БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
244
PHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGY
Абдужалол Вахабович ЯКУБОВ
Наргиза Ихсановна ПУЛАТОВА
Шахноза Ариповна САИДОВА
Лола Жураевна МУСАЕВА
Шахло Сардаровна АРИПДЖАНОВА
Кафедра клинической фармакологии
Ташкентская медицинская академия, Узбекистан.
ОЦЕНКА ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРЕПАРАТОВ
ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ NO
ОБРАЗОВАНИЯ И АНАЭРОБНОГО ГЛИКОЛИЗА В СЛИЗИСТОЙ ТКАНИ
ЖЕЛУДКА
For citation: A.V. Yakubov, N.I. Pulatova, Sh.A. Saidova, L.J. Musaeva ESTIMATION OF
PHARMACODYNAMIC EFFECT OF ANTIULCER TREATMENT PREPARATIONS ON
INDICATORS OF NO FORMATION SYSTEM AND ANAEROBIC GLYCOLYSIS IN GASTRIC
MUCOSA Journal of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 3, pp. 244-249
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-3-119
АННОТАЦИЯ
В экспериментальной модели язвы желудка у крыс установлено, что компоненты
противоязвенной терапии омепразол, метронидазол разнонаправлено влияют на систему NO
образования и увеличивают содержание молочной кислоты в слизистой ткани. Среди
компонентов противоязвенной терапии наилучшими являются де-нол и ребамипид.
Ключевые слова
: экспериментальная язва, компоненты противоязвенной терапии, NO
образование, молочная кислота.
Abduzhalol Vakhabovich YAKUBOV
Nargiza Ihsanovna PULATOVA
Shakhnoza Aripovna SAIDOVA
Lola Juraevna MUSAEVA
Shahlo Sardarovna ARIPJANOVA
Department of Clinical Pharmacology
Tashkent Medical Academy, Uzbekistan.
ESTIMATION OF PHARMACODYNAMIC EFFECT OF ANTIULCER TREATMENT
PREPARATIONS ON INDICATORS OF NO FORMATION SYSTEM AND ANAEROBIC
GLYCOLYSIS IN GASTRIC MUCOSA
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
245
ANNOTATION
In an experimental model of gastric ulcer in rats, it was found that the components of antiulcer therapy
omeprazole, metronidazole have a multidirectional effect on the NO formation system and increase
the content of lactic acid in the mucous tissue. Among the components of antiulcer therapy, de-nol
and rebamipide are the best.
Key words:
experimental ulcer, components of antiulcer therapy, NO formation, lactic acid.
Абдужалол Вахабович ЯКУБОВ
Наргиза Ихсановна ПУЛАТОВА
Шахноза Ариповна САИДОВА
Лола Жураевна МУСАЕВА
Шахло Сардаровна АРИПДЖАНОВА
Клиник фармакология яафедраси
Тошкент тиббиёт академияси, Ўзбекистон.
МЕЪДА ШИЛЛИҚ ҚАВАТИДА ЯРАГА ҚАРШИ ТЕРАПИЯНИНГ NO ХОСИЛ
БЎЛИШИ ВА АНАЭРОБ ГЛИКОЛИЗ КЎРСАТКИЧЛАРИГА ФАРМАКОДИНАМИК
ЭФФЕКТИНИ БАХОЛАШ
АННОТАЦИЯ
Каламушларда меъда ярасининг тажриба моделида ярага қарши терапия компотентлари
омепразол, метронидазолнинг меъда шиллиқ қаватида Noхосил бўлишига турлича таъсир
этиши ва сут кислотаси миқдорини оириши аниқланди. Ярага варши терапияда де-нол ва
ребамипид самарали таъсир кўрсатиши аниқланди.
Ключевые слова
: тажрибавий яра, ярага варши терапия компонентлари, NO хосил бўлиши,
сут кислота.
Актуальность защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
обусловлена многообразием экзогенных и эндогенных факторов агрессии. Собственный
защитный аппарат ЖКТ (плотные межклеточные соединения, секреция бикарбонатов,
факторы роста, мощная система ровоснабжения и т.д.) не всегда справляется с этой задачей,
особенно при одновременном воздействии нескольких повреждающих факторов – соляной
кислоты,
протеолитических
ферментов,
Helicobacter
pylori,
нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП), алкоголя, никотина, компонентов желчи и др.
[1, 2].
Из-за снижения эффективности классических схем эрадикационной терапии, а также
отсутствия принципиально новых препаратов для лечения инфекции H. Pylori особую
актуальность приобретают аспекты оптимизации существующих схем эрадикационной
терапии [3,4,5]. Исходя из этого, а также с учетом многофакторности развития и системного
характера язвенной болезни важным компонентом комплексного лечения H. pylori-
ассоциированной формы данного заболевания является использование средств, оказывающих
цитопротективное
действие
по
отношению
к
слизистой
оболочке
желудка
и
двенадцатиперстной кишки [6].
В литературе существуют данные о том, что компоненты противоязвенной терапии
могут отрицательно влиять на защитные механизмы в гастродуоденальной зоне. Как
утверждает И.М. Белова и соавт. [7] эрадикационная антимикробная терапия задерживает
репарацию язвенных дефектов слизистой.
Как показывает анализ литературных данных, с позиции изучения влияния
компонентов противоязвенной терапии на факторы защиты, особый интерес представляет
изучение влияния препаратов на механизмы NO образования и на состояние гипоксии в
слизистой ткани желудка. Как известно, NO является одним из важных факторов цитозащиты
слизистой гастродуоденальной зоны. Система NO образования является основным звеном по
обеспечению микроциркуляции и коррекции гипоксии [8].
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
246
Цель исследования.
Целью настоящей работы явилась оценка фармакодинамического
эффекта препаратов противоязвенной терапии при лечении язвенной болезни на показатели
системы NO образования и анаэробного гликолиза в слизистой ткани желудка при
экспериментальной язве.
Материалы и методы.
Исследования проведены в 9 группах животных. В каждой
группе было по 6 животных. Модель экспериментальной язвы воспроизводили по методу
В.А.Вертелкина в модификации И.А. Лосьева и соавт.[9]. После моделирования животные
были разделены на следующие группы: 1-гр. интактная; 2-гр. животные с экспериментальной
язвой (ЭЯ); 3-гр. ЭЯ+Н
2
О (без лечения); 4-гр. ЭЯ+ омепразол; 5-гр. ЭЯ+де-нол; 6-гр.
ЭЯ+метронидазол; 7-гр. ЭЯ+ тетрациклин; 8-гр. ЭЯ+ амоксициллин; 9-гр. ЭЯ+ребамипид.
Используемые нами препараты вводили перорально в виде водной суспензии в течение
10 дней в следующих дозах: омепразол в дозе 50 мг/кг [10], де-нол в дозе 10 мг/кг [11],
метронидазол в дозе 50 мг/кг [12], тетрациклин в дозе 10 мг/кг [13], амоксициллин в дозе 40
мг/кг [14]. ребамипид в дозе 320 мг/кг/сут [15].
Образование NO в слизистой ткани желудка изучали путем определения содержания
его продуктов нитритов и нитратов [16] в микросомальной фракции гомогената.
Содержание аминокислоты L-аргинина в надосадочной фракции гомогената слизистой
определяли по методу A. Steven и соавт. [17].
Активность маркеров NO- синтазы - НАДФ·Н-диафоразы определяли по методу Hope
V.T. и соавт. в модификации С.А. Комарина и соавт. [18].
Изменения в системе L-аргинин окись азота, может быть следствием недостатка
основного субстрата-L-аргинина в слизистой, снижения активности NO-синтазы, что, так или
иначе, способствует тканевой гипоксии. В связи с этим для оценки кровотока в слизистой мы
ограничились изучением содержания конечного продукта анаэробного метаболизма –
молочной кислоты [19].
Результаты и их обсуждения.
В таблице 1 представлены результаты изучения влияния
препаратов стандартных схем терапии второй линии на показатели системы NO образования
и анаэробного гликолиза в слизистой ткани желудка при экспериментальной язве.
Как видно из представленных данных, при экспериментальной язве почти в 3 раза
снижается содержание продуктов NO, в 2,1 раза содержание L-аргинина и в 1,8 раза
активность НАДФ·Н-диафоразы, при этом наблюдали увеличение содержания молочной
кислоты в 2,5 раза.
При лечении с омепразолом отмечали некоторое увеличение продуктов NO и снижение
содержания молочной кислоты на 27,5%. Содержание L-аргинина увеличивалось на 35,0%, а
активность НАДФ·Н-диафоразы снижалось на 31,6% от значения в группе без лечения.
В группе с де-нолом достоверно увеличивалось содержание продуктов NO на 84.1%, L-
аргинина на 81,2%, НАДФ·Н-диафоразы на 49,6%, а содержание молочной кислоты снижалось
на 43,5%.
Метронидазол ингибировал процессы NO образования, которое сопровождалось
увеличением количества молочной кислоты. Так, в группе с метронидазолом содержание
продуктов NO снижалось на 32,3%, а молочная кислота увеличивалась на 34,9%. Вместе с этим
наблюдали ингибирующий эффект метронидазола на активность НАДФ·Н-диафоразы. В этих
группах активность фермента снижалось на 24,6% и на 35,8% соответственно. На содержание
L-аргинина эти препараты не влияли.
В группах с тетрациклином и амоксициллином полученные результаты недостоверно
отличались от группы без лечения.
В группе с ребамипидом содержание продуктов NO достоверно увеличивалось на
92,0%, L-аргинина на 89,4%, НАДФ·Н-диафоразы на 64,0%, а содержание молочной кислоты
снижалось на 53,9%.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
247
Таблица 1
Влияние препаратов стандартных схем протвоязвенной терапии на показатели
системы NO образования и анаэробного гликолиза в слизистой ткани желудка при
экспериментальной язве.
Группы животных
Продукты NО
мкмоль/мг
белка
Молочная кислота
нмоль/мг белка
L-аргинин
нмоль/мг белка
НАДФ·Н-
диафораза
нмоль/мин/мг
белка
1.Интактная
9,41±0,65
0,114±0,01
19,55±0,68
8,40±0,63
2.Экспериментальная
язва (ЭЯ)
3,16±0,19
0,285±0,013
8,34±0,48
4,70±0,22
3.ЭЯ+ Н
2
О
4,28±0,21
0,269±0,01
9,26±0,55
4,56±0,28
4.ЭЯ+ Омепразол
4,49±0,21
0,195±0.007*
12,51±0,62*
3,12±0,17*
5.ЭЯ+ Де-нол
7,88±0,28*
0,152±0,006*
16,78±0,91*
6,82±0,44*
6.ЭЯ+ Метронидазол
2,90±0,17*
0,363±0,018*
8,69±0,42
3,45±0,17*
7.ЭЯ+
Тетрациклин
5,02±0,37
0,274±0,014
9,85±0,74
5,04±0,31
8.ЭЯ+ Амоксициллин
4,78±0,256
0,235±0,014
8,92±0,37
4,87±0,25
9.ЭЯ+ Ребамипид
8,22±0,27*
0,145±0,007*
17,54±0,92*
7,48±0,43*
Примечание: * - достоверность от показателя группы без лечения (Н
2
О)
В наших исследованиях, при применении у животных омепразола содержание
продуктов NO не менялось, а молочная кислота снижалась. При этом наблюдали достоверное
увеличение содержание L-аргинина и снижение активности НАДФ·Н-диафоразы. Эти
результаты свидетельствуют о том, что при применении омепразола наблюдается некоторый
дисбаланс в системе NO образования, которое сопровождается увеличением субстрата NO и
снижением активности основного фермента НАДФ·Н-диафоразы. В конечном итоге
количество образующегося NO не меняется и остается низким. Вероятно, омепразол влияет на
тканевую гипоксию другими механизмами, что подтверждается достоверным снижением
молочной кислоты. Как отмечают некоторые авторы, омепразол снижает интенсивность
системного и тканевого метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом
и язвенной болезнью, что проявляется уменьшением экскреции нитритов с мочой, снижением
активности оксидазного и редуктазного доменов нейтральной синтазы оксида азота
(НАДФ·Н-диафораза), процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре
распределения активности изоформ в подслизистом слое желудка[20].
При применении де-нола наблюдали увеличение содержание продуктов NO, L-
аргинина и активности НАДФ·Н-диафоразы от показателей группы без лечения, а содержание
молочной кислоты снижалось. Необходимо отметить, что при применении де-нола не только
улучшается синтез NO, но и значительно увеличивается содержание субстрата L-аргинина.
Де-нол отличается универсальностью механизма цитопротекции. Так, он повышает синтез
простагландинов,
обладает
антиоксидантным
эффектом,
снижает
содержание
провоспалительных цитокинов и активность пепсина, частично связывает желчные кислоты,
связывается с белками в зоне воспаления и некроза, повышает синтез слизи и
гидрокарбонатов, улучшает микроциркуляцию в слизистой оболочке, повышает содержание
эпидермального фактора роста и ингибирует адгезию бактерий [21].
При применении метронидазола наблюдали достоверное увеличение продуктов NO и
молочной кислоты. При этом содержание L-аргинина в слизистой ткани желудка не менялось,
а активность НАДФ·Н-диафоразы снижалась. Следует отметить, что в литературных
источниках нет сведений касающихся изучения процессов NO образования при монотерапии
язвенной болезни метронидазолом.
Абасова А.С. [22] и Эседов Э.М. [23] изучая содержание оксида азота в желудочном
соке при применении различных схем эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
248
отмечали, что в плане коррекции синтеза NO лучшей комбинацией является тройная терапия
омепразолом, кларитромицином и амоксициллином, а при применении тройной терапии
омепразолом кларитромицином и метронидазолом содержание продуктов NO в желудочном
соке снижается. Авторы утверждают, что схемы содержащие омепразол и метронидазол
подавляют синтез NO. Эти утверждения были установлены и в наших исследованиях при
применении квадритерапии содержащий омепразол, де-нол, тетрациклин, метронидазол.
В группах животных леченных амоксициллином и тетрациклином содержание
продуктов NO, молочной кислоты, L-аргинина и активность НАДФ·Н-диафоразы в слизистой
желудка практически не менялись.
При применении ребамипида нами отмечено увеличение содержание продуктов NO, L-
аргинина и активности НАДФ·Н-диафоразы от показателей группы без лечения, а содержание
молочной кислоты снижалось. Вероятно, это обусловлено примечательными свойствами
ребамипида. Как известно, препарат оказывает на слизистую желудка и двенадцатиперстной
кишки цитопротективное действие, уменьшает воспалительную реакцию, связанную с
действием фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, стабилизирует клеточную линию
макрофагов, уменьшает активацию ядерного фактора каппа B, прерывая воспалительный
сигнальный путь[21].
Эти результаты согласуются с данными Tomita [22] T. И соавт. Которые при назначение
ребамипида отмечали существенное снижение концентрации активных форм кислорода,
количество поврежденных клеток и активацию супероксиддисмутазы в слизистой оболочке
тонкой кишки.
Вывод.
Компоненты схем противоязвенной терапии разнонаправлено действуют на
механизмы NO образования и анаэробного гликолиза в слизистой ткани желудка. Омепразол
не влияя на содержание NO, снижает содержание молочной кислоты в слизистой ткани. В
плане коррекции нарушений в системе NO образования и анаэробного гликолиза наиболее
эффективным является ребамипид и де-нол. Метронидазол ингибируют механизмы NO
образования и увеличивают содержание молочной кислоты. Тетрациклин и амоксициллин не
влияют на эти механизмы.
Список использованных источников.
1. Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotect ion: bench to bedside
// Gastroenterology. 2008. Vol. 135. № 1. P. 41–60.
2. Srivastava A., Lauwers G.Y. Pathology of non-infective gastritis // Histopathology. 2007. Vol. 50.
№ 1. P. 15–29.
3.Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М.: ГЭОТАР-Медиа,
2016.
4.Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В.Эрадикационная терапия
инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций // Терапевтический архив. 2014. Т. 86.
№ 3. С. 94–99.
5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н.Актуальные возможности оптимизации
антихеликобактерной терапии // Лечащий врач. 2014. № 4. С. 73–79.
6.
Казюлин
А.Н.Использование
ребамипида
в
качестве
гастропротективного
и
противовоспалительного препарата при лечении язвенной болезни, ассоциирован-ной с
инфекцией Helicobacter pylori // Лечебное дело. 2016. № 2. С. 51–57.
7.Белова И.М., Белова О.Л. Фармакотерапевтическая эффективность антисекреторных и
эрадикационных схем в лечении язвенной болезни, ассоциирующий с Helicobacter pylori //
Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы. Материалы научно-
практической конференции. Москва, 2004, 9-10 сентября. – С. 23–25.
8.Сернеховская Н.Е., Шишло В.К., Черепянчев Д.М. и др. Комплексное лечение язвенной
болезни с помощью оксида азота // Аллергология и иммунология. –2005 –№2. –С. 253.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
249
9.Лосев И.А., Кузнецова И.Н. Влияние холенопотенцирующих средств на репаративные
процессы в поврежденной слизистой оболочке желудка крыс // Эксперим. и клинич. фармокол.
– Москва, –1992 –№5. –С. 15–17.
10.Даминов Ш.Н., Иноятова Ф.Х. Сравнительная оценка действия кваматела и омеза на
систему глутатиона различных отделов пищеварительной системы при экспериментальной
язве двенадцатиперстной кишки // Эксперим. и клинич. фармокол. – Москва, –1998 –№4. –С.
26–28.
11.Lambert John Russell. Pharmacology of bismuth containing compounds //Rev. Infec. Diseases.–
1991. – Vol. 13., Suppl. –№8–Р. 691–695.
12.Гавриленко Я.В., Вазило В.Е., Паршков Е.М. К вопросу о лечении язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки метронидазолом (клинико-экспериментальное
исследование) // Терапевт. архив. –1976 –№5. –С. 74–79.
13. Moses O., Shemesh A., Aboodi G. et all. Systemic tetracycline delays degradation of the three
different collagen membranes in rat calvaria // Clin Oral Implants Res. – 2009. – Vol. 20(2) –Р. 189–
95.
14. Luths S., Teyssen S., Kalbel C.B., Singer M.V.4-day triple therapy with rabeprozole, amoxicillin
and claritromycin in the eradication of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease – a
pilot study // Gastroenterol. – 2001. – Vol. 39(4)–Р. 279–281, 284 –285.
15.
16.Green L.C., Wanger D.A., Glowsky A.L. et al. Analysis of nitrate, nitrite and [
15
N] nitrete in
biological fluids // Analyt. Biochem. – 1982. – Vol. 126–Р. 131–138.
17.Steven A., Cohen D.J. Amino Acid Analysis utilizing Fhenglysotiocyanata Derivatives // Analyt.
Biochem. – 1988. – Vol. 17–№1. –Р. 11–16.
18.Комарин А.С., Горбунов В.Н., Даминова Л.Т. Диагностическое значение определения
нитратредуктазной активности и продуктов оксида азота при острых токсических поражениях
печени: Метод. рекомендации. –Т., 2001. – 13с.
19.Балаховский И.С., Наточин Ю.В. Проблема космической биологии. –М., Наука. –1984 –
Т.12. –С. 32.
20.Магомедэминова А.С., Эседов Э.М. Влияние эрадикационной терапии на активность
оксида азота в желудочном соке у больных с хроническом гастритом и язвенной болезнью //
Клин. мед. –2009–№7. –С. 50–52.
21.Исаков В.А. Коллоидный субцитрат висмута: его свойства как основа применения в
гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 3, прил. 19: 30-
35.
22.Абасова А.С. Комплексный анализ влияние схем эрадикационной терапии на активность
оксида азота в желудочном соке у больных с гастродуоденальными заболеваниями,
ассоциированными Helicobacter pylori // Материалы 2-й Всероссий. науч.-прак. конф.
«Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия». – Махачкала, 2008. С.23–24.
23.Эседов Э.М. Влияние различных схем эрадикационной терапии на активность оксида азота
в желудочном соке у больных хеликобактер – ассоциированными заболеваниями
гастродуоденальной зоны // Съезд терап. юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». –
Ростов-на-Дону,2009. С. 96-97.
24. Tomita T., Sadakata H., Tamura M., Matsui H. Indomethacin-induced generation of reactive
oxygen species leads to epithelial cell injury before the formation of intestinal lesions in mice // J.
Physiol. Pharmacol. 2014. Vol. 65. № 3. P. 435–440.
25. Li W., Zhao Y., Xu X. et al. Rebamipide suppresses TNF-α mediated inflammation in vitro and
attenuates the severity of dermatitis in mice // FEBS J. 2015. Vol. 282. № 12. P. 2317–2326.
