51 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
УДК: 618.146-089.87-006
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ВЫБОРЕ МЕТОДОВ
ИММУНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РАКОМ ЯИЧНИКОВ И ШЕЙКИ МАТКИ
С.В. КАМЫШОВ, Д.А. ПУЛАТОВ, Д.А. НИШАНОВ
Республиканский онкологический научный Центр МЗ РУз
ТУХУМДОНЛАР ВА БАЧАДОН БЎЙНИ САРАТОНИ БИЛАН ОҒРИГАН БЕМОРЛАРДА
ИММУНОТЕРАПИЯ УСУЛЛАРИНИ ТАНЛАШ УЧУН КЛИНИКО-ДИАГНОСТИК ОМИЛЛАР
С.В. КАМЫШОВ, Д.А. ПУЛАТОВ, Д.А. НИШАНОВ
ЎзР ССВ Республика Онкология Илмий Маркази
CLINIC-DIAGNOSTICS FACTORS OF THE FORECAST AT THE CHOICE OF
IMMUNOTHERAPY METHODS AT PATIENTS WITH OVARIAN AND CERVICAL CANCER
S.V. KAMISHOV, D.A. PULATOV, D.A. NISHANOV
Ministry of Health Republic of Uzbekistan Republican Oncology Scientific Center
Илмий иш мақсади ўсманинг молекуляр-биологик маркерларини тухумдонлар ва бачадон бўйни
саратони билан оғриган беморларни комплекс даволашда ёрдамчи терапия сифатида усулларини
танлашдан иборат. Ўсма маркёрлари p53, VEGF ва Ki-67 ўзгариши давони самарадорли аниқлашига
ёрдам беради. Экстракорпорал иммунофармакотерапия плазмоферез билан қўлланилганда самарали
даво таъсири кузатилиши аниқланди.
Калит сўзлар
: бачадон буйни саратони, экстракорпорал иммунофар-макотерапия, усма
молекуляр-биологик маркёрлари: p53, Bcl-2, EGFR, Ki-67, VEGF, пролиферация активлиги.
The purpose of the work to study of the molecular and biological markers in the ovarian and cervix can-
cer as choice criteria methods such a extracorporal immunofarmakotherapy (EIFT) among the complex treat-
ment. To study level of tumor markers was shown that the greatest predictive importance for treatment efficien-
cy such markers as p53, VEGF and Ki-67, and level of tumor proliferative activity. The greatest effect obtained
when carrying out an accompanying immunotherapy with EIFT and plasma exchange.
Keywords:
cervical cancer, extracorporal immunopharmacotherapy, molecular-biological tumor mark-
ers: p53, Bcl-2, EGFR, Ki-67, VEGF, tumor proliferative activity.
Актуальность.
Рак шейки матки (РШМ) и
рак яичников
(РЯ), это патологии, которые
занимают ведущие места в структуре женской
онкологической заболеваемости и смертности. В
общей структуре заболеваемости женского
населения Узбекистана РШМ находится на 2-м, а
РЯ на 3-м месте, после рака молочной железы,
который на протяжении многих лет продолжает
занимать лидирующие позиции, оставаясь на
первом
месте.
При
этом
показатели
заболеваемости
и
смертности
продолжают
оставаться
на
высоком
уровне,
так
заболеваемость РШМ составила 4,6 и РЯ - 2,2, а
смертность при этом 2,5 и 1,3 соответственно
(Тилляшайхов М.Н., Алиева Д.А., 2016).
Основным компонентом лечения РШМ и РЯ,
используемым более чем у 90% больных,
являются комбинированные и комплексные
методы терапии. Несмотря на то, что в настоящее
время проводится совершенствование методов
лечения
онкогинекологической
патологии
отдаленные
результаты
лечения
РШМ
практически мало изменились. От 30% до 45%
больных погибают в течение первых лет от
прогрессирования и метастазирования основного
заболевания. По данным ряда авторов 5-летняя
выживаемость больных в среднем составляет 65%
и варьирует от 15 до 80%, в зависимости от
распространения опухолевого процесса (Марьина
Л. А., Чехонадский В. Н., 2014; Давыдов М. И.,
Аксель Е. М., 2014).
В связи с этим повышение эффективности
проводимой
терапии
с
использованием
современных
биологических
модификаторов
реакций, таких как иммунофармакотерапия
представляет
актуальную
задачу,
также
немаловажное
значение
имеет
изучение
прогностических
факторов
прогноза
и
эффективности лечения.
В настоящее время известно большое число
факторов, которые оказывают влияние на прогноз
и исход заболевания в зависимости от
проводимого лечения. Это, прежде всего, степень
распространения
опухолевого
процесса,
морфологическое
строение
опухоли,
отягощенный наследственный анамнез, методы
лечения и др. (Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С.,
2015). Однако биологическое поведение опухоли
остается в достаточной степени непредсказуемым
даже для больных с одинаковыми стадиями
заболевания. В настоящее время для оценки
агрессивности опухоли, ее чувствительности к
проводимой терапии, изучаются различные
прогностические
факторы:
клеточная
пролиферация, наличие экспрессии антигена Ki-
67 (Кузнецова М.Е., Пожарисский К.М., 2007),
определение онкобелка р-53 (Гаспарян Н.А.,
Пожарисский К.М., 2015).
Клинико-диагностические факторы прогноза при выборе методов иммунотерапии у больных с …
52 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
Таблица 1.
Использование иммуномодуляторов у больных РШМ с экстракорпоральной иммунофармакотерапией
Иммуномодулятор
Группа больных
Всего, n=150
ЭИФТ, n=83
ЭИФТ + ПФ, n=67
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Неовир
26
31,3
19
28,4
45
30,0
Циклоферон
35
42,2
28
41,8
63
42,0
Полиоксидоний
22
26,5
20
29,8
42
28,0
Таблица 2.
Использование иммуномодуляторов у больных РЯ с экстракорпоральной иммунофармакотерапией
Иммуномодулятор
Группа больных
Всего, n=151
ЭИФТ, n=78
ЭИФТ + ПФ, n=73
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Неовир
25
32,1
24
32,9
49
32,4
Циклоферон
31
39,7
28
38,3
59
39,1
Полиоксидоний
22
28,2
21
28,8
43
28,5
В связи с этим разработка и применение
современных
методов
экстракорпоральной
иммунофармакотерапии,
а
также
оценка
совокупности факторов, определяющих прогноз и
эффективность
лечения
РШМ
и
РЯ
представляется актуальной, тем более что
удельный вес больных с этой патологией остается
стабильно высоким.
Материал и методы исследования.
В
основу изучения взяты материалы, полученные
при обследовании 268 больных РШМ Т
2-3
N
0-1
M
0
стадий (II-III клинические стадии), а также 261
больных РЯ Т
2-3
N
0-1
M
0
стадий (II-III клинические
стадии), проходивших обследование и лечение в
отделениях онкогинекологии и аутогемотерапии
РОНЦ МЗ РУз с 2004 по 2014 гг.
По методам проводимой иммунотерапии
больные были разделены на следующие группы: I
группа – 83 (22,8%) больных с РШМ, получавших
экстракорпоральную
иммунофармакотерапию
(ЭИФТ) без плазмафереза (ПФ); II группа – 67
(18,4%) больных с РШМ, получавших ЭИФТ с
предварительным ПФ; III контрольная группа –
118 (32,4%) больных с РШМ без проведения
иммунокоррегирующей терапии; IV группа – 78
(22,6%) больных с РЯ, получающие ЭИФТ без
ПФ; V группа – 73
(21,2%) больных с РЯ,
получающие ЭИФТ с ПФ; VI контрольная группа
– 110 (31,9%) больных РЯ без проведения
иммунокоррегирующей терапии.
Все больные РШМ получали комплексное
лечение, включающее двухэтапную сочетанную
лучевую
терапию
(дистанционная
телегамматерапия (ДТГТ) и внутриполостная
брахитерапия). ДТГТ проводили на аппарате
«Theratron» или «АГАТ-Р» расщепленным курсом
при РОД 2 Гр до СОД 50 Гр, 5 раз в неделю.
Брахитерапию
проводили
на
аппарате
«Гаммамед» при РОД 5 Гр до СОД 45-55 гр, через
день.
Также все больные РШМ получали
системную
или
внутриартериальную
полихимиотерапию по схеме цисплатин 50 мг/м
2
+ 5-фторурацил 1000 мг/м
2
в течение 4 дней по 4-
6 курсов 1 раз в 3 недели.
Лучевая и химиотерапии проводились как в
адъювантном, так и в неоадъювантном режиме.
Хирургическое лечение выполнялось в объеме
радикальной операции.
Всем больным РЯ проводилась комбиниро-
ванная терапия в адъювантном или неоадъювант-
ном режиме, включающая полихимиотерапию по
схеме цисплатин 75 мг/м
2
+ циклофосфан 1000
мг/м
2
в течение 4 дней по 4-6 курсов 1 раз в 3 не-
дели и хирургическое лечение в объеме ради-
кальной операции. Химиотерапия проводилась
как в адъювантном, так и в неоадъювантном ре-
жиме.
Иммунофармакотерапия
больным
проводилась
с
использованием
иммуномодуляторов как при проведении лучевой
и химиотерапии, так и в послеоперационном
периоде.
ЭИФТ осуществлялась путем эксфузии 200-
250 мл аутокрови в стерильные контейнеры «Ге-
макон» или «Терумо», с последующей инкубаци-
ей с иммуномодуляторами: неовир в суммарной
дозе 750 мг (за 3 процедуры); циклоферон в сум-
марной дозе 750 мг (за 3 процедуры); полиокси-
доний в суммарной дозе 36 мг (за 3 процедуры)
при 37
о
С в течение 60-100 мин с последующей
реинфузией полученного конъюгата (табл. 1, 2).
С.В. Камышов, Д.А. Пулатов, Д.А. Нишанов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 53
Таблица 3.
Значимость клинико-диагностических факторов риска у больных раком шейки матки
Степень риска
Факторы
Диапазоны риска
Высокий
(0,93 – 1,36)
Объем опухоли от 15 до 20 см
3
1,17
Возраст 71-80 лет
1,11
Низкодифференцированная аденокарцинома
1,05
Тромбоцитопения
1,00
Понижение уровня p53
1,00
Повышение уровня Bcl-2
0,94
Средний
(0,60 – 0,92)
Повышение уровня диеновых
конъюгатов
0,83
Возраст 61-70 лет
0,83
Лейкопения
0,78
Возраст 51-60 лет
0,77
Повышение уровня малонового
диальдегида
0,73
Возраст 41-50 лет
0,72
Повышение уровня креатинина
0,65
Повышение CD4/CD8
0,63
Низкий
(0,26 – 0,59)
Возраст 21-30 лет
0,56
Объем опухоли до 10 см
3
0,53
Возраст 31-40 лет
0,51
Рис. 1.
Алгоритм применения иммунотерапии в комплексном лечении больных раком шейки матки IIA-
IIIB стадий, в котором учитываются возраст больных, объём опухоли, степень её дифференцировки, а
также различные биохимические факторы
Клинико-диагностические факторы прогноза при выборе методов иммунотерапии у больных с …
54 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
Одними из неблагоприятных факторов про-
гноза, влияющих на выживаемость и рецидивиро-
вание опухоли у больных с РШМ являются - вы-
сокая степень распространенности процесса, ме-
тастазы в лимфатические узлы, большие размеры
опухоли, опухолевая инфильтрация параметраль-
ной клетчатки, низкодифференцированный рак,
светло- и мелкоклеточный варианты РШМ. При
проведении сочетанного лучевого лечения небла-
гоприятными факторами являются наличие пато-
логических изменений со стороны гемопоэтиче-
ской системы - анемия, тромбоцитопения [2].
Для этого был использован метод отноше-
ния правдоподобия, с помощью которого можно
выделить наиболее значимые факторы риска.
Таблица 4.
Прогностическая таблица факторов риска у больных РЯ, n=261
Факторы
Градации факторов
Группы с ЭИФТ
и ЭИФТ + ПФ,
n=150
Контрольная группа
без иммунотерапии,
n=118
Отношение
правдо-
подобия
n
1
p
i
2
P
1
=p
i
/n
n
p
i
P
2
=p
i
/n
R=P
1
/P
2
Возраст (лет)
21-30
18
5
0,33
15
5
0,43
0,77
31-40
25
7
0,13
23
7
0,18
0,72
41-50
38
9
0,10
30
11
0,16
0,63
51-60
32
11
0,10
23
10
0,12
0,83
61-70
24
9
0,20
15
9
0,18
1,11
71-80
13
7
0,60
12
8
0,60
1,00
Стадия
IIA
36
3
0,08
46
6
0,13
0,62
IIB
25
3
0,12
25
4
0,16
0,75
IIC
61
12
0,20
73
16
0,22
0,91
IIIA
32
11
0,10
23
10
0,12
0,83
IIIB
24
9
0,20
15
9
0,18
1,11
IIIC
13
7
0,60
12
8
0,60
1,00
Объем опухоли, см
3
до 10 см
36
3
0,08
46
6
0,13
0,62
более 10 см
25
3
0,12
25
4
0,16
0,75
Поражение
Двустороннее
61
12
0,20
73
16
0,22
0,91
Степень диффе-
ренцировки цистадено-
карциномы
Высоко-
25
2
0,08
30
3
0,10
0,80
Умеренно-
45
6
0,13
53
9
0,17
0,76
Низко-
33
7
0,21
37
10
0,27
0,78
Изначальные измене-
ния показателей крови
Лейкопения
36
3
0,08
46
6
0,13
0,62
Нейтропения
25
3
0,12
25
4
0,16
0,75
Тромбоцитопения
61
12
0,20
73
16
0,22
0,91
Повышение биохими-
ческих и иммунологи-
ческих показателей
Креатинин
28
3
0,11
37
5
0,14
0,79
Мочевина
29
5
0,17
38
8
0,21
0,81
АЛТ
65
10
0,15
69
13
0,19
0,79
АСТ
25
7
0,13
23
7
0,18
0,72
CD4/CD8 (+)
38
9
0,10
30
11
0,16
0,63
Изменение показателей
ПОЛ и АОЗ
ДК (+)
21
2
0,10
144
26
0,18
0,56
МДА (+)
43
6
0,14
144
26
0,18
0,78
СОД (-)
33
5
0,15
144
26
0,18
0,83
Изменение уровня
онкомаркеров
p53 (-)
25
3
0,12
25
4
0,16
0,75
HER-2/neu (+)
61
12
0,20
73
16
0,22
0,91
EGFR (+)
32
11
0,10
23
10
0,12
0,83
Вид иммуно-
фармакотерапии
ЭИФТ
24
9
0,20
15
9
0,18
1,11
ЭИФТ+ПФ
13
7
0,60
12
8
0,60
1,00
Используемый
иммуномодулятор
Неовир
36
3
0,08
46
6
0,13
0,62
Циклоферон
25
3
0,12
25
4
0,16
0,75
Полиоксидоний
61
12
0,20
73
16
0,22
0,91
Примечание:
1
– число больных в данной подгруппе;
2
– общее число умерших больных к пятилетнему
периоду;
3
-
показатели смертности больных РШМ в сравнении с общей выживаемостью в контрольной
группе.
С.В. Камышов, Д.А. Пулатов, Д.А. Нишанов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 55
Рис. 2.
Алгоритм применения иммунотерапии в комплексном лечении больных раком яичников IIA-
IIIC стадий, в котором учитываются возраст больных, объём опухоли, степень её дифференцировки, а
также различные биохимические
факторы
С помощью данного метода проведена
сравнительная оценка показателей летальности к
пятилетнему сроку наблюдения в группах с
ЭИФТ и ЭИФТ + ПФ и в контрольной группе
больных РШМ.
Факторы, максимальный риск которых не
превышал значимого показателя, равного 1 были
исключены при оценке. В результате, нами были
определены факторы, которые оказывают влияние
на показатели пятилетней выживаемости у боль-
ных РШМ, которые завися от выбора метода им-
мунотерапии (табл. 3).
В данном исследовании определено прогно-
стическое значение индивидуальных факторов
риска, оказывающих влияние на отдаленные ре-
зультаты лечения больных РШМ с помощью ин-
тегрированной их оценки.
Как видно из таблицы наиболее значимыми
были следующие факторы: объем опухоли, воз-
раст старше 70 лет, низкодифференцированная
аденокарцинома, наличие тромбоцитопении, а
также изменения уровней опухолевых маркеров
р53 и Bcl-2. На основе полученной оценки степе-
ней риска был разработан алгоритм при каких
условиях возможно применение различных мето-
дов иммунотерапии в комплексном лечении
больных с раком шейки матки IIA-IIIB стадий
(рис. 1).
К неблагоприятным прогностическим фак-
торам при РЯ, влияющим на выживаемость и ре-
цидивирование опухоли, согласно литературным
данным, относят: стадия заболевания по клиниче-
ской классификации FIGO, гистологический тип и
дифференцировка опухоли, а также объем неуда-
ленных опухолевых масс при циторедуктивных
операциях. Для ранних стадий заболевания к та-
ким факторам относится светлоклеточная гисто-
структура, высокая митотическая активность,
анэуплоидия, высокая экспрессия мутаций гена
р53, супрессора опухолевого роста [2,3,5,8,9].
Как и в случае с РШМ, нами было проведе-
но прогнозирование индивидуальных факторов
риска, влияющих на отдаленные результаты лече-
ния больных РЯ на основе интегрированной
оценки изученных факторов с помощью метода
отношения правдоподобия (табл. 4).
На основании проведенных исследований
нами был предложен алгоритм условий примене-
ния иммунотерапии в комплексном лечении
больных раком яичников IIA-IIIC стадий (рис. 2).
Вывод:
На основе полученных данных
можно рекомендовать вышеуказанные алгоритмы
для использования ЭИФТ у больных с онкогине-
Клинико-диагностические факторы прогноза при выборе методов иммунотерапии у больных с …
56 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
кологической патологией при проведении ком-
плексных методов лечения. Её использование
предотвращает негативное воздействие проводи-
мого противоопухолевого лечения – химио- и лу-
чевой терапии, а также восстанавливает количе-
ственный и функциональный состав иммуноком-
петентных клеток, что обеспечивает стойкий про-
тивоопухолевый иммунитет и повышение эффек-
тивности проводимого лечения.
Литература:
1.
Авдеева В.Б. Эффективность применения
экстракорпоральной
фармакотерапии
в
комплексном лечении гнойно-воспалительных
заболеваний
гениталий
у
женщин
репродуктивного возраста // Здоровье женщины. -
2006. -№1. –Т.25. -С.195-197.
2.
Алимходжаева Л.Т. Морфологические и цито-
логические изменения в опухолях при использо-
вании экстракорпоральной терапии в лечении
местно-распространенного РМЖ // Патология.
Ташкент - 2007. №1. с 29-30.
3.
Антонеева И.И. Дифференцированные и акти-
вационные маркеры лимфоцитов периферической
крови больных раком яичников в динамике опу-
холевой прогрессии // Медицинская иммуноло-
гия. - 2007. –Т.9. -№6. -С. 649-652.
4.
Антонеева И.И. Иммунопатология и иммуно-
терапия рака яичников. Монография. - Ульяновск,
2007. -143 с.
5.
Adams S.F., Benencia F. Immunotherapy for
ovarian cancer: what are the targets of the future?
//Future Oncol. - 2015. –V.11. -N9. –P.1293-1296.
6.
Cannon
M.J.,
O’Brien
T.J.
Cellular
immunotherapy for ovarian cancer //Expert Opin.
Biol. Ther. - 2009. –V.9. –P.677–688.
7.
De Felice F., Marchetti C., Palaia I., Musio D.,
Muzii L., Tombolini V., Panici P.B. Immunotherapy
of Ovarian Cancer: The Role of Checkpoint Inhibi-
tors //Journal of Immunology Research - 2015. –P.1-
7.
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ВЫБОРЕ
МЕТОДОВ ИММУНОТЕРАПИИ У
БОЛЬНЫХ С РАКОМ ЯИЧНИКОВ И
ШЕЙКИ МАТКИ
С.В. КАМЫШОВ, Д.А. ПУЛАТОВ,
Д.А. НИШАНОВ
Республиканский онкологический
научный Центр МЗ РУз
Целью работы явилось изучение молеку-
лярно-биологических маркеров опухоли в каче-
стве критериев выбора методов сопроводительной
экстракорпоральной
иммунофармакотерапии
(ЭИФТ) у больных раком яичников (РЯ) и рака
шейки матки (РШМ) в процессе комплексного
лечения. Изучение уровня опухолевых маркеров:
p53, VEGF и Ki-67 показали наибольшую прогно-
стическую значимость в определении эффектив-
ности терапии. Наибольший эффект проводимого
лечения отмечен при проведении сопроводитель-
ной иммунотерапии, включающая ЭИФТ с плаз-
маферезом.
Ключевые слова
: рак шейки матки (РШМ),
экстракорпоральная
иммунофармакотерапия
(ЭИФТ), молекулярно-биологические маркеры
опухоли: p53, Bcl-2, EGFR, Ki-67, VEGF, пролифе-
ративная активность опухоли.
