, 1995), on 14 international congress
on cybernetics (Belgium, 1995), On X congress on cybernetics and systems
(Romania, Bucharest, 1996), on 9 World Congress on Medical Computer science
(Korea, Seoul, 1998); International Conference “Plant Biology ’ 99 (USA.
Baltimore, 1999); International Conference on Differential Equations (Belgium,
Hasselt, 2003); 20th European Congress of Pathology (France, Paris, 2005);
International Symposium on Dynamical Systems Theory and Its Application to
Biology and Environmental Sciences (Japan, Shizioka, 2004); Workshop"
Complex dynamics and delay effects in coupled systems "(Berlin, 2006);


background image

64

BIOMAT2006

Symposium

(Brazil.

Amazonas,

2006);

International

MultiConference of Engineers and Computer Scientists (Hong Kong, 2006, 2007);
BIOMAT2007 (Rio de Janerio, 2007); Biocomp2007 (Italy, Salerno, 2007);
BIOMAT (Brazil, 2008, 2009, 2010); at III International conference on HIV/AIDS
in the Eastern Europe and the Central Asia (Russia, 2009); On The 8th JSH Single
Topic Conference “HBV Now in Asia”. (Japan, 2009); EASL Monothematic
Conference (Turkey, Istanbul, 2010); International Conference on Mathematical
Methods and Models in Biosciences (Bulgaria, Sofia, 2012); Annual Russian
Congress "Hepatology Today", with the assistance of the European Association on
Studying Liver (EASL) (Russia, 2014, 2015, 2016).

Publication of the results.

It is published 62 scientific works, including 1

monograph, in 8 international scientific journals 13 scientific papers, in 6 national
scientific journals 24 scientific papers, 24 thesises in republic and international
scientifical-practical conferences on a dissertation theme.

Structure and volume.

The dissertation consists of Introduction, five

Chapters, Conclusion, References, contains 200 pages of the text, 37 figures and 2
tables and 3 appendixes.




























background image

65

The main contents of dissertation

In the introduction part

the urgency and demand of the theme of

dissertation is proved, the purpose and problems, and also object and an object of
research are formulated, conformity of research to priority directions of
development of science and technologies in the Republic of Uzbekistan is stated,
scientific novelty and practical results of research are stated, reliability of obtained
results is proved, the theoretical and practical importance of obtained results is
reveals, the list of introductions in practice of research results, data on published
works and dissertation structure are given.

The the first chapter

“Methods for mathematical modeling of regulatory

mechanisms of cells and cellular communities”

is devoted to basic problems of

modeling researches of regulatory mechanisms of cellular communities: to
questions of modeling regulatory mechanisms of cellular functions, application of
methods to mathematical model researches of regulatory of mechanisms of cellular
communities of plants, to analyze necessary preconditions for modeling regulatory
mechanisms of organs and tissues of animal organisms, the critical analysis of
modeling researches of cellular communities.

Fundamental preconditions of researches on mathematical modeling of

cellular functions are works by N.Rashevski, J. Watson and F.Crik, F.Jakob and
Z.Mono, L.N.Seravin, B.Sendov, R.Tsanev, B.Goodwin, B.N.Hidirov, etc. in
which the structurally functional organization of hereditary units, regulatory
mechanisms of intracellular activity and possible ways of their quantitative
description are sequentially opened. Meaning importance of biosynthetic
processes in functioning of biosystems, considering time mutual relations in
system of cells regulation, B.N.Hidirov has developed advanced system of the
equations of protein synthesis

)

(

2

ln

)

(

1

)

(

)

(

1

1

2

1

2

t

C

T

t

R

d

t

P

a

dt

t

dC

i

C

n

j

m

j

ij

n

j

n

j

ij

i

j

j

;

)

(

2

ln

)

(

)

(

3

i

P

T

t

C

q

dt

t

dP

i

P

i

i

i

i

; (1)

)

(

2

ln

)

(

)

(

3

t

R

T

t

P

dt

t

dR

i

R

i

i

i

i

,

where

C

i

(t), P

i

(t), R

i

(t)

are the values characterizing concentration RNA

information, protein-enzymes and repressors;

T

x

is the value characterizing time of

half-decay of substance

X;

{

a

}

,

{

d

}

,

{

q

}

,

{

} are non-negative constants;

1

,

2

are the value characterizing times of transitions of biomolecules in nuclear-
cytoplasm systems;

3

is the time necessary for repression activation;

n

is quantity


background image

66

of functioning genes. The equations (1) used for the quantitative description of
regulation of cellular functions during modeling of cellular communities.

It is shown, that existing models of cellular communities consist of A class

models (V.G. Tjazhelova and others; E.L. Zahozhaja; G.I. Kulik, V.I. Korol, E.S.
Kobylitsky etc.) when in cellular community dynamics of number of
homogeneous cellular groups is considered; B class models (B.Goodwin;
M.Ejgen, P.Shuster; V.A.Ratner, V.V. Shamin; B.N.Hidirov etc.) when from the
quantitative point of view the regulatory mechanisms of the cellular functions are
investigated for considered cellular community and from models of B class
(B.Sendov, R.Tsanev, V.Mateeva, M.Sajdalieva; H.J.W. Mutsairs etc.) when
modeling cellular community has structurally functional character taking into
account dynamics of the spatial organization of various cells and their
endocellular regulatorika.

In the second chapter

“Develop theoretical bases of modelling of cellular

communities”,

results of researches on working out theoretical bases for modeling

regulatory of mechanisms of cellular communities at various levels of their
organization are resulted.

The analysis of literary data (A. Hem, D. Kormak; K.A. Zufarov with co-

authors; P. Kemp, K. Arms; L.N. Seravin and others) shows, that complexity of
the organization of multicellular organisms is caused by evolutionary developed
"work division" between cells and fulfillment of special systems of organs bodies
for performance of the basic vital functions. Research of the cellular organization
of multicellular organisms shows existence of certain subcellular elements of
tissues and organs - the cellular communities which are carrying out their
elementary functions. Cellular communities consist of many thousand the cells
united in homogeneous groups interconnected with each other of cells. Each
cellular community provides the existence by proliferation, differentiation and
fulfillment of specific functions. In cellular community there are exist growing
(after division), buffer (after performance of specific functions) and growing age
cells.

From the point of view of theoretical biology, epimorphism sets of biological

functions of organisms (N.Rashevski) and identity of their components at existence
of the big variety of the spatial organization and functional activity of organs and
tissue of vegetative and animal organisms leads to thought on existence of a
universal subsystem of organs and tissues which are carrying out the basic set of
elementary functions of living organisms (renovation, specialization, metabolism
with environment and fulfillment of specific functions) - a functional unit of
cellular communities (FUES), spatial and functional formation from which makes
organs and tissues of multicellular organisms.

Following

definition

is entered

:

multiplying, growing, differentiating,

carrying out specific functions, ageing cellular groups which are closely
functioning, as an unit, is called functional unit of cellular communities - FUES
(Figure 1). Introduction of FUES concept allows to effectively investigate control
mechanisms in cellular communities using method of mathematical modeling.


background image

67

Here, as well as in case of the concrete cellular communities considered in chapter
1, three ways of mathematical modeling when it is considered number dynamics
of homogeneous groups of cells, regulation mechanisms of cellular functions and
spatio-temporal organization of FUES are possible.

Figure 1 – The basic scheme of cellular mutual relations in FUES. M is the group of

divided cells; B

I

is the growing cells; D is the differentiated cells; S

1

S

2

is the cells which

are fulfilling specific functions; B

2

is the ageing cells; arrows designate transitions in

normal conditions, and dotted arrows are transitions under certain stressful conditions

In the given chapter the general equations of quantitative ratio of FUES cells

presented, questions of its qualitative and quantitative research are considered. If
we have interest in pattern change of cells quantity in FUES separate zones, then
supposing certain assumptions (constancy of transitions time from a zone to zone,
dependence of FUES condition at present only from the previous condition etc.)
we can use methods of discrete analysis. Choosing the transitions operator from
one condition of FUES to another, we can consistently receive all dynamics of
FUES conditions during the discrete moments of time from the initial condition of
FUES expressing cells quantity in separate zones. Imposing certain conditions on
FUES dynamics, we can define values area of transitions operator, i.e. a structural
portrait of model, which will allow us to reveal a possible class of mutual relations
between separate FUES zones. Further, we can define area of acceptable initial
conditions from an observance condition that elements sets in concrete FUES
zones at

T

0

<T

are not empty (

T

is existence time of FUES,

T

0

is a threshold of

FUES maturity). The area of transitions operator values form one FUES condition
into another together with area of admissible initial values allow to investigate
regularities of FUES existence and functioning in various biosystems using
methods of discrete analysis and to use its for getting practical results under the
admitted conditions. If we consider big FUES class then conditions of transitions
time constancy and dependence of FUES condition at present only from the
previous condition may not be observed. In such cases, effective methods of FUES
research are methods of mathematical modeling based on the functional equations.

The third chapter

“Modelling qualitative ratio of cells in FUES”

is

devoted to questions of modeling cellular communities of living systems.
Modeling homogeneous cellular groups functioning based on of equilibrium


background image

68

models of regulatory mechanisms of cells, along with introduction of scale
multipliers, allows developing comprehensible imitating models of cellular
communities of multicellular organisms.

Figure 2 – Basic scheme of time mutual relations in FUES

The concrete equations describing cells quantities dynamics in separate

FUES zones are considered. Let

X

1

(t), X

2

(t)..., X

6

(t)

be the sizes characterizing

quantity of dividing, growing, differentiated, carrying out specific function (for
simplicity in FUES performance of two specific functions is provided) and ageing
cells at the time moment

t

, accordingly.

The most important in functional sense zone in FUES is the division zone

where cells multiplying by mitosis. Reproduction velocity depends on cell quantity
which potentially capable to division, effectors and nutrients. If we admit, that
during evolution FUES were formed with functions useful for an organism then we
can assume, that the effectors quantity and nutrients arriving in division zone
depends on performance degree cellular community of specific functions, i.e. from
quantity of cells in zones S

1

and S

2

.

Account of "pressure of environment" effect (end-product inhibition or

analogue of Novak-Stsillard-Umberger effect) and time mutual relations {

τ

} on the

basis of FUES basic scheme (Figure 2) assumes a choice as a mathematical
apparatus of system nonlinear differential-delay equations during quantitative
research of cellular mutual relations in functional unit of cellular communities of
multicellular organisms.

The developed equations of mathematical model of number dynamics FUES

homogeneous cellular groups (class A) have the following form:

);

(

)

(

))

(

(

)

(

1

2

1

2

1

)

(

6

5

,

4

,

1

1

1

1

6

1

6

t

X

a

t

X

b

e

t

X

a

dt

t

dX

j

j

j

t

X

k

k


background image

69

);

(

)

(

)

(

)

(

)

(

2

3

1

2

3

2

1

1

2

2

t

X

a

b

t

X

b

t

X

a

dt

t

dX

);

(

)

(

)

(

)

(

)

(

3

5

4

2

4

6

3

2

2

3

3

t

X

a

a

b

t

X

b

t

X

a

dt

t

dX

(2)

);

(

)

(

)

(

4

6

3

3

4

4

t

X

a

t

X

a

dt

t

dX

);

(

)

(

)

(

5

6

3

3

5

5

t

X

a

t

X

a

dt

t

dX

).

(

)

(

))

(

)

(

(

)

(

6

3

7

5

5

5

4

6

6

t

X

b

a

t

X

t

X

a

dt

t

dX

Here

a

1

is the parameter expressing resource insurance in proliferative zones;

a

i

, b

1

, b

2

, b

3

are specific velocities of cells migration (

i =

2..., 7

);

d

j

(

j

= 1, 2, …,

6) are the parameter expressing closeness level in cells group of

j

-th zones (

d

j

≥

d> 0

);

τ

j

(

j = 1,2..., 6

) are time mutual relations (the factors expressing times,

necessary for cells migration from a zone in a zone).

In the chapter, existence of the unique continuous decision of the equations

shown at given initial conditions for corresponding time intervals. The developed
program for decisions tests allows carrying out quantitative research based on of
"the friendly interface" (Figure 3). As result of conducted qualitative analysis, it
revealed, that the system (2) has, besides trivial, two positions of balance in the
first quadrant of phase space. If we accept, that in FUES functional zones (В

1

, Д,

С

1

, С

2

, В

2

) the cells behaviour have stationar character then (2) has the following

form

1

(

)

3

1

1

1

( )

(

)

( ),

X t

dX t

PX t

e

X t

dt

2

2

1

3

4 5

2

2

2

6

2

3

4

5

1

3

4

5

3

1

2

3

4

5

6

2

3

4

5

6

6

7

2

1 3

1

2

3

2

3

;

(

) (

)

;

1

.

aa a a a

P

a a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a a

a

a

a

a

a

 

 

 

Its discrete analogue has the following form

3

1

,

k

X

k

k

X

rX e

k=0,1, …

(3)


background image

70

Figure 3 – Display of FUES program

On the basis of the qualitative analysis and computing experiments existence of
difficult forms of functioning of the cellular communities including constancy of
cells number, cyclic change, unpredictable dynamics and effect of "black hole"
(Table) is revealed.

Table – FUES rejimes on the basis of (3)

r

<1.85

[1.85, 4.41) [3.41, 4.39)

4.39

4.75

>6.99

Decisions

(3)

Rest


Stationar

Regular

Cycle

doubling

Irregular

(chaos)

«black

hole»

In the fourth chapter

«Development mathematical models of regulatory

mechanisms of FUES cells functioning»

questions of FUES research taking into

account an intracellular regulatorika are considered. The developed mathematical
models of regulatory mechanisms of biosynthetic activity of cells, cellular division,
a differentiation and specific functions are given. The developed algorithms of
computer realization of the given models are resulted.

As we know, a genome of multicellular organisms we can present as group of

universal, general and specific groups of genes (A.A.Neyfah). According to this,
the cellular functions can divided on universal, the general and specific. Universal
cellular functions are characteristic, basically, for all cells, the general cellular
functions - for the cells united by some generality of functions, and specific
cellular functions are peculiar to separate kinds of cells.

Biosynthetic activity of a cell can be carried in group of universal cellular

functions. Taking into account change of cell volume it is possible to write the
basic equations of regulatory mechanisms of protein synthesis in the following
form (B.N.Hidirov):


background image

71

)

(

2

ln

))

(

(

1

)

(

1

2

1

2

1

1

2

1

2

))

(

(

t

C

b

T

t

t

R

d

e

a

dt

t

dC

i

v

C

l

l

n

j

j

j

ij

t

t

R

d

i

i

l

l

n

j

j

j

ij



;

)

(

2

ln

))

(

(

)

(

1

i

P

b

T

t

t

C

q

dt

t

dP

i

v

P

i

i

i

i

i



;

)

(

2

ln

)

(

)

(

'

t

R

b

T

t

P

q

dt

t

dR

i

v

R

i

i

i

i



.


Where:

C

i

(t)

are a concentration i-PNA in a nuclear at the moment of time

t

,

written from

i

-th operon;

P

i

(t), R

i

(t)

are concentrations of proteins and repressors

in cytoplasm at the moment of time

t; T

X

is time of half-decay of substance

X; d

ij

are matrix elements of inter-operon communications; {

a

}

,

{

q

}

,

{

q’

}

are positive

constants;

τ

1j

(t), τ

2j

(t)

are the functions characterizing factors of delay in system of cells

regulation;

n

is quantity of universal,

l

1

is quantity of the general,

l

2

is quantity of

specific functioning operons and

0

0

(

)

1

ln

( )

X

v

X

V t

T

b

T

V t

,

where

V (t

0

)

is a cell volume during the initial moment of time. Results of the

qualitative analysis show existence such final

1

v

b

,

2

v

b

, that, if

1

2

[

,

]

v

v

v

b

b b

,

then self-oscillations in behavior of considered model of biosynthetic activity of a
cell observed. The account of volume change allows estimating more really factors
values of models and action of regulatory mechanisms of intracellular activity.

Especially the great sense has volume change at cellular division. If we

accept, that volume change law of a cell during division has exponential character:

0

(

)

0

( )

( )

,

t t

V t

V t e

then

b

v

=

. So far as we can consider, that during preparation for division (

T

) the

cell increases on volume twice, then

ln 2

.

T

Then the basic equations of model of cellular division (B. Sendov, R. Tsanev, M.
Saydalieva, B.N. Hidirov; B.N.Hidirov) taking into account cell volume change
have the following form:


background image

72

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

3

2

1

2

1

2

(ln 2)

( )

if

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( )

if

( )

;

1

(

)

(ln 2)

( )

if

( )

;

( )

(

)

(ln 2)

( )

if

( )

;

C

i

C

i

C

i

i

i

C

ij

j

j

C

i

C

i

C

i

i

i

C

T

T

C t

Y t

Y

TT

dC t

T

T

a D t

dt

C t

Y t

Y

TT

d R t

T

T

C t

Y t

Y

TT

dX t

T

T

dt

C t

C t

Y t

Y

TT





 



 

(4)

3

3

3

(ln 2)

( )

if

( )

;

( )

( )

(ln 2)

( ) if

( )

;

(ln 2)

( )

if

( )

;

( )

(ln 2)

( )

if

( )

;

n

n

n

n

m

m

P

n

P

n

P

n

n

n

P

P

i

Pm

m

P

m

m

Pm

T

T

P t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

g X t

P t

Y t

Y

TT

T

T

C t

Y t

Y

TT

dP t

T

T

dt

P t

Y t

Y

TT

 

 





3

3

1

0

( )

( )

(

( )

(

));

( )

( )

( );

( )

( )

;

1

( )

( )

( )

( );

( )

(1

)(2

( )) ;

m

m

n

n

n

n

n

e

R

m

m

m

R

n

e

n

i i

i

D

S

dR t

g X t

h R t

R t

dt

T

T

dR t

g X

t

R t

dt

TT

R t

R t

Э t R t

Y t

Y t

dD t

k

D

D t t

dt


background image

73

0, in S and М periods;

1, in other periods;

0, if

;

1, if

;

0, if

;

1, if

,

m

r

n

m

n

m

m

m

m

m

R

A

R

A

R

A

R

A

 

 

 


Here

     

 

,

,

,

,

,

n

m

a

d

g

g

are positive constants;

 

A

are threshold values

for repressors;

1

2

3

, ,

Y Y Y

are threshold values of function of power and material

maintenance of a cell

 

Y t

;

Z

T

is half-decay time of substance z;

     

1

2

3

,

,

Y t Y t Y t

are sizes of concentration of amino acids, carbohydrates and fats

entering

in to a cell;

C

i

(t), X

i

(t), P

i

(t), R

i

(t)

are indicators of m-RNA, primary

groups of proteins, protein-enzymes and repressors concentrations;

1

2

3

, ,

  

are

time parametres;

R

e

(t)

– repressor concentration in an environment;

 

Э t

is the

concentration of an effector; , ,

S

t t T

are the current time, time counted from the

beginning of the S-period and mitosis duration as a whole;

D (t)

– DNA quantity;

D

0

– DNA ante-mitosis quantity;

,

i

 

are the binary parametres characterising

cells condition during division; all parameters are positive constants;

,

i

n m

are plastic and mitotic polyoperons.

The increase in cell volume can be the starting mechanism for mitotic

divisions for considered model. The further practical application of model of
cellular division has led to its some changes. The decision of the problems
connected with the analysis of influence of arriving substances in a cell on
parameter of division, has shown necessity of working out model of influence of
level of amino acids, carbohydrates and fats on separate points of regulation of
protein biosynthesis. Besides, during computing experiments it was found out,
that for research of regulatory mechanisms of cellular reproduction it is enough to
consider interaction of two antagonistic polyoperons, instead of three, as by
B.Sendov and R.Tsanev. On regulatory level ribosome polyoperon have not
certain role (it don’t participate in influence on others operons) and together with
functional operon expresses plastic and metabolic functions. Then, in relation to
division function, it can named as conditionally "plastic".

The given mathematical model of regulatory mechanisms of cellular

division (4) has been realized on PC (Delphi 7). The block scheme of
corresponding computer model presented in Figure 4. In model, after entering
parameters values of equations and initial conditions, the current condition of a
cell is defined counting DNA quantity. Further new variables values are calculated
and end of separate stages of division defined. During debugging works


background image

74

parameters values at which the cell entered into division were defined and for
final time passed all stages of mitotic cycle.

At reduction of equations, owing to consideration of two antagonistic

polyoperons instead of three, general time of calculations on PC necessary for
consideration of cellular division essentially reduced.

Figure 4 – Block scheme of computer model of

cellular division

In the fifth chapter

«Research regulatory mechanisms of cellular

communities on the basis of computing experiment»,

results of practical

realization of the developed mathematical models and methodology of imitating
modeling are resulted. The analysis of adaptive mechanisms of digestive system
of animal organizms by means of the developed technique of modeling of cellular
communities carried out. As structurally functional unit of research object we
accept the crypt-fiber system (CFS) of intestines mucous membrane.

Questions of molecular-genetic mechanisms of interaction between

hepatocytes and hepatitis viruses studied using regulatorika models of intracellular
processes on an example of hepatitis B viruses. During quantitative researches,


background image

75

following regimes of considered process have been received: clarification,
symbiosis, regular and irregular fluctuations, sharp destructive changes that define
various clinical forms of disease (Figure 5).

a

b

c

d

Figure 5 –

Interaction trajectories between molecular-genetic systems of hepatocytes

(

X

(

t

)) and hepatitis virus (

Y

(

t

)) (a) - auto-fluctuations, b - irregular fluctuations (chaos), c, d -

variants of "black hole” (trajectories go from right to left))

The developed program for getting solutions of equations of molecular-

genetic interaction between hepatocytes (

X

(

t

)) and hepatitis B, D viruses (

Y

(

t

),

Z

(t)

) allows to carry out quantitative research on "the friendly interface" basis

(Figure 6). On the basis of developed program (Figure 7) the quantitative research
of regulation mechanisms of cells number of thyroid gland follicle is carried out on
separate phases of their ability to live (division - M

,

growth and development - В

1

,

differentiations - D, performance of specific function of hormones formation - S
and ageing - В

2

) by means of the differential equations of a regulatorika of a

functional unit of cellular communities. Programmed cells death (apoptosis) is carried
out in phases D

,

S and В

2

. Computer experiments show, that consecutive increase in

loading parameter (the parameter expressing cell division velocity in proliferative
pool of thyroid gland follicle) leads to consecutive transitions from regime of
stationary conditions to regular fluctuations

,

further to irregular fluctuations of cells

number of thyroid gland follicle, coming to the end mode to sharp destructive
reduction of reproduction of cells of thyroid gland follicle

.

In the field of irregular


background image

76

fluctuations numbers of cells population of thyroid gland follicle have unpredictable
behavior, and in area of "a black hole» there are sharp destructive changes.

Figure 6 –

The program for the equations solution interaction between

molecular-genetic systems of hepatocytes (

X

(

t

)) and

hepatitis B, D viruses (

Y

(

t

),

Z (t)

)

They come to end with a division stop of proliferative cells of thyroid gland

follicle.

Figure 7 – The program for analysis of regulation mechanisms of

cells number of thyroid gland follicle cells


background image

77

Functioning regularities of CD4 lymphocytes are analyzed at norm and at

HIV infection. In the field of irregular fluctuations, number of CD4 lymphocytes
population has unpredictable form, and in area of «black hole effect», there are the
sharp destructive changes, which are coming to end with division stop of thymus
proliferative cells, reproducing CD4 lymphocytes. In the given method of
modeling researches attraction of “Hayflick limit” concept is not required for
AIDS occurrence.

Thus, the structurally functional organization and regulatory mechanisms of

cellular communities as show experimental data and theoretical workings out, are
uniform for vegetative and animal organisms. Existing generality of the
structurally functional organization and regulation mechanisms of cellular
communities of living systems allow to allocate a functional unit of their cellular
communities (FUES).

Modeling provision to research regulatory mechanisms of cellular

communities should consist from:

- Base model of quantitative mutual relations of FUES cells;
- The minimum class of models of regulatory mechanisms of FUES cellular

functions (division, differentiation, performance of specific cellular functions,
ageing);

- Imitating cellular FUES model taking into account the existential

organization of cells and their intercellular processes.

The offered technique of imitating cellular modeling development of living

systems has allowed effectively carrying out the following analysis:Regulatory
mechanisms of development of cellular communities; Regulatory mechanisms of
digestive system;Regulatorika of the interconnected activity of genetic systems
between liver cells and hepatitis viruses;Regulatory mechanisms of cells number of
thyroid gland follicle at norm and at cancer; AIDS development mechanisms at
organism lesions by HIV infection. As result of the analysis of experimental and
theoretical data, the general laws of the structurally functional organization of
cellular communities of vegetative and animal organisms that has allowed to spend
formalization of the big circle of problems on research of regulatory mechanisms
of living systems on the basis of allocation of a functional unit of cellular
communities are revealed.

Conclusion

In the course of the research produced the following results:

1. The formulated basic structurally functional organization of the cells united by
performance of the general cellular functions - a functional unit of cellular
communities (FUES), allows carrying out the analysis of regulatory mechanisms
of multicellular organisms’ cellular communities from uniform positions. FUES
formulation opens wide opportunities at mathematical modeling of the most
universal, peculiar to all real cellular communities, regulatory mechanisms of
vegetative and animal organisms at subcellular level of its organization.


background image

78

2. The developed general approaches to research vegetative and animal organisms
on the basis of modeling of quantitative number of cells (A class), cellular
functions (B class) and imitating cellular modeling (C class) using FUES allow to
create modeling and program provision for computing experiments for the
problems decision in the field of histology and physiology at subcellular, cellular
and over-cellular levels of its organization.
3. Constructed and qualitatively investigated differential-delay equations of
quantitative numbers of cells in FUES basic zones allow carrying out effective
modeling cellular communities. It revealed, based on models research, existence
of difficult forms of functioning cellular communities including, besides constancy
of cells number, cyclic change, unpredictable dynamics and effect of "black hole".
4. It shown, based on the developed and realized technique of the account of cell
volume dynamics at modeling of its basic functions, that character of volume
change is one of regulatory mechanisms of cellular ability to live.
5. It is established, based on the qualitative analysis of decisions of corresponding
systems of the equations, an acceptability of mathematical models of mitosis and
differentiation for the quantitative analysis of the description of the basic laws of
division and competition of alternative ways of specialization of cells.
6. It is established, on the basis of carrying out of purposeful computing
experiments, sequence of adaptive reactions of intestines at loading an organism
by fat: activity rising of absorbing cells, their migration due to differentiation time
reduction and finding in buffer zone, involving of growing, young cells into
division, number increase of dividing cells and time reduction of their division.
7. During computing experiments, effects of crypth-fiber cells accumulation in
zone of young, growing cells and number fluctuations (to 30 %) cells as adaptive
mechanisms of rapidly-renewing cellular systems to possible external influences
are observed.
8. Following regimes of considered process are revealed during computing
experiments with «Hepatocytes-HBV» program: clarification, symbiosis, regular
and irregular fluctuations, sharp destructive changes which define various clinical
forms of disease. Forecasting possibility of above-mentioned regimes and their
basic characteristics allows, at computer support of laboratory and clinical
researches of infectious process at hepatitis B, to establish molecular-genetic bases
of pathogenesis, to carry out diagnostics and forecasting characteristic stages of
disease current at hepatitis B.
9. Regimes of stationary condition and steady fluctuations with normal
functioning, programmed cell death (apoptosis), irregular behavior with tumor
development and «black hole» effect with pathological cells death (necrosis) are
found out during computing experiments with computer model of regulatorika of
cellular communities of thyroid gland follicle.
10. Application possibility of developed functional-differential equations for the
analysis of HIV infection pathogenesis mechanisms without “Hayflick limit”
concept attraction is established.


background image

79

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть; I part)

1.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.М., Хидирова М.Б. Регуляторика живых

систем, 2014. - Tошкент: «Fan va texnologiya» нашриёти.- 136 б., ISBN 978-
9943-975-21-7.

2.

Abduvaliev A., Saidalieva M., Hidirova M., Gildieva М. Mathematical

Modeling of the Thyroid Regulatory Mechanisms // American Journal of
Medicine and Medical Sciences, 2015. USA. Vol. 3, No. 3, Pp. 28-32. (14.00.00;
No 2), p-ISSN: 2165-901X,

e-ISSN

:

2165-9036.

3.

Saidalieva M., Hidirova M.B. Functional-differential equations of

biological communities regulatorika // ISJ Theoretical & Applied Science, 2014.
No 4 (12). P. 7-11. Paris, France. (No 20) General Impact Factor, IF=1,5.

p-ISSN

2308-4944,

e-ISSN

2409-0085.

4.

Saidalieva M, Hidirova M.B. Mathematical modeling of genetic

mechanisms of cancer // ISJ Theoretical & Applied Science, 2015. No 1 (21): Р.
84-88. Paris, France. (No 20) General Impact Factor, IF=1,5. p-ISSN

2308-4944,

e-ISSN

2409-0085.

5.

Сайдалиева М. Моделирование регуляторных механизмов

клеточных сообществ многоклеточных организмов // Математическое
моделирование, 2004. Изд-во Наука. Москва.-Том 16. No 10. - С. 67-80.
(05.00.00; No 49), p-ISSN: 0234-0879.

6.

Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н, Сайдалиева М.,

Саатов Т. Компьютерное моделирование регуляторики щитовидной железы
в норме и при новообразованиях // Клиническая лабораторная диагностика,
2010. Изд-во «Медицина». – Москва. - No 7. - С. 23-27. (14.00.00; No 66),
ISSN: 0869-2084.

7.

Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.,

Хасанов А.А., Мусаева Ш.Н., Саатов Т. Использование компьютерной
модели в исследовании динамики пролиферации клеток фолликула
щитовидной железы // Клиническая лабораторная диагностика, 2012.
Медицина. – Москва. - No 4. - С. 22-25. (14.00.00; No 66), ISSN: 0869-2084.

8.

Сайдалиева М. Механизмы управления клеточных сообществ:

моделирование функций растительных и животных организмов // Проблемы
информатики и энергетики, 1998. - Ташкент, - No 5, - С. 13-17. (05.00.00; No
5), ISSN

2010

-7

242.

9.

Сайдалиева М. Механизмы управления клеточных сообществ:

имитационное моделирование // Проблемы информатики и энергетики, 1998.
– Ташкент. - No 6. - С. 6-10. (05.00.00; No 5), ISSN

2010

-7

242.


background image

80

10.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: общие

закономерности // Докл. АН РУз, 1998. - Ташкент. - No 10. - С. 14 -18.
(05.00.00; No 9), ISSN

1019-8954.

11.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: норма и

аномалии // Докл. АН РУз, 1999. – Ташкент. - No 3. - С. 15-18. (05.00.00; No
9), ISSN

1019-8954.

12.

Гильдиева М.С., Абдувалиев А.А., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.,

Хидирова М.Б. Моделирование и управление регуляторики щитовидной
железы в норме и при новообразовании // Проблемы информатики и
энергетики, 2007.- Ташкент. - No 5-6. - С. 17-22. (05.00.00; No 5), ISSN

2010

-

7

242.

13.

Сайдалиева М., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б.

Перспективы применения результатов математической вирусологии (на
примере гепатита Д) в клинической практике // Проблемы информатики и
энергетики, 2008. – Ташкент. - No 6. - С. 27-32. (05.00.00; No 5), ISSN

2010

-

7

242.

14.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Уравнения

регуляторики и оптимальное управление живыми системами // Проблемы
информатики и энергетики, 2009. – Ташкент. - No 1. - С. 21-27. (05.00.00; No
5), ISSN

2010

-7

242.

15.

Гильдиева А.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Моделирование

механизмов управления численностью клеточных сообществ эпидермиса
// Проблемы информатики и энергетики, 2009.-Ташкент. - No 3. С. 14-19.
(05.00.00; No 5), ISSN

2010

-7

242.

16.

Сайдалиева М. Качественный анализ механизмов управления

клеточной регуляторикой иммунной системы при патогенезе ВИЧ-инфекции
// Проблемы информатики и энергетики, 2010.-Ташкент. - No 3. - C. 34-39.
(05.00.00; No 5). ISSN

2010

-7

242.

17.

Сайдалиева М., Хасанов А.А. Моделирование механизмов

управления регуляторикой клеток фолликула щитовидной железы
//Проблемы информатики и энергетики, 2012.- Ташкент. - No 1. - C. 35-41.
(05.00.00; No 5). ISSN

2010

-7

242.

18.

Хидирова М.Б., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.

Математическое моделирование молекулярно-генетических механизмов
хронического вирусного гепатита Д // Инфекция, иммунитет и фармакология,
2006.-Ташкент. - No 5. - C. 116-118. (14.00.00; No15), ISSN 2181-5534.

19.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б.

Модельное исследование механизмов взаимосвязанной деятельности
гепатоцитов и вирусов гепатита // Узбекский биологический журнал, 2006. -
Ташкент- No 1-2. - С. 68-71. (14.00.00; No 5), ISSN 0042-1685.

20.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б.

Исследование молекулярно-генетических механизмов поражения клеток
печени вирусами гепатита «А» методами вычислительного эксперимента //


background image

81

Инфекция, иммунитет и фармокология, 2006.- Ташкент. - No 2. - С. 115-119.
(14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

21.

Гильдиева М.С., Абдувалиев А.А., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.,

Хидирова М.Б. Математическое моделирование и управление регуляторики
щитовидной железы в норме и при новообразовании // Журнал
теоретической и клинической медицины, 2008. No 2. С. 81-85. (14.00.00; No
3) ISSN

2091

-

5853.

22.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Количественный анализ

механизмов управления клеточной регуляторикой иммунной системы в
патогенезе ВИЧ-инфекции // Инфекция, иммунитет и фармакология, 2010. –
Ташкент. - No 1-2. - C. 23-27. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

23.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Алиев Б.Р. Моделирование

последовательного осуществления молекулярно-генетических процессов при
инфекции гепатоцитов вирусами гепатита B // Инфекция, иммунитет и
фармакология, 2014. Научно-практический журнал. – Ташкент.- No 3. -
С.106-112. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

24.

Cайдалиева М., Хидирова М.Б., Алиев Б.Р. Анализ клеточных

регуляторных основ патогенеза вич-инфекции // Инфекция, иммунитет и
фармакология, 2015. Научно-практический журнал. No 6. Ташкент. С.102-
105. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

25.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: норма и

аномалии // Докл. АН РУз, 1999.-Ташкент. - No 3. - С. 15-18. (05.00.00; No 9),
ISSN

1019-8954.

II бўлим (II часть; II part)

26.

Saidalieva M. Modelling of Regulation Mechanisms of Cellular

Communities // Scientiae Mathematicae Japonicae, 2003. Published bimonthly by
International Society for Mathematical Sciences, Kyoto University - Japan, Vol.
58. No 2. P. 415-421, p-ISSN 1346-0862, e-ISSN 1346-0447.

27.

Saidalieva M. Simulation of cellular communities mechanisms //

Scientiae Mathematicae Japonicae, 2006. Published bimonthly by International
Society for Mathematical Sciences, Kyoto University - Japan, Vol. 64. No 2. P.
469-478. p-ISSN 1346-0862, e-ISSN 1346-0447.

28.

Aliev B.R., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M. Quantitative Study

of Cellular Mechanisms of HIV Infection’s Pathogenesis // Engineering Letters,
2007. China, Hong Kong.13:3. P. 304-307. (3) IF: 5,57. p-ISSN

1816-093X, e-

ISSN

1816-0948.

29.

Saidalieva M. Mathematical and Computer Modelling Regulatorika of

Organisms Cellular Communities at Anomalies // Scientiae Mathematicae
Japonicae, 2008. Published bimonthly by International Society for Mathematical
Sciences, Kyoto University – Japan. Vol. 67. No 2. P. 161-171. p-ISSN 1346-
0862, e-ISSN 1346-0447.


background image

82

30.

Saatov T.S., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Mathematical

Modeling of Apoptosis Regulatory Mechanisms // World Scientific Books, 2006.
P. 1-17. USA, New Jersey. (2) Journal Impact Factor IF: 0,9. ISBN: 978-981-281-
232-2 (hardcover).

31.

Aliev B.R., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Mathematical

and computer modeling of molecular-genetic mechanisms of liver cells infection
by hepatitis B virus // World Scientific Books, 2007. P. 89-103. USA, New Jersey.
(2) Journal Impact Factor IF: 0,9. ISBN: 978-981-281-232-2 (hardcover).

32.

Хидиров Б.Н., Алиев Б.Р., Сайдалиева М., Хидирова М.Б.

Моделирование и диагностика регуляторики печени в норме и при вирусных
гепатитах // Клиническая медицина Казахстана. - Казахстан, 2007. - No 2(9).
- С. 13-15,(5) Global Impact Factor IF: 0,6.p-ISSN

1812-2892, e-ISSN

2313

-

1519.

33.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б.

Моделирование и прогнозирование исхода гепатита Д // Клиническая
медицина Казахстана, 2007.- Казахстан, - No 2(9). - С. 22-24, (5) Global
Impact Factor IF: 0,6., p-ISSN

1812-2892, e-ISSN

2313

-

1519.

34.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б.

Сравнительные особенности регуляторных механизмов клеток печени в
норме и при вирусном гепатите Д в случае коинфекции // Актуальные
вопросы гепатологии, 2008.- No 7. Витебск.- С. 41-43.

35.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Хидиров

Б.Б. Сравнительные особенности моделирования регуляторики клеток печени
в норме и при хронических вирусных гепатитах В и Д // Вестник врача,
2007.- Ташкент. - No 2. - С. 135-137.

36.

Сайдалиева М., Хидиров Б.Н. Математическое моделирование

хлопчатника с переменной архитектоникой // Известия ВУЗов, серия
технических наук, 2000. - Ташкент, - No 3. - С. 193-197.

37.

Сайдалиева М., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б.

Возможности и перспектива применения достижений математической
вирусологии в медицинской практике (на примере гепатита Д) // Проблемы
биологии и медицины, 2008. – Ташкент. - No 2 (52). - С. 52-53.

38.

Абдувалиев А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.,

Хасанов А.А. Использование компьютерной программы моделирования
регуляторики щитовидной железы в образовательном процессе высшей
школы // Вестник развития науки и образования, 2013.- Москва, - No 2. - С.
21-24.

39.

Сайдалиева М. Стресс холатидаги хужайралар функцияси ре-

гуляторикасини тахлил килишнинг модел таъминоти // Алгоритмы, 1998.-
Ташкент. АНРУз. Вып.- 86. - С. 7-17.

40.

Сайдалиева М. Вопросы моделирования регуляторики клеточных

сообществ // Инсон манфаатлари йилига бағишланган “Ўзбекистон
Мустақиллиги – унинг фани ва технологияларини ривожлантириш кафолати”
мавзуидаги иккинчи республика илмий коллоквиуми маърузалари тўплами.
Тошкент, 1998. - С. 310-313.


background image

83

41.

Алиев Б.Р., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Компьютерный анализ

течения вирусного гепатита при изменениях параметра вирусной нагрузки //
Проблемы биологии и медицины, Международный научный журнал. -
Самарканд, 2014. - No 3(79), - С. 88-89.

42.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Нерв тизими жараёнлари

регуляторикасини моделлаштириш хакида // Алгоритмы, 1999, АНРУз.
Ташкент. Вып.- 87, - С. 81-87.

43.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Нерв тизими ва юрак

фаолияти регуляторикасини моделлаштириш // Алгоритмы, 1999.- Ташкент.
АНРУз. Вып.- 87. - С. 114-121.

44.

Hidirov B.N., Saidalieva M. Chaos research in autonomous regulating

systems // Proceedings of the WCIS - 2000. Tashkent. (2000). - P. 138 - 140.

45.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Математическое и

компьютерное моделирование регуляторных механизмов живых систем //
Вопросы

вычислительной и прикладной математики, 2001.Ташкент. -Вып.

109. - С. 106-117.

46.

Сайдалиева М. Моделирование регуляторных механизмов

клеточных сообществ // Труды Международной конференции, посвященной
90-летию А.А. Ляпунова, Новосибирск, Россия, 8-11 октября, 2001,
http://www.ict.nsc.ru/ws/Lyap2001/2228/

47.

Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Nonliner Dynamics in

Living Systems // Book of Abstracts of 4

th

Euromech Nonlinear Oscillations

Conference. Moscow, Russia, 2002.- P. 135.

48.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Теоретические

основы, методы и модели регуляторики живых систем // Алгоритмы.
Математическое моделирование и вычислительный эксперимент, 2002.
Ташкент. - Вып. 88. - С. 132-145.

49.

Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Modelling of living beings

regulatorika // Вопросы вычислительной и прикладной математики, 2003.-
Ташкент. - Вып. 112. - С. 119-138.

50.

Сайдалиева М. Функционально-дифференциальные уравнения

регуляторики клеточных сообществ // Вопросы вычислительной и
прикладной математики, 2004. Ташкент. Вып. 113. С. 107-114.

51.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Д вирусли

гепатит патогенези конуниятларини хисобий тадкик килиш масалалари //
Тезисы док-в республиканской научно-практической конф. «Современные
аспекты острых кишечных инфекций», 2006.Ташкент. - С.13-15.

52.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б. О решениях одной системы

нелинейных функционально-дифференциальных уравнений // Тезисы
докладов республиканской научной конференции с участием зарубежных
учёных «Современные методы математической физики и их приложения».
Ташкент, 2015 . Том II. - С. 174-176.

53.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Турғунов А.М. Исследование

регуляторики клеток печени при квазистационарном функционировании


background image

84

молекулярно-генетической системы вируса гепатитат В //«Радиотехника,
телекоммуникация ва ахборот технологиялари: муаммолар ва келажак
ривожи» халқаро илмий-техник конференция мақолалар тўплами. Тошкент,
2015. I том.- 71-74 б.

54.

Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б., Сайдалиева М. Компьютерная

модель регуляторики печеночной клетки (CM-LC) // ГПВ РУз. Свидетельство
No DGU 01146. 22.09.2006.

55.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий

информационной технологии управления регуляторикой печени на
клеточном уровне (IITOT-1) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01411.
30.10.2007.

56.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий

информационной технологии управления регуляторикой щитовидной железы
(ИИТОТ-2) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01586. 29.09. 2008.

57.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий

информационной технологии управления регуляторикой органов и тканей
(ИИТОТ) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01596. 08.10.2008 .

58.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий

информационной технологии количественного анализа механизмов апоптоза
в делящихся клетках (ИМИТАП) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01969.
16.06.2010.

59.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Моделирование регуляторных

механизмов стабильного развития многоклеточного организма в ходе
онтогенеза // Сборник статей VII международной научной конференции
«Приоритетные направления в области науки и технологии в XXI веке»,
2014. Ташкент. 30-31 мая г. Т. 2. - С. 345-350.

60.

Сайдалиева

М.,

Хидирова

М.Б.

Проблемы

создания

информационных технологий регуляторики живых систем // Сборник
докладов республиканской научно-технической конференции «Перспективы
эффективного

развития

информационных

технологий

и

телекоммуникационных систем», 2014. Ташкент. Часть 1.- С. 190-192.

61. Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Саатов Т.С., Хидиров Б.Н.,

Сайдалиева М., Хасанов А.А. Количественное исследование клеточных
механизмов функционирования щитовидной железы в норме и при
новообразованиях // Сборник тезисов восьмой конференции по
фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2012», 2012. С.-Петербург,
Россия. - С. 12-13.

62. Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Турғунов А.М.

Применение математического анализа и вычислительного эксперимента в
исследовании механизмов развития гепатита В

// Научно-практический

рецензируемый медицинский журнал «Практическая медицина», 2011.
Казань, No 3-1(50). - С. 57.


background image

85

Автореферат «ТАТУ хабарлари» жуналида таҳрирдан ўтказилди

(01.03.2016 йил)


background image

86






















Библиографические ссылки

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М.М., Хидирова М.Б. Регуляторика живых систем, 2014. - Тошкент: «Fan va texnologiya» нашриёти.- 136 б., ISBN 978-9943-975-21-7.

Abduvaliev A., Saidalieva М., Hidirova М., Gildieva М. Mathematical Modeling of the Thyroid Regulatory Mechanisms // American Journal of Medicine and Medical Sciences, 2015. USA. Vol. 3, No. 3, Pp. 28-32. (14.00.00; No 2), p-ISSN: 2165-901X, e-ISSN: 2165-9036.

Saidalieva M., Hidirova M.B. Functional-differential equations of biological communities rcgulatorika // ISJ Theoretical & Applied Science, 2014. No 4 (12). P. 7-11. Paris, France. (No 20) General Impact Factor, IF=1,5. p-ISSN 2308-4944, e-ISSN 2409-0085.

Saidalieva M, Hidirova M.B. Mathematical modeling of genetic mechanisms of cancer I I ISJ Theoretical & Applied Science, 2015. No 1 (21): P. 84-88. Paris, France. (No 20) General Impact Factor, IF=1,5. p-ISSN 2308-4944, e-ISSN 2409-0085.

Сайдалиева M. Моделирование регуляторных механизмов клеточных сообществ многоклеточных организмов // Математическое моделирование, 2004. Изд-во Наука. Москва.-Том 16. No 10. - С. 67-80. (05.00.00; No 49), p-ISSN: 0234-0879.

Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н, Сайдалиева М., Саатов Т. Компьютерное моделирование регуляторики щитовидной железы в норме и при новообразованиях // Клиническая лабораторная диагностика, 2010. Изд-во «Медицина». - Москва. - No 7. - С. 23-27. (14.00.00; No 66), ISSN: 0869-2084.

Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хасанов А.А., Мусаева Ш.Н., Саатов Т. Использование компьютерной модели в исследовании динамики пролиферации клеток фолликула щитовидной железы // Клиническая лабораторная диагностика, 2012. Медицина. - Москва. - No 4. - С. 22-25. (14.00.00; No 66), ISSN: 0869-2084.

Сайдалиева М. Механизмы управления клеточных сообществ: моделирование функций растительных и животных организмов // Проблемы информатики и энергетики, 1998. - Ташкент, - No 5, - С. 13-17. (05.00.00; No 5), ISSN 2010-7242.

Сайдалиева М. Механизмы управления клеточных сообществ: имитационное моделирование И Проблемы информатики и энергетики, 1998. - Ташкент. - No 6. - С. 6-10. (05.00.00; No 5), ISSN 2010-7242.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: общие закономерности // Докл. АН РУз, 1998. - Ташкент. - No 10. - С. 14 -18. (05.00.00; No 9), ISSN 1019-8954.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: норма и аномалии // Докл. АН РУз, 1999. - Ташкент. - No 3. - С. 15-18. (05.00.00; No 9), ISSN 1019-8954.

Гильдиева М.С., Абдувалиев А.А., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Моделирование и управление регуляторики щитовидной железы в норме и при новообразовании // Проблемы информатики и энергетики, 2007.- Ташкент. - No 5-6. - С. 17-22. (05.00.00; No 5), ISSN 20JO-7242.

Сайдалиева М., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б. Перспективы применения результатов математической вирусологии (на примере гепатита Д) в клинической практике // Проблемы информатики и энергетики, 2008. - Ташкент. - No 6. - С. 27-32. (05.00.00; No 5), ISSN 2010-7242.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М_, Хидирова М.Б. Уравнения регуляторики и оптимальное управление живыми системами // Проблемы информатики и энергетики, 2009. - Ташкент. - No 1. - С. 21-27. (05.00.00; No 5), ISSN 2010-7242.

Гильдиева А.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Моделирование механизмов управления численностью клеточных сообществ эпидермиса // Проблемы информатики и энергетики, 2009.-Ташкент. - No 3. С. 14-19. (05.00.00; No 5), ISSN 2010-7242.

Сайдалиева М. Качественный анализ механизмов управления клеточной регуляторикой иммунной системы при патогенезе ВИЧ-инфекции // Проблемы информатики и энергетики, 2010.-Ташкент. - No 3. - С. 34-39. (05.00.00; No 5). ISSN 2010-7242.

Сайдалиева М., Хасанов А.А. Моделирование механизмов управления регуляторикой клеток фолликула щитовидной железы //Проблемы информатики и энергетики, 2012.- Ташкент. - No 1. - С. 35-41. (05.00.00; No 5). ISSN 2010-7242.

Хидирова М.Б., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Математическое моделирование молекулярно-генетических механизмов хронического вирусного гепатита Д И Инфекция, иммунитет и фармакология, 2006,-Ташкент. - No 5. - С. 116-118. (14.00.00; Nol5), ISSN 2181-5534.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Модельное исследование механизмов взаимосвязанной деятельности гепатоцитов и вирусов гепатита // Узбекский биологический журнал, 2006. -Ташкент-No 1-2. - С. 68-71. (14.00.00; No 5), ISSN 0042-1685.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Исследование молекулярно-генетических механизмов поражения клеток печени вирусами гепатита «А» методами вычислительного эксперимента //Инфекция, иммунитет и фармокология, 2006.- Ташкент. - No 2. - С. 115-119. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

Гильдиева М.С., Абдувалиев А.А., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М_, Хидирова М.Б. Математическое моделирование и управление регуляторики щитовидной железы в норме и при новообразовании // Журнал теоретической и клинической медицины, 2008. No 2. С. 81-85. (14.00.00; No 3) ISSN 2091-5853.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Количественный анализ механизмов управления клеточной регуляторикой иммунной системы в патогенезе ВИЧ-инфекции // Инфекция, иммунитет и фармакология, 2010. -Ташкент.-No 1-2.-С. 23-27.(14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Алиев Б.Р. Моделирование последовательного осуществления молекулярно-генетических процессов при инфекции гепатоцитов вирусами гепатита В // Инфекция, иммунитет и фармакология, 2014. Научно-практический журнал. - Ташкент.- No 3. -С.106-112. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Алиев Б.Р. Анализ клеточных регуляторных основ патогенеза вич-инфекции // Инфекция, иммунитет и фармакология, 2015. Научно-практический журнал. No 6. Ташкент. С. 102-105. (14.00.00; No 15), ISSN 2181-5534.

Сайдалиева М. Регуляторика клеточных сообществ: норма и аномалии // Докл. АН РУз, 1999,-Ташкент. - No 3. - С. 15-18. (05.00.00; No 9), ISSN 1019-8954.

Saidalieva M. Modelling of Regulation Mechanisms of Cellular Communities // Scientiac Mathcmaticac Japonicac, 2003. Published bimonthly by International Society for Mathematical Sciences, Kyoto University - Japan, Vol. 58. No 2. P. 415-421, p-ISSN 1346-0862, e-ISSN 1346-0447.

Saidalieva M. Simulation of cellular communities mechanisms // Scientiae Mathcmaticac Japonicac, 2006. Published bimonthly by International Society for Mathematical Sciences, Kyoto University - Japan, Vol. 64. No 2. P. 469-478. p-ISSN 1346-0862, e-ISSN 1346-0447.

Aliev B.R., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M. Quantitative Study of Cellular Mechanisms of HIV Infection’s Pathogenesis // Engineering Letters, 2007. China, Hong Kong.l3:3. P. 304-307. (3) IF: 5,57. p-ISSN 1816-093X, e-ISSN 1816-0948.

Saidalieva M. Mathematical and Computer Modelling Rcgulatorika of Organisms Cellular Communities at Anomalies // Scientiac Mathcmaticac Japonicac, 2008. Published bimonthly by International Society for Mathematical Sciences, Kyoto University - Japan. Vol. 67. No 2. P. 161-171. p-ISSN 1346-0862, e-ISSN 1346-0447.

Saatov T.S., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Mathematical Modeling of Apoptosis Regulatory Mechanisms // World Scientific Books, 2006. P. 1-17. USA, New Jersey. (2) Journal Impact Factor IF: 0,9. ISBN: 978-981-281-232-2 (hardcover).

Aliev B.R., Hidirov B.N., Saidalieva M., Hidirova M.B. Mathematical and computer modeling of molecular-genetic mechanisms of liver cells infection by hepatitis В virus // World Scientific Books, 2007. P. 89-103. USA, New Jersey. (2) Journal Impact Factor IF: 0,9. ISBN: 978-981-281-232-2 (hardcover).

Хидиров Б.Н., Алиев Б.Р., Сайдалиева M_, Хидирова М.Б. Моделирование и диагностика регуляторики печени в норме и при вирусных гепатитах // Клиническая медицина Казахстана. - Казахстан, 2007. - No 2(9). - С. 13-15,(5) Global Impact Factor IF: 0,6.p-ISSN 1812-2892, e-ISSN 2313-1519.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева M., Хидирова М.Б. Моделирование и прогнозирование исхода гепатита Д // Клиническая медицина Казахстана, 2007.- Казахстан, - No 2(9). - С. 22-24, (5) Global Impact Factor IF: 0,6., p-ISSN 1812-2892, e-ISSN 2313-1519.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева M., Хидирова М.Б. Сравнительные особенности регуляторных механизмов клеток печени в норме и при вирусном гепатите Д в случае коинфекции // Актуальные вопросы гепатологии, 2008.- No 7. Витебск,- С. 41-43.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Хидиров Б.Б. Сравнительные особенности моделирования регуляторики клеток печени в норме и при хронических вирусных гепатитах В и Д // Вестник врача, 2007.- Ташкент. - No 2. - С. 135-137.

Сайдалиева М_, Хидиров Б.Н. Математическое моделирование хлопчатника с переменной архитектоникой // Известия ВУЗов, серия технических наук, 2000. - Ташкент, - No 3. - С. 193-197.

Сайдалиева М., Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б. Возможности и перспектива применения достижений математической вирусологии в медицинской практике (на примере гепатита Д) // Проблемы биологии и медицины, 2008. - Ташкент. - No 2 (52). - С. 52-53.

Абдувалиев А., Гильдиева М.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хасанов А.А. Использование компьютерной программы моделирования регуляторики щитовидной железы в образовательном процессе высшей школы И Вестник развития науки и образования, 2013.- Москва, - No 2. - С. 21-24.

Сайдалиева М. Стресс холатидаги хужайралар функцияси ре-гуляторикасини тахлил килишнинг модел таъминоти // Алгоритмы, 1998.-Ташкент. АНРУз. Вып,- 86. - С. 7-17.

Сайдалиева М. Вопросы моделирования регуляторики клеточных сообществ И Инсон манфаатлари йилига багишланган “Узбекистан Мустакиллиги - унинг фани ва технологияларини ривожлантириш кафолати” мавзуидаги иккинчи республика илмий коллоквиуми маърузалари тўплами. Тошкент, 1998. - С. 310-313.

Алиев Б.Р., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Компьютерный анализ течения вирусного гепатита при изменениях параметра вирусной нагрузки // Проблемы биологии и медицины, Международный научный журнал. -Самарканд, 2014. - No 3(79), - С. 88-89.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М. Нерв тизими жараёнлари регуляторикасини моделлаштириш хакида // Алгоритмы, 1999, АНРУз. Ташкент. Вып.- 87, - С. 81-87.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Нерв тизими ва юрак фаолияти регуляторикасини моделлаштириш // Алгоритмы, 1999.- Ташкент. АНРУз. Вып,-87.-С. 114-121.

Hidirov B.N., Saidalieva М. Chaos research in autonomous regulating systems // Proceedings of the WCIS - 2000. Tashkent. (2000). - P. 138 - 140.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева M., Хидирова М.Б. Математическое и компьютерное моделирование регуляторных механизмов живых систем // Вопросы вычислительной и прикладной математики, 2001.Ташкент. -Вып. 109.-С. 106-117.

Сайдалиева М. Моделирование регуляторных механизмов клеточных сообществ И Труды Международной конференции, посвященной 90-летию А. А. Ляпунова, Новосибирск, Россия, 8-11 октября, 2001, http://www.ict.nsc.ru/ws/Lyap2001/2228/

Hidirov B.N., Saidalieva М., Hidirova M.B. Nonliner Dynamics in Living Systems // Book of Abstracts of 4lb Euromcch Nonlinear Oscillations Conference. Moscow, Russia, 2002.- P. 135.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М_, Хидирова М.Б. Теоретические основы, методы и модели регуляторики живых систем // Алгоритмы. Математическое моделирование и вычислительный эксперимент, 2002. Ташкент. - Вып. 88. - С. 132-145.

Hidirov B.N., Saidalieva М., Hidirova M.B. Modelling of living beings rcgulatorika // Вопросы вычислительной и прикладной математики, 2003.-Ташкент. - Вып. 112. - С. 119-138.

Сайдалиева М. Функционально-дифференциальные уравнения регуляторики клеточных сообществ // Вопросы вычислительной и прикладной математики, 2004. Ташкент. Вып. 113. С. 107-114.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Д вирусли гепатит патогенези конуниятларини хисобий тадкик килиш масалалари // Тезисы док-в республиканской научно-практической конф. «Современные аспекты острых кишечных инфекций», 2ОО6.Ташкент. - С. 13-15.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б. О решениях одной системы нелинейных функционально-дифференциальных уравнений // Тезисы докладов республиканской научной конференции с участием зарубежных учёных «Современные методы математической физики и их приложения». Ташкент, 2015 . Том II. - С. 174-176.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б., Турғунов А.М. Исследование регуляторики клеток печени при квазистационарном функционировании молекулярно-генетической системы вируса гепатитат В //«Радиотехника, телекоммуникация ва ахборот технологиялари: муаммолар ва келажак ривожи» халқаро илмий-техник конференция мақолалар тўплами. Тошкент, 2015.1 том,-71-74 б.

Хидиров Б.Н., Хидирова М.Б., Сайдалиева М. Компьютерная модель регуляторики печеночной клетки (CM-LC) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU01146. 22.09.2006.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий информационной технологии управления регуляторикой печени на клеточном уровне (ПТОТ-1) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01411. 30.10.2007.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий информационной технологии управления регуляторикой щитовидной железы (ИИТОТ-2) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01586. 29.09. 2008.

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий информационной технологии управления регуляторикой органов и тканей (ИИТОТ) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01596. 08.10.2008 .

Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Инструментарий информационной технологии количественного анализа механизмов апоптоза в делящихся клетках (ИМИТАП) // ГПВ РУз. Свидетельство No DGU 01969. 16.06.2010.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Моделирование регуляторных механизмов стабильного развития многоклеточного организма в ходе онтогенеза // Сборник статей VII международной научной конференции «Приоритетные направления в области науки и технологии в XXI веке», 2014. Ташкент. 30-31 мая г. Т. 2. - С. 345-350.

Сайдалиева М., Хидирова М.Б. Проблемы создания информационных технологий регуляторики живых систем // Сборник докладов республиканской научно-технической конференции «Перспективы эффективного развития информационных технологий и телекоммуникационных систем», 2014. Ташкент. Часть 1.-С. 190-192.

Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Саатов Т.С., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Хасанов А.А. Количественное исследование клеточных механизмов функционирования щитовидной железы в норме и при новообразованиях // Сборник тезисов восьмой конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2012», 2012. С.-Петербург, Россия.- С. 12-13.

Алиев Б.Р., Хидиров Б.Н., Сайдалиева М., Турғунов А.М. Применение математического анализа и вычислительного эксперимента в исследовании механизмов развития гепатита В И Научно-практический рецензируемый медицинский журнал «Практическая медицина», 2011. Казань, No 3-1(50).-С. 57.

inLibrary — это научная электронная библиотека, построенная на парадигме открытой науки (Open Science), основными задачами которой является популяризация науки и научной деятельности, общественный контроль качества научных публикаций, развитие междисциплинарных исследований, современного института научной рецензии, повышение цитируемости узбекской науки и построение инфраструктуры знаний.

КОНТАКТЫ:

Республика Узбекистан, г. Ташкент, ул.Паркент 51, этаж 2

(+998) 99-006-61-10

info@inscience.uz

НАВИГАЦИЯ:

Журналы
Конференции
Организации
Авторы
Блог
Контакты
© Copyright 2025 in Science All Rights Reserved | Developed by in Science | Site create by in Designer