Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 153
УДК: 615.9
ТОКСИКОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НОВОГО АНТИГИПОКСАНТА ОКАГЕРМ – 4
В.Д. ЛУКЬЯНЧУК
1
, Д.Ф. ЛИТВИНЕНКО
2
1
–
Международный классический университет им. Пилипа Орлика, Украина, г. Николаев
2
–
ГУ «Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины», Украина, г. Киев
ЯНГИ АНТИГИПОКСАНТ ОКАГЕРМ – 4 ТОКСИКОМЕТРИК ТАҲЛИЛИ
В.Д. ЛУКЬЯНЧУК
1
, Д.Ф. ЛИТВИНЕНКО
2
1
–
Пилип Орлик номидаги Халқаро классик университет, Украина, Николаев
2
–
Украина ФА фармакология ва токсикология институти, Украина, Киев
TOXICOMETRIC ANALYSIS OF THE NEW ANTIHYPOXANT OKAGERM–4
V.D. LUKYANCHUK
1
, D.F. LITVINENKO
2
1
–
Pylyp Orlyk International Classical University, Ukraine, Nikolaev
2
–
Institute of Pharmacology and Toxicology, National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev
Германий, магний ва узум кислота мувофиқлаштириш аралашмалари токсикометриясининг
параметрларини (ЛД
16
, ЛД
50
, ЛД
84
, ЛД
99
) ва хавфни (мутлоқ токсислик, актив токсик таьсир зонаси,
эгилиш бурчаги функцияси, умумий ва интеграл токсислик индексларини) аниқлашга имкон берадиган
токсикометрик тадқиқотлар натижалари (ОКАГЕРМ-4) иссиқ қон учун, шу жумладан, одамлар учун
хос. Қабул қилинган маълумотлар интраперитонеал инфекция шароитида ушбу бирикмани паст
токсик моддалар гуруҳи (IV синф) деб таснифлаш имконини беради, бу эса, ОКАГЕРМ-4 ни янада
гипоксик синдромни тузатувчи терапевтик ва профилактик агент сифатида янада чуқурроқ
тадқиқотлар учун экспериментал асосдир.
Калит сўзлар:
Окагерм-4, токсиклик, пробит-таҳлиллар, токсикометрия, экстраполяция.
The results of toxicometric studies, which allowed to determine the toxicity parameters (LD
16
, LD
50
,
LD
84
, LD
99
) and hazard (absolute toxicity, acute toxic effect zone, tilt function, total and integral toxicity index)
of germanium, magnesium and tartaric acid coordination compound (OKAGERM–4) for warm-blooded, in-
cluding for humans. The data obtained make it possible to classify the compound as a group of low-toxic sub-
stances (class IV) under conditions of intraperitoneal administration, which is the experimental basis for fur-
ther, more in-depth studies of OKAGERM–4 as a therapeutic and prophylactic agent for correcting hypoxic
syndrome.
Key words:
OKAGERM–4, toxicity, probit-analysis, toxicometry, extrapolation.
Введение.
Многовекторность звеньев пато-
генеза гипоксического синдрома, высокая при
нём летальность и отсутствие в арсенале врачей
высокоэффективных и безопасных в токсиколо-
гическом отношении антигипоксантов диктуют
острую необходимость поиска и разработки но-
вых средств фармакологической коррекции дан-
ного критического состояния [1-3]. Проведенны-
ми ранее скрининговыми исследованиями на мо-
дели гипоксии замкнутого пространства установ-
лена высокая антигипоксическая активность
впервые синтезированного координационного
соединения на основе германия, марганца и вин-
ной кислоты: манган(II) тартратогерманат (IV) с
лабораторным шифром ОКАГЕРМ–4 [4]. Учиты-
вая, что процесс создания новых лекарств невоз-
можен без всесторонней оценки степени их без-
опасности на доклиническом этапе исследования,
что позволит обеспечить их безопасное примене-
ние в клинической практике [5], нами проведен
токсикометрический анализ будущего средства с
противогипоксической активностью.
Цель работы:
определить комплекс пара-
метров острой токсичности и опасности потенци-
ального антигипоксанта ОКАГЕРМ–4 в экспери-
менте и провести их экстраполяцию на человека.
Материал и методы.
Опыты проведены на
30 самцах нелинейных белых крыс массой 170–
190 г в отделе фармакокинетики ГУ "Институт
фармакологии и токсикологии НАМН Украины" в
соответствии с методическими рекомендациями
[6]. Исследуемое соединение вводили однократно
внутрибрюшинно в разных дозах (100, 200, 500,
700 и 900 мг/кг) в виде 1% водного раствора. Рас-
чет параметров острой токсичности (LD
16
, LD
50
,
LD
84
, LD
99
) проводили методом пробит-анализа
[7] в программе для статистической обработки
биомедицинских исследований BioStat Pro 6 [8].
Для всесторонней токсикометрической характе-
ристики изучаемого гетерометаллического соеди-
нения германия определили следующие показате-
ли опасности [9]: величина обратная среднесмер-
тельной дозе (абсолютная токсичность) – 1/LD
50
;
диапазон смертельных доз (зона острого токсиче-
ского действия) – LD
84
/LD
16
; функция угла накло-
на (вариабельность смертельных доз) – S, кото-
рую рассчитывали по формуле:
2
16
50
50
84
LD
LD
LD
LD
S
;
суммарный показатель токсичности – 1/(LD
50
·S);
тангенс угла наклона кривой летальности – tgα;
Токсикометрический анализ нового антигипоксанта ОКАГЕРМ – 4
154 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
интегральный параметр токсичности – 1/LD
50
·tgα.
Учитывая острую необходимость приближения
результатов экспериментального исследования к
условиям, с которыми врач может столкнуться на
практике, мы сочли нужным провести экстрапо-
ляцию параметров токсичности, полученные при
введении ОКАГЕРМ–4 животным на человека.
Экстраполяцию проводили с использованием
констант биологической активности по методу Ю.
Р. Рыболовлева и Р. С. Рыболовлева [10].
Результаты и их обсуждение.
Полученные
в токсикометрическом эксперименте данные о
гибели животных, в зависимости от вводимых
внутрибрюшинно доз ОКАГЕРМ–4, приведены в
таблице 1, на основании которых произведен рас-
чет основных параметров токсичности (LD
16
,
LD
50
, LD
84
, LD
99
), представленных в таблице 2.
Оценивая степень токсичности ОКАГЕРМ–
4 при внутрибрюшинном введении по классифи-
кации [11], которая предусматривает распределе-
ние веществ на классы в зависимости от величин
их средних смертельных доз и путей поступления
токсического агента в организм, изучаемое по-
тенциальное лекарственное средство относится к
IV классу токсичности, то есть к «малотоксич-
ным» ксенобиотикам. Учитывая, что внутрибрю-
шинный путь поступления лекарств в организм
животных приравнивается к внутривенному пути
для человека, есть все основания полагать, что
ОКАГЕРМ
–
4 не представляет какой-либо потен-
циальной или реальной опасности в плане воз-
никновения острого смертельного отравления в
условиях парентерального применения.
Вместе с тем на современном этапе разви-
тия лекарственной токсикологии невозможно су-
дить об опасности ксенобиотиков только по вели-
чинам их среднесмертельных доз или концентра-
ций. Поэтому с привлечением расчетных методов
нами в последующим был определен ряд токси-
кометрических параметров, которые позволяют
максимально всесторонне охарактеризовать изу-
чаемое соединение с потенциальной или реальной
сторон возникновения и развития острого смер-
тельного отравления. С этой целью был вычислен
набор показателей значения, которых приведены
в таблице 3. Анализ расчетных, которые пред-
ставлены в таблице 3 позволяет констатировать
сравнительно низкую величину абсолютной ток-
сичности ОКАГЕРМ-4 (1,81·10-3 кг/мг) при диа-
пазоне смертельных доз 3,09. Последняя величина
указывает на то, что зона токсического действия
потенциального антигипоксанта довольно боль-
шая. Оценивая величину вариабельности смер-
тельных доз (функцию угла наклона), следует от-
метить, что ее величина составляет 1,78, что поз-
воляет говорить об ОКАГЕРМ–4 как о соедине-
нии не представляющим высокой потенциальной
и реальной угрозы реализации острого смертель-
ного отравления. Это полностью подтверждается
низкими значениями величин суммарного и инте-
грального показателей токсичности, которые со-
ставляют 3,22·10-3 и 6,79·10-3, соответственно.
Таблица 1.
Зависимость гибели животных соответственно различным дозам ОКАГЕРМ–4 при внутрибрюшинном
введении (n=6)
Доза, мг/кг
100
200
500
700
900
Гибель животных
0
1
2
4
6
Таблица 2.
Параметры острой токсичности (мг/кг) ОКАГЕРМ–4 для белых крыс при однократном внутрибрюшин-
ном введении
Статистический показатель
LD
16
LD
50
LD
84
LD
99
M±m
269,70
551,81±54,04
833,91
974,97
Таблица 3.
Показатели, характеризующие потенциальную и реальную опасность возникновения острого смертельного
отравления ОКАГЕРМ–4 в условиях однократного внутрибрюшинного введения в организм крыс
1/LD
50
, кг/мг
LD
84
/LD
16
tgα
1/LD
50
·tgα, кг/мг
S
1/(LD
50
·S) кг/мг
1,81·10
-3
3,09
3,69
6,79·10
-3
1,78
3,22·10
-3
Таблица 4.
Параметры токсичности (мг/кг) ОКАГЕРМ–4 для человека, полученные методом экстраполяции экспери-
ментальных данных
LD
16
мг/кг
LD
50
мг/кг
LD
84
мг/кг
LD
99
мг/кг
42,47
86,89
131,31
153,52
Таблица 5.
Показатели потенциальной и реальной опасности возникновения острого смертельного отравления
ОКАГЕРМ–4 у человека
1/LD
50
, кг/мг
LD
84
/LD
16
tgα
1/LD
50
·tgα, кг/мг
S
1/(LD
50
·S) кг/мг
1,15·10
-2
3,09
3,69
4,25·10
-2
1,78
2,47·10
-2
В.Д. Лукьянчук, Д.Ф. Литвиненко
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 155
Выводы.
Таким образом, рассчитанные и
проанализированные токсикометрические пара-
метры ОКАГЕРМ–4 позволяют утверждать, что
данное потенциальное лекарственное средство в
режиме однократного внутрибрюшинного введе-
ния в организм белых крыс, является относитель-
но безвредным и безопасным химическим соеди-
нением с токсикологической точки зрения.
На дальнейшем этапе доклинических ток-
сикологических исследований нами была выпол-
нена экстраполяция полученных эксперименталь-
ных
данных
параметров
токсикометрии
ОКАГЕРМ–4 для белых крыс на человека с при-
влечением констант биологической активности.
Полученные при этом результаты представлены в
таблицах 4 и 5, соответственно. Сравнительный
анализ показывает, что параметры, полученные
при экстраполяции на человека, практически пол-
ностью отражают токсикометрический дизайн
изучаемого соединения в эксперименте на живот-
ных, то есть подтверждают характер безопасности
ОКАГЕРМ–4 для теплокровных.
Подводя итог результатов проведенного
комплексного токсикометрического исследова-
ния, нового гетерометаллического соединение
германия с магнием и винной кислотой, в плане
его токсичности и опасности для теплокровных, в
том числе для человека, представляется возмож-
ным заключить, что данный ксенобиотик является
практически безопасным. Это является основани-
ем для дальнейшего, более углубленного иссле-
дования ОКАГЕРМ–4 в качестве лечебно-
профилактического средства для фармакотерапии
острого гипоксического синдрома.
Литература
:
1.
Шабанов П. Д. Метаболические корректоры
гипоксии / П. Д. Шабанов, И.В. Зарубина, В.Е.
Новиков, В.Н. Цыган. – СПб.: Информ Новигатор,
2010. – 912 с.
2.
Сосин Д. В. Механизмы формирования острой
экзогенной гипоксии и возможности ее фармако-
логической коррекции антигипоксантами / Д. В.
Сосин, О. Е. Шалаева, А. В. Евсеев, П. Д. Шаба-
нов // Обзоры по клинической фармакологии и
лекарственной терапии. – 2015. – №1(13). – C. 3-
23.
3.
Katschinski D.M. Editorial: an introduction and
welcome to Hypoxia
/
D. M. Katschinski // Hypoxia.
– 2013, № 1. – P. 29–30.
4.
Літвіненко Д. Ф. Пошук потенційних анти-
гіпоксантів серед оригінальних гетерометалічних
комплексів германію та 3d–металів на основі ли-
монної та винної кислот / Д.Ф. Літвіненко, В.А.
Козир, О.Е. Марцинко // Фармакологія та лікарсь-
ка токсикологія. – 2016. – №6(51). – С. 60-65.
5.
Лукьянчук В. Д. Методические основы лекар-
ственной токсикометрии на доклиническом этапе
/ В. Д. Лукьянчук // Вісник фармакології та фар-
мації. – 2008. – №7-8. – С. 20-23.
6.
Пошук та експериментальне вивчення потен-
ційних протигіпоксичних засобів: методичні ре-
комендації / [В. Д. Лук’янчук, Л. В. Савченкова,
О. Д. Немятих, В. М. Радіонов]. – Київ: ДФЦ МОЗ
України, 2002. – 27 с.
7.
Прозоровский В. Б. Использование метода
наименьших квадратов для пробит-анализа кри-
вых летальности / В. Б. Прозоровский // Фармако-
логия и токсикология. – 1962. – № 1(23). – С. 115-
120.
8.
BioStat [Электронный ресурс]. – Режим досту-
па: www.analystsoft.com/ru/products/biostat/ (дата
обращения:19.03.2017).
9.
Лукьянчук В. Д. Токсикометрия лекарствен-
ных средств на доклиническом этапе: состояние
проблемы, дискуссионные аспекты (обзор литера-
туры) / В. Д Лукьянчук // Современные проблемы
токсикологии. – 1998. – №2. – С. 12-14.
10.
Рыболовьев Ю. Р., Рыболовьев Р. С. Дозирова-
ние веществ для млекопитающих по константам
биологической активности // Докл. АН СССР. –
1979. – Т. 247, № 6. – С. 1513-1516.
11.
Сидоров К. К. Токсикология новых промыш-
ленных химических веществ / К. К. Сидоров. –
М.: Медицина, 1973. – Вып. 3. – 47 с.
ТОКСИКОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
НОВОГО АНТИГИПОКСАНТА ОКАГЕРМ–4
В. Д. ЛУКЬЯНЧУК
1
, Д. Ф. ЛИТВИНЕНКО
2
1
–
Международный классический университет
имени Пилипа Орлика, Украина, Николаев
2
–
ГУ «Институт фармакологии и токсикологии
НАМН Украины», Украина, Киев
В статье приведены результаты токсико-
метрических исследований, которые позволили
установить параметры токсичности (LD
16
, LD
50
,
LD
84
, LD
99
) и опасности (абсолютная токсичность,
зона острой токсического действия, функция угла
наклона, суммарный и интегральный показатель
токсичности) координационного соединения гер-
мания, магния и винной кислоты (ОКАГЕРМ–4)
для теплокровных, в том числе и для человека.
Полученные данные позволяют отнести соедине-
ние к группе малотоксичных веществ (IV класс) в
условиях внутрибрюшинного введения, что явля-
ется экспериментальным основанием для даль-
нейших, более углубленных, исследований
ОКАГЕРМ–4
в
качестве
лечебно-
профилактического средства для коррекции гипо-
ксического синдрома.
Ключевые слова:
ОКАГЕРМ–4, токсич-
ность, пробит-анализ, токсикометрия, экстра-
поляция.
