ЎЗБЕКИСТОН РЕСПУБЛИКАСИ СОҒЛИҚНИ САҚЛАШ ВАЗИРЛИГИ
ТОШКЕНТ ФАРМАЦЕВТИКА ИНСТИТУТИ
Қўлёзма ҳуқуқида
УДК 615.07:615.065:615.22:615.012:542.9
ТИЛЛАЕВА Умида Махмуджановна
ФЕНСУЛКАЛНИ ЮМШОҚ ДОРИ ШАКЛЛАРИДА СТАНДАРТЛАШ ВА
СИФАТИНИ НАЗОРАТ ҚИЛИШ
15.00.02 – фармацевтик кимё ва фармакогнозия
Фармацевтика фанлари номзоди илмий
даражасини олиш учун диссертация
АВТОРЕФЕРАТИ
Тошкент – 2011
2
Диссертация иши ДАК Узфармсаноат А.Султанов номли Ўзбекистон кимё
фармацевтика илмий- тадқиқот институтида бажарилган
Илмий раҳбар:
кимё фанлари доктори, профессор
Азизов
Умархон Мухторович
Расмий оппонентлар:
фармацевтика фанлари доктори, профессор
Урманова Флюра Фаридовна
кимё фанлари номзоди
Бекчанов Хасан Нуруллаевич
Етакчи ташкилот:
Ўз Р ССВ Дори воситалари ва тиббий техника сифатини
назорат қилиш ва стандартлаш Бош
бошқармаси
Ҳимоя Тошкент фармацевтика институти хузуридаги Д 087.12.01 рақамли
кенгашнинг 2011 йил “_____”________ соат “______” да ўтадиган мажлисда
бўлади. Манзил: 100015, Тошкент ш, Ойбек кўчаси, 45 уй.
Диссертация билан Тошкент фармацевтика институтининг Ахборот ресурс
марказида танишиш мумкин.
Автореферат «______»____________2011 й да тарқатилди.
Д 087.12.01 ихтитсослашган
кенгаш илмий котиби,
фармацевтика фанлари доктори М.Н. Алиходжаева
3
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ УМУМИЙ ТАВСИФИ
Ишнинг долзарблиги.
Ўзбекистон Республикасида фармацевтика саноатини
ривожлантириш ва аҳолини маҳаллий дори-дармонлар билан таъминлашга
алоҳида
эътибор қаратилмоқда. Шу сабабли ўз имкониятларимиздан келиб
чиққан ҳолда
микробларга ва яллиғланишга қарши дори воситалари
хилма-хиллигини ошириш,
маҳаллий дори воситалари ва тиббий буюмларни амалиётга татбиқ қилиш фан
ва техника ривожланишининг устувор йўналишларидан.
Ўзбекистон Республикаси Президентининг 14.07.2006 йилдаги №ПҚ-416
«Маҳаллий
дори
воситалари ва тиббий буюмлар ишлаб чиқарувчи
корхоналарни
қўллаб қувватлаш чора тадбирлари» ва 19.11.2007 й даги
№ПК-731
«2011
йилгача
бўлган
даврда
фармацевтика корхоналарни
модернизациялаш, техник ва технологик жихатдан қайта жихозлаш ҳақида»
қарорлари асосида маҳаллий дори-дармонлар ва тиббий буюмларни ишлаб
чиқарувчи корхоналарни ривожлантириш ва қўллаб қувватлашга қаратилган
бир қанча тадбирлар амалга оширилмоқда. Бу соҳада дори
дармонлар ишлаб чиқаришда маҳаллий ўсимлик ва синтетик хом ашёлар
асосида олинган дори воситаларига алоҳида эътибор қаратилмоқда. Зеро янги
биологик
фаолликка эга бўлган субстанцияларни синтез қилиш имконини
берувчи бирикмаларни излаб топиш долзарб вазифа хисобланади.
А. Султанов номидаги Ўзбекистон кимё-фармацевтика илмий-тадқиқот
институтида янги биологик фаол препарат – фенсулкал синтезланган бўлиб,
фенилглиоксил кислотасининг бисульфит ҳосиласидир.
OH
C
COO
K
2H
2
O
SO
3
Na
Фенсулкал кам заҳарлили, яллиғланиш ва микробларга қарши юқори
фаолликларга эга бўлиб, кўпчилик гинекологик касалликларни даволашда
муҳим аҳамият касб этади. Фенилглиоксил кислотаси натрий бисульфитли
хосиласининг калийли тузи – фенсулкал янги синтезланган модда бўлиб, олдин
олинмаган (патент РУз IAP № 02245/04.10.02).
Фенсулкалнинг 0,1 г дан таблетка, 0,5% ва 3% суртма шакли ишланган.
Чунончи, ЎзР ССВ нинг 07.10.1997 даги №481 буйруғи билан 3% фенсулкал
суртмаси яллиғланишли гинекологик касалликларни (бачадон бўйни эрозияси,
вульвит, кольпит, миоэнметрит, комплекс даволаш билан – аднексит ва
сальпингоофорит) даволашда қўллашга рухсат берилган (ФСП 42 Уз – 0187-
2007). Ҳозирда “Galenika” МЧЖ да 3% фенсулкал суртмасини ишлаб чиқариш
йўлга қўйилган. Фенсулкал суртмасининг сўрилишини ёмонлиги (30% дан
кам), уни гинекологик касалликларда қўллашда ноқулайликлар туғдирмоқда.
Шу сабабли фенсулкал асосида вагинал шамчалар олиш ва уларни стандартлаш
долзарб ва истиқболли вазифадир.
Шундан келиб чиққан ҳолда, фенсулкал шамчаларин олиш, сифат
назорати, стандартлаш услубларини ишлаб чиқиш долзарб масаладир.
4
Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.
Мазкур диссертация иши
яллиғланишга қарши маҳаллий хом ашёлар асосида тайёрланган вагинал
шамчаларни яратиш, сифатини назорати, стандартлаш ва валидация қилиш
бўйича бажарилган биринчи тугалланган илмий асардир.
Диссертация ишининг илмий ишлар режалари билан боғлиқлиги.
Диссертация иши А. Султанов номидаги Ўзбекистон кимё-фармацевтика
илмий-тадқиқот институтининг илмий ишлари режаси ва ЎзР илм ва техника
давлат қўмитасининг № ИД-8-5 “Гинекологик касалликларни даволашда
фенсулкал суппозиториясини олиш технологиясини ишлаб чиқиш ва амалиётга
татбиқ этиш” контракти асосида бажарилган.
Тадқиқот мақсади.
Фенсулкални юмшоқ дори воситалари таркибида
стандартлаш ва сифатини назорат қилиш. Олинган дори шаклларига фармакопея
кўрсаткичларини ўрганиш, меъёрий ҳужжатлар ишлаб чиқиш.
Тадқиқот
вазифалари:
−
фенсулкал субстанциясини хроматографик таҳлил усулларини
такомиллаштириш, ўзгартириш ва умумлаштириш;
−
фенсулкал вагинал шамчалари учун ишлаб чиқилган таҳлил услубларини
валидация қилиш;
−
тажрибаларда олинган фенсулкал вагинал шамчаларининг сифатини назорат
қилиш ва стандартлаш;
−
фенсулкал шамчаларнинг табиий усулда сақланиш муддатларини аниқлашда
унинг фармакопея кўрсаткичларини ўрганиш;
−
фенсулкал суртмасини таҳлил қилиш учун ишлаб чиқилган физик-кимёвий
таҳлил усулларининг қайталанувчанлигини ўрганиш;
−
in vitro ва in vivo таҳлилларида шамчалар таркибидан ажралиб чиқиш
интенсивлигини ўрганиш;
−
фенсулкал шамчаларининг фармакокинетик модели тузилишини аниқлаш;
−
олинган дори шаклларининг махсус фаоллиги ва заҳарлилигини ўрганиш;
−
фенсулкал шамчалари учун МХ (ВФС) тузиш ва уни тасдиқлаш учун ЎзР ССВ
ДВТТСНББ га тақдим қилиш;
−
ишлаб чиқилган ЮССХ таҳлил усулини фенсулкал шамчалари ва 3%
суртмалари МХ ўзгартириш сифатида таклиф қилиш;
−
ишлаб чиқилган таҳлил усулларни Тошкент фармацевтика институти 5
босқич талабалари учун “Дори воситалари сифатини назорат қилишнинг
замонавий усуллари” фани амалиётига киритиш.
Тадқиқот объекти ва предмети.
Изланишлар объекти сифатида
фенсулкалнинг ишлаб чиқилган субстанциялари (ФС 42 Уз- 0185 - 2007).
Шамчаларни олишда тиббиётда қўллашга рухсат берилган (Қайд қилиш
гувохномаси N 98/591/2. ва Қайд қилиш гувохномаси N 98/591/4. ЎзР ССВ нинг
23.12.1998 й даги № 591) ва МХ (ФС 42 УЗ-0219-2003/ Жировая основа для
суппозиториев/ и ФС 42 Уз-0220 -2003. Жировая основа для суппозиториев
ПМ-10 ФС 42 Уз-0221 -2003. Жировая основа для суппозиториев ПС-30)
талабларига жавоб берувчи ёғли асос ишлатилди. Изланишлар предмети
5
фенсулкални рационал дори шаклларида стандартлаш ва сифатини назорат
қилиш ва уларни тиббиёт амалиётига тадбиқ қилинишидан иборат.
Тадқиқот
усуллари.
Илмий изланишларда замонавий физик-кимёвий таҳлил усулларидан
(ЮҚХ, ЮССХ, УФ-спектрофотометрия) фойдаланилган ҳолда in vitro, in vivo
усулларида фармакокинетик таҳлиллар амалга оширилди ва клиникагача бўлган
фармакологик изланишлар олиб борилди. Стандартлаш усулларини ишлаб
чиқиш препаратнинг бешта сериясида XI Давлат фармакопеяси ва ТSt
42-01:2002 «Дори воситалари стандартлари. Асосий ҳолатлар» (Тошкент, 2002)
тармоқ стандартлари асосида олиб борилди. Фенсулкални шамчалар таркибида
стандартлаш ва сифатини назорат қилиш Agilent Technologies 8453
спектрофотометрида ва Agilent Technologies 1100 series изократик насосли ва
спектрофотометрик детекторли ЮССХ да олиб борилди. Препаратларнинг
микробиологик тозалигини ўрганиш ЎзР ССВ ДВТТСНББ микробиологлари
билан ҳамкорликда ХI ДФ талаблари ҳамда унга киритилган №1 ўзгаришлар
асосида олиб борилди.
Тажрибалар натижаларини статистик қайта ишлаш Стьюдент критерийси
ёрдамида ўртача натижанинг ишончлилик чегараларини ҳисоблаш асосида
олиб борилди. Миқдорий таҳлилнинг ўртача натижалари асосида Фишер
кўрсаткичларини солиштириш асосида бир ўзгарувчили дисперсион таҳлил
олиб борилди. Ишлаб чиқилган таҳлил усулларининг валидацияси сезгирлик
даражаси, чизиқлилик, аниқлик ва қайталанувчанлик кўрсаткичлари асосида
амалга оширилди.
Препаратларнинг сақланиш муддатлари табиий шароитда сақлаш билан
ўрганилди.
Фармакокинетик изланишлар натижаларини математик моделлаштириш in
vivo тажрибаларида 2 камерали моделни инобатга олган ҳолда олиб борилди.
Клиникагача бўлган фармакологик изланишлар ДВТТСНҚББ ва Тошфарми
фармакологлари иштирокида ўтказилди.
Ҳимояга олиб чиқилаётган асосий ҳолатлар:
−
фенсулкал субстанцияси ва вагинал шамчасининг сифат назорати хамда
стандартизацияси бўйича самарали, модификацияланган УБ
спектрофтометрия ва хроматоспектрофотометрия усулларини
ишланганлиги.
−
Вагинал шамчалар таркибидаги фенсулкал сифатини назорат қилишнинг
туташ
хроматография
(ЮССХ)
усули
шароитининг
оптимизацияланганлиги;
−
Фенсулкални миқдорий таҳлил қилиш натижаларининг бир факторли
дисперсион таҳлил натижалари;
−
3% фенсулкал суртмаси таркибидаги фенсулкални аниқлаш услубининг
селективлиги ва қайталанувчанлигини ўрганиш натижалари;
−
табиий сақланиш шароитида фенсулкал вагинал шамчаларининг
фармакопея кўрсаткичларини ўрганиш натижалари;
−
in vitro ва in vivo тажрибаларида шамчалар таркибидан фенсулкалнинг
ажралиш динамикасини ўрганиш ва уларнинг ўзаро мутаносиблиги;
6
−
in vivo тажрибаларида фармакокинетик кўрсаткичларни математик
моделлаштириш натижалари;
−
олинган дори препаратининг клиникагача бўлган фармакологик
изланишлар натижалари.
Ишнинг илмий янгилиги:
−
ЮССХ таҳлилини туташ қўллаш орқали фенсулкал вагинал шамчаларини
стандартлашнинг яхлит методологик усули таклиф қилинган. Олиб
борилган изланишлар МХ ни ишлаб чиқиш учун зарур бўлган чинлик ва
сифатлиликнинг илмий асосланган кўрсаткичларини ишлаб чиқишга
имкон яратди;
−
фенсулкалнинг вагинал шамчалари таркибида сифатини назорат
қилишнинг замонавий физик-кимёвий усуллардан фойдаланилган ҳолда
янги таҳлил услубларини ишлаб чиқиш бўйича изланишлар олиб борилди;
−
фенсулкалнинг шамча ва суртма таркибидаги чинлигини аниқлаш ва
сифатини баҳолашнинг спектрал (УБ-) ва хроматографик кўрсаткичлари
ишлаб чиқилди;
−
in vitro ва in vivo тажрибаларида олиб борилган фармакокинетик
изланишлар натижалари уларнинг ўзаро мослигини кўрсатди;
−
яратилган
дори препаратларининг оптимал сақланиш муддатлари ва уларни ишлатиш
истиқболллари билан боғлиқ баъзи амалий саволларга жавоб олинди (МХ
ишлаб чиқиш ва тасдиқлаш, клиник синовлар).
Тадқиқот натижаларининг
илмий ва амалий аҳамияти.
Фенсулкал шамчаларининг таҳлил услублари чинлик, ёндош моддалар,
миқдорий таҳлил каби кўрсаткичларни аниқлаш учун валидация қилинган ва
умумлаштирилган.
Яратилган дори воситасининг сақланиш муддатлари ва уни қўллаш
истиқболлари билан боғлиқ бўлган баъзи амалий саволларга (МХ ни ишлаб
чиқиш ва тасдиқлаш, клиник синовлар) жавоб олинди.
Олиб борилган клиникагача ва клиник синовлар фенсулкални янги шамча
дори шаклида гинекологик касалликларни (вульвит, кольпит ва бошқ).
даволашга тавсия қилишга асос бўлди.
Тадқиқот
натижаларнинг
жорий
қилиниши.
Фармакология
қўмитасининг Suppositoria vaginalis Phensulkali учун тасдиғи олинди ва ВФМ 42
Уз - 1292-2008 тасдиқланди, ҳамда уни яллиғланиш ва микробларга қарши
восита сифатида тиббиёт амалиётида қўллаш учун рухсат олинди.
Ишлаб чиқилган ЮССХ “Galenika” МЧЖ да ишлаб чиқарилувчи
Фенсулкал суртмаси 3% препаратининг МХ га чинлиги, миқдорий таҳлили ва
тозалигини аниқлаш кўрсаткичи сифатида ўзгартириш шаклида киритишга
таклиф қилинди.
Изланишлар натижалари Тошкент фармацевтика институти фармацевтик
кимё кафедрасида “Дори воситалари сифатини назорат қилишнинг замонавий
усуллари” фанидан ўқув жараёнига жорий қилинди.
Ишнинг апробацияси.
Илмий-амалий изланишлар натижалари World
Congress of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences (New Orlean 2004, Salvador
7
Bahia 2006, Beijing 2007, Turkey 2009); проф. Р.Л. Хазанович таваллудининг 100
йиллигига бағишланган «Новые достижения в получении, изучении и
применении лекарственных средств на основе природного сырья» (Тошкент
2006) ва “Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации”
(Тошкент, 2009) илмий анжуманларида, А.Султонов номли Ўзбекистон кимё ва
фармацевтика илмий тадқиқот институтиниг (баённома №42 20.12.2010) ва
Тошкент фармацевтика институти (баённома №18 27.12.2010) илмий
семинарларида муҳокама қилинган.
Натижаларнинг эълон қилинганлиги.
Ишнинг асосий мазмуни 4 та
илмий мақола, 5 та тезислар ва 1 ВФМ да акс этган.
Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.
Диссертация 118 та сахифадан
иборат компьютер матнида баён этилган бўлиб, кириш, бир бобдан иборат
адабиётлар шархи, изланишлар объекти ва предмети, 3 бобдан иборат
ишланишлар натижалари, умумий хулосалар, фойдаланилган адабиётлар
рўйхати ва иловалардан ташкил топган. Ишда 22 та жадвал, 13 та расм ва 116 та
фойдаланилган адабиётлар руйхати келтирилган.
Кириш қисмида
ишнинг долзарблиги, илмий янгилиги ва амалий
аҳамияти, ишнинг мақсади ва вазифалари, мухокамаси, ҳимояга олиб
чиқиладиган асосий ҳолатлар келтирилган.
Биринчи бобда
стероид бўлмаган яллиғланишга қарши препаратларни
қўллашнинг аҳамияти, альфа-кетокислоталар асосида янги яллиғланишга
қарши биологик фаол моддаларни синтез қилиш ва стандартлаш ҳамда
замонавий тиббиётда вагинал шамчаларнинг аҳамияти тўғрисидаги адабиётлар
шархи келтирилган.
Иккинчи бобда
фенсулкал субстанциясининг сифатини назорат қилиш,
стандартлаш таҳлил усулларини яратиш, мавжудларини такомиллаштириш
борасида олиб борилган изланишлар натижалари, ҳамда миқдорий таҳлил
услуби натижаларининг статистик қайта ишлаш ва уларнинг бир факторли
дисперс таҳлили натижалари келтирилган.
Учинчи
боб
фенсулкал суртмаси ва шамчаларини стандартлаш,
таҳлилнинг УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ услубларини ишлаб чиқишга
бағишланган.
Тўртинчи бобда
фенсулкал шамчаларининг фармакокинетик изланишлар
натижалари, уларнинг мос келиш даражалари ва in vivo тажрибаларида олинган
натижаларни математик моделлаштириш ҳисоб-китоблари, ҳамда клиникагача
бўлган фармакологик изланишлар натижалари келтирилган.
ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ
Фенсулкал субстанцияси сифатини назорат қилишнинг янги усулларини
ишлаб чиқиш ва мавжудларини такомиллаштириш
Фенсулкал субстанцияси сифатини назорат қилиш ва стандартлашни
хроматография (ЮҚХ, ЮССХ) ва УБ-спектрофотометрия усулларида олиб
борилди. Ишлаб чиқилган таҳлил услубларини валидациялаш сезгирлик,
8
чизиқлилик, аниқлик, қайталанувчанлик, спецификлик кўрсаткичлари бўйича
олиб борилди.
Фенсулкални
субстанция
таркибида
чинлигини
анқлаш
„Silufol
UV
254
”(Чехия)
пластинкаларида
олиб
борилди.
Хроматографиялашда
фенсулкалнинг сувли эритмаси ишлатилди. Олинган тажриба натижаларига
асосланиб фенсулкал чинлигини аниқлашнинг оптимал хроматографик
шароитлари танланди: пластинка Silufol UV
254
, қўзғалувчи фаза - хлороформ :
95% спирт : сув: аммиак (4:7:0,2:2), хроматографиялаш баландлиги – 10 см,
аниқланувчи модда миқдори - 100 мкг, детектрлаш: 254 нм тўлқин узунликли
УБ лампа остида.
Ишлаб чиқилган хроматография шароитларида фенсулкалнинг Rf қиймати
0,66 ташкил қилиб, ушбу кўрсаткич стандарт намунага мос келди. Услубнинг
сезгирлиги 1 мг/мл. такрорий олиб борилган таҳлилларда фойдаланилган
хроматографик пластинкалардан (Силикагель КСК, "Сорбфил УФ" Россия)
„Silufol UV
254
”(Чехия ва Merck) да яхшироқ натижалар олинди.
Фенсулкал сувли эритмасининг УБ-спектрофотометрик тавсифларини 200
– 300 нм диапазонда ўрганиш унинг 252±2 нм тўлқин узунлигида максимум
беришини кўрсатди.
1-Расм. Фенсулкалнинг 0,001% эритмасининг УБ-спектри
Олиб борилган тажрибалар натижасида субстанция таркибидаги фенсулкални
аниқлашда унинг 0,0005% эритмаси оптимал эканлиги аниқланди.
Фенсулкалнинг хроматографик ва спектрофотометрик тавсифларини ўрганиш
уни физик-кимёвий таҳлил усуллари ёрдамида миқдорий таҳлил
усулларини яратишга олиб келди. Фенсулкалнинг спектофотометрия, хромато
спектрофотометрия ва ЮССХ усулларида миқдорий таҳлил услублари ишлаб
чиқилди.
Фенсулкалнинг юқорида келтирилган чинлиги ва миқдорини аниқлаш
таҳлил
услублари
унинг
ЮҚХ
ва
спектрофотометрия
услубларини
бирлаштирган ҳолда янги миқдори услубини ишлаб чиқишга асос бўлди.
Дастлаб текширилувчи ва стандарт намуна эритмалари хроматографик
пластинкада хроматографияланди. Олинган модда доғлари ювиб олиниб, сув
билан тозалаб, фильтрланди. Олинган эритманинг оптик зичлиги аниқланди.
Олинган натижалар ва уларнинг метрологик тавсифи 1-жадвалда келтирилган.
9
Фенсулкал субстанциясининг МХ ни таҳлил қилиш унга замонавий бир
вақтда бир неча кўрсаткичларни (чинлик, тозалик, миқдорий таҳлил) аниқлашга
имкон берувчи, қайталанувчи ҳамда уни мақбул дори шакллари таркибидан ҳам
аниқлашга имкон берувчи ЮССХ таҳлил услубини ишлаб чиқиш лозимлигини
кўрсатди.
Изланишларни олиб бориш учун фенсулкалнинг хроматографик хоссаларини
ўрганиш мақсадида ЮССХ усулида бир нечта қўзғалувчи ва Фенсулкалнинг
хроматограммалари 2 ва 3 расмларда келтирилган.
қўзғалмас фазаларда тажрибалар олиб борилди.
1.264
mAU
VWD1 A, Wavelength=254 nm (D:\DATA20~1\DATA20~2\FENSUKAL\SVECHA06.D)
100
Fensulkal
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 min
2-Расм. Фенсулкал ишчи стандарт намунасининг хроматограммаси
1.248
mAU
VWD1 A, Wavelength=254 nm (D:\DATA20~1\DATA20~2\FENSUKAL\SVECHA04.D)
100
Fensulkal
80
60
40
20
0
1.077
0 1 2 3 4 5 6 7 min
3-Расм. Фенсулкал текширилувчи намунасининг хроматограммаси
Келтирилган
хроматограммадан
кўриниб турибдики фенсулкалнинг
ушланиш вақти 1,2 мин ташкил қилиб, у гувох модданинг ушланиш вақтигамрс
келади.
10
Шундай қилиб, фенсулкал чинлиги ва миқдорини аниқлашнинг оптимал
шароитлари қуйидагича:
−
аналитик колонка ўлчамлари 150х3,0 мм, 3.5 мкм ўлчамли Zorbax Eсlipse
XDB C18 сорбенти билан тўлдирилган.
−
колонка ҳарорати – уй шароити;
−
детектрлаш – 254 нм
−
қўзғалувчи фаза: фильтрланган ва газсизлантирилган метанол ва сув
аралашмаси (25:75);
−
инжектор ички ҳажми – 20 мкл;
−
қўзғалувчи фаза тезлиги – 0,6 мл/мин.
Дори
воситалари
сифатини
назорат
қилиш
таҳлил
услубларига
қўйиладиган халқаро талабларга кўра, уларни валидациялаш энг асосий
кўрсаткичлардан биридир. Шу сабабли кейинги изланишларимиз ишлаб
чиқилган УБ-спектрофотомтрия, хроматоспектрофотометрия ва ЮССХ
услубларини
валидациялашга
қаратилди.
Хроматоспектрофотометрия
усулининг ЮҚХ ва УБ-спектрофотометрия усулларининг бирлашувидан ҳосил
бўлишини инобатга олиб, унинг валидацияси аниқлик, қайталанувчанлик
кўрсаткичлари бўйича олиб борилди. УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ
усулларининг
валидациялари
аниқлик,
қайталанувчанлик,
чизиқлилик,
сезгирлик ва спецификлик кўрсаткичлари бўйича олиб борилди.
Аниқлик бир неча ўлчаш натижалари орасидаги ўзаро фарқланишни
кўрсатиб, уни иккита параметр бўйича: қайталанувчанлик ва яқинлик
кўрсаткичлари бўйича баҳоланди. Аниқликни ўрганиш натижалари 1-жадвалда
келтирилган.
1-жадвал
Фенсулкални миқдорий таҳлил натижалари
(n=5; P=95%; t (P;f) = 2,78)
Фенсулкал массаси, г
Х
,
%
S
2
S
Δ
Х
ε
,
%
УБ-спектрофотометрия
99,0
0,078
0,83
7
0,99
0,9
Хроматоспектрофотометрия
99,16
0,31
0,51
0,69
1,9
ЮССХ
99,08
0,42
0,64
0,8
1,5
Юқорида келтирилган жадвалдан кўриниб турибдики, ишлаб чиқилган
услубларнинг ўртача нисбий хатоликлари талаб даражасида бўлиб, бу
услубларинг аниқлигини тасдиқлайди.
Ишлаб чиқилган таҳлил услубларининг тўғрилигини қўшиш усули билан
текширилувчи намунанинг 7 аналитик концентрацияларида 3 мартадан қайта
таҳлил олиб бориш билан аниқланди. Ишлаб чиқилган услубларда
қайталанишнинг ўртача процентдаги натижаларини ҳисоблаб чиқилганда УБ
спектрофотометрия учун 99,6%, ЮССХ учун – 99,15% ни ташкил қилиб, бу
ишлаб чиқилган таҳлил услубларининг қониқарли аниқликка эгалигини
тасдиқлайди.
11
Чизиқлилик
аналитик
асбобнинг
модел
эритмаларнинг
таҳлилда
келтирилганга
нисбатан
25%-1000%
оралиғидаги
концентрациялари
оралиғидаги жавобига нисбатан аниқланди. Олинган натижалар чизиқлилик УБ
–спектрофотометрия услубида 2 мкг/мл дан 20 мкг/мл оралиғида, ЮССХ учун
0.001 мг/млдан 0.3 мг/мл оралиғида энг яхши кузатилади.
16000
14000
12000
10000
8000 6000
4000 2000
0
51,21
3649,44
7350,09
11039,68
14765,4
Ряд1
мкг/мл
а) б)
4-расм. Фенсулкалнинг чизиқли
графиги. а) УБ-спектрофотометрия б)
ЮССХ
Чизиқли регрессив чизманинг корреляция коэффициенти (r) y=bx+a
типидаги тенглама бўйича УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ учун мос ҳолда
0,9997 ва 0,9994 ни ташкил қилди.
Замонавий физик-кимёвий таҳлил услублари асосида фенсулкалнинг
чинлиги ва миқдорини аниқлаш услублари уни шамчалар таркибида сифатини
назорат қилиш ва биофармацевтик ҳамда фармакокинетик изланишларда
қўллаш услубларини ишлаб чиқишда асос бўлиб ҳизмат қилди.
Фенсулкал
миқдорини
аниқлашнинг
УБ-спектрофотометрия,
хроматоспектрофотометрия
ва
ЮССХ
таҳлил
усубларида
аниқлаш
натижаларини
бир
ўзгарувчили
дисперсион таҳлил қилинди. Таҳлил
натижалари 2-жадвалда келтирилган.
2-жадвал
Фенсулкал миқдорий таҳлил усулларининг бир факторли дисперсион
таҳлил таҳлили натижалари
Квадратл
ар
суммаси
Эркинлик
даражаси
Ўртача
квадрат
F
ҳисоб
S
2
/ S
F
жадвал.
(0,05;4;10)
Таҳлиллар аро
S
сп
=0,468
5-1=4
S
2
=0,3093
0,73
3,99
Таҳлил ичида
S
ош
=4,194
15-5=10
S =0,419
Умумий
йиғинди
S = 4,386
15-1=14
-
Натижалар
F
нинг ҳисоблаб топиш қийматлари унинг жадвалдаги
қийматлари билан солиштирилганда
F
ҳисобл
.
<
F
жадвал
ишлаб чиқилган таҳлил
услубларининг ўзаро тенглигини кўрсатади. Хромато-спектрофотометрия
12
таҳлил услубининг баъзи камчиликларини инобатга олган ҳолда фенсулкални
шамчалар таркибида сифатини назорат қилиш УБ-спектрофотометрия ва
ЮССХ усулларида олиб бориш мақсадга мувофиқ.
Фенсулкални юмшоқ дори шаклларида сифатини назорат қилиш
ва стандартлаш
Фенсулкал вагинал шамчалари технологлар билан ҳамкорликда олинди.
Шамчалар дори моддаси ва шамча асосидан ташкил топган массани қуйиш
йўли билан олинди. Мойловчи модда сифатида юмшоқ совун, глицерин ва
этанолнинг 1:1:5 нисбатдаги аралашмасидан фойдаланилди. Тортиб олинган
асос ҳажми 100 мл бўлган конуссимон колбага жойланиб, массанинг 2/3 қисми
эриб кетгунга қадар 80-85
0
С ҳароратдаги сув ҳаммомида ушлаб турилди.
Қолган қолдиқ колбани чайқатиш билан эритиб олинди. Тортиб олинган
олдиндан яхшилаб майдаланган дори моддаси (майдалиги «энг кичик»
даражасигача ГФ X, с.857) яритилган асосга суспензия типида киритилди.
Аралашмани тўлиқ гомогенизация бўлгунга қадар чайқатиб турилди. Олинган
аралашма билан қолип катакчалари 2,6 г дан тўлдирилди ва 20-30 дақиқага
музлаткичга қўйилди. Қориштириш коэффициенти ҳисоблаш йўли билан
топилди.
Янги ишлаб чиқилган дори шаклларини тиббиёт амалиётига татбиқ қилиш
учун меъёрий ҳужжат ишлаб чиқишга зарур бўлган “Чинлик”, “Тозалик” ва
“Миқдорий таҳлил” каби фармакопея кўрсаткичлари бўйича сифатини назорат
қилиш ва стандартлаш лозим бўлди.
Шамчалардаги фенсулкалнинг сифат назорат учун уни шакл ҳосил
қилувчидан экстракциялаб ажратиб олиш керак бўлади. Бунда эритувчини
танлашда таъсир қилувчи ва шакл берувчи массанинг “Эрувчанлик”
кўрсаткичини инобатга олинди. Фенсулкал фенилглиоксил кислотанинг
калийли тузи бўлганлиги сабабли сувда яхши эрийди. Шакл ҳосил қилувчи асос
эса липофил табиатли бўлганлиги сабабли эритувчи сифатида сувдан
фойдаланиш мақсадга мувофиқ.
Шамчаларнинг сифатини назорат қилиш ишлаб чиқилган ЮССХ усулида
олиб борилди. Муқобил усул сифатида УБ-спектрофотометрия усулидан
фойдаланилди.
Фенсукалнинг УБ-спектрофотометрия усулида чинлиги текширилувчи ва
стандарт намуналар нур ютиш спектрларидаги максимумларнинг ўзаро мос
тушиши, миқдорий таҳлили эса оптик зичликларини солиштириш билан олиб
борилди. Фенсулкални шамчалар таркибидаги чинлиги ва миқдорини ЮССХ
усулида
аниқлашда
стандарт
ва
текширилувчи
намуналар
хроматограммаларидаги асосий чўққиларнинг ушланиш вақтлари ва майдон
юзаларини ўзаро солиштириш билан олиб борилди.
Фенсулкал вагинал шамчаларининг миқдорий таҳлил натижалари 3-
жадвалда келтирилган.
13
3-жадвал
Фенсулкал миқдорини аниқлаш натижалари
(n=5; P=95%; t (P;f) = 2,78)
Услуб
Шамчани
нг ўртача
тортими, г
Х
S
2
S
Δ
Х
ε
,
%
Фенсулкал шамчаси
УБ
спектрофотометрия
2,6058
0,0986 0,0000031 0,00079 0,0021 2,2
ЮССХ
2,5992
0,0000054
0,001
0,0028 3,0
3-жадвалда келтирилган тажрибалар натижалари ишлаб чиқилган УБ
спектрофотометрия ва ЮССХ таҳлил услубларининг ўртача нисбий
хатоликлари бўйича четланишлар меъёридан ошмайди. Бу эса ишлаб чиқилган
таҳлил услубларининг аниқлиги ва қайталанувчанлигини кўрсатади.
Фенсулкални шамчалар таркибадаги миқдорини аниқлашнинг кейинги
валидация кўрсаткичи тўғрилик бўлди. Тўғриликни аниқлаш учун қўшимча
қўшиш усули билан 3 хил концентрациялар оралиғида 9 та текширувлар олиб
борилди. Услубнинг тўғрилигини баҳолаш аниқ миқдорда қўшилган таъсир
қилувчи модданинг фоизлардаги кўсаткичини, стандарт четланиш, вариация
коэффиценти (ВК) ва ўртача натижанинг ишончлилик интервалини ҳисоблаш
билан олиб борилди (Р=95%).
4-жадвал
Шамчалар таркибидаги фенсулкални аниқлашнинг УБ
спектрофотометрия усулининг тўғрилигини ўрганиш натижалари
Концентрация
даражаси ва
(%) намуна
белгиси
Фенсулкал, мг
Олинган
натижа, %
Тортим
Топилган
миқдор
W -70-1
6,99
7,02
100,57
W -70-2
7,01
7,10
101,42
W -70-3
7,32
7,41
101,28
W -100-1
9,98
10,20
102,31
W -100-2
10,1
10,18
100,80
W -100-3
10,3
10,2
99,03
W -130-1
12,9
12,80
99,77
W -130-2
13,0
13,04
100,31
W -130-3
13,1
13,1
100,39
Статистик тавсифлар, %
Натижалар
Энг кичик кўрсаткич
99,03
Энг юқори кўрсаткич
102,31
Ўртача натижа
100,65
Стандарт чекланиш
0,959
Вариация коэффициенти (ВК)
0,952
Ишончлилик оралиғи (Р=95%)
100,65±0,74%
14
5-жадвал
Шамчалар таркибидаги фенсулкални ЮССХ усулида тўғрилигини
ўрганиш натижалари
Концентрация
даражаси ва
(%) намуна
белгиси
Фенсулкал, мг
Олинган
натижа, %
Тортим
Топилган
миқдор
W -70-1
7,010
7,02
99,3
W -70-2
7,011
7,10
98,7
W -70-3
7,020
7,41
99,8
W -100-1
10,001
10,20
98,5
W -100-2
10,110
10,18
99,3
W -100-3
10,301
10,2
98,7
W -130-1
12,899
12,80
99,1
W -130-2
13,010
13,04
99,4
W -130-3
13,012
13,1
99,1
Статистик тавсифлар, %
Натижалар
Энг кичик кўрсаткич
99,1
Энг юқори кўрсаткич
99,4
Ўртача натижа
99,1
Стандарт чекланиш
0,409
Вариация коэффициенти (ВК)
0,410
Ишончлилик оалиғи (Р=95%)
99,1±0,38%
4- ва 5-жадвалларда келтирилган натижалар ишлаб чиқилган таҳлил
услубларининг тўғрилигини тасдиқлайди. Олинган натижаларнинг ўзаро
яқинлиги ва уларнинг статистик қайта ишлаш натижаларида намоён бўлади.
Фенсулкал вагинал шамчаларининг сақланиш муддатларини табий сақлаш
шароитларида
3-5
0
С
ҳароратда
олиб
борилди.
Фенсулкал
вагинал
шамчаларининг барқарорлиги 36 ой давомида “Тасвирланиши”, “Чинлик”, “Ёт
қўшимчалар”,
“Тўлиқ
деформация
вақти”
ва
“Миқдорий
таҳлил”
кўрсаткичлари бўйича олиб борилди. Препаратнинг тасвирланиши унинг ташқи
кўриниши, чинлиги, ёт моддалар ва миқдорий кўрсаткичини ЮССХ услубида,
тўлиқ деформацияланиш вақти ичак перисталтикаини имитация қилувчи
«Erweka ST» (Германия) асбобида олиб борилди. Изланишлар кўрсатишича 36
ой давомида фенсулкал шамчаларида юқорида келтирилган кўрсаткичлар
бўйича сезиларли ўзганиришлар қайд қилинмади. Шундан келиб чиққан ҳолда
фенсулкал шамчалариинг сақланиш муддати 3 йил деб белгиланди.
Бугунги кунда фенсулкалнинг қуйидаги дори шакллари: 0,1 г таблетка,
0,5% ва 3% суртмалари тиббиёт амалиётида қўллаш учун рухсат этилган.
Ҳозирги пайтда “Galenika” МЧЖ да фенсулкалнинг 3% суртмасини ишлаб
чиқариш йўлга қўйилган.
Фенсулкал шамчалари учун ишлаб чиқилган таҳлил услубларининг 3%
фенсулкал суртмалари учун яроқлилигини ўрганиш мақсадга мувофиқ деб
топилди. 3% фенсулкал суртмаларининг сифатини назорат қилиш ишлаб
15
чиқилган УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ услубларида олиб борилди ва
уларнинг натижалари 6-жадвалда келтирилган.
6-жадвал
3% фенсулкал суртмасини УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ усулида
миқдорини аниқлаш натижалари
№
Фенсулкал
3% суртмаси
тортими, г
Топилган
миқдор, г
Метрологик тавсифи
УБ-спектрофотометрия
1
3,5003
0,1018
Х
ср
= 0,1041 ; f=4;
t(P;f)=2,78; S
2
=0,30*10
-4
;
S=0,0018;
Δ
X
ср
= 0,002;
ε
ср
=2,1 %
2
3,5010
0,1029
3
3,5001
0,1043
4
3,5002
0,1053
5
3,5000
0,1064
ЮССХ
1
3,5021
0,1011
Х
ср
= 0,1038; f=4;
t(P;f)=2,78; S
2
=0,28*10
-4
;
S=0,0016;
Δ
X
ср
= 0,0019;
ε
ср
=2,03%
2
3,5004
0,1032
3
3,5009
0,1045
4
3,5011
0,1050
5
3,5020
0,1052
Жадвалларда келтирилган натижалар фенсулкални турли дори шаклларида
аниқлаш учун ишлаб чиқилган УБ-спектрофотометрия ва ЮССХ таҳлил
услубларининг аниқлиги ва қайталанувчанлигини кўрсатади.
Шундай қилиб, таклиф қилинган ЮССХ таҳлил услуби етарли даражадаги
сезгирлик билан миқдорий таҳлил билан бир вақтда препаратнинг чинлиги ва
тозалигини баҳолашга имкон берувчи универсал, экспресс таҳлил усулидир.
Ишлаб чиқилган Уб-спектрофотометрия услуби эса фенсулкал шамчалари
сифатини назорат қилишда алтернатив усул бўлиб хизмат қилади. Валидация
натижалари ЮССХ ва УБ-спектрофотометрия услубларининг аниқлиги,
чизиқлилиги, спецификлиги ва қайталанувчанлигини кўрсатади. Шу сабабдан
ушбу таҳлил услублари фенсулкал шамчаларининг меъёрий ҳужжатига
киритилди. Шунингдек, ушбу таҳлил услублари фенулкал субстанцияси МХга
ўзгартириш сифатида киритилиши мумкин.
In vitro ва in vivo изланишларида олиб борилган фенсулкал вагинал
шамчаларининг фармакокинетик ва фармакологик изланишлари
In
vitro модел тажрибаларида мувозанатли диализ усулида (Крувчинский)
Erweka ST асбобида фенсулкалнинг шамчалар таркибидан ажралиш тезлиги ва
унинг тўлиқлиги ўрганилди.
Шамчалардан фенсулкалнинг ажралишини Крувчинский асбобида қуйидаги
шароитларда ўрганилди: диализ мухити - рН 7,0-7,2 буфер эритма; ярим
ўтказувчи мембрана – С-100 маркали 20 см
2
целлофан пардаси. Натижада
16
фенсулкалнинг диализатдаги максимал концентрацияси 65,1 мг-65,1 %. ташкил
қилди
Мувозанатли диализ усули суртмалар таркибидан моддаларнинг ажралиб
чиқишини ўрганишда энг яхши усул бўлиб, ушбу усулни шамчаларга нисбатан
қўллашда организмнинг муҳитига яқин келувчи шароитларни яратишни талаб
қилади.
Юқорида келтирилганларни инобатга олиб, ичак перисталтикасини
имитация қилувчи «Erweka ST» асбобида қуйидаги шароитларда изланишлар
олиб борилди: ярим ўтказувчи мембрана – олдиндан изотоник эритмада
сақланган фенсулкал шамчаси солиб қўйилган қуён тўғри ичаги бир қисми
(ампула rectum); диализ муҳити – рН 7,0-7,2 бўлган буфер эритма. Изланишлар
натижасида фенсулкалнинг максимал концентраияси 1 соатдан кейин 92.3%га
етади.
Олиб борилган изланишлар натижалари in vitro усулида олиб боришда
ажралиш кинетикаси натижаларига қўлланган усул катта таъсир кўрсатади.
Дори моддасининг шамчалардан ажралиб чиқиши тезлигини баҳолашда биз
томондан ичак перистатикасини имитация қилувчи шамчаларнинг тўлиқ
деформация вақтини аниқлашга мўлжалланган стандарт асбобдан фойдаланган
ҳолда аниқлаш усули таклиф қилинди. Ушбу усул мазкур асбобнинг қўллаш
доирасини кенгайтиради.
In vitro услуби сўрилиш механизмини чуқурроқ ўрганиш имконини беради.
Лекин кўпчилик ҳоллларда ушбу усулда олинган натижалар нотўғри натижалар
бериши мумкин. Шу сабабли олинган натижаларни биологик моделларда
тасдиқлаб олиш тавсия қилинади.
Юқорида
келтирилганлардан
келиб
чиқиб
фенсулкални
биологик
суюқликлардан аниқлаш усулларини ишлаб чиқиш устида изланишлар олиб
борилди.Ушбу таҳлилни бажаришда фенсулкал билан контактда бўлмаган
донорлар ва қуёнлар қонидан фойдаланилди. Фенсулкалнинг таҳлили уни
биологик намуна таркибидан экстракциялаб ажратиб олиш, хроматография
усулида ажратиш ва миқдорини спектрофотометрия усулида аниқлашдан
иборат. Экстрагент сифатида турли органик эритувчилардан фойдаланилди.
Фенсулкални биологик объектлар таркибидан ажратиб олиш ва миқдорини
аниқлаш натижасида хлороформ энг яхши экстрагент сифатида танланди.
Ишлаб чиқилган таҳлил услуби фенсулкал шамчаларининг фармакокинетик
изланишларида фойдаланилди.
Шамчалар таркибидан фенсулкалнинг in vivo тажрибаларида ажралиб чиқиш
кинетикаси ЎзР ФА Биокимё институти ҳодимлари билан хамкорлигида олиб
борилди. Фенсулкалнинг миқдори қуёнлар қон зардобидан аниқланди.
Фенсулкал ажралишининг in vitro ва in vivo тажрибаларида олинган
натижаларининг ўаро корреляцион боғлиқлиги аниқланди ва у 0,8854 га
тенглиги ҳисоблаб топилди.
Фармакокинетиканинг 2 камерали моделида олинган натижаларни
математик моделлаштириш йўли билан фенсулкал учун асосий кўрсаткичлари
аниқланди.
7-жадвал
17
Қуёнлар қон зардобидаги фенсулкалнинг фармакокинетик
кўрсаткичлари
№
Аниқланувчи параметр
Фенсулкал
1 Ярим сўрилиш даври, Т
0,5
, мин
78,170
2
Ярим тарқалиш даври, Т
0,5
, мин
504,03
3
Т
max
даги зардобдаги максимал
концентрация, мг/мл
1,649
4
Элиминация тезлиги доимийси К
β,
ч
-1
0,0182
5
Ярим чиқиш даври Т
0,5
, мин
146,4
6
Умумий тарқалиш ҳажми V, мл
0,151
7
Умумий клиренс CI
0,003
8
Эгри чизиқ остидаги майдон
«концентрация вақт», AUC
∞
1876328,5
9
Қондаги препаратнинг энг юқори
концентрацияга етиш вақти, с
1
10
Ўртача ушланиш вақти, MRT, с
201,1
Периферик камерадан марказийга ўтиш
тезлик константаси. К
21
, соат
-1
0,0132
12
Марказий камерадан периферикка ўтиш
тезлик константаси. К
21
, соат
-1
0,005
Келтирилган маълумотлардан кўриниб турибдики, фенсулкалнинг қондаги
максимал концентрацияси уни қўллашдан 1 соат ўткач кузатилади (р<0,05).
Максимал концентрацияга эришгандан кейин фенсулкал 504.03 мин тезликда
бошқа органлар ва тўқималарга тарқалади. Препаратнинг элиминацияси камроқ
тезликда содир бўлади, К
β,
ч
-1
=0,0182.
Шамчаларнинг намоён бўлиши мумкин бўлган заҳарли таъсирини баҳолаш
мақсадида фенсулкалнинг марказий камерадан периферик ва аксинча ўтиш
константалари ҳисоблаб топилди. Келтирилган маълумотлардан кўриниб
турибдики K
21
>>K
12
, бу препаратни тўқималарда кумуляцияси йўқлигидан
далолат беради.
Клиникагача бўлган фармакологик изланишларда препаратнинг специфик
фаоллиги ва ўткир заҳарлилиги Тошкент фармацевтика институтининг
фармакология, клиник фармация ва физиология кафедраси ҳодимлари билан
ҳамкорликда олиб борилди. Препаратнинг специфик фаоллиги ва ўткир
заҳарлилиги денгиз чўчқаларида олиб борилди. Препаратнинг специфик
фаоллигини аниқлаш унинг экспериментал колпит, яъни тажрибавий вагинитга
таъсирини ўрганишга асосланди. Олиб борилган тажрибаларда фенсулкал
вагинал шамчаларининг вагинит ва бачадон бўйни эрозиясида кучли
яллиғланишга ва микробларга қарши таъсири тасдиқланди. Ўткир заҳарликни
ўрганиш натижалари фенсулкалнинг 100-300 мг/кг дозаларда ҳайвонларда
ножўя таъсирларнинг юзага чиқмаслиги ва патологик ўзгаришлар кузатилмади.
Тажриба ҳайвонларининг умумий ҳолатини таҳлил қилиш иккала гуруҳдаги
ҳайвонларнинг массаларида фарқ кузатилмади. Барча ҳайвонларнинг иштаҳаси
18
яхши сақланди. Зеро, олинган натижалар фенсулкал вагинал шамчалари ва
унинг 3% суртмаси кам заҳарли эканлигидан далолат беради.
ХУЛОСАЛАР
1. Фенсулкални субстанцияда ва шамчаларда стандартлаш учун сифат
назорати
ва
хроматографик
(ЮССХ)
хамда
спектрофотометрик
тахлилнинг, туташ унификациялаштирилган ягона тизими услуби ишлаб
чиқилди ва валидацияланди.
2. Шамчалар таркибида фенсулкални сифатини назорат қилишда селектив
усулни танлаш учун ишлаб чиқилган услублар (УБ-спектрофотометрия,
хроматоспектрофотометрия, ЮССХ) нинг бир омилли дисперс таҳлили
ўтказилди.
3. Шамча таркибида фенсулкални стандартлаш ва сифат назоратини
баҳолашнинг асосий фармакопея кўрсаткичлари (чинлик, қариндош
аралашмалар, тозалик ва миқдорий таҳлили) бўйича услублар ишлаб
чиқилди. Ишланган дори шаклининг оптимал сақланиш муддати
тажрибада асаоланди.
4. “Фенсулкал 3% суртмаси” тахлилида ЮССХ услубининг қайтарувчанлиги
ва селективлиги ўрганилди. Фенсулкалнинг ушбу дори тури учун меъёрий
хужжатида “Чинлик”, “Тозалик” ва “Миқдорий тахлил” кўрсаткичларини
аниқлаш бўйича ўзгартиришлар ишлаб чиқилди.
5. Шамча таркибидан фенсулкални in vitro ва in vivo тажрибаларида ажратиб
олиш динамикаси ўрганиб чиқилди. Уларнинг корреляция
даражаси
белгиланди (r=0.85).
6. Фармакокинетик тадқиқотларнинг in vivo тажрибаларида олинган
натижаларини математик моделлаш ўтказилди. Фенсулкални ректал
киритишда кумуляциянинг йўқлиги белгиланди.
7. Фенсулкал шамчасига Вақтинча фармакопея мақоласи ишлаб чиқилди ва
тасдиқланди (ВФС 42 Уз – 1222-2008). Клиникагача ва клиник синовлар
натижалари асосида ишлаб чиқилган фенсулкал шамчалари самарадор,
кам заҳарли, яллиғланишга қарши ностероид препарат сифатида ЎзР ССВ
ДВТТСНҚ ББси Фармакологик қўмитаси томонидан тиббиётда қўллаш
учун тавсия этилди.
ЧОП ЭТИЛГАН ИШЛАР
1. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Разработка хроматоспектрофото метрического
метода определения количественного содержания фенсулкала в
суппозиториях// Фармацевтический вестник Узбекистана. – Ташкент,
2005.-№4.- С.33-35
2. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Study of phensulkal releasing velоcity from
suppositories with method in vitro// World congress of pharmaceutical
sciences. 66 th congress of FIP.- Brazil. S. Bahia, 2006.- P.176
19
3. Тиллаева У.М., Азизов У.М. // Study on correlation between metronidazole
discharge velocity from suppositories in experiments in vitro. World congress
of pharmaceutical sciences. 67 th congress of FIP.- Beijing, 2007.- P.171
4. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Quality control and standardization of vaginal
suppository Phensulkal // World congress of pharmaceutical sciences. 67 th
congress of FIP.- Beijing, 2007.- P.170
5. Тиллаева У.М., Азизов У.М. и др. Суппозитории: характеристика, оценка
качества и перспективность развития в Республике Узбекистан//
Фармацевтический вестник Узбекистана, 2007.- №2, С.8-14
6. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Высокоэффективная жидкостная
хроматография в контроле качества вагинальных суппозиториев
«Фенсулкал»// Фармацевтический вестник Узбекистана, 2008.- №1, С.48-
49
7. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Валидация методики высокоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для контроля качества вагинальных
суппозиториев «Фенсулкал»// Вестник Южно-Казахстанской академии,
Республиканский научный журнал, 2009.- № 4 (45), С. 101-104
8. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Use of high-performanse liquid chromatography
in the analysis of suppositories fensulkal// World congress of pharmaceutical
sciences. 69 th congress of FIP.- Istanbul, Turkey, 2009 - P.162
9. Тиллаева У.М., Азизов У.М. Разработка методики выделения и
количественного определения фенсулкала из биологического объекта//
Материал научно-практической конференции “Актуальные вопросы
образования, науки и производства в фармации”, Ташкент, 2009. – С. 172
10.«Фенсулкал» суппозитории вагинальные Временная фармакопейная
статья 42 Уз-1292-2008
Фармацевтика фанлари номзоди илмий даражасига талабгор У.М.
Тиллаеванинг 15.00.02-фармацевтик кимё ва фармакогнозия ихтисослиги
бўйича “Фенсулкални юмшоқ дори турларида стандартлаш ва сифатини
назорат қилиш” мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар:
фенсулкал, α – кетокислоталар, сифат назорати, юмшоқ
дори турлари, математик моделлаш.
Тадқиқот объектлари:
фенсулкал субстанцияси, фенсулкал шамчаси,
3% фенсулкал суртмаси.
Ишнинг мақсади:
Фенсулкални юмшоқ дори воситалари таркибида
стандартлаш ва сифатини назорат қилиш. Олинган дори шаклларига меъёрий
ҳужжатлар ишлаб чиқиш мақсадида фармакопея кўрсаткичларини ўрганиш.
Олинган дори турларига МҲ ни ишлаб чиқиш ва тасдиқлаш учун фармакопея
кўрсаткичларини ўрганиш.
Тадқиқ услуби:
хроматография, спектрофотометрия, 2-камерали
математик моделлаш.
20
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
ЮССХ таҳлил усулини
қўллаб фенсулкал вагинал шамчаларини стандартлашнинг услубий ёндошуви
таклиф қилинган. Олиб борилган изланишлар МХ ни ишлаб чиқиш учун зарур
бўлган чинлик ва сифатлиликнинг илмий асосланган кўрсаткичларини ишлаб
чиқишга имкон яратди. Фенсулкал шамчаларининг таҳлил услублари “Чинлик”,
“Ёндош моддалар” ва “Миқдорий таҳлил” каби кўрсаткичларни аниқлаш учун
валидация қилинган ва умумлаштирилган. Фармакокинетик тадқиқотларнинг in
vivo тажрибаларида олинган натижаларини математик моделлаш ўтказилди.
Фенсулкални киритишда кумуляциянинг йўқлиги белгиланди.
Натижаларнинг амалиётга татбиғи.
Олинган натижалари асосида
фармакология қўмитасининг тасдиғи олиниб, фенсулкал вагинал шамчалари
учун ВФС 42 Уз - 1222-2008 тасдиқланди ҳамда уни яллиғланиш ва
микробларга қарши восита сифатида тиббиёт амалиётида қўллаш учун рухсат
олинди. Ишлаб чиқилган ЮССХ “Galenika” МЧЖ да ишлаб чиқарилувчи
Фенсулкал суртмаси 3% препратининг МХ га чинлиги, миқдорий таҳлили ва
тозалигини аниқлаш кўрсаткичи сифатида ўзгартириш шаклида киритишга
таклиф қилинди. Изланишлар натижалари Тошкент фармацевтика институти
фармацевтик
кимё
кафедрасида “Дори воситалари сифатини назорат
қилишнинг замонавий усуллари” фанидан амалиётга тадбиқ қилинди.
Амалий аҳамияти:
клиникагача ва клиник синов натижалари асосида
янги “Фенсулкал шамчаси” ни самарадор, хавфсиз, яллиғланишга қарши дори
воситалари сифатида Ватанимиз фармациясига тавсия этиш имконини берди.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
“Фенсулкал
шамчаси”га ВФМ ишлаб чиқилди ва тасдиқланди. Ишлаб чиқилган ЮССХ
услуби ”Фенсулкал суртмаси 3%”нинг меъёрий ҳужжатига “Чинлик”,
“Тозалик” ва “Миқдорий таҳлил” фармакопея сифат кўрсаткичлари бўйича
ўзгаришлар киритиш учун таклиф қилинди. Тадқиқот натижалари Тошкент
фармацевтика институти ўқув жараёнига татбиқ этилди.
Қўллаш соҳаси:
фармацевтика саноати ва тиббиёт.
РЕЗЮМЕ
диссертации Тиллаевой У.М на тему « Стандатизация и контроль
качества фенсулкала в мягких лекарственных формах» на соискание
ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности
15.00.02-фармацевтическая химия и фармакогнозия
Ключевые слова:
фенсулка, α – кетокислоты, контроль качества,
мягкие лекарственные формы, математическое моделирование.
Объекты
исследования:
субстанции фенсулкала, «Суппозитории Фенсулкал», «Мазь
фенсулкал 3%».
Цель работы:
стандартизация и контроль качества фенсулкала в
мягких лекарственных формах. Изучение фармакопейных показателей для
разработки и утверждения НД на полученные лекарственные формы.
Методы исследования:
тонкослойная хроматография,
высокоэффективная жидкостная хроматография, УФ-спектрофотометрия,
21
хроматоспектрофотометрия, математическое моделирование с учетом 2-х
камерной модели.
Полученные результаты и их новизна:
предложен единый
методологический подход к стандартизации вагинальных суппозиториев
фенсулкала путем сквозного использования метода ВЭЖХ. Проведенные
исследования
позволили
установить
научно-обоснованные
критерии
подлинности
и
доброкачественности,
необходимые
для
разработки
нормативной документации. Методики анализа вагинальных суппозиториев
Фенсулкал валидированы и унифицированы с целью определения таких
фармакопейных показателей, как «Подлинность», «Родственные соединения
(
чистота
)»
и «Количественное определение»
.
Математическое моделирование
фармакокинетических параметров с учетом 2-х камерной модели, полученных в
опытах in vivo, показали отсутствие кумуляции фенсулкала в органах и тканях.
Практическая
значимость:
полученные
экспериментальные
доклинические
и
клинические
данные
позволили
рекомендовать
в
отечественную фармацию новое лекарственное средство «Суппозитории
Фенсулкал» в качестве эффективного, безопасного противовоспалительного
лекарственного средства.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
разработана и
утверждена ВФС на «Суппозитории Фенсулкал». Разработанная методика
ВЭЖХ предложена для внесения изменений в нормативную документацию
«Мазь Фенсулкал 3%» по определению фармакопейных показателей качества –
«Подлинность», «Чистота» и «Количественное определение».
Результаты исследования внедрены в учебный процесс Ташкентского
фармацевтического института.
Область применения:
фармацевтическая промышленность и
медицина.
Resume
Thesis of Tillaeva U.M. on the scientific degree competition of the Doctor of
Philosophy, specialty 15.00.02 – Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy
“Standardization and quality control of fensulkal in semisolids medicinal forms”
Key words
: fensulkal,
α
-ketoacids, quality control, semisolid medicinal forms,
mathematic modeling.
Subjects of the inquiry
: fensulkal substance, “Fensulkal suppositories”,
“Fensulkal 3% ointment”.
Aim of the inquiry
: standardization and quality control of fensulkal in
semisolid medicinal forms. Study of pharmacopoeial tests for elaboration and
approval of normative documents for the medicinal forms obtained.
Methods of the inquiry
: thin-layer chromatography, high-performance liquid
chromatography, UV-spectrophotometry, chromato-spectrophotometry, mathematic
modeling in respect of the two chambered model.
The results achieved and their novelty
: the unified methodological approach
to standardization of fensulkal vaginal suppositories with using of HPLC method was
22
offered. The carried out studies allowed to determine the scientifically based criteria
for authenticity and purity required for development of normative documentation.
Methods of analysis of Fensulkal suppositories were validated and unified with the
aim of carrying out the pharmacopoeial tests such as “Identification”, “Related
substances (purity)” and “Assay”. Mathematic modeling of pharmacokinetic
parameters in respect of two chambered model obtained as a result of in vivo tests did
not show any accumulation of fensulkal in organs.
Practical value
: the obtained preclinical and clinical experimental results
allowed to recommend “Fensulkal suppositories” as a new effective and safe anti
inflammatory drug for national pharmacy.
Degree of embed and economic effectivity
: the temporary pharmacopoeial
article for “Fensulkal suppositories” was elaborated and approved. The elaborated
HPLC analytical procedure was offered for changing in the normative documentation
for “Fensulkal 3% ointment” in the following pharmacopoeial tests: “Identification”,
“Purity” and “Assay”.
Sphere of usage
: pharmaceutical industry, medicine.
