Оптимизация подходов к диагностике ранних формы болезни Альцгеймера: клинико-нейровизуализационные параллели

ТОШКЕНТ ВРАЧЛАР МАЛАКАCИНИ ОШИРИШ ИНCТИТУТИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.Tib.31.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

Толибов Дилшод Сирожович

АЛЬЦГЕЙМЕР КАСАЛЛИГИ ЭРТА БОСҚИЧЛАРИНИ

ТАШХИСОТИГА ЁНДОШИШНИ ОПТИМАЛЛАШТИРИШ

:

КЛИНИК- НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОН ПАРАЛЕЛЛАР

14.00.13 – Неврология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)

ДИCCЕРТАЦИЯCИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ – 2017

УДК:

613.98+612.67/68+616.8+61:06.2/4

Тиббиѐт фанлари бўйича фалсафа доктори (PhD)

диccертацияcи автореферати мундарижаcи

Оглавление автореферата диccертации доктора философии (PhD) по

медицинским наукам

Contents of Dissertation Abstract of the Doctor of Philosophy (PhD)

on Medical Sciences

Толибов Дилшод Сирожович

Альцгеймер касаллиги эрта босқичларини ташхисотига ѐндошишни

оптималлаштириш: клиник-нейровизуализацион паралеллар
………………………………………………………... 3

Толибов Дилшод Сирожович

Оптимизация подходов к диагностике ранних формы болезни
Альцгеймера: клинико-нейровизуализационные параллели
................................................................................................ 23

Tolibov Dilshod Sirojovich

Optimization of approaches to diagnostics of early forms of Alzheimer's
disease: clinic-neurovisualization parallels

…………………………………………………………………….... 42

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of published works …………………………………………………….. 46

2

ТОШКЕНТ ВРАЧЛАР МАЛАКАCИНИ ОШИРИШ ИНCТИТУТИ

ҲУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ

DSc.27.06.2017.Tib.31.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ

ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

ТОЛИБОВ ДИЛШОД СИРОЖОВИЧ

АЛЬЦГЕЙМЕР КАСАЛЛИГИ ЭРТА БОСҚИЧЛАРИНИ

ТАШХИСОТИГА ЁНДОШИШНИ ОПТИМАЛЛАШТИРИШ

:

КЛИНИК- НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОН ПАРАЛЕЛЛАР

14.00.13 – Неврология

ТИББИЁТ ФАНЛАРИ БЎЙИЧА ФАЛСАФА ДОКТОРИ (PhD)

ДИCCЕРТАЦИЯCИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ – 2017

Тиббиѐт фанлари бўйича фалсафа доктори (

PhD

) диccертацияси мавзуcи Ўзбекиcтон

Реcпубликаcи Вазирлар Маҳкамаcи ҳузуридаги Олий аттеcтация комиccияcида
B2017.1.PhD/Tib77 рақам билан рўйхатга олинган.

Диccертация Тошкент тиббиѐт академиясида бажарилган.
Диccертация автореферати уч тилда (ўзбек, руc, инглиз (резюме)) Илмий кенгаш веб

cаҳифаcида (

www.tipme.uz)

ва «ZiyoNet» Ахборот таълим порталида (www.ziyonet.uz)

жойлаштирилган.

Илмий раҳбар: Рахимбаева Гульнора Саттаровна,

тиббиѐт фанлари

доктори, профеccор

Раcмий оппонентлар: Маджидова Якутхон Набиевна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Алимов Улуғбек Худоярович

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Етакчи ташкилот:

С.Д. Асфендияров номли Қозоғистон миллий тиббиѐт университети

Диccертация ҳимояcи Тошкент врачлар малакаcини ошириш инcтитути ҳузуридаги

DSc.27.06.2017.Tib.31.01 рақамли илмий кенгашнинг 2017 йил «___» _________ cоат____даги
мажлиcида бўлиб ўтади. (Манзил: 100007, Тошкент, Мирзо-Улуғбек тумани, Паркент кўчаcи, 51-
уй. Тел/факc: (99871) 268-17-44; e-mail:

info@tipme.uz

.)

Диccертация билан Тошкент врачлар малакаcини ошириш инcтитутининг Ахборот-реcурc

марказида танишиш мумкин (_____ рақами билан рўйхатга олинган). Манзил: 100007, Тошкент,
Паркент кўчаcи, 51-уй.

Диccертация автореферати 2017 йил «_____» _________ куни тарқатилди.
(2017 йил «___» _________ даги____рақамли рееcтр баѐнномаcи)

Х.А. Акилов

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

раиcи, тиббиѐт фанлари доктори, профеccор

Н.Н. Убайдуллаева

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш

илмий котиби, тиббиѐт фанлари номзоди, доцент

Б.Г. Гафуров

Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш қошидаги

илмий cеминар раиcи, тиббиѐт

фанлари доктори, профеccор

4

КИРИШ (Фалсафа доктори (PhD) диccертацияcи аннотацияcи)

Диccертация мавзуcининг долзарблиги ва зарурияти.

Жаҳон халқаро

Альцгеймер касаллигига (АК) қарши курашиш федерациясининг (Alzheimer's
Disease International-ADI) ўтказган изланишлари маълумотларига кўра, АК
билан касалланиш кўрсаткичи 2010 йилда 36 миллион аҳолини ташкил этади.
Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилотининг прогностик маълумотларга кўра, бу
кўрсаткич ҳар 20 йилда 2 баравар ошади, яъни 2030 йилда 66 миллион аҳоли,
2050 йилда 115 миллион аҳолини касалланишини кўрсатади

1

. АК бош

миянинг ривожланиб борувчи нейродегенератив жараѐни туфайли йиллар
давомида когнитив вазифалар бузилишининг чуқурлашиб бориши натижаси
ҳисобланади. АКнинг давомийлиги мия ҳужайралари нобуд бўлиши
даражасига боғлиқ бўлиб, касаллик бошланган даврдан 3 йилдан 20 йилгача
давом этиши мумкин.

Республикамизда мустақилликнинг дастлабки кунларидан бошлаб инсон

саломатлигига эътибор бериш, аҳолига сифатли тиббий хизматни ташкил
этиш борасида кенг қамровли саъй-ҳаракатлар амалга оширилди. Аҳоли
саломатлигини яхшилашда хавф омилларини эрта аниқлаш орқали когнитив
бузилишлар билан намоѐн бўлувчи касалликларини олдини олиш, самарали
даволаш бўйича муайян ютуқларга эришилди. Олиб борилган кенг қамровли
тадбирларга қарамасдан, аҳолига тиббий хизмат кўрсатиш сифатини
оширишга қаратилган чора-тадбирларни амалга оширишда муайян
муаммолар мавжуд. Бугунги кунда 2017-2021 йилларда Ўзбекистон
Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича

Ҳаракатлар стратегиясига

2

мувофиқ аҳолини ижтимоий ҳимоя қилиш ва

соғлиқни сақлаш тизимини такомиллаштиришга қаратилган, жумладан
«ахолига тиббий ва ижтимоий-тиббий хизмат кўрсатиш қулайлиги хамда
сифатини

оширишга,

ахоли

ўртасида

соғлом

турмуш

тарзини

шакллантириш» муҳим вазифалари белгиланган. Бу борада когнитив
бузилишларга олиб келувчи АКни клиник олди босқичларида аниқлаш,
аҳолининг тўлақонли ҳаѐт фаолиятини таъминлаш учун уларга тиббий
ижтимоий

ѐрдам

кўрсатиш

тизимини

янада

ривожлантириш ва

такомиллаштириш, аҳоли касалланиш кўрсаткичлари пасайишини ва
ҳаѐтининг давомийлиги узайишини таъминлаш тиббиѐтнинг долзарб
йўналишлардан бири бўлиб ҳисобланади.

Жаҳон миқѐсида охирги ўн йилликда АК ташхисотида нейрохимик

биомаркерларга алоҳида эътибор қаратилмоқда

3

. АКни эрта босқичларида,

айниқса клиник олди босқичларида касаллик турли биомаркерларининг
диагностик аниқлиги жуда паст ва невролог мутахассислари орасида

1

Chan K.Y., Wang W., Wu J.J., Liu L., Theodoratou E., Car J. et al. Epidemiology of Alzheimer’s disease and other

forms of dementia in China, 1990-2010: a systematic review and analysis // Lancet. – 2013. – Vol. 381(9882). – P.
2016-2023.

2

2017-2021 йилларда Ўзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йўналиши бўйича

Ҳаракатлар стратегияси

3

Бурбаева Г.Ш., Бошка И.С., Терешкина Е.Б. и др. Роль глутаматдекарбоксилазы при болезни Альцгеймера

//Журнал неврологии и психиатрии. – Москва, 2014. - №4. – С.68-72.

5

мунозарага сабаб бўлмоқда. АК биомаркерларини ўрганиш соҳасидаги
изланишлар бу касаллик ташхисотида янги даврга йўл очиб бериш имконини
беради. АКни прогнозлаш ва касаллик ривожланиши кўрсаткичларини
намоѐн этишни ишлаб чиқиш муҳим аҳамият касб этади.

2017 йил 20 июндаги ПҚ-3071-сон «Ўзбекистон Республикаси аҳолисига

2017-2021 йилларда ихтисослаштирилган тиббий ѐрдам кўрсатишни янада
ривожлантириш чора-тадбирлари тўғрисида»ги Қарорлари ва 2011 йил 28
ноябрдаги ПҚ-1652-cон «Cоғлиқни cақлаш тизимини иcлоҳ қилишни янада
чуқурлаштириш чора-тадбирлари тўғриcида»ги Қарорида ҳамда мазкур
фаолиятга тегишли бошқа меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган
вазифаларни амалга оширишда мазкур диccертация тадқиқоти муайян
даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг

реcпублика

фан

ва

технологиялари

ривожланишининг уcтувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур

тадқиқот реcпублика фан ва технологиялар ривожланишининг V «Тиббиѐт ва
фармакология» уcтувор йўналиши доираcида бажарилган.

Муаммонинг

ўрганилганлик

даражаcи.

Илмий

тадқиқот

маълумотларнинг натижаларига кўра дунѐ миқѐсида учраган 47,5 миллион
аҳолида кузатилган деменциянинг 60-70% ҳолатлари АКга тўғри келади. АК
эрта ташхисотига касаллик ривожланиши хавф омилларини инобатга олиш,
клиник белгиларини аниқлаш, неврологик статусни баҳолаш, лаборатор
таҳлиллар ва бошқалар киради (Shaw L.M. et al, 2009). Охирги йилларда бу

касалликни эрта ташхислаш мақсадида АК нинг неврологик, биохимик ва
генетик биомаркерларини фаол равишда аниқланмоқда. Хусусан, патологик
жараѐннинг калит механизмига боғлиқ бўлган ликвор биомаркерлари
аниқланган (Hampel H.et al, 2008; Jack C. et al, 2008). Ҳозирги даврда энг кўп
диагностик потенциал 3 ликвор биомаркерлари: умумий тау-протеин, бета
амилоид изоформлари ва фосфорилирланган тау-протеиннинг турли
эпитопларида тасдиқланган (Hampel H.et al, 2010).

Қонда АК биомаркерларни аниқлаш муаммоси ҳанузгача етарли

даражада ўрганилмасдан қолмоқда, чунки қон мия билан бевосита алоқа
қилмайди. Биоинформатика ва спектометрия соҳасидаги изланишлар қон
плазмани оқсилли таҳлилини юксалишига олиб келди. Протеинни
идентификация қилувчи MALDI-qTOF ва ion-trap MS, 2D электрофорез ва
бошқа техник усуллар АК мавжуд беморлар қонида бир қанча специфик
протеинлар ошишини кўрсатди. Шулар қаторига CFH каби яллиғланиш
медиаторлари, С3, С4 ва А2М комплементлар компонентлари киради (Zhang
R.et al, 2004). Трансген сичқонларда ўтказилган тадқиқотлар АКни
аниқлашда ѐрдам берувчи кластерин, C1R комплемент компоненти, α1-
антитрипсин ва EGF рецептор каби оқсилларни намоѐн қилди (Thambisetty
M.et al, 2010). Протеомикларни қўллаш фибриногеннинг оксидланган
шакллари

ва

α1-антитрипсин

каби

яллиғланишнинг

оксидланиш

маркерларининг олти баравар ошишини кўрсатди (Butterfield D.A. et al, 2009;
Choi J. et al, 2002; Sultana R. et al, 2011). Яқин кунлардаги тадқиқотларда эса
АК мавжуд беморлар қонида 18 та оқсил аниқланган (Кухарский М.С., 2013).

6

Бундай натижалар АК ташхисотида янги биомаркерлар очилишини
тезлаштириши мумкин.

Ўтказилган тадқиқотларга қарамасдан, хорижий адабиѐтларда, хусусан

Ўзбекистонда ҳам, АКни диагностик мезонлари ҳақида ягона фикр мавжуд
эмас. Шунга мувофиқ, когнитив бузилишлар мавжуд ва бу бузилишлар
ривожланиб АК га конверсия қилиш хавфи бор беморларни деменция олди
босқичларида

аниқлашга

имконият

яратувчи

нейропсихологик,

нейровизуализацион ва нейробиохимик текширувларининг комплекс
усулларини такомиллаштириш бу патологияни эрта аниқлашга ѐрдам беради
ва янги диагностик имкониятларни очилишига имкон яратади. Бу мазкур
масалага йўналтирилган тадқиқотларни давом эттиришни талаб этади.

Диccертация мавзуcининг диccертация бажарилган олий-таълим

муаccаcаcининг илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Тошкент тиббиѐт академиясининг илмий-тадқиқот режасига
мувофиқ №01.11.00.158 «Альцгеймер касаллигини эрта диагностикаси ва
прогнозлашнинг янги технологиясини ишлаб чиқиш» илмий лойиҳаси
доирасида амалга оширилган.

Тадқиқотнинг мақcади

Альцгеймер касаллиги мавжуд беморларни

эрта

босқичлари

ташхисотига

замонавий

ѐндошувларни

оптималлаштиришдан иборат.

Тадқиқот вазифалари:

Альцгеймер касаллигининг эрта ва кечки босқичлари ҳамда қон-томир

деменцияли сурункали мия ишемияси (СМИ) мавжуд беморларда клиник
неврологик симптоматика ва олий нерв фаолияти ҳолатини аниқлаш;

Альцгеймер касаллигининг эрта ва кечки босқичлари ва қон-томир

деменцияли СМИ мавжуд беморларда когнитив функциялар ҳолатини махсус
нейропсихологик шкалалар (Хачинский, MMSE, Reisberg, CDR) орқали
текшириш;

Альцгеймер касаллиги ва қон-томир деменцияли СМИ мавжуд

беморларда бош миянинг структур-морфологик ҳолатини МРТ текширувлари
билан исботлаш ва беморнинг субъектив белгилари билан корреляцион
боғланишини аниқлаш;

Альцгеймер касаллигини эрта аниқлаш мақсадида беморлар қон

зардобида дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЕА-с) миқдорини аниқлаш ва
уни скрининг диагностика сифатида баҳолаш;

Альцгеймер касаллиги эрта босқичлари ташхисотида диагностик

мезонларни такомилаштириш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида 40 ѐшдан 90 ѐшгача бўлган 52 та

пресенил типли АК, 48 та сенил типли АК ҳамда қон томир деменцияли II-III
босқичдаги бош мия сурункали ишемияси (СМИ) мавжуд 100 та бемор,
ҳамда назорат гуруҳининг 30 та амалий соғлом шахслар кузатилди.

Тадқиқотнинг предмети:

махсус нейропсихологик шкалалар, беморлар

қон зардоби, магнит-резонанс томограмма натижалари олинган.

Тадқиқот

уcуллари.

Диccертация тадқиқотлари клиник маълумотлар, анамнез,

нейропсихологик шкалалардан (Хачинский ишемик шкаласи,

7

психик статусни баҳолашнинг қисқача шкаласи - Mini Mental State
Examination, MMSE, деменциянинг клиник рейтинг шкаласи - Clinical
Dementia Rating scale, CDR, умумий ўзгаришлар шкаласи - Global
deterioration scale, GDS) иборат неврологик текширув, нейровизуализацион
(бош мия МРТ си) текширув, беморлар қон зардобида катализатор билан
оксидланишдан олдинги ва кейинги дегидроэпиандростерон-сульфат (ДНЕА
с, Fe2+катализатор билан) миқдорий кўрсаткичларини аниқловчи
иммунофермент таҳлил, cтатиcтик уcуллари аcоcида олиб борилган.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

АК мавжуд беморларда аниқланган гипо- ва амнезик ҳолатлар

касалликнинг эрта босқичларидан ривожланиб, жадаллашиб бориши ҳамда
уларни олий нерв фаолияти ўзгариши билан узвий боғлиқлилиги
исботланган;

АКда бош мия МРТ манзарасида ташқи гидроцефалия, пўстлоқдаги

диффуз атрофия, чакка соҳаси медиал юзаси ва гиппокамп атрофияси
кузатилиб, АКнинг кечки босқичларида нейродегенератив жараѐн кучайиб
борган сари мазкур белгиларнинг чуқурлашиб бориши аниқланган;

ДГЭА-с биомаркерининг қондаги миқдорий кўрсаткичи АКни эрта

босқичларини ташхислашда аҳамиятли бўлиб, клиник белгилар сезиларли
бўлмаган ҳолатда ҳам бу кўрсаткичлар АК хавфи мавжудлигидан дарак
берган ва СМИда кузатиладиган когнитив бузилишларни таққослама
ташхислашда роли исботланган;

АК ҳамда СМИ да когнитив бузилишларнинг нейропсихологик,

нейровизуализацион ва лаборатор иммунофермент текширувлари
кўрсаткичлари асосида эрта ташхисот мезонлари такомиллаштирилган.

Тадқиқотнинг амалий натижалари

қуйидагидан иборат:

клиник, нейровизуализацион ва иммунофермент усулларини комплекс

қўлланилиши нейродегенератив жараѐнга боғлиқ бўлган патологик жараѐнни
дифференциаллаш имкониятини яратган.

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги.

Тадқиқот натижаларининг

замонавий уcлуб ва воcиталардан фойдаланган ҳолда ўтказилганлиги,
клиник, инструментал, иммунофермент ва статистик текшириш усуллари
аcоcида амалга оширилганлиги, барча рақамли маълумотлар замонавий
компьютер технологияларини қўллаб ишлов берилганлиги, назарий ва
амалий тадқиқотларнинг ўзаро адекватлиги, амалиѐтга жорий қилинганлиги,
тадқиқот натижаларининг Реcпублика ва халқаро илмий конференцияларда
қилинган муҳокамалар натижаларнинг ишончлилигини аcоcлайди.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти дунѐда АКни эрта ташхисоти илмий
изланишлар предмети ҳисобланишига ҳамда нафақат симптоматик даво
муолажаларини ўз вақтида бошлаш, балки касаллик ривожланиб борган сари
бемор ва уларни қариндошларига ижтимоий-психологик қўллаб
қувватлашни таъминлаш зарурлигига асосланади. АК узоқ муддатли
ногиронлик кечиши, беморнинг даволаниши ва парвариши учун катта
иқтисодий сарф-ҳаражатлар талаб этилиши билан характерланади. АК

8

мавжуд беморлар парвариши учун сарфланадиган умумий ҳаражатлар
касалликнинг кечиши босқичига боғлиқ. АК оғир даражаси мавжуд беморлар
парвариши сарф-ҳаражатларини кўплиги беморларни махсус муассасаларга
ѐтқизилиши билан боғлиқ. АК эрта босқичлари мавжуд беморларнинг асосий
иқтисодий сарф-ҳаражати касалликни ўрта оғир ва оғир босқичларига ўтиш
вақтига боғлиқ. АК ни эрта ташхисоти ва даволаш нафақат беморлар, балки
давлат миқѐсида маблағ тежамкорлигига, шунингдек беморлар ҳаѐти сифати
кўрсаткичларининг яхшиланишига имкон яратади.

Тадқиқотнинг

амалий

аҳамияти

қон

зардобидаги диагностик

биомаркерни аниқлаш, намоѐн этилган кўрсаткичларни нейропсихологик
шкалалар (Хачинский, MMSE, Reisberg, CDR) билан текшириш ҳамда
нейровизуализацион усуллар билан биргаликда қўлланганда самараси
юқорилигини (12%) изоҳлайди. Тадқиқотлар натижаларининг амалий
аҳамияти ишлаб чиқилган ташхислаш жараѐнини тадбиқ этиш билан АКни
эрта аниқлаш ва прогнозлашни оптимиллаштириш имконини беради.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

АКни эрта аниқлашда

янгича ѐндашувлар тамойилларини ишлаб чиқиш бўйича олинган илмий
натижалар

асосида:

когнитив

бузилишлари

мавжуд

беморларни

нейропсихологик, нейровизуализацион, иммунофермент текширувлардан
иборат бўлган комплекс текширувлар асосида «Альцгеймер касаллигининг
эрта ташхисоти янги усулларини тадбиқ қилиш (альцгеймер типли пресенил
деменция)» номли услубий тавсиянома ишлаб чиқилган ва соғлиқни сақлаш
амалиѐтига жорий қилинган (Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 15
мартдаги №8H-g/13-сон маълумотномаси), мазкур услубий тавсиянома АКни
эрта аниқлаш ва ташхислашни такомиллаштириш имконини беради; АКни
эрта аниқлаш ва дифференциал чора тадбирлари бўйича олинган натижалар
Наманган вилояти 1-сонли Наманган шаҳар клиник шифохонаси ҳамда
Тошкент шаҳри 7-сонли клиник шифохонаси амалиѐтига жорий қилинган
(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 2016 йил 15 мартдаги №8H-g/13-сон
маълумотномаси). Амалиѐтга жорий қилинган тавсиялар натижасида АКни
эрта босқичларида ташхислаш, АК ривожланиши мумкин бўлган хавф
гуруҳини аниқлаш, касалликларни кечиши ва оқибатини яхшилаш, беморлар
ҳаѐт тарзини узайтириш, беморларни шифохонага қайта ѐтқизилишини 18
фоизга ва касаллик асоратларини 28 фоизга камайтириш имкониятлари
яратилган.

Тадқиқот

натижаларининг

апробацияcи.

Мазкур

тадқиқот

натижалари, жумладан 3 та халқаро ва 2 та республика илмий-амалий
анжуманларида муҳокамадан ўтказилган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

бўйича 26 та илмий ишлар чоп этилган, шулардан Ўзбекиcтон Реcпубликаcи
Олий

аттеcтация

комиccияcининг

диccертациялар

аcоcий

илмий

натижаларини чоп этиш тавcия этилган илмий нашрларда 7 та мақола,
жумладан, 5 таси республика ва 2 таси хорижий журналларда нашр этилган.

9

Диccертациянинг ҳажми ва тузилиши.

Диccертация таркиби кириш,

бешта боб, хулоcа, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхатидан иборат.
Диccертациянинг ҳажми 119 бетни ташкил этган.

ДИCCЕРТАЦИЯНИНГ АCОCИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қиcмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

аcоcланган, тадқиқотнинг мақcади ва вазифалари ҳамда объект ва
предметлари тавcифланган, Ўзбекиcтон Реcпубликаcи фан ва технологияcи
тараққиѐтининг уcтувор йўналишларига моcлиги кўрcатилган, тадқиқотнинг
илмий янгилиги ва амалий натижалари баѐн қилинган, олинган
маълумотларнинг назарий ва амалий аҳамияти очиб берилган, тадқиқот
натижаларини амалиѐтга жорий қилиш, нашр этилган мақолалар ва
диccертациянинг тузилиши бўйича маълумотлар келтирилган.

Диссертациянинг

“Альцгеймер касаллиги ҳақидаги замонавий

тасаввурлар ва когнитив жараѐнлар бузилишининг молекуляр
асослари”

деб номланган биринчи бобида адабиѐтлар шарҳи келтирилган.

Шарҳда АК ривожланишининг асосий хавф омиллари таҳлил қилинган. АК
ривожланишининг биохимик механизмлари ѐритиб ўтилган. АК мавжуд
беморларга клиник баҳо берилган. АК эрта ташхисоти муаммолари келтириб
ўтилган.

Диссертациянинг

“Клиник материал ва текшириш услублари”

деб

номланган иккинчи бобида ушбу ишда қўлланилган асосий текширув
материал ва усуллари келтирилган. Проспектив текширувга когнитив
ўзгаришлар мавжуд 200 бемор киритилган бўлиб, улар 3 гуруҳга ажратилди:

1-гуруҳга 65 ѐшгача (ўртача ѐш 57,3±0,75) пресенил типдаги АК мавжуд

бўлган 52 бемор киритилган (21 эркак (40,4%) ва 31 аѐл (59,6%)) (ХКТ10-
G30.0). Пресенил типдаги деменция гуруҳига киритилишда қуйидаги
мезонлар ҳисобга олинди:

- АК мезонларига мос 40-65 ѐшда учраган когнитив вазифаларнинг

бузилиши;

- қуйидаги белгиларнинг ҳеч бўлмаганда биттасини учраши: - нисбий

тез бошланиши ва ривожланиши; - хотира бузилиши билан бирга афазия
(амнестик ѐки сенсор), аграфия, алексия, акалькулия ѐки апраксиянинг
мавжудлиги.

2-гуруҳга 65 ѐшдан катта бўлган (ўртача ѐш 70,4±0,72) сенил типдаги

АК мавжуд бўлган 48 бемор киритилган (22 эркак (45,8%) ва 26 аѐл (54,2%))
(ХКТ10- G30.1). Сенил типдаги деменция гуруҳига киритилишда қуйидаги
мезонлар ҳисобга олинди:

- АК мезонларига мос 65 дан катта ѐшда учраган когнитив

вазифаларнинг бузилиши;

- қуйидаги белгиларнинг ҳеч бўлмаганда биттасини учраши: - жуда

секин бошланиши ва ривожланиши; - хотира бузилишининг когнитив
бузилишлардан устунлиги.

10

3-гуруҳ – шартли назорат гуруҳига 43 ѐшдан 92 ѐшгача бўлган (ўртача

ѐш 67,2±1,06) қон томир деменцияли сурункали мия ишемияси (СМИ) ДЭ II
III босқич мавжуд 100 та бемор (37 эркак (37%) ва 63 аѐл (63%)) киритилган
(ХКТ10 - F01.3). Қон-томир деменция гуруҳига киритилишда қуйидаги
мезонлар ҳисобга олинди: стратегик майдонда жойлашган ягона ѐки кўплаб
инфракт, артериал гипертензия фонида майда қон томирларнинг
зарарланиши, геморрагик инсульт сабабли турли ѐшда кузатиладиган
когнитив ўзгаришлар.

Тадқиқот натижалари жинси ва ѐши бўйича (ўртача ѐши 58,5±1,03) мос

келувчи 30 амалий соғлом шахслар (10 та эркак (33,3%) ва 20 та аѐл (66,7%))
кирган назорат гуруҳи билан таққосланди. Назорат гуруҳига субъектив
шикоятлари ва объектив неврологик симптоматикаси йўқ бўлган мезонлар

ҳисобга олинди.
келтирилган.

Барча текширилувчиларнинг ѐш ва жинс бўйича градацияси 1-расмда

100

80
60
40
20

0

40-49 ѐш 50-54 ѐш 55-59 ѐш 60-64 ѐш 65-69 ѐш 70-74 ѐш 75-79 ѐш 80-84 ѐш 85-89 ѐш 90 ѐшдан

1-гуруҳ Аѐл 1-гуруҳ Эркак 2-гуруҳ Аѐл

2-гуруҳ Эркак 3-гуруҳ Аѐл 3-гуруҳ Эркак

катта

1-расм. Когнитив бузилишларга эга текширилган барча беморлар ва

назорат гуруҳининг ѐш ва жинсга мувофиқ тақсимланиши (%).

Барча

беморларга стандарт методикага мос бўлган клиник-неврологик

текширув усули қўлланилди. Когнитив дисфункцияни аниқлаш мақсадида
махсус шкалалар (Хачинский, MMSE, CDR, Reisberg) қўлланилган
нейропсихологик текширув усули қўлланилди.

Когнитив бузилишлар этиологияси, церебрал структура ҳолати,

анатомик субстрат локализациясини аниқлаш мақсадида бош мия МРТ дан
иборат бўлган нейровизуализацион текширув ўтказилди. Бунда 1,5 Тесла
магнит майдони кучланишли очиқ типдаги «OPART» Toshiba аппаратидан
фойдаланилди.

Беморлар қон зардобида АК биомаркерини аниқлаш мақсадида

иммунологик текширув ўтказилди. Дегидроэпиандеростерон сульфатни
(ДГЕА-с) аниқлашда Immuno FA-DGEA-S иммунофермент текшируви
тўпламидан фойдаланилди. Қон зардобида ДГЭА миқдори Fe2+ катализатори
билан оксидланиш орқали оксидланишдан олдин ва кейинги миқдори таҳлил
этилди ва таққосланди.

11

Олинган натижаларнинг статистик таҳлили ўртача арифметик каталлик

(М), ўртача арифметик каталлик хатолиги (m), чизиқли корреляцион
коэффициент (r), ишончлилик коэффициентидан иборат вариацион
статистика усули ѐрдамида ўтказилди. Ўртача фарқларнинг ишончлилиги
ишонч интервали 95% бўлган ҳолда Стьюдент мезони бўйича баҳоланди
(p<0,05).

Диссертациянинг

«Альцгеймер типидаги нейродегенератив касалликлар

мавжуд беморларнинг клиник характеристикаси»

деб номланган учинчи

бобида АК ва СМИ мавжуд беморларнинг клиник неврологик ва

нейропсихологик текширув натижалари келтириб ўтилган.

Клиник текширувда беморларда кузатилган шикоятлар натижалари 1-

жадвалда келтирилган. Объектив кўрикда альцгеймер типли беморларда

ўзига хос “Альцгеймерча ҳайрон қолиш” (кўзнинг катта очилганлиги - 35%,

ҳайрон қолиш мимикаси – 41%, кўзни кам пирпиратиш – 39%) намоѐн бўлди.

Когнитив бузилишлар мавжуд беморларнинг олий асаб фаолиятини

текшириш натижалари 2-расмда келтирилган.

1-жадвал

Барча гуруҳларда беморларни шикоятларини текшириш натижалари

Беморнинг шикоятлари

Гуруҳлар

1-гуруҳ*

2-гуруҳ*

3-гуруҳ*

абс. %

абс.

%

абс. %

хотира пасайиши

48 92,3

48

100

75

75

уйқу бузилиши

32 61,5

30

62,5

65

65

кайфиятни пасайиши

17 32,7

23

47,9

63

63

эмоционал лабиллик

21 40,3

16

33,3

76

76

иш қобилиятини пасайиши

26

50

46

95,8

61

61

диққат пастлиги

38

73

46

95,8

52

52

носистем бош айланиши

23 44,2

40

83,3

75

75

тез чарчаш

36 69,2

39

81,2

51

51

фикрларнинг номутаносиблиги

42 80,7

47

97,9

48

48

кўнгил айнаши

16 30,7

23

47,9

44

44

бошда шовқин

23 44,2

19

39,5

78

78

бош оғриғи

30 57,7

12

25

73

73

қўзғалувчанлик

24 46,1

11

22,9

46

46

АҚБ ошиб туриши

8

15,3

6

12,5

83

83

сийдикни тута олмаслик

6

11,5

35

72,9

42

42

мажбурий йиғи

5

9,6

9

18,8

51

51

мувозанат ва ҳаракат
бузилишлари

9

17,3

38

79,1

46

46

*р<0,05

12

3-гуруҳ

2-гуруҳ

1-гуруҳ

2-расм. Барча гуруҳларда беморларда олий нерв фаолияти

текшириш натижалари

Когнитив вазифаларни аниқроқ билиш учун махсус нейропсихологик

шкалалардан (Хачинский, MMSE, CDR, Reisberg) фойдаланилди. Хачинский
шкаласи

қон-томир

этиологияли

когнитив

бузилишларни

дифференциациялаш учун қўлланилди ва беморларни нафақат симптом ва
синдромлар орқали, балки ушбу шкала орқали гуруҳларга ажратиш
имкониятини яратди. Текширув натижалари 2-жадвалда келтирилган.

2-жадвал

Когнитив вазифаларни Хачинский шкаласи орқали текшириш

Баллар

йиғиндиси

Текширилувчиларни гуруҳларга тақсимланиши

1-гуруҳ

2-гуруҳ

3-гуруҳ

Жами

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

M±m

M±m

M±m

M±m

≤ 4

45

22,5

40

20,0

-

-

85

42,5

3,62±0,07

3,05±0,12

-

3,35±0,08

4–7

7

3,5

8

4,0

-

-

15

7,5

5,29±0,20

5,25±0,17

-

5,27±0,12

≥ 7

-

-

-

-

100 50,0 100 50,0

-

-

10,9±0,14

10,90±0,14

Жами

52

26,0

48

24,0 100 50,0 200 100

3,85±0,10

3,42±0,16

10,9±0,14

7,27±0,27

Изоҳ: р<0,05

2-жадвалдан кўриниб турибдики, 1-гуруҳдан 7 (3,5%) бемор ва 2-

гуруҳдан 8 (4%) бемор 4 баллдан 7 баллгача тўплаб, оралиқ, яъни “кулранг
майдон”да

жойлашди,

бунда

эса

Хачинский

шкаласига

кўра

нейродегенератив жараѐн сабабини аниқлаш мавҳум бўлиб қолди. Бундан
ташқари, Хачинский шкаласи бўйича “кулранг майдон”да жойлашган

13

беморларда деменция аралаш, яъни ҳам қон-томирли, ҳам нейродегенератив
сабабли бўлиши мумкин. Бундай беморларнинг улуши умумий АК ни
ҳисобга олганда 7,5% ни ташкил этди. Бундан кўриниб турибдики,
Хачинский шкаласи АК ташхисини қўйиш учун етарли эмас ва
нейродегенератив жараѐн мавжуд беморларда ташхисот аниқлигини ошириш
учун қўшимча текширув усулларини қўллаш муҳимдир.

Когнитив бузилишлар даражаларини аниқлаш мақсадида беморларда

MMSE шкаласи орқали текширув олиб борилди. MMSE шкаласи бўйича
беморларда ҳар бир кўрсаткич бўйича текширув натижалари 3-жадвалда
келтириб ўтилган.

3-жадвал

Когнитив вазифаларни MMSE шкаласи орқали текшириш

MMSE

шкаласи

бўйича

когнитив

вазифалар

бузилиши

даражалари

Текширилувчиларни гуруҳларга тақсимланиши

1-гуруҳ

2-гуруҳ

3-гуруҳ

назорат

гуруҳ

Жами

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

M±m

M±m

M±m

M±m

M±m

когнитив

вазифалар

бузилиши йўқ

-

-

-

-

-

-

30

13 30

13

-

-

-

28,83±0,14

когнитив

бузилишлар

-

-

-

-

6

2,6

-

-

6

2,6

-

-

24,67±0,37

-

24,67±0,37

енгил

даражали

деменция

2

0,9

-

-

20 8,7

-

-

22 9,6

20,50±0,50

-

21,55±0,25

-

21,55±0,25

ўрта оғир

даражали

деменция

22 9,6 18 7,9 45 19,5

-

-

85 37,0

13,18±0,39 12,33±0,3

7

14,16±0,30

-

13,58±0,22

оғир

деменция

28 12,2 30

13

29 12,6

-

-

87 37,8

7,93±0,34 7,77±0,35 8,59±0,24

-

8,14±0,18

Жами

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13 230 100

10,63±0,51 9,48±0,41

4 28,83±0,14 14,4±0,48

Изоҳ: р<0,01

3-жадвалдан кўриниб турганидек, когнитив бузилишларнинг бошланғич

ҳодисалари 1- ва 3-гуруҳларда кузатилди. Назорат гуруҳида когнитив
бузилишлар кузатилмади. Ҳамма текширилган беморларни кузатганимизда
ўрта оғир ва оғир деменцияли беморлар сони кўп бўлди (мос равишда 37,0%
ва 37,8%). Бу кўрсаткичлар когнитив бузилишларнинг эрта босқичлари
ташхисланмаганлиги ҳақида далолат беради.

14

Когнитив вазифаларни текшириш учун қўлланилган кейинги текширув

усулимиз деменциянинг клиник рейтинг шкаласи - Clinical Dementia Rating

scale (CDR). Текширув натижалари 4-жадвалда келтириб ўтилган.

4-жадвал

Когнитив вазифаларни CDR шкаласи орқали текшириш

CDR шкаласи

бўйича

деменцияни

ривожланиш

даражалари

Текширилувчиларни гуруҳларга тақсимланиши

1-гуруҳ

2-гуруҳ

3-гуруҳ

назорат

гуруҳ

Жами

абс. % абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс. %

деменция йўқ

(CDR-0)

-

-

-

-

-

-

30

13

30

13

шубҳали

деменция

(CDR-0,5)

-

-

-

-

2

0,9

-

-

2

0,9

юмшоқ

деменция

(CDR-1)

16 7,1

1

0,5

24 10,4

-

-

41 18,0

ўрта оғир
деменция

(CDR-2)

18 7,8

17

7,4

45 19,5

-

-

80 34,7

оғир деменция

(CDR-3)

18 7,8

30

13

29 12,6

-

-

77 33,4

Жами

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13

230 100

Изоҳ: р<0,01

CDR шкаласи ѐрдамида текшириш орқали гуруҳлар бўйича балларнинг

ўртача кўрсаткичлари аниқланди: 1-гуруҳ – 2,04±0,11, 2-гуруҳ - 2,60±0,08 ва
3-гуруҳ – 2,02±0,08 (p<0,01).

5-жадвал

Когнитив вазифаларни GDS шкаласи орқали текшириш

GDS шкаласи

бўйича даражалар

Текширилувчиларни гуруҳларга тақсимланиши

1-гуруҳ

2-гуруҳ

3-гуруҳ

назорат

гуруҳ

Жами

абс. % абс. % абс. % абс.

%

абс. %

1 – норма

-

-

-

-

-

-

30

13

30

13

2 – субъектив
когнитив
бузилишлар

-

-

-

-

8

3,5

-

-

8

3,5

3 – енгил когнитив
бузилишлар

3

1,3

-

-

19

8,3

-

-

22

9,6

4 – ўртача когнитив
бузилишлар

10 4,3

-

-

35 15,2

-

-

45 19,5

5 – ўрта оғир
когнитив
бузилишлар

11 4,8

7

3,3

13

5,4

-

-

31 13,5

6 –оғир когнитив
бузилишлар

16 7,1 14

5,8

16

7,1

-

-

46

20

7 – ўта оғир
когнитив
бузилишлар

12 5,2 27 11,8

9

3,9

-

-

48 20,9

Жами

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13

230 100

Изоҳ: р<0,01

Гуруҳлардаги беморларни GDS шкаласи бўйича текшириш орқали 30

(13%) та беморда енгил когнитив бузилишлар ва 125 (54%) та беморда оғир
когнитив бузилишлар аниқланди (5-жадвал). GDS шкаласи орқали
текширганда гуруҳларда балларнинг ўртача кўрсаткичлари қуйидагилардан

15

иборат: 1-гуруҳ – 5,46±0,17, 2-гуруҳ – 6,42±0,11ва 3-гуруҳ – 4,37±0,14
(p<0,01).

Шундай қилиб, когнитив бузилишлар ташхиси клиник, неврологик ва

нейропсихологик маълумотлар комплексига асосланиши керак. Шунингдек,
қон-томир характерли когнитив бузилишларни аниқлашда касаллик
анамнези, цереброваскуляр хавф омиллари мавжудлиги, касаллик кечиши
характери, когнитив бузилишлар ва бош миянинг қон-томир патологияси
юзага келиш вақтининг ўзаро боғлиқлилиги катта роль ўйнайди.
Дифференциал диагностиканинг энг йирик мураккаблиги АК нинг эрта
босқичларида ташхис қўйишдан иборат, шунинг учун нейродегенератив
жараѐнларни эрта ташхислаш учун диагностик аҳамиятга эга бўлган
биомаркерларни қўллаш орқали янги усулларни ишлаб чиқиш долзарбликни
тақозо этади.

Диссертациянинг

«Альцгеймер типидаги ва томирли генезли

деменцияда нейровизуализацион бузилишларнинг хусусиятлари»

деб

номланган тўртинчи бобида АК ва қон-томир генезли СМИ да
нейровизуализацион ўзгаришлар келтирилган.

Когнитив ўзгаришлар мавжуд 86 та беморда этиологик омилни аниқлаш

мақсадида МРТ текшируви ўтказилди. АК мавжуд беморларда ликвор
бўшлиқларининг кенгайганлиги (95%) аниқланди, яъни ташқи (85%) ва ички
гидроцефалия (78%) кузатилиб, бу белги атрофиянинг бевосита белгиси
ҳисобланади. Ички гидроцефалия ѐн (79%) ва учинчи қоринчаларнинг (81%)
кенгайиши кўринишида намоѐн бўлди. 7% ҳолатда тананинг, ѐн қоринчалар
пешона ва энса қисмларининг ассиметрик кенгайиши, 28% ҳолатда тепа
қисмининг ассиметрик кенгайиши кузатилди. Ташқи гидроцефалия эгат ва
конвекситал субарахноидал майдонни кенгайиши (86%) билан намоѐн бўлди.
Кўп ҳолатда Сильвий эгатини кенгайиши (73%), кам ҳолатда энса эгатларини
кенгайиши (60%) кузатилди. Ҳеч қайси беморда тепа қисмини оқ моддаси,
таламусда ўзгаришлар аниқланмади.

Пресенил типли АК МРТ си асосан гидроцефалия белгиларидан (92%)

иборат бўлди. 16 та (53,3%) беморларда Сильвий ва тепа эгатларини, кам
ҳолатда энса эгатларини патологик кенгайиши кузатилди. Ташқи
гидроцефалия ички гидроцефалияга нисбатан яққол намоѐн бўлган. 9 та
(30%) беморда пўстлоқ ости структураларда ўчоқли ўзгаришлар аниқланди.
Улардан 4 та (13,3%) беморда ягона майда ўчоқлар, 5 тасида (16,7%) кўп
ўчоқли ўзгаришлар аниқланди. Кўп ўчоқли ўзгаришлар мавжуд беморларда
майда ягона ўчоқлар ҳам учради. Ягона ва кўп ўчоқларни пешона, тепа,
чакка, энса ва пўстлоқ ости ядроларда учраш даражаси таҳлил қилинди.
Ушбу таҳлил натижалари 6-жадвалда келтирилган.

Пешона соҳасини кўп ўчоқли ўзгаришлар чап (n=4, 25%) ва ўнгда (n=4,

25%) бир хил даражада, ягона ўчоқлар кўпроқ ўнг томонда (n=5, 31,3%) чуқур
оқ моддада аниқланган. Тепа соҳасида кўп ўчоқли зарарланишлар кўпроқ
перивентрикуляр оқ моддада (n=4, 25%) жойлашган бўлиб, чуқур оқ
моддадаги ўзгаришлар чап томонда (n=1, 6,3%) кўпроқ учради. Энса

соҳасидаги ўзгаришлар кўпроқ перивентрикуляр оқ моддада (n=5, 31,3%)

16

учради. Пўстлоқ ости ядроларда кўпроқ ягона ўчоқлар (n=4, 25%) ва чап
томонлама ўзгаришлар (n=4, 25%) аниқланди.

6-жадвал

Пресенил типли АК мавжуд беморларда катта ярим шарлар ва пўстлоқ

ости ядроларда ўчоқли ўзгаришларнинг учраш даражаси

Зарарланиш соҳаси

Зарарланиш тури

Ягона ўчоқлар

Кўп ўчоқли

ўзгаришлар

абс.

%

абс.

%

Катта ярим шарлар Пешона соҳаси

7

43,8

8

50,0

Тепа соҳаси

3

18,8

5

31,3

Энса соҳаси

1

6,3

5

31,3

Пўстлоқ ости ядролари

4

25,0

1

6,3

Ўчоқли ўзгаришларни беморлар жинси билан таҳлили ўтказилди. Ягона

ўчоқлар 2 эркак (пресенил типли АК мавжуд эркак жинсли жами
беморларнинг 9,5%) ва 2 аѐлда (пресенил типли АК мавжуд аѐл жиснли жами
беморларнинг 6,5%) кузатилди. Майда ўчоқли ўзгаришлар 2 эркак (пресенил
типли АК мавжуд эркак жинсли жами беморларнинг 9,5%) ва 3 аѐлда
(пресенил типли АК мавжуд аѐл жиснли жами беморларнинг 9,7%)
кузатилди.

Пўстлоқ ости зарарланиши яққоллиги билан клиник белгилар (беморлар ѐши,

деменция оғирлик даражаси, артериал гипертензия) билан алоқаси таҳлил

этилди. Ушбу корреляцион таҳлил натижаси 7-жадвалда келтирилган.

7-жадвал

Пресенил типли АК мавжуд беморлар гуруҳида корреляция

коэффициенти (r) ва ишончлилик даражаси (p)

кўрсаткичлари

Таҳлил этилаѐтган алоқа

r

p

Пўстлоқ ости

структуралари

зарарланишини

нг суммар

баҳоси

Бемор ѐши

0,21

0,032

Деменция оғирлик даражаси

0,13

0,19

АГ мавжудлиги

0,06

0,56

Гидроцефалия

Пўстлоқ ости

структураларининг

зарарланиши

0,036

0,71

Когнитив функцияларнинг бузилиши 0,029 0,002

Изоҳ: р<0,05

7-жадвалдан кўриниб турибдики, пўстлоқ ости структуралари

зарарланиши суммар баҳоси ва деменция оғирлик даражалари ҳамда
артериал гипертензия билан корреляция аниқланмади. Аммо пўстлоқ ости
структуралари зарарланиши ва бемор ѐши ўртасида корреляцион боғлиқлик
аниқланди. Гидроцефалия ва пўстлоқ ости зарарланиши, гидроцефалия ва
деменция оғирлик даражалари таҳлил қилинганда пўстлоқ ости зарарланиши
ва гидроцефалия орасида корреляция аниқланмади (r=0,036, р=0,71). Аммо

17

гидроцефалия яққоллиги ва когнитив функциялар ўзгариши орасида
корреляция мавжуд бўлди (r=0,029, р=0,002).

24 бемордан иборат бўлган сенил типли АК мавжуд беморлар гуруҳида

МРТ ўтказилганда, 8 та (33,3%) беморда фақат ташқи ва ички гидроцефалия
аниқланди. Гидроцефалия кўрсаткичи 20-50 балл оралиғида бўлиб, ўртача
29,5±7,3 кўрсаткични намоѐн этди. Гидроцефалия кўпроқ чакка, камроқ энса
соҳасида кузатилди. Ташқи гидроцефалия ички гидроцефалияга нисбатан
яққолроқ намоѐн бўлди. Қолган 16 та (66,7%) беморларда МРТ гидроцефалия
ва пўстлоқ ости структураларини зарарланиши белгилари билан намоѐн
бўлади. Ушбу беморларда гидроцефалия кўпроқ чакка қисмда, камроқ
ҳолларда энса қисмида учради. Гидроцефалия кўрсаткичи 16-43 балл
оралиғида бўлиб, ўртача 28,6±7,5 кўрсаткични намоѐн этди. 4 та беморда
(15%) бир ѐки бир неча майдонда ягона майда ўчоқлар кузатилди. 11 та
беморда (49%) эса бир ѐки бир неча майдонда кўп ўчоқли ўзгаришлар
кузатилди. Ягона ва кўп ўчоқларни пешона, тепа, чакка, энса ва пўстлоқ ости
ядроларда учраш даражаси таҳлил қилинди. Ушбу таҳлил натижалари 8-
жадвалда келтирилган.

8-жадвал

Сенил типли АК мавжуд беморларда катта ярим шарлар ва пўстлоқ

ости ядроларда ўчоқли ўзгаришларнинг учраш даражаси

Зарарланиш соҳаси

Зарарланиш тури

Ягона ўчоқлар

Кўп ўчоқли

ўзгаришлар

абс.

%

абс.

%

Катта ярим
шарлар

Пешона соҳаси

5

20,8

9

37,5

Тепа соҳаси

8

33,4

9

37,5

Энса соҳаси

5

20,8

7

29,1

Пўстлоқ ости ядролари

5

20,8

4

16,7

Кўп ўчоқли зараланиш тепа қисмининг оқ моддасида кўпроқ учради.

Пешона қисмларида чуқур оқ моддасида, пешона, энса соҳаларида
перивентрикуляр оқ моддасининг кўп ўчоқли зарарланиши кузатилди.
Пўстлоқ ости ядроларида ягона ўчоқли ўзгаришлар кўпроқ ўнг томонлама,
кўп ўчоқли ўзгаришлар кўпроқ чап томонлама кузатилди.

Ўчоқли зараланиш учраш даражасининг беморлар жинсига боғлиқлиги

таҳлил этилди. Ягона ўчоқлар 3 та эркакда (сенил типли АК мавжуд эркак
жинсли жами беморларнинг 13,7%) ва 4 та аѐлда (сенил типли АК мавжуд
аѐл жинсли жами беморларнинг 15,4%) кузатилди. Кўп ўчоқли ўзгаришлар 4
та эркакда (сенил типли АК мавжуд эркак жинсли жами беморларнинг
18,2%) ва 5 та аѐлда (сенил типли АК мавжуд аѐл жинсли жами
беморларнинг 19,2%) кузатилди.

Пўстлоқ ости зарарланиши яққоллиги билан клиник белгилар (беморлар

ѐши, деменция оғирлик даражаси, артериал гипертензия) билан алоқаси
таҳлил этилди. Ушбу корреляцион таҳлил натижаси 9-жадвалда келтирилган.

18

9-жадвал

Сенил типли АК мавжуд беморлар гуруҳида корреляция

коэффициенти (r) ва ишончлилик даражаси (p)
кўрсаткичлари

Таҳлил этилаѐтган алоқа

r

p

Пўстлоқ ости

структуралари

зарарланишини

нг суммар

баҳоси

Бемор ѐши

0,08

0,39

Деменция оғирлик даражаси

0,135 0,15

АГ мавжудлиги

0,08

0,38

Гидроцефалия

Пўстлоқ ости

структураларининг

зарарланиши

0,37

0,03

Когнитив функцияларнинг бузилиши

0,19

0,26

Изоҳ: р<0,05

9-жадвалдан кўриниб турибдики, пўстлоқ ости структуралари

зарарланиши суммар баҳоси ва клиник белгилар ўртасида корреляция
аниқланмади. 2-гуруҳ беморларида кўп ўчоқли зарарланиш ва гидроцефалия
орасида корреляция аниқланди (r=0,37, р=0,03). Бироқ деменция оғирлик
даражаси билан гидроцефалия яққоллиги ўртасида корреляция аниқланмади
(r=0,19, р=0,26).

3-гуруҳда қон-томир деменция мавжуд беморларнинг 40,7% ида

субарахноидал ликвор бўшлиғи ва эгатларини кенгайганлиги кузатилди.
Бунда 6,6% беморда яққол пўстлоқ атрофияси кузатилди. Қон-томир
деменция мавжуд беморларнинг 84,6% ида ички гидроцефалия аниқланди.
Алоҳида эътиборимизни бош мияда сурункали ишемия жараѐнини ифода
этувчи лейкоареозга қаратдик. Лейкоареозни учраш даражаси 10-жадвалда
келтирилган.

10-жадвал

Бош мияда лейкоареоз учраш даражаси (%).

Қон-томир

деменция шакли

Ён

қоринчалар

орқа

шохлари

лейкоареози

суправентрикул

яр лейкоареоз

субкортикал

лейкоарайоз

Ўрт

ача

Я

ққ

ол

Жа

ми

Ўрта

ча

Яққ

ол

Жа

ми

Ўрт

ача

Яқ

қо

л

Ж

ам

и

Инсультсиз

42,0 90,4 20,0 16,1 45,1

45,2 84,0

Пўстлоқ

16,7 58,4 16,7

4,2 20,9

29,2
25,0
54,2

Пўстлоқ ости

100,0

12,5 12,5 25,0 50,0 37,5 87,5

Стратегик

25,0 66,7 16,7 25,0 41,7

25,0
50,0
75,0

Постгеморрагик

16,7 66,7 33,3 16,7 50,0 33,3

66,7

Аралаш

42,9 -

42,9

-

-

-

28,6 - 28,6

Назорат

- 16,7 16,7

-

-

-

- 16,7 16,7

10-жадвалдан кўриниб турибдики, ѐн қоринчалар орқа шохларида барча

лейкоареоз турларини турли даражада учраши кузатилди. Ўз навбатида
деменциянинг инсультсиз кечишида оқ модданинг диффуз сийраклашиши

19

кўп ҳолларда аниқланди (90,4%), ва қатор кузатувларда жиддий ифодаланган
бўлди (42,4%).

Шундай қилиб, нейровизуализацион текширув усули ҳисобланган бош

мия МРТ сини клиник, неврологик, нейропсихологик, лаборатор усуллар
билан қўллаш мақсадга мувофиқдир. Бу усулни комплекс қўллаш натижасида
бош миядаги нейродегенератив жараѐнни қон-томирли деменция фарқлаш
имконияти пайдо бўлади.

а)

б)

в)

3-расм. Т1ЮТ

режимида олинган бош миядаги структур ўзгаришлар: а – 1-гуруҳ:

нейродегенератив атрофик жараѐн туфайли шаклланган

гидроцефалия кўриниши, бемор Н., 56 ѐшда; б – 2- гуруҳ: ягона ўчоқли

ўзгаришлар ва энса бўлакларидаги перивентрикуляр оқ моддада

ўзгаришлар, бемор О., 72 ѐшда; в – 3-гуруҳ:суправентрикуляр

лейкоареоз ва майда ишемик ўчоқлар, бемор М., 70 ѐшда

Диссертациянинг

«Альцгеймер касаллиги ва томирли деменцияли

миянинг сурункали ишемияси мавжуд беморларни лаборатор текшириш
натижаларини баҳолаш»

деб номланган бешинчи бобида барча гуруҳга

тегишли текширилувчиларни қон зардобининг иммунофермент лаборатор
кўрсаткичлари келтириб ўтилган.

Илмий тадқиқот ишида беморларга тўғри ташхис қўйиш ва АК

ривожланиши мумкин бўлган хавф гуруҳига беморларни киритиш мақсадида
беморлар қонида дегидроэпиандеростерон сульфат (ДГЕА-с) миқдори
ўрганилди. Тадқиқотни ўтказиш учун қуйидаги ташхисли 134 та бемор
танланди: пресенил типли АК (n=32), сенил типли АК (n=33) и сурункали
мия ишемияси (n=69), шунингдек 20 та амалий соғломдан иборат бўлган
назорат гуруҳи. Беморлар қон зардобида биомаркерни аниқлаш натижалари
11-жадвалда келтирилган.

11-жадвал

Текширилувчиларда биомаркерни аниқлаш натижалари (n=154)

Гуруҳ

Дегидроэпиандеростерон

сульфат (ДГЕА-с), мкмоль/л

оксидланишдан

олдин

оксидлангандан

кейин

1-гуруҳ (n=32)

2,13±0,12

2,41±0,15

2-гуруҳ (n=33)

1,81±0,16

1,97±0,16

3-гуруҳ (n=69)

2,38±0,19

3,90±0,23

Назорат гуруҳи (n=20)

3,05±0,08

5,64±0,12

20

ДГЭА миқдорини аниқлаш учун қон зардобини оксидлаш натижасида

учинчи ва назорат гуруҳида ДГЭА миқдорининг бирдан ошиши, АК мавжуд
беморлар қон зардобида эса ДГЭА миқдорининг ўзгармаслиги ѐки бироз
ўзгариши кузатилди. Бизнинг натижаларимиз шуни кўрсатдики, қонни
оксидлаш натижасида ДГЭА миқдорини аниқлаш тести АК эрта
босқичларидаѐқ

ташхислаш

ва

уни ривожланиши мониторингида

қўлланилиши мумкин.

1-гуруҳда (n=32) 5 та (16%) беморда ўртача таҳлил натижалари АК

ташхисини тасдиқламади ва ДГЭА миқдори оксидланишдан олдин 2,3±0,28
мкмоль/л, оксидланишдан кейин 3,28±0,51 мкмоль/лни кўрсатди. Бу
кўрсаткичлар когнитив бузилишларни бошқа этиологияли эканлигидан дарак
берди. 27 (84%) беморда ўртача таҳлил натижалари ДГЭА миқдори
оксидланишдан олдин 2,13±0,13 мкмоль/л, оксидланишдан кейин 2,29±0,13
мкмоль/лни кўрсатди. Бу кўрсаткичлар АК ташхисини тасдиқлайди ва
бизнинг натижалар АК эрта ташхисотида ва даволаш эффективлигини
ошириш мақсадида ушбу тестни қўллаш мақсадга мувофиқ эканлигини
кўрсатди.

2-гуруҳда 33 та беморда қон зардобида биомаркерлар аниқланди ва

таҳлил натижалари АК ни тасдиқлади: ДГЭА нинг ўртача миқдори
оксидланишгача 1,81±0,16 мкмоль/л ни, оксидланишдан сўнг 1,97±0,16
мкмоль/л.

3-гуруҳда (n=69) 60 та (87%) беморда ўртача таҳлил натижалари ДГЭА

миқдори оксидланишдан олдин 2,59±0,23 мкмоль/л, оксидланишдан кейин
4,34±0,24 мкмоль/л; 9 та (13%) беморда ўртача таҳлил натижалари ДГЭА
оксидланишдан олдин 1,40±0,20 мкмоль/л, оксидланишдан кейин 1,53±0,19
мкмоль/л кўрсатди. Аниқроқ қилиб айтганда, 3-гуруҳда таҳлил натижалари 9
та (13%) беморда АК га хос ўзгаришларни кўрсатди. Бу кўрсаткичлар
беморларга ташхис қўйиш ва даволаш чора-тадбирларини қўллашда
лаборатор усулни комплекс қўллаш самарадорли эканлигини намоѐн этади.

Шундай қилиб, беморлар қон зардобида оксидланишдан олдин ва

кейинги ДГЕА-с миқдорини 2-3 баробарга ошиши (оксидланишдан олдин ва
кейинги ДГЕА-с миқдори орасидаги фарқ 1,0 мкмоль/л дан катта)
беморларда СМИ мавжудлигидан дарак берди. Беморлар қон зардобида
оксидланишдан олдин ва кейинги ДГЕА-с миқдорини ўзгармаслиги ѐки бир
оз ўзгариши (оксидланишдан олдин ва кейинги ДГЕА-с миқдори орасидаги
фарқ 1,0 мкмоль/л дан кичик) беморларда АК мавжудлигидан дарак берди.
Альцгеймер касаллиги ташхисотига қийинчиликлар юзага келганда,
иммунофермент усулини комплекс равишда қўллаш АКни СМИдан
фарқлашга имконият яратади.

ХУЛОСА

1. Альцгеймер касаллиги ҳамда қон-томир деменция мавжуд беморлар

текширилганда, барча гуруҳларда гипо- ѐки амнезия (100%), I ва II гуруҳ
беморларида апраксия (83,3%), алексия (75%), агнозия (78%) ва аграфия

21

(80%) устунлиги билан намоѐн бўлувчи яққол когнитив бузилишлар учради.
Бунда ўчоқли неврологик симптомлар III гуруҳ беморларида I ва II гуруҳ
беморларига қараганда кўпроқ намоѐн бўлди (р<0,05).

2. Когнитив функциялар ҳолати махсус нейропсихологик (Hachinsky,

MMSE, Reisberg (GDS), CDR) шкалалар қўлланган ҳолда текшириш
маълумотлари бўйича I ва II гуруҳ беморлари орасида статистик ишончли
фарқ кузатилмади (р<0,01), қон-томир деменцияли СМИ мавжуд беморлар
кўрсаткичлари билан солиштирганда статистик аҳамиятли фарқ аниқланди
(р<0,05).

3. Бош миянинг МРТ текширувида АК мавжуд барча беморларда мия

пўстлоғидаги диффуз атрофия, ташқи ва ички гидроцефалия (бош мия
атрофияси борлиги ҳақида маълумот беради) кузатилди, 50% беморларда
(АК нинг сенил типи - 33%, пресенил типи – 17%) оқ модда ва пўстлоқ ости
ўзакларида ўчоқли ѐки диффуз характердаги ўзгаришлар аниқланди. Томирли
деменцияга эга беморларнинг деярли барчасида оқ модданинг диффуз
ўзгаришлари (лейкоареоз) ва ѐн қоринчалар ва эгатлар кенгайиши аниқланди.
Катта ярим шарларнинг оқ моддасида кўп сонли лакунар ишемик ўчоқлар
мавжуд.

4. ДГЭА миқдорини катализатор ѐрдамида оксидлашгача ва

оксидлангандан кейин текшириш давомида 1- ва 2-гуруҳда ДГЭА
даражасининг бир оз ошишига ѐки ошмаслигини кўрсатди, шу билан бир
вақтда 3- ва назорат гуруҳларида ДГЭА миқдори кескин ошган бўлиб чиқди.
Биз тавсия этган янги диагностик усул АКни таққослама ташхисотини
намойиш этди.

5. УАШ ва невролог шифокорлари учун клиник-неврологик,

нейропсихологик, нейровизуализацион ва иммунофермент текширувлардан
иборат комплекс диагностик усул билан турли генездаги деменцияларни

сабабини аниқлаб, уларга ўз вақтида ташхис қўйиш ва даволаш чора
тадбирларини қўллаш имконини берди.

22

НАУЧНЫЙ СОВЕТ DSc.27.06.2017.Tib.31.01 ПО ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ПРИ ТАШКЕНТСКОМ ИНСТИТУТЕ

УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ТОЛИБОВ ДИЛШОД СИРОЖОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ РАННЕЙ ФОРМЫ

БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: КЛИНИКО

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫЕ ПАРАЛЛЕЛИ

14.00.13 - Неврология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ ДОКТОРА ФИЛОСОФИИ (PhD)

ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ

ТАШКЕНТ-2017

23

Тема диссертации

доктора философии (PhD) по медицинским наукам

зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии при Кабинете Министров
Республики Узбекистан B2017.1.PhD/Tib77.

Диссертация выполнена в Ташкентской Медицинской Академии.
Автореферат диссертации на трех языках (узбекском, русском, английском (резюме))

размещен на веб-странице Научного совета (

www.tipme.uz)

и информационно-образовательном

портале «Ziyonet» (

www.ziyonet.uz)

.

Научный
руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая
организация:

Рахимбаева Гульнора Саттаровна

доктор медицинских наук, профессор

Маджидова Якутхон Набиевна

доктор медицинских наук, профессор

Алимов Улуғбек Худоярович

доктор медицинских наук, профессор

Казахский Национальный Медицинский
Университет имени С.Д. Асфендиярова

Защита диссертации состоится «_____» ________ 2017 г. в «_____» часов на заседании

научного совета DSc.27.06.2017.Tib.31.01 при Ташкентском институте усовершенствования
врачей. (Адрес: 100007, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский район, ул. Паркентская, 51. Тел./Факс:
(+99871) 268-17-44, e-mail:

info@tipme.uz.).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Ташкентского

института усовершенствования врачей (зарегистрирована №____). Адрес: 100007, г. Ташкент,

Мирзо-Улугбекский район, ул. Паркентская, 51.

Автореферат диссертации разослан «_____» _________ 2017 г.

(реестр протокола рассылки № ____ от «____»________2017 года).

Х.А. Акилов

Председатель научного совета по присуждению

учѐных степеней, доктор медицинских наук, профессор

Н.Н. Убайдуллаева

Ученый секретарь научного совета по присуждению

учѐных степеней, кандидат медицинских наук, доцент

Б.Г. Гафуров

Председатель научного семинара при научном совете

по присуждению учѐных степеней,

доктор медицинских наук, профессор

24

ВВЕДЕНИЕ (Аннотация диссертации доктора философии)

Актуальность проблемы и востребованность темы диссертации.

По

данным проведенных исследований Всемирной Международной федерации
по борьбе с (Alzheimer's Disease International - ADI) болезнью Альцгеймера
(БА), отмечен рост заболеваемости БА составивший 36 миллионов человек в
2010 году. По прогностическим данным этот показатель удваивается каждые
20 лет и к 2030 году заболеваемость достигнет 66 миллион, а к 2050 году 115
миллион человек

4

. БА является результатом длительного, многолетнего

углубления нарушений когнитивных функций при прогрессирующего
нейродегенеративного процесса головного мозга. В зависимости от начала
проявлений болезни Альцгеймера, продолжительность болезни может
варьироваться от 3 до 20 лет.

С первых же дней независимости Узбекистан предпринял широкие меры

для того, чтобы обратить внимание на здоровье человека и обеспечить
качественную медицинскую помощь населению. Достигаются определенные
научные и практические достижения в области профилактики заболеваний,
наблюдаемые с когнитивными расстройствами, индивидуальный подход к их
лечению для улучшения здоровья населения. Несмотря на проведенные
масштабные меры, наблюдается определенные проблемы в реализации мер
по улучшению качества услуг здравоохранения, предоставляемых
населению. В настоящее время в соответствии со Стратегией Действий

5

в

пяти приоритетных направлениях для развития Республики Узбекистан на
2017-2021 годы вставлены задачи социальной защиты населения и
совершенствование системы здравоохранения, в том числе «повышение
качества и удобства оказания медицинских и медико-социальной услуги для
населения, формирование здорового образа жизни между населением». В
связи с этим, определение доклинических стадий БА, приводящих к
когнитивным нарушениям, дальнейшее развитие и совершенствование
системы медико-социальной помощи населения для обеспечения их
полноценной жизнедеятельности, обеспечение снижения показателей
заболеваемости населения и повышения продолжительности жизни
населения является актуальным направлением медицины.

В последнее десятилетие особое внимание были выделены на

нейрохимические биомаркеры при диагностики БА

6

. На ранних стадиях

заболевания, а особенно на доклинической стадии, диагностическая точность
различных биомаркеров заболевания очень низка и являются предметом
острых дискуссий среди специалистов неврологов. Развитие исследований в
области изучения биомаркеров БА откроют новую эру в диагностическом

4

Chan K.Y., Wang W., Wu J.J., Liu L., Theodoratou E., Car J. et al. Epidemiology of Alzheimer’s disease and other

forms of dementia in China, 1990-2010: a systematic review and analysis // Lancet. – 2013. – Vol. 381(9882). – P.
2016-2023.

5

Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021

годах.

6

Бурбаева Г.Ш., Бошка И.С., Терешкина Е.Б. и др. Роль глутаматдекарбоксилазы при болезни Альцгеймера

//Журнал неврологии и психиатрии. – Москва, 2014. - №4. – С.68-72

.

25

подходе к этому заболеванию. Следовательно, большую актуальную
значимость

имеет

прогнозирование

и

разработка

показателей

прогрессирования БА.

Данное диссертационное исследование в определенной степени служит

выполнению задач, определенных Постановлением Президента Республики
Узбекистан от 28 ноября 2011 г. №ПП-1652 «О мерах по дальнейшему
углублению реформирования системы здравоохранения» и Постановлением
от 20 июня 2017 г. №ПП-3071 «О мерах по дальнейшему развитию
специализированной медицинской помощи населению Республики
Узбекистан на 2017-2021 годы», а также в других нормативно-правовых
актах, связанные с этой деятельностью.

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий Республики Узбекистан.

Данное исследование

выполнено в соответствии с приоритетным направлением развития науки и
технологий республики V «Медицина и фармакология».

Степень

изученности

проблемы.

По

результатам

научных

исследований во всем мире из 47,5 миллионов человек с деменцией 60-70%
случаев наблюдалось БА. К подходу ранней диагностики БА входят
учитывание факторов риска развития болезни, оценка неврологического

статуса, лабораторные анализы и другие данные (Shaw L.M. et al, 2009). В
последние годы ведѐтся активный поиск неврологических, биохимических и
генетических биомаркеров БА с целью ранней диагностики этого
заболевания. В частности, были обнаружены ликворные биомаркеры,
связанные с ключевыми механизмами патологических процессов при БА
(Hampel H.et al, 2008; Jack C. et al,2008). В настоящее время наибольший
диагностический потенциал доказан для трѐх ликворных биомаркеров:
общего тау-протеина, изоформ бета- амилоида, в частности его 42-
аминокислотного варианта и для различных эпитопов фосфорилированного
тау-протеина (Hampel H.et al, 2010).

Проблема выявления биомаркеров в крови все еще недостаточно

изучена, так как кровь не находится в непосредственном контакте с мозгом.
Исследования в области биоинформатики и массовой спектометрии привели к
улучшению белкового анализа крови/плазмы. MALDI-qTOF и ion-trap MS, 2D
электрофорез и другие техники идентифицирующие протеины, показали
повышение некоторых специфичных протеинов в крови у больных с БА. К
ним относятся воспалительные медиаторы, такие как CFH, компоненты
комплементов С3, С4 и A2M (Zhang R. et al, 2004). Проведенные
исследования у трансгенных мышей позволиливыявить белки, таких как
кластерин, компонент комплемента C1R, α1- антитрипсин и рецептор EGF,
которые помогают при дифференцировке БА (Thambisetty M.et al, 2010).
Использование протеомиков позволило выявить шестикратное увеличение
окислительных маркеров повреждения, таких как окисленные формы
фибриногена и α1-антитрипсина (Butterfield D.A.et al, 2009; Choi J. et al, 2002;
Sultana R.et al, 2011). Недавние исследования выявили 18 белков в крови у

26

больных с БА (Кухарский М.С., 2013). Эти результаты могут ускорить

разработку новых биомаркеров при диагностике БА.

Несмотря на проведенные исследования, в зарубежной литературе, в

частности в Узбекистане, нет единого мнения о диагностических критериях
БА.

Соответственно,

усовершенствования

комплексных

методов

нейропсихологического, нейровизуализационного и нейробиохимического
исследования, которые дают возможность определить предементивных
стадий БА у пациентов с когнитивными нарушениями и при
прогрессировании риск на конверсию БА помогут обнаружить эту патологию
на ранних стадиях и предоставить открытиям новым диагностическим
возможностям. Это требует продолжения исследований по направлению к
этому вопросу.

Связь диссертационного исследования с планом научно

исследовательских работ.

Диссертационная работа выполнялась в рамках

прикладного Государственного научно-технического проекта Ташкентской
медицинской академии № 01.11.00.158 «Разработка новой технологии ранней
диагностики и прогнозирования болезни Альцгеймера».

Целью исследования

является оптимизация современных подходов к

диагностике у пациентов с болезнью Альцгеймера в ранних стадиях.

Задачи

исследования:

определить клинико-неврологической симптоматики и высшей корковой

деятельности у пациентов с ранней и поздней стадиями болезни Альцгеймера
и хронической ишемией мозга;

изучить состояние когнитивных функций у пациентов с ранней и

поздней стадиями болезни Альцгеймера и хронической ишемией мозга с
помощью специальных нейропсихологических шкал (Хачинский, MMSE,
Reisberg, CDR);

подтверждатъ структурно-морфологическое состояние головного мозга с

помощью МРТ исследование у пациентов с болезнью Альцгеймера и
хронической ишемией мозга и определение корреляционную взаимосвязь с
субъективными симптомами пациентов;

определить количества дегидроэпиандростерона сульфата (DGEA-s) в

сыворотке крови у пациентов с целью раннего выявления болезни
Альцгеймера и оценить еѐ в качестве скрининговой диагностики;

усовершенствовать диагностических критериев ранней диагностики

болезни Альцгеймера.

Объектом исследования

являются 52 пациентов с пресенильным типом

БА и 48 пациентов с сенильным типом БА, а также 100 пациентов
хронической ишемией мозга II-III ст. c сосудистой деменцией в возрасте от
40 до 90 лет и 30 практически здоровых добровольцев контрольной группы.

Предмет исследования:

специальные нейропсихологические шкалы,

сыворотки крови пациентов, результаты магнитно-резонансной томографии.

Методы исследования.

В диссертационной работе исследования проведены

с использованием общеклинических и анамнестических данных,

неврологические исследования с использованием нейропсихологических

27

шкал (ишемическая шкала Хачинского, шкала краткой оценки психического

статуса - Mini Mental State Examination (MMSE), шкала клинического
рейтинга деменции - Clinical Dementia Rating scale (CDR), шкала общего
ухудшения - Global deterioration scale, GDS), нейровизуализационное (МРТ
головного мозга) исследование, иммуноферментный анализ определяющий
количественные показатели дегидроэпиандростерона сульфата (ДНЕА-с, с
катализатором Fe2+) в сыворотке крови у пациентов до и после окисления с
катализатором, статистических методов исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем: доказана

разитие и прогрессирование гипо- и амнестические состояния в ранних
стадиях заболевания у пациентов с БА и их связь с изменениями высшей
корковой функцией;

выявлена взаимосвязь между нарастанием углубления показателей

наружной гидроцефалии, диффузной атрофии коры, атрофия медиальной
поверхности височной области и гиппокампа при МРТ головного мозга и

прогрессированием нейродегенеративным процессом при поздних стадиях
БА;

количественный показатель уровня биомаркера ДГЭА-с в крови имеет

большое значение при ранней диагностики БА, доказана оповещение этих
признаков о наличии риска БА при незначительных клинических признаков и
роль при дифференциальной диагностики когнитивных нарушений при
ХИМ;

усовершенствованы ранние диагностические критерии на основе

показателей нейропсихологического, нейровизуализационного и лабораторно
иммуноферментного исследования когнитивных нарушений при БА и ХИМ.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

комплексное применение клинического, нейровизуализационного и
иммуноферментного методов исследования позволила дифференцировать
патологический процесс в зависимости от нейродегенеративного процесса.

Достоверность полученных результатов исследования

обосновывается

использованием современных методов и средств, проведением на основе
клинических, инструментальных, иммуноферментных и статистических
методов исследования; обработкой всех цифровых данных исследования с
использованием современных компьютерных технологий, адекватностью
полученных результатов теоретических и практических исследований;
внедрением в практическую деятельность; обсуждением результатов
исследований на республиканских и международных научных конференциях.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная

значимость результатов исследования основывается на раннюю диагностику

БА в мире, которая является предметом научных исследований, а также не

только своевременным началом симптоматического лечения, а

необходимости обеспечения социальной и психологической поддержки

больным и их родственникам по мере прогрессирования болезни. БА

характеризуется долговременной инвалидностью, высокими затратами на

28

лечение и уход за пациентом. Общая стоимость ухода за текущими
пациентами зависит от стадии прогрессирования заболевания. Высокая
стоимость ухода за пациентами с тяжелыми стадиями связана с тем, что
пациентов помещают в специализированные учреждения. Основные
экономические затраты пациентов с ранними и среднеми степенями тяжести
БА зависят от времени прогрессирования заболевания до средней и тяжелой
стадии. Ранняя диагностика и своевременное лечение БА могут
способствовать экономии денежные средства не только пациентам, но и в
государственном уровне, а также улучшению качества жизни пациентов.

Практическая значимость результатов исследования объясняется

высокой эффективностью (12%) при определении диагностического
биомаркера в сыворотки крови с использованием нейропсихологических
шкал (Хачинский, MMSE, Reisberg, CDR) и методов нейровизуализации.
Практическая значимость результатов исследования позволит оптимизацию

раннего выявления и прогнозирования БА с внедрением разработанных
диагностических процедур.

Внедрение результатов исследования.

На основании полученных

научных результатов по разработки тенденций новых подходов ранней
диагностики БА: разработана методические рекомендации «Внедрение новых
способов ранней диагностики болезни Альцгеймера (пресенильная деменция
альцгеймеровского

типа)»

на

основе

комплексного

исследования

состоящиеся

из

нейропсихологического,

нейровизуализационного,

иммуноферментного методов пациентов с когнитивными нарушениями и
внедрены в практическую деятельность здравоохранения (справка №8H-g/13
Министерства здравоохранения от 15 марта 2016г.), данная методическая
рекомендация предоставляет возможность усовершенствовать раннюю
диагностику и диагностику БА; по результатам ранее определение и
дифференцированному подходу БА были внедрены в практическую
деятельность

1-Наманганскую

городскую

клиническую

больницу

Наманганской области и 7-городскую клиническую больницу города
Ташкента (справка №8H-g/13 Министерства здравоохранения от 15 марта
2016г.). В результате внедренных рекомендации дали возможность раннюю
диагностику БА, определение группы риска развития БА, улучшение течение
и прогноз заболевания, улучшение качества жизни пациентов, уменьшение
госпитализации пациентов на 18 процентов и осложнений болезни на 28
процентов.

Апробация

результатов

исследования.

Результаты

данного

исследования были обсуждены, в том числе, на 3 международных и 2
республиканских научно-практических конференциях.

Опубликованность результатов исследования.

По теме диссертации

всего опубликовано 26 научных работ, из них 7 научных статей, в том числе 5
в республиканских и 2 в зарубежном журнале, рекомендованных Высшей
аттестационной комиссией Республики Узбекистан для публикаций
основных научных результатов диссертаций.

29

Структура и объем диссертации.

Структура диссертации состоит из

введения, пять глав, заключения, списка использованной литературы. Объѐм
диссертации составляет 119 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Вo введении

обосновывается актуальность и востребованность

проведенного исследования, цель и задачи исследования, характеризуются
объект и предмет, показано соответствие исследования приоритетным
направлениям развития науки и технологий республики Узбекистан,
излагается научная новизна и практические результаты исследования,
раскрываются научная и практическая значимость полученных результатов,
внедрение

в

практику

результатов

исследования,

сведения

по

опубликованным работам и структуре диссертации.

В первой главе диссертации

“Современные представления о болезни

Альцгеймера и молекулярные основы нарушений когнитивных
процессов”

приводится обзор литературы. В обзоре проанализированы

основные факторы риска развития БА. Раскрыты вопросы биохимических
механизмов развития БА. Дается клиническая оценка больных с БА.
Отражены проблемы ранней диагностики БА.

Во второй главе диссертации

“Общая характеристика клинического

материала и методов обследования”

описаны материалы и методы

исследования применяемые в данной работе. В проспективное исследование
вошли 200 больных с когнитивными нарушениями, разделенные на 3 группы:

В 1-группу включены 52 больных с пресенильным типом БА (21 мужчин

(40,4%) и 31 женщин (59,6%)) в возрасте до 65 лет (средний возраст
57,3±0,75 лет) (МКБ10- G30.0). Критериями включения в подгруппу
пресенильной деменции были:

- нарушения когнитивных функций с соответствием критериям болезни

Альцгеймера, начинающиеся в возрасте 40-65 лет;

- присутствие, по меньшей мере, 1 из следующих признаков: -

относительно быстрое начало и прогрессирование; - помимо нарушений
памяти наличие афазии (амнестической или сенсорной), аграфия, алексия,
акалькулия или апраксия.

2-группу включены 48 больных с сенильным типом БА (22 мужчин

(45,8%) и 26 женщин (54,2%)) в возрасте старше 65 лет (средний возраст
70,4±0,72 лет) (МКБ10- G30.1). Критериями включения были:

- нарушения когнитивных функций с соответствием критериям болезни

Альцгеймера, начинающиеся в возрасте после 65 лет;

- присутствие, по меньшей мере, 1 из следующих признаков: - очень

медленное, постепенное начало и прогрессирование; - превалирование
нарушений памяти над когнитивными нарушениями.

3-группа - в условно-контрольную группу включены 100 больных с

хронической ишемией мозга (ХИМ) ДЭ II-III ст. c cосудистой деменцией (37
мужчин (37%) и 63 женщин (63%)) в возрасте от 43 до 92 лет (средний

30

возраст 67,2±1,06 лет) (МКБ10- F01.3). Критериями включения в подгруппу
сосудистой деменции были: когнитивные нарушения у лиц любого возраста,
которое причиной развития могут быть множественные инфаркты,
единичный инфаркт, локализованный в стратегической зоне, поражение
мелких сосудов на фоне артериальной гипертензии, геморрагический
инсульт.

Сравнение результатов исследований проводили с контрольной группой, в

которую вошли 30 здоровых добровольцев (10 мужчин (33,3%) и 20 женщин

(66,7%), сопоставимых по возрасту (средний возраст 58,5±1,03 лет) и полу.

Критериями включения являлось отсутствие субъективных жалоб и Градация

по возрасту и полу всех обследуемых приведены на рисунке 1.

объективной неврологической симптоматики.

100

0

40-49

лет

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85-89

более

90 лет

Контрольная группа Мужчины Контрольная -группа Женщины

лет

лет

лет

лет

лет

лет

лет

лет

3-группа Мужчины 3--группа Женщины

Рисунок 1. Распределение всех пациентов, страдающие когнитивными

нарушениями и контрольной группы по возрасту и полу (%).

Всем

больным проводилось клинико-неврологическое обследование по
стандартной методике. С целью выявления когнитивной дисфункции всем
больным были проведены нейропсихологические исследования с
использованием специальных шкал (Хачинский, MMSE, CDR, Reisberg). Для
определения этиологии когнитивных нарушений, состояние церебральной
структуры, локализацию анатомического субстратабольным проводилось
нейровизуализационное исследование при помощи МРТ головного мозга.
При этом использован аппарат «OPART» Toshiba открытого типа с
напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла.

Проведено иммунологическое исследования сыворотки крови больных

для определения биомаркера БА. Определение дегидроэпиандеростерона
сульфата (ДГЕА-с) осуществляли с помощью коммерческих наборов
ImmunoFA-DGEA-S. Уровень ДГЭА в сыворотке крови определено с
помощью окисления катализатором Fe2+ и сопоставлена результаты
концентрации ДГЭА до и после окисления.

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью

методов вариационной статистики, включающих вычисление средней
арифметической величины (М), ошибки средней арифметической величины

31

(m), выражающей надежность полученной средней величины изучаемого
признака, коэффициента линейной корреляции (r), t-доверительного
коэффициента (критерий достоверности различия Стьюдента-Фишера).
Достоверность различий средних оценивалась на основе критерия Стьюдента
при 95% доверительном интервале (p<0,05).

В третьей главе диссертации

«Клиническая характеристика больных

нейродегенеративными

заболеваниями

альцгеймеровского

типа»

приведены результаты клинико-неврологического и нейропсихологического
исследований больных с БА и ХИМ.

В 1-таблице приведены результаты наблюдаемых жалоб больных при

клиническом исследовании. При объективном исследовании пациентов

альцгеймеровского

типа

проявлено

специфичное

«удивление

по

Альцгеймеру» (большое открытия глаз - 35%, мимика удивления – 41%,
малое мигание глазами – 39%).

Результаты исследования высшей корковой функции у пациентов с

когнитивными нарушениями приведены на рисунке 2.

Таблица 1

Результаты исследований жалоб пациентов всех групп

Жалобы пациентов

Группы

1-группа*

2-группа * 3- группа*

абс. %

абс.

%

абс. %

снижение пациентов

48 92,3

48

100

75

75

нарушение сна

32 61,5

30

62,5

65

65

снижение настроения

17 32,7

23

47,9

63

63

эмоциональное лабилность

21 40,3

16

33,3

76

76

снижение работоспособности

26

50

46

95,8

61

61

снижение внимания

38

73

46

95,8

52

52

несистемное головокружение

23 44,2

40

83,3

75

75

повышенная утомляемость

36 69,2

39

81,2

51

51

непропорциональность идей

42 80,7

47

97,9

48

48

тошнота

16 30,7

23

47,9

44

44

шум в голове

23 44,2

19

39,5

78

78

головная боль

30 57,7

12

25

73

73

возбудимость

24 46,1

11

22,9

46

46

повышение АД

8

15,3

6

12,5

83

83

недержание мочи

6

11,5

35

72,9

42

42

вынужденный плач

5

9,6

9

18,8

51

51

нарушения равновесия и
движения

9

17,3

38

79,1

46

46

*р<0,05

32

3-группа

2-группа

1-группа

Рисунок 2. Результаты исследований высших

корковых функций у пациентов всех групп

Для более точного определения когнитивных функций использовались

специальные нейропсихологические шкалы (Хачинский, MMSE, CDR,
Reisberg). Использование шкалы Хачинского позволило дифференцировать
сосудистую причину когнитивных нарушений и позволило рандомизировать
больных по группам не только по клиническим симптомам и синдромам, но и
по результатам тестирования по шкале Хачинского. Результаты исследования
приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Обследование когнитивных функций по шкале Хачинского

Сумма

баллов

Распределение обследуемых по группам

1-группа

2-группа

3-группа

Всего

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

M±m

M±m

M±m

M±m

≤ 4

45

22,5

40

20,0

-

-

85

42,5

3,62±0,07

3,05±0,12

-

3,35±0,08

4–7

7

3,5

8

4,0

-

-

15

7,5

5,29±0,20

5,25±0,17

-

5,27±0,12

≥ 7

-

-

-

-

100 50,0 100 50,0

-

-

10,9±0,14

10,90±0,14

Всего

52

26,0

48

24,0 100 50,0 200 100

3,85±0,10

3,42±0,16

10,9±0,14

7,27±0,27

Примечание: р<0,01

Как видно из таблицы 2 у 7 (3,5%) пациентов в 1-группе и у 8 (4%)

пациентов в 2-группе с БА наблюдались распределение баллов в «серой
зоне», т.е. в промежутке от 4 до 7, что не позволяет с уверенностью, согласно
шкале Хачинского, диагностировать у данных пациентов причину
нейродегенеративных расстройств. Кроме того, распределение баллов по

33

шкале Хачинского может подразумевать наличие деменции смешанного
генеза, обусловленной как сосудистым, так и нейродегенеративным
фактором. Доля таких пациентов в наших исследованиях составила 7,5% в
группах с диагностированной БА. Это позволяет сделать вывод о
недостаточности шкалы Хачинского для диагностирования БА и требует
применения дополнительных методов у больных с нейродегенеративной
патологией для повышения эффективности и диагностической значимости
использования шкалы Хачинского.

Для определения стадий когнитивных нарушений проведено обследование с

шкалой MMSE у пациентов. Результаты обследования пациентов по каждому

показателю шкалы MMSE указаны в таблице 3.

Таблица 3.

Обследование когнитивных функций по шкале MMSE

Стадии

нарушений

когнитивны

х функций

по шкале

MMSE

Распределение обследуемых по группам

1-группа 2-группа 3-группа

контр.

группа

Всего

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

M±m

M±m

M±m

M±m

M±m

нарушения

когнитивн

ых

функций

отсутствует

-

-

-

-

-

-

30

13 30

13

-

-

-

28,83±0,14

когнитивн

ые

нарушения

-

-

-

-

6

2,6

-

-

6

2,6

-

-

24,67±0,37

-

24,67±0,37

деменция

легкой

2

0,9

-

-

20 8,7

-

-

22 9,6

степени

выраженност

и

20,50±0,50

-

21,55±0,25

-

21,55±0,25

деменция

умеренной

степени

выраженност

и

22 9,6 18 7,9 45 19,5

-

-

85 37,0

13,18±0,39 12,33±0,37 14,16±0,30

-

13,58±0,22

тяжелая

деменция

28 12,2 30

13

29 12,6

-

-

87 37,8

7,93±0,34 7,77±0,35 8,59±0,24

-

8,14±0,18

Всего

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13 230 100

10,63±0,51 9,48±0,41

4 28,83±0,14 14,4±0,48

Примечание: р<0,01

Как видно из таблицы 3, начальные проявления когнитивных расстройств

наблюдались в группах 1 и 3. В контрольной группе не наблюдалось

когнитивных нарушений. При обследовании всех пациентов количество

пациентов с умеренными и тяжелыми деменциями составляло намного

больше (соответственно 37,0% и 37,8%). Эти показатели

34

свидетельствуют о недиагностировании ранних стадий когнитивных
нарушений.

Следующей из использованных нами шкал является клиническая

рейтинговая шкала деменции - Clinical Dementia Rating scale (CDR).
Результаты исследований указаны в таблице 4.

Таблица 4.

Обследование когнитивных функций по шкале CDR

Стадии развития

деменции по

шкале CDR

Распределение обследуемых по группам

1-группа

2-группа

3-группа

контрол

ьн.

группа

Всего

абс. % абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс. %

нет слабоумия

(CDR-0)

-

-

-

-

-

-

30

13

30

13

сомнительная

деменция

(CDR-0,5)

-

-

-

-

2

0,9

-

-

2

0,9

мягкая деменция

(CDR-1)

16 7,1

1

0,5

24 10,4

-

-

41 18,0

умеренная

деменция (CDR-2)

18 7,8

17

7,4

45 19,5

-

-

80 34,7

тяжелая

деменция

(CDR-3)

18 7,8

30

13

29 12,6

-

-

77 33,4

Всего

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13

230 100

Примечание: р<0,01

При исследовании с помощью шкалы CDR определены средние

показатели баллов по группам: 1-группа – 2,04±0,11, 2-группа - 2,60±0,08 и 3-
группа–2,02±0,08 (p<0,01).

Таблица 5.

Обследование когнитивных функций по шкале GDS

Стадии по шкалеGDS

Распределение обследуемых по группам

1-группа

2-группа

3-группа

контрол

ьн.

группа

Всего

абс. % абс. % абс. % абс.

%

абс. %

1 – норма

-

-

-

-

-

-

30

13

30

13

2 – субъективные

когнитивные нарушения

-

-

-

-

8

3,5

-

-

8

3,5

3 – легкие
когнитивные
нарушения

3

1,3

-

-

19

8,3

-

-

22

9,6

4 – умеренные

когнитивные нарушения

10 4,3

-

-

35 15,2

-

-

45 19,5

5 – умеренно тяжелые
когнитивные
нарушения

11 4,8

7

3,3

13

5,4

-

-

31 13,5

6 - тяжелые

когнитивные нарушения

16 7,1 14

5,8

16

7,1

-

-

46

20

7 – крайне тяжелые

когнитивные нарушения

12 5,2 27 11,8

9

3,9

-

-

48 20,9

Всего

52 22,7 48 20,9 100 43,4 30

13

230 100

р<0,01

35

При обследовании пациентов в группах по шкале GDS выявили у 30

(13%) пациентов легкие когнитивные нарушения и у 125 (54%) пациентов
тяжелые когнитивные нарушения (таблица 5). Средние показатели баллов по
группам при исследовании с помощью шкалы GDSбыли следующие: 1-
группа – 5,46±0,17, 2-группа –6,42±0,11 и 3-группа –4,37±0,14 (p<0,01).

Таким образом, диагноз когнитивных нарушений должен основываться

на

комплексно

полученных

клинических,

неврологических

и

нейропсихологических данных. А также в установлении сосудистого
характера когнитивных нарушений большую роль играет анамнез
заболевания, наличие факторов риска цереброваскулярной патологии,
характер течения заболевания, временная связь когнитивных расстройств и
сосудистой патологии головного мозга. Наибольшую сложность при
дифференциальной диагностике представляет установление диагнозов при
ранних стадиях БА, в связи с этим поэтому разработка новых методов с
использованием биомаркеров диагностическими значениями для ранней
диагностики нейродегенеративных процессов требует актуальности.

В четвертой главе

«Особенности нейровизуализационных нарушений

при деменций альцгеймеровского типа и сосудистого генеза»

диссертации

приводятся нейровизуализационные нарушения при БА и ХИМ с сосудистой
деменцией.

Для подтверждения этиологического фактора когнитивных нарушений

86 больным проводили МРТ. У всех пациентов с БА на изображениях
выявлялось расширение ликворных пространств (95%), то есть имелась
наружная (85%) и внутренняя (78%) гидроцефалия, которая у дементных
больных является косвенным признаком атрофии. Внутренняя гидроцефалия
проявлялась расширением всех отделов боковых (79%) и третьего
желудочков (81%). В 7 % случаев наблюдалось асимметричное расширение
тел, лобных или затылочных отделов боковых желудочков, в 28 % случаев
была выявлена асимметрия их височных отделов. Наружная гидроцефалия
проявлялась расширением борозд и конвекситального субарахноидального
пространства (86%). В наибольшей степени были расширены Сильвиевы
борозды (73%), в меньшей степени-борозды затылочных долей (60%). Ни у
одного из пациентов не было признаков поражения белого вещества
височных долей, таламуса.

МРТ картина при пресильном типе БА (92%) складывалась в основном

из МРТ признаков гидроцефалии. У 16 (53,3%) пациентов наблюдалось

патологическое расширение Сильвиевы борозды и борозды теменных долей,
наименьшей степени борозды затылочных долей. Наружная гидроцефалия
была более выражена, чем внутренняя. Очаговые изменения в подкорковых
структурах были выявлены у 9 пациентов (30%). Из них 4 человек (13,3%)
имели единичные мелкие очаги, 5 (16,7%) многоочаговое поражения. У
пациентов с многоочоговым поражением в одной зоне в других зонах
выявлялись мелкие единичные очаги. Была проаналиризована частота
изменений в перивентрикулярном и глубоком белом веществе лобных,
теменных, височных, затылочных долей и подкорковых ядрах по количеству

36

случаев единичного и многоочагового поражения. Эти данные представлены
в таблице 6.

Многоочаговое поражение лобных долей выявлялось одинаково часто

как слева (n=4, 25%), так и справа (n=4, 25%), единичные очаги чаще
определялись справа (n=5, 31,3%) в глубоком белом веществе. В теменных
долях

значительно

чаще

встречалось

многоочаговое

поражение

перивентрикулярного белого вещества (n=4, 25%), поражение глубокого
белого вещества преобладало слева (n=1, 6,3%). В затылочных долях
изменения выявлялись преимущественно в перивентрикулярном белом
веществе (n=5, 31,3%). В подкорковых ядрах преобладали единичные очаги
(n=4, 25%) и левостороннее поражение (n=4, 25%).

Таблица 6.

Частота очаговых изменений в больших полушариях и подкорковых

ядрах у пациентов с пресильным типом БА

Область поражения

Вид поражения

Единичные очаги

Многочаговое

поражение

абс.

%

абс.

%

Большие

полушария

Лобные доли

7

43,8

8

50,0

Теменные доли

3

18,8

5

31,3

Затылочные доли

1

6,3

5

31,3

Подкорковые ядра

3

4

25,0

1

Проведен анализ частоты очагового поражения в зависимости от пола

пациентов. Очаговое поражение было выявлено у 2 мужчин (9,5% всех
мужчин с пресильным типом БА) и 2 женщин (6,5% всех женщин с
пресильным типом БА). Многоочаговые изменения выявлены у 2 мужчин
(9,5% всех мужчин с пресильным типом БА) и 3 женщин (9,7%всех женщин
с пресильным типом БА).

Была проанализирована связь между выраженностью подкоркового

поражения с клиническими характеристиками (возрастом пациентов,
тяжестью деменции, артериальной гипертензии). Результаты проведенного
корреляционного анализа представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Значения коэффициента корреляции (r) и уровня значимости (p) в

группе больных с пресенильным типом БА

Анализируемая связь

r

p

Суммарная

оценка

поражения

подкорковы

х структур

Возраст

0,21

0,032

Стадии деменции

0,13

0,19

Наличие АГ

0,06

0,56

Гидроцефалия

Поражение подкорковых структур

0,036

0,71

Нарушение когнитивных функций

0,029

0,002

Примечание: выделены значения р<0,05

37

Из таблицы 7 следует, что значимой корреляции между суммарной

оценкой поражения подкорковых структур, с одной стороны, тяжестью
деменции и наличием артериальной гипертензии – с другой, не было. В то же
время выявлена корреляция между выраженностью поражения подкорковых
структур и возрастом. Анализ связи между выраженностью гидроцефалии и
подкорковым поражением, выраженностью гидроцефалии и тяжестью
деменции показал, что значимой корреляции между поражением
подкорковых структур и гидроцефалией не было (r=0,036, р=0,71). В тоже
самое время имелась значимая корреляция между выраженностью
гидроцефалии и нарушением когнитивных функций (r=0,029, р=0,002).

В группе больных проводивших МРТ с сенильным типом БА,

состоящий из 24 человек, у 8 пациентов (33,3%) при МРТ выявлялись только
наружная и внутренняя гидроцефалия. Значения показателя гидроцефалии
находилась в диапазоне 20-50 баллов, при средним показателе 29,5±7,3.
Гидроцефалия была в большей степени выражена в височной области, в
меньшей – в затылочной. Наружная гидроцефалия была более выражена, чем
внутренняя. У остальных 16 пациентов (66,7%) МРТ картина складывалась
из признаков гидроцефалии и поражения подкорковых структур. У этих
пациентов также гидроцефалия в большей степени была выражена в
височной области, наименьшей – в затылочной. Значения показателя
гидроцефалия находились в диапазоне 16-43 баллов при среднем значении

28,6±7,5. 4 пациентов (15%) имели единичные мелкие очаги в одной или
нескольких зонах изучения. Многоочаговое поражения одной или нескольких
зон изучения выявлено у 11 пациентов (49%). Было проанализировано
распределение очагов в белом веществе лобных, теменных, височных,
затылочных долей, подкорковых ядрах по количеству случаев единичного и
многоочагового поражения. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8.

Частота очаговых изменений в больших полушариях и подкорковых

ядрах у пациентов с сенильным типом БА

Область поражения

Вид поражения

Единичные очаги

Многочаговое

поражение

абс.

%

абс.

%

Большие

полушария

Лобные доли

5

20,8

9

37,5

Теменные доли

8

33,4

9

37,5

Затылочные доли

5

20,8

7

29,1

Подкорковые ядра

2

5

20,8

4

Многоочаговое поражение чаще выявлялось у белого вещества

теменных долей. В лобных долях преобладало поражение глубокого белого
вещества, в теменных, затылочных долях значительно чаще определялось
многоочаговое поражение перивентрикулярного белого вещества. Частота

38

единичных очаговых изменений в подкорковых ядрах была больше справа,
множественные очаги чаще встречались слева.

Была проанализирована частота очагового поражения в зависимости от

пола пациентов. Единичные очаги были выявлены у 3 мужчин (13,7% всех
мужчин с сенильным типом БА) и 4 женщин (15,4% всех женщин с
сенильным типом БА). Многоочаговые изменения в одной или более зон
измерения – у 4 мужчин (18,2% всех мужчин с сенильным типом БА) и 5
женщин (19,2% всех женщин с сенильным типом БА).

Проведен корреляционный анализ между поражением подкорковых

структур с клиническими данными (возрастом больных, тяжесть деменции,
наличие артериальной гипертензии). Результаты корреляционного анализа
представлены в таблице 9.

Таблица 9

Значения коэффициента корреляции (r) и уровня значимости (p) в

группе больных с сенильным типом БА

Анализируемая связь

r

p

Суммарная

оценка

поражения

подкорковы

х структур

Возраст

0,08

0,39

Стадии деменции

0,135

0,15

Наличие АГ

0,08

0,38

Гидроцефалия

Поражение подкорковых структур

0,37

0,03

Нарушение когнитивных функций

0,19

0,26

Примечание: выделены значения р<0,05

Из таблицы 9 следует, что значимой корреляции между суммарной

оценкой

поражения

подкорковых

структур

и

рассматриваемыми

клиническими характеристиками, а также возрастом, не было. В 2-группе
пациентов с многоочаговыми поражением была выявлена значимая
корреляция между гидроцефалией и степенью поражения подкорковых
структур (r=0,37, р=0,03). Зависимость между тяжестью деменции и
выраженностью гидроцефалии не прослеживалась (r=0,19, р=0,26).

В 3 группе расширение борозд и субарахноидальных ликворных

пространстввыявлялось у 40,7% больных с СД. При этом выраженная
корковая атрофия наблюдалисьтолько у 6,6% пациентов. Внутренняя
гидроцефалия была обнаружена у больных СД в 84,6%. Отдельно
рассматривали лейкоареоза, который выражает процесс хронической ишемии
в головном мозге. Частота встречаемости лейкоареоза приведены в таблице
10.

Как видно из таблицы 10, при всех формах СД у задних рогов боковых

желудочков с различной частотой встречался лейкоареоз. В то же время при
безинсультном течении деменции, диффузное разрежение белого вещества
определялось в подавляющем большинстве случаев (90,4%), и в ряде
наблюдений достигало значительной выраженности (42,4%).

39

Таблица 10.

Частота встречаемости лейкоареоза в головном мозге.

Форма течения СД

лейкоареоз

задних рогов

боковых

желудочков

суправентрикулярн

ый лейкоареоз

субкортикально

го лейкоареоз

У

ме

ре

нн

ы

й

В

ы

ра

же

нн

ы

й

Все

го

Уме

ренн

ый

Выр

ажен

ный

Всег

о

Ум

ере

нн

ый

Вы

ра

же

нн

ый

Вс

его

Безинсультная

48,4 42,0 90,4

20,0

16,1

45,1

38,8 45,2 84,0

Корковая

41,7 16,7 58,4

16,7

4,2

20,9

29,2 25,0 54,2

Подкорковая

75,0 25,0 100,0 12,5

12,5

25,0

50,0 37,5 87,5

Стратегическая

41,7 25,0

66,7

16,7

25,0

41,7

25,0 50,0 75,0

Постгеморрагическая 50,0 16,7 66,7

33,3

16,7

50,0

33,3 33,4 66,7

Смешанная

42,9

-

42,9

-

-

-

28,6

-

28,6

Контроль

-

16,7 16,7

-

-

-

-

16,7 16,7

Таким образом, наиболее целесообразно использование метода МРТ,

которая

является

методом

нейровизуализации,

с

клиническими,

неврологическими, нейрофизиологическими, лабораторными методами. В
результате комплексного применения этих методов можно определить
различие между нейродегенеративными процессами в головном мозге и
сосудистой деменцией.

а)

б)

в)

Рисунок 3.

Структурные изменения головного мозга при режиме Т1ЮТ: а –

1-группа: проявление гидроцефалии сформированный в результате

нейродегенеративного процесса, пациент Н., 56 лет; б – 2- группа:

единичные очаговые изменения и изменения перивентрикулярного

белого вещества затылочной области, пациент О., 72 года; в – 3-

группа:суправентрикулярный лейкоареоз и мелкие ишемические очаги,

пациент М., 70 лет.

В пятой главе

«Оценка лабораторных данных пациентов с

хронической ишемией мозга с сосудистой деменцией и болезнью
Альцгеймера»

диссертации приводится лабораторные иммуноферментные

показатели показатели сыворотки крови у обследуемых всех групп.

Нами было определено уровень дегидроэпиандеростерон сульфат

(ДГЕА-с) в крови пациентов для выработки соответствующего диагноза или

40

отнесение пациента к группе риска развития БА. Для проведения наших
исследований было отобрано 134 больных с верифицированными диагнозами
пресенильный тип БА (n=32), сенильный тип БА (n=33) и хроническая
ишемия мозга (n=69), а также 20 добровольцев из контрольной группы.
Результаты исследований биомаркера в крови приведены в таблице 11.

Таблица 11.

Результаты определения биомаркера у исследуемых (n=154)

Группы

Дегидроэпиандеростерон

сульфат (ДГЕА-с), мкмоль/л

до окисления

после окисления

1- группа (n=32)

2,13±0,12

2,41±0,15

2- группа (n=33)

1,81±0,16

1,97±0,16

3- группа (n=69)

2,38±0,19

3,90±0,23

Контрольная группа (n=20)

3,05±0,08

5,64±0,12

Окисление сыворотки крови для определения уровня ДГЭА привело к

резкому повышению уровней ДГЭА в третьей и контрольной группах, в то
время как в сыворотке пациентов с болезнью Альцгеймера повышение
уровня либо не наблюдалось, либо было незначительным. Наши результаты
показывают, что тест на образование дегидроэпиандростерона методом
окисления крови может быть использован для диагностики болезни
Альцгеймера на самой ранней ее стадии и для мониторинга эффективности
терапии и прогрессии заболевания.

В первой группе (n=32) у 5 (16%) пациентов анализ результатов не

подтверждают диагнозы БА и составила в среднем ДГЭА до окисления
2,3±0,28 мкмоль/л, после окисления 3,28±0,51 мкмоль/л. Эти показатели
утверждают о других этиологиях когнитивных расстройств. У 27 (84%)
пациентов результаты анализов показали в среднем ДГЭА до окисления
2,1±0,14 мкмоль/л, после окисления 2,3±0,14 мкмоль/л. Эти показатели
подтверждают диагнозы БА и наши результаты позволяет применение
данного метода тестирования для проведения раннюю диагностику и

повышать эффективность терапии.

В 2-группе исследовано биомаркер сыворотки крови у 33 пациентов и

результаты подтверждали диагноз БА: уровень ДГЭА в среднем до окисления
1,81±0,16 мкмоль/л, после окисления 1,97±0,16 мкмоль/л

В 3-группе (n=69) у 60 (87%) пациентов результаты анализов показали в

среднем ДГЭА до окисления 2,59±0,23 мкмоль/л, после окисления 4,34±0,24
мкмоль/л; у 9 (13%) пациентов результаты анализов показали в среднем
ДГЭА до окисления 1,40±0,20 мкмоль/л, после окисления 1,53±0,19
мкмоль/л. Точнее, в 3-группе у 9 (13%) пациентов выявлены изменения
результатов, соответствующие БА. Эти показатели демонстрируют
эффективность комплексного применения лабораторной диагностики при
вставлении диагноза и проведения лечебной мероприятии.

Таким образом, резкое повышение ДГЕА-с на 2-3 раза (разница между

уровнями ДГЕА-с до и после окисления более 1,0 мкмоль/л)

41

свидетельствовало о развитии у пациента хронической ишемии мозга. А
также незначительные изменения уровня ДГЭА-с до и после окисления
(разница между уровнями ДГЕА-с до и после окисления менее 1,0 мкмоль/л)
или без изменения его уровня свидетельствовало о развитие БА. Эти данные
позволяют нам дифференцировать БА от ХИМ в комплексном применении
иммуноферментного метода при затруднении вставления диагноза болезни
Альцгеймера.

ВЫВОДЫ

1. При исследовании пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой

деменцией наблюдено заметные когнитивные нарушения пациентов с
преобладанием гипо- ѐки амнезия (100%) во всех группах, апраксия (83,3%),
алексия (75%), агнозия (78%) ва аграфия (80%) в I и II группах. При этом
очаговые неврологические симптомы чаще наблюдались у пациентов III
группы, чем в группах I и II (р <0,05).

2. При исследовании когнитивных функций с применением

специальными нейропсихологическими (Hachinsky, MMSE, Reisberg (GDS),
CDR) шкалами не показали статистические достоверные разницы у
пациентов I и II группы (р<0,01), так как наблюдено статистические
достоверные разницы при сравнении пациентов с ХИМ сосудистой
деменцией (р<0,05).

3. При МРТ обследовании головного мозга у всех пациентов с БА

наблюдались диффузная атрофия коры головного мозга, наружная и
внутренняя гидроцефалия (свидетельствует о наличии атрофии головного
мозга), у 50% пациентов (33% наблюдений сенильным типом БА, 17% -
пресенильным типом БА) выявлены изменения в белом веществе и
подкорковых ядрах, очагового или диффузного характера. Практически у
всех больных с сосудистой деменцией выявлены диффузные изменения

белого вещества (лейкоареоз) и расширение боковых желудочков и борозд.
Наличие множественных лакунарных ишемический очагов в белом веществе
полушарий.

4. При исследовании уровня ДГЭА в сыворотке крови до и после

окислением при помощи катализатора привело к незначительному либо
отсутствия повышении уровня ДГЭА в 1 и 2 группе, в то время как резко
повысилась уровень ДГЭА в 3 группе. Предлогаемый нами новый
диагностический метод показал дифференциальную диагностику БА.

5. Комплексный диагностический метод (клинико-неврологический,

нейровизуализационный и иммуноферентный) исследования для врачей ВОП
и неврологов позволил определить причины деменций различного генеза,
своевременно вставить диагноз и применение лечебные мероприятия.

42

SCIENTIFIC COUNCIL AWARDING SCIENTIFIC DEGREES
DSc.27.06.2017.Tib.31.01 AT THE TASHKENT INSTITUTE OF

POSTGRADUATE MEDICAL EDUCATION

TASHKENT MEDICAL ACADEMY

TOLIBOV DILSHOD SIROJOVICH

OPTIMIZATION OF APPROACHES TO DIAGNOSTICS OF EARLY

FORMS OF ALZHEIMER`S DISEASE:

CLINIC-NEUROVISUALIZATION PARALLELS

14.00.13 - Neurology

DISSERTATION ABSTRACT OF DOCTOR OF PHILOSOPHY (PhD)

ON MEDICAL SCIENCES

ТASHKENT – 2017

43

The theme of doctor of philosophy (PhD) was registered at the Supreme Attestation

Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under the number
B2017.1.PhD/Tib77.

The doctoral (PhD) dissertation has been prepared at the Tashkent institute of postgraduate medical

education.

The abstract of the dissertation is posted in two (Uzbek, Russian, English (resume)) languages on

the website of Scientific Council www.

tipme.uz

and on the website of “Ziyonet” informational and

educational portal www.ziyonet.uz.

Scientific consultants: Rakhimbaeva Gulnora Sattarovna

Doctor of medical sciences, professor

Official opponents

:

Madjidova Yakutkhon Nabievna

Doctor of medical sciences, professor

Alimov Ulugbek Xudoyarovich

Doctor of medical sciences, professor

Leading organization:

Kazakh National Medical University named by S.D.

Asfendiyarov

The defense will take place «___» __________2017 ___ at _____ at the meeting of Scientific

Council at the Scientific Council No DSc.27.06.2017.Tib.31.01 at the Tashkent Institute of Postgraduate
Medical Education (Address: 100007, Uzbekistan, Tashkent, street Parkent, 51. Phone/fax: (+99871)
2681744, e-mail: info@tipme.uz).

The doctoral (PhD) dissertation is reviewed at the Information Resource Centre of the Tashkent

Institute of Postgraduate Medical Education (registered under №____) (Tashkent, street Parkent, 51.
Phone/fax: (+99871-2681744).

Abstract of dissertation sent out on «_____»________________2017 year.

(mailing report № _____ on «_____»_____________________2017 year)

X.A. Akilov

Chairman of the Doctoral Degree Awarding Scientific

Council, MD, professor

N. N. Ubaydullaeva

Secretary of the Doctoral Degree Awarding Scientific

Council, PhD, associate-professor

B.G. Gafurov

Chairperson of the Scientific Seminar at the Doctoral

Degree Awarding Scientific Council, MD, professor

44

INTRODUCTION (abstract of PhD thesis)

Aim of the study.

To optimize modern approaches to diagnosis in patients

with Alzheimer's disease in the early stages.

Object of the research

are 52 patients with presenile dementia of AD type,

48 senile dementia of AD type and 48 patients with vascular dementia (II-III stage)
combined with cerebral chronic ischemia (CCI) while control group involves 30
healthy people aged from 40 to 90.

The subject of the study

is the special neuropsychologic scales, blood serum

of the patients and MRI results.

Methods of research work.

Studies of the dissertation were conducted and

implemented based on statistics, immunoferment analysis that measures the
quantitative indicators of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-s) before and
after catalyzing oxidation in blood serum of patients. Neuroimaging and
neurologic investigations were taken by clinical data and anamnesis, Hachinski
ischaemic scale, Mini Mental State Examination (MMSE), Clinical Dementia
Rating scale (CDR), Global deterioration scale (GDS), clinical data and anamnesis.

Scientific novelty of the research

is as follows:

it is proven that progressive development of hypo and amnesic conditions in

patients with AD at an early stages are linked to the changes of higher nervous
activity;

(DHEA-s) is essential biomarker in the diagnosis of early stage of AD, it

informed about the presence of risk of AD even if at the absence of considerable
clinical signs and plays important role in differential diagnosis of the cognitive
disfunctions at CCI;

external hydrocephaly, cortical diffuse atrophy, hippocamp atrophy and

medical surface atrophy of temporal bone were determined in MRI of the brain,
medical surface of temporal bone and these clinical signs were progressed as long
as neurodegenerative process aggravates in the later stage of AD;

differential criterions of the neuroimaging and neuropsychologic parameters

are detected in both early and late stages of AD and CCI.

Implementation of the research results.

On the basis of obtained scientific

results on the development of trends in the new approaches for early diagnosis of
asthma:

a methodical recommendation was developed as "Introduction of new

methods for early diagnosis of Alzheimer's disease (presenile dementia of the
Alzheimer's type)" based on a comprehensive study consisting of the
neuropsychological, neurovisual, immunoenzymatic methods of patients with
cognitive impairment and embedded in practical public health activities (certificate
№8H-g/13 of the Ministry of Health, 15

th

of March, 2016). This methodological

recommendation provides an opportunity to improve early diagnosis and diagnosis
of asthma; Based on the results of the earlier definition and a differentiated
approach to asthma, 1

st

Namangan city clinical hospital in Namangan Region and

7

th

city clinical hospital in Tashkent were introduced into practice (certificate

№8H-g/13 of the Ministry of Health of 15 March 2016). As a result of the

45

implemented recommendations, it was possible to diagnose asthma early, identify
a risk group for asthma, improve the course and prognosis of the disease, improve
the quality of life of patients, reduce admitting to the hospital of patients by 18
percent and complications of the disease by 28 percent.

The outline of the thesis

In the introduction,

there are provided urgency and relevance, purpose and

objectives of the study, the object and subject are characterized; correspondence of
the research to the priority trends in the development of science and technology of
the Republic is substantiated; scientific novelty and practical results of the research
are presented, scientific and practical significance of results obtained, information
published works and structure of the dissertation.

The first chapter of the dissertation provides information with

«Molecular

basics of cognitive impairment and modern outlook of Alzheimer’s disease»

.

This part involves distribution of AD in different countries of the world, evaluation
of main risk factors and biochemical mechanisms of the development of AD,
clinical assessment and the problems of early diagnosis of the patients with AD.

In the second chapter of the dissertation provides

«General characteristics of

the research material and mehods»

, including the general characteristics of the

clinical material.

In the third chapter of the thesis, devoted to "Clinical characteristics of

patients with neurodegenerative diseases of the Alzheimer's type", the results of
clinical-neurological and neuropsychological studies of patients with asthma and
chemotherapy are presented.

Clinical-neurologic and neuropsychologic data were included on the fourth

chapter called “

Clinical characteristics of the patients with neurodegenerative

disease of AD type

of dissertation. Diagnosis of cognitive impairment should be

based on the clinical, neurologic and neuropsychologic data. Anamnesis of the
disease, presence of cerebrovascular risk factors, and clinical course of the disease,
cognitive impairment and mutual correspondence of appearance of cerebrovascular
pathology play essential role in determining of cognitive impairment with vascular
type. Major problem of differential diagnostics is putting diagnosis at an early
stage of the disease, therefore putting diagnosis of the early stage of
neurodegenerative processes demands urgency of creation of new methods by
using diagnostic significant biomarkers.

Fifth chapter called

“Features of laboratory and neuroimaging changes of

dementia of AD and vascular type”

of dissertation dedicated to the laboratory

and neuroimaging changes in dementia of AD and vascular type. It is appropriate
that MRI of the brain, which is considered neuroimaging method is used with
clinical, neuropsychologic and laboratory methods. Complex usage of this method
creates opportunity to differentiate vascular dementia from neurodegenerative
process.

46

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I Бўлим (I часть; I part)

1. Толибов Д.С., Нейропсихологические особенности болезни Альцгеймера //

Тошкент тиббиѐт академияси ахборотномаси. – Ташкент, 2013.-№2.-
С.72-75 (14.00.00)

2. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С., Распространѐнность и факторы риска

развития деменций альцгеймеровского типа // Тошкент тиббиѐт
академияси ахборотномаси. – Ташкент, 2014.-№2.- С.95-98 (14.00.00)

3. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С., Фармакологические и экономические

аспекты старческих деменций // Неврология. – Ташкент, 2014.- №3.-С.7-9
(14.00.00)

4. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С., Особенности сравнительной диагностики и

терапии смешанной (альцгеймеро-сосудистой) деменции // Бюллетень
ассоциации врачей Узбекистан. – Ташкент, 2014.- №4.- С.11-14 (14.00.00)

5.

G.S.Rakhimbaeva, D.S. Tolibov., Applicanion of the new diagnostic complex of

biomarkers in patients with Alzheimer`s disease's and vascular dementia. //
European science review.- Austria, 2015. - №11-12 С.167-171 (14.00.00)

6. Г.С.Рахимбаева, Толибов Д.С., Aпробация нового диагностического

комплекса биомаркеров для дифференциальной диагностики у больных
болезнью Альцгеймера // Медицинские новости.- Белоруссия, 2016.-№4
С.63-65 (14.00.00)

7. Толибов Д.С., Махмудов А.Т., Альцгеймер касаллигини (АК) эрта

ташхисотида дегидроэпиандростерон-сульфат ролини аниқлаш // Тошкент
тиббиѐт академияси ахборотномаси. – Ташкент, 2016.-№4.- С.107-108
(14.00.00)

II Бўлим (II часть; II part)

1. Д.С. Толибов, Г.С. Рахимбаева, Альцгеймер касаллигининг эрта ташхисоти

янги усулларини тадбиқ қилиш (альцгеймер типли пресенил деменция):
услубий тавсиянома.- Тошкент, 2016.- 20 б.

2. G.S.Rakhimbaeva, D.S. Tolibov., New approaches to the diagnosis of dementia

of Alzheimer type. // The Seventh Evropen Conference on Biology and
Medical Sciences.- Austria, 2015.- 5 сентябр, С.31-34.

3. Рахимбаева Г.С., Мусаева Ю.А., Толибов Д.С. Состояние церебральной

гемодинамики и когнитивных функций при сосудистой деменции //
Неврология. – Ташкент, 2011. – №4. - С. 105-106 (14.00.00)

4. Толибов Д.С., Хаджаева М.Ф. Предупреждение прогрессирования

когнитивных нарушений у больных с сосудистыми заболеваниями
головного мозга

//

Ёш тиббиѐт олимлари куни, Илмий-амалий анжумани. –

Ташкент, 2012. 11-12 апрель.- С....

5. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С. Оценка факторов риска развития деменций

альгеймеровского типа // Неврология. – Ташкент, 2013. – №2. - С.99.

47

6.

Рахимбаева

Г.С.,

Толибов

Д.С.

Значение

определение

дегидроэпиандростерон- сульфат в диагностике ранней формы болезни
Альцгеймера // Неврология. – Ташкент, 2013.- №2. С.98.

7. Толибов Д.С. Хаджаева М.Ф., Analysis of clinical and neuroimaging parallels

in Alzhemers disease // Тиббиѐтнинг назарий ва амалий долзарб
масалалари, Илмий амалий анжуман. – Тошкент 2013. Том-2.- С.145-147.

8. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С., Ахматов А.М., Монреальская шкала

когнитивных функции в ранней диагностике стенозирующего поражения
магистральных артерий головы // Актуальные вопросы хирургии
хронической сосудисто-мозговой недостаточности. – Республиканская
научная конференция.- Ташкент, 2014. С.86-89

.

9. G.Rakhimbaeva, Толибов Д.С., Value ofdehydroepiandrosterone sulfate

determination in the diagnosis of early forms of Alzheimer's disease // Journal
of the Neurological Sciences.- Austria, 2013. С. 333.

10. Рахимбаева Г.С., Толибов Д.С., Оценка когнитивных нарушений при

сенильной деменции альйгеймеровского типа // Неврология. – Ташкент,
2014. №2. С.7-11.

11. D.S. Tolibov, L.A. Bekbulatov., Clinical-psychopatological features of

Alzheimer`s disease dementia // Ёш тиббиѐт олимлари куни, Илмий-амалий
анжумани. – Ташкент, 2014. Том-3 С.303-304.

12. D.S. Tolibov, Оptimization methods of treatment of cognitive impairment in

dementia of alzheimer’s type // Вестник РГМУ.- Россия, 2015. № 2, С.422. 13.

D.S. Tolibov., Мodern methods of treatment of cognitive impairment in

dementia of alzheimer's type // Ёш олимлар кунлари, Илмий-амалий
анжумани. – Ташкент, 2015. 9 апрель.- С.237.

14. D.S. Tolibov., Therapeutic efficacy and tolerability Alzheimer in of

Alzheimer's type. // Ёш олимлар кунлари, Илмий-амалий анжумани. –
Ташкент, 2015. 9 апрель.- С.238.

15. Г.С.Рахимбаева, Толибов Д.С., Нейропсихологические и клинические

характеристики начальных проявлений первичных деменций //
Неврология. – Ташкент, 2015. №2 С.54.

16.G.S.Rakhimbaeva, D.S. Tolibov., Pharmaco-Economic Aspects of Senile

Dementia // Alzheimer's Association International Conference, Илмий-амалий
анжумани.- АҚШ, 2015. 18-23 июль С.Р4-278.

17. G.S.Rakhimbaeva, D.S. Tolibov., Features of neuroimaging and neurological

disorders in Alzheimer’s disease with Parkinson. // XXI World Congress on
Parkinson's disease and Related Disorders, Илмий-амалий анжумани.-
Италия, 2015.- 6-9 декабр.- С.595.

18. G.S.Rakhimbaeva, D.S. Tolibov., Description of cognitive disorders of

alzheimer's disease and parkinson's disease // XXI World Congress on
Parkinson's disease and Related Disorders, Илмий-амалий анжумани.-
Италия, 2015.- 6-9 декабр.- С.29.

19. Толибов Д.С., Олмосов Р.С, Ибрагимов У.А. Evaluatoin of higher cortical

functions of Alzheimer`s disease // Ёш тиббиѐт олимлари куни, Илмий
амалий анжумани.- 2016.- 9 апрел.- С.215.

48