Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 65
УДК: 616-08-039.73.- 006-039:616-006.5
ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ОНКОПРОТЕИНА HER2/neu В ОЦЕНКЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
Д.А. НИШАНОВ, А.А. МАДАЛИЕВ
Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, Ташкент
ТЎҒРИ ИЧАК САРАТОНИНИ САМАРАЛИ ДАВОЛАШДА HER2/neu ОНКОПРОТЕИН
АҲАМИЯТИНИ ЎРГАНИШ
Д.А. НИШАНОВ, А.А. МАДАЛИЕВ
ЎзР ССВ Республика онкология илмий маркази, Тошкент
THE STUDY OF THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF ONCOPROTEIN HER2/NEU IN THE
EVALUATION OF TREATMENT EFFICACY IN PATIENTS WITH RECTAL CANCER
D.A. NISHANOV, A.A. MADALIEV
National Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent
Тўғри ичак саратонининг T3-4N0-1M0 даражаси бўлган 54 нафар беморда HER2/neu
онкопротеин прогноз эҳтимоли қиёсий ўрганилди. Касаллик қайталанган беморларда ушбу онкомаркёр
экспрессияси юқори эканлиги, 11,5% ҳолатда аниқланди, рецидив бўлмаган беморларда эса 3,5%
холатда аниқланди. Шу билан биргаликда тўғри ичак бирламчи аденокарциномаларида (15,0%) кам
сонли HER2/neu-позитивлари бундай локализациядаги ўсмаларда ушбу онкомаркёрларнинг эҳтимолли
аҳамиятини чегаралайди. Касаллик кечиш индивидуал эҳтимоллигини аниқлаш мақсадида ҳар хил
молекуляр маркерларни комплекс қўллаш керак, бу ўсма рецидив потенциалини аниқ баҳолашга имкон
беради.
Калит сўзлар:
тўғри ичак, экспрессия, HER2/neu.
The analysis of the prognostic significance of oncoprotein HER2/neu in 54 patients with rectal cancer
with T3-4N0-1M0 stages of the disease. It has been shown that patients with relapsed disease, high expression
of onkomarkers detected in 11.5% of cases, whereas in patients without relapses - in 3.5% of cases. At the same
time, a small number of HER2/neu-positive primary adenocarcinoma of the rectum (15.0%) limits the prognos-
tic significance of tumor marker for tumors of this localization. In order to develop effective models for the in-
dividual prognosis of the disease, it is necessary to complete the use of various molecular markers that may
contribute to a more accurate assessment of the potential of recurrent tumor.
Keywords:
rectum, expression, HER2/neu.
Последние стремительные успехи в области
молекулярной биологии и молекулярной клини-
ческой диагностики позволили выделить целый
ряд молекулярных маркеров, наиболее часто ас-
социирующихся с прогрессированием колорек-
тального рака. Некоторые диагностически значи-
мые маркеры могут быть достаточно полезными
при выборе правильной тактики лечения, а также
при контроле ответа опухоли на проводимое ле-
чение [1,2]. Изучение экспрессии опухолевых
маркеров представляет большой интерес для бо-
лее четкого стадирования заболевания, планиро-
вания индивидуальной программы лечения, отбо-
ра больных для проведения таргетной терапии,
прогнозирования выживаемости и составления
персональной программы мониторинга [3].
Факторы роста (эпидермальный фактор ро-
ста, трансформирующий фактор роста-альфа, ам-
фирегулин, гепарин-связывающий фактор роста,
херегулин и бетацеллюлин), а также рецепторы к
эпидермальному (ErbB1/HER1, ErbB2/HER2,
ErbB3/ HER3, ErbB4/HER4) и инсулиноподобным
(IGFR) факторам роста влияют на рост и регене-
рацию слизистой оболочки кишечника, а также
могут быть непосредственно связаны с прогрес-
сированием рака толстой кишки (РТК). Помимо
структуры, эти рецепторы отличаются между со-
бой относительной специфичностью и сродством
к различным общим лигандам [4,5,7].
Гиперэкспрессия онкопротеина ErbB2
(HER2/neu), являющегося рецептором эпи-
дермального фактора роста 2-го типа, придающе-
го клеткам свойство неограниченного деления,
служит фактором риска рецидива заболевания для
ряда опухолей: рака молочной железы, толстой
кишки, лёгкого и других. HER2/neu– это ещё один
перспективный прогностический маркер неблаго-
приятного исхода, частоты метастазирования при
РТК. Сверхэкспрессия HER2/neu (Hercept-Test)
служит показанием к назначению химиотерапев-
тических препаратов (в частности, Герцептина) -
[2,3,6].
Целью работы было изучение онкомаркера
HER2/neu в гистологических препаратах РПК для
индивидуальной оценки пролиферативного по-
тенциала опухоли и определения тактики хирур-
гического лечения.
Материалы и методы.
В нашей работе был
проведен анализ клинических данных 54 больных
РПК с T3-4N0-1M0 стадиями заболевания, кото-
Изучение прогностической значимости онкопротеина HER2/neu в оценке эффективности…
66 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)
рые проходили лечение в отделении онкоколопр-
октологии РОНЦ МЗ РУз в период с 2010 по 2015
гг.
Были выбраны две основные группы срав-
нения. Первая группа состояла из 26 больных, у
которых возникли рецидивы и метастазы после
выполнения сфинктеросохраняющих операций.
Вторая группа состояла из 28 больных, у которых
после выполнения сфинктеросохраняющих опе-
раций не развились рецидивы и метастазы. Сред-
ний возраст больных в основных группах соста-
вил 49,1±0,8 года, в контрольной группе –
48,9±0,7 лет.
У обследованных больных преимуществен-
но определялось дистальное расположение опу-
холи. Так, при ректоскопии у 49,3% больных РПК
опухоль ограничивалась локализацией в анальном
канале. У 38,9% пациентов при ректоскопии опу-
холевый процесс выявлен на расстоянии 5-9 см от
ануса и у 11,8% больных – на расстоянии 10 см и
более от уровня ануса.
При оценке степени распространенности
заболевания использовали систему TNM (7.0,
2010 г.). У всех больных имелись распространен-
ные стадии заболевания (T3-4). В случае T3 ста-
дии (IIa и IIIb клинические стадии) наблюдалось
распространение опухоли на другие сегменты
прямой кишки, а также распространение опухоли
на другие органы и структуры без прорастания
(инвазии). К местно распространенному РПК мы
относили случаи со стадией T4 (IIb и IIIb клини-
ческие стадии), когда отмечалось прорастание
(инвазия) опухоли в соседние органы и структу-
ры. Клиническая IIa стадия заболевания встреча-
лась у 30,9% пациентов, IIb – у 19,1% и IIIb ста-
дия – у 50,0% больных.
Изучение гистологической структуры опу-
холей показало, что у всех больных встречалась
аденокарцинома. При этом умеренно дифферен-
цированная аденокарцинома обнаруживалась у
36,8% пациентов, низкодифференцированная аде-
нокарцинома – у 26,5% и высокодифференциро-
ванная аденокарцинома – у 21,0% больных РПК.
Микроскопическую структуру опухоли
оценивали в соответствии с Международной ги-
стологической классификацией опухолей кишеч-
ника. Иммуногистохимические исследования
(ИГХ) проводили на парафиновых срезах ткани
опухолей прямой кишки, их лимфогенных мета-
стазах, нормальной слизистой оболочки прямой
кишки с использованием системы визуализации
Super Sensitive Polymer-HRP IHC Detection
Sysytem/DAB (BioGenex) в соответствии с прила-
гаемой инструкцией. Изучали экспрессию
HER2/neu, интенсивность окрашивания при ИГХ
реакции оценивали полуколичественным мето-
дом. Экспрессию белка HER2/neu считали повы-
шенной только при интенсивном окрашивание
мембран раковых клеток (++/+++).
Результаты и их обсуждение.
Функциони-
рование многих молекулярно-биологических фак-
торов, в том числе маркеров межклеточной адге-
зии и апоптоза, находится в тесной взаимосвязи с
таким важным фактором опухолевой профессии
как онкобелок HER2/neu. Результаты проведенно-
го исследования позволили выявить наличие уме-
ренного или сильного окрашивания мембраны >
10% раковых клеток в 15,0% опухолей больных
РПК. В большинстве изученных случаев наблю-
дали накопление белка в цитоплазме раковых
клеток (58,0%). При изучении HER2/neu было по-
казано, что данный онкомаркёр был выявлен все-
го у 4 больных. При этом у больных РПК с реци-
дивами высокая экспрессия данного онкомаркёра
выявлялась у 3 пациентов (в 11,5% случаях), то-
гда как у больных без рецидивов заболевания –
только у 1 больного (в 3,5% случаев).
Нами была выявлена определённая зависи-
мость между наличием экспрессии HER2/neu в
клетках аденокрациномы прямой кишки (АК ПК)
и степенью дифференцировки опухолей. При
снижении степени дифференцировки опухолей
количество HER2/neu-позитивных случаев увели-
чивается. При этом у больных РПК, у которых в
последующие 3 года наблюдения выявлялся ре-
цидив заболевания, уровень экспрессии HER2/neu
был максимально высоким (табл. 1).
При этом мембранная гиперэкспрессия бел-
ка HER2/neu не зависела от других известных
факторов риска: размера опухоли, вовлечения ре-
гионарных лимфатических узлов, и экспрессии в
клетках первичной опухоли других маркеров. При
дальнейшем анализе полученных результатов по-
казано, что обнаружение HER2/neu-позитивных
клеток в первичной опухоли является фактором
неблагоприятного прогноза, предсказывающим
ухудшение без рецидивной выживаемости боль-
ных РПК.
Заключение.
Большие надежды возлага-
лись на опухолевые маркеры как на средства по-
вышения степени выявляемости ранних форм
РТК, но практика показывает, что чувствитель-
ность опухолевых маркеров обычно колеблется
между 10 и 30%, значительно увеличивается по
мере нарастания клинической манифестации и
может достигать 90%. Однако ни один из онко-
маркеров не обладает 100-процентной чувстви-
тельностью и специфичностью, они не могут ука-
зывать на развитие опухоли в доклинической ста-
дии, величина их сильно колеблется в зависимо-
сти от массы, стадии и метастазирования РТК
[2,4,6].
Д.А. Нишанов, А.А. Мадалиев
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 67
Таблица 1.
Изучение взаимосвязи уровня дифференцировки опухоли у больных РПК
Дифференцировка аденокарциномы
Больные РПК с ре-
цидивами (n=26), %
Показатель
HER2/neu (n=54),
%
Больные РПК без
рецидивов (n=28), %
G-1
–
-
–
G-2
–
-
–
G-3
7,7
5,6
3,5
G-4
3,8
1,8
–
Всего:
11,5
7,4
3,5
Гиперэкспрессия HER2/neu на поверхности
метастатических клеток определялась у пациен-
тов с поражением периферических лимфатиче-
ских узлов. Однако небольшое число HER2/neu-
позитивных первичных аденокарциномпрямой
кишки (15,0%) ограничивает значение маркера
при опухолях данной локализации. При этом
комплексное использование различных молеку-
лярных маркеров, может способствовать разра-
ботке эффективных моделей индивидуального
прогнозирования течения заболевания. Представ-
ляется целесообразным дальнейшее изучение ди-
агностической значимости существующих и по-
иск новых маркеров, имеющих прогностическое
значение при РПК.
Выводы.
1. При изучении HER2/neu было показано,
что у больных РПК с рецидивами заболевания,
высокая экспрессия данного онкомаркёра выявля-
лась в 11,5% случаях, тогда как у больных без ре-
цидивов – в 3,5% случаев.
2. Малое число HER2/neu-позитивных пер-
вичных аденокарцином прямой кишки (15,0%)
ограничивает прогностическую значимость дан-
ного онкомаркерапри опухолях данной локализа-
ци.
3. С целью разработки эффективных моде-
лей индивидуального прогнозирования течения
заболевания, представляется необходимым ком-
плексное использование различных молекуляр-
ных маркеров, что может способствовать более
точной оценке рецидивного потенциала опухоли.
Литература:
1.
Делекторская
В.В.
Молекулярно-
биологические маркеры метастазирования и про-
гноза при раке толстой кишки. Дис… док. мед.
наук. -Москва, 2007. –240 с.
2.
Завалишина Л.Э. Молекулярно-биологические
факторы инвазивного роста и метастазирования
рака при морфологическом исследовании. Дис...
док. мед. наук. -Москва. -2006 г. –292 с.
3.
Имянитов Е.Н. Клинико-молекулярные аспек-
ты колоректального рака: этиопатогенез, профи-
лактика, индивидуализация лечения // Практиче-
ская онкология. -2005. -Т.6. -№2. -C.65-70.
4.
Azria D., Bibeau F., Barbier N., Zouhair A.,
Lemanski C., Rouanet P., Ychou M., Senesse P.,
Ozsahin M., Pèlegrin A., Dubois J-B., Thèzenas S.
Prognostic impactofepidermal grow the factor recep-
tor (EGFR) expression onloco-regional recurrence
after preoperative radio therapy in rectal cancer //
BMC Cancer. –2005. –V.5. –P.62.
5.
Kim J.Y., Bae B.N., Kwon J.E., Kim H.J., Park K.
Prognostic signify canceofepidermal grow the factor
receptor and vascular endothelial grow the factor re-
ceptor in colorectal adenocarcinoma // APMIS. –
2011. –V.119. -N7. –P. 449-459.
6.
Rego R.L., Foster N.R., Smyrk T.C. Prognostic
effect ofactivated EGFR expression in human colon
carcinomas: comparison with EGFR status // Br. J.
Cancer. –2010. –V.102. -N1. –P.165-172.
ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ
ЗНАЧИМОСТИ ОНКОПРОТЕИНА HER2/neu
В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИУ
БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
Д.А. НИШАНОВ, А.А. МАДАЛИЕВ
Республиканский онкологический научный центр
МЗ РУз, Ташкент
Проведен анализ прогностической значимо-
сти онкопротеина HER2/neu у 54 больных раком
прямой кишки с T3-4N0-1M0 стадиями заболева-
ния. Было показано, что у больных с рецидивами
заболевания, высокая экспрессия данного онко-
маркёра выявлялась в 11,5% случаях, тогда как у
больных без рецидивов – в 3,5% случаев. В то же
время, малое число HER2/neu-позитивных первич-
ных аденокарцином прямой кишки (15,0%) огра-
ничивает прогностическую значимость данного
онкомаркера при опухолях данной локализации. С
целью разработки эффективных моделей индиви-
дуального прогнозирования течения заболевания,
представляется необходимым комплексное ис-
пользование различных молекулярных маркеров,
что может способствовать более точной оцен-
ке рецидивного потенциала опухоли.
Ключевая слова:
прямая кишка, экспрессия,
HER2/neu.
