Эндометрийда гиперпластик жараёнлар мавжуд аёлларда бачадон бўйни патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олиш

Дилчехра Юлдашева

doi:10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.49028

Авторы

Дилчехра Юлдашева
Ташкентская медицинская академия

DOI:

https://doi.org/10.71337/inlibrary.uz.autoabstract.49028

Ключевые слова:

Гиперпластический процесс эндометрия hyperplastic process of endometrium гиперплазия эндометрия

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Среди женщин репродуктивного возраста во всем мире важнейшей формой патологии является рак шейки матки (РШМ), причем частота осложнений и смертность от РШМ достигают 75%. По прогнозам ВОЗ, к 2020 гг. количество раковых заболеваний у женщин в мире возрастет до 20 млн случаев, в том числе со смертельным исходом - от 6 до 12 млн1. Максимальная заболеваемость, РШМ отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 случая на 100000 женщин; в 20-25% случаев заболевание диагностируют в репродуктивном возрасте, в 5% - у больных моложе 40 лет. Считается, что основными причинами развития РШМ являются вирус папилломы человека и гиперэстрогене-мия1.
В годы независимости в стране сфера здравоохранения коренным образом обновилась, на сегодняшный день актуальной проблемой медицины является обращение особого внимания на раннюю диагностику заболеваний и снижение их осложнений. В этом плане выполнены широкоплановые программные мероприятия. Несмотря на выявление факторов, приводящих к развитию онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, их системного лечения при помощи современной аппаратуры за последние десять лет наблюдается увеличение рака шейки матки на 12%, гиперпластических процессов эндометрия - до 8%. Определение различных инфекций и вируса папилломы человека на уровне первичного звена и осуществление их профилактики требует необходимости организации филиалов скрининговых центров, и проведения ранних широкомасштабных скрининговых мероприятий у женщин репродуктивного возраста
Для повышения эффективности мероприятий по ранней диагностике, лечению и профилактике ГПЭ и РШМ в мире проводится широкий круг научных исследований, направленных на изучение фундаментальных основ механизма злокачественного перерождения эндометрия, разработку и усовершенствование методов ранней диагностики и лечения больных с ГПЭ и РШМ, выявление и снижение вероятности воздействия факторов риска этих патологий. Проводится разработка оптимальных схем скрининговых мероприятий среди женщин репродуктивного возраста. Большое внимание уделяется вопросам профилактики новообразований шейки матки, в частности, обоснованию необходимости прививок среди девочек-подростков, а также предупреждению раннего начала половой жизни как фактора риска ГПЭ и РШМ. Разрабатываются комплексные схемы профилактической работы среди женщин, направленные на улучшение качества их жизни и профилактику заболеваний с момента рождения до пожилого возраста.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит решению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан № ПП-2133 от 19 февраля 2014 г «Год здорового ребенка» и № ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28 ноября 2011 г., Постановлением Президента Республики Узбекистан за № 2866 от 04 апреля 2017 года предусмотрен подъём качества профилактических мероприятий, диагностических и лечебных процедур до уровня международных стандартов, а также в других нормативноправовых документах, принятых в данной сфере.
Целью исследования явилось совершенствование диагностических и прогностических критериев ведения женщин с патологией шейки матки и гиперпластическими процессами эндометрия.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
доказаны отличия между популяционной выборкой и группами больных с гиперплазией эндометрия и патологией шейки матки по частотам аллельных и генотипических вариантов изученных генов ТР53, TNF-a и их ассоциации;
доказана роль сочетания двух полиморфизмов генов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a в развитии и течении гиперпластических процессов эндометрия и в 3-4-кратном достоверном увеличении риска возникновения интраэпителиальных неоплазий шейки матки (%2=6.6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278,9,083);
установлена роль экспрессии про- и антиапоптотических белков р53 и bcl-2 в формировании гиперпластических и неопластических процессов при их сочетании;
доказана роль дисфункции эндотелия, проявляющаяся увеличением уровня оксида азота и его радикалов, содержания эндотелина (ЭТ-1), фактора роста сосудов (VEGF) и активности металлопротеиназ в развитии патологии шейки матки и гиперплазии эндометрия;
предложен алгоритм дифференциальной диагностики и ведения пациенток с гиперпластическими и неопластическими процессами в эндометрии и эндоцервиксе, разработана шкала градации клинических, инструментальных, цитологических и биохимических показателей женщин в зависимости от патологии, ведения таких пациентов в амбулаторных условиях, основных принципов лечения и диспансеризации.
Заключение
На основе проведенных исследований по докторской диссертации на тему: «Ранняя диагностика и профилактика патологии шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия» могут быть сделаны следующие выводы:
1. У женщин с патологическим результатом цитологического мазка, а также при гиперплазии эндометрия глубоко нарушается структура покровного эпителия; развивается предраковое и раковое состояние. Интраэпителиальные поражения шейки матки у женщин с патологией шейки матки и ее сочетания с гиперпластическими процессами в эндометрии выявляются с высокой достоверностью при цитологическом (у 69 и 38% пациенток) и гистологическом (у 29,4 и 14,1%) исследованиях.
2. Влияние эстрогенов на клетки зоны трансформации у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия проявляется пролиферацией железистого эпителия псевдожелез (его многослойность, гиперхромность ядер, менее дифференцированная цитоплазма, разветвленность желез и др.), что усиливает агрессию ВПЧ. При персистирующей инфекции, вызываемой ВПЧ, и под воздействием ко-факторов клетки многослойного эпителия в зоне трансформации патологически изменяются, и возникает предраковое состояние.
3. Значительное повышение частоты встречаемости (от нормы) гетерозиготного генотипа у пациенток с CIN подтверждает ассоциированность G/A генотипа полиморфизма rs 1800629 гена ключевого провоспалительного цитокина иммунной системы TNF-a с высоким риском формирования CIN (OR=2,95). В группе женщин с ГПЭ риск развития патологии при наличии данного «мутантного» генотипа увеличивается более чем в 4 раза.
4. Изучение сочетания двух полиморфизмов показало, что межгенное взаимодействие полиморфных локусов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a достоверно детерминирует развитие и течение гиперпластических процессов эндометрия. Наличие в генотипе комбинации неблагоприятных генотипов генов детерминантов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a ассоциируется с 3-4-кратным достоверным увеличением риска возникновения интраэпителиальных неоплазий шейки матки (z2=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083).
5. У пациенток с гиперплазией эндометрия и, особенно, ее сочетание с патологией шейки матки выявлена экспрессия белков р53 и bcl-2. Их высокая диагностическая информативность у пациенток с патологией шейки матки и гиперпластическими процессами (повышение до 0,90±0,04 и 6,0±0,36 пг/мл), позволяет рекомендовать их в качестве дополнительного метода прогнозирования исхода гиперплазии (повышение до 0,82±0,04 и 5,11±0,36 пг/мл).
6. При патологии шейки матки и гиперплазии эндометрия развивается дисфункция эпителия, проявляющаяся повышением уровня оксида азота и его радикалов, вследствие экспрессии iNOS, содержания эндотелина-1 и фактора роста сосудов, особенно при сочетании обеих патологий (увеличение в до 1,001 ±0,013 пг/мл и 166,29±0,97 пг/мл). Она определяет более раннюю трансформацию гиперпластических процессов в неопластические, отрицательно влияя на клиническое течение заболеваний.
7. Дисфункциональные маточные кровотечения, развивающиеся при гиперплазии эндометрия, наряду с другими факторами, связаны с локальной экспрессией металлопротеиназ экстрацеллюлярного матрикса на фоне угнетения выработки их ингибиторов. Выявленный дисбаланс коррелирует с высоким уровнем фактора роста сосудов, и, в совокупности, усиливает неоангиогенез.
8. Разработан алгоритм обследования, дифференциальной диагностики и прогнозирования риска развития неопластических процессов при наличии ко-факторов у больных с гиперпластическими процессами, схема тактики ведения таких больных. На основании предложенных градаций можно прогнозировать риск развития ГПЭ и патологии шейки матки.

ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ
ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.29.01 РАҚАМЛИ
ИЛМИЙ КЕНГАШ ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

ЮЛДАШЕВА ДИЛЧЕХРА ЮСУПХОНОВНА

ЭНДОМЕТРИЙДА ГИПЕРПЛАСТИК ЖАРАЁНЛАР МАВЖУД
АЁЛЛАРДА БАЧАДОН БЎЙНИ ПАТОЛОГИЯСИНИ ЭРТА
ТАШХИСЛАШ ВА ОЛДИНИ ОЛИШ

14.00.01 – Акушерлик ва гинекология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (

DSc

) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ - 2017

1

УДК: 618.14-002-007.61:618.146-07

Докторлик (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской (DSc) диссертации

Content of the abstract of doctoral

(

DSc

)

dissertation

Юлдашева Дилчехра Юсупхоновна

Эндометрийда гиперпластик жараѐнлар мавжуд
аѐлларда бачадон бўйни патологиясини эрта

ташхислаш ва олдини олиш............................................................................. 3

Юлдашева Дилчехра Юсупхоновна

Ранняя диагностика и профилактика патологии
шейки матки у женщин с гиперпластическими

процессами эндометрия .................................................................................... 25

Yuldasheva Dilchehra Yusuphonovna

Early diagnosis and prevention pathology cervical cancer

in women with endometrial hyperplasia.........……………………………….... 45

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ

List of published works …………..…………………………………………… 50

2

ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ
ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.29.01
РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ ТОШКЕНТ ТИББИЁТ
АКАДЕМИЯСИ

ЮЛДАШЕВА ДИЛЧЕХРА ЮСУПХОНОВНА

ЭНДОМЕТРИЙДА ГИПЕРПЛАСТИК ЖАРАЁНЛАР МАВЖУД
АЁЛЛАРДА БАЧАДОН БЎЙНИ ПАТОЛОГИЯСИНИ ЭРТА
ТАШХИСЛАШ ВА ОЛДИНИ ОЛИШ

14.00.01 – Акушерлик ва гинекология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА
ДОКТОРЛИК (

DSc

) ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ ТОШКЕНТ - 2017

3

Докторлик (DSc) диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар

Маҳкамаси ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.1.DSc/Tib29 рақам билан
рўйхатга олинган.

Диссертация Тошкент тиббиѐт академиясида бажарилган.

Диссертация автореферати икки тилда (ўзбек, рус) веб-саҳифасининг www.tashpmi.uz ҳамда

«ZiyoNet» ахборот-таълим портали (www.ziyonet.uz) манзилларига жойлаштирилган.

Илмий маслаҳатчи: Нажмутдинова Дилбар Камаритдиновна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Расмий оппонентлар: Каттаходжаева Махмуда Хамдамовна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Негмаджанов Баходур Болтаевич

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Арипов Абдумалик Нигматович

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

Москва вилояти акушерлик ва гинекология илмий

текшириш институти (Россия Федерацияси).

Диссертация ҳимояси Тошкент педиатрия тиббиѐт институти ҳузуридаги DSc.27.06.2017.

Tib.29.01 рақамли Илмий кенгашнинг 2017 йил «____»____________ куни соат ______даги
мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100140, Тошкент шаҳри, Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси,
223-уй. Тел./факс: (+99871)-2623314; е-mail: mail@tashpmi.uz).

Докторлик (DSc) диссертацияси билан Тошкент педиатрия тиббиѐт институти Ахборот

ресурс марказида танишиш мумкин ( -сон билан рўйхатга олинган). Манзил: 100140, Тошкент
шаҳри, Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223-уй. Тел./факс: (+99871)-2623314.

Диссертация автореферати 2017 йил «___» _______________________ да тарқатилди.
(2017 йил «___» __________________________ даги ____ рақамли реестр
баѐнномаси).

А. В. Алимов

Илмий даражалар берувчи

илмий кенгаш раиси, тиббиѐт

фанлари доктори, профессор

Э. А. Шамансурова

Илмий

даражалар берувчи

илмий кенгаш илмий котиби,

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

А. М. Шарипов

Илмий

даражалар берувчи илмий

кенгаш қошидаги илмий семинар

раиси, тиббиѐт фанлари доктори,

профессор

4

КИРИШ (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Дунѐда

репродуктив ѐшдаги аѐллар орасида папиллома вируси ва гиперэстероге
немия бачадон бўйни саратони (ББС) ривожланишининг асосий сабаби
бўлиб, касаллик ва унинг асорати натижасидаги ўлим даражаси 75% ташкил
қилади. 2020 йилда ўсма касалликлари дунѐ бўйича икки баробар кўпайиши,
яъни 20 млн гача, ўлим оқибати 6–12 млн ташкил қилиши башорат
қилинмоқда. Жаҳонда максимал касалланиш 65–69 ѐшда қайд этилиб, 100000
нафар аѐлга 68,7 ҳолатни ташкил этади.
20–25% ҳолатда касаллик репродуктив ѐшда, 5%да 40 ѐшгача бўлган
аѐлларда ташхисланади

1

.

Мустақиллик йилларида мамлакатимизда соғлиқни сақлаш тизими

тубдан янгиланди, касалликларни эрта тахислаш ва асоратларни
камайтиришга алоҳида эътибор қаратиш бугунги кунда тиббиѐтнинг долзарб
муаммолардан бири ҳисобланади. Бу борада кенг қамровли дастурий
тадбирлар амалга оширилди. Репродуктив ѐшдаги аѐлларда

саратон

касаллигини юзага келтирувчи ҳавф омилларини аниқлаш, замонавий
асбоб-ускунлар ѐрдамида тизимли даволаш ўтказилишига қарамасдан,
охирги ўн йилликда бачадон бўйни саратони 12%га,
эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар эса 8%гача кўпайганлиги
аниқланди. Турли юқумли ва одам папиллома вируси касалликларини
бирламчи бўғин даражасида аниқлаш ва профилактикасини амалга ошириш
учун скрининг марказлари филиалларини ташкиллаштириш ва репродуктив
ѐшдаги аѐлларни оммавий барвақт скринингини ўтказиш
даврий равишда амалга ошириш зарурлигини тақоза этмоқда

2

. Жаҳонда

эндометрийда гиперпластик жараѐнлар мавжуд аѐлларда бачадон бўйни
патологиясини эрта ташхислаш, даволаш ва олдини олишга қаратилган
тадбирларнинг юқори самарадорлигига эришиш мақсадида қатор
илмий

-

тадқиқотлар амалга оширилмоқда, бу борада, ўсмир-қизларда бачадон

бўйни саратони касаллигини олдини олиш мақсадида эмлашни ташкил этиш
асосланган, репродуктив ѐшдаги аѐллар саломатлигини сақлаш мақсадида
скрининг тизимига жалб қилишни такомиллаштириш, репродуктив ѐшдаги
аѐлларни скрининг йўлини оптимал тактикасини танлаш, бачадон бўйни
патологиясини келтирувчи ҳавфли омилларни олдини олиш тизимини ишлаб
чиқиш, эндометрий гиперплазияси ва бачадон бўйни патологияси
асоратларни камайтиришга қаратилган алгоритмни ишлаб чиқиш, эрта
жинсий ҳаѐт тарзи аѐлларда хавфли омил эканлигини тарғибот қилиш; одам
папиллома вирусини тарқалишини олдини олиш механизмини ишлаб
чиқариш, аѐлларнинг туғилгандан то кексаликгача бўлган даврида уларнинг

соғлиғи ва ҳаѐт сифатини яхшилашга қаратилган тадбирларни
такомиллаштириш кабилар алоҳида

1

World Health Oganization – Cancer Country Profiles, 2014.

2

2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича

ҳаракатлар стратегияси

5

аҳамият касб этади.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2014 йил 19 февралдаги ПҚ-

2133-сон қарори билан тасдиқланган «Соғлом бола йили» давлат дастури ва

2011 йил 28 ноябрдаги ПҚ–1652-сон «Соғлиқни сақлаш тизимини ислоҳ

қилишни янада чуқурлаштириш чоралари ҳақида»ги, Ўзбекистон

Республикаси Президентининг 2017 йил 4 апрелдаги ПҚ 2866 қарорида

аҳолининг онкологик касалликларни олдини олиш, ташхис қўйиш ва

даволаш бўйича халқаро андозалар даражасида ихтисослаштирилган юқори

технологик тиббий ѐрдамга бўлган талаб эҳтиѐжини амалга ошириш ҳамда

мазкур фаолиятга тегишли бошқа меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда

белгиланган вазифаларни амалга оширишда мазкур диссертация тадқиқоти

муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг республика фан ва технологиялари ривожлани

шининг устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур тадқиқот респуб

лика фан ва технологиялар ривожланишининг V. «Тиббиѐт ва фармаколо гия»
устувор йўналишларига мувофиқ бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

3

.

Аѐлларда эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар бўлган бачадон

бўйни патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олиш усулларини яра тишга
йўналтирилган илмий тадқиқотлар жаҳоннинг етакчи илмий мар казлари ва
олий таълим муассасалари, жумладан Oxford University (АҚШ), University of
Washington

(АҚШ),

University of California

(АҚШ),

Weill Cor nell medical

college of Cornell University (АҚШ), University of Pittsburgh cancer Institute
(АҚШ), Department of public health Sciences

(АҚШ);

Medical Research Council

(Буюк Британия); Сибир Давлат тиббиѐт институти (Россия); Кубан Давлат
тиббиѐт институти (Россия); Росcия халқлар дўстлиги университети (Россия);
В.И.Кулаков номидаги Федерал Давлат бюджетдан ташқари акушерлик ва
гинекология, перинатология илмий маркази (Россия)

ва

Тошкент тиббиѐт

академияси (Ўзбекистон)да олиб борилмоқда.

Эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар бўлган аѐллар бачадон бўйни

патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олишга қаратилган тадқиқотлар
натижасида қатор, жумладан, қуйидаги илмий натижалар олинган: одам
папилломаси вируси бачадон бўйни цервикал интраэпите
лиал неоплазиянинг ривожланиши жадаллаштириши исботланган (Сибир
Давлат тиббиѐт институти (Россия); цервикал интраэпителиал неоплазияли
беморларда маҳаллий иммунитет ҳолати папиллома вируси юқиши билан
ассоцирланиши асосланган (Medical Research Council (Буюк Британия); то
пик иммунотроп терапия рекомбинант интерлейкин–1β – лейкинни қўллаш

билан мазкур касалликни патогенетик асосланган даволаш усули ишлаб

3

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи: http://oxford.university-guides.com,

www.washington.edu,

https://www.universityofcalifornia.edu,

http://weill.cornell.edu,

http://upci.upmc.edu,

http://publichealth.med.miami.edu,

https://www.mrc.ac.uk,

http://www.ssmu.ru,

http://www.ksma.ru,

http://www.rudn.ru, http://patient.ncagp.ru, http://www.tma.uz ва бошқа манбалари асосида амалга оширилган.

6

чиқилган (Кубан Давлат тиббиѐт институти (Россия); иммуногистокимѐвий
усул ѐрдамида эктоцервиксда эстроген рецепторлари, 16- ва 18-тур папил
лома вирусларига нисбатан антитаначаларнинг жойлашиши, апоптознинг Р53
ва BCL–2 омиллари, Ki–67 га нисбатан пролифератив фаоллиги аниқланган
(Oxford University (АҚШ); гиперэстрогениянинг клиник белги лари ва
эктоцервиксдаги молекуляр ўзгаришлар орасида ўзаро боғлиқлиги кўрсатиб
берилган (Халқлар Дўстлиги Университети (Россия); иккита энг муҳим

Е6 ва

Е7 онкоген оқсиллар аниқланган

(Weill Cornell medical col lege of Cornell

University (АҚШ); эндометрий гиперплазияси ривожлани шини
модифицирланувчи хавфли омиллари ва касалликни ривожлантирувчи
гормонал номутаносибликни коррекциялаш зарурати исботланган,
беморларни самарали даволашда парҳез, жисмоний машқлар ва тана вазнини
камайтиришга қаратилган профилактик тадбирлардан даврий фойдаланиш
зарурлиги асосланган (University of Pittsburgh cancer Institute (АҚШ);
цервикал интраэпителиал неоплазияли беморларда эндометрий
гиперплазиясини ташхислашда апоптознинг
аҳамияти кўрсатилган (Тошкент тиббиѐт академияси (Ўзбекистон). Дунѐда
эндометрийда гиперпластик жараѐнлар бўлган аѐлларда бачадон бўйни
патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олишнинг ўзига хослигини
такомиллаштириш бўйича қатор устувор йўналишларда тадқиқотлар олиб
борилмоқда, жумладан, эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар бўлган
аѐлларда бачадон бўйни патологиясини келтириб чиқарувчи ирсий
омилларини асослаш; цитокольпоскопик ва гистологик белгиларнинг
ахборотлилигини исботлаш; биокимѐвий кўрсаткичларни гинекология
амалиѐтида баҳолашнинг замонавий механизмларни ишлаб чиқишни
такомиллаштириш, эндометрийда гиперпластик жараѐнлар бўлган аѐлларда
бачадон бўйни патологиясини эрта ташхислаш алгоритмини ишлаб чиқиш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Сўнгги йилларда дунѐ

миқѐсида ЭГЖ ва ББСни ташхислаш ва даволаш самарадорлиги етарли
даражада эмас. Тадқиқотчилар томонидан барча ѐшдаги аѐллар орасида
эндометрий патологиясининг ўсишини (Acmaz G., Munro M.G., Dickersin K.,
Clark M.A.(2011) ўрганган; ЭГЖ билан 40% гача ѐш аѐлларда хирургик
даволаш амалга оширилиб, бу кўпинча мазкур аѐллардаги репродуктив
фаолиятнинг йўқолишига олиб келиши 2014 йилда Daya D. томонидан
исботланган; эндометрий гиперплазияси 20–25% ҳолатларда ѐмон сифатли
ўсмалари шаклланишига, ЭГЖ патогенезида прогестерон етишмовчилиги
билан бирга қўшилувчи ортиқча эстроген стимуляцияси, гормонга боғлиқ
бўлмаган пролиферация, яллиғланиш, апоптознинг секинлашуви, патологик

неоангиогенез, шунингдек, эндометрийдаги иммун

гомеостазнинг

бузилиш-лари муҳим аҳамиятга эга. Генлар полиморфизми ЭГЖнинг
ривожланишида муҳим ўрин тутади (Пушкарев В.А., 2009). Эндометрий
гиперплазиясининг ривожланишида ирсий механизмларни

ўрганишга

бағишланган аксарият ишлар хорижда амалга оширилган (Бебнева Т. Н.,
2001, Ковязин В. А., 2005, Зиганшина М. М., 2012).

7

МДҲ давлатларида бундай илмий-тадқиқот ишлари оз миқдорда бўлиб,

улар, асосан, интегрин генлари, теломеразанинг каталитик суббирликлари,
ўсиш ва пролиферация омиллари, эстрогенлар метаболизми ферментларини
аниқлаш, гомеостазнинг сақланишида пролиферация ва апоптоз жараѐнлари
координациясининг ўрни катталиги аниқланган (Белушкина Н.Н., Северин
С.Е., 2001). Пролиферация омилларининг устунлиги ҳисобига улардаги
номутаносиблик гиперпластик жараѐнларнинг ривожланишига олиб келади.
Апоптоз жараѐни ҳам физиологик, ҳам патологик шароитларда муҳим
аҳамият касб этиб, мазкур жараѐннинг пасайиши ва ноадекват кучайиши аъзо
ва тўқималарнинг патологик ўзгаришларига олиб келади (Слукина Т.В.,
2008).

Ўзбекистонда ЭГЖ ва бачадон бўйни патологиясининг гинекологик

аҳамияти борасидаги тадқиқотлар «Республика ихтисослаштирилган Аку
шерлик ва гинекология илмий-амалий тиббиѐт маркази»да олиб борилган
(Алиева Д.А., 2013) ушбу патология этиологияси ва патогенези бўйича дунѐ
олимлари олиб борган изланишлар қарама-қарши фикрлар мавжудлигини
кўрсатмоқда. Мавжуд скрининг дастурлари самарадорлигини ошириш ва
бачадон бўйни касалликларини даволашнинг кам харажат усулларидан
фойдаланиш бачадон бўйни онкологик патологияси олдини олиш, учрашини
камайтириш имкониятлари ва аѐллар

саломатлигини сақлашда янги

истиқболларни очади. Ўсма шаклланишининг эрта босқичида ѐмон сифатли
трансформация

эҳтимолини кўрсатувчи башорат маркерларини излаш

эндометрий ва бачадон бўйни касалликлари патогенезини ўрганишнинг
муҳим йўналишларидан биридир.

Бугунги кунда эндометрийда гиперпластик жараѐнлар бўлган аѐллар

бачадон бўйни патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олишнинг ўзига
хослигини такомиллаштириш, репродуктив ѐшдаги аѐлларни скрининг
тизимига кеч киритилиши ва касалликнинг ривожланишига олиб келувчи
хавфли омилларни ташхислаш тизими яратилмаган.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилган олий таълим

муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари режалари билан боғлиқлиги.

Диссертация тадқиқоти Тошкент тиббиѐт академияси илмий-тадқиқот ишлар
режасига мувофиқ «Бачадон бўйни патологияси қўшилган эндометрийдаги
гиперпластик жараѐнлар билан аѐлларни юритиш алгоритмининг ташхисий
мезонларини ишлаб чиқиш» (2011-2014 йй)

амалий грант асосида

бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

бачадон бўйни патологияси ва эндометрий

нинг гиперпластик жараѐнлари бўлган аѐлларни олиб боришнинг ташхисий
ва прогноз омилларини такомиллаштиришдан иборат.

Тадқиқотнинг

вазифалари:

кольпоцитологик ва гистологик текширув усуллари ѐрдамида бача дон

бўйни патологиясини аниқлаш;

бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари билан аѐлларда TP53

гени аллел вариантлар ва rs1042522 полиморфизм генотипларининг учраш

8

тезлигини аниқлаш, шунингдек, касалликнинг шаклланиши ва кечиши би лан
уларнинг мумкин бўлиш ассоциацияларини аниқлаш; TNF-

α

гени rs1800629

полиморфизмининг молекуляр-генетик таҳли лини ўтказиш ва ўзбек
популяциясига мансуб аѐллар бачадон бўйнида ин траэпителиал
неоплазиялар шаклланишида мазкур маркернинг аллел ва генотип турлар
патогенетик аҳамиятини баҳолаш;

бачадон бўйни патологияси ва эндометрий гиперплазияси бўлган

аѐлларда апоптоз ва биокимѐвий кўрсаткичларнинг ўзаро алоқасини
аниқлаш;

эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар ва бачадон бўйни патоло

гияси ривожланишининг прогностик ва ташхисий мезонларини ишлаб
чиқиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида Тошкент тиббиѐт академияси

2-клиникаси аѐллар саломатлиги марказига илк бор мурожаат қилган 18 дан
68 ѐшгача бўлган 1680 нафар бемор танланган.

Тадқиқотнинг предмети

илмий тадқиқотлар асосида бачадон бўйин

патологиясини ташхисий ва прогностик мезонларни такомиллаштиришни
асослашда периферик қон, эндометрий ва бачадон бўйни биоптатлари
олинган.

Тадқиқотнинг усуллари.

Қўйилган вазифаларни бажариш мақса дида

клиник, кольпоскопик, цитологик, морфологик, молекуляр-генетик,
биокимѐвий ва статистик таҳлил усулларидан фойдаланилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат: популяцион

ажратилган ва эндометрий гиперплазияси ҳамда бачадон бўйни патологияси
бўлган беморлар гуруҳлари орасида TP53, TNF–

α

генлари ва улар

ассоциацияларининг аллел ва генотипик турлари учраши тезлиги
исботланган;

эндометрийда гиперпластик жараѐнларнинг ривожланиши, кечиши

ҳамда бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари юзага келиш хавфининг
3–4 маротаба ишонарли ошишида rs1042522 TP53 ва rs1800629 TNF

–a

генларининг икки полиморфизми қўшилишининг аҳамияти исбот ланган
(χ

2

=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083);

гиперпластик ва неопластик жараѐнларнинг шаклланиши, уларнинг

бирга қўшилишида, апоптоз олди ва апоптозга қарши Р53 ва Bcl–2 оқсиллари
экспрессиясининг кўпроқ ортганлиги аниқланган;

бачадон бўйни патологияси ва эндометрий гиперплазиясининг

ривож-ланишида азот оксиди ва унинг радикали, эндотелин (ЭТ–1), томирлар
ўсиш омилининг (VEGF) миқдори ва металлопротеиназалар фаоллиги
ошиши билан намоѐн бўлувчи эндотелий дисфункциясининг ошиши
исботланган;

эндометрий ва эндоцервиксдаги гиперпластик ва неопластик жараѐнлар

билан беморларни дифференциал ташхислаш ва юритиш алгоритми,
патологияга мос равишда аѐллардаги клиник, инструментал, цитологик ва
биокимѐвий кўрсаткичлар градация шкаласи ишлаб чиқилган.

9

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагилардан иборат:

эндометрий ва эндоцервиксдаги гиперпластик ва неопластик жараѐн ларнинг
ривожланишига мойилликни аниқлаш учун rs1800629 гени G/A
полиморфизм генотипи генлари, TNF

–a

иммун тизимининг етакчи

яллиғланиш олди цитокини ва rs1042522 TP53 гени полиморфизмини
аниқлаш ҳамда кейинчалик уларнинг бирламчи профилактикаси бўйича
комплекс дастурни ишлаб чиқиш мақсадга мувофиқлиги асосланган;
кўрсатилган мойилликни аниқлаш учун апоптоз олди ва апоптозга қарши Р53
ва Bcl–2 оқсиллари миқдорини аниқлаш тавсия этилган; бачадон бўйни
патологияси ва эндометрийдаги гиперпластик жараѐнларнинг ривожланишига
мойиллликни аниқлашда ЭТ–1 ва VEGF миқдори ўзгаришининг прогностик
аҳамияти асосланган; эндометрий ва эндоцервиксдаги гиперпластик ва
неопластик жараѐнлар билан аѐлларни дифференциал ташхислаш ва юритиш
алгоритми таклиф этилган;

патологик жараѐн, мазкур беморларни амбулатория шароитларида

юритиш, даволаш ва диспансеризациянинг асосий тамойилларига мос
равишда аѐлларда клиник, инструментал, цитологик ва биокимѐвий
кўрсаткичлар градацияси шкаласини қўллашнинг мақсадга мувофиқлиги
исботланган;

олинган

натижаларнинг

татбиқ

этилиши

эндометрий

ва

эндоцервиксдаги гиперпластик ва неопластик жараѐнларни ташхислашнинг
эрта босқичида хавфли гуруҳларни шакллантириш, даволаш профилактик
чораларини ўтказиш тавсия этилган.

Тадқиқот

натижаларининг

ишончлилиги

илмий

изланишда

қўлланилган замонавий, бир бирини тўлдирувчи клиник, молекуляр генетик,
морфологик, кольпо-цитологик, биокимѐвий ва статистик усуллар билан
тасдиқланган ҳамда етарли даражада беморларнинг сони, эндометрийда
гиперпластик жараѐнлар бўлган аѐллар бачадон бўйни патологиясини эрта
ташхислаш ва олдини олишнинг ўзига хослигини такомиллаштирилганлиги,
тадқиқот натижаларининг ҳалқаро ҳамда маҳаллий тажрибалар билан
таққослангани, хулоса ҳамда олинган натижаларнинг ваколатли тузилмалар
томонидан тасдиқлангани билан асосланади.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти эндометрий ва бачадон бўйнидаги ги
перпластик ва неопластик жараѐнлар патогенези ҳақидаги тасаввурларни

кенгайтиришдан иборат, хусусан, эндометрий ва эндоцервиксдаги гипер
пластик ва неопластик жараѐнларни индивидуал олдини олиш ва даволаш га
ѐндошувларни ишлаб чиқиш, аѐлларни ўз вақтида CIN ривожланиши ҳавфли
гуруҳига киритиш, неоплазия ривожланишининг юқори ҳавфи бўлган
аѐлларда профилактика самарадорлигини ошириш ва даволашнинг самарали
усулларини қўлланилиши мумкинлиги билан изоҳланади.

Тадқиқот натижаларининг амалий аҳамияти - неопластик

жараѐнларнинг ривожланишини прогнозлаш учун гиперпластик жараѐнлар

10

ва онкоген генотипларни ташувчи барча аѐлларни, албатта, цитологик,
кольпоскопик ва гистологик текширувлардан ўтказиш лозим. Саратон олди
ҳолатлари ривож-ланишига мойилликни аниқлаш учун TNF

–

α

гени G/A

генотипи

полиморфизми

rs

1800629

ва

генлар

полиморфизми

ассоциациялари, ТР53 ўсма ривожланиши супрессорининг мавжудлигига
молекуляр-генетик текширувлар ўтказиш ва натижаларини индивидуумнинг
генетик паспортига киритиш лозим. Бачадон бўйни патологияси ва
эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар бўлган беморларда Р53 ва Bcl–2
оқсиллари, ЭТ–1 ва VEGF миқдори, металлопротеиназалар фаоллиги
ортишини аниқлаш ташхис натижаларини яхшилашга хизмат қилади.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши:

Бачадон бўйни пато-логияси ва эндометрийнинг гиперпластик

жараѐнлари ташхисий ва прогноз омиллари такомиллаштириш бўйича
олинган илмий натижалар асосида:

«Эндометрийдаги гиперластик жараѐнлар билан аѐлларда бачадон

бўйни неоплазиясини башоратлаш усули» бўйича Ўзбекистон Республикаси
Интеллектуал мулк агентлигининг ихтирога патенти

олинган (№IAP

20150492). Ушбу усул бачадон бўйни патологияси ва эндометрийнинг
гиперпластик жараѐнларини олдиндан аниқлашга имкон берган;

беморларда бачадон бўйнидаги патологик ўзгаришларни олдини олиш

ва самарали даволаш бўйича олинган илмий натижалар «Бачадон бўйни
патологиясини ташхислаш ва даволашга замонавий ѐндашувлар» услубий
қўлланма ишлаб чиқилган ва соғлиқни сақлаш амалиѐтига жорий қилинган
(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 27 апрелдаги 8H
3/58-сонли маълумотномаси). Мазкур қўлланма беморларда бачадон саратони
касаллигига олиб келувчи омилларни, касалликнинг ривожланиш механизми
ва эрта ташхислаш чора-тадбирларини имконини берган;

бачадон бўйни патологияси ва эндометрийнинг гиперпластик

жараѐн-лари ташхисий ва прогноз омиллари бўйича олинган илмий
натижалар

соғлиқни

сақлаш

амалиѐтига,

жумладан,

«Республика

ихтисослаштирилган Акушерлик ва гинекология илмий-амалий тиббиѐт
маркази» ва Тошкент шаҳридаги 40-оилавий поликлиника тиббиѐт
амалиѐтига татбиқ этилган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 27
апрелдаги 8H-3/58-сонли маълумотномаси). Тадқиқот натижаларини
амалиѐтга татбиқ этилиши бачадон бўйни CINнинг ривожланиши

прогнозини сезиларли яхшилаш, оғир неоплазияларнинг учраш тезлигини
12% га камайтириш имконини берган.

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Мазкур тадқиқот натижа

лари, жумладан 6 та халқаро ва 3 та республика илмий-амалий
анжуманларида муҳокомадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича жами 28 илмий иш чоп этилган бўлиб, шулардан Ўзбекистон
Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик

11

диссертациялари асосий илмий натижаларини чоп этиш тавсия этилган
илмий нашрларда 12 та мақола, жумладан, 9 таси республика ва 2 таси
хорижий журналларда нашр этилган, 1 та ихтирога патент олинган.

Диссертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диссертация таркиби кириш,

учта боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан иборат.
Диссертациянинг ҳажми 181 бетни ташкил этган.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарури

ати асослаб берилган; тадқиқотларнинг мақсади ва вазифалари, объекти ва
предмети тавсифланган, республика фан ва технологиялари ривожланиши
нинг устувор йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий
янгилиги ва амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларнинг
илмий ва амалий аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини амалиѐтга
жорий қилиш, нашр этилган ишлар ва диссертация тузилиши бўйича
маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг

«Бачадон бўйни патологияси, эндометрийдаги

гиперпластик жараѐнлар (эпидемиологияси, этиологияси, патогенези,
ташхисоти, прогнози) ҳақидаги замонавий тасаввурлар)»

деб номланган

биринчи бобида мавзу бўйича олиб борилган тадқиқотлар натижалари,
хорижий ва маҳаллий адабиѐтлар таҳлили батафсил ѐритилган. Шундай
қилиб, тадқиқот мақсадидан келиб чиққан ҳолда

эндоцервиксдаги

неопластик ва эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар патогенезининг
мавжуд ташхисоти, профилактика усулларининг

афзалликлари ва

камчиликлари таҳлил қилинган, шунингдек, мазкур муаммонинг ўз ечимини
топган ҳамда ечими топилиши лозим бўлган аспектлари белгиланган.

Диссертациянинг

«Эндометрий гиперплазияси ва бачадон бўйни

патологиясини баҳолаш методологияси»

деб номланган иккинчи бобида

клиник материалнинг умумий тавсифи берилган, тадқиқот усуллари баѐн
этилган.

Қўйилган мақсадга эришиш ва белгиланган вазифаларни ҳал этиш учун

тадқиқотлар уч босқичда олиб борилди:

Бачадон бўйни интраэпителиал неоплазияларининг учраш тезлиги,

тузилиши ва хавф омилларини аниқлаш мақсадида тадқиқотнинг биринчи

босқичида 18–68 ѐш оралиғида бўлган Тошкент тиббиѐт академияси
2-клиникаси аѐллар саломатлиги марказига илк бор мурожаат қилган 1680
нафар бемор текширувдан ўтказилди.

Барча беморлар 3 гуруҳга бўлинди: 1-гуруҳни бачадон бўйни

патологияси бўлган 986 нафар аѐл, 2-гуруҳни ЭГЖ ва бачадон бўйнининг
меъѐрдаги цитологик кўрсаткичлари бўлган 78 нафар бемор, 3-гуруҳни ЭГЖ
ва цитологик суртманинг патологик натижалари бўлган 111 нафар аѐл аѐллар
олинди.

Назорат гуруҳини ЭГЖсиз ва бачадон бўйнининг меъѐрдаги

12

цитологик кўрсаткичларига эга бўлган 505 нафар аѐл ташкил этди. Барча
беморларда кичик тос аъзоларининг УТТ (рақамли ультратовуш тизими
DP–7700 MINDRAY), тўлиқ кольпоскопик текширувлар (кольпоскоп
«Colposcоpe Video PATH Welch Allyn», АҚШ), цитологик ва гистологик
текширувлар ўтказилди.

TNF–

α

гени rs1800629 полиморфизмини генотиплаш «Литех» ИИЧТ

(Москва) ва «MedLab» ООО (Санкт-Петербург) тижорат компаниясининг
локус махсус олигонуклеотид праймерларидан фойдаланган ҳолда
дастурланган термоциклерлар СG–1–96 «Corbett Research» (Австралия) ва
2720 «Applied Biosystems» (АҚШ) ѐрдамида ишлаб чиқарувчиларнинг
кўрсатмалари асосида амалга оширилди. Азот оксиди тизими кўрсаткичлари
спектрофотометрик усулда, томирларнинг ўсиш омили,

эндотелин–1,

металлопротеиназалар ва уларнинг ингибиторлари (ММР–2,

ММР–9,

TIMP–1 ва TIMP–2), Р53 ва bcl2 оқсиллари иммунофермент
усулда ўрганилди.

Тадқиқотлар натижасида олинган маълумотлар статистик ишлов

функциялари киритилган Microsoft Office Excel – 2012 дастурий пакети
ѐрдамида Pentium–IV компьютерида ишланди. Ўрганилаѐтган кўр саткичнинг
ўртача арифметик қиймати (М), ўртача квадратик силжиш (

σ

), ўртача

қийматнинг стандарт хатоси (m), нисбий кўрсаткичлар (частота, %)ни
ҳисоблаш билан параметрик ва нопараметрик вариацион статистика
усулларидан фойдаланилди. Ўртача қийматларни қиѐслаш натижасида
олинган кўрсаткичларнинг статистик аҳамияти хато эҳтимоли (Р)ни ва бош
дисперсиялар тенглиги (F – Фишер мезони)ни ҳисоблаган ҳолда Стьюдент (t)
мезони бўйича аниқланди. Ишончлилик даражаси Р<0,05га тенг
кўрсаткичлар статистик аҳамиятли ўзгаришлар сифатида қабул қилинди.

Диссертациянинг

«Бачадон бўйни патологияси ва эндометрийда

гиперпластик жараѐнлар мавжуд беморларнинг клиник-лаборатор
текширув натижалари»

деб номланган учинчи бобида 1680 нафар аѐлнинг

клиник-лаборатор текширув натижалари, сабаб-оқибат алоқаларини аниқлаш
учун мазкур беморларда бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари юзага
келиши имкониятлари (OR) ва хавфи (RR)ни ҳисоблаш натижалари
келтирилган. Бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари ривожланиш

хавфи бўлган гуруҳларни аниқлаш учун ишончли статистик усулда
эҳтимолли хавфли омилларни аниқлаш

натижалари баѐн этилган.

Тадқиқотларга кўра кўпинча бачадон бўйни патологияси 41–50 ѐшгача
бўлган 1-гуруҳдаги 394 нафар беморда, камроқ ҳолларда–30 ѐшгача (275
нафар аѐл) ва 31–40 ѐшгача (317 нафар аѐл) бўлган аѐлларда кузатилди.
Бачадон бўйни патологиясининг ривожланиши OR ва RR 2-гуруҳдаги 30
ѐшгача бўлган аѐлларда 0,07 ва 0,09, 31–40 ѐшлиларда эса 0,46 ва 0,56 ни
ташкил этди, бунда касалликнинг ривожланиш хавфи 40 ѐшдан сўнг анча
ошди.

Аксарият текширувдан ўтказилган аѐллар жинсий ҳаѐт тарзини 19–29

ѐшдан бошлаганлар. 1-гуруҳни ташкил этган аксарият беморлар жинсий

13

ҳаѐтни 18 ѐшгача бошлаганлар, эҳтимол, бу бачадон бўйни патологияси
ривожланиши учун туртки бўлган бўлиши мумкин. Жинсий ҳаѐтни бошлаш
корреляцион алоқаси 19–29 ѐшдаги (r=0,45) аѐлларда кучсиз бўлди, бошқа
ѐш гуруҳларида кучли корреляцион алоқа аниқланди (18 ѐшгача – r=0,81, 30
ва ундан катта ѐшда – r=0,99). 2-гуруҳнинг жинсий ҳаѐтни 18 ѐшгача
бошлаган аѐлларида бачадон бўйни патологиясининг ривожланиши OR ва
RR 0,77 ва 0,82 ни ташкил этди, 30 ѐшдан катталарда эса мазкур
кўрсаткичлар энг юқори бўлди – 1,45 ва 1,39.

Ҳомиладорликлар сонини таҳлил қилиш шуни кўрсатдики, 3 тагача

ҳомиладорлик кўпинча биринчи гуруҳ аѐлларида (402 нафар), 4–6 та
ҳомиладорлик деярли барча гуруҳларда бир хил учради, анамнезда 7 ва
ундан ортиқ ҳомиладорликлар эса кўпинча ишонарсиз даражада 3-гуруҳ
аѐлларида қайд этилди. Кучли корреляцион алоқа анамнезида 11 та ва ундан
ортиқ ҳомиладорлик бўлган бачадон бўйни патологияси бўлган аѐлларда ва
кўпроқ (r=0,97) анамнезида ҳомиладорлик қайд этилмаган

аѐлларда

аниқланди; кучсиз корреляцион алоқа эса 4–6 та ҳомиладорлик бўлган барча
гуруҳ аѐлларида кузатилди. 3 тагача ҳомиладорлик бўлган 2-гуруҳ аѐлларида
бачадон бўйни патологиясининг ривожланиши OR ва RR – 0,77 ва 0,85 ни,
анамнезида 11 та ва ундан ортиқ ҳомиладорлик бўлган аѐлларда эса мазкур
кўрсаткичлар мос равишда – 2,86 ва 2,81 ни ташкил қилди.

2- ва 3-гуруҳ аѐлларида абортлар сони бўйича кучли корреляцион алоқа

аниқланиб, бу ҳолат мазкур аѐлларда бачадон бўйни ва эндометрий
патологияси

ривожланишига

олиб

келувчи

абортдан

кейинги

шикастланишлар ва гормонал бузилишларни кўрсатади. Тадқиқот
натижаларига кўра анамнезда кўп (5 ва ундан ортиқ) туғруқлар кейинчалик
ҳам бачадон бўйни ҳамда эндометрийда патологик ҳолатлар юзага келишини
таъминлаши аниқланди.

Туғруқлар сони таҳлилига кўра анамнезда ягона туғруқ 1-гуруҳ

аѐлларининг 12,4% ида аниқланди, бу эса 2- ва 3-гуруҳларга нисбатан мос
равишда 2,4 ва 4,6 марта кўпдир. 2–4 туғруқлар билан аѐллар сони гуруҳлар
бўйича сезиларли фарқ қилмади, 5 ва ундан ортиқ туғруқлар бўлган аѐллар
сони 2–3-гуруҳларда кўпчиликни ташкил этди.

Пап-суртма натижалари бир марта туққан аѐлларда қолган беморларга

нисбатан ишонарли даражада патологик натижага эга бўлди. Эҳтимол,
биринчи туғруқ ҳам шикастланиш, ҳам носпецифик юқумли ҳамда одам
папилломаси вируси (ОПВ)нинг колонизациялашуви ва гениталийларнинг
инфицирланишига олиб келади.

ОПВнинг 4 та юқори онкоген турларини ажратиш натижаларидан

кщриниб турибдики, асосан, (16/18 ва 31/33) 1-гуруҳ аѐлларида кўпроқ
учради (1-жадвал): 2-ва 3-гуруҳларга нисбатан – 31/33 – 2,2 ва 1,3 марта мос
равишда 16/18 – 2,2 ва 2,5 марта.

Шундай қилиб, текширув вақтида аѐлларда ОПВ аниқланиши

хавотирлик чақириши лозим, чунки ѐш ўтиши ва гормонал бузилишларнинг
қўшилиши билан унинг агрессияси кучайиши,

14

кейинчалик ББСнинг ривожланишига туртки бўлиши мумкин. Юқори
онкоген турдаги ОПВни ташувчанлик, ОПВ билан инфицирланиш ББСнинг
ривожланиши учун зарур, лекин шу билан бирга етарли шарт эмас. Кўпинча
аѐл организмидаги гормонал бузилишлар дисплазиянинг ривожланишида
ОПВ инфекцияси агрессиясини стимулловчи кофакторлар ҳисобланади.

1-жадвал

Ўрганилаѐтган гуруҳларда ОПВни аниқлаш

кўрсаткичлар

1 гуруҳ, n=986

2 гуруҳ, n=78

3 гуруҳ,

n=111

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ОПВ16/18 ижобий

370

81,1***

42

37,5

90

53,8*

ОПВ31/33 ижобий

328

73,0***

44

33,3

81

56,4*

Изоҳ: Фарқлар 2-гуруҳ кўрсаткичларига нисбатан ишонарли (* – P<0,05, *** – P<0,001)

Папаниколау усули бўйича бўялган суртмалар ўрганилганда ASCUS

жавоби, яъни LSILга шубҳа, ижобий жавоб 1-гуруҳдаги 6,4% ва 3-гуруҳдаги
7,2% аѐлларда қайд этилди.

HSIL жавоби 1-гуруҳга нисбатан кўпинча 3-гуруҳ аѐлларида 9,3 марта

кўпроқ кузатилди. 1- ва 3-гуруҳдаги 5 нафар беморда (мос равишда 0,3 ва
1,8%) ясси ҳужайрали саратон ташхисланди.

Кўп қаватли ясси ва цилиндрсимон эпителийнинг патологик цитологик

белгилари аниқланган ҳолда трансформация зоналари ва улардаги патологик
ўзгаришларни кольпоскопия ѐрдамида аниқлаштирилди. Призматик эпите лий
эктопияси 3-гуруҳ аѐлларида устунлик қилди. Трансформация зонаси
охирига етган метаплазия даврида 1- ва 3-гуруҳдаги 15 ва 4,6% ҳолатда; охи
рига етмаган метаплазия даврида мос равишда 18,2 ва 53,8% аѐлларда аниқ
ланди. Бачадон бўйни лейкоплакияси мос равишда 3,7 ва 12,3% ҳолатда куза

тилди. Иккала гуруҳнинг учдан бир қисм аѐлларида пунктация қайд этилди.
Мозаикали кольпоскопик манзара мазкур гуруҳлардаги 44,1 ва 52,3%
аѐлларда аниқланди. 2 ва 6,1% аѐлларда атипик томирлар расми кузатилди.
Тадқиқот жараѐнида аниқланишича, гиперпластик жараѐнлар мавжуд
аѐлларда фаол ра вишда эндоцервикс гиперплазияси ривожланади.
Кольпоскопияда у турли да ражада ривожланган эктопиялар шаклида
аниқланди. Қиннинг кислотали муҳи ти таъсирида ОПВ ва гиперпластик
жараѐнлар фонида турли ривожланиш да ражасига эга метаплазия ва
атипиклашув кузатилди.

Бачадон бўйни патологияси ва эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар нинг

қўшилишида бачадон бўйни кўп қаватли ясси эпителийси (КҚЯЭ) тузи

лишининг ўзига хос хусусиятлари бачадон бўйни биоптатлари ва унинг

бўшлиғидан олинган қириндилар бўйича ўрганилди. Пап-суртма ва кольпоско

пияда патологик натижалар олинган ҳолда 1- ва 3-гуруҳ аѐллари бачадон бўй

нидан биопсия олинди. Бачадон бўшлиғи қириндиси 2- ва 3- гуруҳдаги барча

15

аѐллардан олинди. Гистологик текширувлар 1- ва 3-гуруҳдаги 73,1 ва 47,7%
аѐлларда CIN 1 мавжудлигини кўрсатди. 14,7% ҳолатда 1-гуруҳ аѐлларида
CIN

1 ва ўткир учли кондиломаларнинг қўшилганлиги аниқланди.

3-гуруҳдаги 38,5% аѐлда гистологик жавоб натижаси CIN II дан иборат
бўлди, 1- ва 3-
гуруҳлардаги 2,1 ва 6,2% аѐлларда CIN III қайд этилди. Эндометрийнинг
безли гиперплазияси 2- ва 3-гуруҳдаги 53,4 ва 55,9% аѐлларда ташхисланди,
безли ки стоз гиперплазия эса мос равишда 38,5 ва 44,1% ни ташкил этди.
Эндометрий нинг гиперпластик жараѐнлари бўлган 3-гуруҳ беморлари
бачадон бўйнидан олинган биопсия натижалари трансформация зонаси
ҳужайраларига эстроген ларнинг кучли таъсирини кўрсатди.

Шундай қилиб, гиперэстрогенемия фонида ривожланувчи етилмаган ме

таплазия ОПВ персистенцияси ва қопловчи эпителий ҳужайраларида унинг
агрессияси кучайиши учун яхши муҳит ҳисобланади ҳамда бачадон
бўйнининг саратон олди ҳолатлари ривожланишига олиб келади.

Диссертациянинг

«Бачадон бўйни патологияси ва эндометрийда

гиперпластик жараѐнларни молекуляр-генетик текшириш»

деб

номланган тўртинчи бобида бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари

ривожланишига мойилликнинг ирсий маркерларини молекуляр-генетик тек

шириш, CINнинг ривожланиши билан TNF–a rs1800629 полиморфизми аллел

ва генотипик турларининг бўлиши мумкин ассоциацияларини ўрганиш шуни

кўрсатдики, мутант G/A генотипи (χ

2

=8,8; Р=0,003; OR =2,95; 95% CI 1,418,

даражада ошди (1-расм).

6,138) ташувчиларида CINнинг ривожланиш хавфи деярли 3 марта ишонарли

100 80
60

40
20
68,1

85,3

31,9

13,7

0 1

0

G/G G/A A/A

асосий назорат

1-расм. Ўрганилган гуруҳларда TNF–

a

гени (G–308А) полиморфизми аллеллари ва

генотипларининг тақсимланиш частотаси.

Бу мазкур полиморфизмнинг CIN ривожланиши билан ассоциир ланишини

кўрсатади. Шуни қайд этиш лозимки, кам учровчи аллел бўйича

гомозиготали А/А генотипи текширувдан ўтказилган ҳеч бир гуруҳда

16

аниқлангани йўқ. Назорат гуруҳида G/G гомозигота генотипининг ишончли
юқори даражаси ва текширилган гуруҳларда унинг учраши камайиши мазкур
кўрсаткичнинг CIN ривожланишида протектив аҳамиятга эга эканлигидан
далолат беради (χ

2

= 7,7; Р=0,006; OR=0,4; 95% CI 0,1801, 0,76).

ЭГЖ билан аѐллар гуруҳида G/A генотипи назорат гуруҳига нисбатан

2,8 марта кўп учради. Мазкур «мутант» генотип мавжуд бўлганда
патологиянинг ривожланиш хавфи 4 марта ва ундан кўпроқ ортди (χ

2

=1,7;

Р=0,0006; OR=4,0; 95% CI 1,764, 9,322). Бачадон бўйни интраэпителиал
неоплазияси бўлган аѐлларда G/A генотипи частотаси, шунингдек, назоратга
нисбатан 1,8 марта юқори бўлди, лекин текширилган гуруҳларнинг камлиги
туфайли ушбу фарқ статистик ишонарсиз даражада бўлди (χ

2

=2,3; Р=0,1; OR

=2,0; 95% CI 0,8323, 5,004).

Салбий генотиплар (гаплотип)нинг қўшилишини аниқлаш учун TP53

ва TNF–

a

генлари орасидаги ўзаро таъсирни ўрганиш ушбу тадқиқотнинг

муҳим босқичи бўлди. Назорат гуруҳида G/G + Arg/Arg ижобий гомозигота
генотиплари ташувчилари улушининг ошиши тенденцияси
аниқландик. Ушбу ҳол мазкур генотип ташувчиларининг айрим селектив
афзалликлари билан боғлиқ бўлиб, улар бачадон бўйни инраэпителиал
неоплазиялари ва эндометрий гиперплазиясининг ривожланиш хавфига
нисбатан мустаҳкам-роқ, яъни мазкур генотипик вариантлар протектив
таъсирга эга.

Мос равишда 15,4 ва 6,3% ни ташкил қилувчи гаплотип гетерозигота +

гетерозигота (+/– / +/–) – беморлар ва назорат гуруҳида энг тарқалган салбий
гаплотип ҳисобланади. Қўшилган салбий генотипларни гетерозигота +
гомозигота (+/– ва +/+) бир вақтнинг ўзида ташилиши фақат беморлар
гуруҳларида кузатилди. rs1042522 TP53 ва rs1800629 TNF–

a

генларининг

икки полиморфизми комбинацияларини таҳлил қилиш

натижасида

қуйидагилар аниқланди:

rs1042522 TP53 ҳамда rs1800629 TNF–

a

полиморф локусларининг

генлараро ўзаро таъсири эндометрий гиперплазияси ва бачадон бўйни
интраэпителиал неоплазияларининг ривожланиши ва кечишини ишонарли
детерминирлайди;

генотипда TNF–

a

rs1042522 TP53 ва TNF–

a

rs1800629 ген

детерминантларининг

мавжудлиги

бачадон

бўйни

интраэпителиал

неоплазияларининг юзага келиши хавфини ишонарли 3,4 марта ошиши билан
ассоцирланади (χ

2

=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083);

TP53 гени rs1042522 полиморфизми (+/– ѐки +/+) салбий генотипининг

TNF–

a

гени rs1800629 полиморфизми G/A гетерозигота генотипи билан

қўшилиши популяцияда бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари
ривожланишининг мустақил хавфли омили ҳисобланади;

бачадон бўйнининг интраэпителиал неоплазияларида rs1042522 TP53

детерминант генлар салбий генотиплари ва rs1800629 TNF–

a

нинг бирга

қўшилиши частотаси эндометрий гиперплазияси бўлган аѐллар кўрсаткич

ларидан 2,1 марта юқори бўлди, яъни салбий ирсий вариантларнинг

17

кооператив таъсири бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари оғирлик
даражаси чуқурлашиш хавфини 2,1 марта оширади. Шундай қилиб,
rs1042522 TP53 полиморф локуси rs1800629 TNF–

a

локуси G/A салбий

генотипи билан синергик ўзаро таъсирлашиб эндометрий гиперплазиясини
шаклланиши ва бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари асоратларини
фенотипик ривожланишига таъсир кўрсатади.

Диссертациянинг

«Бачадон бўйни патологияси ва эндометрийда

гиперпластик жараѐнлар апоптози ва биокимѐвий маркерлари»

деб

номланган бешинчи бобида бачадон бўйни патологияси билан беморлар қон
зардобидаги ЭТ–1 (а) миқдорини ўрганиш натижалари унинг назоратга
кўрсатди (2-расм).

нисбатан гуруҳлар бўйича мос равишда 1,1; 1,2 ва 1,6 марта ошишини

1
0,9 0,8 0,7
0,6 0,5
0,65

0,73

0,85
1

180,4 160,4
140,4 120,4

100,4 80,4
60,4 40,4
20,4
96,2

128,5142

166,3

0,4

нг 1 гр 2 гр 3 гр

0,4
нг 1 гр 2 гр 3 гр

2-расм. Турли гуруҳ аѐллари қон зардобидаги эндотелин 1 (пг/мл) (а) ва

VEGF (пг/мл) (б) миқдори

ЭГЖли беморларда мазкур кўрсаткич янада юқори бўлди ва

0,847±0,004 пг/мл гача (Р<0,001), ЭГЖ бачадон бўйни патологияси билан
қўшилганда эса 1,001±0,013 пг/мл гача кўтарилди (Р<0,001).

Пролиферация ва неоплазия шароитида VEGF гени экспрессияси ту

файли неоангиогенез ошади (б). У томирларнинг ўсиш омили ҳисобланади
ҳамда жароҳат ўчоғига субстратлар ва кислороднинг келишини кучайтира ди.
Бачадон бўйни патологияси бўлган беморлар қон зардобидаги VEGF
миқдорини таҳлил қилиш унинг миқдори меъѐр кўрсаткичларига нисбатан
1,3; 1,5 ва 1,7 марта ишонарли ошишини кўрсатди.

ЭТ–1 ва томирларнинг ўсиш омили миқдорини эндометрийнинг

гисто-логик маназараси билан таққослаш ЭТ–1 миқдори назорат
кўрсаткичлари доирасида сақланишини ва кўп қаватли ясси эпителийнинг
ўртача пролифе-рацияси билан беморларда VEGF миқдори ошиши
тенденциясини кўрсатди. ОПВ инфекциясининг морфологик белгилари

18

мавжуд беморларда мазкур кўрсаткичлар ишонарли ошди. CIN II ва, айниқса,
CIN III бўлган аѐлларда ЭТ–1 ва VEGF миқдори кескин ошди ва бу
ангиогенезнинг кескин фаоллашуви, кенгайган капиллярларнинг эндометрий
юзасига яқин жойлашиши билан тўғри келди. ЭГЖ ММРнинг ошиши ва
уларнинг тўқима ингибиторлари камайиши билан кечди.

ММР–2 ва ММР–9 нинг фаоллашуви ҳамда TIMP–1 ва TIMP–2 нинг

сусайиши туфайли ҳужайра ичи матриксининг структур деградацияси ба
чадон бўйни шиллиқ пардасининг қўшилган патологиясида янада кўпроқ
чуқурлашди.

Олинган натижалар асосида эндометрий ва цервикал каналдаги

пролифератив,

неопластик

жараѐнларни

дифференциал

ташхислаш

алгоритми

ҳамда

бачадон

бўйни

интраэпителиал

неоплазиялари

ривожланишининг этиопатогенетик схемаси ишлаб чиқилди (3-расм). У эрта
дифференциал ташхислашни амалга ошириш имконини берувчи кли
ник, функционал, генетик ва биокимѐвий текширувларни ўз ичига олади.
Хусусан, эндометрий ва цервиксда, трансформация зонасида ўзгаришлар
қайд этилганда ЭГЖдаги гиперплазия тури, бачадон бўйни патологияси
ҳамда гиперпластик ва неопластик жараѐнлар бирга қўшилганда CIN
даражасини аниқлаш лозим. ЭГЖ бўлган беморларда бачадон бўйни
патологияси шаклланишига мойилликни аниқлаш учун ОПВ генотипини,
албатта, ўрганиш ва TNF–α G/A гени rs1800629 полиморфизм генотипининг
мавжудлигини аниқлаш учун генотиплашни амалга ошириш лозим.

Улар аниқлангач, томирларнинг ўсиш омили даражасини текшириш

лозим. Патогенезни аниқлаш учун неопластик жараѐнларнинг ривож
ланишига олиб келувчи апоптоз бошқарувчилари ҳолати ва азот оксиди
миқдори ўрганилиб, кейинчалик, албатта, онкогинеколог маслаҳати олинади.
Эндометрийдаги пролифератив жараѐнларнинг ҳолати пероксинитрит ва
томирлар ўсиш омили кўрсаткичлари бўйича, ўсма ҳужайраларининг
инвазияси ва метастазланиши – металлопротеиназалар

ва уларнинг

ингибиторлари миқдори, айниқса, уларнинг ўзаро нисбати

бўйича

аниқланади.

Олинган натижалар бўйича эндометрийнинг гиперпластик жараѐнлари

бўлган аѐлларни юритиш алгоритми ишлаб чиқилди. У 4 босқични ўз ичига
олади ва биринчи навбатда (I босқич) эндометрийдаги гиперпластик
жараѐнлар бўлган аѐлларни аниқлаш
заруратини кўзда тутади: ўзига хос клиник белгиларни аниқлаш, тўлиқ
анамнезни ўрганиш ва эндотелий дисфункцияси кўрсаткичларини ўрганиш
(4-расм).

19

Гормонал
Аномал бачадондан қон кетиши

Томирлар эндотелийсининг
шикастланиши (про- ва

антикоагулянт, вазоконстриктор ва
вазодилятаторларнинг
номутаносиблиги)

ВПЧ 16/18 и

бузилишлар
(гиперэстрогения)

Эндометрий
пролиферацияси
хавфи

TNF–

α

rs1800629

Гормонал бузилишлар ва

ВПЧ

Эндометрий
пролиферацияси ва
бачадон бўйни
неоплазияси хавфи

ДНКдаги мутациялар

31/33

Бачадон бўйни

неоплазияси хавфи

rs1042522

гени G-308Аrs1042522 TP53 ва
rs1800629 TNF-

a

Эндометрий
гиперплазияси ва

TP53

Бачадон бўйни

Эндометрий
гиперплазияси
бачадон бўйни интра
эпителиал
неоплазиялари

Эндометрий ва бачадон

бўйнидаги структур
ўзгаришлар

Эндометрий
гиперплазияси ва CIN

интраэпителиал
неоплазиялари

3-расм. Эндометрий гиперплазияси ва бачадон бўйни неоплазиясининг

ривожланиши патогенези.

20

II босқичда TNF–α гени гетерозигот мутациялари, TP53 гени гомозигот

ташувчанлиги ва ген-ген ўзаро таъсирни аниқлаш билан молекуляр-генетик
текширувлар ўтказилади.

III босқич – энг муҳим. Гиперпластик жараѐнлар билан бачадон бўйни

ҳолатини баҳолаш, цитологик, кольпоскопик ва гистологик текширувлар
учун материал олиш:

цитологик текширувнинг меъѐрий кўрсаткичи, ОПВ тестининг салбий

натижаси аниқланганда аѐл мунтазам скринингга ўтказилади; бачадон
бўйнининг интраэпителиал неоплазиялари, ОПВ тестнинг ижобий натижаси
аниқланганда кольпоскопик текширув ўтказиш тавсия этилади;

бачадон бўйни интраэпителиал неоплазиялари ташхисланган ва

қониқарсиз кольпоскопияда бачадон бўйни биопсияси тавсия этилади.
Алгоритмнинг IV босқичи аѐлларни юритиш тактикасига бағишлан ган:

цервикс интраэпителиал неоплазиясининг енгил даражаси

ташхисланганда беморга ҳар 6 ойда кузатувдан ўтиш тавсия этилади; цервикс
интраэпителиал неоплазиясининг ўрта ва оғир даражалари аниқланганда
кейинги гистологик текширув билан бачадон бўйни кониза цияси тавсия
этилади;

бачадон бўйни саратони ва AGC мавжудлиги ҳақидаги биопсия хуло

сасида онколог маслаҳати тавсия этилади.

Бачадон бўйни ва бўшлиғи қириндисининг меъѐрий гистологик нати

жаси ташхисланганда бемор кейинги 3 йил давомида ҳар 6 ойда шифокор
гинеколог кузатувида бўлиши лозим: 3 йил давомида қайта цитологик таҳлил
ва кичик чаноқ аъзоларининг ультратовуш текширувлари натижалари
келтирилган.

Таклиф этилган текширув алгоритми неопластик жараѐнлар билан

беморларнинг диспансер кузатувини олиб бориш, уларнинг ҳаѐт сифатини
яхшиловчи тегишли даволаш чораларини амалга ошириш имконини беради.
Гиперпластик ва неопластик жараѐнлар билан беморларни поликлиника ѐки
стационар шароитида таклиф этилган текшириш ва даволаш схемаси бўйича
даволаш неопластик жараѐнларнинг ривожланишини секинлаштириш, ўз
вақтида даволаш ва уларнинг ҳаѐт сифатини ошириш имконини беради

Эндометрийнинг атипик ўзгаришлари мавжуд бўлган ҳолда бемор

онколог маслаҳатига юборилади.

21

Аномал бачадондан қон кетиши

I босқич. Томирлар эндотелийси жароҳатлари кўрсаткичларини аниқлаш

VEGFнинг ошиши ЭТ–1нинг ошиши NОнинг ошиши II босқич.

Молекуляр-генетик тадқиқотлар ўтказиш

TNF–

α

гени G/A гетерозигот

ташувчанлигининг мавжудлиги

TP53

Pro/Pro гени гомозигот

ташувчанлигининг мавжудлиги

Arg/ Pro/ G/A Pro/Pro/ G/A

Эндометрийдаги

гиперпластик жараѐнлар

Бачадон бўйнининг интраэпи

телиал неоплазиялари

III босқич.

Цитологик, кольпоскопик ва гистологик текширувлар,

ОПВни аниқлаш учун ПЦР-текширувлари

р53 ва bcl 2 апоптоз олди ва апоптозга қарши оқсиллар номутаносиблигини

аниқлаш

Эндометрийда гиперпластик жараѐнлар мавжуд аѐлларда

бачадон бўйни интраэпителиал неоплазияларини
аниқлаш

IV босқич. Беморларни олиб бориш тактикаси

CIN I

CIN II

CIN III

Ҳар 6 ойда кузатиш

Бачадон бўйни
AGC, бачадон бўйни

саратони
Атипик
ўзгаришлар

конизацияси Онколог маслаҳати

4-расм. Эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар ва бачадон бўйни интраэпителиал

неоплазиялари билан аѐлларни олиб бориш алгоритми

.

22

ХУЛОСА

«Эндометрийда гиперпластик жараѐнлар мавжуд аѐлларда бачадон

бўйни патологиясини эрта ташхислаш ва олдини олиш» мавзусидаги
докторлик диссертацияси бўйича олиб борилган тадқиқотлар натижасида

қуйидаги хулосалар тақдим этилди:

1. Цитологик суртма патологияси, шунингдек, эндометрий гиперпла

зияси мавжуд аѐлларда қопловчи эпителийнинг тузилиши чуқур бузилади;
саратон олди ва саратон ҳолати ривожаланади. Бачадон бўйни патологияси
бўлган аѐлларда бачадон бўйнининг интраэпителиал шикастланишлари ва
унинг эндометрийдаги гиперпластик жараѐнлар билан бирга қўшилиши
цитологик (69 ва 38% беморларда) ва гистологик (29,4 ва 14,1%)
текширувларда юқори ишончлилик билан аниқланади.

2. Эндометрийда гиперпластик жараѐнлар мавжуд аѐлларда эстроген

ларнинг трансформация соҳасидаги ҳужайраларга таъсири сохта безлар
безли эпителийсининг пролиферацияси (унинг кўп қаватлилиги, ҳужайралар
ядросининг гипохромлиги, камроқ дифференциаллашган

цитоплазма,

безларнинг тармоқланганлиги ва бошқалар) билан намоѐн бўлиб, ОПВ
агрессиясини кучайтиради. ОПВ билан чақирилган

персистирловчи

инфекция ҳамда ко-омиллар таъсирида трансформация соҳасидаги кўп
қаватли эпителий ҳужайралари патологик ўзгаради ва саратон олди ҳолати
юзага келади.

3. CIN бўлган беморларда гетерозигота генетотипи учраши (меъѐрга

нисбатан) сезиларли ошиши TNF–α иммун тизимидаги яллиғланиш олди

цитокини rs1800629 гени G/A полиморфизм генотипининг CIN шаклла

нишини (OR=2,95) юқори хавфи билан ассоцирланишини тасдиқлайди. ЭГП

бўлган аѐллар гуруҳида мазкур «мутант» генотип мавжуд бўлган ҳолда

патологиянинг ривожланиш хавфи 4 марта ва ундан кўпроқ ортади.

4. Иккита полиморфизмнинг қўшилишини ўрганиш шуни кўрсатдики,

rs1042522 TP53 ва rs1800629 TNF–

a

полиморф локуслариниинг генлараро

ўзаро

таъсирлашуви

эндометрийда

гиперпластик жараѐнларнинг

ривожланиши ва кечишини ишонарли

детерминирлайди. Генотипда

rs1042522 TP53 ва rs1800629 TNF–

a

детерминант генлари салбий

генотипларининг мавжудлиги бачадон

бўйнининг интраэпителиал

неоплазиялари юзага келиш хавфини ишонарли 3–4 баробар ошиши билан
ассоцирланади (χ

2

=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083).

5. Эндометрий гиперплазияси ва, айниқса, унинг бачадон бўйни

патологияси билан қўшилган ҳолати мавжуд бўлган аѐлларда р53 ва bcl–2
оқсиллари эскпрессияси аниқланган. Бачадон бўйни патологияси ва
гиперпластик жараѐнлар мавжуд аѐлларда уларнинг юқори ташхисий
ахборийлиги (0,90±0,04 ва 6,0±0,36 пг/мл гача кўтарилиши) мазкур
кўрсаткичларнинг гиперплазия натижасини башоратлаш (0,82±0,04 ва
5,11±0,36 пг/мл гача кўтарилиши) нинг қўшимча усули сифатида тавсия этиш
имконини беради.

23

6. Бачадон бўйни патологияси ва эндометрий гиперплазиясида,

айниқса, мазкур иккала патология қўшилган ҳолатда iNOS экспрессияси,
эндотелин–1 ва томирлар ўсиш омили миқдорининг кўтарилиши
(1,001±0,013 пг/мл ва 166,29±0,97 пг/мл гача) туфайли азот оксиди ва унинг

радикаллари миқдорининг ошиши билан намоѐн бўлувчи эпителий
дисфункцияси ривожланади. У касалликнинг клиник кечишига салбий
таъсир кўрсатиб, гиперпластик жараѐнларнинг неопластик жараѐнга эртароқ
ўтишини белгилайди.

7. Эндометрий гиперплазиясида ривожланувчи дисфункционал

бачадон-дан қон кетиши, бошқа омиллар билан бир қаторда экстрацеллюляр
матрикс металлопротеиназалари ингибиторларининг ишлаб чиқарилиши
пасайиши фонида металлопротеиназаларнинг маҳаллий экспрессияси билан
боғлиқ. Аниқланган номутаносиблик томирлар ўсиши омилининг юқори
даражаси билан ўзаро боғлиқ ва биргаликда неоангиогенез жараѐнини
кучайтиради.

8. Ко-омиллар билан гиперпластик жараѐнлар мавжуд беморларни

текшириш, дифференциал ташхислаш, неопластик жараѐнлар ривожланиш
хавфини прогнозлаш алгоритми, бундай беморларни юритиш тактикаси
схемаси ишлаб чиқилган. Таклиф этилган градациялар эндометрий
гиперплазияси ва бачадон бўйни патологиясини прогнозлаш имконини
беради.

24

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.29.01 ПО ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ ТАШКЕНТСКОМ

ПЕДИАТРИЧЕСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ЮЛДАШЕВА ДИЛЧЕХРА ЮСУПХОНОВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ПАТОЛОГИИ

ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ

ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ (DSc) ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ – 2017

25

Тема докторской диссертации (DSc) зарегистрирована в Высшей аттестационной ко

миссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан за №

В2017.1.DSc.Tib.29

Докторская диссертация выполнена в Ташкентской медицинской академии.

Автореферат диссертации на двух языках (узбекский, русский) размещен на веб-странице по

адресу www.tashpmi.uz и на Информационно-образовательном портале “ZiyoNet” по адресу
www.ziyonet.uz.

Научный консультант: Нажмутдинова Дилбар Камаритдиновна

доктор

медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Каттаходжаева Махмуда Хамдамовна

доктор медицинских наук, профессор

Негмаджанов Баходур Болтаевич

доктор медицинских наук, профессор

АриповАбдумалик Нигматович

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский

институт акушерства и гинекологии

(Российская Федерация)

Защита состоится «___» __________ 2017 г. в _____часов на заседании Научного совета

DSc.27.06.2017.Tib.29.01 при Ташкентском педиатрическом медицинском институте. По адресу:

100140, г.Ташкент, Юнусабадский район, улица Богишамол, дом 223. Малый зал Ташкентского

педиатрического медицинского института (Тел./факс: (+99871) 2623314; е-mail: mail@tashpmi.uz)

С докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Таш

кентского педиатрического медицинского института (зарегистрирован за №___), по адресу:

100140, г.Ташкент, Юнусабадский район, улица Богишамол, дом 223. Тел./факс: (+99871) 2623314.

Автореферат диссертации разослан «___» _______________ 2017 года.

(Реестр протокола рассылки №____ от _________________ 2017 года).

А. В. Алимов

председатель Научного совета по

присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук., профессор

Э. А. Шамансурова

Ученый

секретарь научного совета по

присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук, профессор

А. М. Шарипов

Председатель научного

семинара при научном совете по

присуждению учѐных степеней, доктор

медицинских наук, профессор

26

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

Среди жен

щин репродуктивного возраста во всем мире важнейшей формой патологии
является рак шейки матки (РШМ), причем частота осложнений и смертность
от РШМ достигают 75%. По прогнозам ВОЗ, к 2020 гг. количество раковых
заболеваний у женщин в мире возрастет до 20 млн случаев, в том числе со
смертельным исходом – от 6 до 12 млн

1

. Максимальная заболеваемость,

РШМ отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 случая на 100000
женщин; в 20-25% случаев заболевание диагностируют в репродуктивном
возрасте, в 5% - у больных моложе 40 лет. Считается, что основными причи
нами развития РШМ являются вирус папилломы человека и гиперэстрогене
мия

1

.

В годы независимости в стране сфера здравоохранения коренным

образом обновилась, на сегодняшный день актуальной проблемой медицины
является обращение особого внимания на раннюю диагностику заболеваний
и снижение их осложнений. В этом плане выполнены широкоплановые
программные мероприятия. Несмотря на выявление факторов, приводящих к
развитию онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста,
их системного лечения при помощи современной аппаратуры за последние
десять лет наблюдается увеличение рака шейки матки на 12%,
гиперпластических процессов эндометрия - до 8%. Определение различных
инфекций и вируса папилломы человека на уровне первичного звена и
осуществление их профилактики требует необходимости организации
филиалов скрининговых центров, и проведения ранних широкомасштабных
скрининговых мероприятий у женщин репродуктивного возраста

2.

Для повышения эффективности мероприятий по ранней диагностике,

лечению и профилактике ГПЭ и РШМ в мире проводится широкий круг
научных исследований, направленных на изучение фундаментальных основ
механизма злокачественного перерождения эндометрия, разработку и усо
вершенствование методов ранней диагностики и лечения больных с ГПЭ и
РШМ, выявление и снижение вероятности воздействия факторов риска этих
патологий. Проводится разработка оптимальных схем скрининговых меро
приятий среди женщин репродуктивного возраста. Большое внимание уделя
ется вопросам профилактики новообразований шейки матки, в частности,
обоснованию необходимости прививок среди девочек-подростков, а также
предупреждению раннего начала половой жизни как фактора риска ГПЭ и
РШМ. Разрабатываются комплексные схемы профилактической работы сре ди
женщин, направленные на улучшение качества их жизни и профилактику
заболеваний с момента рождения до пожилого возраста.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

решению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики

1

World Health Oganization – Cancer Country Profiles, 2014.

2

2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича

ҳаракатлар стратегияси.

27

Узбекистан № ПП-2133 от 19 февраля 2014 г «Год здорового ребенка» и №
ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы
здравоохранения» от 28 ноября 2011 г., Постановлением Президента Респуб
лики Узбекистан за № 2866 от 04 апреля 2017 года предусмотрен подъѐм ка
чества профилактических мероприятий, диагностических и лечебных проце
дур до уровня международных стандартов, а также в других нормативно
правовых документах, принятых в данной сфере.

Соответствие исследования приоритетным направлениям разви

тия науки и технологий республики.

Данное исследование выполнено в

соответствии с приоритетными направлениями развития науки и технологии
Республики Узбекистан – V. «Медицина и фармакология».

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации

3

.

Научному поиску методов ранней диагностики и профилактики пато логии
шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия
посвящены научные исследования ведущих научных центров и высших
учебных заведений в мире, в частности: Oxford University (США), University
of Washington

(США),

University of California

(США),

Weill Cornell medical

college of Cornell University (США), University of Pittsburgh cancer Institute
(США), Department of public health Sciences

(США);

Medical Research Council

(Великобритания); Сибирский Государственный медицинский институт, Ку
банский Государственный медицинский институт, Российский университет
дружбы народов (Россия), ФГБУ НЦАГИП имени В.И.Кулакова (Россия) и
Ташкентская медицинская академия (Узбекистан).

Получен ряд важных научных и практических результатов по ранней

диагностике и профилактике онкологических заболеваний, в частности: до

казано, что дисбаланс цитокиновой регуляции локального иммунного ответа

с преобладанием противовоспалительных цитокинов может служить важным

фактором, поддерживающим персистенцию вируса папилломы человека в

эпителий шейки матки и способствовать развитию и прогрессированию цер

викальной интраэпителиальной неоплазии (Сибирский Государственный ме

дицинский институт (Россия); выявлено, что состояние системного и местно

го иммунитета слизистой цервико-вагинальной зоны у больных цервикаль

ной интраэпителиальной неоплазией ассоциируется с папилломавирусной

инфекцией (Medical Research Council (Великобритания); разработано патоге

нетический обоснованное лечение данного заболевания с применением топи

ческой иммунотропной терапии (рекомбинантный интерлейкин-1β -

беталейкин) и определена его клинико-иммунологическая эффективность

(Кубанский Государственный медицинский институт (Россия); иммуноги

стохимическим методом изучена локализация эстрогеновых рецепторов в эк

тоцервиксе, локализация антител к папилломавирусам 16- и 18-го типов, роль

факторов апоптоза Р53 и BCL-2; определена пролиферативная активность с

3

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации: http://oxford.university-guides.com,

www.washington.edu,

https://www.universityofcalifornia.edu,

http://weill.cornell.edu,

http://upci.upmc.edu,

http://publichealth.med.miami.edu,

https://www.mrc.ac.uk,

http://www.ssmu.ru,

http://www.ksma.ru,

http://www.rudn.ru, http://patient.ncagp.ru, http://www.tma.uz и других источников.

28

помощью моноклональных антител к Ki-67 (Oxford University (США); выяв
лена корреляция между клиническими проявлениями гиперэстрогении и мо
лекулярными изменениями эктоцервикса (Российский университет дружбы
народов (Россия); установлены два наиболее известных онкогенных белка:

Е6

и Е7

(Weill Cornell medical college of Cornell University (США). Определе на

необходимость дополнительных исследований модифицирующих факто ров
риска развития рака эндометрия и гиперплазии эндометрия. Усовершен
ствованы существующие методы лечения гиперплазии эндометрия и коррек
ции гормонального дисбаланса, который является одним из факторов разви
тия рака эндометрия; показано, что терапия рака эндометрия и эндометрия
больных гиперплазией должна включать диету, физические упражнения и
меры снижения веса, а также исключить другие изменяемые факторы разви
тия рака эндометрия (University of Pittsburgh cancer Institute (США). обосно
вана роль и особенности апоптоза для диагностики гиперплазии эндометрия у
больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией (Ташкентская ме
дицинская академия, Республики Узбекистан).

В мире приводятся приоритетные научно-исследовательские работы

для усовершенстования мероприятий по ранней диагностике и профилактике
гиперпластических процессов эндометрия и шейки матки у женщин
репродуктивного возраста, в частности, обоснование наследственных фак
торов у женщин, имеющих гиперластические процессы эндометрии и пато
логии шейки матки; доказана информативность цитокольпоскопических и
гистологических признаков; усовершенстовования разработки современных
механизмов оценки биохимических процессов в гинекологической практике;
разработки и совершенствование ранней диагностически алгоритмов гипер
пластичеких процессов эндометрия при патологии шейки матки.

Степень

изученности проблемы.

В последние годы в мире отмечается тенденция

увеличения ГПЭ и РШМ. Несмотря на успехи в диагностике и ле чении
выявление ГПЭ и РШМ остаѐтся низким, что приводит к росту пато логии
эндометрия среди женщин всех возрастных групп (Acmaz G., Munro M.G.,
Dickersin K., Clark M.A. (2011). По данным Daya D.(2014) до 40% женщин
молодого возраста с ГПЭ подвергаются хирургическому лечению, что
зачастую приводит к потере репродуктивной функции. Гиперплазия эн
дометрия в 20-25% случаев является основой для формирования злокаче
ственных опухолей эндометрия, ведущее значение в этиопатогенезе ГПЭ от
водится избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточ
ностью прогестерона, гормон-независимой пролиферации, воспалению, па

тологическому неоангиогенезу, а также нарушениям иммунного гомеостаза в
эндометрии. Согласно данным Пушкарева В.А., (2009) полиморфизм ряда
генов имеет важное значение в развитии ГПЭ. Большинство исследований
генетических механизмов формирования гиперплазии эндометрия проведено
за рубежом (Бебнева Т. Н., 2001, Ковязин В. А., 2005, Зиганшина М. М.,2012).
В странах же СНГ такие работы немногочислены и затрагивают в основном,
гены интегринов, каталитические субъединицы теломеразы, фак торы роста и
пролиферации, ферменты метаболизма эстрогенов (Белушкина

29

Н.Н., Северин С.Е., 2001). Установлена лишь важная роль координации про
цессов пролиферации и апоптоза в поддержании гомеостаза. Дисбаланс их в
сторону преобладания факторов пролиферации вызывает гиперпластические
процессы. Апоптозу принадлежит важнейшая роль, как в физиологических,
так и в патологических условиях, поскольку и его подавление, и неадекват
ное усиление ведут к патологическим изменениям органов и тканей (Слукина
Т.В., 2008).

В Узбекистане исследования о роли и особенности ГПЭ в патологии

шейки матки проводили сотрудники Республиканского специализированного
научно-практического медицинского центра Акушерства и гинекологии
(Алиева Д.А., 2013). Клинико-эпидемиологические исследования с включе
нием в диагностику состояния эндометрия матки, шейки матки (ПАП-мазок,
кольпоскопия, гистология) позволяют диагностировать лишь уже существу
ющие патологические изменения. Повышение эффективности существую
щих скрининговых программ и использование менее затратных способов ле
чения заболеваний шейки матки откроет новые возможности для профилак
тики онкологической патологии шейки матки, для снижения ее частоты и от
кроет новые перспективы в сохранении здоровья женщины. Поиск прогно
стических маркеров, указывающих на вероятность злокачественной транс
формации на раннем этапе формирования опухоли, является важным направ
лением исследований патогенеза заболеваний эндометрия и шейки матки.

Установление определенных критериев при анализе результатов кли

нико-лабораторных исследований позволит снизить частоту развития грубых
патологических гиперплазий, метаплазий и дисплазий, степень которых пря
мо зависит от состояния местного иммунитета. Все это требует необходимо
сти разработки адекватных мероприятий и дальнейшего направленного изу
чения этих вопросов.

Связь диссертационного исследования с планами научно

исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где
выполнена диссертация.

Диссертационное исследование выполнено в рам

ках научно-исследовательской работы в Ташкентской медицинской академии -
прикладного гранта «Разработка диагностических критериев алгоритма ве
дения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с
патологией шейки матки» (2011-2014 гг.).

Целью исследования

явилось совершенствование диагностических и

прогностических критериев ведения женщин с патологией шейки матки и
гиперпластическими процессами эндометрия.

Задачи исследования:

установить характер патологии шейки матки кольпоцитологическими и

гистологическими методами исследования;

определить частоту аллельных вариантов и генотипов полиморфизма

rs1042522 гена TP53 у женщин с интраэпителиальными неоплазиями шейки
матки, а также проанализировать их возможную ассоциацию с формировани
ем и течением заболевания;

30

провести молекулярно-генетический анализ полиморфизма rs1800629

гена TNF-

α

и оценить патогенетическую значимость аллельных и генотипи

ческих вариантов данного маркера в формировании интраэпителиальных
неоплазий шейки матки у женщин узбекской популяции;

выяснить взаимосвязь показателей апоптоза и биохимических парамет

ров у женщин с патологией шейки матки и гиперплазией эндометрия;
разработать прогностические и диагностические критерии развития ги
перпластических процессов эндометрия и патологии шейки матки.

Объектом

исследования

были 1680 пациенток в возрасте 18–68 лет, первично

обратившиеся в Центр женского здоровья 2-й клиники Ташкент ской
медицинской академии.

Предмет исследования:

научное обоснование возможности совершен

ствования диагностических и прогностических критериев патологии шейки
матки на основе исследований периферической крови, биоптатов эндометрия
и шейки матки.

Методы исследований.

Для решения поставленных задач использова

ны клинические, кольпоскопические, цитологические, морфологические, мо
лекулярно-генетические, биохимические и статистические методы исследо
вания.

Научная новизна исследования

заключается в следующем: доказаны

отличия между популяционной выборкой и группами боль ных с
гиперплазией эндометрия и патологией шейки матки по частотам ал лельных
и генотипических вариантов изученных генов TP53, TNF-

α

и их ас социации;

доказана роль сочетания двух полиморфизмов генов rs1042522 TP53 и

rs1800629 TNF

-a в

развитии и течении гиперпластических процессов эндо

метрия и в 3-4-кратном достоверном увеличении риска возникновения интра
эпителиальных неоплазий шейки матки (χ

2

=6.6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI

1,278, 9,083);

установлена роль экспрессии про- и антиапоптотических белков р53 и

bcl-2 в формировании гиперпластических и неопластических процессов при
их сочетании;

доказана роль дисфункции эндотелия, проявляющаяся увеличением

уровня оксида азота и его радикалов, содержания эндотелина (ЭТ-1), фактора

роста сосудов (VEGF) и активности металлопротеиназ в развитии патологии
шейки матки и гиперплазии эндометрия;

предложен алгоритм дифференциальной диагностики и ведения паци

енток с гиперпластическими и неопластическими процессами в эндометрии и
эндоцервиксе, разработана шкала градации клинических, инструментальных,
цитологических и биохимических показателей женщин в зависимости от па
тологии, ведения таких пациентов в амбулаторных условиях, основных
принципов лечения и диспансеризации.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

обоснована целесообразность определения генов G/A генотипа поли

морфизма rs1800629 гена ключевого провоспалительного цитокина иммун-

31

ной системы TNF

-a

и полиморфизма гена rs1042522 TP53 для выявления

предрасположенности к развитию гиперпластических и неопластических
процессов в эндометрии и эндоцервиксе, и дальнейшей разработки ком
плексной программы по первичной их профилактике;

для определения указанной предрасположенности рекомендовано

определять уровень про- и антиапоптотических белков р53 и bcl-2;
обоснована прогностическая значимость изменения уровня ЭТ-1 и VEGF при
выявлении предрасположенности к развитию патологии шейки матки и
гиперпластических процессов в эндометрии;

предложен алгоритм дифференциальной диагностики и ведения паци

енток с гиперпластическими и неопластическими процессами в эндометрии и
эндоцервиксе;

доказана целесообразность применения шкалы градации клинических,

инструментальных, цитологических и биохимических показателей женщин в
зависимости от патологии, разработаны принципы ведения таких пациентов
в амбулаторных условиях, основные принципы лечения и диспансеризации;

внедрение полученных результатов позволит формировать группы рис

ка на раннем этапе диагностики гиперпластических и неопластических про
цессов в эндометрии и эндоцервиксе, проводить лечебно-профилактические
мероприятия, сохранить репродуктивную функцию женщин и улучшить ка
чество их жизни.

Достоверность результатов исследования

подтверждена применени

ем в исследованиях современных, взаимодополняющих клинических, биохи
мических, цитологических, кольпоскопических, морфологических, молеку
лярно-генетических, статистических методов, а также достаточным количе
ством обследованных больных, совершенствованием диагностических и про
гностических критериев патологии шейки матки, обоснованным набором ме
тодов статистического анализа, а также их корректным применением; полу
ченные результаты основываются на сопоставлении с зарубежными и отече
ственными исследованиями; заключение, полученные результаты были под
тверждены полномочными структурами.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Теоретическая значимость результатов исследования заключается в
расширении представления о патогенезе гиперпластических и неопластиче
ских процессов эндометрия и шейки матки, разработке подходов к индивиду
альной профилактике и лечению гиперпластических и неопластических про
цессов в эндометрии и эндоцервиксе, своевременном включении женщин в
группу риска развития CIN, повышении эффективности профилактики и усо
вершенствовании эффективных методов лечения женщин с высоким риском
развития неоплазии, что позволит повысить качество жизни данной катего
рии женщин.

Для выявления предрасположенности к развитию предраковых состоя

ний шейки матки необходимо выполнять молекулярно-генетические иссле
дования на наличие G/A генотипа полиморфизма rs 1800629 гена TNF

-

α

и ас

социации полиморфизмов генов, супрессора опухолевого роста ТР53, а ре-

32

зультаты включать в генетический паспорт индивидуума. Учитывая высокую
диагностическую эффективность белков р53 и bcl-2 у пациентов с патологи
ей шейки матки и гиперпластическими процессами, целесообразно использо
вать их в качестве дополнительного метода прогнозирования процесса. Про
гностически значимым для патологии шейки матки и гиперпластических
процессов в эндометрии является повышение уровня ЭТ-1 и VEGF для опу
холевой инвазии – определение активности металлопротеиназ. Практическая
значимость результатов исследования заключается в том, что всем женщинам
с гиперпластическими процессами и носительством онкогенных генотипов
для прогнозирования развития неопластических процессов обязательно сле
дует проводить цитологическое, кольпоскопическое и гистологическое об
следования.

Внедрение результатов исследования.

На основе полученных науч

ных результатов по совершенствованию прогнозирования гиперпластических
процессов эндометрия и патологии шейки матки:

получен патент от Агентства по интеллектуальной собственности Рес

публики Узбекистан на «Способ прогнозирования неоплазии шейки матки у
женщин с гиперпластическими процессами эндометрия» (№IAP 20150492).
Этот способ позволяет повысить качество прогнозирования гиперпластиче
ских процессов эндометрия и патологии шейки матки;

созданы Методические рекомендации: «Современные подходы к диа

гностике и лечению патологии шейки матки», которые внедрены в практиче
ское здравоохранение (заключение Министерства здравоохранения Респуб
лики Узбекистан 8H-3/58 от 27.04.2016 г.). Данные методические рекоменда
ции позволяют выявить основные факторы приводящие к развитию рака
шейки матки, механизм их развития, обепечивают раннее выявление заболе
вания.

Результаты исследований по совершенствованию диагностических и

прогностических критериев патологии шейки матки, гиперпластических
процессов эндометрия внедрены в практическое здравоохранение, в частно

сти, в Республиканском специализированном научно-практическом меди
цинском центре Акушерства и гинекологии и 40-й семейной поликлинике
г.Ташкента. (Заключение Министерства Здравоохранения Республики Узбе
кистан 8H-3/58 от 27.04.2016 г.).

Внедрение результатов исследования позволило значительно улучшить

прогноз развития CIN шейки матки и снизить частоту тяжелых неоплазий на
12%.

Апробация результатов исследования.

Результаты данного исследо

вания были обсуждены на 6 научно-практических конференциях, в том чис
ле, 3 международных и 4 республиканских научно-практических конферен
циях.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опуб

ликовано 28 научных работ, из них: 12 журнальных статей, в том числе 9 в

республиканских и 2 в зарубежных журналах, рекомендованных Высшей ат-

33

тестационной комиссией Республики Узбекистан для публикации основных
научных результатов докторских диссертаций, получен 1 патент.

Структура и

объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 ти глав,

заключения, списка использованной литературы. Объем диссертации
составлеят 181 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

обосновывается актуальность и востребованность про

веденного исследования, цель и задачи исследования, характеризуются объ
ект и предмет, соответствие исследования приоритетным направлениям
науки и технологий республики, излагаются научная новизна и практические
результаты исследования, раскрываются научная и практическая значимость
полученных результатов, внедрение в практику результатов исследования,
сведения по опубликованным работам и структуре диссертации.

В первой главе диссертации

«Современные представления о патоло

гии шейки матки, гиперпластических процессах эндометрия (эпидемио
логия, этиология, патогенез, диагностика, прогнозирование)»

проанали

зированы теоретические аспекты и систематизированы исследования, посвя
щенные основным звеньям патогенеза неопластических процессов в эндо
цервиксе и гиперпластическим процессам в эндометрии, проанализированы
преимущества и недостатки существующих методов диагностики и профи
лактики, а также определены нерешенные или требующие уточнения аспекты
этой проблемы.

Во второй главе диссертации «

Методы оценки гиперплазии эндо

метрия и патологии шейки матки»

дана общая характеристика клиниче

ского материала, описаны методы исследования. С целью определения ча
стоты, структуры и факторов риска интраэпителиальных неоплазий шейки

матки на первом этапе исследования нами обследовано 1680 пациенток в
возрасте 18–68 лет, первично обратившихся в Центр женского здоровья 2-ой
клиники Ташкентской медицинской академии.

Все обследованные пациенты разделены на 3 группы: 1-я – 986 женщин

с патологией шейки матки, 2-я – 78 пациенток с ГПЭ и нормальной цитоло
гической картиной шейки матки, 3-я – 111 женщин с ГПЭ и патологическим
результатом цитологического мазка.

Контрольную группу составили 505 женщин, имевших нормальную

цитологическую картину шейки матки и без ГПЭ.

Всем пациентам проведены УЗИ органов малого таза (цифровая уль

тразвуковая система DP-7700 MINDRAY), расширенные кольпоскопические

исследования (кольпоскоп «Colposcоpe Video PATH Welch Allyn», США),

цитологические и гистологические исследования. Генотипирование поли

морфизма rs1800629 гена TNF-

α

проводили с помощью программируемых

термоциклеров СG-1-96 «Corbett Research» (Австралия) и 2720 «Applied

Biosystems» (США) с использованием локус специфических о лигонуклео

тидных праймеров наборов коммерческой компании НПО «Литех» (Москва)

34

и ООО «MedLab» (Санкт-Петербург) по инструкции производителей. Пока
затели системы оксида азота изучали спектрофотометрически, фактор роста
сосудов, эндотелин-1, содержание металлопротеиназ и их ингибиторов
(ММР-2, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2), белки Р53 и bcl2 исследовали иммуно
ферментным методом.

Результаты исследования обрабатывали с помощью программного

обеспечения для статистического анализа на персональном компьютере
Pentium-IV с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2012,
включая использование встроенных функций статистической обработки. Ис
пользовали методы вариационной параметрической и непараметрической
статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (M),
среднего квадратического отклонения (

σ

), стандартной ошибки среднего (m),

относительных величин (частота, %). Статистическую значимость измерений
при сравнении средних величин определяли по критерию Стьюдента (t) с вы
числением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределе
ния (по критерию эксцесса) и равенства генеральных дисперсий (F – крите
рий Фишера); за статистически значимые изменения принимали уровень до
стоверности Р<0,05.

В третьей главе диссертации

«Результаты клинико-лабораторного

обследования пациенток с патологией шейки матки и гиперпластиче
скими процессами эндометрия»

представлены результаты клинико

лабораторного обследования 1680 пациенток, результаты подсчѐта шансов
(OR) и риска (RR) возникновения интраэпителиальных неоплазий шейки
матки у этих пациенток для выявления причинно-следственной связи. Опи
саны результаты определения возможных факторов риска с помощью досто
верной статистики выявления группы риска развития интраэпителиальных

неоплазий шейки матки. Установлено, что чаще всего патология шейки мат ки
встречалась в возрасте от 41 до 50 лет – у 394 пациенток 1-ой группы, в
меньшей степени – в возрасте до 30 лет (275 человек) и 31-40 лет (317). OR и
RR развития патологии шейки матки у женщин 2-ой группы до 30 лет соста
вили 0,07 и 0,09, а в 31-40 лет – 0,46 и 0,56, тогда как риск значительно воз
растал после 40 лет.

Большинство обследованных женщин начали половую жизнь в 19-29

лет. Половую жизнь до 18 лет и несколько чаще начинали пациентки 1-ой
группы, что, возможно, явилось провоцирующим фактором развития патоло
гии шейки матки. Корреляционная связь начала половой жизни оказалась
слабой у женщин в возрасте 19-29лет (r=0,45); в других возрастных группах
была сильная корреляционная связь (до 18 лет – r=0,81, 30 и более лет –
r=0,99). OR и RR развития патологии шейки матки у женщин 2-ой группы,
начавших половую жизнь в возрасте до 18 лет, составили 0,77 и 0,82, а в воз
расте старше 30 лет были наиболее высокими – 1,45 и 1,39.

Анализ количества беременностей показал, что до 3-х беременностей

достоверно чаще встречалось у женщин 1-ой группы – 402, 4-6 беременно

стей встречалось практически одинаково во всех группах, тогда как 7 и более

беременностей в анамнезе недостоверно чаще встречалось у женщин 3-ей

35

группы. Сильная корреляционная связь выявлена у женщин с патологией
шейки матки, имевших в анамнезе 11 и более беременностей (r=0,97) и у
женщин, не имевших беременности в анамнезе; слабая же корреляция выяв
лена у женщин всех групп, имевших 4-6 беременностей. OR и RR развития
патологии шейки матки у женщин 2-ой группы, имевших до 3-х беременно
стей, составили 0,77 и 0,85, а у женщин с 11-ю беременностями и более эти
показатели составили - 2,86 и 2,81, соответственно.

Сильная корреляционная связь с количеством абортов выявлена у

женщин 2-ой и 3-ей групп, что указывает на возможность послеабортной
травматизации и гормональных нарушений, вызывающих развитие патоло гии
шейки матки и эндометрия. Мы установили, что многократные (5 и бо лее)
аборты в анамнезе способствуют возникновению в последующем, как
патологии шейки матки, так и эндометрия.

Анализ частоты родов показал, что единственные роды в анамнезе бы ли у

12,4% женщин 1-ой группы - соответственно в 2,4 и 4,6 раза, чаще, чем во 2 и

3-ей группах. Число женщин с 2-4-мя родами существенно не различа лось по

группам, а с 5-ю и более родами – превалировало во 2 и 3-ей группах.

Женщины рожавшие более одного раза чаще остальных пациенток

имели патологический результат Пап-мазка. Вероятно, первые роды способ
ствуют как травматизации, так и колонизации и инфицированию как неспе
цифической инфекцией, так и вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Анализ результатов типирования 4 высокоонкогенных типов ВПЧ по

казал, что они чаще встречались у женщин 1-ой группы (табл. 1):

Таблица 1

Выявление ВПЧ в исследуемых группах

Показатели

1 группа, n=986

2 группа,

n=78

3 группа,

n=111

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ВПЧ 16/18 положительный 370 81,1***

42

37,5

90

53,8*

ВПЧ 31/33 положительный 328 73,0***

44

33,3

81

56,4*

Примечание: Достоверное отличие от показателя 2-ой группы: * – P<0,05, *** – P<0,001.

соответственно 16/18 типов - в 2,2 и 2,5 раза, 31/33 типов - в 2,2 и 1,3 раза,
чем во 2-й и 3-ей группах.

Таким образом, ВПЧ, имеющийся у женщины в момент обследования,

должен вызывать беспокойство в связи с тем, что с возрастом и присоеди

нившимися гормональными нарушениями его агрессия может усилиться и в

последующем спровоцировать развитие РШМ. Однако мы установили, что

носительство ВПЧ высокоонкогенных типов и инфицирование ВПЧ являет ся

необходимым, но не достаточным условием для возникновения РШМ.

36

Ко-факторами, стимулирующими агрессию ВПЧ-инфекции в развитии дис
плазии, являлись гормональные нарушения в организме женщины. При
исследовании мазков-отпечатков, окрашенных по методу Папани колау, ответ
ASCUS, т.е. подозрение на LSIL, был получен у 6,4% женщин 1- ой и у 7,2%
женщин 3-ей группы. Ответ HSIL чаще диагностировали у жен щин 3-ей
группы – в 9,3 раза чаще, чем в 1-ой. У 5-ти пациенток из 1-ой и 3- ей групп
(0,3 и 1,8%, соответственно) был диагностирован плоскоклеточный рак.

В случае патологической цитологической картины многослойного

плоского и цилиндрического эпителия, зоны трансформации и патологиче
ские изменения в них уточняли с помощью кольпоскопии. Эктопия призма
тического эпителия преобладала в 3-ей группе обследованных пациенток.
Зона трансформации в стадии завершенной метаплазии обнаружена, соответ
ственно, у 15 и 4,6% женщин из 1-ой и 3-ей групп; в стадии незавершенной
метаплазии - у 18,2 и у 53,8%. Лейкоплакия шейки матки выявлена соответ
ственно у 3,7 и 12,3%. Почти у трети женщин из обеих групп выявлена
пунктация. Кольпоскопическая картина с мозаикой обнаружена у 44,1 и
52,3% женщин из этих же групп. Сосудистый рисунок у 2 и 6,1% пациенток
был атипическим. Мы установили, что у женщин с гиперпластическими про
цессами активно развивается гиперплазия эндоцервикса. На кольпоскопиче
ских картинах она выявлялась в виде эктопии различной степени выраженно

сти. Под воздействием кислой среды влагалища наблюдалась различной сте
пени выраженности метаплазия и атипизация на фоне ВПЧ и гиперпластиче
ских процессов.

Структурные особенности строения многослойного плоского эпителия

(МПЭ) шейки матки при сочетании ее патологии и гиперпластических про

цессов эндометрия мы изучили по биоптатам шейки матки и соскобам из ее

полости. При получении патологических результатов ПАП-мазка и кольпо

скопии у женщин 1-ой и 3-ей групп была взята биопсия с шейки матки.

Соскоб из полости матки произведен у всех женщин 2-ой и 3-ей групп.

Гистологическое исследование выявило CIN 1 у 73,1 и 47,7% женщин 1-ой и
3-ей групп. В 14,7% случаях у женщин 1-ой группы наблюдалось сочетание
CIN 1 и остроконечных кондилом. У 38,5% женщин 3-ей группы результатом
гистологического ответа был CIN II, у 2,1 и 6,2% женщин 1-ой и 3-ей групп
была установлена CIN III. Железистая гиперплазия эндометрия была диагно
стирована у 53,4 и 55,9% женщин из 2-ой и 3-ей групп, а железисто кистозная
гиперплазия – у 38,5 и 44,1%. Результаты биопсии с шейки матки у
пациенток 3-ей группы с гиперпластическими процессами эндометрия пока
зали выраженное влияние эстрогенов на клетки зоны трансформации. Таким
образом, незрелая метаплазия, развивающаяся на фоне гиперэстрогенемии,
является хорошей средой для персистенции ВПЧ и усиления его агрессии в
клетках эпителиального покрова, что приводит к развитию предраковых со
стояний шейки матки.

В четвертой главе диссертации

«Молекулярно-генетические иссле

дования при гиперпластических процессах эндометрия и рака шейки

37

матки»

изучены возможные ассоциации аллельных и генотипических вари

антов полиморфизма rs1800629 TNF-a с развитием CIN, выявлено, что риск
развития CIN достоверно повышается (почти в 3 раза) при носительстве му
тантного G/A генотипа (χ

2

=8,8; Р=0,003; OR =2,95; 95% CI 1,418, 6,138) (рис.

1). Это указывает на ассоциацию данного полиморфизма с развитием CIN.
Следует отметить, что гомозиготный по редкой аллели генотип А/А не был
выявлен ни в одной из исследуемых групп. Необходимо подчеркнуть, что
достоверно более высокая частота гомозиготного генотипа G/G в кон
трольной группе и снижение его встречаемости в исследуемых группах
7,7; Р=0,006; OR=0,4; 95% CI 0,1801, 0,76).

свидетельствует о его протективной роли в отношении развития CIN (χ

2

=

100 80
60
40
20
68,1
85,3

31,9

13,7

0 1

0

G/G G/A A/A

Основная группа

Контрольная группа

Рис. 1. Частота распределения аллелей и генотипов полиморфизма (G-308А) гена TNF-

a

в

исследованных группах

В группе женщин с ГПЭ генотип G/A встречался в 2,8 раза чаще, чем в

контрольной группе. Риск развития патологии при наличии данного «му
тантного» генотипа увеличивается более, чем в 4 раза (χ

2

=1,7; Р=0,0006;

OR=4,0; 95% CI 1,764, 9,322). У женщин с интраэпителиальной неоплазией
шейки матки частота генотипа G/A также превышала контроль – в 1,8 раза,
однако из-за малого числа обследованных групп, такое различие оказалось
статистически недостоверным (χ

2

=2,3; Р=0,1; OR =2,0; 95% CI 0,8323, 5,004).

Важным этапом нашего исследования явилось изучение взаимодей

ствия между генами TP53 и TNF-

a

для определения сочетания неблагопри

ятных генотипов (гаплотипы), которые имели бы наибольшую патогенети
ческую значимость в развитии гиперплазии эндометрия и интраэпителиаль
ных неоплазий шейки матки. Мы отметили значительную тенденцию к уве-

38

личению доли носителей благоприятных гомозиготных генотипов G/G +
Arg/Arg в контрольной группе. По-видимому, это связано с тем, что их но
сители обладают некоторыми селективными преимуществами и они более
устойчивы к риску развития интраэпителиальных неоплазий шейки матки и
гиперплазии эндометрия, т.е. данные генотипические варианты имеют про
тективное действие. Самым распространенным неблагоприятным гаплоти
пом в группе больных и контроля, является гаплотип гетерозигота + гетеро
зигота (+/- / +/-) - соответственно, 15,4 и 6,3%, Одновременное носительство
сочетания неблагоприятных генотипов гетерозигота+ гомозигота (+/- и +/+)
наблюдалось исключительно в группах больных. В результате анализа ком
бинации двух полиморфизмов генов rs1042522 TP53 и rs1800629 TNF-

a

установлено, что: межгенное взаимодействие полиморфных локусов
rs1042522 TP53 и rs1800629 TNF-

a

достоверно детерминирует развитие и

течение гиперплазии эндометрия и интраэпителиальных неоплазий шейки
матки;

наличие в генотипе сочетания неблагоприятных генотипов генов де

терминантов rs1042522 TP53 и rs1800629 TNF-

a

ассоциировано с 3,4-

кратным достоверным увеличением риска возникновения интраэпителиаль
ных неоплазий шейки матки (χ

2

=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083);

неблагоприятный генотип (+/- или +/+) полиморфизма rs1042522 гена

TP53 в сочетании с гетерозиготным генотипом G/A полиморфизма rs1800629
гена TNF-

a

является самостоятельным фактором риска развития

интраэпителиальных неоплазий шейки матки в популяции;

при интраэпителиальных неоплазиях шейки матки частота сочетания

неблагоприятных генотипов генов детерминантов rs1042522 TP53 и
rs1800629 TNF-

a

в 2,1 раза превышала показатели женщин с гиперплазией

эндометрия, т.е. кооперативный эффект неблагоприятных генетических ва
риантов в 2,1 раза увеличивает риск усугубления степени тяжести интра
эпителиальных неоплазий шейки матки.

Таким образом, полиморфный локус rs1042522 TP53 синергично вза

имодействуя с неблагоприятным генотипом G/A локуса rs1800629 TNF-

a,

выраженно независимо влияет на формирование гиперплазии эндометрия и
фенотипическое развитие осложнения интраэпителиальных неоплазий шей
ки матки.

В пятой главе диссертации

«Апоптоз и биохимические маркеры ги

перпластических процессов эндометрия и рака шейки матки»

результа ты

содержания ЭТ-1 в сыворотке крови больных с патологией шейки матки
показали достоверное его повышение в сравнении с контролем: в 1,1; 1,2 и
1,6 раза, соответственно группам (рис. 2).

У пациенток с ГПЭ это увеличение было еще более выраженным, до

стигал 0,847±0,004 пг/мл (Р<0,001), а при сочетании ГПЭ с патологией шей
ки матки оно возросло до 1,001±0,013 пг/мл (Р<0,001).

39

1
0,9 0,8 0,7
0,6 0,5 0,4
0,65

0,73

0,85
1
180,4 160,4

140,4 120,4
100,4 80,4
60,4 40,4
20,4

96,2

128,5142

166,3

КГ 1 гр 2 гр 3 гр

0,4

КГ 1 гр 2 гр 3 гр

Рис. 2. Содержание эндотелина 1 (пг/мл) (а) и VEGF (пг/мл) (б) в

сыворотке крови различных групп женщин

.

В условиях пролиферации и неоплазии возрастает неоангиогенез из-за

экспрессии гена VEGF, что является фактором роста сосудов; тем самым
усиливается приток субстратов и кислорода к очагу поражения. Анализ
уровня VEGF в сыворотке крови пациенток с патологией шейки матки также
показал достоверное его превышение от нормы в 1,3; 1,5 и 1,7 раза.

Сравнение уровня ЭТ-1 и фактора роста сосудов с гистологической кар

тиной эндометрия показал сохранение уровня ЭТ-1 в пределах контрольных

значений и тенденцию к увеличению уровня VEGF у пациенток с умеренной
пролиферацией многослойного плоского эпителия. У пациенток с морфологи
ческими признаками ВПЧ-инфекции эти показатели достоверно возрастали.
У женщин CIN II и, особенно, CIN III уровни ЭТ-1 и VEGF повышались
более резко, что совпадало с резкой активацией ангиогенеза и близким
расположени ем расширенных капилляров к поверхности эндометрия. ГПЭ
сопровождался повышением ММР и угнетением их тканевых ингибиторов.
Степень струк турной деградации внеклеточного матрикса при
железисто-кистозной ГПЭ была выше, чем при простой атипичной ГПЭ.
Структурная деградация внут риклеточного матрикса, вследствие
активизации ММР-2 и ММР-9 и угнете ния TIMP-1 и TIMP-2, еще в большей
степени усугублялось при сочетанной патологии слизистой оболочки шейки
матки.

По результатам исследований мы разработали алгоритм дифференци

альной диагностики пролиферативных и неопластических процессов в эндо
метрии и цервикальном канале на основе этиопатогенетической схемы разви
тия интраэпителиальных неоплазий шейки матки (рис. 3). Алгоритм включа
ет клинические, функциональные, генетические и биохимические исследова
ния, позволяющие провести раннюю дифференциальную диагностику.

В частности, при выявлении изменений в эндометрии и цервиксе, в зоне

трансформации, необходимо установить тип гиперплазии при ГПЭ, степени
CIN – при патологии шейки матки и при сочетании гиперпластических и
неопластических процессов.

40

Аномальные маточные кровотечения

Повреждение эндотелия сосудов (дисбаланс про- и анти

коагулянтов, вазоконстрикторов и вазодилятаторов)

Гормональные нару шения
(гиперэстроге ния)

Риск пролиферации
эндометрия

Гормональные нарушения и
ВПЧ

Риск пролиферации эндо
метрия и неоплазии шейки
матки

ВПЧ 16/18 и 31/33

Риск неоплазии шейки
матки

G-308А гена TNF-

a

Мутации в ДНК

rs1800629

rs1042522

TP53 и
rs1042522 TP53

Гиперплазия эндометрия

rs1800629
TNF-

a

Гиперплазия эндометрия и

интраэпителиальные
неоплазии шейки матки

Структурные изменения в
эндо метрии и шейке матки

Гиперплазия эндометрия и
CIN

Интраэпителиальные
неоплазии шейки мат ки

Рис. 3. Патогенез развития гиперплазии эндометрия и неоплазии шейки матки

Для выяснения предрасположенности пациенток с ГПЭ к формированию

патологии шейки матки необходимо обязательно исследовать генотип ВПЧ и
провести генотипирование на наличие генотипа TNF-α G/A генотипа поли
морфизма rs1800629. При их выявлении необходимо исследовать уровень
фактора роста сосудов. Для выяснения факторов патогенеза изучают состоя
ние регуляторов апоптоза и содержание оксида азота, способствующих про
грессированию неопластических процессов, и далее – обязательная консуль
тация онкогинеколога. Состояние пролиферативных процессов в эндометрии
определяют по показателям пероксинитрита и фактора роста сосудов, а инва
зию опухолевых клеток и метастазирование – по уровню металлопротеиназ и
их ингибиторов, особенно по их соотношению.

На основании полученных результатов мы разработали также алгоритм

ведения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия (рис. 4).

41

Аномальные маточные кровотечения

I этап: Определение показателей повреждения эндотелия сосу

дов

Повышение VEGF

Повышение ЭТ 1
Повышение NO

II этап: Проведение молекулярно-генетических исследований

Наличие гетерозиготного
носительства G/A гена TNF-

a

Наличие гомозиготного носительства

гена TP53

Pro/Pro

Arg/ Pro/ G/A Pro/Pro/ G/A

Гиперпластические про

цессы в эндометрии

Интраэпителиальные

неоплазии шейки

матки

III этап. Цитологические, кольпоскопические и гистологические

исследования, ПЦР-исследование на ВПЧ.

Определение дисбаланса про- и антиапоптических белков р53 и bcl 2

Выявление интраэпительных неоплазий шейки матки у жен

щин с гиперпластическими процессами эндометрия

IV этап: Тактика ведения пациенток

CIN I

CIN II CIN III

AGC, рак шейки мат
Атипические

изменения эндомет

Наблюдение

Конизация

ки

рия

каждые 6 месяцев

шейки матки Консультация онколога

Рис. 4. Алгоритм ведения женщин с гиперпластическими

процессами эндометрия и с интраэпителиальной неоплазией шейки

матки

Он включает 4 этапа и, в первую очередь (I этап), предусматривает

необходимость выявления женщин с гиперпластическими процессами эндо
метрия: установление характерной клинической картины, изучение подроб
ного анамнеза и исследование показателей дисфункции эндотелия.

На II этапе проводят молекулярно-генетические исследования с выяв

лением гетерозиготных мутаций гена TNF-

a

и гомозиготного носительства

42

гена TP53 и ген-генного взаимодействия.

III этап – самый важный: оценка состояния шейки матки у женщин с

гиперпластическими процессами эндометрия, взятие анализа на цитологиче
ские, кольпоскопические и гистологические исследования:

при нормальном результате цитологического исследования, отрица

тельном результате ВПЧ-теста женщина переходит на рутинный скрининг;
при выявлении интраэпителиальных неоплазий шейки матки, положи
тельном ВПЧ-тесте рекомендуется кольпоскопическое исследование; при
диагностировании интраэпителиальных неоплазий шейки матки и
неудовлетворительной кольпоскопии рекомендована биопсия шейки матки.
IY этап алгоритма посвящен тактике ведения женщин:

при диагностировании интраэпителиальной неоплазии цервикса легкой

степени пациентке рекомендуется наблюдение каждые 6 месяцев; при
выявлении интраэпителиальных неоплазий цервикса средней и тя желой
степеней рекомендуется конизация шейки матки с последующим ги
стологическим исследованием;

при заключении биопсии о наличии рака шейки матки и AGC – реко

мендуют консультацию онколога;

при диагностировании нормального гистологического результата со скоба с

полости и шейки матки пациентка в течение следующих 3-х лет должна

наблюдаться у врача-гинеколога каждые 6 месяцев: повторный ана лиз на

цитологию и УЗИ-исследование органов малого таза в течение 3 лет;

при атипических изменениях эндометрия, пациентку направляют на

консультацию к онкологу.

Предложенный алгоритм обследования позволяет вести диспансерное

наблюдение, проводить соответствующие лечебные мероприятия, улучшаю
щие качество жизни пациенток с неопластическими процессами. Лечение па
циенток с гиперпластическими и неопластическими процессами по предло
женной схеме обследования и лечения в поликлинических или стационарных
условиях позволит замедлить развитие неопластических процессов, провести
своевременное лечение и повысить качество их жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе проведенных исследований по докторской диссертации на

тему:

«

Ранняя диагностика и профилактика патологии шейки матки у

женщин с гиперпластическими процессами эндометрия» могут быть сделаны
следующие выводы:

1. У женщин с патологическим результатом цитологического мазка, а

также при гиперплазии эндометрия глубоко нарушается структура
покровного

эпителия; развивается предраковое и раковое состояние.

Интраэпителиальные поражения шейки матки у женщин с патологией шейки
матки и ее сочетания с гиперпластическими процессами в эндометрии
выявляются с высокой досто
верностью при цитологическом (у 69 и 38% пациенток) и гистологическом (у
29,4 и 14,1%) исследованиях.

43

2. Влияние эстрогенов на клетки зоны трансформации у женщин с ги

перпластическими процессами эндометрия проявляется пролиферацией же
лезистого эпителия псевдожелез (его многослойность, гиперхромность ядер,
менее дифференцированная цитоплазма, разветвленность желез и др.), что
усиливает агрессию ВПЧ. При персистирующей инфекции, вызываемой
ВПЧ, и под воздействием ко-факторов клетки многослойного эпителия в зоне
трансформации патологически изменяются, и возникает предраковое состоя
ние.

3. Значительное повышение частоты встречаемости (от нормы) гетеро

зиготного генотипа у пациенток с CIN подтверждает ассоциированность G/A
генотипа полиморфизма rs1800629 гена ключевого провоспалительного ци
токина иммунной системы TNF-α с высоким риском формирования CIN
(OR=2,95). В группе женщин с ГПЭ риск развития патологии при наличии
данного «мутантного» генотипа увеличивается более чем в 4 раза.

4. Изучение сочетания двух полиморфизмов показало, что межгенное

взаимодействие полиморфных локусов rs1042522 TP53 и rs1800629 TNF

-a

достоверно детерминирует развитие и течение гиперпластических процессов

эндометрия. Наличие в генотипе комбинации неблагоприятных генотипов

генов детерминантов rs1042522 TP53 и rs1800629 TNF

-a

ассоциируется с 3-4-

кратным достоверным увеличением риска возникновения интраэпителиаль

ных неоплазий шейки матки (

χ2

=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083).

5.У пациенток с гиперплазией эндометрия и, особенно, ее сочетание с

патологией шейки матки выявлена экспрессия белков р53 и bcl-2. Их высокая
диагностическая информативность у пациенток с патологией шейки матки и
гиперпластическими процессами (повышение до 0,90±0,04 и 6,0±0,36 пг/мл),
позволяет рекомендовать их в качестве дополнительного метода прогнозиро
вания исхода гиперплазии (повышение до 0,82±0,04 и 5,11±0,36 пг/мл). 6.При
патологии шейки матки и гиперплазии эндометрия развивается дисфункция
эпителия, проявляющаяся повышением уровня оксида азота и его радикалов,
вследствие экспрессии iNOS, содержания эндотелина-1 и фак тора роста
сосудов, особенно при сочетании обеих патологий (увеличение в до
1,001±0,013 пг/мл и 166,29±0,97 пг/мл). Она определяет более раннюю
трансформацию гиперпластических процессов в неопластические, отрица
тельно влияя на клиническое течение заболеваний.

7.Дисфункциональные маточные кровотечения, развивающиеся при

гипер плазии эндометрия, наряду с другими факторами, связаны с локальной
экспресси ей металлопротеиназ экстрацеллюлярного матрикса на фоне
угнетения выработки их ингибиторов. Выявленный дисбаланс коррелирует с
высоким уровнем фактора роста сосудов, и, в совокупности, усиливает
неоангиогенез.

8.Разработан алгоритм обследования, дифференциальной диагностики

и прогнозирования риска развития неопластических процессов при наличии
ко-факторов у больных с гиперпластическими процессами, схема тактики ве
дения таких больных. На основании предложенных градаций можно прогно
зировать риск развития ГПЭ и патологии шейки матки.

44

SCIENTIFIC COUNCIL DSc.27.06.2017 Tib.29.01 ON AWARD

OF SCIENTIFIC DEGREE OF DOCTOR OF SCIENCES AT

THE TASHKENT PEDIATRIC MEDICAL INSTITUTE

TASHKENT MEDICAL ACADEMY

YULDASHEVA DILCHEHRA YUSUPXONOVNA

EARLY DIAGNOSIS AND PREVENTION PATHOLOGY CERVICAL

CANCER IN WOMEN WITH ENDOMETRIAL HYPERPLASIA

14.00.01 - Obstetrics and Gynecology

DISSERTATION ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION (DSc)

ON MEDICAL SCIENCE

TASHKENT – 2017

45

The theme of doctoral dissertation was registered at the Supreme Attestation Commitee at

the Cabinet of Ministers of Republic of Uzbekistan under number В

201

7

.

1

.

DSc.

Tib

.29

The doctoral dissertation has been prepared at the Tashkent Medical Academy.

The abstract of the dissertation is posted in three (Uzbek, Russian, English) languages on the web

site of Scientific Council www.tashpmi.uz and on the website of “ZiyoNet” Information and educational
portal www.ziyonet.uz

.

Scientific consultant: Najmutdinova Dilbar Kamaritdinovna

Doctor of medical sciences, professor

Official opponents: Kattakhodjayeva Makhmuda Khamdamovna

Doctor of medical sciences, professor

Nigmatjanov Baxodur Baltayevich

Doctor of medical sciences, professor

Aripov Abdumalik Nigmatovich

Doctor of medical sciences, professor

Leading organization:

Moscow Regional Research

Institute of Obstetrics and Gynecology

Defense will take place «___» _____________2017 at _____ at the meeting of Scientific Council

Dsc.27.06.2017.Tib.29.01. at the Tashkent pediatric medical institute at adress: (100140, Republic Uz
bekistan, Tashkent, Yunusabad district, Bogishamol street, 223. Phone/fax: (99871) 262-33-14 е-mail:
mail@.tashpmi.uz).

Doctoral dissertation is registered in Informational-resource centre of Tashkent pediatric medical

institute, registration number №_______, The text of the dissertation is available at the Information Re
search Center at the following address: 100140, Republic Uzbekistan, Tashkent, Yunusabad district, Bo
gishamol street, 223. Phone/fax: (99871) 262-33-14)

Abstract of dissertation sent out on «___» ________________ 2017 year

(mailing report _____________on ________________ 2017 year)

A.V. Alimov

Chairman of the Scientific Council for the

award of the degree of Doctor of Science,

Doctor of Medical Sciences, Professor

E. A. Shamansurova

Scientific Secretary of the Scientific Council

for the award of the degree of Doctor of Sci

ence, Doctor of Medical Sciences, Professor

М.А.Sharipov

Chairman of the Scientific Seminar of the

Scientific Council for the award of the degree

of Doctor of Science, Doctor of Medical Sci

ences, Professor

46

INTRODUCTION (abstract doctoral dissertation)

The urgency and relevance of the theme of dissertation topic.

Among

women of reproductive age in the world the main form of pathology is cervical
cancer (CC), and in this condition the complications and mortality reach 75%. By
forecast of WHO, in 2020 the number of cancer diseases among women in the
world will reach till 20 million cases, including fetal outcome will be from 6 to 12
mln

1

. Maximum morbidity from CC is noted at the age of 65-69 years old and

composes 68,7 cases among 100000 women; in 20-25% cases the disease is diag
nosed in reproductive age, in 5% - in patients younger than 40 years old. It is
thought that the main reason of CC development is papilloma virus of human and
hyperestrogenemia

1

.

The aim of the research work:

was to improve diagnostic and prognostic

criteria for management of women with cervical disease and endometrial hyper
plasia.

The object of the research work:

is the study involved 1680 patients aged

18 - 68 years, primarily converts to Women's Health Center of the 2nd Clinic of
the Tashkent Medical Academy.

The scientific novelty of the research work

is as follows:

To Show significant differences between the sample and the population

groups of patients with endometrial hyperplasia and cervical pathology in frequen
cy of allelic and genotypic variants of the studied genes TP53, TNF-a and their as
sociations;

To proof of the role of the combination of two gene polymorphisms

rs1042522 TP53 and rs1800629 TNF-

a

in the development and progression of en

dometrial hyperplastic processes and 3-4 - multiply significantly increase the risk
of intraepithelial cervical neoplasia (χ2 = 6.6; P = 0.01; OR = 3.4; 95 % CI 1.278,
9.083);

To establish the role of pro- and anti-apoptotic expression of P53 and Bcl-2

protein in the formation of hyperplastic and neoplastic processes, especially when
combined;

To prove the role of endothelial dysfunction, manifested by an increase in

the level of nitric oxide and its radical, the content of endothelia (ET-1), vascular
growth factor (VEGF) and activity of metalloproteinase in the development of cer
vical pathology and endometrial hyperplasia. Prognostic significance of cervical
pathology and hyperplastic processes in the endometrium is a sharp increase in the
level of ET-1 and VEGF;

The algorithm of differential diagnosis and management of patients with hy

perplastic and neoplastic processes in the endometrium and endocervix; To
develope a range of clinical grading, instrumental, cytological and bio chemical
indicators of women, depending on the pathology of conducting such pa tients on
an outpatient basis, the basic principles of treatment and clinical examina tion.

1

World Health Oganization – Cancer Country Profiles, 2014.

47

The practical results of the work.

The expediency of determining the gene

G / A genotype polymorphism rs1800629 gene is a key pro-inflammatory cytokine
TNF-

a

immune system and gene polymorphism rs1042522 TP53 for detection,

susceptibility to the development of hyperplastic and neoplastic processes in the
endometrium and endocervix, and the further development of an integrated Prima
ry Prevention Program;

For the determination of this predisposition is recommended to determine

the level of pro- and ant apoptotic proteins P53 and Bcl-2;

It was proved the prognostic significance of the changes of ET-1 and VEGF

levels in the identification of predisposition to the development of cervical pathol
ogy and hyperplastic processes in the endometrium;

It was used the algorithm of differential diagnosis and management of pa

tients with hyperplastic and neoplastic processes in the endometrium and endocer
vix;

It was proved the feasibility of the scale graduation of clinical, instrumental,

cytological and biochemical indicators of women, depending on the pathology of
conducting such patients on an outpatient basis, the basic principles of treatment
and clinical examination;

The introduction of the results will help shape risk, at an earlier stage of di

agnosis of hyperplastic and neoplastic processes in the endometrium and endocer
vix, to conduct therapeutic and preventive measures to preserve the reproductive
function of women and improve their quality of life.

Implementation of the research results

. On the basis of received scientific

results by forecasting of hyperplastic processes of endometry and pathology of
cervix it has been done follows:

It was received the patent « The mode of forecasting of cervical neoplasms

in women with hyperplastic processes of endometry» (№IAP 20150492). This
mode allows increasing the quality of forecasting of hyperplastic processes of en
dometry and cervical pathologies;

It was developed the methodical recomendations: «Modern approach to di

agnostic and treatment of cervical pathologies», which have been involved in prac
tical health care (conclusion of Helth care ministry of Uzbekistan republic 8H-3/58
from 27.04.2016.). The data of methodical recommendations allow revealing the
main factors that lead to the development of cervical cancer, mechanisms of their
growing, and help for early reaviling of disease.

The results of investigation on improvement of diagnostic and forecasting

criteria of cervical pathology and hyperplastic processes of endometry have been
involved in practical health care, in particular, in Republican specialized scientifi
cal practical medical center of Ostetrics and gynecology and 40

th

family policlinics

of Tashkent city. (Conclusion of Helth care ministry of Uzbekistan republic 8H
3/58 from 27.04.2016.).

Involving of investigation results allows improving significantly forecast of CIN

development of cervix and decreasing the rate of severe neoplasms on 12%.

The

outline of the thesis.

In the work it has been examined 1680 patients at the age of

18-68 years, it has been justified the diagnostic and forecasting criteria

48

of cervical pathology on the basis of investigation of periphirel blood, biopsy of
endometry and cervix. It has been established that in women with hyperplastic pro
cesses the hyperplasia of endocervix developes actively. Not a mature metaplasy,
developing on the base of hyperestrogenemy, is good medium for persistence of
VPP and increasing of its aggression in cells of epithelial cover, which leads to the
development of precancer conditions of cervix. Molecular genetic investigations in
hyperplastic processes of endometry and cervical cancer showed that polymorphic
locus rs1042522 TP53, synergistically interacts with unfavorable genotype G/A of
locus rs1800629 TNF-

a,

which real independently influences on formation of hy

perplasia of endometry and phenotypic development of complications of intraepite
lial neoplasms of cervix. The results of investigation of ЭТ-1containing in blood
serume of patients with cervical patology showed real increasing of it in the com
parison with control: in 1,1; 1,2 and 1,6 times, respectively to groups. In condition
of polypheration and neoplasia the neoangiogenesis increases beause of expression
of VEGF gene, that is the factor of growing of vessels; and increases the flow of
substrates and oxygen to the hearth. The analysis of VEGF rate in blood serum of
patients with pathology of cervix showed its increasing from norm in 1,3; 1,5 and
1,7 times. Comparison of ET-1 level and the growing factor of vessels with hysto
logical picture of endometry showed saving of ET-1 level in control meanings and
the trend to increasing of VEGF level in patients with moderate polyphiration of
multi layered flat epithelia. The degree of structural degradation of extracellular
matrix in glandular cystic HE was higher than in simple atipic HE. Structural
degradation of intracellular matrix, due to activisation of ММР-2 and ММР-9 and
oppression of TIMP-1 and TIMP-2, more aggravated in combined pathology of
mucous mem brane of cervix. On the basis of results it has been designed the
algoritm of differ ential diagnostics of prolipherativ and neoplastic processes in
endometry and cer vical chanal, including clinical, functional, genetic, and
biochemical investigations, which allows performing early differential diagnostic,
and algoritm of reference of women with hyperplastic processes of endometry.

49

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST of PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть; I part)

1. Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю., Каюмова Д. Т., Садыкова Д.

Р., Турбанова У. В. Цитогистологическая характеристика патологии шейки
матки // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. – Таш
кент, 2013. - №3. - С. 107-108 (14.00.00; №14).

2. Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю. Клиническое значение опре деления

матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при гиперплазии

эндометрия сочетанной с патологией шейки матки // Вестник Ташкентской

медицинской академии - Ташкент, 2014.- №4. - С. 86-89 (14.00.00; №13).

3. Юлдашева Д. Ю., Нажмутдинова Д. К.

Роль генетических факторов в

прогнозировании риска развития интраэпителиальных неоплазий шейки мат
ки //

Вестник Ташкентской медицинской академии - Ташкент, 2015. - №1. - С.

9-11. (14.00.00; №13).

4. Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю. Изучение частоты аллельных

вариантов и генотипов полиморфизма RS 1042522 гена TP53 у больных с ин
траэпителиальными неоплазиями шейки матки // Новости дерматовене
рологии и репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2015. - №2. - С. 98-99.
(14.00.00; №14).

5. Сабирова Р. А., Юлдашева Д. Ю., Турсунов Д. Х., Касимов Э. Р. Роль

матриксных металлопротеиназ в развитии патологических состояний // Вест
ник Ташкентской медицинской академии - Ташкент, 2015. - №2. - С. 16-25
(14.00.00; №13).

6. Юлдашева Д. Ю., Усманова А. О. Медико-социальная значимость

гиперпластических процессов эндометрия у женщин пременопаузального пе
риода // Дерматовенерология и эстетическая медицина. Научн.-практ. журн. -
Ташкент, 2015. - №2(26). - С. 78-79 (14.00.00; №1).

7. Yuldasheva D. Yu., Sadykova D. R. Studying the frequency of genotypes

and allelic variants of the polymorphism rs1042522 gene P53 in women with cer
vical intraepithelial neoplasia // European science review., - Vienna, 2015. - № 11–
12. - Р.198-199 (14.00.00; №19)

8. Юлдашева Д. Ю., Ахмедова Г. А., Аскарова У. Ж., Акопова Е. М.

Современный подход к диагностике интраэпителиальных неоплазий шейки
матки // Дерматовенерология и эстетическая медицина. Научн.-практ. журн. -
Ташкент, 2015. - №2 (26). - С. 70-74 (14.00.00; №1).

9. Юлдашева Д. Ю., Каримов Х. Я., Бобоев А. Т., Комилова И. А., Са дикова

Д. Р. Способ прогнозирования неоплазии шейки матки у женщин с

гиперпластическими процессами эндометрия // IAP 2015 0492 Ўзбекистон

Республикаси интелектуал мулк агентлиги 29.01.2016. - №1(177). - С. 38.

10. Юлдашева Д. Ю., Каримов Х. Я., Нажмутдинова Д. К., Бобоев К. Т.

Роль генотипических вариантов полиморфизма RS800629 гена фактора

50

некроза опухоли-α в формировании интраэпителиальных неоплазий шейки
матки // Акушерство и гинекология. Научн.-практ. журн. - М.,. 2016. - №1. - С.
76-79 (14.00.00; №1)

11. Юлдашева Д. Ю., Сагдуллаева У. А., Садыкова Д. Р. Результаты

кольпоскопического исследования шейки матки у женщин с гиперплас
тическими процессами эндометрия // Журнал теоретической и клинической
медицины - Ташкент, 2016. - №1. - С. 87-90 (14.00.00; №3).

12. Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю., Турбанова У. В. Цитологи

ческая характеристика шейки матки у женщин с гиперпластическими про
цессами эндометрия // Журнал теоретической и клинической медицины -
Ташкент, 2016. - №1. - С. 82-85 (14.00.00; №3).

II бўлим (II часть; II part)

13. Нажмутдинова Д. К., Каюмова Д. Т., Юлдашева Д. Ю., Садыкова Д.

Р., Таджиева Х. А., Чориева Г. З., Евстафиади О. И. Современные подходы к
диагностике и лечению патологии шейки матки: Метод. реком.(издание 2-е,
дополненное). - Тошкент, 2012. - 24 б.

14. Каюмова Д. Т., Юлдашева Д. Ю. Результаты скрининговой про

грамммы рака шейки матки у женщин в репродуктивном пери-, постменопа
узальном возрасте // Украинский научн.-мед. молодежный журн. Спец. вы
пуск. – Киев, 2012. - №3. - С. 43.

15. Юлдашева Д. Ю. Результаты ВПЧ-типирования у женщин с диспла

зией шейки матки // Ёш олимлар кунлари илмий-амалий анжумани матери
аллари. – Тошкент, 2012. – Б. 203.

16. Юлдашева Д. Ю. Нарушение менструального цикла. Дисфункцио

нальные маточные кровотечения. Клиника. Диагностика. Лечение. Профи
лактический осмотр детей и подростков: Услубий қўлланма. - Ташкент, 2013.
- 17 с.

17. Yuldasheva D. Yu. Disturbance of the menstrualcycle. Dysfunctional

uterine bleeding. Clinic. Diagnostics.Treatment. Routine inspectionof children and
adolescents: Методик қўлланма. - Тошкент, 2013. – 14 б.

18. Юлдашева Д. Ю. Хайз циклининг бузилиши. Бачадондан дис функционал

қон кетиши. Ташхислаш. Олиб бориш. Болалар ва ўсмирларни профилактик

кўрикдан ўтказиш: Методик қўлланма. - Тошкент, 2013. - 16 б.

19. Юлдашева Д. Ю., Каюмова Д. Т., Ахмедова Г. А. Сравнительная

оценка цитологических и гистологических результатов шейки матки
//Актуальн. вопр. мед. науки. Сб. научн. работ студентов и молодых ученых
Всеросс.научн.-практ.конф. с междунар. участием, посвяшенной 85-летию
профессора Е. Н. Дормидонтова. – Ярославль, 2013. - С. 288.

20. Юлдашева Д. Ю., Умаров А. Р. Состояние дисфункции эндотелия

при гиперплазии эндометрия и патологии шейки матки // Матер. V (XII ито
говой) научн.-практ. конф. молодых ученых, посвященной 70-летию ЮУГ
МУ. – Челябинск, 2014. – С. 158-159.

51

21. Yuldasheva D. Yu., Najmytdinova D. K., Kayumova D. T., Sadikova D.

R. The progress of apoptosis in patients with pathology of the cervix and endome
trial hyperplasia // The advanced science journal, USA. – 2015. - Р. 33-35.

22. Юлдашева Д. Ю. Роль матриксных металлопротеиназ и их ингиби

торов при развитии гиперплазии эндометрия // Научн. журн. «Фунда
ментальные исследования». - М., 2015. - №1. - Ч. 4. - С. 845-847.

23. Юлдашева Д. Ю. Исследование ассоциативной роли генетического

полиморфизма гена TNF-A (G-308А) с формированием цервикальной интра
эпителиальной неоплазии // Научная дискуссия: Вопр. медицины. Сб. статей
по материалам XXXIV-XXXV междунар. заочной конф. - М., 2015. -№2-3
(26). - С. 20-25.

24. Юлдашева Д. Ю., Ахмедова Г. А., Аскарова У. Ж. Современный

подход к диагностике интраэпителиальных неоплазий шейки матки // Сб. ма
тер. Республ.научн.-практ. конф. - Бухара, 2015. - С.147-148.

25. Усманова А. О., Юлдашева Д. Ю., Турбанова У. В. Сравнительная

характеристика дисфункциональных маточных кровотечений у женщин в
пременопаузальном периоде // Сб. матер. Респуб.научн.-практ. конф. - Буха ра,
2015. – С 72.

26. Magzumova N, Yuldasheva D. Yu. The role of gene tnf-α(g-308a) in the

formation of cervical intraepithelial cervical neoplasia // Gynecological endocri

nology the 17-th world congress, Firenze, Italy. Final programme. - 2016. – P. 56.

27. Юлдашева Д. Ю., Аскарова У. Ж., Ахмедова Г. А. Роль вируса па

пилломы человека в развитии интраэпителиальных неоплазий шейки матки //

Матер. конф. (тезисы), Новости дерматологии и репродуктивного здоровья. –
Ургенч, 2016. - С. 192.

28. Юлдашева Д. Ю., Аскарова У. Ж. Факторы риска развития интра

эпителиальных неоплазий шейки матки // Сб. труд. XYII-ой Всеросс.

научн.конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием «Молодежь

и медицинская наука в ХХI веке», 13-15 апреля. - Киров, 2016. - С. 55-56.

52

Автореферат «Тошкент тиббиѐт академияси ахборотномаси» журнали

тахририятида тахрирдан ўтказилди

(2 сентябр 2017 йил).

Босишга рухсат этилди: 11.09.2017 йил

Бичими 60х45

1

/

8

, «Times New Roman»

гарнитурада рақамли босма усулида босилди.

Шартли босма табоғи 3,4. Адади: 100. Буюртма: № 188.

Ўзбекистон Республикаси ИИВ Академияси,

100197, Тошкент, Интизор кўчаси, 68

«АКАДЕМИЯ НОШИРЛИК МАРКАЗИ»

Давлат унитар корхонасида чоп этилди.

53

Библиографические ссылки

Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. К)., Каюмова Д. Т., Садыкова Д. Р., Турбанова У. В. Цитогистологическая характеристика патологии шейки матки И Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - Ташкент, 2013. - №3. - С. 107-108 (14.00.00; №14).

Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при гиперплазии эндометрия сочетанной с патологией шейки матки // Вестник Ташкентской медицинской академии - Ташкент, 2014.- №4. - С. 86-89 (14.00.00; №13).

Юлдашева Д. Ю., Нажмутдинова Д. К. Роль генетических факторов в прогнозировании риска развития интраэпителиальных неоплазий шейки матки И Вестник Ташкентской медицинской академии - Ташкент, 2015. - №1. - С. 9-11.(14,00.00; №13).

Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. К). Изучение частоты аллельных вариантов и генотипов полиморфизма RS 1042522 гена ТР53 у больных с интраэпителиальными неоплазиями шейки матки // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - Ташкент, 2015. - №2. - С. 98-99. (14.00.00; №14).

Сабирова Р. А., Юлдашева Д. Ю., Турсунов Д. X., Касимов Э. Р. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии патологических состояний // Вестник Ташкентской медицинской академии - Ташкент, 2015. - №2. - С. 16-25 (14.00.00; №13).

Юлдашева Д. Ю., Усманова А. О. Медико-социальная значимость гиперпластических процессов эндометрия у женщин пременопаузального периода// Дерматовенерология и эстетическая медицина. Научн.-практ. журн. -Ташкент, 2015. - №2(26). - С. 78-79 (14.00.00; №1).

Yuldashcva D. Yu., Sadykova D. R. Studying the frequency of genotypes and allelic variants of the polymorphism rs 1042522 gene P53 in women with cervical intraepithelial neoplasia // European science review., - Vienna, 2015. - № 11-12.-P. 198-199 (14.00.00; №19)

Юлдашева Д. Ю., Ахмедова Г. А., Аскарова У. Ж., Акопова Е. М. Современный подход к диагностике интраэпителиальных неоплазий шейки матки //Дерматовенерология и эстетическая медицина. Научн.-практ. журн. -Ташкент, 2015. - №2 (26). - С. 70-74 (14.00.00; №1).

Юлдашева Д. Ю., Каримов X. Я., Бобоев А. Т., Комилова И. А., Са-дикова Д. Р. Способ прогнозирования неоплазии шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // IAP 2015 0492 Узбекистон Республикаси интелектуал мулк агентлиги 29.01.2016. - №1(177). - С. 38.

Юлдашева Д. Ю., Каримов X. Я., Нажмутдинова Д. К., Бобоев К. Т. Роль генотипических вариантов полиморфизма RS800629 гена фактора некроза опухоли-а в формировании интраэпителиальных неоплазий шейки матки // Акушерство и гинекология. Научн.-практ. журн. - М.,. 2016. - №1. -С. 76-79 (14.00.00; №1)

Юлдашева Д. К)., Сагдуллаева У. А., Садыкова Д. Р. Результаты кольпоскопического исследования шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Журнал теоретической и клинической медицины - Ташкент, 2016. - №1. - С. 87-90 (14.00.00; №3).

Нажмутдинова Д. К., Юлдашева Д. Ю., Турбанова У. В. Цитологическая характеристика шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Журнал теоретической и клинической медицины -Ташкент, 2016. - №1. - С. 82-85 (14.00.00; №3).

Нажмутдинова Д. К., Каюмова Д. Т., Юлдашева Д. К)., Садыкова Д. Р., Таджиева X. А., Чориева Г. 3., Евстафиади О. И. Современные подходы к диагностике и лечению патологии шейки матки: Метод, реком.(издание 2-е, дополненное). - Тошкент, 2012. - 24 б.

Каюмова Д. Т., Юлдашева Д. К). Результаты скрининговой про-грамммы рака шейки матки у женщин в репродуктивном пери-, постменопаузальном возрасте // Украинский научи.-мед. молодежный журн. Спец, выпуск. - Киев, 2012. - №3. - С. 43.

Юлдашева Д. Ю. Результаты ВПЧ-типирования у женщин с дисплазией шейки матки // Ёш олимлар кунлари илмий-амалий анжумани материаллари. - Тошкент, 2012. - Б. 203.

Юлдашева Д. К). Нарушение менструального цикла. Дисфункциональные маточные кровотечения. Клиника. Диагностика. Лечение. Профилактический осмотр детей и подростков: Услубий кулланма. - Ташкент, 2013. - 17 с.

Yuldashcva D. Yu. Disturbance of the mcnstrualcycle. Dysfunctional uterine bleeding. Clinic. Diagnostics.Trcatmcnt. Routine inspcctionof children and adolescents: Методик кулланма. - Тошкент, 2013. - 14 6.

Юлдашева Д. Ю. Хайз циклининг бузилиши. Бачадондан дис-функционал кон кетиши. Ташхислаш. Олиб бориш. Болалар ва усмирларни профилактик курикдан утказиш: Методик кулланма. - Тошкент, 2013. - 16 6.

Юлдашева Д. Ю., Каюмова Д. Т., Ахмедова Г. А. Сравнительная оценка цитологических и гистологических результатов шейки матки //Актуальн. вопр. мед. науки. Сб. научи, работ студентов и молодых ученых Всеросс.научн.-практ.конф. с междунар. участием, посвяшенной 85-летию профессора Е. Н. Дормидонтова. - Ярославль, 2013. - С. 288.

Юлдашева Д. К)., Умаров А. Р. Состояние дисфункции эндотелия при гиперплазии эндометрия и патологии шейки матки // Матер. V (XII итоговой) научн.-практ. конф, молодых ученых, посвященной 70-летию ЮУГ-МУ.-Челябинск, 2014.-С. 158-159.

Yuldashcva D. Yu., Najmytdinova D. K., Kayumova D. T., Sadikova D. R. The progress of apoptosis in patients with pathology of the cervix and endometrial hyperplasia // The advanced science journal, USA. - 2015. - P. 33-35.

Юлдашева Д. Ю. Роль матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при развитии гиперплазии эндометрия // Научи, журн. «Фундаментальные исследования». - М., 2015. - №1. - Ч. 4. - С. 845-847.

Юлдашева Д. К). Исследование ассоциативной роли генетического полиморфизма гена TNF-A (G-308A) с формированием цервикальной интраэпителиальной неоплазии // Научная дискуссия: Вопр. медицины. Сб. статей по материалам XXX1V-XXXV междунар. заочной конф. - М., 2015. -№2-3 (26). - С. 20-25.

Юлдашева Д. Ю., Ахмедова Г. А., Аскарова У. Ж. Современный подход к диагностике интраэпителиальных неоплазий шейки матки // Сб. матер. Республ.научн.-практ. конф. - Бухара, 2015. - С. 147-148.

Усманова А. О., Юлдашева Д. Ю., Турбанова У. В. Сравнительная характеристика дисфункциональных маточных кровотечений у женщин в пременопаузальном периоде // Сб. матер. Респуб.научн.-практ. конф. - Бухара, 2015.-С 72.

Magzumova N, Yuldashcva D. Yu. The role of gene tnf-a(g-308a) in the formation of cervical intraepithelial cervical neoplasia // Gynecological endocrinology the 17-th world congress, Firenze, Italy. Final programme. - 2016. - P. 56.

Юлдашева Д. Ю., Аскарова У. Ж., Ахмедова Г. А. Роль вируса папилломы человека в развитии интраэпителиальных неоплазий шейки матки // Матер, конф, (тезисы), Новости дерматологии и репродуктивного здоровья. -Ургенч, 2016.-С. 192.

Юлдашева Д. Ю., Аскарова У. Ж. Факторы риска развития интраэпителиальных неоплазий шейки матки // Сб. труд. XYII-ой Всеросс. научи.конф, студентов и молодых ученых с междунар. участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», 13-15 апреля. - Киров, 2016. - С. 55-56.