МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ
ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ
На правах рукописи
УДК: 616.12-008.64-036.12-085:611-018.74
ШАОЛИМОВА ЗУЛФИЯ МИРАБИТОВНА
ВЛИЯНИЕ КАРВЕДИЛОЛА И БИСОПРОЛОЛА НА
ДИСФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент-2008
Работа выполнена в Ташкентской медицинской академии
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Камилова Умида Кабировна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук
Абдуллаев Тимур Атаназарович
Доктор медицинских наук, профессор
Рахимов Шухрат
Маликович
Ведущая организация:
Республиканский научный центр
экстренной медицинской помощи
Защита диссертации состоится «___ » _________ 2008года в_____час.
на заседании Специализированного Совета Д.087. 21.01. Республиканского
Специализированного Центра Кардиологии МЗ РУз. по адресу: Ташкент,
700052, ул. Муртазаева, 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Республиканского Специ
ализированного Центра Кардиологии МЗ РУз.
Автореферат разослан «___ »_________2008г.
Ученый секретарь
Хамидуллаева
Специализированного совета
Гульноз Абдусаттаровна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)-
распространенное, прогрессирующее и прогностически неблагоприятное
заболе вание сердечно-сосудистой системы. По данным Фремингемского
исследования, его частота удваивается каждое десятилетие, и в ближайшие
20-30 лет она возрас тет на 40-60%. Заболевание резко ухудшает качество
жизни больных, в 4 раза по вышает риск летальности, а уровень смертности
больных в течение года составля ет 15-50% (ФАСОН, 2001; HFSA, 2006).
Признаки сердечной недостаточности выявляются у 1,5-2% населения
Земли. По данным ЭПОХА-ХСН, среди больных, обращающихся в
медицинские учре ждения России, 38,6% имеют признаки ХСН, 2/3 больных
ХСН наблюдаются и лечатся стационарно (Ю.Н.Беленков и соавт., 2006).
Риск внезапной смерти у них в 5 раз выше, чем у лиц, не имеющих
проявлений сердечной недостаточности (Ni H., Nauman D.J., 1999; O’Driscoll
G., 2000). В течение 5 лет после постановки диа гноза ХСН умирает 75%
мужчин и 62% женщин. Ежегодная 50%-ная смертность относится к
больным с тяжелой степенью сердечной недостаточности (
McMurray J.J.,
Stewart S., 2002
; Сидоренко Б.А., 2004). Около 50% больных, несмотря на
применение комбинированной терапии, умирает в течение 5 лет после
появления клинических симптомов (O’Driscoll G. 2000;
Akbanese M.C. et al.,
2001;
Мареев В.Ю. 2006;
Агеев Ф.Т.
и соавт.
,
2006).
Наиболее частой причиной (54-68,6%) ХСН является ишемическая
болезнь сердца (Euro Heart Survey HF Study 2001; Euro Heart Failure, 2001). В
последнее время все большее внимание уделяется понятию «постинфарктное
ремоделиро
вание
левого
желудочка»,
исходом
которого
является
систолическая
дисфункция
миокарда
левого
желудочка (ЛЖ), с
последующим развитием ХСН (Pfeffer M., Braunwald E., 1990; Bolognese L.,
Alkawa T.,
2001; Cohn J.N., 2002). У таких боль
ных процессы ремоделирования затрагивают не только камеры сердца, но и
пери ферические сосуды, что характеризуется дисфункцией эндотелия
(Hallerman J.P.,2005; Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).
Степень изученности проблемы.
Перенесенный инфаркт миокарда
(ИМ)
также является одной из причин развития ХСН: постинфарктное
ремоделирование
левого
желудочка
сопровождается
его
структурно-функциональной перестройкой и нарушением систолической и
диастолической
функции.
От
выраженности
и
особенностей
ремоделирования ЛЖ зависит заболеваемость и смертность от ХСН (Khattar
R. et al., 2000; Cohn J.N., 2002). Ремоделирование сердечно-сосудистой
системы
при
ХСН
связано
с
активацией
симпатоадреналовой,
ренин-ангиотензин альдостероновой системы, тканевых и циркулирующих
нейрогормонов и медиа
торов.
К началу XXI в. внимание клиницистов сосредоточилось на роли
дисфунк ции эндотелия в формировании ХСН (Barst R., 2004; Humbert M et
al, 2004; Белен ков Ю.Н., 2004; Мартынов А.И., 2005). Доказано, что
маркерами дисфункции эн дотелия являются снижение эндотелийзависимой
вазодилатации сосудов, измене-
3
ние содержания в крови гуморальных маркеров, таких как фактор фон
Виллебран да (ФФВ), фактора некроза опухоли, цитокинов, эндотелинов,
нарушение тромбо резистентности сосудистой системы. Дисфункция
эндотелия и повышение агрега ционной активности тромбоцитов возникают
на ранних стадиях ХСН (ARIC,1997;
PROCAM, 1998; ECAT, 1999).
В некоторых исследованиях выявлена положительная корреляционная
связь
между ремоделированием левого желудочка и функциональной
активностью тромбоцитов (Левчук Н.Н., 2000г; Ферстрате М.,2004).
Так как тяжесть ХСН является важным и независимым предиктором
прогно за больных и объединяет все остальные показатели (клинические,
гемодинамиче ские, нейрогуморальные) декомпенсированного сердца, то
представляло интерес изучить взаимосвязь между прогрессированием ХСН и
процессами ремоделиро вания левого желудочка, дисфункцией эндотелия.
Современные принципы терапии ХСН, учитывая сложный и многокомпо
нентный
генез
заболевания,
требуют
воздействовать
на
процессы
ремоделирова ния сердечно-сосудистой системы – имеется в виду концепция
так называемого
«обратного ремоделирования», при котором возможно
фундаментальное воздей ствие на течение и исход сердечной недостаточности
(Zuccala G. et al., 2005
;
Сидо ренко Б.А., 2005;
Беленков Ю.Н., 2006
). В то
время как ингибиторы ангиотензин превращающего фермента уменьшают
прогрессирование процессов ремоделиро вания (CONSENSUS, 1987; SOLVD,
1991), ß-адреноблокаторы вызывают обрат ное ремоделирование левого
желудочка (CIBIS-II, 1999; MERIT-HF, 2000; CO PERNICUS, 2001, а также
данные исследования CAPRICORN, 2002; CHRIST MAS, 2002; COMET, 2003)
и, наряду с ингибиторами АПФ, являются главными средствами лечения
ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни и
улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений
(Нацио нальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению
ХСН, 2006; SENIORS, 2006; CIBIS-III, 2006). Доказано, что
ß-адреноблокаторы блокируют не только на симпатоадреналовую систему, но
некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за
прогрессирование ХСН - ренин-ангиотензин-альдосте роновую,
эндотелиновую, систему цитокинов (Ancer S.D., 2002; Bolognese L., 2004;
Cerisano G., 2005).
В этом плане представляло интерес оценить эффективность двух
ß-адрено блокаторов, рекомендованных многоцентровыми исследованиями
(COPER NICUS, 2001; CHRISTMAS, 2002, CIBIS-III, 2006), β
1-
селективного
бисопролола и β
1,
β
2 –
адреноблокатора с дополнительными свойствами
α
1-
блокатора и антиокси данта – карведилола на клиническое течение,
качество жизни больных, структур но-геометрические параметры сердца и
функциональное состояние эндотелия у больных ХСН.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Диссер тационная работа выполнена согласно теме НИР Ташкентской
медицинской ака демии «Разработка новых и оптимизация используемых
методов диагностики, ле-
4
чения и профилактики при заболеваниях внутренних органов», №
Государствен ной регистрации 01.03.001 от 2003г.
Цель исследования.
Изучить в сравнительном аспекте влияние
карведилола и бисопролола на процессы постинфарктного ремоделирования
левого желудочка, дисфункцию эндотелия у больных постинфарктным
кардиосклерозом, осложнен ным хронической сердечной недостаточностью
I-III функционального класса.
Задачи исследования:
1. Оценить в сравнительном аспекте эффективность длительной терапии
карведилолом и бисопрололом на толерантность к физической нагрузке и
качество жизни больных постинфарктным кардиосклерозом, осложненным
ХСН.
2. Изучить влияние 6-месячной терапии карведилолом и бисопрололом
на
процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ у больных
постинфарктным кардиосклерозом, осложненным ХСН.
3. Изучить функционально-гуморальные маркеры дисфункции эндотелия
и их взаимосвязь с прогрессированием ХСН у больных постинфарктным
кардио склерозом.
4.Оценить динамику показателей функциональных и гуморальных
маркеров дисфункции эндотелия при длительной терапии карведилолом и
бисопрололом.
Объект и предмет исследования.
100 больных, мужчины в
возрасте 38-60 лет с постинфарктным кардиосклерозом, осложненным
хронической сердечной недостаточностью, которые наблюдались в течение 6
месяцев. Средний возраст 51,8±1,03 года.
Методы исследования.
Тест шестиминутной ходьбы, оценка по ШОКС
и качество жизни больных, эхокардиография, допплерография плечевой
артерии с реактивной гиперемией и нитроглицериновым тестом, определения
функциональ ной активности тромбоцитов и уровня фактора фон
Виллебранда в плазме крови.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка и
эндоте лиальная дисфункция у больных ХСН объединены общими
патогенетическими механизмами, включающими нейрогуморальную
дисрегуляцию активизирующих гуморальных факторов.
2. Прогрессирование ХСН усугубляет дисфункцию эндотелия.
3. У больных I-II ФК ХСН шестимесячная терапия бисопрололом и
карведи лолом способствует улучшению течение ХСН, качества жизни
больных, струк турно-геометрических параметров сердца, функциональных
и гуморальных мар керов дисфункции эндотелия.
4. Улучшения функциональных и гуморальных маркеров дисфункции
эндо телия у больных с III ФК ХСН достигаемое после шестимесячной
терапии карве дилолом, связано с его кардио- и эндотелиопротективной
эффективностью.
Научная новизна работы.
Получены новые данные, позволяющие оптими
зировать диагностику и лечение ХСН у больных, перенесших инфаркт
миокарда. Впервые комплексно исследованы функции эндотелия,
агрегационная активность тромбоцитов, уровень фактора фон Виллебранда и
процессы постинфарктного
5
ремоделирования левого желудочка у больных постинфарктным кардиосклеро
зом, осложненным ХСН. Установлено, что по мере прогрессирования ХСН,
наря ду со снижением сократительной способности миокарда, толерантности
больных к физической нагрузке, нарушается функциональное состояние
эндотелия: снижа ется эндотелийзависимая вазодилатация, повышается
агрегационная активность тромбоцитов и уровень фактора фон Виллебранда.
Ухудшение функционального
состояние эндотелия было наиболее выражено у больных с III ФК ХСН.
Показано наличие взаимосвязи между фракцией выброса ЛЖ, эндотелийза
висимой вазодилатацией, функциональной активностью тромбоцитов и
уровнем фактора фон Виллебранда у больных постинфарктным
кардиосклерозом, ослож ненной ХСН.
Доказано, что длительное применение карведилола и бисопролола
наряду с улучшением клинического течения болезни, качества жизни
больных, структурно геометрических параметров сердца улучшает и
дисфункцию эндотелия, характе ризующейся повышением
эндотелизависимой вазодилатации, снижением тонуса сосудов,
функциональной активности тромбоцитов и уровня фактора фон Виллеб
ранда.
Установлено, что применение карведилола на фоне комплексной терапии
в сравнении с бисопрололом, приводит к более выраженному улучшению
функции эндотелия, снижению функциональной активности тромбоцитов и
уровня фактора фон Виллебранда у больных с III ФК ХСН.
Научная и практическая значимость результатов исследования
. Уста
новлена взаимосвязь между функциональными, гуморальными маркерами
дис функции эндотелия и процессами ремоделирования ЛЖ у больных ХСН.
Широ кое использование определения функциональных и гуморальных
маркеров дает
возможность оптимизировать раннюю диагностику дисфункции эндотелия у
больных, перенесших инфаркт миокарда. Разработаны показания к
дифференци рованному назначению β-адреноблокаторов в зависимости от
дисфункции эндоте лия и ремоделирования левого желудочка.
Применение карведилола и бисопролола на фоне базисной терапии ХСН
по ложительно влияет на процессы ремоделирования левого желудочка,
толерант ность к физической нагрузке, качества жизни, функциональное
состояние эндоте лия и, тем самым, улучшает течение заболевания.
Выявлены преимущества карведилола по сравнению с бисопрололом по
влиянию на функциональные и гуморальные параметры дисфункции
эндотелия у больных с III ФК ХСН, отражающие высокую
эндотелиопротективную эффектив ность препарата.
Реализация результатов исследования.
Результаты исследования и прак
тические рекомендации оформлены в виде информационного письма и
внедрены в практику отделениях кардиологии первой клиники Ташкентской
медицинской академии и Специализированном научном центре медицинской
реабилитации и физической терапии МЗ РУз, также используются в учебном
процессе на кафедре
6
внутренних болезней по подготовке ВОП с клинической аллергологии
Ташкент ской медицинской академии.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации
представлены на конференциях молодых ученых Ташкентской медицинской
академии (Таш кент, 2006, 2007), на Республиканской научно-практической
конференции тера певтов с международным участием «Актуальные проблемы
диагностики, лечения и медицинской реабилитации заболеваний внутренних
органов» (Ташкент, 2007), на XIV Национальном конгрессе «Человек и
Лекарство» (Москва, 2007), на Рос сийском национальном конгрессе
кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), на I и II
конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва,
2006, 2007).
Диссертация апробирована на заседании Кафедры внутренних болезней
по подготовке ВОП с курсом клинической аллергологии ТМА от 13.12.2007
(прото кол №10) и совместном заседании кафедр внутренних болезней по
подготовке ВОП с клинической эндокринологией, факультетской и
госпитальной терапии и клинической фармакологии ТМА от
24.12.2007(протокол №6).
Опубликованность результатов.
По теме диссертации опубликовано 16
ра бот: 2 журнальные статьи, 13 тезисов, 1 информационное письмо.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа изложена на 157
страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы,
мате риалов и методов исследования, результатов собственных исследований,
выводов, практических рекомендаций. Иллюстрации: 27 таблиц и 20
рисунков. Библиогра фический указатель содержит 248 отечественных и
зарубежных источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материал и методы исследования
В исследовании участвовали 100 больных постинфарктным кардиосклерозом
(ПИКС) - мужчины в возрасте 38-60 лет. Давность перенесенного инфаркта
мио карда с зубцом Q - 2 мес. - 3 года. Все больные были рандомизированы по
ФК ХСН согласно Нью-йоркской классификации кардиологов, по данным
теста ше стиминутной ходьбы (ТШХ), по шкале оценки клинического
состояния (ШОКС). В обследование не включали больных сахарным
диабетом, нарушениями ритма сердца, хроническими обструктивными
болезнями легких. Все больные были разделены на две группы: 1- 51
больных, получавших на фоне базисной терапии (ингибиторы АПФ,
спиронолактон, нитраты, аспирин, при необходимости петле вые диуретики) -
высокоселективный БАБ - бисопролол («Конкор» фирмы «Ny comed»,
Германия); 2 - 49 больных, получавших на фоне базисной терапии БАБ,
обладающий α
1
- ,β
1
-и β
2
- блокирующими свойствами, – карведилол
(«Дилатренд» фирмы «Roche», Швейцария). Первую группу составили 12
больных с I ФК, 22 - II ФК и 17 - III ФК ХСН, вторую 12 - I ФК, 22 - II ФК и
15- III ФК ХСН. Средний возраст больных 1 и 2 группы составлял 52,2±0,98
и 51,4±1,07 года соответствен но; давность перенесенного ИМ – 2,86±2,85 и
3,32±3,12 года. У 30,3 и 29,4%
7
больных из 1 и 2 групп, соответственно, выявили артериальную гипертензию.
Титрование дозы БАБ проводили с 1,25 до 10 мг/сут целевой дозы для –
бисопро лола и с 3,125 до 25-50 мг/сут целевой дозы для – карведилола.
Помимо ТШХ и
ШОКС, всем больным проводили эхокардиографию,
допплерографию плечевой артерии (ПА) с пробой реактивной гиперемии
(РГ) и нитроглицериновым тестом,
оценивали качество жизни (КЖ) и
функциональную активность тромбоцитов и
фактор фон Виллебранда в
плазме крови. Для сравнения показателей допплеро
графии плечевой артерии с реактивной гиперемией, функциональной
активности тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови
обследована группа здоровых лиц (контрольная группа) в количестве 14
человек,
мужчины
в
возрасте
52,2±7,2
года
без
патологии
сердечно-сосудистой системы.
ЭхоКГ
проводили на аппарате Toshiba SSH-YO (60)A (Япония) транстора
кальным методом в положении лежа и на левом боку в М- и В- режимах в
соот ветствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии
(ASE).
Оценивали конечно-диастолический и конечно-систолический
размеры ЛЖ (КДР и КСР), толщину задней стенки ЛЖ и межжелудочковой
перегородки (ТЗСЛЖ и ТМЖП), размер левого предсердия (ЛП), продольный
размер ЛЖ, определяемый как расстояние от основания папиллярных мышц
до верхушки сердца в систолу и диастолу (Ls и Ld). Величину среднего
гемодинамического АД (АДср) вычисляли по формуле ХиКема; конечный
систолический и диастолический объемы (КСО и КДО), фракцию выброса
(ФВ) – на основании полученных данных по формуле Teicholz и соавт.
(1976), фракцию укорочения переднезаднего размера ЛЖ в си
столу (Fs), ударный объем (УО) – как разность КДО и КСО. Массу миокарда
ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux R.B. (1977); индекс
ММЛЖ (ИМ МЛЖ) – как отношение ММЛЖ к площади тела, за критерий
гипертрофии ЛЖ принят ИММЛЖ≥134 г/м
2
. Высчитывали относительную
толщину стенок ЛЖ (ОТС), индекс систолической и диастолической
сферичности (ИСs и ИСd), конеч ный систолический меридиональный
миокардиальный стресс (МС) (Soma J. et al. 1996).
Качество жизни
больных оценивали по Миннесотскому опроснику T.
Rector и J. Cohn (1985), опроснику выраженности симптомов СН «Quality of
Life Index», модифицированному Г.Е. Гендлиным и Самсоновым Е.В (2000),
и опроснику DASI (The Duke Activity Status Index), с помощью которого
оценивали функцио нальные возможности больного (Hlatky M., 1989).
Сосудодвигательную
функцию
эндотелия
плечевой
артерии
оценивали по методике D. S. Celemajer (1992) на аппарате Acuson 128 (США)
линейным дат чиком 7 МГц. Плечевую артерию (ПА) визуализировали в
продольном сечении на
2-5 см проксимальнее локтевого сгиба.
Вазорегулирующую
функцию
эндотелия
изучали
с
оценкой
эндотелизависимой и эндотелинезависимой вазодилатации (ЭЗВД и ЭНЗВД).
Стимулом, вызывающим ЭЗВД была реактивная гиперемия, со
здаваемая манжеткой, наложенной проксимальнее места измерения. На 3
минуты создавалось давление на 40-50 мм рт. ст. выше САД. Исходно до
компрессии, на 5-ой секунде, на 1-и 5-ой минутах реактивной гиперемии
оценивали:
8
∙
D
0 -
диаметр правой ПА в покое , см
∙
D
1
- диаметр ПА после пробы с РГ, см
∙
D
2
- диаметр ПА после пробы с НТГ, см
∙
V
s
- сиcтолическая скорость кровотока в ПА, м/с
∙
V
d
- диастолическая скорость кровотока в ПА, м/с
∙
V
ср
- средняя скорость кровотока в ПА, м/с
∙
Pi - пульсативный индекс: PI=(V
s
- V
d
)/ Vср, отн. ед.
∙
Ri - резистивный индекс: Ri=(V
s
- V
d
)/ V
s
, отн. ед.
∙
ЭЗВД= ( - D)/ D*100%
∙
ЭНЗВД= (D2- D)/ D*100%
Нормальной реакцией ПА считали ее расширение на фоне реактивной
гипе ремии на 10 и более процентов от исходного диаметра. Меньшая
степень вазоди латации и вазоконстрикции считалась патологической
реакцией.
Использовали унифицированный показатель К − «чувствительность ПА
к из менению стимула − напряжению сдвига на эндотелии»:
K
=
(
Δ
D
/
D
0
)
/
(
Δτ
/
τ
0
),
где: К – чувствительность ПА к напряжению сдвига,усл. ед;
Δ
D − изменение диаметра ПА, см;
Δτ
− изменение напряжения сдвига, дин/см
2
;
Функциональную активность тромбоцитов
определяли по методу
Born G.V.R. (1962) на 2-канальном оптическом агрегометре «Chronolog-440»
(США).
Кровь для исследования брали утром в 9-10час., натощак,
бесшприцовым методом в силиконовую пробирку с 3,8%-ным раствором
цитрата натрия в соотношении 1:9. В качестве индуктора использовали АДФ
в концентрации 0,5-5 мкм (Sigma, США). По величине конечного титра АДФ
(ААТ) судили о чувствительности ре цепторного аппарата тромбоцитов и их
готовности к агрегации. Динамику самой
агрегации характеризовали
скорость агрегации (Vагр), определяемая - по ампли
туде агрегатограммы на 1 мин. (см/мин) и ее интенсивность (Amax -
максимальная агрегация), определяемая по амплитуде кривой
агрегатограммы на 3 мин. от мо мента введения индуктора на стартовом титре
(0,5 мкМ).
Фактор Виллебранда в плазме крови
определяли с помощью количе
ственного иммуноферментного метода с использованием реактивов СПО «РЕ
НАМ» на анализаторе “Vidas” (Франция). Реактив для определения ФФВ пред
ставляет
твердый
носитель,
покрытый
моноклональными
иммуноглобулинами
против ФФВ. Принцип исследования сочетает двухшаговый
иммуноферментный анализ с конечным флюоресцентным энзимсвязанным
анализом. Результат авто матически рассчитывался прибором относительно
калибровочной кривой.
Статистическую обработку
результатов исследования проводили на
персо нальном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета
электронных таб лиц ECXEL 6.0 Windows-95. Параметры описывались в
виде: среднее арифмети ческое ± стандартное отклонение (M±SD).
Распределение оценивали по критерию
Смирнова-Колмогорова. При нормальном распределении значений
межгруппо вые сравнения количественных переменных проводили с
использованием крите-
9
рия (t) Стьюдента: для случаев равных и неравных дисперсий. Для оценки
разли чия средних по двум группам при несоответствии чисел нормальному
закону рас пределения использовался ранговый критерий Вилкоксона.
Данные в динамике анализировали соответствующими парными критериями.
Для анализа зависимо стей признаков рассчитывали коэффициент парной
корреляции Пирсона (r).
Результаты исследования и их обсуждение
Исходные результаты ТШХ показали снижение толерантности к
физической нагрузке у всех больных: в 1 и 2 группах при II ФК ХСН она
была в 1,4 и 1,3, а при III ФК – в 2 и 2,1 раза ниже, чем при I ФК,
соответственно (табл. 1).
Через 3 мес. результаты ТШХ показали достоверное увеличение
дистанции у всех больных, через 6 мес. – у больных с I ФК ХСН данный
показатель нормали зовался, а при II и III ФК проходимая дистанция
увеличилась на 29,5 и 30,3% (Р <0,001) в 1 группе и на 35,7 и 40,1% (Р
<0,001)- во 2-ой группе. Положительный
эффект можно объяснить,
достоверным повышением сократительной способности
миокарда, что
согласуется с данными других исследователей (Игнатенко С.Б.,
2003;
Ольбинская Л.И., 2005; Cleland J., 2005).
Оценка клинического состояния обследованных больных по ШОКС
показа ла, что исходно у больных 1 и 2 группы данный показатель составил
3,4±1,08 и 3,5±0,90балла. Причем, он увеличивался с прогрессированием
ХСН: при ФК II и III он превышал I ФК на 58,8 и 147% (Р <0,001) и на 57 и
142% (Р <0,001) соот ветственно группам.
Таблица 1
Показатели ТШХ и ШОКС больных ХСН I-III ФК (М±SD)
Группа, ФК
ТШХ (в метрах)
ШОКС (в баллах)
исходный
через 6 мес.
исходный
через 6 мес.
1
ФК I
478,3±13,87
556,6±13,49*
3,4±1,08
2,0±0,43*
ФК II
345,5±25,95
447,7±13,78*
5,4±0,59
3,2±0,39*
ФК III
240,9±27,40
314,1±28,74*
8,4±0,87
5,6±0,79*
2
ФК I
476,3±15,54
567,3±16,73*
3,5±0,90
1,7±0,65*
ФК II
347,7±11,10
471,8±8,53*
5,5±0,86
3,0±0,49*
ФК III
235,0±8,24
329,3±13,87*
8,5±0,74
5,1±0,96*
Примечание: * - Р <0,001 достоверное отличие от исходного.
Через 3 и 6 мес. лечения бисопрололом клиническое состояние больных
улучшалось, параметры ШОКС снижались от исходного на 20,5 и 35,2% (Р
<0,01), на 18,5 и 40,7%, на 17,8 и 33,3% (Р <0,001), соответственно I -III ФК
ХСН. В эти же сроки на фоне комплексного лечения с карведилолом также
достоверно улучша
лось клиническое состояние больных. Изучаемые показатели снижались от
исход-
10
ных при I -III ФК на 31 и 48,6% (Р<0,001), на 25,4 и 45% (Р<0,001), на 21,2 и
40% (Р<0,001), соответственно, через 3 и 6 мес. (табл. 1).
Таким образом, исходные показатели ШОКС были высокими по мере
нарас тания ФК ХСН, что было подтверждено и в ходе российских
многоцентровых ис следований ФАСОН, БЕЗЕ, СНЕГОВИК, показавшими
корреляционную зависи мость ШОКС с функциональным классом ХСН по
NYNA.
Далее мы установили, что КЖ больных зависело от функционального
класса
ХСН: с его повышением увеличивались суммарный индекс КЖ,
выраженность
симптомов СН, и снижалась функциональная активность
больных.
В динамике лечения бисопрололом и карведилолом у всех больных к
концу 3-го мес. достоверно снижалась выраженность симптомов СН. Через 6
мес. лече ния бисопрололом выраженность симптомов СН снизилась на 20,9;
22,4 и 21,4% (Р<0,001), соответственно I-III ФК ХСН, а после карведилола–
на 21,4; 27,2 и 27,5% (Р<0,001).
Суммарный индекс КЖ в обеих группах к концу лечения также
достоверно снизился: при I и II ФК– на 30,5 и 35,2%, на 36,8 и 43,3%
(Р<0,001), соответственно 1 и 2 группам. У больных с III ФК ХСН в 1 и 2
группе - на 33,3 и 41,4% , соответ ственно, от исходного показателя (Р<0,001).
Уменьшение симптомов СН сопровождалось достоверным увеличением
ин декса активности по результатам опросника DASI у больных обеих групп с
3 ме сяца наблюдения. Во 1 группе у больных с III ФК ХСН его прирост через
3 мес. составил 60,2%, во 2 группе 83,7% (Р<0,001). Через 6 месяца лечения
функцио нальная активность у больных I-III ФК ХСН повысилась от
исходной на 64,3; 146,4 и 152,5% (Р<0,001) -в 1 группе и на 80,4; 186,9 и
182,4% (Р<0,001) во 2-ой группе.(табл.2).
Таблица 2
Показатели качество жизни больных ХСН (М±SD), в балах
Груп
па,
ФК
Миннесотский
опросник
Выраженность
симптомов ХСН
Индекс DASI
исходный
через
6 мес.
исходны
й
через
6 мес.
исходный
через
6 мес.
1
I
27,2±2,37
18,9±1,16* 12,4±1,68
9,8±0,94*
17,1±1,78
28,1±4,11*
II
37,2±2,37
24,1±1,23* 13,4±1,71
10,4±1,0*
9,9±2,06
24,4±3,39*
III
47,1±1,36
31,4±2,94* 17,4±1,70 13,5±1,37*
7,8±1,28
19,7±1,18*
2
I
28,2±1,59
17,8±1,03* 12,3±1,30
8,8±0,83*
16,4±2,68
29,6±2,23*
II
36,5±2,24
20,7±1,03* 13,6±1,87
9,6±0,95*
9,2±1,39
26,6±3,44*
III
47,2±2,91
27,5±1,46* 17,1±1,75 11,8±0,86*
7,4±1,78
20,9±1,90*
Примечание: * - Р<0,001 достоверное отличие всех показателей от исходного
Полученные результаты согласуются с данными других исследователей.
(Fowler M.B. et al., 1998; Сидоренко Б.А. и соавт., 2002; Cleland J.G.F., 2004;
Евдо кимова А.Г. и соавт., 2006).
11
К концу 6 мес. лечения бисопрололом и карведилолом улучшались и
гемоди намические показатели: у больных 1 группы артериальное давление
(АД) снижа лось от исходного на 25,8; 29,5 и 31,5% (Р<0,001), соответственно
I-III ФК, а ча стота сердечных сокращении (ЧСС) – на 31,6; 31,2% и 32,9%
(Р<0,001). После
приема карведилола снижение АД составило 26,8%; 37,7% и 30% (Р<0,001),
ЧСС – 26,3; 27,5 и 32,9% (Р<0,001).
В обеих группах к концу 6-го месяца лечения уменьшилось число
больных с III ФК, и появились пациенты с отсутствием признаков СН (рис.1).
Бисопролол
23,2
6,0
13,7
33,3
29,4 14,2
10,8
51
43,3
35,3
24,5
исходная через 3 мес. через 6 мес.
Карведилол
30,6
24,5
16,4
22,4
10,2
51
18,4
47,0 8,0
44,9
I ФК II ФК III ФК норма
26,6
исходная через 3 мес. через 6 мес.
Структура ФК ХСН в группах в
динамике лечения бисопрололом и карведи лолом %.
Рис. 1
Исходно структурные параметры ЛЖ в обеих группах были
сопоставимы. На
начальных стадиях ХСН сохранялись нормальные
показатели ФВ и Fs. Прогрес сирующие признаки ХСН у больных со II и III
ФК
сопровождались
выраженной
структурной перестройкой ЛЖ,
характеризующейся увеличением поперечных
размеров и объемов ЛЖ,
размера ЛП, систолического МС (характеризующего внутрижелудочковую
нагрузку на стенки ЛЖ), уменьшением толщины стенок и увеличением
ММЛЖ. Отмечалось выраженное снижение ФВ и Fs - как основных
показателей систолической функции ЛЖ. Увеличивались и геометрические
пока
затели ЛЖ: продольные размеры, ИСs и ИСd; при этом изменилась форма
ЛЖ - становилась более сферической.
Процесс ремоделирования ЛЖ после перенесенного ИМ было
направлено на поддержание сердечного выброса, т.е. было компенсаторным,
но в клинической
12
картине проявлялись выраженные признаки СН. У больных ХСН увеличение
КДО является прогностически неблагоприятным фактором, являясь
предиктором внезапной смерти, а увеличение КСО отрицательно влияет на
прогноз последую щей выживаемости (Waagstein F. и соавт., 1987; Deedwania
P.C. 1994;
Doughty RN.
и соавт
., 1997;
Беленков Ю.Н., 2006).
У больных с I ФК ХСН в обеих группах через 3 мес. отмечалось
достоверное уменьшение показателей КДО, КСО и увеличение - ФВ и Fs.
Через 6 мес. поло жительная динамика сохранялась: КДО и КСО у больных 1
и 2 групп снизились от исходного на 18,9 и 30,1% (Р<0,01), на 26 и 36,3%
(Р<0,001), соответственно. Уменьшились и размеры ЛП, ТЗСЛЖ и ТМЖП,
ИММЛЖ, МС. Улучшились гео метрические параметры ЛЖ: в 1 группе
продольные размеры ЛЖ в систолу и диа столу уменьшились от исходных на
5 и 1,25% (Р<0,001), соответственно, ИСd и ИСs – на 8,5 и 10,3%; во 2 группе
уменьшение продольных размеров составило 6,9 и 1,25% (Р<0,001), индекса
сферичности в диастолу и в систолу – на 9,8 и 11,5% (Р<0,001).
У больных ХСН II ФК улучшения объемных показателей и параметров со
кратительной способности миокарда ЛЖ также наблюдались с 3-го месяца
лече ния, которые достигли высокодостоверных значений через 6 мес.
наблюдения: КДО и КСО снизились на 20,8 и 28,6% и на 23,5 и 36,3%
(Р<0,001), соответствен но, в 1 и 2 группах. ФВ также увеличилась в первой
группе на 11,8%, во второй группе на 14,8% от исходного показателя.
Улучшение объемных показателей ЛЖ сопровождалось достоверным
уменьшением размеров ЛП, толщины стенок ЛЖ, ИММЛЖ, систолического
МС, продольных размеров ЛЖ, ИСs и ИСd. ИСs и ИСd были снижены на 8,3
и 8,6% (Р<0,005) в первой группе, во втором – 9,7 и 10% (Р<0,005).
Анализ структурно-геометрических показателей ЛЖ у больных с III ФК
вы явил, что через 6 мес. лечения КДО и КСО снижались от исходных в 1
группе на 26,2 и 35,8% (Р<0,001), во 2 – на 27,6 и 38,3% (Р<0,001); ФВ
увеличивалась на 23,1 и 25,6% (Р<0,001). Выражено уменьшались размеры
ЛП после бисопролола – на 17,1%, а после карведилола на 19,5% (Р<0,001).
Показатели ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ также достоверно уменьшились.
К концу лечения индекс систолической сферичности снизился на 7,4 и
7,5% (Р<0,001), а индекс диастолической сферичности на 13,9 и 15% (Р<0,05)
в 1 и 2 группах соответственно.
Таким образом, у больных ПИКС, осложненным ХСН I-III ФК,
длительная комплексная терапия с включением бисопролола и карведилола
улучшает струк турно-геометрические параметры сердца: снижает степень
дилатации ЛЖ, его размеры и объемные показатели, увеличивает
сократительную способность мио карда ЛЖ, уменьшает индекс
систолической и диастолической сферичности, что согласуется с
опубликованными данными о положительном влиянии БАБ при
постинфарктном РЛЖ (Мартынов И.А. и соавт., 2001; Гуревич М.А. и соавт.,
2002; Shekelle P.G.,2004; Иваненко В.В. и соавт., 2004; Канорский С.Г. и соавт.,
2005; Flather M.D. et al., 2005; COPERNICUS, 2001; CIBIS-II, 1999).
13
Процесс ремоделирования при ХСН, являясь сложным процессом,
характе
ризуется
активизацией
симпатоадреналовой,
ренин-ангиотензин-алдостероновых систем, которые, в свою очередь,
стимулирует тканевые, циркулирующие нейро гормоны и медиаторы. При
этом наблюдается ремоделирование не только ЛЖ, но
и периферических сосудов, что проявляется дисфункцией эндотелия. Для
оценки вазодилатирующей функции эндотелия мы изучали параметры
кровотока в плечевой артерии с оценкой эндотелийзависимой и
эндотелийнезави симой вазодилатации. У больных с I ФК ХСН диаметр ПА
был меньше по сравне нию с контрольной группой на 2,4 и 4,8%.
Систолическая скорость кровотока (Vs) в ПА была достоверно ниже на 19,5 и
18,4% (Р<0,01), а диастолическая скорость (V
d
) на 35% и 38,8% в 1и 2
группах по сравнению с контрольной группой (Р<0,01). Анализ исходных
данных резистивного индекса Ri – отражающий состо яние сопротивления
кровотоку дистальнее места измерения, показал что у боль ных с I ФК ХСН
была достоверно выше по сравнению с контрольной группой на 8,8 и 11,7%
(Р<0,01). Пульсативный индекс, косвенно отражающий тонус сосуда
превышал показателей контрольной группы на 14,4 и 18,3% (Р<0,01).
Эндотелий зависимая вазодилатация составила в контрольной группе
11,4±1,7%, а у больных с I ФК отмечалось снижение этого показателя на 23,6
и 25,4% по сравнения с контрольной группой. У больных с II ФК ХСН в
обеих группах отмечалось сни жение диаметра ПА на 7,3 и 4,9%, по
сравнению с показателями контрольной группы. Отмечалось снижение
систолической скорости кровотока в ПА на 27,4% и 26,4%, также
диастолической скорости кровотока на 49,7 и 52,4%(Р<0,01) в пер вой группе
и во второй группе соответственно по сравнению с контрольной груп пой.
Средняя скорость кровотока у больных первой и второй группы с II ФК ХСН
было снижена на 32,6 и 32,4% по сравнению с данными здоровых лиц. Ана
лиз исходных показателей резистивного индекса выявил, что у больных с II
ФК ХСН данный показатель был достоверно выше по сравнению с
контрольной на 14,7 и 16,2% в 1 и 2 группах соответственно. А пульсативный
индекс исходно у этих больных превышал показателей контрольной группы
на 23,3 и 25,9% (Р<0,01). Отмечалось снижение ЭЗВД на 36,8 и 38,6% по
сравнению контрольной группой. Исходно показатель чувствительности ПА к
напряжению сдвига у боль ных с II ФК ХСН было снижено на 28,5 и 35,7% от
показателей контрольной группы в 1 и 2 группах, соответственно.
При III ФК в обеих группах отмечались серьезные нарушения ЭЗВД, указы
вающее на резкое ухудшение функционального состояние эндотелия: в 1
группе ЭЗВД снизилась у 68% больных, у 30% - выявлена патологическая
вазоконстрик ция и лишь у 2% ЭЗВД ПА сохранялась; во 2 группе у 70%
больных выявлено снижение ЭЗВД, у 27% - патологическая вазоконстрикция
и лишь у 3% ЭЗВД ПА сохранялась. Отмечалось достоверное снижение
систолической скорости кровото ка на 28,2 и 27,3%, диастолической на 62 и
62,2% (Р<0,01) от контрольной в 1 и 2 группах, соответственно. Отмечалось
снижения средней скорости кровотока у больных первой и второй группы с
III ФК ХСН на 36,2 и 35,6% по сравнению с данными здоровых лиц,
составляя 38,7±1,84 и 39,1±1,1см/с соответственно. Диа-
14
метр ПА была ниже на 19,5 и 17,1% у больных в 1 и 2 группах. При III ФК
ХСН ЭЗВД составил 5±3,9 и 4,8±4,5% соответственно, против 11,4±1,7%, т.е.
отмеча лось снижение этого показателя на 56,5 и 58,2% (Р<0,001).
Пульсативный индекс
исходно у больных с III ФК ХСН превышал
показателей контрольной группы на 36,5 и 38,4% (Р<0,01). Анализ данных
резистивного индекса показал, что у этот показатель была выше на 29,6 и
31,2% (Р<0,05) в 1 и 2 группах, соответственно, по сравнению с контрольной
группой. У больных III ФК ХСН в обеих группах наблюдения отмечалось
выраженное снижение показателя чувствительности ПА к
напряжению
сдвига - на 64,3% (Р<0,001) от показателей контрольной группы.
Изменение диаметра ПА после пробы с НТГ представляет
функционально морфологический субстрат эндотелинезависимой
вазодилатации (ЭНЗВД). При этом у всех больных отмечалась почти
одинаковая реакция на вазодилатацию. В 1 группе показатели ЭНЗВД
составили 14±2,29; 14,2±4,5 и 15,8±5,2% и 2-ой - 15,8±1,66; 15,3±3,6 и
15,2±4,54% соответственно ФК. Возможно, это связано с процессами
ремоделирования сосудов при ХСН: преобладание вазоконстриктор ной
реакции при проведении пробы с РГ и обусловленным этим снижением про
дукции NO. А экзогенное внесение NO восполняло его дефицит, усиливая
вазо дилатацию при проведении пробы с НТГ (Schoeme N., 2001; Бувальцев
В.И., 2004; Ситникова М.Ю., 2005).
На фоне комплексного лечения с бисопрололом и карведилолом у
больных I ФК ХСН 1 и 2 групп через 6 мес. достоверно увеличивалась ЭЗВД -
на 18,3 и 38,8% (Р<0,05), соответственно. Отмечалось увеличения диаметра
ПА на 4,6 и
11,9% (Р<0,005) на фоне бисопролола и карведилола.
Систолический скорость
кровотока увеличился на 3,6 и 12,8 %, а
диастолический на 10,5 и 55%. Средняя скорость кровотока достоверно
увеличилась от исходной на 4,9 и 20,9% (Р<0,001). Резистивный индекс
уменьшился 1,3 и 11,8%, пульсативный индекс 4,2 и 17,8%. Достоверно
повышалась чувствительность ПА к напряжению сдвига на 30 и 40%
(Р<0,005), соответственно, в первой и второй группах.
При длительной терапии бисопрололом у больных II ФК ХСН отмечен
лишь некоторое усиление ЭЗВД на 11,1%, а после карведилола этот
показатель достоверно увеличился на 35,7% (Р<0,05) (рис.2.), аналогично
увеличивался и диаметр ПА: после бисопролола на 10,5%, а карведилол
увеличивал его на 12,8% (Р<0,001). Систолический скорость кровотока
увеличился на 1,4 и 7,9%, а диа столический на 13,5 и 35,4%.
Средняя скорость кровотока ускорялась на 3,6 и 12,6% (Р<0,001) от
исходно го. Резистивный индекс уменьшился на 3,8 и 6,3%, а пульсативный
на 5,4 и 10,6%. Чувствительность ПА к напряжению сдвига в первой группе
почти не изменилась, а во второй группе увеличивалась на 33,3% (Р<0,001)
соответственно.
На фоне комплексного лечения с включением бисопролола и карведилолом у
больных III ФК ХСН через 6 мес. ЭЗВД усиливалась на 34 и 60,4% (Р<0,02),
соот ветственно, от исходного (рис 2). Диаметр ПА увеличивался на 6 и 8,8%
соответ ственно (Р<0,01). Систолический скорость кровотока увеличился на
2,7 и 2,9% и диастолический на 15,2 и 30%. Повышалась и средняя скорость
кровотока на
15
4,6% после курса бисопролола и - на 6,7% (Р<0,01) на фоне карведилола. Рези
стивный индекс уменьшился 2,4 и 6%, а пульсативный 4,2 и 9%. Чувствитель
15
ность ПА к напряжению сдвига повысился в 1,6 и 2 раза от исходной.
14
%
13 12
10,3*
11,8*
,о
11
БИСОПРОЛОЛ КАРВЕДИЛОЛ
10 9
8
7
6
5
4
3
2
1
8,7
7,28,0
5,0
6,7
8,5
7,0
9,5*
4,8
7,7*
Норма
0
ФК I ФК II ФК III ФК I ФК II ФК III исходно 6 мес
Влияние лекарственной терапии на ЭЗВД у больных ХСН I-III
ФК Примечание: *- Р<0,05 по сравнению с исходом.
Рис.2
Таким образом, у больных ХСН, в зависимости от степени тяжести ХСН,
прогрессирования РЛЖ, усиливается дисфункция эндотелия: снижаются
ЭЗВД, скоростные показатели кровотока, тонус сосудов и чувствительность
ПА к напря жению сдвига. При длительной комплексной терапии больных
I-III ФК ХСН с включением бисопролола и карведилола нарушенные
показатели восстанавлива лись: увеличивались диаметр и скорость кровотока,
чувствительность ПА к напряжению сдвига.
Результаты исследования функциональной активности тромбоцитов у боль
ных I ФК ХСН показали, что у больных 1 и 2 групп агрегационная активность
тромбоцитов (ААТ) был достоверно выше в 2,6 и 2,5 раза, чем у здоровых
лиц, составляя 1,85±0,94 и 1,9±1,07 мкмоль АДФ, соответственно, против
4,72±0,22 мкмоль АДФ. Исходная скорость агрегации тромбоцитов (V
агр
)
составила 1,79±0,52 и 1,8±0,51 см/мин, против 0,34±0,5 см/мин, а
максимальная амплитуда (А
max
) 2,43±0,46 и 2,38±0,52 см, против 0,5±0,07 см,
соответственно. Отмечалось достоверное повышение скорости агрегации на
5,2 и 5,3 раза и максимальной ам плитуды агрегации на 4,8 и 4,9 раза, по
сравнению с данными КГ. При II ФК ХСН в обеих группах ААТ была на 2,7 и
2,65 раза ниже, а скорость агрегации тромбо цитов и максимальная амплитуда
– на 5,5 и 5,8 раза и на 5,6 и 5,8 раза, соответ ственно, выше, чем у здоровых
лиц. Аналогично, но более выражено изменялись показатели при III ФК
ХСН: ААТ была на 3,2 и 3 раза (Р<0,001) меньше, чем у
на 8,5 и 5,5 раза, на 7 и 7,2раза (Р<0,02), соответственно.
здоровых лиц, скорость агрегации тромбоцитов и максимальная амплитуда-
выше
16
После шестимесячной терапии бисопрололом у больных I ФК ХСН
досто верно снижались: показатели функциональной активности тромбоцитов
V
агр
на 49,7 (Р<0,001) и А
max
- на 42,7% (Р <0,01) от исходного уровня; ААТ
увеличива лась в 2,2 раза от исходной (Р<0,001). После курса карведилола
достигнуто более выраженное снижение показателей функциональной
активности тромбоцитов: V
агр -
на 61,6 (Р<0,001) и А
max -
на 62,1% (Р<0,001);
и ААТ увеличилась в 2,4 ра за (Р<0,001).
У II ФК эффект бисопролола был следующим: увеличение ААТ – в 2,3
раза, снижение V
агр
и А
max
от исходного на 59,2 и 54% (Р<0,001). Карведилол
способ ствовал к достоверному увеличению ААТ в 2,7 раза (Р<0,001),
снижению V
агр
и А
max
на 72,2 и 63,6% (Р<0,001), соответственно.
При III ФК ХСН после курса бисопролола отмечалась тенденция к
увеличе нию показателя ААТ в 1,8 раза, а V
агр
и А
max –
снизились на 48,2 и
57,1% (Р<0,001). Карведилол повлиял на показатели более выражено:
показатели функ циональной активности тромбоцитов -V
агр
и А
max
–
снизились на 64,2 и 72,2% (Р<0,005), ААТ достоверно увеличилась в 2,5 раза
(Р<0,001) (табл.4).
Изменения уровня фактора фон Виллебранда является экспериментально
и клинически доказанным маркером отражающий функциональное
состояние эн дотелия. При исследовании исходного уровня ФФВ у больных с
I ФК ХСН по сравнению с контрольной была повышена на 11,7% и 14,5%,
составляя 125,6±5,3% и 128,7±7,32% в первой и во второй группе
соответственно, против 112±13,9% у здоровых лиц. У больных со II ФК ХСН
исходный уровень ФФВ у больных первой и во второй группы составил
158±3,46% и 157,3±3,09% соответ ственно, т.е. отмечалась достоверное
увеличение этого показателя от контрольной на 40,5% и 39,9%. У больных с
III ФК ХСН при исследовании ФФВ был досто верно высоким на 51,4% и
56,3% (Р<0,001), чем у здоровых лиц, составляя 170,2±6,37% и 175,7±6,37% у
больных первой и во второй группе соответственно. Уровень ФФВ,
определяемый в плазме крови у больных с ХСН, зависит от степе ни
функционального класса, наибольшие его величины наблюдались у больных с
III ФК.
После лечения бисопрололом и карведилолом уровень ФФВ снизился на
4,1% и 10% (Р<0,05) при I ФК, на 15,3 и 23,3% (Р<0,05) при II ФК. У больных
с III ФК ХСН отмечалась тенденция к увеличению ФФВ на 3,2% на фоне
бисопролола и достоверное увеличения показателя на 25,8% (Р<0,05) от
исходной на фоне карведилола (табл.4).
Таблица 4
Динамика гуморальных маркеров эндотелиальной
дисфункции у больных I-III ФК ХСН на фоне карведилола
и бисопролола
Показатели ФК
Бисопролол
Карведилол
Исходно
6 мес.
Исходно
6 мес.
ААТ,
мкм АДФ
I
1,8±0,94
4,1±0,88*
1,9±1,07
4,5±0,70*
II
1,7±1,28
4,1±0,93*
1,7±0,72
4,8±0,42*
III
1,5±1,60
2,7±1,1
1,6±1,36
4,1±0,88*
17
ФФВ, %
I
125,6±5,3
120,5±4,9*
128,7±7,32
115,8±4,42*
II
158,0±3,46
133,7±3,96*
157,3±3,09
120,6±1,65*
III
170,2±6,37
164,6±7,01
175,7±5,44
130,4±3,34*
Примечании: *- Р<0,01 по сравнению с исходом.
о
- меж.групп. При
длительной комплексной терапии с включением бисопролола и карведи лола
у больных с I-II ФК ХСН наблюдалось улучшение функционального состоя
ния эндотелия: увеличение диаметра и скоростных показателей кровотока,
чув ствительности ПА к напряжению сдвига, снижение агрегационной
активности тромбоцитов и уровня ФФВ. У больных с выраженными
признаками ХСН с III ФК карведилол продемонстрировал высокую
эффективность, улучшая не только сократительную способность и
структурно-геометрические параметры ЛЖ, но и достоверно улучшая
функциональное состояние эндотелия, благоприятно влияя на
функциональные и гуморальные маркеры ЭД.
Положительный эффект карведилола у больных с III ФК ХСН на
показатели
эндотелиальной
дисфункции
-адреноблокирующим и антиоксидантным свойствами препарата и
согласуется с данными других ис следователей (Farre A.L.,2001; Ситникова
М.Ю. и соавт., 2002; Бувальцев В.И.,2004; Cleland J.G.F.,2004; Hallerman
J.P.,2005).
Таким образом, применение карведилола и бисопролола в комплексе со стан
дартной терапией больных с ХСН не только улучшает
структурно-геометрические параметры ЛЖ, повышает толерантность к
физической нагрузке и функциональ ную активность больных, но и улучшает
функциональное состояние эндотелия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основные выводы
1. Постинфарктное ремоделирование приводит не только к структурной
пе рестройке левого желудочка, сопровождаемому дилатацией полостей,
снижением сократительной способности миокарда с развитием ХСН, но и
ремоделированию сосудов.
2.Дисфункция эндотелия у больных ХСН связана с прогрессированием за
болевания и характеризуется снижением ЭЗВД, выраженной парадоксальной
ва зоконстрикцией, усилением агрегационной активности тромбоцитов и
секреции фактора фон Виллебранда, которые более выражены у больных с III
ФК ХСН.
3. Шестимесячная терапия карведилолом и бисопрололом способствует
улучшению клинического течения ХСН, повышению толерантности к физиче
ской нагрузке, улучшая показателей качества жизни.
4. Шестимесячная терапия карведилолом и бисопрололом приводит к ре
грессу патологического ремоделирования ЛЖ у больных перенесших ИМ,
ослож ненный ХСН, характеризующиеся уменьшением размеров и объемов
ЛЖ, повы шением сократительной способности миокарда и улучшением
геометрических па раметров ЛЖ.
18
5.Длительная терапия карведилолом и бисопрололом способствует
коррек ции дисфункции эндотелия, выражающейся в улучшении эндотелий
зависимой вазодилатации, уменьшению сосудистого тонуса, увеличению
скорости кровотока у больных с I-II ФК ХСН.
6. Длительное применение карведилола и бисопролола у больных с I-II
ФК ХСН снижает агрегационную активность тромбоцитов и уровень фактора
фон Виллебранда, являющихся гуморальными маркерами эндотелиальной
дисфунк ции.
7.
У больных с III ФК ХСН шестимесячная терапия карведилолом
улучшает эндотелий зависимую вазодилатацию, уменьшает сосудистый
тонус, функцио нальную активность тромбоцитов и уровень фактора фон
Виллебранда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью оптимизации диагностики эндотелиальной дисфункции у
боль ных ХСН, наряду с определением эндотелийзависимой вазодилатации,
рекомен дуется оценить функциональную активность тромбоцитов и уровень
фактора фон Виллебранда, являющихся гуморальными маркерами
эндотелиальной дисфунк ции.
2.Для улучшения клинического течения заболевания и коррекции
дисфунк ции эндотелия у больных с I-II ФК ХСН рекомендуется назначение
бисопролола в дозе 5-10 мг/сут или карведилола – 25-50 мг/сут.
3. Больным III ФК ХСН с дисфункцией эндотелия с целью улучшения
эндо телийзависимой вазодилатации, уменьшения сосудистого тонуса и
снижения гу моральных маркеров рекомендуется применять карведилол в
дозе 25-50 мг/сут.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Шаолимова З.М., Атаходжаева Г.А., Зайлобидинов О.Г, Алиева Т.А.
Влия ние карведилола и бисопролола на параметры качества жизни больных
с хрониче ской сердечной недостаточностью. // Научно-практическая
конференция аспиран тов, соискателей и резидентов. Тез. докл. - Ташкент,
2006.-С.239-240.
2. Расулова З.Д., Хегай И, Ким Э., Пак Н., Шаолимова З.М., Атаходжаева
Г.А. Влияние бета-блокаторов карведилола и атенолола на выраженность
сердеч ной недостаточности и функциональную активность больных с
систолической дисфункцией левого желудочка. // Научно-практическая
конференция аспирантов, соискателей и резидентов. Тез. докл. - Ташкент,
2006.-С.212-213.
3. Марданов Б.У., Шаолимова З.М., Атаходжаева Г.А., Джураева Ш.А.
Оцен ка влияния карведилола на эндотелиальную функцию сосудов у
больных хрони ческой сердечной недостаточностью. // Научно-практическая
конференция аспи рантов, соискателей и резидентов. Тез. докл. - Ташкент,
2006.-С.208-209.
4. Камилова У.К., Авезов Д.К., Шаолимова З.М., Шукурджанова С.М.
Влия ние карведилола на функциональную активность тромбоцитов у
больных хрони ческой сердечной недостаточностью. // Журнал Кардиология
Узбекистана.- Таш кент, 2006.-№2.-С.34-36.
19
5. Камилова У.К., Шаолимова З.М., Авезов Д.К., Шукурджанова С.М.,
Ну ритдинова Н.Б.Функциональное состояние эндотелия у больных
постинфарктным кардиосклерозом, осложненным ХСН. // «I конгресс
Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная
недостаточность 2006». Тез. докл. - Москва, 2006.-С.56-57.
6. Шаолимова З.М., Шукурджанова С.М., Камилова У.К. Изучение
функцио нального состояния эндотелия у больных постинфарктным
кардиосклерозом, осложненным хронической сердечной недостаточностью.
// Журнал Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана.- Ташкент.
2007,-№1.-С49-50.
7. Шаолимова З.М, Жураева Ш.А., Рахмонов Р.Р., Дилиев Д.Н., Давлятов Г.К.
Влияние карведилола на функциональную активность тромбоцитов у
больных с хронической сердечной недостаточностью. //
Научно-практическая конференция аспирантов, соискателей и резидентов.
Тез. докл. - Ташкент, 2007.-С.282-283.
8. Шаолимова З.М, Жураева Ш.А., Рахмонов Р.Р., Алиева Т.А, Ирисов
Ж.Б.
Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией
эндотелия у
больных с хронической сердечной недостаточностью //
Научно-практическая конференция аспирантов, соискателей и резидентов.
Тез. докл. - Ташкент.2007.-
С.282-283.
9. Шаолимова З.М, Камилова У.К., Шукурджанова С.М., Авезов Д.К.
Оценка функционального состояния эндотелия у больных хронической
сердечной недо статочностью // Человек и Лекарство: ХII Российский
национальный конгресс. Тез. докл. - Москва, 2007.-С.465.
10.Шаолимова З.М., Камилова У.К. Фактор Виллебранда - маркер
дисфунк
ции
эндотелия
у
больных
хронической
сердечной
недостаточностью. // Информа ционное письмо: № 0062. -Ташкент, 2007.
11. Камилова У.К.,Шукурджанова С.М., Шаолимова З.М., Жураева
Ш.А., Рахмонов Р.Р. Влияние Карведилола и Бисопролола на параметры
качества жизни у больных постинфарктным кардиосклерозом, осложненным
хронической сер дечной недостаточностью. // Актуальные проблемы
диагностики, лечения и меди цинской реабилитации заболеваний
внутренних органов. Тез. докл. -Ташкент, 20- 21 сентября 2007 г. -С.63-64.
12. Шаолимова З.М., Камилова У.К., Авезов Д.К., Жураева Ш.А., Омаров
Х.Б. Фактор Виллебранда и сосудодвигательная функция эндотелия у
больных хронической сердечной недостаточностью. // Актуальные проблемы
диагностики, лечения и медицинской реабилитации заболеваний внутренних
органов. Тез. докл. Ташкент, 20-21 сентября 2007. -С.102.
13. Шукурджанова С.М., Шаолимова З.М., Камилова У.К., Авезов Д.К.,
Жу раева Ш.А. Влияние Бисопролола и Карведилола на процессы
ремоделирования левого желудочка у больных постинфарктным
кардиосклерозом. // Актуальные проблемы диагностики, лечения и
медицинской реабилитации заболеваний внут ренних органов. Тез. докл.
-Ташкент 20-21 сентября 2007. - С.105-106.
14. Авезов Д.К., Шаолимова З.М., Камилова У.К., Жураева Ш.А.,
Рахмонов Р.Р. Влияние длительной терапии Карведилолом на
функциональную активность
20
тромбоцитов у больных хронической сердечной недостаточностью. // Россий
ский национальный конгресс кардиологов и конгресс кардиологов стран СНГ.
Тез. докл. -Москва, 2007. - С.105-106.
15. Камилова У.К., Жураева Ш.А., Рахмонов Р.Р., Шаолимова З.М.
Оценка сравнительной эффективности бисопролола и карведилола на
процессы ремоде лирования левого желудочка у больных хронической
сердечной недостаточно стью. // II конгресс Общества специалистов по
сердечной недостаточности «Сер дечная недостаточность- 2007». Тез. докл. -
Москва, 2007.-С.72.
16. Камилова У.К., Шаолимова З.М., Авезов Д.К., Жураева Ш. А., Рахмонов
Р.Р. Влияние карведилола на функциональную активность тромбоцитов у боль
ных постинфарктным кардиосклерозом, осложненным хронической
сердечной недостаточностью. // II конгресс Общества специалистов по
сердечной недоста точности «Сердечная недостаточность- 2007». Тез. докл. -
Москва, 2007.-С.72-73.
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Шаолимова Зулфия
Мира битовнанинг 14.00.06 – кардиология ихтисослиги бўйича «Сурункали
юрак етишмовчилиги билан хасталанган беморларда карведилол ва
бисопрололнинг эн
дотелий дисфункциясига таъсири» мавзусидаги
диссертациясининг
Р Е З Ю М Е С И
Таянч сўзлар:
инфарктдан кейинги ремоделланиш, сурункали юрак
етишмовчилиги,
эндотелий дисфункцияси, тромбоцитлар функционал
фаоллиги, фон Виллебранд омили, карведилол, бисопролол.
Тадқиқот объектлари:
I-III функционал синф (ФС) сурункали юрак
етишмовчилиги
(СЮЕ)
билан
асоратланган
инфарктдан
кейинги
кардиосклероз (ИККС) билан хасталанган 100 та бемор эркаклар олти ой
давомида кузатилди.
Ишнинг мақсади:
I-III ФС СЮЕ билан асоратланган ИККС ли
беморларда
чап қоринчанинг инфарктдан кейинги ремоделлашуви,
эндотелий дисфункцияси
жараёнларига карведилол ва бисопрололнинг
таъсирини қиёсий ўрганиш.
Тадқиқот усуллари:
олти минутли тест, ҳаёт сифатини (ҲС) ва бемор
клиник ҳолатини баҳолаш шкаласи бўйича ўрганиш, эхокардиография,
реактив
гиперемия ва нитроглицеринли тест билан елка артерияси
допплерографияси, тромбоцитлар функционал фаоллиги ва қон плазмасида
фон Виллебранд омилини аниқлаш.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
ИККСдан кейин
ривожланган
СЮЕ билан хасталанган беморларнинг клиник ҳолати,
жисмоний
юкламага
толерантлиги, ҲС, юрак структур-геометрик
кўрсаткичлари, шунингдек эндотелий дисфункцияси функционал ва гуморал
маркёрлари комплекс таҳлили ўтказилди.
Олиб борилган текширув
кўрсатишича, чап қоринча инфарктдан кейинги ремоделлашуви ва томирлар
ремоделлашуви жараёни ўзаро боғлиқ бўлиб,
нейрогуморал тизимларни
фаоллашуви натижасидир. СЮЕ билан хасталанган беморларда карведилол
ва бисопрололни 6 ой давомида қўлланилиши натижасида
жисмоний
юкламага чидамлилик ортиши, беморларнинг клиник аҳволи, ҲС
21
кўрсаткичлари, гемодинамик кўрсаткичлар, юракнинг структур-геометрик
параметрлари, ЧҚ миокардининг қисқарувчанлик хусусиятларини ишончли
яхшиланиши билан бирга эндотелий функционал ҳолати ҳам яхшиланиши
аниқланди. СЮЕ I-II ФС билан хасталанган беморларда карведилол ва
бисопролол эндотелий функционал ҳолатини, яъни эндотелийга боғлиқ
вазодилатацияни яхшилайди, томирлар тонусини, тромбоцитлар агрегация
фаоллиги ва фон Виллебранд омилини миқдорини камайтиради. СЮЕ III ФС
билан хасталанган беморларда карведилолнинг бисопрололга нисбатан
эндотелий дисфункцияси кўрсатгичларига яққол ижобий таъсири аниқланди.
Амалий аҳамияти:
СЮЕ билан хасталанган беморларда чап қоринча
ремоделлашуви жараёни ва эндотелий дисфункцияси функционал ва гуморал
маркёрлари ўзаро боғлиқлиги аниқланди. Эндотелий функциясининг
функционал ва гуморал маркерларини аниқлаш миокард инфаркт ўтказган
беморларда
эндотелий
дисфункциясини
эрта
диагностикасини
оптималлаштиради.
Чап қоринча ремоделлашуви жараёни эндотелий дисфункцияси билан
боғлиқ
равишда келганда бета адреноблокаторларни қиёсий қўллашга
кўрсатма ишлаб чиқилди.
Тадбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги:
мазкур
тадқиқотда қилинган хулоса ва амалий тавсиялар ахборот хати кўринишида
ёзилди ва Тошкент тиббиёт академияси – 1 клиникаси ва Ихтисослашган
тиббий
реабилитация ва жисмоний тарбия илмий маркази кардиология
бўлимларида амалиётга жорий қилинган.
Қўлланиш соҳаси:
даволаш-профилактик муассасаларининг терапевтик,
кардиологик ва функционал диагностика бўлимлари.
Р Е З Ю М Е
диссертации Шаолимовой Зулфии Мирабитовны на тему: «Влияние
карведилола и бисопролола на дисфункцию эндотелия у больных
хронической сердечной не достаточностью» представленной на соискание
ученой степени кандидата меди цинских наук по специальности 14.00.06. –
кардиология
Ключевые слова:
постинфарктное ремоделирование ЛЖ, дисфункция
эндо телия, функциональная активность тромбоцитов, фактор фон
Виллебранда, карведилол, бисопролол.
Объекты исследования:
100 больных, мужского пола с постинфарктным
кардиосклерозом (ПИКС), осложненным хронической сердечной
недостаточно стью (ХСН) I-III ФК, которые наблюдались в течение 6 месяцев.
Цель исследования:
Изучить в сравнительном аспекте влияние карведилола
и бисопролола на процессы постинфарктного ремоделирования левого
желудочка, дисфункцию эндотелия у больных постинфарктным
кардиосклерозом, осложнен ным хронической сердечной недостаточностью
I-III функционального класса.
Методы исследования:
тест шестиминутной ходьбы, оценка
клинического состояния по ШОКС, исследование качества жизни (КЖ),
эхокардиография, до-
22
пплерография плечевой артерии с пробой реактивной гиперемии и
нитроглицери новым тестом, определение функциональной активности
тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови.
Полученные результаты и их новизна:
Проведена комплексная оценка
клинического состояния, толерантности больных к физической нагрузке,
парамет ров качества жизни, гемодинамики, структурно-геометрические
показатели серд ца, а также функциональных и гуморальных маркеров
эндотелиальной дисфунк ции у больных ХСН. В результате проведенных
исследований получены данные, свидетельствующие о взаимосвязанности
процессов постинфарктного ремодели рования ЛЖ и ремоделирования
сосудов у больных ХСН, обусловленных актива цией нейрогуморальных
систем. Доказано, что длительное применение карведи лола и бисопролола
наряду с улучшением течение болезни, качества жизни боль ных,
структурно-геометрических параметров сердца улучшает и дисфункцию эн
дотелия,
характеризующейся
повышением
эндотелийзависимой
вазодилатации,
снижением тонуса сосудов, функциональной активности тромбоцитов и
уровня фактора фон Виллебранда.
Установлено, что применение карведилола на фоне комплексной терапии
в сравнении с бисопрололом, приводит к более выраженному улучшению
функции эндотелия, снижению функциональной активности тромбоцитов и
уровня фактора фон Виллебранда у больных с III ФК ХСН.
Практическая
значимость:
Выявлена
взаимосвязь
между
функциональны ми, гуморальными маркерами дисфункции эндотелия и
процессами ремоделиро вания ЛЖ у больных с ХСН. Определение
функциональных и гуморальных мар керов функции эндотелия позволят
оптимизировать раннюю диагностику дис функции эндотелия у больных,
перенесших инфаркт миокарда.
Разработаны показания к дифференцированному назначению БАБ в
зависи мости от дисфункции эндотелия во взаимосвязи с ремоделированием
ЛЖ.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
Результаты
работы внедрены в практику работы в отделениях кардиологии Первой
клиники Таш кентской медицинской академии и Специализированном
научном центре меди цинской реабилитации и физической терапии МЗ РУз .
Оформлено 1 информаци онное письмо.
Область применения:
отделения терапии, кардиологии,
функциональной диагностики медицинских клиник.
23
R E S U M E
Thesis of Shaolimova Zulfiya Mirabitovna on the scientific degree
competition of the doctor of sciences (philosophy) in medicine speciality
14.00.06 - cardiology sub ject:
“Effect of carvedilol and bisoprolol on the endothelial dysfunction in the
patients with chronic heart failure”
Key words:
postinfarction remodeling of left ventricle (RLV), endothelial
dysfunc tion, platelet aggregation, factor fon Willebrand, carvedilol and bisoprolol.
Subjects of the inquiry:
100 patients with postinfarction cardiosclerosis (PICS)
complicated by I-III functional classes (FC) chronic heart failure (CHF) during 6
months have been observed.
Aim of inquiry:
to evaluate comparative clinical-hemodynamic efficacy of
carve dilol and bisoprolol on postinfarction remodeling processes in left ventricle
(LV) and en dothelial dysfunction of patients with PICS complicated by I-III FC
CHF.
Method of inquiry:
test of six minutes’ walking (TSW), Scale of an
estimation of a clinical condition (SECC), investigating of the quality of life (QL),
echocardiography,
dopplerography of humeral artery was performed with
assessment of flow-dependent in
the probe with reactive hyperemia and
nitroglycerin (NGT), platelet aggregation and the level factor of fon Willebrand in
the blood serum.
The results achieved and their novelty:
Complex assessment of clinical
state, tolerance of patients to physical loading, QL, SECC, hemodynamic
parameters, structur al-geometrical indices of postinfarction cardiac RLV and
parameters of endothelial dys function have been conducted. The carried out study
results showed the association of postinfarction remodeling of LV processes and
remodeling of vessels provided by neu rohumoral system activation. A reliable
effect of carvedilol and bisoprolol on tolerance to physical loading, QL
parameters, hemodynamic indices, structural-geometrical heart pa rameters,
contractility of the myocardium in LV for prolonged six months therapy pro
nounced. A reliable improvement of endothelial dysfunction and characterized by
endo thelial depended vasodilatation, decreased vessel tone, platelet aggregation
and the level factor of fon Willebrand in patients with I-II FS CHF, by effect of
prolonged therapy with carvedilol and bisoprolol was proved. Carvedilol effected
positively on parameters of endothelial dysfunction in patients with III FS CHF.
Practical value:
It has been revealed the functional, humoral markers of
endothelial dysfunction and parameters of remodeling in patients with CHF.
Definition of functional and humoral endothelial markers functions can optimize
early diagnostics in postmyo cardial infarction patients. Parameters to differential
administration beta adrenoblockers depending on endothelial dysfunction with LV
remodeling relationship have been devel oped.
Degree of embed and economic effectivity:
results and conclusions of
research are introduced into practice of work in the department of Cardiology at
the 1
st
clinic of
the Tashkent Medical Academy, an Information Letter has
documented.
Sphere of usage:
departments of Therapy, Cardiology, Functional
Diagnostics of clinics.
24
