Гестацион гипертензия кузатилган ҳомиладорларда пренатал асоратлар профилактикаси ва истиқболини белгилаш

ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ ФАН
ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ 14.07.2016.Tib.18.01
РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

МАТЯКУБОВА САЛОМАТ АЛЕКСАНДРОВНА

ГЕСТАЦИОН ГИПЕРТЕНЗИЯ КУЗАТИЛГАН
ҲОМИЛАДОРЛАРДА ПРЕНАТАЛ АСОРАТЛАР
ПРОФИЛАКТИКАСИ ВА ИСТИҚБОЛИНИ БЕЛГИЛАШ

14.00.01 – Акушерлик ва гинекология
(тиббиѐт фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ – 2016

1

УДК

: 618.39:616.151.-092-07-084

Докторлик диссертацияси автореферати мундарижаси

Оглавление автореферата докторской диссертации

Сontent of the abstract of doctoral dissertation

Матякубова Саломат Александровна

Гестацион гипертензия кузатилган
ҳомиладорларда пренатал асоратлар
профилактикаси ва истиқболини белгилаш ................................................. 3

Матякубова Саломат Александровна

Прогноз и профилактика пренатальных
осложнений у беременных с гестационной гипертензией ......................... 29

Matyakubova Salomat Aleksandrovna

Prognosis and prophylaxis of prenatal complications in pregnant women with
gestational hypertension …........................................................... 53

Эълон қилинган ишлар рўйхати

Список опубликованных работ
List of publication works………………………............................................... 77

2

ТОШКЕНТ ПЕДИАТРИЯ ТИББИЁТ ИНСТИТУТИ ҲУЗУРИДАГИ
ФАН ДОКТОРИ ИЛМИЙ ДАРАЖАСИНИ БЕРУВЧИ
14.07.2016.Tib.18.01 РАҚАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ

МАТЯКУБОВА САЛОМАТ АЛЕКСАНДРОВНА

ГЕСТАЦИОН ГИПЕРТЕНЗИЯ КУЗАТИЛГАН
ҲОМИЛАДОРЛАРДА ПРЕНАТАЛ АСОРАТЛАР
ПРОФИЛАКТИКАСИ ВА ИСТИҚБОЛИНИ БЕЛГИЛАШ

14.00.01 – Акушерлик ва гинекология
(тиббиѐт фанлари)

ДОКТОРЛИК ДИССЕРТАЦИЯСИ АВТОРЕФЕРАТИ

ТОШКЕНТ – 2016

3

Докторлик диссертацияси мавзуси Ўзбекистон Республикаси Вазирлар Маҳкамаси

ҳузуридаги Олий аттестация комиссиясида 30.09.2014/Б2014.3-4Tib9 рақам билан рўйхатга
олинган.

Докторлик диссертацияси Тошкент тиббиѐт академиясида бажарилган.

Диссертация автореферати уч тилда (ўзбек, рус, инглиз) веб-саҳифанинг www.tashpmi.uz

ҳамда “ZiyoNet” ахборот-таълим портали www.ziyonet.uz манзилларига жойлаштирилган.

Илмий
маслаҳатчи:

Расмий
оппонентлар:

Етакчи
ташкилот:
Аюпова Фарида Мирзаевна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Замалеева Роза Семеновна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Каттаходжаева Махмуда Хамдамовна

тиббиѐт фанлари доктори, профессор

Каримова Феруза Джавдатовна

тиббиѐт фанлар доктори, профессор

«Н.И.Пирогов номидаги Россия миллий
тадқиқот тиббиѐт университети» Олий
касб-ҳунар таълими давлат бюджет таълим
муассасаси (Россия Федерацияси).

Диссертация ҳимояси Тошкент педиатрия тиббиѐт институти ҳузуридаги 14.07.2016.Tib.18.01 рақамли

Илмий кенгаш асосидаги бир марталик Илмий кенгашнинг 2016 йил “___” __________ куни соат _____ даги
мажлисида бўлиб ўтади (Манзил: 100140, Тошкент шаҳри, Юнусобод тумани, Боғишамол кўчаси, 223-уй.
Тел/факс: (99871)-2623314; е-mail: mail@tashpmi.uz Тошкент педиатрия тиббиѐт институти кичик мажлислар
зали)

Докторлик диссертацияси билан Тошкент педиатрия тиббиѐт институти Ахборот-ресурс марказида

танишиш мумкин (__-сон билан рўйхатга олинган). Манзил: 100140, Тошкент шаҳри, Юнусобод тумани,
Боғишамол кўчаси, 223-уй. Тел/факс: (99871)-2623314.

Диссертация автореферати 2016 йил “___” ________ да тарқатилди.
(2016 йил “___” ________ даги _____ рақамли реестр баѐнномаси).

А.В.Алимов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш раиси, т.ф.д., профессор

Э.А.Шамансурова

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш илмий котиби, т.ф.д., профессор

А.М. Шарипов

Фан доктори илмий даражасини берувчи

илмий кенгаш қошидаги илмий семинар раиси,

т.ф.д., профессор

4

КИРИШ (докторлик диссертацияси аннотацияси)

Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати.

Жаҳон Соғлиқни

Сақлаш Ташкилоти (ЖССТ) маълумотига кўра ҳомиладорлардаги гипер
тензив бузилишларни энг кўп тарқалган касалликлар орасида 4-8 фоизни
ташкил этади. “Ушбу муаммо биринчи навбатда гестацион гипертензияли
ҳомиладорларда кузатиладиган оналар саломатлигининг оғир бузилишлари
ва ҳатто ўлими (баъзи мамлакатларда 40% гача), болалар ва перинатал
касалланишнинг ҳамда ўлимнинг юқори даражада эканлиги, шунингдек, бир
қатор акушерлик асоратларининг аниқланиши билан изоҳланада. Шу билан
қаторда ҳомиладорликда кузатиладиган асорат оналар ўлимининг структура
сида 2-3 ўринда туриши мазкур муаммонинг нақадар кескинлигини
кўрсатади. Ушбу патология асоратини(преэклапсия) бошидан кечирган
оналардан тугилган болаларнинг перинатал касалланиши 463,0дан 780,0‰
булган кўрсатгични ташкил этади, чакалоклар ўлими эса 10,0дан 30,0
фоизгача бўлиши мумкин

”

.

1

Мустақиллик йилларида мамлакатимизда соғлиқни сақлаш тизимини

мустаҳкамлаш, айниқса оналик ва болаликни муҳофаза қилишга алоҳида

эътибор қаратилиб, салмоқли натижаларга эришилди. Бу борада гестацион
гипертензия кузатилган ҳомиладорларда пренатал асоратлар профилактикаси
бўйича эришилган натижаларни алоҳида таъкидлаш керак.

Жаҳонда гестацион гипертензия кузатилган ҳомиладорларда пренатал

асоратлар профилактикасини такомиллаштириш ва уни даволашнинг
самарали усулларини ишлаб чиқишга алоҳида эътибор қаратилмоқда. У
борада ҳомиладорлик ва туғишни олиб боришнинг оптимал тактикасини
танлаш, перинатал ва акушерлик ҳавфининг олдини олиш, туғиш жараѐни
асоратларини камайтириш ва ҳомила ҳаѐт фаолиятининг бузилиши билан
кечадиган аѐллар гуруҳини ажратиш, шунингдек гестацион гипертензия
кузатилган ҳомиладорлардаги перинатал асоратларда плацента ўсиш (ПЎО)
ва томир-эндотелиал ўсиш (ТЭЎО) омиллари ҳамда ДНКга қарши аутоиммун
антителолар миқдорининг патогенетик, клиник, истиқболни белгиловчи
услубий ѐндашувларни такомиллаштириш зарур. Алоҳида таъкидлаш
керакки, “гестацион гипертензиянинг ривожланиш хавфи гуруҳига киритил
ган ҳомиладорларда профилактик тадбирлар ва истиқболни белгилаш
алгоритмини ишлаб чиқиш ва гестацион гипертензия ривожланиши хавфи
гуруҳидаги ҳомиладорларда асоратлар частотаси, аутоиммун жараѐнлар,
ангиогенез, эндотелий дисфункцияси ҳолатини тавсифловчи кўрсаткичларга
эндотелиал дисфункция ва ангиогенез корректори – L-аргининнинг
превентив даволаш курсида қўлланилгандаги таъсири хусусиятларини

1

Dorogova I.V., Panina E.S. Comparison of the BPlab sphygmomanometer for ambulatory blood pressure monitoring wihr mer

cury sphygmomanometry in pregnant women: validation study according to the British Hypertension Society protocol// Vascular
Health and Management-2015.-p.245-249; Шахбазова Н.А. Исходы беременности при гипертензивных расстройствах,
вызванных гестационным процессом// Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. - №2. - С.20-26.

5

ўрганиш ушбу муаммонинг замонавий ечимини топишни талаб қилади”

1

.

Юқорида таъкидланганлар мазкур диссертация мавзусининг долзарблигини
изоҳлайди.

Ўзбекистон Республикаси Президентининг 2009 йил 13 апрелдаги

ПҚ-1096-сон Қарори билан тасдиқланган «Она ва бола саломатлигини
сақлаш, соғлом авлодни шакллантириш бўйича қўшимча чора-тадбирлар
тўғрисида» ва 2014 йил 1 августдаги ПҚ-2221-сон Қарор билан тасдиқланган
«2014–2018 йилларда Ўзбекистонда аҳолининг саломатлигини янада
мустаҳкамлаш, оналар, болалар ва ўсмирлар соғлигини муҳофаза қилиш
борасида» Давлат дастурлари ҳамда мазкур фаолиятга тегишли бошқа
меъѐрий-ҳуқуқий ҳужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишга
ушбу диссертация тадқиқоти муайян даражада хизмат қилади.

Тадқиқотнинг

республика

фан

ва

технологиялари

ривожланишининг устувор йўналишларига боғлиқлиги.

Мазкур тадқиқот

республика фан ва технологиялари ривожланишининг VI. «Тиббиѐт ва
фармакология» устувор йўналишига мувофиқ ИТД–10 «Тиббиѐтда янги

технологиялар, касалликларни аниқлаш, олдини олиш, даволаш усулларини
яратиш ҳисобига аҳоли саломатлигини муҳофаза қилиш» дастури доирасида
бажарилган.

Диссертация мавзуси бўйича хорижий илмий-тадқиқотлар шарҳи

2

.

ҲИГ этиологияси, патогенези, клиник-диагностикаси, иммунологик хусу
сиятлари ва профилактик муолажалага бағишланган илмий тадқиқотлар
жаҳоннинг етакчи илмий марказлари ва олий таълим муассасалари,
жумладан University of Mississippi Medical Center (USA), Harvard Medical
School (USA), Ankara University (Turkey), University of British Columbia
(Canada), Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa de los Reyes
(Mexico), Weill Cornell Medical College (Англия), Қозон тиббиѐт институти
(Россия), Тошкент тиббиѐт академиясида (Ўзбекистон) олиб борилмоқда.

Гестацион гипертензияли ҳомиладорларда пренатал асоратлар профи

лактикаси ва истиқболини белгилашни тадқиқ этишга оид жаҳонда олиб

борилган тадқиқотлар натижасида қатор, жумладан қуйидаги илмий

натижалар олинган: гестацион гипертензия плацентанинг муддатидан олдин

кўчиши, преэклампсия, коагулопатик қон кетишлар каби пренатал асоратлар

ривожланишининг предиктори аниқланган (University of Mississippi Medical

Center, Harvard Medical School (USA), Ankara University (Turkey), University of

British Columbia (Canada)); ҳомиладорлардаги оғир асоратлар ривожлани

шининг клиникагача бўлган иммунорегуляция бузилишлари ҳисобланиб,

унинг оқибатида ҳомиладорларда пренатал ва антенатал асоратлар миқдори

1

Замальева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. и др. Клиническое значение определение уровня регуляторных

аутоантител для оценки риска развитие гестоза // Практ.мед.-2009.- №2.- С.68-71.; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Иммунные
факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности// Акушерство и гинекология. - Москва, 2012. - №1. - С.128-
136.; Шахбазова Н.А. Исходы беременности при гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом//
Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. - №2. - С.20-26.

2

www. Pubmed; www. Hindawi; www. BMJ Open; www. LibDex - Library Index; www.The British Library .

6

даражаси ошиши исботланган (Monash University (Australia), Қозон тиббиѐт
институти (Россия)); гестацион гипертензия патогенезида муҳим омил
сифатида ҳомиладорликнинг эрта муддатларида ангиогенез кўрсаткичлари
нинг пасайиши кузатилган (Xinxiahg Medical University (China), Weill Cornell
Medical College (Англия)); ҳомиладорлик даврида L-аргининдан фойдаланиш
гипертензив бузилишлар ва улар асоратлари ривожланиши камайишига олиб
келиши аниқланган (Ankara University (Turkey), University of British Columbia
(Canada) Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa de los Reyes
(Mexico)).

Жаҳонда гестацион гипертензия муаммоси бўйича қатор, жумладан,

қуйидаги устувор йўналишларда тадқиқотлар олиб борилмоқда: ҳомиладор
лик индуцирлаган гипертензия ривожланишининг патогенезидаги ўрнини
белгилаш учун ҳомиладорларда аниқланган гестацион гипертензия белги
ларини клиникагача эрта аниқлаш; ДНКга қарши аутоиммун антитаналар,

эндотелиал дисфункция, ангиогенез, лимфоцитар-тромбоцитар адгезия, цито
кинларни аниқлаш ҳамда гипертензив бузилишларда асоратлар ривожланиш
ҳавфи омилларининг ва гестацион гипертензиянинг ривожланиш ҳавфи
гуруҳларида истиқболни белгилаш; дифференциал ташхис маркерлари
сифатида ДНКга қарши аутоиммун антитаналар ва лимфоцитар-тромбоцитар
адгезия дисфункцияси маркерлари кўрсаткичлари ва улар орасидаги ўзаро
боғлиқликни белгилаш; патологияли ҳомиладорларни олиб бориш алгоритм
ларини ишлаб чиқиш ва пренатал асоратларни олдини олиш.

Муаммонинг ўрганилганлик даражаси.

Ўзбекистонда оналар ва

перинатал ўлим кўрсаткичларининг пасайиш тенденцияси кузатилаѐтганига
қарамай, ҳомиладорлар саломатлигининг соматик ҳолати оғирлашиши,
гестацион

асоратлар

учрашининг

кўпаяѐтгани

ва

чақалоқлар

касалланишининг юқори даражаси билан тавсифланиши давом этмоқда.
Ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия кузатилган аѐлларда ДНКга қарши
аутоиммун антитаналар миқдори, эндотелий функцияси ва ПЎО, уларнинг
ташхиси ва истиқболни белгилашга доир маркерлар сифатида функционал
боғлиқликларини аниқлаш амалий жиҳатдан ўрганилмай келмоқда. Бу эса
муаммонинг долзарблигини ва ушбу йўналишда мақсадли тадқиқотлар
ўтказиш заруратини белгилайди.

Бугунги кунда ҲИГнинг доклиник ташхиси ва истиқболини белгилаш

алоҳида аҳамият касб этади. Шу муносабат билан ҳомиладорликни сақлаш ва
унинг физиологик кечишини таъминлашга қаратилган тадбирлар ҲИГ
бошлангунча унинг ўтказилиши лозим

1

. ҲИГ ривожланиш хавфи юқори

бўлган ҳомиладорларни аниқлаш ва мониторинг қилиш мақсадида
симптомлар аниқлангунча бўлган ташхисни ўтказишга имкон яратувчи оддий
тестлар яратишга интилишни давом эттириш, бу орқали ҳомиладорлик ва
туғишда рўй бериши мумкин бўлган асоратларни олдини олиш мумкин

2

.

1

Сидорова И.С., Никитина Н.А. Гестоз или преэклампсия // Рос.вестн. акуш.-гин.- 2013. - №4. – С.67-73; Mutter W.P.,

Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of preclamsia // Microvasc Res. – 2008. – N1. - Vol.75 – P.1-8.

2

Марков Х.М.

Молекулярные механизмы дисфункии сосудистого эндотелия // Кардиология. – 2005. - №12. – С. 72.

7

Кўп йиллик тадқиқотлар натижасида бир неча потенциал тест-маркерлар
ажратилган бўлиб, уларни мустақил ѐки бир-бири билан комбинацияда
гипертензив ҳолатларнинг истиқболини белгиловчи омиллар сифатида
ишлатиш мумкин. Шундай усуллардан бири эндотелий дисфункцияси тест
тизими бўлиб, ҲИГ истиқболини белгилашда ўз ўрнини топмаган

1

. Ҳозирги

кунда ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия ривожланиши патогенезида
ДНК га қарши аутоиммун антителолар, эндотелиал дисфункция, ангиогенез,
лимфоцитар-тромбоцитар адгезия, цитокинларнинг ўрнини аниқлашга улкан
эътибор қаратилмоқда. Гестацион гипертензиянинг ушбу йўналиши бўйича
олиб борилаѐтган тадқиқотлар жуда кам ва натижалар ўта қарама-қаршидир.

Ҳомиладорларда эндотелиал дисфункцияни ўрганишга бағишланган

ишлар камдан кам, масалан, Д.К. Нажмутдинова ва муаллифлар гуруҳи

(2009) ҳомиладорлардаги юракнинг ревматик нуқсонида, Х.Ф. Рахматуллаев
(2008) бўлса пастки генитал йўл инфекцияси фонида кечувчи
ҳомиладорликларда эндотелиал дисфункцияни аниқлашган. Н.А. Уринбаева
(2006) ва У.Х. Рустамова, С.Н. Султановлар (2009) томонидан соғлом
ҳомиладорларда эндотелиоцитлар ҳамда қоннинг кислота-асосли ҳолати
ўрганилган. Гестацион гипертензияли ҳомиладорларда ДНК га қарши
аутоиммун антителолар ва лимфоцитар-тромбоцитар адгезия даражасини
аниқлашга бағишланган илмий изланишлар олиб борилмаган.

Диссертация мавзусининг диссертация бажарилган олий таълим

муассасасининг илмий-тадқиқот ишлари билан боғлиқлиги.

Диссертация

тадқиқоти Тошкент тиббиѐт академияси илмий-тадқиқот ишлар режасига
мувофиқ АДСС-28.3 «Ҳомиладорлар ва ҳомила саломатлигини сақлаш пре
ва постнатал асоратлар эрта ташхиси ва истиқболини белгиловчи самарали
усулларни излаш» амалий грант асосида бажарилган.

Тадқиқотнинг мақсади

гестацион гипертензияли ҳомиладор аѐлларда

кузатилган пренатал асоратларда аутоиммун антитаналар миқдори ва
ангиогенезини истиқболни белгиловчи кўрсатгичлар даражасини аниқлаш ва
унинг профилактик чора тадбирларини такомилаштиришдан иборат.

Тадқиқотнинг вазифалари:

ҳавф гуруҳига киритиш ва профилактика чора-тадбирларни ўтказиш

мақсадида ҳомиладорларда гестацион гипертензиянинг эрта, клиникагача
бўлган белгиларини аниқлаш учун анкета-сўровномасини ишлаб чиқиш;

ҳомиладорларда анкета тўлдириш орқали ҲИГ ривожланиш частотасини

аниқлаш ва шу патологияли аѐлларда ҳомиладорлик натижаларини баҳолаш;

ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия ривожланиши патогенезида ДНКга

қарши аутоиммун антитаналар, ангиогенез, эндотелиал дисфункция,

1

Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Ильясова Н.А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода // Пробл. репрод. – 2008. - №3.

- С.18-22; Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л.С., Макаров О.В. Особенности изменений про-и антиангиогенных
факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией // Рос.вестн.акуш. и гин. – 2013. - №3. – С.9-13.

8

лимфоцитар-тромбоцитар адгезия даражасини, цитокинлар миқдорини
аниқлаш;

гипертензив бузилишларда асоратлар ривожланиш хавфи омиллари,

истиқболни белгиловчи аҳамиятини аниқлаш, шу асосда аѐлларда ҳомила
дорлик нохуш кечиши муаммосининг истиқболни белгиловчи мезонларни
ишлаб чиқиш;

гестацион гипертензия ривожланиши хавфи гуруҳида дифференциал ташхис

ва истиқболни белгиловчи маркер сифатида лимфоцитар-тромбо цитар

адгезия ва ДНК га қарши аутоиммун антителолар дисфункцияси маркерлари

кўрсаткичларини ва улар орасидаги боғлиқликни исботлаш;

гестацион гипертензия ривожланиш хавфи гуруҳидаги ҳомиладорларда

эндотелий дисфункцияси, ангиогенез, аутоиммун жараѐнлар, асоратлар час
тотаси каби ҳолатларни тавсифловчи кўрсаткичларга эндотелиал дисфункция
ва ангиогенез корректори L-аргининнинг таъсир хусусиятларини очиб бериш;

гестацион гипертензия ривожланиш хавфи гуруҳидаги ҳомиладорларни

олиб бориш ва истиқболни белгиловчи алгоритм ишлаб чиқиш.

Тадқиқотнинг объекти

сифатида оилавий поликлиникаларда ҳомила

дорликнинг эрта давридан унинг охиригача назоратда бўлган 1508
ҳомиладорлар танланган.

Тадқиқотнинг предмети

биринчи (10-12 ҳафта) ва иккинчи триместр

ларида (22-24 ҳафта) ҳомиладорлардан олинган қон ва қон зардоби.

Тадқиқотнинг усуллари.

Қўйилган вазифаларни бажариш мақсадида

клиник, клиник-инструментал, биокимѐвий, иммунологик ва статистик
таҳлил усулларидан фойдаланилди.

Тадқиқотнинг илмий янгилиги

қуйидагилардан иборат:

гестацион гипертензиясини истиқболини ҳомиладорликни илк даври даги

ангиогенез ва эндотелий

функциясини аниқловчи кўрсатгичлар асосида

белгилаш усули ишлаб чиқилган;

ҳомиладорликнинг I триместрида ангиогенезнинг паст кўрсаткичлари ва

аутоиммун жараѐнлар дисбаланси гестациянинг 20 ҳафтасидан кейин ҲИГ
шаклланиши хавфи эканлиги исботланган;

илк бор гестацион гипертензиянинг клиникагача бўлган босқичида эндо

телий дисфункцияси шаклланиши кўрсатилган ва истиқболни белгиловчи
мезонлари ишлаб чиқилган;

биринчи марта эндотелиал дисфункция, гестацион гипертензиянинг

клиникагача бўлган босқичи шаклланишида даврий ЛТА нинг таъсири
исботланган.

Тадқиқотнинг амалий натижаси

қуйидагилардан иборат:

ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия клиник симптомлари намоѐн
бўлгунча 14-18 ҳафта олдин эндотелиал дисфункция белгилари аниқланган;
ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия ривожланишини юқори ҳавф
гуруҳларига ажратиши ва ўз вақтида профилактик тадбирлар ўтказишга
имкон берувчи ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензиянинг клиникагача
бўлган ташхис усули ишлаб чиқилган;

9

ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензияси бор бўлган ҳомиладорларда

эндотелиал дисфункцияни коррекция қилувчи услуб таклиф этилган ва унинг
клиник самарадорлиги исботланган;

томир эндотелийси ва эндотелийга боғлиқ вазодилатация хусусиятлари

нинг кўрсаткичлари асосида ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензияда
кузатиладиган асоратларини даволаш самарадорлигининг мезонлари ишлаб
чиқилган;

гестацион гипертензияли ҳомиладорлар хавф гуруҳини олиб бориш ва

аниқлаш алгоритм ишлаб чиқилган.

«Гипертензив бузилишлар билан хомиладор аѐлларда эндотелий

дисфункциясини коррекциялаш усули» номли рационализаторлик таклиф
киритилган (№685)

Тадқиқот натижаларининг ишончлилиги

илмий изланишда қўлла

нилган замонавий, бир бирини тўлдирувчи клиник, инструментал, иммуноло
гик, статистик усуллар билан тасдиқланган ҳамда турли усулларнинг қўл
ланилиши физиологик кечаѐтган ҳомиладорлик ва гестацион гипертензияли
ҳомиладорлик кечишининг энг муҳим ўзига хос қонуниятларини аниқлаш
имконини берган. Шунингдек, барча олинган натижалар ва хулосалар
далилларга асосланган тиббиѐт тамойилларига асосланган.

Тадқиқот натижаларининг илмий ва амалий аҳамияти.

Тадқиқот

натижаларининг илмий аҳамияти гестацион гипертензияли ҳомиладорлар
даги пренатал асоратларда ДНКга қарши аутоиммун антителолар, томир
эндотелиал ўсиш омили ва плацента ўсиш омили миқдорларининг патоге
нетик, клиник, истиқболни белгилаш юзасидан олинган илмий натижалар
мавзуга оид илмий тадқиқотларнинг методологик-услубий асосларини
такомиллаштириши билан изоҳланади.

Тадқиқотнинг амалий аҳамияти тавсия этилган ташхис, даво ва

истиқболни белгиловчи усуллар гестацион гипертензияли ҳомиладорлар
асоратларини камайтириши, аѐлларни тўлиқ ҳаѐтга қайтариши, шу жумладан,
уларнинг репродуктив саломатлигини тиклаш имконини

беришида кўринади. Шунингдек, тадқиқот натижаларидан тиббиѐт олий ўқув

юртларида акушерлик ва гинекология фанидан маърузалар ўқиш, амалий
машғулотлар ўтказиш ва талабаларнинг мустақил ишларини бажаришида
янги манба сифатида фойдаланиш мумкин.

Тадқиқот натижаларининг жорий қилиниши.

Гестацион гипертен

зиянинг истиқболини белгилаш ва асоратлорини олдини олиш буйича
олинган илмий натижалар асосида:

«Ҳомиладорлик билан индуцирланган гипертензияни прогнозлаш

усули» бўйича Ўзбекистон Республикасининг ихтиро патенти олинган (№IAP
05235). Ушбу усул гестацион гипертензиясини олдиндан аниқлаш ва
асоратларини олдини олиш сифатини оширишга имкон берган;

«Гестацион гипертензияли аѐлларда асоратлар профилактикаси

самарадорлигини ошириш усули» номли услубий тавсиялар тасдиқланган

(Соғлиқни сақлаш вазирлигининг 6.10.2015 йилдаги 8н-д/55-сон маълумот

номаси). Комплекс динамик назорат ва патогенетик даво чораларига

10

L-аргинин препаратини қўшимча сифатида қўлланилиши эндотелий функ
циясининг курсаткичларини самарали тиклаган ҳамда эндотелий
функциясининг меъѐрлашуви ҳисобига кўпчилик ҳомиладор аѐлларда
(87,2%) ҳомиладорлик яхши якун топган ва перинатал ўлимни беш маротаба
пасайтириш

имконини берган;

г

естацион гипертензияли аѐлларда асоратлар профилактикаси самара

дорлигини ошириш бўйича олинган илмий натижалар Тошкент шаҳар Учтепа
тумани 9-сон акушерлик мажмуаси, Бухоро вилояти Жондор тумани

акушерлик мажмуаси ва Тошкент шаҳар Миробод тумани 4-сон акушерлик
мажмуасининг амалиѐтига тадбиқ қилинган (Соғлиқни сақлаш вазирлиги
нинг 27.04.2016 йилдаги 8д-3/57-сон маълумотномаси).

Тадқиқот натижаларининг апробацияси.

Диссертациянинг асосий

натижалари 6 та илмий-амалий анжуманда, жумладан, 2 та халқаро
конференцияда: The 18

th

World Congress on COGI (Австрия, 2013); The Sixth

European Conference on Biology and Medical Sciences (Австрия, 2015);
Республика конференцияларида - Ўзбекистон акушер-гинекологларининг VIII
съездида (Тошкент, 2013); «Аctual Problems in Healthcare of Motherhood and
Chilhood» (Бухоро, 2015); Тошкент тиббиѐт академияси УАШ тайѐрлаш
буйича акушерлик ва гинекология кафедраси, даволаш факультетининг касб
касалликлари, госпитал ва факультатив терапияси ва тиббиѐт-профилактика
факультетининг ички касалликлар кафедраси ҳамда биоорганик ва биологик
кимѐ кафедралар иштирокида кафедралараро семинарда (Тошкент, 2015);
Тошкент педиатрия тиббиѐт институти Илмий кенгаши қошидаги илмий
семинарда (г.Ташкент, 25 декабря 2015 года) апробациядан ўтган.

Тадқиқот натижаларининг эълон қилиниши.

Диссертация мавзуси

буйича 27 та илмий иш чоп этилган бўлиб, шундан 1 таси услубий қўлланма,
17 таси илмий мақолалардир. Бундан 14 таси республика, 3 таси хорижий
журналларда, 13 таси докторлик диссертациясини асосий натижаларини чоп
этиш учун Ўзбекистон Республикаси ОАК томонидан тавсия қилинган илмий
нашрлар рўйхатига киритилган журналларда нашр этилган.

Диссертациянинг тузилиши ва ҳажми.

Диссертация таркиби кириш,

олтита боб, хулоса, фойдаланилган адабиѐтлар рўйхати ва иловалардан
иборат. Диссертациянинг ҳажми 175 бетни ташкил этган

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш

қисмида ўтказилган тадқиқотларнинг долзарблиги ва зарурати

асосланган, тадқиқотнинг мақсади ва вазифалари, объект ва предметлари
тавсифланган, республика фан ва технологиялари ривожланишининг устувор
йўналишларига мослиги кўрсатилган, тадқиқотнинг илмий янгилиги ва
амалий натижалари баѐн қилинган, олинган натижаларнинг илмий ва амалий
аҳамияти очиб берилган, тадқиқот натижаларини амалиѐтга жорий қилиш,
нашр этилган ишлар ва диссертация тузилиши бўйича маълумотлар
келтирилган.

11

Диссертациянинг биринчи боби

«Ҳомиладорлик индуцирлаган гипер

тензиянинг замонавий патогенетик жиҳатлари»

да адабиѐтлар шарҳи

келтирилган. Шарҳда гестацион жараѐн чақирган гипертензив бузилишлар
тўғрисидаги замонавий маълумотлар таҳлил қилинган, шунингдек,
ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия ривожланиши батафсил баѐн
қилинган. Алоҳида боб остида ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензияга

дифференциал ѐндашиш масалаларига ойдинлик киритилган.

Диссертациянинг

«Клиник материалнинг умумий тавсифи, тадқиқот

усуллари»

номли иккинчи бобида тадқиқот материали ва усуллари баѐн

этилган.

I – ишнинг бошланғич босқичида ҲИГ ривожланиши кузатилган

ҳомиладорлар хавф гуруҳларини аниқлаш учун биз томондан ишлаб
чиқилган анкета асосида 1508 нафар юқорида кўрсатилган оилавий
поликлиникалардан бирида яқинлашаѐтган туғиш сабабли ҳисобга олинган
ҳомиладор аѐллар ўртасида сўров ўтказилди. Анкета маълумотлари асосида
минимал 0-5 балл тўплаган ҳомиладорлар ҲИГ ривожланиш эҳтимоли паст
6-9 балл тўплаганлари ҲИГ ривожланиш эҳтимоли ўртача 9 балл ва ундан
юқори тўплаганлари ҲИГ ривожланиш эҳтимоли юқори гуруҳларига
ажратилди.

II босқичда – ўтказилган мажмуавий, махсус текширувлар натижасида

бирламчи танланган аѐллар гуруҳидан 17-27 ѐшли 287 нафар аѐл ажратиб
олинди ва улардан 267 нафар ҳомиладор ҲИГ ривожланиши бўйича хавф
гуруҳига кирганлари 20 нафари соғлом ҳомиладорлар бўлди. Олинган
натижаларнинг қиѐсий таҳлили 3 гуруҳ орасида ўтказилди. Биринчи асосий
гуруҳни гестациянинг 20 ҳафтасидан кейин ҲИГ ривожланган хавф гуруҳига
мансуб 119 нафар аѐл ташкил қилди. Солиштириш гуруҳига гестациянинг 20
ҳафтасидан кейин ҲИГ ривожланмаган, хавф гуруҳига мансуб 148 нафар
ҳомиладорлар киритилди. Назорат гуруҳини 20 нафар соғлом ҳомиладорлар
ташкил этди.

III босқич – КХК-10 асосида АБ даражасига боғлиқ ҳолда асосий гуруҳ

пациентлари 3 гуруҳга ажратилди. L-аргинин қўлланилишига боғлиқ ҳолда
улар, ўз навбатида, 2 гуруҳчага бўлинди: А – L-аргинин буюрилган аѐллар; Б
– L-аргинин буюрилмаган аѐллар. 1-гуруҳга ҲИГ кузатилган 39 нафар
ҳомиладор (А гуруҳчаси 22, Б гуруҳчаси 17 пациент) киритилди: систолик
артериал босим САБ ≥140 мм симоб устуни (ўртача 133,4±2,3 мм симоб
устуни), диастолик артериал босим ДАБ ≥90 мм симоб устуни (ўртача
85,3±1,6 мм симоб устуни); 2-гуруҳга ўртача ҲИГ кузатилган 47 нафар
ҳомиладор (А гуруҳчаси 26, Б гуруҳчаси 21 пациент) киритилди: САБ 140-
159 мм симоб устуни (ўртача 152,4±3,6 мм симоб устуни) ва ДАБ 90 дан 109
мм симоб устунигача (ўртача 96,8±2,1 мм симоб устуни); 3-гуруҳга оғир ҲИГ
кузатилган 33 нафар пациент (А гуруҳчаси 18, Б гуруҳчаси 15 пациент)
киритилди: САБ ≤160 мм симоб устуни (ўртача 162,2±3,1 мм симоб устуни),
ДАБ ≤110 мм симоб устуни (ўртача 113,4±1.6 мм симоб устуни).

Эндотелиал функция қуйидаги маркерлар бўйича баҳоланди: NO (NO

2

ва NO

3

стабил метаболитлари йиғиндиси бўйича) Грейс реактивидан

12

фойдаланган ҳолда, эндотелиал NO-синтаза (eNOS), индуцибел NOS (iNOS)

фаолликлари, пероксинитрит (ONO

2

) концентрацияси спектрофотометрия

усулида UV-VIS 2100 (LTD, Хитой) спектрофотометрида.

Ангиогенез жараѐнлари қон плазмасидаги эндотелин-1, ТЭУО ва ПЎО

концентрациялари

бўйича

баҳоланди.

Улар

«Biomedica»

(DHR,

PRGTEHNOGIS) ва «Вектор Бест» (Новосибирск) реактивларидан
фойдаланган ҳолда АТ-858 (LTD, Хитой) иммунофермент анализатори
орқали аниқланди.

ИЛ-1β ва ўсма некрози омили (ЎНОα) цитокинлари концентрацияси АТ

858 (LTD, Хитой) иммунофермент анализатори ѐрдамида иммунофермент
таҳлил усули орқали аниқланди.

Тест тўпламлари («Иммункулус»МИМда (Москва) ишлаб чиқарилган

ЭЛИ-тестлар) ѐрдамида икки спиралли ДНКга қарши IgG синфига мансуб
аутоиммун, тромбоцитлар мембранаси икки антигени (Trm-0,01, Trm-0,15),
буйракнинг икки антигени (Kim-05-300; Kis-07-120) ва жигар митохондрияси
антигенига (НММР) қарши антителолар АТ-858 (LTD, Хитой) имунофермент
анализаторидан фойдаланган ҳолда 450 нм диапазонда референт диаметри
620-655 нм бўлганда аниқланди.

Аниқланган эндотелий дисфункцияси ва ангиогенез бузилишлари

коррекцияси мақсадида 66 нафар ҳомиладорда L – аргинин препарати 4 г/сут
дозада (0,9% ли 100 мл NaCl да ѐки 5% ли глюкоза эритмасида суюлтирилган
20 мл эритма) 10 кун давомида қўлланилган.

Олинган натижаларнинг статистик таҳлили вариацион статистика

усуллари ѐрдамида ўтказилди. Ўртача фарқлар ишончлилиги ишонарли
интервал (p<0,05) 95% бўлганда, Стьюдент мезони асосида баҳоланди.

Диссертациянинг

«Ҳомиладорлик

индуцирлаган

гипертензия

ривожланиши бўйича хавф гуруҳларини аниқлаш»

деб номланган учинчи

бобида 17 ѐшдан 28 ѐшгача (ўртача 24,3±4,22 ѐш) бўлган 1508 нафар
ҳомиладорнинг анкеталаштириш кўрсаткичлари таҳлили келтирилган.
Биринчи марта туғаѐтганлар 52,1% ни (786 нафар аѐл) ташкил этган бўлса,
улардан 30,9% ининг (466 нафар аѐл) анамнезида иккиламчи паритет учради,
бошқа ҳолларда аѐлларда 3 ва ундан ортиқ туғруқ борлиги (мос равишда
13,7%, 206 нафар аѐл ва 3,3%, 50 нафар аѐл) аниқланди. Ҳисобга олиш
вақтида кўпчилик ҳолатда гестация муддати 14 ҳафтага тўғри келди (38,0%.
573 нафар аѐл). 13 ҳафтагача ҳисобга 24,0% (362 нафар аѐл), 12 ҳафтагача
22,1% (334 нафар аѐл), 11 ҳафта ва 7-10 ҳафтагача мос равишда 8,1% (122
нафар аѐл) ва 7,8% (117 нафар аѐл) олинди. ҲИГ ривожланиш эҳтимолини
баҳолаш шкаласи бўйича олинган натижалар таҳлили 1 жадвалда
келтирилган. Шкала бўйича ўртача кўрсаткичлар 6,74±0,14 баллни ташкил
этди. Анкета сўровномаси саволлари орасида энг асосийси қондаги
гемоглобин концентрациясини ўрганиш эди.

Кўпчилик аѐлларда гемоглобин 110-120 г/л атрофида аниқланди, бу эса 42,8%

ҳомиладор учун меъѐр бўлди, уларда ўртача кўрсаткич 116,5±1,1 г/л ни

ташкил қилди. 16,8% аѐлларда гемоглобин ўртача 107,5±1,8 г/л гача пасайди,

22,6% аѐлда гемоглобин ўртача 123,6±1,9 г/л гача, 17,7% ида эса

13

гемоглобин ўртача 138,4±2,1 г/л гача кўпайган эди. Ҳомиладор аѐлларнинг
38,3% ида диастолик АБ нинг ўртача кўрсаткичи 62,3±1,1 мм симоб

устунини, 42,6% ида 77,8±1,3 мм симоб устунини, 19,0% ида эса 91,5±1,5 мм
симоб устунини кўрсатди.

1-жадвал

ҲИГ ривожланиш эҳтимолини баҳолаш шкаласи бўйича

олинган натижалар

Саволлар

0 балл

1 балл

2 балл

Мут. %

Мут. %

Мут. %

Гемоглобин концентрацияси

634 42,0 607 40,3 267 17,7

Диастолик артериал босимнинг
(ДАБ) физиологик пасайишишинг
йўқлиги

956 63,4 288 19,1 264 17,5

Тана вазнининг ошиши

642 42,6 483 32,0 383 25,4

Бош оғриғининг борлиги

1016 67,4 245 16,2 247 16,4

Уйқунинг бузилиши

691 45,8 580 38,5 237 15,7

Субъектив:

Уйқу сифати

769 51,0 489 32,4 250 16,6

Уйқуни кутиш вақтининг ошиши

533 35,3 680 45,1 295 19,6

Кундузги уйқучанлик

143

9,5 1009 66,9 356 23,6

Жаҳлдорлик

866 57,4 410 27,2 232 15,4

Ҳомиладорликкача бўлган даврдагига нисбатан ҳомиладорликнинг

биринчи триместрида диастолик артериал босимнинг физиологик пасайиши
кузатилмагани ҲИГ ривожланиш эҳтимоли юқори эканлигини кўрсатди.

Бизнинг тадқиқотларимизда тана вазнининг ҳаддан ташқари ошиши 292

нафар аѐлда кузатилди. Улар тана вазнининг ўртача ошиши 3,8±0,8 кг ни
ташкил этди. 879 нафар аѐл тана вазнининг ўртача ошиши 2,5±0,6 кг ни,
бошқа ҳолатларда (337 нафар аѐл) тана вазнининг ўртача ошиши 1,6±0,3 кг
ни ташкил қилди. Уйқу бузилишини 719 нафар аѐлда кузатилди, бу 47,7% ни
ташкил этди. Уйқунинг субъектив маълумотлари таҳлили натижасида
аниқланишича, 947 нафар ҳомиладор (62,8%) бузилиш борлиги айтилган.
Кундузги уйқучанлик 1096 нафар аѐлда кузатилди 72,7%. Уйқу
бузилишининг ўртача бали 0,68±0,02 ни ташкил қилди. 642 нафар (42,6%)
ҳомиладор аѐл жаҳлдор бўлиб қолган шундан 355 нафар (23,5%) ҳомиладорда
кам ҳолатда, 287 нафар (19,0%) ҳомиладорда кўп ҳолатда содир бўлиши
аниқланди. Ҳомиладорда кам ҳолатда аѐлда аниқланган.

Анкета-сўров маълумотлари шуни кўрсатдики, 4,44±0,02 балл бўлганда

ҲИГ ривожланиш эҳтимоли паст, 6,8±0,03 балл бўлганда ҲИГ ривожланиш

эҳтимоли ўртача, 10,2±0,1 балл бўлганда ҲИГ ривожланиш эҳтимоли юқори
бўлди. Ўртача баллар асосида паст эҳтимолликнинг учраш даражаси 82,3%,
ўртачаники 8,6%, юқориники 9,1% бўлди. Шундай қилиб, ҲИГ ривожланиш
эҳтимоли шкаласи бўйича хавф гуруҳларига 6 баллдан ортиқ тўплаган 267
нафар аѐл киритилди, бу фоиз ҳисобида 17,7% ни ташкил этди.

Олинган натижалар бўйича аниқланишича, атрибутив хавф (0,91) ва

нисбий хавф коэффицентининг (11,58) юқори кўрсаткичлари I триместрда
тана вазни ошиши 3 кг атрофида бўлганда кузатилди. ҲИГ ривожланиши энг

14

юқори хавфи, шунингдек, гемоглобин концентрацияси 120-130 г/л дан кўп
бўлганда (мос равишда 0,90 ва 9,32) аниқланди. Атрибутив ва нисбий
хавфнинг юқори кўрсаткичлари, диастолик артериал босимнинг физиологик
пасайиши кузатилмаганда (мос равишда 0,89 ва 8,65) аниқланди. Юқори
кўрсаткичлар ҳам объектив, ҳам субъектив уйқу бузилиши аниқланганда
намоѐн бўлди. Демак, олинган натижалар асосида I триместрда
ҳомиладорларда ҲИГ ривожланиш эҳтимолини баҳолаш шкаласини
қўллашнинг мақсадга мувофиқлиги исботланди.

Динамик кузатув жараѐнида 267 нафар хавф гуруҳидаги аѐлнинг 119

нафарида ҲИГ ташхисланди. Бу ҳомиладорлар умумий сонига нисбатан 7,9%
, хавф гуруҳига кирган аѐлларга нисбатан эса 44,6% ни ташкил этди.

ҲИГ аниқланган аѐлларда акушерлик ва перинатал, қолаверса, постнатал

асоратларнинг юқори частотаси кузатилди: 26,1% ида (31) ҳомила ўсиши
чегараланиши синдроми, 11,8% ида (14) муддатидан олдинги туғруқ, 2,5% ида
(3) муддатидан олдинги плацента кўчиши, 13,4% ида (16) ҳомила ва чақалоқ
гипоксияси, 18,5% ида (22) ҳомила гипотрофияси, 28,6% ида (34) ФПЕ.
Таққослаш ва назорат гуруҳларида асоратлар кузатилмади.

Кейинги

динамик

кузатувда

III

триместрда

асосий

гуруҳ

ҳомиладорларининг 16,8% ида қайта ҲИГ кузатилди. Таққослаш гуруҳида
шунга ўхшаш асоратлар аниқланмади.

Гестацион жараѐн чақирган гипертензив бузилишларда ҳомиладорлик

ўз вақтидаги туғруқ билан 84,9% ҳолатда, муддатидан олдинги туғруқ билан
15,1% (18) ҳолатда якунланди. Гипертензив бузилишлар юқори фоизлардаги
(38,7%) оператив усулда туғиш билан тавсифланди. Назорат гуруҳида
оператив усулда туғиш аниқланмади.

Шундай қилиб, ҲИГ борлиги асосий гуруҳда кўпчилик ҳолларда (45,4%)

она учун ҳам, ҳомила учун ҳам нохуш тугашига олиб келди. Таққослаш
гуруҳида, яъни ҲИГ аниқланиш шкаласи бўйича юқори балл тўплаган
аѐлларда ҳам кам фоизларда (26,4%) – бўлса ҳам нохуш тугашлар қайд
қилинди.

Диссертациянинг «

Ҳомиладорлардаги гестацион гипертензияда

аутоиммун антитаналар, ангиогенез, ЛТА ва цитокинларнинг
кўрсаткичлари»

тўртинчи бобида деб аталган ҳомиладорлик индуцирлаган

гипертензия

ривожланишидаги

биокимѐвий

ва

иммунологик

кўрсаткичларнинг патогенетик аҳамияти таҳлил этилган.

Гестация динамикасида аутоантителолар (ААТ) миқдорининг ташхисий

аҳамияти ва уларнинг ҲИГ ривожланиши оғирлик даражаси билан
боғлиқлигини

аниқлаш

шуни

кўрсатдики,

таққослаш

гуруҳи

ҳомиладорларида гестация динамикасида икки спиралли (ис) ДНКга қарши
ААТ, Тrм-0,01, TrM-0,15, KiM-05-300, KiS-07-120 ва HMMPга қарши
антителолар кўрсаткичлари назорат гуруҳидан фарқ қилмади (1-расм).

Асосий гуруҳ ҳомиладорларида I триместрда исДНКга қарши ААТ

20,1% га ошди (p<0,05), Тrм-0,01 га қаршилари эса 18,1% га камайди. II
триместрда ўрганилган кўрсаткичлар назорат гуруҳига нисбатан мос
равишда 16,4% (р>0,05) ва 21,0% га (р<0,05) камайди.

15

Шундай қилиб, ҳомиладорлар қон зардобидаги ААТ миқдори

кўрсаткичлари аниқлаганда, II триместрда I триместрга нисбатан ДНК
(исДНК), тромбоцитлар мембранаси антигенларига (Trm-0,01 ва Trm-0,15)
қарши уларнинг ишонарли камайиши (мос равишда р<0,001, р<0,05 ва
р<0,05) кузатилди, буйрак (Kim-0,5-300 ва Kis-0,7-120) ҳамда жигар
митохондриялари антигенларига (НММР) қарши ААТ кўрсаткичлари
сезиларсиз ошган, ҳомиладорлик триместрлари орасида эса ишонарли
тафовут аниқланмади (р>0,05).

HMMP

Kis-07-120
дсДНК

140
120
100

80
60
40
20
0

Kim-05-300

Назорат гуруҳи
Солиштириш

гуруҳи Асосий
гуруҳи

Trm-0,01 Trm-0,15

HMMP

Kis-07-120

дсДНК

120
100
80
60
40
20
0

Kim-05-300

Trm-0,01 Trm-0,15

1 расм. Ҳомиладорлар қон зардобида I ва II

триместрларда аутоантителолар миқдорининг қиѐсий
кўрсаткичлари

Кейинги босқичда биз гестациянинг II триместрида хавф гуруҳига

киритилган аѐллар орасида (n=267) исДНКга қарши ААТ кўрсаткичларининг
миқдорига боғлиқ қиѐсий таҳлилини ўтказдик. Паст даражанинг мезонлари
сифатида <69,5 нм/мл, ўрта даражанинг мезонлари сифатида 69,5-88,4 нм/мл,
юқори даражанинг мезонлари сифатида >88,4 нм/л кўрсаткичларини олдик.
Меъѐр кўрсаткичлари сифатида назорат гуруҳининг ўртача кўрсаткичлари
олинди. ААТнинг исДНКга нисбатан паст даражаси гуруҳига 64 нафар
(23,9%) аѐл, ўрта даражасига 181 нафар (67,8%) ҳомиладор, юқори
даражасига 22 нафар (8,2%) аѐл киритилди.

Текширилганларнинг 61 нафарида (33,7%) ҲИГ ривожланди, қолган

ҳолатларда ҳомиладорлик асоратсиз, яхши якун топди. 22 нафар (8,2%)

ҳомиладорда исДНК антигенига ААТнинг юқори даражаси аниқланди.
Уларнинг 5 нафарида (22,7%) ҲИГ ривожланди. 64 нафар исДНКга қарши
ААТнинг паст даражаси кузатилган ҳомиладорларнинг 82,8%ида (53
ҳомиладор) ҲИГ ривожланди.

Ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия кузатилган ҳомиладорларда

эндотелиал дисфункция ва ангиогенез кўрсаткичларининг таҳлили таққослаш
гуруҳидагилар қон зардобида ҳам I, ҳам II триместрларда назорат гуруҳига
нисбатан сезиларсиз ўзгаришлар бўлганини кўрсатди (2 жадвал).

16

Ушбу гуруҳда назорат гуруҳига нисбатан iNOS ва NO миқдорлари, eNOS

фаоллигининг нисбатан паст даражалари (р<0,05) муддатларга мос тарзда
аниқланди. Асосий гуруҳда ўрганилган кўрсаткичларнинг даражаси I ва II
триместларда таққослаш ва назорат гуруҳларига нисбатан ишонарли равишда
фарқли (р<0,05) бўлди. Шу билан бирга, II триместрда асосий гуруҳ
ҳомиладорларида NO-фаоллик даражасиинг нисбатан юқори даражаси
кузатилди. NO кўрсаткичлари назорат гуруҳига нисбатан 1,4 марта,
таққослаш гуруҳига нисбатан 1,3 марта, iNOS миқдори эса мос равишда 1,5
ва 2,6 марта, ONO

2

бўлса мос равишда 2,7 ва 2 мартага ошди.

2-жадвал

Ҳомиладорлар қон зардобида эндотелиал дисфункция

маркерларининг миқдори (М±m)

Гуруҳлар

NO, мкмоль/л

eNOS,

мкмоль

/мин·л

iNOS,

мкмоль

/мин·л

ONO

2

,

мкмоль /л

Назорат гуруҳи, n=20

I триместр

18,97±0,55

15,6±0,24

0,08±0,004

0,07±0,005

II триместр

19,8±0,46

20,5±0,29^

0,11±0,004

0,09±0,006

Таққослаш гуруҳи, n=148

I триместр

17,8±0,25

15,2±0,14

0,08±0,001

0,07±0,001

II триместр

20,8±0,28^

19,8±0,14^

0,10±0,001

0,12±0,002^а

Асосий гуруҳ, n=119

I триместр

13,5±0,27*а

12,7±0,17*а

0,12±0,003*

0,10=0,003*

II триместр

28,3±0,97*^а

11,2±0,14*^а 0,29±0,015**^^ 0,25±0,013*^а

Эслатма:

* – назорат гуруҳига нисбатан ишончлилик кўрсаткичлари (*-Р<0,05-

0,001); ^ – ҳомиладорликнинг I ва II триместрлари орасидаги ишончлилик кўрсаткичлари
(^-Р<0,05-0,01); а – р<0,05 таққослаш гуруҳига нисбатан.

Ушбу кўрсаткичлар eNOS фаоллигининг паст кўрсаткичлари фонида

кўпайганини таъкидлаб ўтамиз, унинг миқдори назорат гуруҳига нисбатан
1,8 марта ва таққослаш гуруҳига нисбатан 1,7 мартага камайган.

Шундай қилиб, I триместрда асосий гуруҳ ҳомиладорлари қон зардобида

NO концентрациясининг камайиши, фикримизча, еNOS ферменти
фаоллигининг пасайиши билан боғлиқ (р<0,05). II триместрда асосий гуруҳ
пациентлари қон зардобида NO миқдорининг ошиши, бизнингча, eNOSнинг
анча камайиши (р<0,001) ва NOSнинг патологик изокўриниши iNOS
фаоллигининг компенсатор кўпайиши (р<0,05) билан боғлиқ. Таққослаш
гуруҳида ушбу кўрсаткичлар назорат гуруҳи параметларидан сезиларсиз
фарқ қилди. Тадқиқот натижалари таққослаш гуруҳи пациентларида iNOS
фаоллиги юқори бўлганини, аммо назорат гуруҳининг ишончлилик
чегаралари доирасида бўлганини, асосий гуруҳ аѐлларида бўлса
ҳомиладорликнинг I ва II триместрларида ҳам назорат кўрсаткичларидан
статистик жиҳатдан юқорилигини (р<0,05-0,01) кўрсатди. ONO

2

миқдори

таққослаш гуруҳи ҳомиладорларида назорат гуруҳи доирасида бўлса, асосий
гуруҳда ундан ишонарли юқори бўлди (р<0,05-0,01).

17

Асосий гуруҳ аѐллари қон зардобида ЭТ-1 миқдори назорат

кўрсаткичларидан I ва II триместрларда мос равишда 50,0% ва 95,3% га,
таққослаш гуруҳида 6,8% ва 4,7% га юқори бўлди (3 жадвал). Бизнинг
тадқиқотларимизда асосий гуруҳ ҳомиладорларида ПЎО I ва II триместларда
назорат гуруҳига нисбатан мос равишда 23,0% ва 32,4% га, таққослаш
гуруҳида параметрлар триместрлар бўйича 5,4% ва 7,3% га камайди.

3-жадвал

Ҳомиладорлар қон зардобидаги эндотелиал дисфункция ва

ангиогенез маркерларининг миқдори (М±m)

Гуруҳлар

I триместр

II триместр

ЭТ-1

VEGF

ПЎО

ЭТ-1

VEGF

ПЎО

Назорат
гуруҳи

5,8±0,2

125,3±2,3

238,4±2,3

8,5±0,04

а

148,6±1,0

а

361,1±2,2

а

Таққосла
ш
гуруҳи

6,2±0,2

123,5±2,0 225,4±2,3

*

8,9±0,2

а

151,5±2,5

а

334,9±3,8

а

Асосий
гуруҳ

8,7±0,2

*^

107,6±1,4

*^

183,5±3,1

*

^

16,6±0,6а

*^

175,8±1,8а

*^

244,1±4,9а

*^

Эслатма

: * – назорат гуруҳига нисбатан ишончлилик кўрсаткичлари (*-Р<0,05-

0,001); а – ҳомиладорликнинг I ва II триместрлари орасидаги ишончлилик кўрсаткичлари
(а-Р<0,05-0,01); ^ – р<0,05 таққослаш гуруҳига нисбатан.

Ҳомиладорлар қон зардобидаги VEGF миқдорининг даражаси гестация

муддатларига боғлиқ, барча ўрганилган гуруҳларда унинг кўпайиши
кузатилди. Аммо асосий гуруҳда назорат ва таққолаш гуруҳларига нисбатан I
ва II триместларда унинг миқдори ишонарли равишда юқори (р<0,01) бўлди.
Унинг миқдори I триместрда назорат гуруҳига нисбатан 14,2% га пасайган
бўлса, II триместрда 18,3% га кўпайди.

Таққослаш гуруҳида бўлса, бу кўрсаткичлар назорат кўрсаткичлари

доирасида бўлди. СЭФР омилининг II триместрда кўпайиши, фикримизча,
плацентанинг кислород ва пластик материал билан таъминланишини
қопламайди, бу ҳақда шу тизимдаги дисметаболик жараѐнларни тавсифловчи
кўрсаткичлар гувоҳлик бермоқда. Эндотелиал фунциядаги бузилишларни
тасдиқлаш мақсадида биз гестациянинг турли муддатларидаги ҳомиладорлар
ЦЭҲ кўрсаткичларини таҳлил қилдик. Аниқланишича, асосий гуруҳдаги
аѐлларда I триместрда ушбу кўрсаткичнинг 0,3 бирликка сезиларсиз ошиши
(мос равишда 3,6±0,14 бирлик 3,9±0,15 бирликкача) кузатилди. Таққослаш
гуруҳи аѐлларида ЦЭҲ кўрсаткичлари меъѐрнинг юқори чегараларида бўлди,
20,3% ҳолатда эса ундан сезиларсиз юқори бўлди. Қон оқимида ЦЭҲ
миқдорининг

ошиши

эндотелий

дисфункциясининг

(ЭД)

юқори

махсусликдаги маркери сифатида намоѐн бўлди. Таққослаш гуруҳида бу
кўрсаткичлар 20,3% ҳолатда меъѐридан юқори бўлганини алоҳида таъкидлаш
жоиз. Демак, ҲИГ кузатилган аѐлларда гестациянинг 20 ҳафтасидан сўнг АБ
даражасининг кўпайиши билан бир қаторда NO алмашинуви жараѐнларига,
шунингдек, ангиогенезга жавобгар функционал тизимлар фаоллиги ўзгаради.
Таҳлил натижалари ДАБ кўпайиши NO, eNOS, iNOS ва ONO

2

, қолаверса,

18

ЭТ-1 параметрлари ўзгариши билан боғлиқлигини кўрсатди. ҲИГ кузатилган
ҳомиладорларда II триместрда 1-гуруҳда ДАБ ва NO-тизими ҳамда ЭТ-1
кўрсаткичлари орасидаги корреляцион боғлиқлик заиф (r<0,3) 2-гуруҳда
ўртача (r=0,6), 3 гуруҳда бўлса кучли (r=0,8) эканлигини кўрсатди. Шу билан
бирга, ангиогенез кўрсаткичлари (СЭФР ва ПЎО) ва ДАБ орасида аниқ
корреляцион боғлиқлик аниқланмади. ДАБ миқдори билан NO-тизим ва ЭТ-1
кўрсаткичлари орасидаги заиф ва ўртача боғлиқликлар борлиги, фикримизча,
гуруҳлардаги ушбу кўрсаткичлар ўртасидаги юқори тебранишларнинг
натижасидир.

Шундай қилиб, ўтказилган тадқиқотлар ҲИГ кузатилган аѐллар

организмида NO-тизими бузилишлари ангиогенез жараѐнларининг кучайиши
билан боришини кўрсатди. Бу жараѐнлар бир бири билан ўзаро боғлиқ.
Гестациянинг 20 ҳафтасигача NO-тизими ва ангиогенез кўрсаткичларида
назорат кўрсаткичларига нисбатан тафовут йўқлиги ва II триместрда бу
тизимларда ѐрқин бузилишлар кузатилиши АБ даражаси ошиши билан бир
маромда рўй беради. Ушбу кўрсаткичлар кўпайишининг ДАБ даражаси

ошиши билан ишонарли қонуниятлари учраши аѐлларда ҲИГ шаклланиши
жараѐнлари, шунингдек, уларда пренатал асоратлар ривожланиши билан
патогенетик боғлиқлиги борлигини намоѐн этди.

Тадқиқотларимиз давомида ҲИГнинг ЛТА дисбалансида бевосита ўрни

борлигини исботладик, яъни, 1-, 2 ва 3-гуруҳларда ушбу кўрсаткичнинг
назорат параметрларига нисбатан ишонарли ошгани (мос равишда
17,1±0,647, 19,3±0,572 ва 21,6±0,798 назоратдаги 12,9±0,503 га қарши;
р<0,05-0,001). Айниқса, кескин кўпайиш 3 гуруҳда қайд қилинди (мос
равишда 21,6±0,798 назоратдаги 12,9±0,503 га қарши; р<0,001). Таққослаш
гуруҳида бу кўрсаткич ишонарли бўлмаса ҳам, кўпайиш тенденциясига эга
бўлди.

ҲИГга мойиллиги бўлган ҳомиладорларда лимфоцитларнинг қон

пластинкаларига адгезивлик қобилияти ва қондаги ЦЭҲ миқдори орасидаги
тўғри, кучли боғлиқлик аниқланди (r=0,9).

Шундай қилиб, олинган натижалар ҲИГ ривожланиши эҳтимоли бор

механизмлардан бири бу она томирлари эндотелийсида аутоиммун
жараѐнларнинг учрашидир. ҲИГ ривожланиш хавфи бўлган ҳомиладорларда
лимфоцитларнинг тромбоцитларни адгезирлаш қобилияти ошади. ЛТА
кўпайиш даражасининг ДАБ миқдори ошишига тўғридан-тўғри боғлиқлиги
аниқланди, бу эса уларнинг ҲИГ патогенезида муҳимлигини кўрсатади.

Ҳомиладорларда гестация динамикасида IL-Iß ва TNFα миқдорларининг

кўпайиши кузатилди. Улар кўпайишининг яққол намоѐн бўлиши ҲИГ
ривожланган аѐлларда, яъни асосий гуруҳда қайд қилинди. Гестациянинг
иккинчи триместрида таққослаш гуруҳи аѐлларида ушбу кўрсаткичлар
назорат гуруҳи параметрларига нисбатан ишонарли ошди (6,61±0,26 га
қарши 7,8±0,21; р<0,05 ва 3,8±0,16 га қарши 4,9±0,18; р<0,05) ва асосий гуруҳ
кўрсаткичларига нисбатан ишонарли камайди (7,8±0,21 га қарши 14,2±0,36;
р<0,01 ва 4,9±0,18 га қарши 12,4±0,36; р<0,01). Цитокин статусининг таҳлили
ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда назорат гуруҳига нисбатан IL-Iß ва TNFα

19

ларнинг

ишонарли ошиш тенденцияси кузатилди. Агар 1-гуруҳ

ҳомиладорларида уларнинг миқдори назорат гуруҳига нисбатан 1,4 марта
(р<0,01) кўпайган бўлса, 2-гуруҳда бу тафовут 1,8 мартани (р<0,001), 3-
гуруҳда 1,9 мартани (р<0,001) ташкил этди. Кўрсаткичларнинг энг юқори
даражаси 3-гуруҳда кузатилди, IL-Iß ва TNFα мос равишда 2,5 ва 4,1 мартага
назорат гуруҳи кўрсаткичларидан юқори бўлди. (мос равишда 16,8±0,48 ва
15,6±0,68 pg/ml га қарши 6,6±0,25 ва 3,8±0,16 pg/ml; р<0,05). 2-гуруҳда бу
параметрлар назорат гуруҳидан 2,2 ва 3,4 марта кўп бўлди (мос равишда
11,2±0,46 ва 9,1±0,38 pg/ml га қарши 6,6±0,25 ва 3,8±0,16 pg/ml; р<0,05). 1-
гуруҳда назорат гуруҳи билан қиѐслаганда кўрсаткичлар орасида
тафовутнинг паст нисбатлари кузатилди, агар IL-Iß (11,2±0,46 га қарши
6,6±0,25 pg/ml; р<0,05) 1,7 мартага ошган бўлса, TNFα (9,1±0,38 га қарши
3,8±0,16 pg/ml; р<0,05) 2,4 мартага ошган.

Кейинги босқичда ҲИГ кузатилган ҳомиладорлар қонидаги цитокинлар

миқдори ва АБ кўрсаткичлари орасида корреляцион таҳлил ўтказилди.
Натижада 3-гуруҳ ҳомиладорларида АБ ва IL-Iß (r=0,856) ҳамда TNFα
(r=0,741) орасида кучли, тўғри корреляцион боғлиқлик аниқланди. 2-гуруҳ
ҳомиладорларида АБ ва IL-Iß (r=0,527) ҳамда TNFα (r=0,489) орасида ўртача
кучдаги корреляцион боғлиқлик кўрсатилган бўлса, 1-гуруҳда АБ ва IL-Iß
(r=0,357) ҳамда TNFα (r=0,321) ораларида заиф боғлиқлик борлиги
аниқланди. Асоратлар ривожланиши таҳлили 1-гуруҳда гипертензив
асоратлар 15,4% (6 нафар аѐл), 2-гуруҳда 17,0%, 3-гуруҳда бўлса 39,4%
ҳомиладорларда ривожлангани қайд этилди. Бошқача айтганда, ҲИГ
кузатилган аѐлларда гипертензив асоратлар ривожланиши АБ даражаси ва
цитокинларнинг миқдорига боғлиқ бўлди. ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда
IL-Iß ва TNFα миқдорларининг кескин ошиши асоратлар ривожланиши
истиқболини белгиловчи мезонлардан бири бўлиб хизмат қилади.

Шундай қилиб, олинган натижалар ҲИГ ривожланиши эҳтимоли бўлган

механизмлардан бири она томирлари эндотелийсидаги аутоиммун жараѐнлар
эканлигини кўрсатди. ҲИГ ривожланиш хавфи бўлган ҳомиладорларда,
айниқса, гестациянинг 20–22 ҳафтаси ва ундан кўп ҳолда лимфоцитларнинг
тромбоцитларни

адгезирлаш

қобилияти

ошади,

яллиғланиш

олди

цитокинлари концентрацияси ҳамда NO миқдори кўпаяди. Олинган
натижалар асосида ҲИГ ривожланиши патогенетик механизми ишлаб
чиқилди (2 расм).

Диссертациянинг бешинчи боби

«Хавф гуруҳидаги аѐлларда

ҳомиладорлик индуцирлаган гипертензия ривожланиш истиқболини
белгилаш ва истиқболни белгилаш усулини ишлаб чиқиш»

деб

номланган ва унда хавф гуруҳидаги аѐлларда ҳомиладорлик индуцирлаган
гипертензия ривожланиши ҳамда уларнинг асоратларини башорат қилиш
натижалари келтирилган.

Ҳомиладорлар I триместрда NO-тизими ва ангиогенез кўрсаткичлари асосида

учта гуруҳчага бўлинди: 1-гуруҳча (n=19, 7,1%) – қон зардобида NO

тизимининг паст кўрсаткичлари аниқланган ҳомиладорлар – NO<10 (7,5 дан

10 гача) мкмоль/л, еNOS<12 (8 дан 12 гача) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (80 дан

20

100 гача) пг/мл ва PIGF<175 (125 дан 175 гача) пг/мл; 2-гуруҳча (n=142,

53,2%) – қон зардобида NO-тизимининг ўртача кўрсаткичлари аниқланган
ҳомиладорлар – NO>10 (10 дан 15 гача) мкмоль/л, eNOS>12 (12 дан 15 гача)
мкмоль/мин/л, VEGF>100 (100 дан 120 гача) пг/мл ва PIGF>175 (175 дан 210
гача) пг/мл; 3-гуруҳча (n=106, 39,7%) – қон зардобида NO-тизимининг юқори
кўрсаткичлари аниқланган ҳомиладорлар – NO>20 (15 дан 20 гача) мкмоль/л,
eNOS>15 (15 дан 20 гача) мкмоль/мин/л, VEGF>120 (120 дан 140 гача) пг/мл
ва PIGF>210 (210 дан 250 гча) пг/мл.

2-расм. ҲИГ ривожланиши патогенетик механизми схемаси

Кузатув динамикасида 1-гуруҳ ҳомиладорларда барча ҳолатларда

гестациянинг 20 ҳафтасидан сўнг ҲИГ ривожланди, 2-гуруҳда бу ҳолат 73
нафар (51,4%) ҳомиладорда кузатилди. ҲИГ ривожланишининг энг паст
фоизи 3-гуруҳда қайд этилди, жами 106 нафар ҳомиладорнинг 27 нафарида
(25,5%) у намоѐн бўлди.

ҲИГ кузатилган ҳомиладор аѐлларнинг 62 нафарида мазкур

патологиянинг у ѐки бу асоратлари ривожланди ҳамда 52,1% ни ташкил этди.
Асоратлар ривожланишининг энг юқори частотаси 1-гуруҳ ҳомиладорларида,
энг пасти эса 3-гуруҳда кузатилди. Нитрооксидаза тизими ва ангиогенез
кўрсаткичларининг юқори параметрлари аниқланган ҳомиладорларда
асоратлар ривожланиш частотаси паст кўрсаткичларга нисбатан 5,4 марта ва
ўртача кўрсаткичларга нисбатан 2,8 марта кам бўлди. Айтиш жоизки, ҲИГ
ривожланган ҳомиладорлар гуруҳида, шунинг баробарида нитрооксидаза
тизими ва ангиогенезнинг паст кўрсаткичлари барча ҳолатларида мазкур
патологиянинг у ѐки бу асоратлари ривожланди.

Динамик кузатувлар давомида аниқланишича, ҲИГ аниқланган 119

нафар пациентнинг 23,5% ида (n=28) ПЭ нинг енгил ва 6,7% ида (n=8) оғир

21

даражаси кузатилди. Шунинг баробарида, ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда
гестациянинг 20 ҳафтасидан сўнг NO-тизим ва ангиогенез фаоллигининг паст
даражаси (1-гуруҳ, n=19) ДАБ миқдори 90 дан 109 мм симоб устуни ва ДАБ
≤110 мм симоб устуни 6 ва 13 нафар ҳомиладорларда аниқланди. Мос
равишда NO-тизим ва ангиогенез фаоллигининг ўртача даражаси (2-гуруҳ,
n=73) – ДАБ <90 ва ДАБ =90-109 мм симоб устуни 14 ва 59 нафар; NO-тизим

ва ангиогенез фаоллигининг юқори даражаси (3-гуруҳ, n=27) – ДАБ <90 ва
ДАБ =90-109 мм симоб устуни 23 ва 4 нафар пациентда қайд қилинди.
Демак, ҲИГ ривожланиш башорати, ДАБ ошиш даражаси, ПЭга ўхшаш оғир
асоратлар частотаси гестациянинг 20 ҳафтасигача қон зардобидаги NO,
eNOS, VEGF, PIGF миқдорларига боғлиқ.

ҲИГ

патогенезида

NO-тизими

ва

ангиогенез

кўрсаткичлари

боҳлиқликлари ҳамда улар патогенетик аҳамиятини асослаш учун
гестациянинг 20 ҳафтасигача қуйидаги истиқболни белгиловчи кўрсаткичлар
таҳлили ўтказилди: С, СП, ДА, МусПА, МанПА, НШ, НХ. NO-тизимнинг
асосий истиқболни белгиловчи маркерлари - NO ва eNOS гестациянинг 14
ҳафтаси охирига бориб С, СП ва ДА мос равишда 71,4-75,6%, 77,7-90,6%,
74,9-83,3% ни, МусПА – 72,0-89,0% ни, МанПА – 77,0-82,0% ни, НШ – 0,75-
1,39 ва НХ – 0,86-1,23 бирликни кўрсатди. Ангиогенез истиқболни
белгиловчи маркерлари - VEGF ва PIGF таҳлили гестациянинг I триместри
охирида С бўйича мос равишда 84,9% ва 27,7% ни; СП бўйича 73,0% ва
37,2% ни; ДА бўйича 78,3% ва 47,2% ни; МусПА бўйича 71,6% ва 37,5% ни;
МанПА бўйича 85,7% ва 52,0% ни; НШ бўйича 0,42 ва 0,55 бирликни; НХ
бўйича 0,70 ва 0,67 бирликни ташкил этди. Истиқболни белгилашнинг энг
ахборотга бой маркери ЭФ-eNOS ҳисобланади. Аниқланишича, бу
кўрсаткичнинг НШ ва НХ си NO маркеридан 20,8% (р<0,05) ва VEGF
маркеридан 20,8% га (р<0,05) юқори бўлди. НШ эса мосравишда 85,3% га ва
33,9% га (р<0001), НХ мос равишда 43,0% ва 75,7% га (р<0,001) кўп бўлди.
Гестация динамикасида ўрганилган ЭФ ва ангиогенез маркерлари орасида
аниқланган сезиларли фарқлар, бошқа истиқболни белгиловчи ташҳисий
тестлар қатори ҲИГ истиқболини белгилаш эҳтимолини оширади. ЭД
коррекцияси ва профилактикасини ўтказиш ҳомиладорлик кечиши ва
якунининг яхши тугаши учун жуда муҳим.

Шундай қилиб, биз гестациянинг 20 ҳафтасидан сўнг ҳомиладорларда

ҲИГ ривожланиши башорати скрининг-тести сифатида ЭД (NO ва eNOS),
ангиогенез (VEGF) маркерларини гестациянинг I триместрида (12-14 ҳафта)
ҳомиладорлар текшируви мониторингига киритишни тавсия этамиз. Қон
зардобида NO-тизими ва ангиогенез кўрсаткичларининг паст NO<10 (7,5 дан
10 гача) мкмоль/л, еNOS<12 (8 дан 12 гача) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (80 дан
100 гача) пг/мл ва ўртача NO>10 (10 дан 15 гача) мкмоль/л, eNOS>12 (12 дан
15 гача) мкмоль/мин/л, VEGF>100 (100 дан 120 гача) пг/мл ва PIGF>175 (175
дан 210 гача) пг/мл миқдорлари кузатилган ҳомиладорларни гстациянинг 14
ҳафтасигача ҲИГ шаклланишининг юқори хавфи гуруҳига киритиш лозим.

Юқоридагиларни ҳисобга олиб, ҲИГ асоратлари ривожланиши

ташхисий мезонлари ишлаб чиқилди (4-жадвал).

22

4-жадвал

Гестацион гипертензия ва унинг асоратлари ривожланишининг

дифференциал ташхиси ва истиқболни белгилаш мезонлари

ҲИГ ривожланишининг мезонлари

ҲИГ асоратлари

ривожланишининг мезонлари

ҲИГ ривожланиши юқори хавфи

NO<10 (7,5 дан 10 гача) мкмоль/л, еNOS<12 (8
дан 12 гача) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (80 дан
100 гача) пг/мл, PIGF<200 (125 дан 200 гача)
пг/мл.

Иккинчи триместрда

NO миқдори 31,6-55,3 мкмоль/л
атрофида, eNOS 10,8-5,5
мкмоль/мин/ л, iNOS фаоллиги
0,37- 1,1 мкмоль/ мин/л, ONO

2

концентрацияси=0,3-0,71
мкмоль/л, ЭТ-1 28,8-29,7 пг/мл,
VEGF-228,7- 271,3 пг/мл, ПЎО
228,3-186,3 пг/л бўлганда ҲИГ
асоратлари ривожланиши ва
нохуш башорат эҳтимоли бўйича
критик деб ҳисобланади.

ҲИГ ривожланишининг ўртача хавфи

NO>10 (10 дан 15 гача) мкмоль/л, eNOS>12 (12
дан 15 гача) мкмоль/мин/л, VEGF>100 (100 дан
120 гача) пг/мл, PIGF>175 (175 дан 210 гача)
пг/мл

ҲИГ ривожланишининг паст хавфи

NO>20 (15 дан 20 гача) мкмоль/л, eNOS>15 (15
дан 20 гача) мкмоль/мин/л, VEGF>120 (120 дан
140 гача) пг/мл, PIGF>210 (210 дан 250 гача)
пг/мл.

Олинган натижалар асосида дискриминант функциялар ѐрдамида томир

эндотелийси чидамлилиги ва эмбрионал ангиогенез индексини (ЭЧЭАИ)
ҳисоблаш тавсия этилди.

Ҳисоблаш ЭЧЭАИ (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW) формуласи ѐрдамида амалга

оширилади.

Диссертациянинг олтинчи боби

«Ҳомиладорлик индуцирлаган

гипертензия кузатилган аѐлларда L-аргининнинг эндотелиопротектив
самараси»

деб номланган олтинти бобида ҲИГ ривожланиш хавфи гуруҳига

кирувчи аѐлларда L-аргинин эндотелиопротективнинг самарасини ўрганиш
ва баҳолаш бўйича натижалар тақдим қилинган. L-аргининни қўллаш бўйича
ҳар бир гуруҳ, ўз навбатида, икки гуруҳчага бўлинди: А – L-аргинин
буюрилган аѐллар; Б – L-аргинин буюрилмаган аѐллар.

L-аргинин билан коррекциядан сўнг (А гуруҳчаси) барча ўзгарган

кўрсатилган параметрлар сезиларсиз тафовут билан меъѐр даражасига етди. Б
гуруҳчасида акс ҳолат кузатилди, яъни кузатув даврида параметрлар нафақат
меъѐр чегараларига етмади, балки бошланғич кўрсаткичлардан ҳам паст
бўлди. Натижалар таҳлили кўрсатадики, L-аргинин 1-гуруҳ пациентларига
нисбатан, ҳақиқатан ҳам ишонарли эндотелиопротектив самарага эга (5-
жадвал).

Ушбу тадқиқотлар 2-гуруҳ ҳомиладорларига нисбатан ҳам ўтказилди (6-

жадвал). Олинган натижалар шуни кўрсатдики, биринчидан, ҳомиладор
аѐлларнинг 2-гуруҳида эндотелиал функция фаоллиги (NO, eNOS, iNOS,
ONO

2

-

) бошланғич кўрсаткичларида 1-гуруҳга нисбатан манфий ўзгаришлар

чуқурроқ намоѐн бўлган; иккинчидан, коррекциядан сўнг эндотелиал
функция фаоллиги кўрсаткичлари меъѐр параметрларига яқинлашди, аммо
меъѐрнинг энг паст чегаралари даражасида қолди; учинчидан, кузатув

даврининг охирида ўрганилаѐтган препарат буюрилмаган ҳомиладорларда
(Б-гуруҳчаси) таҳлил қилинаѐтган параметрлар янада чуқур ўзгаришларга
дучор бўлди – меъѐрдан

23

1,5-1,7 марта кам; тўртинчидан, энг чуқур манфий ўзгаришлар NO

кўрсаткичларида кузатилди; бешинчидан, 2-гуруҳда L-аргинин препарати
эндотелиопротектив самараси 1-гуруҳдаги каби яққол намоѐн бўлмади.

5-жадвал

ҲИГ кузатилан 1-гуруҳ ҳомиладорларида коррекциягача ва ундан сўнг

эндотелиал функция фаоллиги кўрсаткичлари, М±m

Гуруҳ

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/мин·л

iNOS,

мкмоль/мин·

л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Назорат гуруҳи, n=20

19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Бошланғич

даража, n=39

13,6±0,2

12,21±0,14

*

0,12±0,003

0,11±0,004

Коррекциядан сўнг

А гуруҳчаси, n=22

18,12±0,29

Δ

19,54±0,37

Δ

0,11±0,002

0,09±0,004

Б гуруҳчаси, n=17

17,2±0,30*º

18,2±0,17*º

0,12±0,005*º 0,10±0,005*º

Эслатма:

* – назорат билан қиѐслашга нисбатан р<0,05;

Δ

– бошланғич даража билан

қиѐслашга нисбатан р<0,05; º – А гуруҳчаси билан қиѐслашга нисбатан р<0,05.

6-жадвал

ҲИГ кузатилан 2-гуруҳ ҳомиладорларида коррекциягача ва ундан сўнг

эндотелиал функция фаоллиги кўрсаткичлари, М±m

Гуруҳ

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/мин·л

iNOS,

мкмоль/м

ин· л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Назорат гуруҳиа, n=20

19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Бошланғич даража, n=47 33,7±0,18*

11,3±0,21*

0,26±0,005*

0,23±0,006*

Коррекциядан сўнг

А гуруҳчаси, n=26

21,7±0,85

Δ

18,07±0,57

Δ

0,13±0,006

0,11±0,006

Δ

Б гуруҳчаси, n=21

24,06±1,3*º

15,5±0,6*º

0,19±0,006*º 0,15±0,011*

Δ

º

Эслатма:

* – назорат билан қиѐслашга нисбатан р<0,05;

Δ

– бошланғич даража билан

қиѐслашга нисбатан р<0,05; º – А гуруҳчаси билан қиѐслашга нисбатан р<0,05.

Бу эса кўрсатилган препарат билан коррекциянинг ҲИГ даражасини

ҳисобга олган ҳолда индивидуал ўтказишни талаб қилади.

Шундай қилиб, эндотелиал функция фаоллиги кўрсаткичларининг энг

чуқур манфий ўзгаришлари ҳомиладорларнинг 3-гуруҳида аниқланди.
Ўтказилган коррекциядан кейин ҳам параметрлар меъѐргача тикланмади.
Ундан ташқари, Б гуруҳчаси аѐлларида кузатув даврида баѐн қилинаѐтган
фаоллик пасайишда давом этди. Бу, ўз навбатида, L-аргининни буюриш ҲИГ
кузатилган 3-гуруҳ ҳомиладорлари учун мажбурийлигини кўрсатди.
Бинобарин, бу гуруҳда ҳам эндотелиопротектив самара ҲИГ аниқланган 1- ва
2-гуруҳ ҳомиладорларига нисбатан ишонарли пастлигича қолди (7-жадвал).

Тадқиқотларнинг кейинги босқичи даволаш динамикасида ҲИГ

кузатилган ҳомиладорларда ЭТ-1 ва ЦЭҲ фаоллиги параметрларини ўрганиш
ва баҳолашга бағишланган. Олинган натижалар ҲИГ кузатилган
ҳомиладорларнинг 1-гуруҳида ЭТ-1 ва ЦЭҲ фаоллигининг экспрессияси
кузатилганини кўрсатди. Коррекциядан сўнг бу аѐллар киритилган турли

24

гуруҳчаларда (А ва Б) бир-биридан фарқ қилувчи кўрсаткичлар олинди. Агар
коррекциядан сўнг (А гуруҳчаси) ЭТ-1 параметрлари назорат гуруҳи
даражасигача тикланган бўлса (8,6±0,21 пг/мл га қарши 8,5±0,24 пг/мл),
коррекция ўтказилмаган Б гуруҳчасида параметрлар назорат кўрсаткичлари
даражасигача (3,09±0,14 га қарши 4,07±0,26; р<0,05) тикланмади.

7-жадвал

ҲИГ кузатилан 3 гуруҳ ҳомиладорларида коррекциягача ва ундан сўнг

эндотелиал функция фаоллиги кўрсаткичлари, М±m

Гуруҳ

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/м

ин· л

iNOS,

мкмоль/м

ин· л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Назорат гуруҳи, n=20

19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Бошланғич даража, n=33

38,1±0,21*

9,69±0,16*

0,53±0,005*

0,45±0,005*

Коррекциядан сўнг

А гуруҳчаси, n=18

26,8±0,39*

Δ

15,25±0,27*

Δ

0,21±0,006*

0,19±0,003*

Δ

Б гуруҳчаси, n=15

32,65±0,35*

Δ

º 12,72±0,23*

Δ

º 0,40±0,012*

Δ

º 0,36±0,008*

Δ

º

Эслатма:

* – назорат билан қиѐслашга нисбатан р<0,05;

Δ

– бошланғич даража билан

қиѐслашга нисбатан р<0,05; º – А гуруҳчаси билан қиѐслашга нисбатан р<0,05.

ЦЭҲ кўрсаткичлари бўйича ҳам шунга ўхшаш натижалар олинди.

Кўрсатилган препарат билан коррекция қилинган ҳомиладор аѐлларда

кўрсаткичлар меъѐр даражасига етди ва статистик жиҳатдан фарқ қилмади
(тафовут 5,4%, р>0,05). Б гуруҳчаси пациентларида бу кўрсаткич кузатув
даври охирида нафақат меъѐр параметрларидан 1,3 мартагача ишонарли
(р<0,001) ошди, балки бошланғич даражага нисбатан статистик жиҳатдан
(р<0,05) фарқ қилди. ҲИГ кузатилган 2-гуруҳ ҳомиладор аѐллари қон
зардобида ЭТ-1 ва ЦЭҲ миқдори ўзгаришларининг тенденцияси бир-бирига
ўхшаш бўлди, аммо, фарқи шундаки, ўзгаришлар интенсивлиги юқори бўлди.

ҲИГ кузатилган ҳомиладорларнинг 2-гуруҳида ЭТ-1 ва ЦЭҲ фаоллиги

ўзгаришлари 1-гуруҳга ўхшаш бўлди, Б гуруҳчаси кўрсаткичлари (таклиф
қилинган препарат билан коррекциясиз) эса нафақат назорат гуруҳига,
бошланғич маълумотларга, А гуруҳчаси кўрсаткичларига нисбатан,
шунингдек, 1 гуруҳ натижаларига нисбатан ҳам юқори бўлди.

Аниқланишича, 3-гуруҳ натижалари 1- ва 2- гуруҳларга нисбатан

бошқача тус олди. Ушбу гуруҳда бошланғич кўрсаткичлар барча гуруҳлар
орасида энг юқори бўлди, меъѐрдан мос равишда 4,4 (р<0,05) ва 2,8 (р<0,001)
мартагача фарқ қилган ҳолда. Коррекциядан сўнг А гуруҳчасида
кўрсаткичлар меъѐр даражасига етмаган ҳолда сезиларсиз пасайди,
тафовутлар мос равишда 7,5 ва 1,6 бирликни ташкил этди. Б гуруҳчасида
кўрсаткичлар кузатув даври охирида кескин ошиб, назорат параметрларидан
мос равишда 16 ва 2,8 бирликкача фарқ қилди (р<0,001).

Турли гуруҳлар параметрларини қиѐслаш шуни кўрсатдики, L аргининнинг

эндотелиопротектив самараси бир-бирига нисбатан фарқ қилди. Агар 1- ва

2-гуруҳларда коррекция меъѐрлаштирувчи самара берган бўлса, 3- гуруҳда

биз шунга ўхшаш самарани кузатмадик. Бундан ташқари, жоизки, ЭТ 1 ва

ЦЭҲ фаоллиги кўрсаткичлари гуруҳ тартиб рақами ва ҲИГ кузатилган

25

ҳомиладорлар ҳомиладорлик муддатлари ошиши баробарида ѐмонлашиб

борди.

АБ даражасига келсак, 1-гуруҳда 15,4% ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда

(n=6) ДАБ 90 мм симоб устуни атрофида бўлди ва кейинчалик уларда ПЭ
ривожланди. 1 гуруҳ пациентларида ПЭ аниқланган 1 нафар ҳомиладор аѐл
(4,5%) А гуруҳчасидан, 5 нафар ҳомиладор аѐл (29,4%) Б гуруҳчасидан эди.
Шунга ўхшаш таҳлил бошқа гуруҳлар бўйича ҳам ўтказилди ҳамда қуйидаги
натижалар олинди. 2-гуруҳда А гуруҳчасидан ПЭ аниқланган 4 нафар аѐл
(3,8%), Б гуруҳчасидан 8 нафар аѐл (33,3%); 3-гуруҳда А гуруҳчасидан ПЭ
аниқланган 7 нафар аѐл (11,1%), Б гуруҳчасидан 12 нафар аѐл (73,3%); 2-
гуруҳдаги 2 нафар ДАБ 90 мм симоб устунидан камайиш тенденцияси
кузатилган аѐллардан 1 нафарида ҲИГ ПЭ билан асоратланди. Демак, 1-
гуруҳ аѐлларига L-аргинин буюрилиши ҲИГга хос гипертензиянинг
чуқурлашишига олиб келди: А гуруҳчасида 95,5% да (р<0,001), 2 ва 3
гуруҳларнинг шу гуруҳчаларида мос равишда 96,2% ва 88,9% га (р<0,001).
Шунинг баробарида ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда 1-, 2- ва 3-
гуруҳларнинг А гуруҳчасида гипертензив асоратлар (преэклампсия)
частотаси Б гуруҳчасига нисбатан 24,9% (р<0,01), 29,5% (р<0,01) ва 62,2% га

(р<0,001) камайди. Олинган натижаларни умумлаштириш асосида
аниқланишича, L-аргинин қўлланилиши ҳомиладорларда ҲИГ асоратлари
фоизини 3,0 мартага қисқартирди.

Шундай қилиб, ҲИГ кузатилган ҳомиладорларда гипертензив асоратлар

ривожланишини олдини олиш сабабларидан бири L-аргинин буюрилишидир.
У эса ЭД юзага чиқиш механизмларига самарали таъсир қилади.
Препаратнинг эндотелиопротектив самараси NO-тизимидаги бузилган
балансни

меъѐрлаштириши,

гипертензив

асоратлар

ривожланиши

частотасининг камайиши билан намоѐн бўлади. Олинган натижалар асосида
ҲИГ ривожланиш хавфи гуруҳидаги ҳомиладорларни олиб бориш ва
истиқболини белгилаш алгоритми ишлаб чиқилди (3-расм).

Иқтисодий

самарадорлиги.

Ҳомиладор

аѐлларни

даволашга

сарфланадиган харажатлар самарадорлиги таҳлили шуни кўрсатдики, ижобий
клиник якун топадиган ушбу даволаш қиймати 91820,99 сўмни ташкил этди,
анъанавий даволашда эса бу харажат 39200,0 сўмга етади. Гестацион
гипертензия кузатилган ҳомиладор аѐлларда асоратлар ривожланишини
олдини олиш бўйича таклиф қилинган профилактик тадбирлар усули
нисбатан қиммат, аммо клиник тавсифи бўйича қўшимча харажатларни
қоплайди, чунки асоратларни даволаш оналар ва перинатал ўлимнинг олдини
олади.

ХУЛОСА

«Гестацион

гипертензия

кузатилган ҳомиладорларда пренатал

асоратлар профилактикаси ва истиқболини белгилаш» мавзусидаги
докторлик диссертацияси бўйича олиб борилган тадқиқотлар натижасида
қуйидаги хулосалар тақдим этилди:

26

1. Анкеталаш, ҳомиладорларда гестацион гипертензия белгиларини

клиникагача эрта аниқлашни қўллаш натижасида шу маълум бўлдики, 17,7%
ҳомиладор аѐлларда ҲИГ ривожланиши эҳтимоли бор (ҳавф гуруҳи) бўлиб,
улардан 44,6% ида ҲИГ ривожланади.

Гестацияни 14 хафтагача булган

хомиладор аѐлларда. Анкеталаш

ердамида хавф гурухини аниклаш

3-5 балл
ХИГ ривожланиш эхтимоли паст
9 ва ундан баланд
балл. ХИГ
ривожланиш эхтимоли
юкори
6-8 балл ХИГ ривожланиш эхтимоли

уртача

ХИГ ривожланиш хавфи баландлиги, хамда унинг хавфли симптомлари хакида
огохлантириш, шошилинч вазият учун мурожат контактларни такдим этиш,
эслатма бериш, картага хавф белгиларини варакасини епиштириш.

Эндотелиал функциясини аникланш

максадида хомиладор аѐлни кон

топширишга жунатиш

↑ЭФ

Хар бир антенатал кабулида АБ контроль этиш.
АБ нормадан хар кандай узгаришида: АБ
ошишини тургунлигида, стационар шароитида 1
кун давомида кушимча текширувлар утказиш.

L-аргинин 2- 4 г
суткасига

↔ЭФ

↓ЭФ

Гипертензияси бор булган хомиладор аѐлларни
олиб бориш буйича кардиологлар тавсиялари

∙

Зарарли одатлардан чекланиш

∙

Суюклик ва туз микдорини чеклаштирмасдан

нормал балансли пархез килиш

∙

Етарлича 8-10 соатлик кечки уйку, хамда

меъѐрий жисмоний харакатлар.

∙

Кам вазнли бола тугулиш хавфи борлиги

туфайли, хомиладорлик пайтида, тана вазнини
камайтириш тавсия этилмайди.

ХИГ ривошланиши

3-расм. ҲИГ ривожланиши хавф гуруҳидаги ҳомиладорларни олиб

бориш ва истиқболини белгилаш алгоритми

2. Ҳомиладорлар қон зардобида ҳомиладорликнинг II триместрида I

триместрга нисбатан исДНК га қарши ААТ 30,5% га, Trm-0,01 га қарши 9,5%
га ва Trm-0,15 га қарши 6,9% га ишонарли камайгани аниқланди. Kim-0,5-
300, Kis-0,7-120 ва НММР га қарши ААТ миқдори кўрсаткичлари сезиларсиз
ошди ва ҳомиладорлик триместрлари орасида ишонарли фарқ қилмади. Бу

27

эса барча ўрганилган антигенлар учун аутоиммун жараѐнлар хос эканлиги,
аммо антигенлардаги ўзгаришлар интенсивлиги бир биридан фарқли
эканлигидан далолатдир.

3. ДАБ юқори миқдори билан ЛТА, ЦЭҲ, IL-Iß ва TNFα цитокинлари

кўпайиш даражаси орасида бевосита боғлиқлик аниқланди, бу эса уларнинг
ҲИГ патогенезида муҳимлигини кўрсатади.

4. Эндотелий дисфункцияси, эмбрионал ангиогенез ва аутоиммун

жавоб кўрсаткичларини ўз ичига олган ҲИГ истиқболини белгилаш усули
таклиф қилинди, кейин эса дискриминант функциялар ѐрдамида томир
эндотелийси чидамлилиги ва эмбрионал ангиогенез индексини (ЭЧЭАИ)
ҳисоблаб топилди. Ҳисоблаш ЭЧЭАИ (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW) формуласи бўйича
амалга оширилади.

5. NO миқдори 31,6 дан 55,3 мкмоль/л гача атрофда, еNOS фаоллиги

10,8 дан 5,5 мкмоль/мин/л гача ва iNOS фаоллиги 0,37-1,1 мкмоль/мин/л,
ONO

2

= 0,3-0,71 мкмоль/л, ЭТ-1 28,8-29,7 пг/мл, VEGF 228,7- 271,3 пг/мл ва

ПЎО 228,3-186,3 пг/л бўлганда асоратлар ривожланиш эҳтимоли ва ҲИГ
нохуш якуни бўйича критик, деб ҳисобланиши лозим.

6. L-аргининнинг максимал эндотелиопротектив самараси ва ҲИГ

кузатилган аѐлларда ДАБ миқдорининг пасайиши қонда NOнинг юқори
экспрессияси аниқланган аѐллар гуруҳидан фарқли равишда, NO миқдори ва
eNOS фаоллигининг паст ва ўртача камайиши, iNOS, ONО

2

-

, ЭТ-1 и ЦЭҲ

экспрессияси

кузатилган

гуруҳларда

аниқланди.

ҲИГ

кузатилган

ҳомиладорларга L-аргинин буюрилиши ПЭ енгил ва оғир даражаси
ривожланиш частотасини 2,1 ва 6,2 мартагача, ҲЎЧС нинг 3,7 мартагача,
ФПЕ ва муддатидан олдин туғруқларнинг мос равишда 3,0 ва 7,5 мартагача
қисқаришига олиб келади.

7. Ишлаб чиқилган гестацион гипертензия ривожланиши бўйича хавф

гуруҳидаги ҳомиладорларни олиб бориш ва истиқболини белгилаш
алгоритми умумий амалиѐт шифокорига ҳомиладорлик индуцирлаган
томирга хос ўзгаришлар ривожланишини ўз вақтида аниқлаш ва баҳолаш
имконини беради.

28

НАУЧНЫЙ СОВЕТ 14.07.2016.Tib.18.01

ПО

ПРИСУЖДЕНИЮ

УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК ПРИ ТАШКЕНТСКОМ

ПЕДИАТРИЧЕСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

МАТЯКУБОВА САЛОМАТ АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТАЦИОННОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.01 – Акушерство и гинекология

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

ТАШКЕНТ – 2016 год

29

Тема докторской диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии

при Кабинете Министров Республики Узбекистан за № 30.09.2014/Б2014.3-4Tib9.

Докторская диссертация выполнена в Ташкентской медицинской академии.

Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский) размещен на

веб-странице по адресу www.tashpmi.uz и на Информационно-образовательном портале “ZiyoNet”
по адресу (www.ziyonet.uz)

Научный
консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая
организация:
Аюпова Фарида Мирзаевна

доктор медицинских наук, профессор

Замалеева Роза Семеновна

доктор медицинских наук, профессор

Каттаходжаева Махмуда Хамдамовна

доктор медицинских наук, профессор

Каримова Феруза Джавдатовна

доктор медицинских наук, профессор

Государственное бюджетное
образовательное учреждение высшего
профессионального образования
«Российский национальный
исследовательский медицинский универси
тет имени Н.И. Пирогова» (Российская
Федерация)

Защита состоится «___» __________ 2016 г. в _____часов на заседании разового Научного совета

14.07.2016.Tib.18.01 при Ташкентском педиатрическом медицинском институте (Адрес: 100140,

г.Ташкент, Юнусабадский район, Богишамалская улица дом 223. Малый зал Ташкентско го

педиатрического медицинского института (Тел./факс: (99871)-2623314; е-mail: mail@tashpmi.uz)

C докторской диссертацией можно ознакомиться в Информационно-ресурсном центре Таш

кентского педиатрического медицинского института (зарегистрирован за № __) Адрес: 100140,
г.Ташкент, Юнусабадский район, Богишамалская улица дом 223.

Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2016 года.

(Реестр протокола рассылки № от ______________ 2016 года.).

А.В. Алимов

Председатель научного совета по присуждению

учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор

Э.А. Шамансурова

Ученый секретарь научного совета по присуждению

учѐной степени доктора наук, д.м.н., профессор

А.М. Шарипов

Председатель научного семинара при научном совете

по присуждению учѐной степени доктора наук,

д.м.н., профессор

30

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации.

По данным

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), гипертензивные нарушения
у беременных следует считать главными среди наиболее распространенных
заболеваний, которые встречаются в 4-8%. «Значимость этой важнейшей
международной проблемы здравоохранения определяется тяжелыми нару
шениями здоровья и даже смертью матери (в некоторых странах до 40%),
высоким уровнем детской и перинатальной заболеваемости и смертности, а
также целого ряда акушерских осложнений, наблюдающихся у беременных с
гестационной гипертензией. Наряду с этим, осложнения наблюдаемые при
беременности, которая занимает 2-3-е место в структуре материнской смерт
ности подчеркивает значимость данной проблемы. Перинатальная заболева
емость детей, родившихся от матерей, перенесших осложнения гестационной
гипертензии (преэклапсию), составляет от 463,0 до 780,0‰, а смертность у
них колеблется от 10,0 до 30,0‰»

1

.

В годы Независимости в нашей стране обращается пристальное внима

ние и достигнуты огромные результаты по укреплению системы здравоохра
нения, особенно по охране материнства и детства. При этом результатам, до
стигнутым по профилактике пренатальных осложнений у беременных с ге
стационной гипертензией нужно подчеркнуть особо.

В мире обращается пристальное внимание на разработку эффективных

методов лечения и совершенствованию профилактики пренатальных ослож
нений у беременных с гестационной гипертензией. При этом выбор опти
мальной тактики ведения беременности и родов, предупреждение перина
тального и акушерского риска, снижение осложнений родильного процесса и
выделение групп женщин с течением нарушения жизнедеятельности плода,
кроме того, патогенетические, клинические, прогностические методические
подходы определяющие количественное определение аутоиммунных анти тел,
сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты (ФРП) у
женщин гестационной гипертензией предстоит усовершенствовать. Нужно
подчеркнуть, что «изучение особенностей влияния корректора эндо
телиальной дисфункции и ангиогенеза – L-аргинина в курсе превентивной
терапии на показатели, характеризующие состояние дисфункции эндотелия
ангиогенеза, аутоиммунных процессов, частоту осложнений у беременных в
группе риска развития гестационной гипертензии и разработка алгоритма
прогнозирования и профилактических мероприятий у беременных в группе
риска развития гестационной гипертензии требует современного решения
данной проблемы»

2

. Вышеуказанное подчеркивает актуальность темы дан

ной диссертации.

1

Dorogova I.V., Panina E.S. Comparison of the BPlab sphygmomanometer for ambulatory blood pressure monitoring wihr mercury sphygmo

manometry in pregnant women: validation study according to the British Hypertension Society protocol// Vascular Health and Management
2015.-p.245-249; Шахбазова Н.А. Исходы беременности при гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом//
Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. - №2. - С.20-26.

2

Замальева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. и др. Клиническое значение определение уровня регуляторных аутоантител для

оценки риска развитие гестоза // Практ.мед.-2009.- №2.- С.68-71.; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Иммунные факторы в этиологии и

31

Данное диссертационное исследование в определенной степени будет

служить выполнению задач, предусмотренных в постановлении Президента
Республики Узбекистан № ПП-1096 от 13 апреля 2009 года «О дополнитель
ных мерах по охране здоровья матери и ребенка, формированию здорового
поколения», Государственной программе «Укрепление репродуктивного здо
ровья населения Узбекистана, защита здоровья матерей, детей и подростков в
2014-2018 гг.», утвержденной Постановлением Президента Республики Уз
бекистан № ПП-2221 от 1 августа 2014 года и других нормативно-правовых
документах относящейся к данной деятельности.

Соответствие исследования приоритетным направлениям развития

науки и технологий республики.

Данное исследование выполнено в соот

ветствии с приоритетными направлениями развития науки и технологии Рес
публики Узбекистан – VI. «Медицина и фармакология» ГНТП-10 «Разработ ка
новых технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации
заболеваний человека».

Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации

1

.

Научно-исследовательские работы, направленные на изучение этиоло гии,
патогенеза, основ иммунологии, клинико-диагностических свойств и оп
тимизации профилактических мероприятий ГИБ осуществляются в ведущих
научных центрах и в высших образовательных учреждениях мира, в том чис
ле University of Mississippi Medical Center (USA), Harvard Medical School
(USA), Ankara University (Turkey), University of British Columbia (Canada),
Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa de los Reyes (Mexico), Weill
Cornell Medical College (Англия), Казанский медицинский институт (Россия)
Ташкентская медицинская академия (Узбекистан).

Проведенными в мире исследованиями по изучению прогноза и профи

лактики пренатальных осложнений у беременных с гестационной гипертен
зией выявили ряд, в том числе следующие результаты: гестационная гипер
тензия является предиктором развития пренатальных осложнений, таких как
преждевременная отслойка плаценты, преэклапмпсия, коагулопатические
кровотечения (University of Mississippi Medical Center (USA), Harvard Medical
School (USA), Ankara University (Turkey), University of British Columbia
(Canada)); нарушения иммунорегуляции являются доклиническими призна
ками развития тяжелых осложнений у беременных, неизбежным следствием
чего является непрерывное увеличение количества пренатальных и антена
тальных осложнений у беременных (Monash University (Australia), Казанский
медицинский институт (Россия)); понижение показателей ангиогенеза в ран
нии сроки беременности является важнейшим фактором в патогенезе геста
ционной гипертензии (Xinxiahg Medical University (China), Weill Cornell
Medical College (Англия)); выявлено, что прием L-аргинина во время бере-

патогенезе осложнений беременности// Акушерство и гинекология. - Москва, 2012. - №1. - С.128-136.; Шахбазова Н.А. Исходы
беременности при гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом// Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. -
№2. - С.20-26.

1

www. Pubmed; www. Hindawi; www. BMJ Open; www. LibDex - Library Index; www.The British Library

32

менности способствует снижению развития гипертензивных нарушений и их
осложнений (Ankara University (Turkey), University of British Columbia
(Canada) Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa de los Reyes
(Mexico)).

В мире по проблеме гестационной гипертензии по ряду приоритетных

направлений проводятся исследования, в том числе: раннее доклиническое
выявления признаков гестационной гипертензии у беременных; определение
уровня аутоиммунных антител к ДНК, эндотелиальной дисфункции, ангио
генеза, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, цитокинов в патогенезе раз
вития гипертензии, индуцированной беременностью; выявление прогности
ческой значимости факторов риска развития осложнений при гипертензив
ных нарушениях; установление значимости показателей и взаимосвязи мар
керов дисфункции лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и аутоиммунных
антител к ДНК как маркеров прогноза и дифференциальной диагностики в
группе риска развития гестационной гипертензии; разработка алгоритмов ве
дения беременных с данной патологией и предотвращении развитие прена
тальных осложнений.

Степень изученности проблемы.

Несмотря на устойчивые тенденции

снижения показателей материнской и перинатальной смертности в Узбеки
стане, здоровье беременных продолжает характеризоваться значительной со
матической отягощенностью, возрастающей частотой гестационных ослож
нений и высоким уровнем заболеваемости новорожденных. Аспектам данной
патологии посвящены многочисленные научно-исследовательские работы
зарубежных авторов. Выявление значения уровня аутоиммунных антител к
ДНК, функции эндотелия, ФРП в их функциональной взаимосвязи как мар
керов диагностики и прогнозирования у женщин с гипертензией индуциро
ванной беременностью остаѐтся практически неизученным, что определяет
актуальность проблемы и проведений целенаправленных исследований в
этом направлении.

В настоящее время особое значение приобретают прогнозирование и до

клиническая диагностика ГИБ. В связи с этим мероприятия, направленные на
сохранение и физиологическое течение беременности, должны осуществ
ляться ещѐ до наступления ГИБ

1

. Необходим поиск доступных тестов, кото

рые позволили бы проводить досимптоматическую диагностику с целью вы
явления и мониторинга беременных с высоким риском развития ГИБ и соот
ветственно предотвратить возможные осложнения беременности и родов.

2

В

результате многолетних исследований выделено несколько потенциальных
тест-маркеров, которые самостоятельно или в комбинации друг с другом
можно использовать в качестве факторов прогноза гипертензивных состоя

ний. Одним из таких методов могут являться тест-системы дисфункции эн
дотелия которые не нашли свое место в прогнозировании ГИБ

3

.

1

Сидорова И.С., Никитина Н.А. Гестоз или преэклампсия // Рос.вестн. акуш.-гин.- 2013. - №4. – С.67-73; Mutter W.P., Karumanchi S.A.

Molecular mechanisms of preclamsia // Microvasc Res. – 2008. – N1. - Vol.75 – P.1-8.

2

Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункии сосудистого эндотелия // Кардиология. – 2005. - №12. – С.:»-72.

3

Бурлев В.А.,

Зайдиева З.С., Ильясова Н.А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода // Пробл. репрод. – 2008. - №3. - С.18-22; Волкова Е.В.,
Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л.С., Макаров О.В. Особенности изменений про-и антиангиогенных факторов у беременных с хронической
артериальной гипертензией // Рос.вестн.акуш. и гин. – 2013. - №3. – С.9-13.

33

На сегодняшний день большое внимание уделяется изучению роли

аутоиммунных антител к ДНК, эндотелиальной дисфункции, ангиогенеза,
лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, цитокинов в патогенезе развития
гипертензии, индуцированной беременностью. Исследования, ведущие в
этом направлении при гестационной гипертензии весьма немногочисленны и
крайне противоречивы.

Имеются единичные работы, касающиеся изучения эндотелиальной

дисфункции у беременных, так Нажмутдиновой Д.К. и группой авторов
(2009) была изучена эндотелиальная дисфункция при ревматических пороках
сердца у беременных, Рахматуллаевым Х.Ф. (2008) при беременности, проте
кающей на фоне инфекции нижнего генитального тракта. Уринбаевой Н.А.
(2006) и Рустамовой У.Х., Султановым С.Н. (2009) изучены эндотелиоциты и
кислотно-основное состояние крови у здоровых беременных. Мы не встрети
ли работ, касающихся изучению уровня аутоиммунных антител к ДНК и
лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у беременных с гестационной гипер
тензии.

Связь темы диссертации с научно-исследовательскими работами

высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация.

Диссертационное исследование выполнено в рамках научно
исследовательской работы в Ташкентской медицинской академии и приклад
ного гранта АДСС 28.3 «Охрана здоровья беременных и плода – поиск эф
фективных методов ранней диагностики и прогнозирования пре – и постна
тальных осложнений».

Цель исследования

является определение прогностической значимости

уровня аутоиммунных антител и ангиогенеза при пренатальных осложнениях
у беременных с гестационной гипертензией и совершенствование их профи
лактических мероприятий.

Задачи исследования:

разработать анкету-опросник раннего доклинического выявления при

знаков гестационной гипертензии у беременных, для последующего включе
ния их в группу риска и проведения профилактических мероприятий;

выявить на основании анкетирования беременных частоту развития ГИБ

и оценить исходы беременности у женщин с данной патологией; определить
уровень аутоиммунных антител к ДНК, эндотелиальной дисфункции,
ангиогенеза, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, цитоки нов в
патогенезе развития гипертензии, индуцированной беременностью;
определить прогностическую значимость факторов риска развития

осложнений при гипертензивных нарушениях, на основании чего разработать
прогностические критерии для оценки неблагоприятного исхода беременно
сти у женщин;

доказать значимость показателей и взаимосвязь маркеров дисфункции

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и аутоиммунных антител к ДНК как
маркеров прогноза и дифференциальной диагностики в группе риска разви
тия гестационной гипертензии;

34

раскрыть особенности влияния корректора эндотелиальной дисфункции и

ангиогенеза – L-аргинина на показатели, характеризующие состояние дис

функции эндотелия ангиогенеза, аутоиммунных процессов, частоту ослож

нений у беременных в группе риска развития гестационной гипертензии;

разработать алгоритм ведения и прогнозирования у беременных в груп

пе риска развития гестационной гипертензии.

Объектом исследования

стали 1508 беременных, наблюдавшихся с

ранних сроков беременности и до ее окончания в семейных поликлиниках.

Предмет исследования

кровь и сыворотка крови беременных в первом

(10-12 недель), во втором (22-24 недель) триместрах.

Методы исследований.

Для решения поставленных задач использованы

клинические, клинико-инструментальные, биохимические, иммунологиче
ские, статистические методы исследования.

Научная новизна исследования

заключается в следующем: на

основании показателей ангиогенеза и эндотелиальной функции в раннем
сроке беременности разработан способ прогнозирования гестационной
гипертензии;

доказано, низкое содержание показателей ангиогенеза и дисбаланс

аутоиммунных процессов в I триместре беременности является риском
возникновения ГИБ после 20 недели гестации;

впервые

показано

формирование

дисфункции

эндотелия

на

доклинической

стадии

гестационной

гипертензии

и

разработаны

прогностические критерии;

впервые доказано влияние периодической ЛТА на формирующуюся

доклиническуй

стадию

гестационной гипертензии, эндотелиальную

дисфункцию.

Практические результаты исследования

заключаются в следующем:

определены признаки эндотелиальной дисфункции за 14-18 недель до
появления клинических симптомов гипертензии индуцированной беременно
стью;

разработан способ доклинической диагностики гипертензии индуциро

ванной беременностью позволяющий выделить группу высокого риска раз
вития гипертензии индуцированной беременностью и своевременно провести
профилактические мероприятия;

предложена методика и доказана ее клиническая эффективность с целью

коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с гипертензией, инду
цированной беременностью;

разработаны критерии эффективности проводимой терапии осложнений

при гипертензии, индуцированной беременности на основании свойств сосу
дистого эндотелия и эндотелиозависимой вазодилатации;

разработан алгоритм выявления и ведения группы риска беременных с

гестационной гипертензией;

заявлено рационализаторское предложение под названием «Способ кор

рекции дисфункции эндотелия у беременных с гипертензивными нарушени
ями» (№685)

35

Достоверность результатов исследования

подтверждена применен

ными в исследованиях современными, взаимодополняющими клиническими,
инструментальными, иммунологическими, статистическими методами. Ис
пользование разных методов позволило установить наиболее характерные
закономерности характера течения физиологически протекающей беремен
ности и беременности с гестационной гипертензией. Кроме того, все полу
ченные результаты и выводы основаны на принципах доказательной медици
ны.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Научная значимость полученных результатов заключается в том, что научные
результаты по определению патогенетической, клинической, про
гностической значимости аутоиммунных антител к ДНК, сосудисто
эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты при пренатальных
осложнениях у беременных с гестационной гипертензией характеризуется
совершенствованием методических основ научных исследований по теме.
Практическая значимость работы заключается в том, что рекомендован ные
методы диагностики, лечения и прогноза позволяют снизить последствия
беременностей с гестационной гипертензией, возвращению их к полноцен
ной жизни, в том числе репродуктивного здоровья. Кроме того, результаты
исследований можно использовать как новый источник для выполнения са
мостоятельных работ студентами медицинских вузов, чтения лекций, прове
дения практических занятий по предмету акушерство и гинекология.

Внедрение результатов исследования.

На основе полученных научных

результатов по изучению прогнозирования и профилактики осложнений при
гипертензии индуцированной беременностью:

получен патент «Способ прогнозирования гипертензия индуцированной

беременности» (№IAP 05235). Этот способ позволяет повысить качество про
гнозирования и профилактических мероприятий осложнений при гипертен
зии индуцированной беременностью;

разработаны методические рекомендации «Способ повышения эффек

тивности профилактики осложнений у женщин с гестационной гипертензи
ей» (заключение Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан №
8н-д/55 от 6.10.2015 года). Комплексные динамические наблюдения и допол

нительное включение в патогенетическую терапию препарата L-Аргинина
эффективно восстанавливали показатели функции эндотелия. Благодаря
нормализации функции эндотелия у большинства (87,2%) женщин наблю
дался благоприятный исход беременности, в пять раз уменьшилась перина
тальная смертность.

На основании полученных научных результатов лечения и профилакти ки

осложнений у женщин с гестационной гипертензией проведено внедрение в

лечебную практику акушерского комплекса № 9 Учтепинского района,

акушерского комплекса Джондорского района Бухарской области и акушер

ского комплекса № 4 Мирабадского района г.Ташкента (справка Министер

ства Здравоохранения Республики Узбекистан № 8д-3/57 от 27.04.2016 года).

36

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссер

тации апробированы на 6 конференциях и семинарах в том числе, 2 между
нароный конференциях: The 18

th

World Congress on COGI (Австрия, 2013);

The Sixth European conference on Biology and medical Sciences (Австрия,
2015); Республиканских конференциях: VIII съезд акушеров-гинекологов Уз
бекистана (Ташкент, 2013); «Аctual problems in healthcare of motherhood and
chilhood»; на межкафедральном семинаре с участием кафедр акушерства и
гинекологии по подготовке ВОП ТМА, факультетская и госпитальная тера
пия, профессиональных болезней лечебного факультета и внутренних болез
ней медико-профилактического факультета ТМА, а также биоорганической и
биологической химии ТМА (Ташкент, 20 октября 2015 года); на научном се
минаре при Научном совете Ташкентского педиатрического медицинского
института (Ташкент, 25 декабря 2015 года).

Опубликованность результатов.

По теме диссертации опубликованы

27 научных работ, из них 1 – методические рекомендации, 17 научных ста тей,
из них 14 в республиканских и 3 в зарубежных журналах, из которых 13
статей в журналах рекомендованных ВАК Республики Узбекистан для пуб
ликации основных научных результатов докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации.

Структура диссертации состоит из

введения, шести глав, заключения, список использованной литературы и
приложений. Объем диссертации составляет 175 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении

обосновывается актуальность и востребованность прове

денного исследования, цель и задачи исследования, характеризуются объект
и предмет, показано соответствие исследования приоритетным направлениям
развития науки и технологий республики, излагаются научная новизна и
практические результаты исследования, раскрываются научная и практиче
ская значимость полученных результатов, внедрение в практику результатов
исследования, сведения по опубликованным работам и структуре диссерта
ции.

В первой главе диссертации

«Современные патогенетические аспек

ты гипертензии индуцированной беременностью

» приводится обзор лите

ратуры. В обзоре проанализированы современные данные о гипертензивных
расстройствах, вызванные гестационным процессом, а так же дается подроб
ное описание развитию гипертензии индуцированной беременности. В от
дельной под главе отражены вопросы дифференцированного подхода к ги
пертензии индуцированной беременности.

Во второй главе диссертации

«Общая характеристика клинического

материала и методов обследования»

описаны материалы и методы иссле

дования.

I этап – начальный этап работы, на основании разработанной нами ан

кеты для выявления группы риска беременных с развитием ГИБ, было анке
тировано 1508 беременных женщин. По данным анкет беременные, набрав
шие минимальные баллы 0-5 составили группу с низкой вероятностью разви-

37

тия ГИБ; 6-9 составили группу со средней вероятностью развития ГИБ и 9
баллов и более составили группу с высокой вероятностью развития ГИБ. II
этап – в результате проведенного комплексного, а также специально го
обследования из всей первоначальной группы женщин было отобрано 287
женщин в возрасте 17-27 лет. Сравнительный анализ полученных данных
проводился среди 3-х групп. Первую группу – основную – составили 119
женщин из группы риска, у которых после 20 недель гестации развилась
ГИБ. Группу сравнения составили 148 беременных из группы риска, у кото
рых после 20 недель гестации ГИБ не развилась. Контрольную группу соста
вили 20 практически здоровых беременных женщин.

III этап – в зависимости от уровня АД согласно МКБ-10 пациентки ос новной

группы разделены на 3 группы. В зависимости применения L аргинина

каждая группа в свою очередь была разделена на две подгруппы: А –

женщины с назначением L-аргинина, Б – женщины без назначения L

аргинина. В 1-ю группу вошли 39 беременных с ГИБ (подгруппа А – 22, под

группа Б – 17 пациенток): систолическое артериальное давление – САД ≥140

мм.рт.ст. (среднее значение 133,4±2,3 мм.рт.ст.), диастолическое артериаль ное

давление – ДАД≥90 мм.рт.ст. (среднее значение 85,3±1,6 мм.рт.ст.); 2-ую

группу составили 47 пациенток (подгруппа А – 26, подгруппа В – 21 бере

менных) с умеренной ГИБ: САД 140-159 мм.рт.ст. (среднее значение

152,4±3,6) и ДАД от 90 до 109 мм.рт.ст. (96,8±2,1 мм.рт.ст.); в 3-ю группу

были включены 33 пациентки (подгруппа А – 18, подгруппа Б – 15 беремен

ных) с тяжелой ГИБ: САД ≤160 мм.рт.ст. (среднее значение 162,2±3,1

мм.рт.ст.), ДАД ≤110 мм.рт.ст. (среднее значение 113,4±1.6 мм.рт.ст.).

Эндотелиальную функцию оценивали по маркерам: NO (которые опре

деляли по сумме стабильных метаболитов NO

2

и NO

3

) с использованием ре

актива Грейса), активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), активности

индуцибельной NOS (iNOS) и концентрацию пероксиниитрита (ONO

2

) мето

дом спектрофотомерии на спектрофотометре UV-VIS 2100 (LTD, Китай).
Процессы ангиогенеза оценивали по концентрации в плазме крови эндотели
на-1, СЭФР и ФРП, которые определяли с помощью иммуноферментного
анализатора АТ-858 (LTD, Китай) с использованием реактивов «Biomedica»
(DHR, PRGTEHNOGIS) и «Вектор Бест» (Новосибирск).

Концентрацию цитокинов – ИЛ-1ß и фактора некроза опухоли (ФНОα)

определяли методом иммуноферментного анализа с использованием ИФА
АТ-858 (LTD Китай).

С помощью тест наборов (ЭЛИ-тесты, производства МИЦ «Иммунку

лус», Москва) определяли содержание аутоиммунных антител класса IgG к
дсДНК, двум антигенам мембран тромбоцитов (Trm-0,01, Trm-0,15), двум ан
тигенам почек (Kim-05-300; Kis-07-120) и антигену митохондрий печени
(НММР) используя иммуноферментный анализатор ИФА-АТ-858 (LTD, Ки
тай) в диапазоне 450 нм, референтный диаметр 620-655 нм.

С целью коррекции выявленного ДЭ и нарушений ангиогенеза 66 бе

ременным в комплекс проведенных мероприятий был включен препарат L –
аргинин, в дозировке 4 г/сут (20 мл раствора, разведенного в 100 мл 0,9%
NaCl или 5% раствора глюкозы) в течение 10 дней.

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью

методов вариационной статистики. Достоверность различий средних оцени
валась на основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале
(p<0,05).

38

В третьей главе

«Определение группы риска, по развитию гипертен

зии индуцированной беременности

» диссертации проведен анализ показа

телей анкетирования 1508 беременных в возрасте от 17 до 28 лет, средний
возраст женщин составил 24,3±4,22 года. Было установлено, что наибольшее
количество женщин приходилось на возраст 21-25 лет (879 женщин – 58,3%).
Первородящие женщины составили 52,1% (786 женщин случаев), 30,9% (466
женщин) в анамнезе имели вторичный паритет, в остальных случаях женщи
ны имели 3 и более родов (13,7% (206) и 3,3% (50) соответственно). Срок ге
стации взятия на учет в большинстве случаев составил 14 недель (38,0% 573
женщины). До 13 недель на учет были взяты 24,0% (362 женщины), до 12
недель – 22,1% (334), до 7-10 недель и 11 недель – 8,1% (122) и 7,8% (117
женщин) соответственно. Анализ полученных результатов по шкале оценки
вероятности развития ГИБ представлен в таблице 1. Средние показатели по
шкале составили 6,74±0,14 баллов.

Таблица 1

Полученные результаты по шкале оценки вероятности развития ГИБ

Вопросы

0 баллов

1 балл

2 балла

Абс. %

Абс. %

Абс. %

Концентрация гемоглобина

634 42,0 607 40,3 267 17,7

Отсутствие физиологического снижения
диа столического артериального давления
(ДАД)

956 63,4 288 19,1 264 17,5

Прибавка массы тела

642 42,6 483 32,0 383 25,4

Наличие головных болей

1016 67,4 245 16,2 247 16,4

Нарушение сна

691 45,8 580 38,5 237 15,7

Субъективно:

Качество сна

769 51,0 489 32,4 250 16,6

Увеличение времени ожидания сна

533 35,3 680 45,1 295 19,6

Дневная сонливость

143

9,5 1009 66,9 356 23,6

Раздражительность

866 57,4 410 27,2 232 15,4

Основным из пунктов анкеты явилось изучение концентрации гемогло

бина в крови. У большинства женщин гемоглобин находился в пределах 110-
120 г/л, что является нормой для беременных (42,8%) в среднем составляя
116,5±1,1 г/л. У 16,8% женщин гемоглобин снижался в среднем до 107,5±1,8
г/л, у 22,6% женщин гемоглобин составил в среднем 123,6±1,9, у 17,7% гемо
глобин был повышен в среднем составляя 138,4±2,1 г/л.

У 38,3% беременных женщин средние показатели диастолического АД

составляют 62,3±1,1 мм.рт.ст, у 42,6% – 77,8±1,3 мм.рт.ст, а у 19,0% – 91,5±1,5
мм.рт.ст.

Отсутствие

физиологического

снижения

диастолического

артериального давления по сравнению с показателями его до беременности в
первом триместре беременности указывает на повышенную вероятность раз
вития ГИБ.

В наших исследования чрезмерная прибавка массы тела регистрирова

лась у 292 женщин, что составило 3,8±0,8 кг. У 879 женщин средняя прибав
ка массы тела составила 2,5±0,6 кг. В остальных случаях – 337 женщин –
1,6±0,3 кг. Нарушение сна отмечали 719 женщин, что составило 47,7%. При
анализе субъективных данных сна установлено нарушение у 947 беременных
женщин, что в процентном соотношении составило 62,8%. Дневную сонли
вость отмечали 1096 женщин – 72,7%. Средний балл нарушения сна составил
– 0,68±0,02 баллов. Раздражительность отмечали 642 (42,6%) беременные
женщины, из них редкую – 355 (23,5%), частую – 287 (19,0%) женщин.

39

В результате проведенного анкетирования мы установили следующие

результаты, так низкая вероятность развития ГИБ составила – 4,44±0,02 балл,
средняя вероятность развития ГИБ – 6,8±0,03 балл, высокая – 10,2±0,1 балл.

Средние баллы низкой вероятности составили 82,3%, средней – 8,6% и высо
кой – 9,1%. Таким образом, в группу риска вошли 267 женщин набравшие
свыше 6 баллов по шкале вероятности развития ГИБ, что в процентном соот
ношении составило – 17,7%.

Установлены высокие показатели атрибутивного риска (0,91) и коэффи

циента относительного риска (11,58) при наличии прибавки массы тела около
3 кг в I триместре. Так же очень высоким риском развития ГИБ является
концентрация гемоглобина свыше 120-130 г/л (0,90 и 9,32 соответственно).
Высокие показатели атрибутивного и относительного риска установлены бы
ли и при отсутствии физиологического снижения диастолического артери
ального давления (0,89 и 8,65 соответственно). Высокие показатели отмеча
лись и при нарушении сна как объективно, так и субъективно. Таким обра
зом, на основании полученных результатов нами была доказана целесообраз
ность применения шкалы, оценки вероятности развития ГИБ у беременных в
I триместре.

В процессе динамического наблюдения среди 267 женщин из группы

риска у 119 была диагностирована ГИБ, что составило из общей выборки бе
ременных – 7,9%, а из женщин входящих в группу риска – 44,6%.

У беременных с ГИБ отмечалась высокая частота различных акушерских

и перинатальных, а также постнатальных осложнений: у 26,1% – синдром
ограничения роста плода (31), у 11,8% – преждевременные роды (14), у 2,5%
– преждевременная отслойка плаценты (3), гипоксия плода и новорожденно
го – 13,4% (16), гипотрофия плода – 18,5% (22), ФПН – 28,6% (34). В кон
трольной группе и группе сравнения осложнения не наблюдались. В
последующем динамическом наблюдении в III триместре у 16,8% бе
ременных из основной группы развилась повторная ГИБ. В группе сравнения
такие осложнения не отмечались. При гипертензивных нарушениях, вызван
ных гестационным процессом, беременность завершалась своевременными
родами у 84,9% обследованных, преждевременными родами у 15,1% (18).
Гипертензивные расстройства характеризуются высоким процентом (38,7%)
оперативного родоразрешения. В контрольной группе оперативных родораз
решений не отмечалось.

Таким образом, наличие ГИБ в основной группе довольно часто ведет к

неблагоприятным исходам (45,4%) как для матери, так и для плода. В группе
сравнения, где женщины набрали высокие баллы по шкале выявления ГИБ,
так же регистрировались неблагоприятные исходы, но в менее низком про
центе (26,4%).

В четвертой главе диссертации «

Показатели аутоиммунных антител,

ангиогенеза, ЛТА и цитокинов при гестационной гипертензией у бере
менных

»

проанализированы патогенетические значения биохимических и

иммунологических показателей в развитии гипертензии индуцированной бе
ременностью.

Определение диагностической ценности содержания аутоантител и их

связь со степенью тяжести развития ГИБ в динамике гестации показало, что

у беременных группы сравнения в динамике гестации показатели ААТ – к дс

40

ДНК, Тrм-0,01, TrM -0,15, KiM-05-300, KiS-07-120 и HMMP не отличались от
контроля (рис. 1).

дсДНК

150

дсДНК

150
100

HMMP

Kis-07-120

100

50

0

Kim-05-300

Trm-0,01

Trm-0,15

HMMP

Kis-07-120

50

0

Kim-05-300

Trm-0,01

Trm-0,15

Контроль Группа сравнения
основная группа

Контроль
Группа сравнения основная группа

Рис. 1. Сравнительные показатели содержания аутоантител в сыворотке

крови беременных в I и II триместрах

У беременных основной группы в I триместре беременности содержание

ААТ к дс ДНК увеличилось на 20,1% (p<0,05), Тrм-0,01 снизилось на 18,1%
во II триместре изучаемые показатели по сравнению с контролем снижались
соответственно на 16,4 (р>0,05) и 21,0% (р<0,05).

По показателям содержания ААТ в сыворотке крови беременных обна

ружено достоверное снижение их против антигенов ДНК (дсДНК), мембран
тромбоцитов (Trm-0,01 и Trm-0,15) во II триместре беременности по отноше
нию к I триместру (соответственно р<0,001, р<0,05 и р<0,05), а показатели
содержания ААТ к антигенам почки (Kim-0,5-300 и Kis-0,7-120) и митохон
дрий печени (НММР) незначительно повышаются и достоверно не отлича
ются между триместрами беременности (р>0,05).

На дальнейшем этапе мы провели сравнительный анализ показателей

ААТ среди женщин из группы риска (n=267) во II триместре гестации в зави
симости от уровня ААТ к дсДНК. Критериями низкого уровня служили пока
затели < 69,5 нм/мл, средним уровнем служили показатели 69,5 – 88,4 нм/мл,
а высоким уровнем – > 88,4 нм/л. За нормативные значения были приняты
средние показатели контрольной группы. Группу с низким уровнем ААТ к
дсДНК составили 64 женщины (23,9%), со средним уровнем – 181 беремен
ная (67,8%), а у 22 беременных (8,2%) – высокий уровень ААТ к дсДНК. Из
этого числа женщин (n=181) со средним уровнем ААТ к дсДНК ГИБ развил
ся у 61 (33,7%) обследованных, в остальных случаях беременность в после
дующем закончилась благополучно, без осложнений. У 22 (8,2%) беремен
ных обнаружен высокий уровень ААТ к антигену дсДНК, из которых только
у 5 (22,7%) развился ГИБ. У 64 беременных с низким уровнем АТТ к дсДНК
ГИБ развилась у 82,8% (53 беременных).

Анализ показателей эндотелиальной дисфункции и ангиогенеза у бере

менных с гипертензией, индуцированной беременностью установил, что в
группе сравнения уровень исследуемых показателей в сыворотке крови как в
I-ом, так и во II триместре незначительно изменялся по сравнению с данными
в контроле (табл. 2).

41

Таблица 2

Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции

в сыворотке крови у беременных (М±m)

Группа

NO, мкмоль/л

eNOS,

мкмоль

/мин·л

iNOS,

мкмоль

/мин·л

ONO

2

,

мкмоль /л

Контрольная, n=20

I триместр

18,97±0,55

15,6±0,24

0,08±0,004

0,07±0,005

II триместр

19,8±0,46

20,5±0,29^

0,11±0,004

0,09±0,006

Группа сравнения, n=148

I триместр

17,8±0,25

15,2±0,14

0,08±0,001

0,07±0,001

II триместр

20,8±0,28^

19,8±0,14^

0,10±0,001

0,12±0,002^а

Основная группа, n=119

I триместр

13,5±0,27*а

12,7±0,17*а

0,12±0,003*

0,10=0,003*

II триместр

28,3±0,97*^а

11,2±0,14*^а 0,29±0,015**^^ 0,25±0,013*^а

Примечание:

* – достоверность данных по отношению к контрольной группе (* –

Р<0,05-0,001); ^ – достоверность данных между I и II триместром беременности (^ –
Р<0,05-0,01); а – р<0,05 по сравнению с группой сравнения.

В данной группе отмечено относительно невысокий уровень (Р>0,05)

iNOS и относительно низкое содержание NO, активности eNOS соответству
ющего срока по сравнению с группой контроля. В основной группе уровень
исследуемых показателей оказался достоверно отличимым (Р<0,05), чем в
группе сравнения и по сравнению с контролем в I и II триместрах. Вместе с
тем у беременных основной группы отмечен более высокий уровень NO
активности во II триместре. Так показатели NO повышались в 1,4 раза по
сравнению с контрольной группой и в 1,3 раза по отношению к группе срав
нения, тогда как уровень iNOS – в 1,5 и 2,6 раза соответственно, а ONO

2

, – в

2,7 раза и в 2 раза соответственно. Данные показатели повышались на фоне
низкой активности eNOS, его уровень в 1,8 раз был ниже в отношении кон
трольной группы и в 1,7 раз по отношению к группе сравнения.

Таким образом, уменьшение концентрации NO в сыворотке крови бе

ременных основной группы в 1 триместре, по-видимому, было связано со
снижением активности фермента еNOS (р<0,05). Увеличение содержания NO
в сыворотке крови у пациенток основной группы во II триместре было обу
словлено значительным угнетением eNOS (р<0,001) и компенсаторным по
вышением активности патологической изоформы NOS-iNOS (Р<0,05). В
группе сравнения данные показатели незначительно отличались от показате
лей контрольной группы. Результаты исследования показали, что у пациен ток
группы сравнения активность iNOS была высокой, но оставалась в пре делах
доверительных границ контроля, а у женщин основной группы стати
стически значимо превышала контрольные значения как в I и II триместре
беременности (р<0,05-0,01). Уровень ONO

2

у беременных группы сравнения

всѐ еще находился в пределах контроля, а в основной группе превышал его
(Р<0,05-0,01).

У женщин основной группы в сыворотке крови уровень ЭТ-1 превы шал

контрольные значения на 50% и 95,3% в I и II триместрах, а в группе

сравнения на 6,8% и 4,7% соответственно (табл. 3). В наших исследованиях у

беременных основной групп уровень ФРП снижается соответственно на

23,0% и 32,4% по сравнению с контрольными данными в I и II триместрах.

42

Таблица 3

Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции и ангиогенеза

сыворотки крови у беременных (М±m)

Группы

1 триместр

2 триместр

ЭТ-1

VEGF

ФРП

ЭТ-1

VEGF

ФРП

Контроль
ная группа

5,8±0,2 125,3±2,3 238,4±2,3 8,5±0,04

а

148,6±1,0

а

361,1±2,2

а

Группа
сравнения

6,2±0,2 123,5±2,0 225,4±2,3

*

8,9±0,2

а

151,5±2,5

а

334,9±3,8

а

Основная
группа

8,7±0,2

*

^

107,6±1,4

*^

183,5±3,1

*

^

16,6±0,6а

*

^

175,8±1,8а

*

^

244,1±4,9а

*

^

Примечание:

* – достоверность данных по отношению к контрольной группе (* –

Р<0,05-0,001); а – достоверность данных между I и II триместром беременности (^ –
Р<0,05-0,01); ^ – р<0,05 по сравнению с группой сравнения.

В группе сравнения показатели снижались на 5,4% и 7,3% соответствен

но по триместрам. Уровень содержания VEGF в сыворотке крови у беремен
ных зависит от сроков гестации, так наблюдается его повышение во всех ис
следуемых группах.

Однако в основной группе его содержание достоверно отличалось от по

казателей контрольной группы и группы сравнения (Р<0,01) как в I, так и во
II триместрах. Уровень его в I триместре снижался на 14,2% от контрольных
значений, во II триместре он повышался на 18,3%. Тогда как в группе срав
нения эти показатели находились в пределах контрольных значений. Повы
шение уровня фактора СЭФР во II триместре, по-видимому, не компенсирует
обеспеченность плаценты кислородом и пластическим материалом, о чем
свидетельствуют данные, характеризующие дисметаболические процессы в
этой системе. Для подтверждения нарушений в эндотелиальной функции
нами были проанализированы показатели ЦЭК у беременных с разными сро
ками гестации. Так нами установлено, что у женщин основной группы в I
триместре отмечалось незначительное увеличение данного показателя на 0,3
ед. (3,6±0,14 ед. против 3,9±0,15 ед. соответственно). В группе сравнения у
женщин показатели ЦЭК находились на верхней границе нормы, а в 20,3%
незначительно ее превышали. Возрастание в кровотоке количества ЦЭК яв
ляется высоко-специфическим маркером дисфункции эндотелия (ДЭ). Осо
бенно хочется отметить, что в группе сравнения эти показатели в 20,3% слу
чаях превышают нормативные значения. Следовательно, у женщин с ГИБ
после 20 недель гестации, наряду с увеличением уровня АД, изменяется ак
тивность функциональных систем, ответственных как за процессы обмена
NO, так и ангиогенеза. Результаты анализа показали, что повышение ДАД
связано с изменением параметров NO, eNOS, iNOS и ONO

2

, а также с ЭТ-1.

У беременных с ГИБ во II триместре в 1-й группе корреляционная связь ДАД
с показателями NO-системы и ЭТ-1 была слабой (r<0,3), во 2-й группе –
средней (r=0,6), а в 3-й группе – сильной (r=0,8). Вместе с тем не выявлено
четкой корреляционной зависимости между показателями ангиогенеза
(СЭФР и ФРП) и уровнем ДАД. Слабая и умеренная связь показателей NO
системы и ЭТ-1 с уровнем ДАД, была обусловлена высокими колебаниями
этих показателей в группах.

Проведенные исследования показали, что нарушение NO-системы со

провождается усилением процесса ангиогенеза в организме женщин с ГИБ.

Эти процессы взаимосвязаны между собой. Отсутствие различий в показате-

43

лях NO-системы и ангиогенеза до 20 недель гестации по сравнению с кон
тролем и появление выраженных нарушений этих систем во II триместре
происходит синхронно с увеличением уровня АД. Достоверная закономер
ность связи увеличения этих показателей с повышением уровня ДАД указы
вает на их патогенетическую зависимость в процессах формирования у жен
щин ГИБ, а также развитие у них пренатальных осложнений.

В наших исследованиях мы доказали, что ГИБ имеет непосредственную

роль в дисбалансе ЛТА, так в 1-й, 2-й и в 3-й группах наблюдалось достовер
ное повышение этого показателя по сравнению с контрольными значениями
(17,1±0,647, 19,3±0,572, 21,6±0,798 против 12,9±0,503 соответственно;
Р<0,05-0,001). Особенно резкое повышение регистрировалось в 3-й группе
(21,6±0,798 против 12,9±0,503 соответственно; Р<0,001). В группе сравнения

этот показатель имел тенденцию к повышению (14,3±0,480 против
12,9±0,503), хотя и не достоверную. У беременных с предрасположенностью
к ГИБ выявлена прямая сильная связь адгезивной способности лимфоцитов к
кровяным пластинкам и содержанием ЦЭК в циркулирующей крови (r=0,9).

Таким образом, полученные результаты показывают, что одним из воз

можных механизмов развития ГИБ лежат аутоиммунные процессы в эндоте
лии сосудов матери. У беременных с риском развития ГИБ возрастает спо
собность лимфоцитов адгезировать тромбоциты. Выявлена прямая зависи
мость высокого уровня ДАД от степени увеличения ЛТА, что указывает на
их важность в патогенезе ГИБ.

У беременных женщин отмечается повышение уровней IL-Iß и TNFα в

динамике гестации. Более выраженное их повышение регистрируется в ос
новной группе женщин у которых в последующем развилась ГИБ. У женщин
группы сравнения данные показатели достоверно повышались по сравнению
с показателями контрольной группы (6,61±0,26 против 7,8±0,21; Р<0,05 и
3,8±0,16 против 4,9±0,18; Р<0,05) и были достоверно снижены по отношению
к данным основной группы (7,8±0,21 против 14,2±0,36; Р<0,01 и 4,9±0,18
против 12,4±0,36; Р<0,01) во втором триместре гестации. В результате анали
за цитокинового статуса нами установлено, что у беременных с ГИБ отмеча
лась достоверная тенденция к повышению IL-Iß и TNFα по сравнению с кон
трольной группой, так их содержание у беременных 1 группы в 1,4 раз
(Р<0,01) выше чем в контрольной группе, во 2-й – в 1,8 раз (Р<0,001), в 3-й – в
1,9 раз (Р<0,001). Пик высоких показателей наблюдался у беременных 3
группы содержание IL-Iß и TNFα было в 2,5 и 4,1 раз соответственно выше
значений контрольной группы (16,8±0,48 и 15,6±0,68 пг/мл против 6,6±0,25 и
3,8±0,16 пг/мл соответственно; Р<0,05). Во 2 группе эти данные были в 2,2 и
3,4 раза выше значений контрольной группы (11,2±0,46 и 9,1±0,38 пг/мл про
тив 6,6±0,25 и 3,8±0,16 пг/мл соответственно; Р<0,05). В 1 группе заметно
более низкое соотношение разницы между показателями контрольной груп
пы, так IL-Iß (11,2±0,46 против 6,6±0,25 пг/мл; Р<0,05) был повышен в 1,7
раз, а TNFα (9,1±0,38 против 3,8±0,16 пг/мл; Р<0,05) в 2,4 раза. На
дальнейшем этапе работы нами был проведен корреляционный ана лиз между
показателями АД и уровнем цитокинов в крови у беременных с ГИБ. В
результате установлена сильная прямая корреляционная взаимосвязь АД и
ИЛ-1ß (r=0,856), ФНОα (r=0,741) в 3 группе беременных. Средняя кор
реляционная взаимосвязь АД выявлена во 2 группе беременных с ИЛ-1ß
(r=0,527) и ФНОα (r=0,489). В 1 группе беременных корреляционный анализ
показал слабую зависимость АД с показателями ИЛ-1ß (r=0,357) и ФНОα

44

(r=0,321). При анализе развития осложнений нами было отмечено, что в 1

группе гипертензивные осложнения развились у 15,4% (6 женщин), во 2
группе – у 17,0% беременных, а в 3 группе – у 39,4% беременных. То есть у
женщин с ГИБ развитие гипертензивных осложнений зависело от уровня АД
и содержания уровня цитокинов. Резкое увеличение уровня IL-Iß и TNFα у

беременных с ГИБ могут служить одним из прогностических критериев раз
вития осложнений.

Таким образом, полученные результаты показывают, что одним из воз

можных механизмов в развитии ГИБ лежат аутоиммунные процессы в эндо
телии сосудов матери. У беременных с риском развития ГИБ, особенно после
20-22 и больше недель гестации, возрастает способность лимфоцитов адгези
ровать тромбоциты, увеличивается концентрация прововоспалительных ци
токинов и содержание NO. На основании полученных данных была разрабо
тана схема патогенетического механизма развития ГИБ (рис. 2).

В пятой главе диссертации «

Прогнозирование развития гипертензии,

индуцированной беременностью у женщин группы риска и разработка
способа прогнозирования

»

приведены результаты прогнозирования разви

тия гипертензии, индуцированной беременностью и их осложнений у жен
щин группы риска. По содержанию показателей NO-системы и ангиогенеза
беременные в I триместре были разделены на три подгруппы: 1 подгруппа
(n=19, 7,1%) – беременные с низким значением в сыворотке крови NO<10 (от
7,5 до 10) мкмоль/л, еNOS<12 (от 8 до 12) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (от 80 до
100) пг/мл и PIGF<175 (от 125 до 175) пг/мл; 2 подгруппа (n=142, 53,2%) –
беременные с умеренным значением в сыворотке крови NO>10 (от 10 до 15)
мкмоль/л, eNOS>12 (с 12 до 15) мкмоль/мин/л, VEGF>100 (от 100 до 120)
пг/мл и PIGF>175 (от 175 до 210) пг/мл; 3 подгруппа (n=106, 39,7%) – бере
менные с высоким в сыворотке крови NO>20 (от 15 до 20) мкмоль/л,
eNOS>15 (с 15 до 20) мкмоль/мин/л, VEGF>120 (от 120 до 140) пг/мл и
PIGF>210 (от 210 до 250) пг/мл.

Рис. 2. Схема патогенетического механизма развития ГИБ

45

В динамике наблюдения у беременных первой группы во всех случаях

после 20 недели гестации развилась ГИБ, во 2 группе у 73 беременных, что
составило 51,4%. Самый низкий процент развития ГИБ регистрировался в 3
группе, так из 106 беременных она наблюдалась у 27, что составило 25,5%.

У 62 беременных женщин с ГИБ развились те или иные осложнения

данной патологии, что составило 52,1%. Самая высокая частота развития
осложнений выявлена в 1 группе беременных, самые низкие в 3 группе. У
беременных с высокими показателями нитрооксидазной системы и ангиоге
неза частота развития осложнений в 5,4 раза ниже по сравнению с низкими
значениями и в 2,8 раз – по сравнению с умеренными значениями. Хочется
отметить, что в группе беременных с ГИБ и низкими значениями нитроокси
дазной системы и ангиогенеза во всех случаях развиваются те или иные
осложнения данной патологии.

При дальнейшем динамическом наблюдении нами установлено, что из

119 пациенток с ГИБ у 23,5% (n=28) развилась ПЭ легкой и из них у 6,7%
(n=8) тяжелой степени. Одновременно установлено, что у беременных после
20 недель гестации с ГИБ с низким уровнем активностью NO-системы и ан
гиогенеза (1 группа, n=19) уровень диастолического артериального давления
(ДАД) колебался от 90 до 109 мм рт.ст. и ДАД ≤110 мм рт.ст. у 6 и 13 бере
менных. Соответственно с умеренным уровнем активности NO-системы и
ангиогенеза (2 группа, n=73) – ДАД <90 и ДАД =90-109 мм рт.ст. у 14 и 59; с
высоким уровнем активности NO-системы и ангиогенеза (3 группа, n=27) –
ДАД <90 и ДАД =90-109 у 23 и 4 пациенток соответственно. Следовательно,
от уровня в сыворотке крови NO, eNOS, VEGF, PIGF до 20 недель гестации
зависит прогноз развития ГИБ, степень повышения ДАД и частота тяжелых
осложнений, таких как ПЭ.

Для обоснования взаимосвязи показателей NO-системы и ангиогенеза и

их патогенетической значимости в патогенезе ГИБ, мы провели анализ про
гностических показателей: Ч, СП, ДТ, ППЗ, ОПЗ, ОШ, ОР до 20 недель ге
стации. Основные прогностические маркеры NO-системы – NO и eNOS к
концу 14 недели гестации составили по Ч, СП и ДТ соответственно 71,4-
75,6%, 77,7-90,6%, 74,9-83,3%, ППЗ – 72,0-89,0%, ОПЗ – 77,0-82,0%, ОШ –
0,75-1,39 и ОР – 0,86-1,23 единиц. При анализе прогностических маркеров
ангиогенеза – VEGF и PIGF к концу I триместра гестации установлено, что Ч
составило соответственно 84,9% и 27,7%; СП – 73,0% и 37,2%; ДТ – 78,3% и
47,2%; ППЗ – 71,6% и 37,5%; ОПЗ – 85,7% и 52,0%; ОШ – 0,42 и 0,55единиц;
ОР – 0,70 и 0,67 единиц соответственно. Наиболее информативным показате
лем прогноза является маркер ЭФ-eNOS. Установлено, что ОШ и ОР этого
показателя оказались выше маркера NO на 20,8% (р<0,05) и VEGF на 20,8%
(р<0,05), ОШ соответственно на 85,3% и 33,9% (р<0001), ОР соответственно
на 43,0% и 75,7% (р<0,001). Выявленные существенные различия между изу
чаемыми маркерами ЭФ и ангиогенеза в динамике гестации наряду с други
ми прогностическими диагностическими тестами позволяют с большой до
лей вероятности прогнозировать ГИБ, что важно для проведения коррекции и

профилактики ДЭ, обеспечения благополучного течения и исхода беремен
ности.

Таким образом, нами рекомендуется включить в мониторинг обследова ния

беременных I триместра (12-14нед) гестации маркеров ДЭ (NO и eNOS),

ангиогенеза (VEGF) в качестве скрининг-теста прогноза развития ГИБ у бе

ременных после 20 недель гестации. Беременных с низким NO<10 (от 7,5 до

46

10) мкмоль/л, еNOS<12 (от 8 до 12) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (от 80 до 100)

пг/мл и умеренным NO>10 (от 10 до 15) мкмоль/л, eNOS>12 (с 12 до 15)
мкмоль/мин/л, VEGF>100 (от 100 до 120) пг/мл и PIGF>175 (от 175 до 210)
пг/мл; содержанием в сыворотке крови показателей системы NO и ангиогене
за до 14 недель гестации, следует отнести в группу повышенного риска фор
мирования ГИБ.

На основании изложенного выше были разработаны диагностические

критерии развития осложнений ГИБ (табл. 4).

Таблица 4

Критерии прогноза и дифференциальной диагностики

развития гестационной гипертензии и ее осложнений

Критерии развития ГИБ

Критерии развития осложнений ГИБ

Высокий риск развития ГИБ

NO<10 (от 7,5 до 10) мкмоль/л, еNOS<12 (от 8
до 12) мкмоль/мин/л, VEGF<100 (от 80 до 100)
пг/мл PIGF<200 (от 125 до 200) пг/мл;

Во втором триместре

Содержание NO в пределах 31,6 до
55,3 мкмоль/л, активность eNOS –
10,8 до 5,5 мкмоль/мин/л и iNOS –
0,37-1,1 мкмоль/мин/л,
концентрация ONO

2

=0,3-0,71

мкмоль/л, ЭТ-1-28,8- 29,7 пг/мл,
VEGF-228,7-271,3 пг/мл,
ФРП-228,3-186,3 пг/л следует
считать критическим в отношении
вероятно сти развития осложнений
и неблаго приятного исхода ГИБ.

Средний риск развития ГИБ

NO>10 (от 10 до 15) мкмоль/л, eNOS>12 (с 12
до 15) мкмоль/мин/л, VEGF>100 (от 100 до
120) пг/мл и PIGF>175 (от 175 до 210) пг/мл;

Низкий риск развития ГИБ

NO>20 (от 15 до 20) мкмоль/л, eNOS>15 (с 15
до 20) мкмоль/мин/л, VEGF>120 (от 120 до
140) пг/мл и PIGF>210 (от 210 до 250) пг/мл.

На основании полученных результатов предложен расчет индекса

устойчивости эндотелия сосудов и эмбрионального ангиогенеза (ИУЭСЭА) с
помощью дискриминантных функций. Расчет проводится по формуле:
ИУЭСЭА (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW).

В шестой главе диссертации «

Эндотелиопротективный эффект l

аргинина у женщин с гипертензией, индуцированной беременностью

»

представлены результаты изучения и оценки эндотелиопротективного эф
фекта L-аргинина у женщин группы риска развития гипертензии, индуциро
ванной беременностью. В зависимости применения L-аргинина каждая
группа в свою очередь была разделена на две подгруппы: А – женщины с

назначением L-аргинина, Б – женщины без назначения L-аргинина. После
коррекции L-аргинином (подгруппа А) все указанные измененные параметры
достигли нормальных значений с незначительными отличиями. У женщин
подгруппы В наблюдали обратную ситуацию, параметры не только не
достигли нормы, но и несколько ухудшились даже по отношению к исходным
данным. Анализ результатов указывает, что L-аргинин действительно облада
ет достоверным эндотелиопротективным эффектом по отношению к пациент
кам 1 группы (табл. 5).

Эти же исследования проведены по отношению к беременным 2 группы

исследования (табл. 6). Во первых полученные результаты показывают у бе

ременных женщин 2 группы исходные показатели активности эндотелиаль

ной функции (NO, eNOS, iNOS, ONO

2

-

) были подвержены более глубоким от

рицательным изменениям, чем в 1 группе; во вторых, хотя после коррекции

все показатели активности эндотелиальной функции приблизились к нор

мальным значениям, но оставались на нижних границах нормы; в третьих, в

конце периода наблюдения у беременных, которым не назначали изучаемый

47

препарат (подгруппа Б) анализированные параметры подверглись еще более
глубоким изменениям – отличаясь от нормы 1,5–1,7 раза; в четвертых,
наиболее глубоким отрицательным изменениям подверглись показатели NO;
в пятых, эндотелиопротективный эффект препарата L-аргинин во 2 группе
было не таким заметным, чем в 1 группе.

Таблица 5

Показатели активности эндотелиальной функции у беременных

1 группы с ГИБ до и после коррекции, М±m

Группа

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/мин·л

iNOS,

мкмоль/мин·л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Контрольная группа, n=20 19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Исходный уровень n=39

13,6±0,2

12,21±0,14

*

0,12±0,003

0,11±0,004

После коррекции

Подгруппа А, n=22

18,12±0,29

Δ

19,54±0,37

Δ

0,11±0,002

0,09±0,004

Подгруппа Б, n=17

17,2±0,30*º

18,2±0,17*º

0,12±0,005*º 0,10±0,005*º

Примечание

: * – Р<0,05 по сравнению с контролем;

Δ

– Р<0,05 по сравнению с ис

ходным уровнем; º – Р<0,05 по сравнению с подгруппой А.

Таблица 6

Показатели активности эндотелиальной функции у беременных

2 группы с ГИБ до и после коррекции, М±m

Группа

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/мин·л

iNOS,

мкмоль/м

ин· л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Контрольная

группа, n=20

19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Исходный уровень, n=47 33,7±0,18*

11,3±0,21*

0,26±0,005*

0,23±0,006*

После коррекции

Подгруппа А, n=26

21,7±0,85

Δ

18,07±0,57

Δ

0,13±0,006

0,11±0,006

Δ

Подгруппа Б, n=21

24,06±1,3*º

15,5±0,6*º

0,19±0,006*º 0,15±0,011*

Δ

º

Примечание:

* – Р<0,05 по сравнению с контролем;

Δ

– Р<0,05 по сравнению с ис

ходным уровнем; º – Р<0,05 по сравнению с подгруппой А.

Это указывает на то, что коррекцию указанным препаратом нужно прове

сти индивидуально, с учетом степени ГИБ.

Таким образом, у беременных 3 группы обнаружены наиболее глубокие

отрицательные изменения показателей активности эндотелиальной функции.
Даже после проведенной коррекции параметры не возвращались до нормы.
Кроме того, у женщин подгруппы Б в период наблюдения описываемая актив
ность продолжала снижаться. Это указывает, что назначение L-аргинина обя
зателен для беременных с ГИБ 3 группы, хотя и в этой группе эндотелиопро
тективный эффект достоверно ниже, чем у беременных с ГИБ 1 и 2 групп
(табл. 7).

Полученные результаты показывают, что у обследованных беременных с ГИБ

1 группы обнаружена экспрессия активности ЭТ-1 и ЦЭК. После кор рекции у

этой категории женщин получены несколько отличающиеся показа тели в

разных подгруппах (А и Б), если после коррекции (подгруппа А) па раметры

ЭТ-1 практически восстановились до уровня контрольной группы (8,6±0,21

пг/мл против 8,5±0,24 пг/мл), то в подгруппе Б, где коррекция не была

проведена показатели не достигали показателей контроля (3,09±0,14

48

против 4,07±0,26; р<0,05). Аналогичные данные получены и по показателям
ЦЭК.

Таблица 7

Показатели активности эндотелиальной функции у беременных

3 группы с ГИБ до и после коррекции, М±m

Группа

NO,

мкмоль/л

eNOS,

мкмоль/м

ин· л

iNOS,

мкмоль/м

ин· л

ONO

2

-

,

мкмоль/л

Контрольная

группа, n=20

19,8±0,28

20,5±0,28

0,11±0,004

0,09±0,006

Исходный уровень, n=33

38,1±0,21*

9,69±0,16*

0,53±0,005*

0,45±0,005*

После коррекции

Подгруппа А, n=18

26,8±0,39*

Δ

15,25±0,27*

Δ

0,21±0,006*

0,19±0,003*

Δ

Подгруппа Б, n=15

32,65±0,35*

Δ

º 12,72±0,23*

Δ

º 0,40±0,012*

Δ

º 0,36±0,008*

Δ

º

Примечание:

* – Р<0,05 по сравнению с контролем;

Δ

– Р<0,05 по сравнению с ис

ходным уровнем; º – Р<0,05 по сравнению с подгруппой А.

У беременных женщин, которым проведена коррекция указанным пре

паратом показатели снизились до нормальных значений, статистически не
отличаясь от данных контроля (разница 5,4%, р>0,05).

У пациенток подгруппы Б этот показатель в конце периода наблюдения

было достоверно больше не только параметров нормы в 1,3 раз (р<0,001), но
и статистически значимо отличался от исходного показателя (р<0,05). Тен
денция изменений количественного содержания ЭТ-1 и ЦЭК в сыворотке
крови беременных женщин с ГИБ 2 группы была аналогичной, с той лишь
разницей, что интенсивность изменений была выше. У беременных с ГИБ 2
группы были аналогичные изменения активности ЭТ-1 и ЦЭК, как и 1 груп
пе, с той разницей, что показатели подгруппы Б (без коррекции предложен
ным препаратом) были еще более высокими, не только по отношению к кон
тролю, исходным данным и показателям подгруппы А, но и по отношению
полученных результатов 1 группы.

Установлено, что полученные результаты 3 группы были иными, чем в 1

и 2 группах. Исходные показатели в этой группе были самыми высокими
среди всех групп, соответственно отличаясь от контроля в 4,4 (р<0,05) и 2,8
(р<0,001) раза. После коррекции в подгруппе А показатели снизились незна
чительно, не доходя до нормальных значений, отличия составили 7,5 и 1,6 ед.
соответственно. В подгруппе Б показатели резко поднялись в конце периода
наблюдения, отличаясь от данных контроля на 16 и 2,8 ед. соответственно
(р<0,001). Сравнение параметров разных групп показывает, что энделиопро
тективный эффект L-аргинина заметно отличается по отношению друг к дру
гу. Если в 1 и 2 группе коррекция дает нормализующий эффект, то в 3 группе
такого эффекта мы не наблюдали. Кроме того, нужно отметить, что показате
ли активности ЭТ-1 и ЦЭК ухудшаются по мере увеличения порядкового но
мера группы и срока беременности у беременных с ГИБ.

Что касается уровня АД, то в 1 группе у 15,4% беременных (n=6) с ГИБ

ДАД было в пределах 90 мм рт.ст. и в последующем у них развилась ПЭ.
Среди пациенток 1 группы с ПЭ была 1 беременная из подгруппы А (4,5%) и

49

5 из подгруппы Б (29,4%). Такой же анализ проводили по другим группам и

получили следующие результаты. Во 2 группе из подгруппы А было 4 жен
щин (3,8%) с ПЭ, из подгруппы Б 8 пациенток (33,3%); в 3 группе из под
группы А было 7 женщин (11,1%), из подгруппы Б 12 женщин (73,3%). Во 2
группе из 2 женщин, у которых ДАД имело тенденцию к снижению <90 мм
рт.ст. у 1 ГИБ осложнилась ПЭ. Следовательно, назначение L-аргинина па
циенткам 1 группы позволило предотвратить усугубление гипертензии, ха
рактерные для ГИБ: в подгруппе А на 95,5% (р<0,001), во 2 и 3 группах в
этих же подгруппах – соответственно на 96,2% и 88,9% (р<0,001). Одновре
менно наблюдалось уменьшение частоты развития гипертензивных осложне
ний (преэклампсия) у беременных с ГИБ в подгруппах А 1, 2 и 3 групп по
сравнению с подгруппой Б соответственно на 24,9% (р<0,01), 29,5% (р<0,01)
и 62,2% (р<0,001). В результате обобщения полученных данных нами было
установлено, что применение L-аргинина у беременных сокращает процент
осложнений ГИБ в 3,0 раз.

Таким образом, одной из возможных причин предотвращения развития

гипертензивных осложнений у беременных с ГИБ является назначение L
аргинин, который эффективно воздействует на механизмы, реализующие ДЭ.
Эндотелиопротективный эффект препарата проявляется нормализацией
нарушенного баланса в NO-системе, уменьшением частоты развития гипер
тензивных осложнений. На основании полученных данных разработан алго
ритм прогнозирования, и ведения беременных в группе риска развития ГИБ
(рис. 3).

Экономическая эффективность.

Анализ эффективности затрат на ле

чение беременных женщин показал, что стоимость данного лечения с жела
тельным клиническим исходом составит 91820,99 сум, тогда как при тради
ционной терапии – 39200,0 сум. Предложенный метод профилактических ме
роприятий по развитию осложнений среди беременных женщин с гестацион
ной гипертензией является более дорогостоящим, но по клинической харак
теристике оправдывает дополнительные затраты, т.к. лечение осложнений
предотвращает материнскую и перинатальную смертность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе проведенных исследований по докторской диссертации на

тему «Прогноз и профилактика пренатальных осложнений у беременных с
гестационной гипертензией» представлены следующие выводы:

1. В результате применения анкетирования, раннего доклинического

выявления признаков гестационной гипертензии у беременных установлено,
что у 17,7% беременных женщин имеется вероятность развития ГИБ (группа
риска), из них у 44,6% развилась ГИБ.

2. В сыворотке крови беременных обнаружено достоверное снижение

уровня ААТ против дсДНК на 30,5%, Trm-0,01 – на 9,5% и Trm-0,15 – на
6,9% во II триместре беременности по отношению к I триместру. Показатели

50

содержания ААТ к Kim-0,5-300, Kis-0,7-120 и НММР незначительно повы
шаются и достоверно не отличаются между триместрами беременности. Это
указывает, что аутоиммунные процессы касаются всех изученных антигенов,
но интенсивность изменений у антигенов отличаются между собой.

Беременные до 14 недель гестации.

Анкетирование

3-5 балл низкая выявление группы риска
вероятность
развития ГИБ
6-8 балл средняя вероятность

развития ГИБ
9 и более баллов вы сокая вероятность
развития ГИБ

Проконсультировать о повышенном риске развития ГИБ тревожных симпто
мах ГИБ предоставить контактную информацию для обращения в экстренных
ситуациях, выдать памятку, вклеить лист с тревожными симптомами в карту.

Направить беременную сдать кровь на

эндотелиальную функцию

↑ЭФ

↔ЭФ-

↓ЭФ, -

Контроль АД на каждом антенатальном
визите. При любом отклонении от нормы:
зафиксированном повышении АД провести
дополнительное обследова ние в условиях
стационара 1-го дня.

L-аргинин 2- 4 г в
сутки

Рекомендации кардиологов по введению беременных с
гипертензией

∙

Исключить вредные привычки

∙

Нормальное сбалансированная диета без

ограничения потребления поваренной соли и
жидкости

∙

Умеренная аэробная физическая нагрузка,

достаточный 8-10 часовой ночной сон

∙

Снижение МТ в период беременности не

рекомендовано в связи с риском рождения детей с
низким весом.

Развитие ГИБ

Рис. 3. Алгоритм прогнозирования и ведения беременных

в группе риска развития ГИБ

3. Выявлена прямая зависимость высокого уровня ДАД от степени уве

личения ЛТА, ЦЭК, цитокинов IL-Iß иTNFα, что указывает на их важность, в
патогенезе ГИБ.

4. Предложен способ прогнозирования ГИБ, включающий показатели

дисфункции эндотелия, эмбрионального ангиогенеза и аутоиммунного отве

та, затем проведен расчет индекса устойчивости эндотелия сосудов и эмбри

51

онального ангиогенеза (ИУЭСЭА) с помощью дискриминантных функций.
Расчет проводится по формуле: ИУЭСЭА (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW); 5. Содержание NO
в пределах 31,6 до 55,3 мкмоль/л, активность eNOS 10,8 до 5,5 мкмоль/мин/л
и iNOS 0,37-1,1 мкмоль/мин/л, концентрация ONO

2

= 0,3-0,71 мкмоль/л, ЭТ-1

28,8-29,7 пг/мл, VEGF 228,7-271,3 пг/мл и ФРП 228,3-186,3 пг/л следует
считать критическим в отношении вероятности раз вития осложнений и
неблагоприятного исхода ГИБ.

6. Максимальный эндотелиопротективный эффект L-аргинина и сни

жение уровня ДАД у беременных с ГИБ выявлено в группах с низким и уме
ренно низким уровнем NO и активностью eNOS, экспрессией iNOS, ONО

2

-

,

ЭТ-1 и ЦЭК, в отличие от группы женщин с высокой экспрессией NO в кро
ви. Назначение беременным с ГИБ L-аргинина ведет сокращению частоты
развития ПЭ легкой и тяжелой степени в 2,1 и 6,2 раз, СОРП в 3,7 раз, ФПН и
преждевременных родов в 3,0 и 7,5 раз соответственно.

7. Разработанный алгоритм прогнозирования и ведения беременных

группы риска по развитию гестационной гипертензии позволит врачу общего
профиля выявить и своевременно оценить развитие сосудистых изменений
индуцированных беременностью.

52

SCIENTIFIC COUNCIL No. 14.07.2016.Tib.18.01. ON AWARD OF

SCIENTIFIC DEGREE OF DOCTOR OF SCIENCES AT TASHKENT

PAEDIATRIC MEDICAL INSTITUTE

TASHKENT MEDICAL ACADEMY

MATYAKUBOVA SALOMAT ALEXANDROVNA

PROGNOSIS AND PROPHYLAXIS OF PRENATAL

COMPLICTIONS IN PREGNANT WOMEN WITH

GESTATIONAL HYPERTENSION

14.00.01 – Obstetrics and Gynaecology

(medical sciences)

ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION

TASHKENT – 2016

53

The theme of the doctoral dissertation is registered by the Supreme Attestation Commission

of the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan under No 30.09.2014/Б2014.3-4.Tib9.

The doctoral dissertation has been carried out at Tashkent Medical Academy.

The abstract of the dissertation is posted in three (Uzbek, Russian and English) languages on the

website of the Scientific Council at www.tashpmi.uz and on the website of “ZiyoNet” information and
education portal at www.ziyonet.uz.

Scientific consultant: Ayupova Farida Mirzaevna

Doctor of Medicine, Professor

Official opponents: Zamaleeva Roza Semyonovna

Doctor of Medicine, Professor

Kattakhodjaeva Mahmuda Khamdamovna

Doctor of Medicine, Professor

Karimova Feruza Javdatovna

Doctor of Medicine, Professor

Leading organization:

State Educational Institution of Higher Professional Education “Russian

National Research Medical University named after N.I.

Pirogov” (Russian Federation)

The defence of the dissertation will be held on “___” _____ 2016, at ___at the meeting of the Scientific

Council No. 14.07.2016 Tib.18.01 at Tashkent Paediatric Medical Institute (Address: Bogishamol str. 223,
Yunusobod district, 100140 Tashkent. Tel./Fax: (99871) 262-33-14, e-mail: mail@tashpmi.uz)

The doctoral dissertation has been registered in the Information Resource Centre of Tashkent Paediatric Med

ical Institute under No ___ . It is possible to review it in the Information-Resource Centre of Tashkent Paediatric
Medical Institute. Address: Bogishamol str. 223, Yunusobod district, 100140 Tashkent. Tel./Fax: (99871) 262-33- 14.

The abstract of the dissertation is distributed on “___”_________ 2016
(Registry record No _________ dated “___” _________ 2016)

A.V. Alimov

Chairman of the Scientific Council on Award of

Scientific Degree of Doctor of Sciences,

Doctor of Medical Sciences, Professor

E.A. Shamansurova

Scientific Secretary of the Scientific Council on

Award of Scientific Degree of Doctor of Sciences,

Doctor of Medical Sciences, Professor

A.M. Sharipov

Chairman of the Scientific Seminar of the Scientific Council

On Award of Scientific Degree of Doctor of Sciences,

Doctor of Medical Sciences, Professor

54

INTRODUCTION (annotation of doctoral dissertation)

The urgency and relevance of the theme of dissertation.

According to the

report of the World Health Organization (WHO), hypertensive disorders in preg
nant women should be considered the main among the most common major dis
eases, which occur in 4-8% of pregnant women. “The importance of this major in
ternational health problem is defined by severely impaired health and even death of
the mother (in some countries up to 40%), high level of infant and perinatal mor
bidity and mortality, as well as a number of obstetric complications observed in
pregnant women with gestational hypertension. Along with this, the complications
observed during pregnancy, which takes the 2nd-3rd place in the maternal mortali
ty, stress the importance of this issue. Perinatal morbidity in children born to

mothers who have had complications of gestational hypertension (pre-eclampsia)
ranges from 463.0 to 780.0 %, and deaths from 10.0 to 30.0 %.”

1

In our country, during the years of independence, close attention was paid to

strengthening the healthcare system, especially, protection of maternity and child
hood, and tremendous results were achieved. At the same time, the results achieved
in the prevention of prenatal complications in pregnant women with gestational
hypertension should be particularly emphasized.

In the world, close attention is also being paid to the development of effective

treatment methods and improvement of the prevention of prenatal complications in
pregnant women with gestational hypertension. Besides, there is a need to improve
the choice of optimal tactics of controlling the pregnancy and childbirth, preven
tion of perinatal and obstetric risks, reduction of complications of the maternity
process and isolation of the group of women with disorders of vital functions of
fetus, moreover, pathogenic, clinical, prognostic methodical approaches defining
the quantitative determination of autoimmune antibodies, vascular endothelial
growth factor and placental growth factor (PGF) in women with gestational hyper
tension. It is necessary to emphasize that “the study of the features of influence of
the corrector of endothelial dysfunction and angiogenesis - L-arginine in the course
of preventive therapy on the indicators characterizing the status of dysfunction of
endothelial angiogenesis, autoimmune processes, the incidence of complications in
pregnant women at risk of gestational hypertension and the development of the al
gorithm of prediction and prevention activities for pregnant women at risk of de
velopment of gestational hypertension requires modern solutions to this problem”

2

.

The above underlines the relevance of the topic of the dissertation.

This dissertation research to a certain extent will serve to fulfil the tasks set

out in the Decree No. PD-1096 of the President of the Republic of Uzbekistan “On

1

Dorogova I.V., Panina E.S. Comparison of the BPlab sphygmomanometer for ambulatory blood pressure monitoring wihr mercury sphygmo

manometry in pregnant women: validation study according to the British Hypertension Society protocol// Vascular Health and Management
2015.-p.245-249; Шахбазова Н.А. Исходы беременности при гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом//
Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. - №2. - С.20-26.

2

Замальева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. и др. Клиническое значение определение уровня регуляторных аутоантител для оцен

ки риска развитие гестоза // Практ.мед.-2009.- №2.- С.68-71.; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Иммунные факторы в этиологии и патогенезе
осложнений беременности// Акушерство и гинекология. - Москва, 2012. - №1. - С.128-136.; Шахбазова Н.А. Исходы беременности при
гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом// Акушерство и гинекология. - Москва, 2015. - №2. - С.20-26.

55

additional measures for the protection of the health of mother and child, formation
of healthy generation” of April 13, 2009, the State program “Strengthening the re
productive health of the population of Uzbekistan, protection of the health of
mothers, children and adolescents in 2014-2018” approved by the Decree No. PD
2221 of the President of the Republic of Uzbekistan of August 1, 2014 and other
regulatory and legal documents relating to this activity.

Relevance of the research to the priority areas of science and technology

development of the republic.

This study was performed in accordance with the

priority directions of science and technology development of the Republic of Uz
bekistan VI. “Medicine and Pharmacology” and within the framework of the pro

ject SSTP-10 “Development of new technologies for prevention, diagnosis, treat
ment and rehabilitation of human diseases.”

Review of international researches on the topic of the dissertation

1

.

Scientific researches dedicated to the study of aetiology, pathogenesis, basis of
immunology, clinical-diagnostic features and optimization of preventive measures
of HIP are being carried out in the leading scientific centres and higher education
institutions of the world, including University of Mississippi Medical Center
(USA), Harvard Medical School (USA), Ankara University (Turkey), Uni versity
of British Columbia (Canada), Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa
de los Reyes (Mexico), Weill Cornell Medical College (England), Kazan Medical
Institute (Russia) Тashkent medical academy (Uzbekistan). The researches
conducted in the world to study the prediction and prevention of prenatal
complications in pregnant women with gestational hypertension identi fied a
number of results including the following: gestational hypertension is a pre dictor
of the development of prenatal complications such as premature detachment of the
placenta, preeclampsia, coagulopathic bleeding (University of Mississippi Medical
Center (USA), Harvard Medical School (USA), Ankara University (Tur key),
University of British Columbia (Canada)); immune disorders are preclinical signs
of development of severe complications in pregnant women, an inevitable
consequence of which is the continuous increase of the number of prenatal and an
tenatal complications in pregnant women (Monash University (Australia), the Ka
zan Medical Institute (Russia)); the decrease of indicators of angiogenesis in early
pregnancy is a critical factor in the pathogenesis of gestational hypertension
(Xinxiang Medical University (China), Weill Cornell Medical College (England));
it was found that taking L-arginine during pregnancy allows the reduction of de
velopment of hypertensive disorders and their complications (Ankara University
(Turkey), University of British Columbia (Canada) Instituto Nacional de Perinato
logia Isidro Espinosa de los Reyes (Mexico)).

In the world, researches are being carried out on the issue of gestational hy

pertension in a number of priority areas, including: early preclinical signs of gesta
tional hypertension in pregnant women; definition of the level of autoimmune
antibodies to DNA, endothelial dysfunction, angiogenesis, lymphocyte-platelet ad-

1

www. Pubmed; www. Hindawi; www. BMJ Open; www. LibDex - Library Index; www.The British Library

56

hesion (LPA), cytokines in the pathogenesis of hypertension development induced
by pregnancy; identification of prognostic significance of factors of the risk of
complications during hypertensive disorders; establishment of the significance of
indicators and interrelation of the markers of dysfunction of lymphocyte-platelet
adhesion and autoimmune-antibodies to DNA as a marker for prognosis and dif
ferential diagnosis in the risk group of gestational hypertension development; de
velopment of algorithms for controlling the pregnant women with this disease and
preventing the development of prenatal complications.

The degree of study of the problem.

Despite the steady decline in maternal

and perinatal mortality in Uzbekistan, the health of pregnant women continues to
be characterized by considerable somatic aggravations, increase of the frequency
of gestational complications and a high level of neonatal morbidity. Numerous re

search works of foreign authors are devoted to the aspects of this disease. Identifi

cation of the importance of the level of autoimmune-antibodies to DNA, endotheli
al function, PGF in their functional relationship as a marker for diagnosis and pre
dicting in women with hypertension induced by pregnancy remains virtually unex
plored, which determines the urgency of the problem and conducting targeted re
searches in this direction.

Currently, prediction and pre-clinical diagnosis of HIP gain special signifi

cance. In connection with this, the events aimed at preservation and physiological
course of pregnancy should be carried out before the onset of HIP

1

. It is necessary

to look for available tests that would allow conducting presymptomatic diagnostics
with the purpose of identifying and monitoring the pregnant women with a high
risk of HIP development and thus prevent possible complications of pregnancy and
childbirth

2

. As a result of years of research, several potential test markers were

identified, which can be used independently or in combination with each other as
predictors of hypertensive states. One of these methods can be the test systems of
endothelial dysfunction that did not find their place in the predicting HIP

3

.

Today, much attention is given to studying the role of autoimmune antibodies

to DNA, endothelial dysfunction, angiogenesis, lymphocyte-platelet ad hesion,
cytokines in the pathogenesis of hypertension development induced by pregnancy.
The researches being conducted on this direction are quite few and highly
controversial at gestational hypertension.

There are few works related to the study of endothelial dysfunction in preg

nant women, so Najimitdinova D.K. and a group of authors (2009) studied the en
dothelial dysfunction in rheumatoid valvular disease of the heart in pregnant wom
en, Rakhmatullaev Kh.F. (2008) – in pregnancy proceeding in the backdrop of
lower genital tract infection. Urinbayeva N.A. (2006) and Rustamova U.Kh., Sul
tanov S.N. (2009) studied endothelial cells and acid-base status of the blood in
healthy pregnant women. We did not encounter the works related to the study of

1

Сидорова И.С., Никитина Н.А. Гестоз или преэклампсия // Рос.вестн. акуш.-гин.- 2013. - №4. – С.67-73; Mutter W.P., Karumanchi S.A.

Mo lecular mechanisms of preclamsia // Microvasc Res. – 2008. – N1. - Vol.75 – P.1-8.

2

Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункии сосудистого эндотелия // Кардиология. – 2005. - №12. – С.72.

3

Бурлев В.А.,

Зайдиева З.С., Ильясова Н.А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода // Пробл. репрод. – 2008. - №3. - С.18-22; Волкова Е.В.,
Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л.С., Макаров О.В. Особенности изменений про-и антиангиогенных факторов у беременных с хронической
артериальной гипертензией // Рос.вестн.акуш. и гин. – 2013. - №3. – С.9-13.

57

the level of autoimmune-antibodies to DNA and lymphocyte-platelet adhesion in
pregnant women with gestational hypertension.

Connection of the theme of dissertation with the scientific-research

works of the higher educational institution, where the dissertation was con
ducted.

The dissertation work was performed in compliance with the plan of sci

entific researches of Tashkent Medical Academy and within the framework of the
project АDSS-28.3 “Health care of pregnant women and fetus – search for effec
tive methods of early diagnostics and prediction of pre- and post-natal complica

tions”.

The aim of the research

is determining the prognostic significance of the

levels of autoimmune antibodies and angiogenesis in prenatal complications in
pregnant women with gestational hypertension and improving their preventive
measures.

The tasks of the research:

developing a questionnaire of early preclinical signs of gestational hyperten

sion in pregnant women for their subsequent inclusion in the risk group and con
ducting preventive measures;

identifying the frequency of HIP development on the basis of the survey of

pregnant women and evaluating the outcomes of pregnancy in women with this pa
thology;

determining the level of autoimmune antibodies to DNA, endothelial dys

function, angiogenesis, lymphocyte-platelet adhesion, cytokines in the pathogene
sis of hypertension development induced by pregnancy;

determining the prognostic significance of risk factors of complications in

hypertensive disorders, whereby developing prognostic criteria for the assessment
of adverse outcomes of pregnancy in women;

proving the importance of indicators and relationship of the markers of dys

function of lymphocyte-platelet adhesion and autoimmune antibodies to DNA as
markers for prognosis and differential diagnosis in the risk group of gestational
hypertension development;

disclosing the features of the effect of the corrector of endothelial dysfunc

tion and angiogenesis - L-arginine on the indices characterizing the state of endo
thelial dysfunction, angiogenesis, autoimmune processes, the incidence of compli
cations in pregnant women in the risk group of gestational hypertension develop
ment;

developing the algorithm of controlling and predicting the development of

gestational hypertension in pregnant women in the risk group.

The object of the research

were 1508 pregnant women who were observed

from the early terms of pregnancy till its end in family polyclinics.

The subject of

the research

was blood and blood serum of pregnant women taken in the first

(10-12 weeks) and in the second (22-24 weeks) trimesters.

The methods of

research.

To achieve the objectives, we used clinical, clini cal and instrumental,

biochemical, immunological and statistical research methods.

58

Scientific novelty of the research

was concluded in the following: On the

basis of the indicators of angiogenesis and endothelial function a method for
predicting the gestational hypertension was developed in the early term of
pregnancy.

It was proven that low content of angiogenesis indicators and imbalance of

autoimmune processes in the 1st trimester of pregnancy are the risks of HIP devel

opment after 20 weeks of gestation.

For the first time the formation of endothelial dysfunction at the preclinical

stage of gestational hypertension was shown and prognostic criteria were devel
oped.

For the first time the influence of the periodic LPA on the emerging preclini

cal stage of gestational hypertension, endothelial dysfunction was proven.

Practical results of the research

consist of the following:

The signs of endothelial dysfunction were identified 14-18 weeks before the

onset of clinical symptoms of hypertension induced by pregnancy. A method of
preclinical diagnosis of hypertension induced by pregnancy was developed, which
allows to distinguish the high risk group of hypertension induced by pregnancy
and conduct preventive measures in a timely manner. A method was proposed and
its clinical efficiency was proven with the pur pose of correcting the endothelial
dysfunction in pregnant women with hyperten sion induced by pregnancy.

The criteria were developed for the effectiveness of the therapy of complica

tions of hypertension induced by pregnancy on the basis of the properties of the
vascular endothelium and endothelium dependent vasodilation.

An algorithm was developed for the identification and management of the

risk group of pregnant women with gestational hypertension.

A rationalization proposal titled “A method for correcting the endothelial

dysfunction in pregnant women with hypertensive disorders” (No.685) was an
nounced.

The reliability of the research results

is confirmed by modern, comple

mentary clinical, instrumental, immunological and statistical methods applied in
the research. Using different methods made it possible to establish the most charac
teristic regularities of the nature of progress of physiological pregnancy and preg
nancy with gestational hypertension. In addition, all the obtained results and con
clusions were based on the principles of evidence-based medicine.

Theoretical and practical significance of the research results.

The scien

tific importance of the research results is in that the scientific results obtained by
defining the pathogenic, clinical, prognostic significance of autoimmune antibodies
to DNA, vascular endothelial growth factor and growth factor of placenta during
prenatal complications in pregnant women with gestational hypertension are char
acterized by the improvement of the methodological foundations of scientific re
searches on the theme.

The practical significance of the work lies in the fact that the recommended

methods for diagnosis, treatment and prognosis can reduce the complications of
pregnancies with gestational hypertension, return them to normal life, including

59

reproductive health. In addition, the research results can be used as a new source to
perform independent works by the students of medical universities, to deliver lec
tures and to conduct practical classes on the subject of obstetrics and gynaecology.

Implementation of the research results.

On the basis of the obtained scien

tific results on the study of prognosis and prevention of complications of hyperten

sion induced by pregnancy:

we received a patent for “A method of predicting the hypertension induced

by pregnancy” (No.IAP 05235). This method allows to increase the quality of
prognosis and preventive measures of complications of hypertension induced by
pregnancy;

we developed methodological recommendations “A method of increasing the

efficiency of prevention of complications in women with gestational hypertension”
(conclusion of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan No. 8n-d/55 of
10.06.2015). Complex dynamic monitoring and additional inclusion of the drug L
Arginine in the pathogenic therapy effectively restored the indicators of endothelial
function. Due to the normalization of endothelial function in the majority (87.2%)
women, we observed a favourable outcome of pregnancy and five times decrease
of perinatal mortality.

Based on the obtained scientific results, we introduced the treatment and

prophylaxis of complications in women with gestational hypertension into medical
practice of obstetric complex No.9 in Uchtepa district, obstetric complex in Jondor
district of Bukhara region and obstetric complex No.4 in Mirabad district of Tash
kent city (reference of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan No.

8d-3/57 of 27.04.2016).

Testing of the research results.

The main provisions of the dissertation

were submitted at 6 conferences and seminars, including 2 International Confer
ences: The 18th World Congress on COGI (Austria, 2013); The Sixth European
Conference on Biology and Medical Sciences (Austria, 2015); Republican confer
ences: The 8th Congress of Obstetricians and Gynaecologists of Uzbekistan (Tash
kent, 2013); “Actual Problems in Healthcare of Motherhood and Childhood”; at
interdepartmental seminars with the participation of the Chairs of Obstetrics and
Gynaecology for the preparation of GP ТМА, faculty and hospital therapy, occupa
tional diseases of therapeutic departments and internal diseases of medical
prophylactic faculty of TMA, as well as bioorganic and biological chemistry of
TMA (Tashkent, 20 October 2015); at a scientific seminar at the Scientific Council
of Tashkent Paediatric Medical Institute (Tashkent, 25 December 2015).

Publication of the research results.

On the theme of the dissertation a total

of 27 scientific works were published, of these, 1 – a methodological recommenda
tion, 17 – scientific articles; 14 of them were published in national and 3 in interna
tional journals, of which 13 articles in the journals recommended by the Supreme
Attestation Commission of the Republic of Uzbekistan for publishing the basic
scientific results of doctoral dissertations.

Structure and volume of the dissertation.

The dissertation is presented on

175 pages, consisting of an introduction, six chapters, conclusions and a list of ref
erences and appendices.

60

THE MAIN CONTENT OF THE DISSERTATION

In the introduction

the topicality and relevance of the conducted research

were justified, the aims, tasks as well as the object and subject of the research were
formulated, its conformity to the priority directions of science and technology de
velopment of the republic was shown, an overview of international researches on
the topic of the dissertation was provided, the degree of study of the problem was
highlighted, the relevance of the research to the plan of scientific researches was
shown, the scientific novelty, the reliability of the obtained results, their theoretical
and practical significance were disclosed, a summary of the implementation and
announcement of the research results and the structure of the dissertation were giv
en.

The first chapter of the dissertation titled

“Modern pathogenic aspects of

hypertension induced by pregnancy”

provides an overview of the literature. In

the review, modern data about hypertensive impairments caused by gestation pro
cess are analysed, and a detailed description of the development of hypertension
induced by pregnancy is presented. A separate sub-chapter reflects the problems of
differential approach to hypertension induced by pregnancy.

In the second chapter of the dissertation titled

“General characteristics of

clinical material and methods of investigation”

materials and methods of inves

tigation are described.

Stage I– initial stage of the work, on the basis of the questionnaire worked

out by us for identifying the risk group of pregnant women with the development
of HIP, we queried 1508 pregnant women. According to the data of the question
naire, the pregnant women who collected minimal 0-5 scores composed the group
with low possibility of HIP development; 6-9 scores composed the group with av
erage possibility of HIP development, and 9 scores and more –the group with high
possibility of HIP development.

Stage II– as a result of the performed complex and special checking, we se

lected 287 pregnant women out of the original group in the age from 17 to 27 years
old. Comparative analysis of the obtained data was performed among three groups.
The first group – main – involved 119 women from the risk group, who had HIP
development after 20 weeks of gestation. The comparison group involved 148
pregnant women from the risk group, who did not have HIP development after 20
weeks of gestation. The control group consisted of 20 completely healthy pregnant
women.

Stage III – depending on the AP level, the patients of the main group were divided

to 3 groups according to IDC-10. Depending on the application of L arginine, each

group was divided into two sub-groups: А – women with prescrip tion of

L-arginine, B – women without prescription of L-arginine. The 1st group included

39 pregnant women with HIP (subgroup A – 22, subgroup B – 17 pa tients):

systolic arterial pressure – SAP≥140 mm.m.c. (average value 133.4±2.3 mm.m.c),

diastolic arterial pressure – DAP≥90 mm.m.c. (average value 85.3±1.6 mm.m.c.);

the 2nd group involved 47 patients (subgroup А – 26, subgroup B – 21 pregnant

women) with moderate HIP: SAP 140-159 mm.m.c. (average value

61

152.4±3.6) and DAP from 90 to 109 mm.m.c. (96.8±2.1 mm.m.c.); the 3rd group

included 33 patients (subgroup A – 18, subgroup B – 15 pregnant women) with se
vere HIP: SAP ≤160 mm.m.c. (average value 162.2±3.1 mm.m.c.), DAP ≤110
mm.m.c. (average value 113.4±1.6 mm.m.c.).

Endothelial function was evaluated according to the markers: NO (which

were determined according to the sum of stable metabolites NO

2

and NO

3

using

Grays reagent), activity of endothelial NO-synthase (eNOS), activity of inducible
NOS (iNOS), and concentration of peroxynitrite (ONO

2

) by method of spectro

photometry in spectrophotometer UV-VIS 2100 (LTD, China). The processes of
angiogenesis were evaluated according to the concentration of endothelin-1 in
blood plasma, VEGF and PGF, which were determined with the help of immune
enzyme analyser АТ-858 (LTD, China) using the reagents “Biomedica” (DHR,
PRGTEHNOGIS) and “Vector Best” (Novosibirsk).

Concentration of cytokines – IL-1ß and tumor necrosis factor (TNFα) was

determined by means of the method of immune enzyme analysis using IEA-АТ 858
(LTD China).

With the help of test-sets (ELI-tests produced by MRC “Immunkulus”, Mos

cow) we determined the amount of autoimmune antibodies class IgG to dsDNA,
two antigens of platelet membranes (Trm-0.01, Trm-0.15), two antigens of kidneys
(Kim-05-300; Kis-07-120) and antigens of liver mitochondria (НММР) using im
mune enzyme analyser IEA-АТ-858 (LTD, China) in the range 450 nm, referent
diameter 620-655 nm.

To correct the identified ED and angiogenesis dysfunction, in a complex of

conducted measures 66 pregnant women were prescribed L - arginine, at a dosage
of 4 g / day (20 ml solution diluted in 100 ml of 0.9% NaCl or 5% glucose solu
tion) for 10 days.

Statistical analysis of the obtained results was performed with the help of

variation statistic methods. Reliability of the differences of average means was
evaluated on the basis of Student’s criterion in 95% confidence interval (p<0.05).

The third chapter of the dissertation

“Definition of risk groups for the de

velopment of hypertension induced by pregnancy”

analyses the results of the

questionnaire of 1508 pregnant women in the age from 17 to 28 years old, with the
average age 24.3±4.22 years old. It was found that the largest number of women
were in the age of 21-25 years (879 women - 58.3%). Nulliparous women account
ed for 52.1% (786 cases, women), 30.9% (466 women) had a history of secondary
parity, in other cases, the women had 3 or more births (13.7% (206) and 3.3% (50),
respectively). The period of gestation to take account, in most cases was 14 weeks
(38.0% 573 women). Prior to 13 weeks 24.0% (362 women) were registered, prior
to 12 weeks – 22.1% (334 women), prior to 11 weeks and 7-10 weeks – 8.1% (122
women) and 7.8% (117 women) respectively. The analysis of the obtained results
according to the scale of HIP development possibility is presented in Table 1. Av
erage indicators according to the scale were 6.74±0.14 points.

The main item of the questionnaire was the study of haemoglobin concentra tion in

blood. Majority of the women had haemoglobin in the range of 110-120 g/l, which

was normal for pregnant women (42.8%) and the average was 116.5±1.1 g/l.

62

16.8% of the women had decrease of haemoglobin averaging to 107.5±1.8 g/l.

22.6% women had average haemoglobin equalling to 123.6±1.9, and in 17.7% of
women haemoglobin increased and averaged to 138.4±2.1 g/l.

Table 1

The results obtained according to the scale of HIP development possibility

Questions

0 point

1 point

2 points

abs.

%

abs.

%

abs.

%

Concentration of haemoglobin

634 42.0 607 40.3 267 17.7

Absence of physiologic decline of diastolic
arterial pressure DAP

956 63.4 288 19.1 264 17.5

Weight gain

642 42.6 483 32.0 383 25.4

Presence of headache

1016 67.4 245 16.2 247 16.4

Insomnia

691 45.8 580 38.5 237 15.7

Subjectively:

Quality of sleeping

769 51.0 489 32.4 250 16.6

Increase of the time of waiting for sleeping

533 35.3 680 45.1 295 19.6

Daytime sleepiness

143

9.5 1009 66.9 356 23.6

Irritability

866 57.4 410 27.2 232 15.4

In 38.3% of the pregnant women the average indicators of diastolic AP were

62.3±1.1 mm.m.c.; in 42.6% – 77.8±1.3 mm.m.c; and in 19.0% – 91.5±1.5
mm.m.c. The absence of physiologic decrease of diastolic arterial pressure in com
parison with the indicators before pregnancy in the first trimester indicates the in
creased possibility of HIP development.

In our studies excessive gaining of div weight was registered in 292 wom

en; there average gaining of div weight was 3.8±0.8 kg. In 879 women average
gaining of div weight equalled to 2.5±0.6 kg. In the rest cases – 337 women –
1.6±0.3 kg. Sleep disorder was noted in 719 women, and that was equal to 47.7%.
In the analysis of subjective data of sleeping we determined disorder in 947 preg
nant women, which in percent ratio was 62.8%. Daytime sleepiness was noted in
1096 women – 72.7%. Average point of sleep disorder was 0.68±0.02 points. Irri
tability was noted in 642 (42.6%) pregnant women, among them rare ones – 355
(23.5%) women, frequent – 287 (19.0%) women.

As a result of the conducted questionnaire, we found the following results:

so, low possibility of HIP development was 4.44±0.02 points, average possibility
of HIP development – 6.8±0.03 points, high possibility of HIP development –

10.2±0.1 points. Average points of low possibility were 82.3%, average – 8.6%
and high – 9.1%. Thus, the risk group included 267 women who gained more than
6 points according to the scale of HIP development possibility, which in percent
ratio was 17.7%.

We found high indicators of attributive risk (0.91), and coefficient of relative risk

(11.58) were observed if there was weight gaining about 3 kg in the 1st tri mester.

Besides, very high risk of HIP development was haemoglobin concentra tion above

120-130 g/l (0.90 and 9.32 respectively). High indicators of attributive and relative

risk were also detected if there was no physiologic decrease of diastol ic arterial

pressure (0.89 and 8.65 respectively). High indicators were noted also

63

with sleep disorders both subjectively and objectively. Thus, on the basis of the ob
tained results we proved the rationality of using the scale, assessment of HIP de
velopment possibility in pregnant women in the 1st trimester.

In the process of dynamic observations among 267 women from the risk

group 119 were diagnosed to have HIP, and that was equal to 7.9% from the total
selection of pregnant women, and 44.6% of the women from the risk group.

Pregnant women with HIP had notably high frequency of various obstetric,

perinatal and post-natal complications: in 26.1% – syndrome of fetal growth limi
tation (31), in 11.8% – preterm birth (14), in 2.5% – preterm exfoliation of placen
ta (3), fetal and new-born hypoxia – 13.4% (16), fetal hypotrophy – 18.5% (22),
FPF – 28.6% (34). In the control group and comparison group no complications
were observed.

In the further dynamic monitoring in the 3rd trimester 16.8% of the pregnant

women from the main group had relapse of HIP. In the comparison group these
complications were not registered.

In cases of hypertension disorders caused by gestation process, pregnancy finished

with in-time labour in 84.9% of the examined women, and preterm la bours in

15.1% (18). Hypertensive disorders are characterized by high percent (38.7%)

surgical deliveries. In the control group there were no surgical deliveries.

Thus, the presence of HIP in the main group quite often leads to unfavoura

ble outcomes (45.4%) both for mother and fetus. In the comparison group of the
women who got high score on the scale of HIP detection, unfavourable outcomes
were also registered, but in lower percent rate (26.4%).

In the fourth chapter of the dissertation titled

“Indicators of autoimmune

antibodies, angiogenesis, LPA and cytokines in gestational hypertension in

pregnant women”

we analysed pathogenic values of biochemical and immuno

logical indicators in the development of hypertension induced by pregnancy.

Determination of the content of the diagnostic value of autoantibodies and

their relation with the degree of severity of HIP development in the dynamics of
gestation showed that in pregnant women of the comparison group in the dynamics
of gestation, the indicators AAB - to ds DNA, Trm-0.01, TrM -0.15, KiM-05-300,
KiS-07-120 and HMMP did not differ from the control (Figure 1).

In the pregnant women of the main group in the 1st trimester of pregnancy

the amount of AAB to ds DNA increased by 20.1% (p<0.05), Тrм-0.01 decreased
to 18.1%, in the 2nd trimester the studied indicators decreased to 16.4 (р>0.05) and
21.0% (р<0.05) in comparison with the control.

Thus, according to the indicators of AAB in the blood serum of the pregnant

women, we revealed reliable decrease versus antigens of DNA (dsDNA), platelet
membranes (Trm-0.01 and Trm-0.15) in the 2nd trimester of pregnancy in compar
ison with the 1st trimester (respectively р<0.001, р<0.05 and р<0.05), while the
indicators of AAB to kidney antigens (Kim-0.5-300 and Kis-0.7-120) and liver mi
tochondria (НММР) insignificantly increase and reliably do not differ between the
trimesters of pregnancy (р>0.05).

64

HMMP

Kis-07-120

150

dsDNA

100

50
0

Kim-05-300

Trm-0.01 Trm-0.15

HMMP

Kis-07-120
dsDNA

120
100
8 0
6 0
4 0
2 0
0

Kim-05-300

Trm-0.01 Trm-0.15

Control Comparison group Main group

Control Comparison group Main group

Figure 1. Comparative indicators of the amount of autoantibodies in blood se

rum of pregnant women in the 1st and 2nd trimesters

At the further stage we performed a comparative analysis of AA indicators

among the women from the risk group (n=267) in the 2nd trimester of gestation
depending on the level of AAB to ds DNA. The criteria of the low level were the
indicators < 69.5 nm/ml, the average level were 69.5 – 88.4 nm/ml, while the high
level > 88.4 nm/l. The average indicators of the control group were considered to
be normative values. The group with the low level of AAB to ds DNA included 64
women (23.9%), with the average level – 181 pregnant women (67.8%), and in 22
women (8.2%) – the high level of AAB to dsDNA. Among these women (n=181)
with the average level of AAB to dsDNA, HIP developed in 61 (33.7%) of the ex
amined women, while in the rest cases pregnancy later finished favourably without
complications. 22 (8.2%) of the pregnant women had high level of AAB to anti
gen dsDNA, out of which only in 5 (22.7%) developed HIP. Among 64 pregnant
women with the low level of AAB to dsDNA, HIP developed in 82.8% (53 wom
en). The analysis of the indicators of endothelial dysfunction and angiogenesis in
pregnant women with hypertension induced by pregnancy showed that in the
compa rison group the level of the examined indicators in blood serum both in the
1st and

2nd trimesters had insignificant change compared with the control data (Table 2).

In that group there was noted relatively low level (Р>0.05) iNOS and rela tively

low amount of NO, activity of eNOS of the corresponding term in compari son

with the control group. In the main group, the level of the examined indicators

turned out to be reliably different (Р>0.05) than in the comparison group and con

trol group in the 1st and 2nd trimesters. At the same time, the pregnant women of

the main group had higher level of NO-activity in the 2nd trimester. So, the indica

tors of NO increased by 1.4 times in comparison with the control group and by 1.3

times compared with the comparison group, while the level of iNOS – by 1.5 and

2.6 times respectively, and ONO

2

, – by 2.7 and 2 times respectively. These indica

tors increased with the background of low activity of eNOS, its level was 1.8 times

65

lower in comparison with the control group and 1.7 times lower in relation to the
comparison group.

Table 2

Amount of the markers of endothelial dysfunction in the blood serum of

pregnant women (М±m)

Group

NO, mkmol /l

eNOS,

mkmol

/min/l

iNOS,

mkmol/min/l

ONO

2

, mkmol /l

Control, n=20

1st trimester

18.97±0.55

15.6±0.24

0.08±0.004

0.07±0.005

2nd trimester

19.8±0.46

20.5±0.29^

0.11±0.004

0.09±0.006

Comparison group, n=148

1st trimester

17.8±0.25

15.2±0.14

0.08±0.001

0.07±0.001

2nd trimester

20.8±0.28^

19.8±0.14^

0.10±0.001

0.12±0.002^а

Main group, n=119

1st trimester

13.5±0.27*а

12.7±0.17*а

0.12±0.003*

0.10=0.003*

2nd trimester

28.3±0.97*^а

11.2±0.14*^а 0.29±0.015**^^ 0.25±0.013*^а

Note:

* – reliability of the data in relation to the control group (* – Р<0.05-0.001); ^ – reli

ability of the data between the 1st and 2nd trimesters of pregnancy (^ – Р<0.05-0.01); a – р<0.05
in comparison with the comparison group.

Thus, the decrease of NO concentration in the blood serum of the pregnant

women of the main group in the 1st trimester, evidently, was linked with the de
crease of еNOS (р<0.05) enzyme activity. The increase of NO amount in the blood
serum of the patients of the main group in the 2nd trimester was conditioned by
significant suppression of eNOS (р<0.001) and compensatory rise of the activity of
pathologic isoform of NOS-iNOS (Р<0.005). In the comparison group, these indi

cators insignificantly differed from the indicators of the control group. The results
of the study showed that the patients of the comparison group had high activity of
iNOS, but it stayed in the confidence bounds of the control (р>0.05), and the
women of the main group statistically significantly exceeded the control values
both in the 1st and 2nd trimesters of pregnancy (р<0.05-0.01). The level of ONO

2

in the pregnant women of the comparison group was still in the limits of the con
trol, and in the main group exceeded it (Р<0.05-0.01).

In the women of the main group ET-1 level in the blood serum exceeded the

control values by 50% and 95.3% in the 1st and 2nd trimesters, while in the com
parison group 6.8% and 4.7% respectively (Table 3).

In our studies, in the pregnant women of the main group the level of PGF de

creased respectively to 23.0% and 32.4% in comparison with the control data in the
1st and 2nd trimesters. In the comparison group, the indicators decreased to 5.4%
and 7.3% respectively in trimesters. The level of VEGF amount in the blood serum
of pregnant women depends on the terms of gestation, so its increase in all the ex
amined groups is observed. Though in the main group its amount reliably differed
from the indicators of the control group and comparison group (Р<0.01) both in the
1st and 2nd trimesters. Its level decreased to 14.2% from the control values in the
1st trimester, and in the 2nd trimester it increased by 18.3%.

66

Table 3

Amount of markers of endothelial dysfunction and angiogenesis in the blood

serum of pregnant women (М±m)

Groups

1st trimester

2nd trimester

ET-1

VEGF

PGF

ET-1

VEGF

PGF

Control

group

5.8±0.2

125.3±2.3

238.4±2.3

8.5±0.04

а

148.6±1.0

а

361.1±2.2

а

Comparis

on group

6.2±0.2

123.5±2.0 225.4±2.3

*

8.9±0.2

а

151.5±2.5

а

334.9±3.8

а

Main group

8.7±0.2

*^

107.6±1.4

*^

183.5±3.1

*^

16.6±0.6а

*^

175.8±1.8

а*^

244.1±4.9

а*^

Note:

* – reliability of the data in relation to the control group (* – Р<0.05-0.001); а – reli

ability of the data between the 1st and 2nd trimesters of the pregnancy (^ – Р<0.05-0.01); ^ –
р<0.05 in comparison with the comparison group.

While in the comparison group these indicators were in the range of the con

trol values. The increase of the level of VEGF factor in the 2nd trimester, evident
ly, does not compensate the supply of placenta with oxygen and plastic material,
and it is testified by the data characterizing dysmetabolic processes in that system.
For the confirmation of disorders in endothelial function, we analysed the indica
tors of CEC in pregnant women with various terms of gestation. So we found out

that the women of the main group had insignificant increase of that value to 0.3
units (3.6±0.14 versus 3.9±0.15 respectively) in the 1st trimester. In the compari
son group the women showed the indicators of CEC at the upper normal level, and
20.3% insignificantly exceeded it. The growth of CEC amount in the blood flow is
a highly specific marker of endothelial dysfunction (ED). Especially, we would
like to note that in the comparison group these indicators in 20.3% cases exceed
the normative values. Consequently, the women with HIP after 20 weeks of gesta
tion together with the increase of AP level had a change of activity of functional
systems responsible both for NO exchange processes and angiogenesis. The results
of the analysis showed that the increase of DAP is linked with the alterations of
NO, eNOS, iNOS and ONO

2

parameters, as well as with ET-1. The pregnant

women with HIP in the 2nd trimester, so in the 1st group the correlation link of
DAP with the indicators of NO-system and ET-1 was weak (r<0.3), in the 2nd
group – mild (r=0.6), and in the 3rd – strong (r=0.8). At the same time, we did not
reveal clear correlation dependence between the indicators of angiogenesis (VEGF
and PGF) and DAP level. Weak and moderate link of the indicators of NO-system
and ET-1 with DAP level, evidently, was conditioned by high fluctuations of these
indicators in the groups.

Thus, the conducted researches showed that the disorders of NO-system are

accompanied with the intensification of angiogenesis process in the organism of
women with HIP. These processes are interrelated with each other. The absence of
differences in the indicators of NO system and angiogenesis up to 20 weeks of ges
tation in comparison with the control and appearance of the expressed disorders of
these systems in the 2nd trimester occur synchronically with the rise of AP level.
Reliable regularity of the link of the increase of these indicators with the increase

67

of DAP level indicates their pathogenetical dependence in the processes of HIP
formation in women, and development of perinatal complications in them. In our
studies, we proved that HIP has immediate role in misbalance of LPA, so in the
1st, 2nd and 3rd groups there was reliable increase in this indicator in comparison
with the control values (17.1±0.647, 19.3±0.572, 21.6±0.798 versus 12.9±0.503
respectively; Р<0.05-0.001). Especially, sudden increase was regis tered in the 3rd
group (21.6±0.798 versus 12.9±0.503 respectively; Р<0.001). In the group of
comparison this value had a tendency to increase (14.3±0.480 versus 12.9±0.503),
though non-reliable one. The pregnant women with predisposition to HIP revealed
a strong link of adhesive ability of lymphocytes to blood plates and amount of
CEC in circulating blood (r=0.9).

Thus, the obtained results show that one of possible mechanisms of HIP de

velopment is based on autoimmune processes in the endothelium of maternal ves
sels. In the pregnant women with the risk of HIP development the ability of lym
phocytes to adhere platelets grows. We revealed a direct dependence of high level
of DAP on the degree of LPA increase, indicating its importance in the pathogene

sis of HIP.

The pregnant women had notable increase of the levels of IL-Iß and TNFα in

dynamic gestation. More expressed increase was registered in the main group, i.e.
in the women who later had HIP. In the women of the comparison group these in
dicators reliably increased in comparison with the indicators of the control group
(6.61±0.26 versus 7.8±0.21; Р<0.05 and 3.8±0.16 versus 4.9±0.18; Р<0.05) and
were reliably decreased in relation to the data of the main group (7.8±0.21 versus
14.2±0.36; Р<0.01 and 4.9±0.18 versus 12.4±0.36; Р<0.01) in the 2nd trimester of
gestation. As a result of cytokine status analysis, we found that the pregnant wom
en with HIP had reliable tendency for the increase of IL-Iß and TNFα compared
with the control group, so their amount in the pregnant women of the 1st group
was 1.4 times (Р<0.01) higher than in the control group, in the 2nd group – 1.8
times (Р<0.001), in the 3rd group – 1.9 times (Р<0.001). The peak of high indica
tors was observed in the pregnant women of the 3rd group, where the amount of
IL-Iß and TNFα was 2.5 and 4.1 times respectively higher than the values of the
control group (16.8±0.48 and 15.6±0.68 pg/ml versus 6.6±0.25 and 3.8±0.16 pg/ml
respectively; Р<0.05). In the 2nd group, these values were 2.2 and 3.4 times higher
than the values of the control group (11.2±0.46 and 9.1±0.38 pg/ml versus
6.6±0.25 and 3.8±0.16 pg/ml respectively; Р<0.05). In the 1st group, there was no
tably lower ratio of the difference between the values of the control group; so IL-Iß
(11.2±0.46 versus 6.6±0.25 pg/ml; Р<0.05) was increased 1.7 times, while TNFα
(9.1±0.38 versus 3.8±0.16 pg/ml; Р<0.05) 2.4 times.

In the further stage of the work, we performed a correlation analysis between

the indicators of AP and level of cytokines in the blood of the pregnant women
with HIP. As a result, we found strong direct correlation link of AP and IL-1ß
(r=0.856), TNFα (r=0.741) in the 3rd group of pregnant women. The average cor
relation link of AP was revealed in the 2nd group of pregnant women with IL-1ß
(r=0.527) and TNFα (r=0.489). In the 1st group of pregnant women, the correlation
analysis showed weak dependence of AP with the indicators of IL-1ß (r=0.357)

68

and TNFα (r=0.321). In the analysis of complications development, we noticed
that in the 1st group hypertension complications developed in 15.4% (6 women), in
the 2nd group – in 17.0% of pregnant women, and in the 3rd group – in 39.4% of
women. It means that in the women with HIP, the development of hypertension
complications depended on the level of AP and amount of cytokines. Sudden in
crease of IL-Iß and TNFα level in the pregnant women with HIP can serve as one
of the prognostic criteria of the development of complications.

Thus, the obtained results showed that one of the possible mechanisms of

HIP development was based on autoimmune processes in the endothelium of ma
ternal vessels. In the pregnant women with the risk of HIP development, especial
ly, after 20-22 and more weeks of gestation, the ability of lymphocytes to adhere
platelets grew, and the concentration of anti-inflammatory cytokines and amount of
NO increased. On the basis of the obtained data, the scheme of the pathogenetical
mechanism of HIP development was worked out (Figure 2).

Figure 2. The scheme of the pathogenetical mechanism of HIP

The fifth chapter of the dissertation titled

“Prognosis of the development of

hypertension induced by pregnancy in the women of the risk group and de
velopment of the method of prognosis”

presents the results of the prognosis of

development of hypertension induced by pregnancy and their complications in the
women of the risk group. According to the amount of the indicators of NO-system
and angiogenesis, the pregnant women in the 1st trimester were divided into three
subgroups: Subgroup 1 (n=19, 7.1%) – the pregnant women with low value in
blood serum NO<10 (from 7.5 to 10) mkmol/l, еNOS<12 (from 8 to 12) mkmol/l,
VEGF<100 (from 80 to 100) pg/ml and PIGF<175 (from 125 to 175) pg/ml; Sub
group 2 (n=142, 53.2%) – the pregnant women with moderate values in blood se
rum NO>10 (from 10 to 15) mkmol/l, eNOS>12 (from 12 to 15) mkmol/l,
VEGF>100 (from 100 to 120) pg/ml and PIGF>175 (from 175 to 210) pg/ml; Sub
group 3 (n=106, 39.7%) – the pregnant women with high value in blood serum

69

NO>20 (from 15 to 20) mkmol/l, eNOS>15 (from 15 to 20) mkmol/l, VEGF>120
(от 120 до 140) pg/ml and PIGF>210 (from 210 to 250) pg/ml. In the dynamics of
monitoring, we observed the development of HIP in the pregnant women of the 1st
group in all cases after the 20th week of gestation, and in the 2nd group – 73
pregnant women, which was 51.4%. The lowest percent of HIP development was
registered in the 3rd group, so among 106 pregnant women it was observed in 27,
which was 25.5%

In 62 pregnant women with HIP, some complications of that pathology de

veloped, which made 52.1%. The highest frequency of development of complica
tions was revealed in the 1st group of women, and the lowest one in the 3rd group.
The pregnant women with high indicators of nitrooxidase system and angiogenesis
had 5.4 times lower frequency of complications compared with the low values and

2.8 times compared with the moderate values. We would like to underline that in
the group of the pregnant women with HIP and low values of nitrooxidase system
and angiogenesis in all cases there was development of some complication of that
pathology.

In the further dynamic observation, we found that out of 119 patients with

HIP 23.5% (n=28) had development of PE of mild and 6.7% (n=8) of severe de
gree. At the same time, it was determined that the pregnant women after 20 weeks
of gestation with HIP with low level of NO-system activity and angiogenesis (1
group, n=19) had fluctuations of diastolic arterial pressure (DAP) from 90 tо 109
mm.m.c and DAP≤110 mm.m.c in 6 and 13 pregnant women. Correspondingly
with the moderate level of NO-system activity and angiogenesis (2 group, n=73) –
DAP<90 and DAP =90-109 mm.m.c in 14 and 59; with high level of NO-system
activity and angiogenesis (3 group, n=27) – DAP<90 and DAP =90-109 in 23 and
4 patients respectively. Consequently, the prognosis of HIP development, degree of
DAP rise and frequency of severe complications such as PE depend on NO, eNOS,
VEGF, PIGF level in blood serum before 20 weeks of gestation.

For the substantiation of interrelation of NO-system and angiogenesis values

and their pathogenetic importance in the pathogenesis of HIP, we performed the
analysis of prognostic indicators: S, SP, DA, PPI, NPI, CR, RR before 20 weeks of
gestation. Basic prognostic markers of NO-system – NO and eNOS at the end of
the 14th week of gestation, according to S, SP and DA, were equal respectively to
71.4-75.6%, 77.7-90.6%, 74.9-83.3%, PPI – 72.0-89.0%, NPI – 77.0-82.0%, CR –
0.75-1.39 and RR – 0.86-1.23 units. In the analysis of the prognostic markers of
angiogenesis – VEGF and PIGF at the end of the 1st trimester of gestation it was
determined that S was respectively 84.9% and 27.7%; SP – 73.0% and 37.2%; DA
– 78.3% and 47.2%; PPI – 71.6% and 37.5%; NPI – 85.7% and 52.0%; CR – 0.42
and 0.55 units; RR – 0.70 and 0.67 units respectively.

The most informative indicator of the prognosis is marker EF-eNOS. It was

determined that CR and RR of that indicator were higher that NO marker by 20.8%
(р<0.05) and VEGF by 20.8% (р<0.05), CR respectively by 85.3% and 33.9%
(р<0.001), RR respectively by 43.0% and 75.7% (р<0.001). The revealed signifi

cant differences between the studied markers of EF and angiogenesis in the dy

namics of gestation together with other prognostic diagnostic tests allow the prog-

70

nosis of HIP with a greater possibility degree, which is important for performance
of correction and prophylaxis of ED, provision of favourable progress and outcome
of pregnancy.

Thus, we recommended to include in the monitoring of the examination of

the pregnant women of the 1st trimester (12-14 weeks) of gestation the markers of
ED (NO и eNOS), angiogenesis (VEGF) for screening-test prognosis of HIP de
velopment in the pregnant women after 20 weeks of gestation. The women with
low NO<10 (from 7.5 to 10) mkmol/l, еNOS<12 (from 8 to 12) mkmol/l,
VEGF<100 (from 80 to 100) pg/ml and moderate NO>10 (from 10 to 15) mkmol/l,
eNOS>12 (from 12 to 15) mkmol/l, VEGF>100 (from 100 to 120) pg/ml and

PIGF>175 (from 175 to 210) pg/ml; amount of the indicators of NO-system and
angiogenesis in blood serum before 14 weeks of gestation should be included in
the group of high risk of HIP formation.

On the basis of the aforesaid, the diagnostic criteria of development of HIP

complications were worked out (Table 4).

Table 4

Criteria of prognosis and differential diagnostics of the development of

gestational hypertension and its complications

Criteria of HIP development

Criteria of development of

HIP complications

High risk of HIP development

NO<10 (from 7.5 to 10) mkmol/l, еNOS<12 (from 8 to
12) mkmol/min/l, VEGF<100 (from 80 to 100) pg/ml
PIGF<200 (from 125 to 200) pg/ml;

In the 2nd trimester

The amount of NO in the range
from 31.6 to 55.3 mkmol/l, the
activity of eNOS – 10.8 to 5.5
mkmol/min/l and iNOS – 0.37-1.1
mkmol/min/l, the concentration of
ONO

2

=0.3-

0.71

mkmol/l,

ET-1-28.8-29.7

pg/ml,

VEGF-228.7-271.3

pg/ml,

PGF-228.3-186.3 pg/l should be
considered to be critical in relation
to the possibility of development
of complications and unfavourable
out
come of HIP.

Average risk of HIP development

NO>10 (from 10 to 15) mkmol/l, eNOS>12 (from 12

to 15) mkmol/min/l, VEGF>100 (from 100 to 120)
pg/ml and PIGF>175 (from 175 to 210) pg/ml;

Low risk of HIP development

NO>20 (from 15 to 20) mkmol/l, eNOS>15 (from 15
to 20) mkmol/min/l, VEGF>120 (from 120 to 140)
pg/ml and PIGF>210 (from 210 to 250) pg/ml.

On the basis of the obtained results we proposed the calculation of the index

of resistance of vascular endothelium and embryonic angiogenesis (IRVEEA) with
the help of discriminant functions. The calculation was done according to the for
mula: IRVEEA (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW).

In the sixth chapter of the dissertation

“Endothelial protective effect of L

arginine in women with hypertension induced by pregnancy”

, the results of the

study and assessment of endothelial protective effect of L-arginine in the women
of the risk group with hypertension development induced by pregnancy. Depend
ing on the application of L-arginine, each group in turn was divided into two sub
groups: A – the women with the prescription L-arginine, B – the women without
L-arginine.

After the correction with L-arginine (Subgroup A), all the mentioned changed

parameters reached normal values with insignificant differences. In the women of

71

Subgroup B, we observed the reverse situation, the parameters not only did not

reach the norm, but also deteriorated a little bit even in relation to original data. The
analysis of the results indicates that L-arginine really possess reliable endothelial
protective effect in relation to the patients of the 1st group (Table 5).

Table 5

The indicators of the activity of endothelial function in the pregnant women of

the 1st group with HIP before and after correction, М±m

Group

NO,

mkmol/l

eNOS,

mkmol/min/l

iNOS,

mkmol/min·l

ONO

2

-

,

mkmol/l

Control group, n=20

19.8±0.28

20.5±0.28

0.11±0.004

0.09±0.006

Original level, n=39

13.6±0.2

12.21±0.14

*

0.12±0.003

0.11±0.004

After correction

Subgroup А, n=22

18.12±0.29

Δ

19.54±0.37

Δ

0.11±0.002

0.09±0.004

Subgroup B, n=17

17.2±0.30*º

18.2±0.17*º

0.12±0.005*º

0.10±0.005*º

Note:

* – Р<0.05 in comparison with the control;

Δ

– Р<0.05 in comparison with the orig

inal level; º – Р<0.05 in comparison with Subgroup A.

The same studies were conducted in relation to the pregnant women of the 2nd

study group (Table 6).

Table 6

The indicators of the activity of endothelial function in the pregnant women of

the 2nd group with HIP before and after correction, М±m

Group

NO,

mkmol/l

eNOS,

mkmol/min·l

iNOS,

mkmol/min·l

ONO

2

-

,

mkmol/l

Control group, n=20

19.8±0.28

20.5±0.28

0.11±0.004

0.09±0.006

Original level, n=47

33.7±0.18*

11.3±0.21*

0.26±0.005*

0.23±0.006*

After correction

Subgroup А, n=26

21.7±0.85

Δ

18.07±0.57

Δ

0.13±0.006

0.11±0.006

Δ

Subgroup B, n=21

24.06±1.3*º

15.5±0.6*º

0.19±0.006*º

0.15±0.011*

Δ

º

Note:

* – Р<0.05 in comparison with the control;

Δ

– Р<0.05 in comparison with original

level; º – Р<0.05 in comparison with Subgroup A.

At first, the obtained results show that in the pregnant women of the 2nd

group, original indicators of endothelial function activity (NO, eNOS, iNOS,

ONO

2

-

) were confirmed by deeper negative changes than in the 1st group; second

ly, though all the indicators of endothelial function activity approached to normal
values after correction, they were still at the lower limits of the norm; thirdly, at the

end of the observation period in the pregnant women who were not prescribed the
studied agent (Subgroup B) the analyzed parameters had even more deeper chang
es – differing from the norm 1.5 – 1.7 times; fourthly, the deepest negative chang
es occurred in NO indicators; fifthly, endothelial protective effect of L-arginine
agent in the 2nd group was less noticeable than in the 1st group. This indicates that
the correction by the mentioned agent needs to be conducted individually, taking
into account the the level of HIP.

72

Thus, in the pregnant women of the 3rd group we revealed the deepest nega

tive changes in the indicators of endothelial function activity. Even after the per
formed correction, the parameters did not return to the normal. Besides that, the
described activity continued decreasing in the women of Subgroup B within the
observation period. This indicates that the prescription of L-arginine is compulsory
for the pregnant women with HIP of the 3rd group, though in this group the endo
thelial protective effect was also reliably lower than in the pregnant women with
HIP of the 1st and 2nd groups (Table 7).

The obtained results show that the expression of ET-1 and CEC activity was

revealed in the examined pregnant women with HIP of the 1st group. After the cor
rection, we obtained in this category of women several different indicators in vari
ous subgroups (A and B). If, after the correction (Subgroup A), the parameters ET
1 almost restored to the level of the control group (8.6±0.21 pg/ml versus 8.5±0.24
pg/ml), then in Subgroup B, where the correction was not performed, the indicators
did not reach the control values (3.09±0.14 versus 4.07±0.26; р<0.05). Similar data
were also obtained for CEC indicators. In the pregnant women, who had correction
with the mentioned agent, the indicators decreased up to the normal level statisti
cally not differing from the control data (difference 5.4%, р>0.05).

Table 7

The indicators of the activity of endothelial function in the pregnant women of

the 3rd group with HIP before and after correction, М±m

Group

NO,

mkmol/l

eNOS,

mkmol/min·l

iNOS,

mkmol/min·l

ONO

2

-

,

mkmol/l

Control group, n=20

19.8±0.28

20.5±0.28

0.11±0.004

0.09±0.006

Original level, n=33

38.1±0.21*

9.69±0.16*

0.53±0.005*

0.45±0.005*

After correction

Subgroup А, n=18

26.8±0.39*

Δ

15.25±0.27*

Δ

0.21±0.006*

0.19±0.003*

Δ

Subgroup B, n=15

32.65±0.35*

Δ

º

12.72±0.23*

Δ

º

0.40±0.012*

Δ

º 0.36±0.008*

Δ

º

Note:

* – Р<0.05 in comparison with the control;

Δ

– Р<0.05 in comparison with the orig

inal level; º – Р<0.05 in comparison with Subgroup А.

At the end of the observation period this indicator in the patients of Sub

group B was reliably 1.3 times (р<0,001) higher than not only normal parameters,
but also statistically differed significantly from the original level (р<0.05). The
tendency of changes in the quantitative amount of ET-1 and CEC in the blood se
rum of the pregnant women with HIP of the 2nd group was similar; the only dif
ference was that the intensity of changes was higher. Like in the 1st group, there
were the same changes in ET-1 and CEC activity in the pregnant women with HIP
of the 2nd group; the only difference was that the indicators of Subgroup B (with
out the correction with the proposed agent) were even higher not only in relation to
the control, original data and indicators of Subgroup A, but also in relation to the
results obtained in the 1st group.

It was established that the obtained results in the 3rd group were different

from the 1st and 2nd groups. Original indicators in this group were the highest

73

among all the groups respectively differing from the control 4.4 (р<0.05) and 2.8
(р<0.001) times. After the correction in Subgroup A, the indicators decreased in
significantly; without reaching the normal values, the differences were 7.5 and 1.6
units respectively. In Subgroup B, the indicators sharply increased at the end of the
observation period differing from the control data to 16 and 2.8 units respectively
(р<0.001). The comparison of the parameters of various groups shows that the
endo
thelial protective effect of L-arginine noticeably differed in relation to each other. If
in the 1st and 2nd groups the correction provides normalizing effect, then in the 3rd
group we did not observe such effect. In addition, it should be noted that the indica
tors of the activity of ET-1 and CEC worsen with the increase of the ordinal number
of the group and the duration of pregnancy in the pregnant women with HIP. With
regard to the level of blood pressure, in 15.4% of the pregnant women (n = 6) with
HIP in the 1st group, DAP was within 90 mm.m.c., and subsequently, PE
developed in them. Among the patients of the 1st group with PE there was 1 preg
nant woman from Subgroup A (4.5%) and 5 from Subgroup B (29.4%). The same
analysis was performed in other groups, and we obtained the following results. In
the 2nd group, there were 4 women (3.8%) with PE from Subgroup A, and 8 pa
tients (33.3%) from Subgroup B; in the 3rd group there were 7 women (11.1%)
from Subgroup A, and 12 women (73.3%) from Subgroup B. In the 2nd group, out
of 2 women whose DAP had tendency to decrease <90 mm.m.c. one had PE. Con
sequently, the prescription of L-arginine to the patients of the 1st group made it
possible to prevent from the deterioration of hypertension characteristic for HIP: in
Subgroup A to 95.5% (р<0.001), in the 2nd and 3rd groups of the same subgroups
respectively to 96.2% and 88.9% (р<0.001). At the same time, we observed the de
crease of the frequency of development of hypertensive complications (preeclamp
sia) in the pregnant women with HIP in Subgroups A of the 1st, 2nd and 3rd
groups compared with Subgroup B respectively to 24.9% (р<0.01), 29.5%

(р<0.01) and 62.2% (р<0.001). As a result of the generalization of the obtained da
ta, we found that the application of L-arginine in the pregnant women diminished
the percent of HIP complications to 3.0 times.

Thus, one of the possible reasons of prevention of hypertensive complica tions in

the pregnant women with HIP was the prescription of L-arginine, which had

effective impact on the mechanisms realizing ED. The endothelial protective effect

of the drug was the normalization of the disturbed balance in NO-system, the

decrease in the frequency of development of hypertensive complications. On the

basis of the obtained data we worked out the algorithm of prognostics, and man

agement of pregnant women in the risk group of HIP development (Figure 3).

Economic efficiency.

The analysis of the cost efficiency of the treatment of

pregnant women showed that the cost of this treatment with the desired clinical
outcome totals 91820.99 soums, whereas the conventional therapy - 39200.0
soums. The proposed method of preventive measures on the development of com
plications among the pregnant women with gestational hypertension is more ex
pensive, but according to clinical characteristics, it justifies the additional costs, as
the treatment of complications prevent maternal and perinatal mortality.

74

Pregnant woman before 14 weeks gestation
Questionnaire and detection of risk group

3-5 points low possi
bility of HIP devel
opment

6-8 points medium possibility of HIP

development

9 and more points high possibility of HIP devel
opment

Consulting increased risk of HIP development with anxiety symptoms of HIP. Provid
ing contact information for application in emergency, giving a card, adhering a list of
anxious symptoms to the card

Sending a pregnant woman to give blood for

endothelial function

↑EF

↔ EF ↓ EF

Control of AP at each antenatal visit. In
case of any deviation from normal: at fixed rise AP
performing additional check up in the conditions of
clinic of the 1

st

day

L-arginine 2- 4 g per
day

Recommendation of cardiologist on the management
of pregnant women with hypertension

∙

Excluding harmful habits

∙

Normal balanced diet without limitation of salt and

liquid consumption

∙

Moderate aerobic physical load, sufficient 8-10

hours of night sleep.

∙

Decrease of BW in the period of pregnancy is not

recommended because, it is of the risk of birth of
babies with low weight

Development HIP

Figure 3. Algorithm of prognostics and management of pregnant women

in the risk group of HIP development

CONCLUSION

On basis of the research conducted on the theme of the doctoral dissertation

“Prognosis and prophylaxis of prenatal complications in pregnant women with ges
tational hypertension” we provided the following conclusions:

1. As a result of the survey, early preclinical revelation of the signs of gesta

tional hypertension in pregnant women, we found that in 17.7% of the pregnant

75

women there was the possibility of HIP development (risk group), of them in
44.6% HIP developed.

2. In the blood serum of the pregnant women, we detected a reliable de

crease in AAB level versus dsDNA to 30.5%, Trm-0.01 – to 9.5% and Trm-0.15 –
to 6.9% in the 2nd trimester of pregnancy in relation to the 1st trimester. The indi
cators of AAB amount to Kim-0.5-300, Kis-0.7-120 and НММР insignificantly
increased and reliably did not differ between the trimesters of pregnancy. This in
dicates that autoimmune processes involve all the studied antigens, but the intensi
ty of changes in antigens differs from each other.

3. We revealed the direct dependence of high level of DAP on the degree of

the increase of LPA, CEC, cytokines IL-Iß and TNFα, which indicates their im
portance in HIP pathogenesis.

4. We proposed the method of HIP prognosis including the indicators of en

dothelial dysfunction, embryonic angiogenesis and autoimmune response, and then

made a calculation of the index of resistance of vascular endothelium and embry

onic angiogenesis (IRVEEA) with the help of discriminant functions. The calcula

tion was performed according to the formula: IRVEEA (P)=ΣZ:(ΣX·ΣW);

5. The amount of NO in the range from 31.6 to 55.3 mkmol/l, the activity of

eNOS – from 10.8 to 5.5 mkmol/min/l and iNOS – from 0.37 to 1.1 mkmol/min/l,

the concentration of ONO

2

=0.3-0.71 mkmol/l, ET-1 – 28.8-29.7 pg/ml, VEGF –

228.7-271.3 pg/ml and PGF – 228.3-186.3 pg/l should be considered to be critical
in relation to the possibility of development of complications and unfavourable
outcomes of HIP.

6. Maximal endothelial protective effect of L-arginine and the decrease of

DAP level in the pregnant women with HIP were revealed in the groups with low
and moderately low level of NO and activity of eNOS, expression of iNOS, ONО

2

-

,

ET-1 and CEC, unlike the group of the women with high expression of NO in
blood. The prescription of L-arginine to the pregnant women with HIP led to the
reduction of the frequency of PE development of mild and severe degrees to 2.1
and 6.2 times, FGRS to 3.7 times, FPF and preterm deliveries to 3.0 and 7.5 times
respectively.

7. The worked out algorithm of prognosis and management of pregnant

women of the risk group of gestational hypertension development allows a general
practitioner to reveal and assess timely the development of vascular changes in
duced by pregnancy.

76

ЭЪЛОН ҚИЛИНГАН ИШЛАР РЎЙХАТИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

LIST OF PUBLISHED WORKS

I бўлим (I часть; Part I)

1. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М. Значение факторов роста эндотелия

и плаценты в прогнозировании осложнений беременности //Медицинский
журнал Узбекистана. – Ташкент, 2012. – №4. – С. 85-89 (14.00.00. – №8)

2. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М. Клинико-диагностическое и

прогностическое значение аутоантител в патогенезе пренатальных
осложнений гипертензивных состояний // Новости дерматологии и
репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2012. – №4. – С. 99-100. (14.00.00. –
№14)

3. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М. Роль эндотелиальной дисфункции и

ангиогенеза в прогнозировании осложнений гипертензии индуцированной
беременности //Теоретическая и клиническая медицина. – Ташкент, 2012. –

№8. – С.23-28 (14.00.00. – №3)

4. Матякубова С.А. Прогностическая роль аутоиммунных антител как

маркеров развития гипертензии индуцированной беременностью // Новости
дерматологии и репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2013. – №1. – С.27-32
(14.00.00. – №14).

5. Матякубова С.А. Взаимосвязь показателей функции эндотелия с

факторами роста у женщин с гипертензией, индуцированной беременностью
и коррекция выявленных нарушений //Медицинский журнал Узбекистана. –
Ташкент, 2013. – №4. – С. 16-22. (14.00.00. – №8)

6. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д. Коррекция

эндотелиальной дисфункции у женщин с гипертензивными нарушениями» //
Новости дерматологии и репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2013. – №3.-
С.26-27. (14.00.00. – №14)

7. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д. Влияние L

аргинина на развитие осложнений у беременных с преэклампсией // Новости
дерматологии и репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2013. – №3. – С.13-14.
(14.00.00. – №14)

8. Матякубова С.А. Коррекция дисфункции эндотелия у женщин

группы риска развития гестационной гипертензии // Медицина. – Беларусь,
2015. – №2. – С.45-48. (14.00.00. – №76)

9. Матякубова С.А. Особенности ангиогенеза у женщин с гипертензией

индуцированной беременностью и их коррекция // Новости дерматологии и
репродуктивного здоровья. – Ташкент, 2015. – №4. – С. 85-86. (14.00.00. –
№14)

10. Матякубова С.А. Динамика развития цитокинового статуса женщин

с гипертензией индуцированной беременностью // Медицинский журнал
Узбекистана. – Ташкент, 2015. – №4. – С. 48-51. (14.00.00. – №8)

77

11. Matyakubova S.A. Some pathogenesis aspects hypertension induced by

pregnancy. // European science review. – Austria, Vienna, 2015. – N7-8. – Р.49- 52.
(14.00.00. – №19)

12. Матякубова С.А. Особенности взаимосвязаности показателей

нитрооксидазной системы и уровня аутоиммунных антител в крови у женщин
с гестационной гипертензии // Теоретическая и клиническая медицина. –
Ташкент, 2015. – №5. – С. 25-29. (14.00.00. – №3)

13. Матякубова С.А. Патогенетические особенности аутоантител в

развитии гипертензии индуцированной беременности // Инфекция,
иммунитет и фармакология. – Ташкент, 2015. – №5. – С. 38-42. (14.00.00. –
№15)

14. Матякубова С.А. Особенности прогнозирования осложнений

гипертензии, индуцированной беременностью у женщин группы риска //
Кардиология Узбекистана. – Ташкент, 2015. – №5. – С. 18-20. (14.00.00. –
№10)

II бўлим (II часть; Part II)

15. Матякубова С.А. Значения сосудистого-эндотелиального фактора

роста в динамике физиологической беременности // Научно-практическая
конференция « Дни молодых ученых» ТМА. – Ташкент, 2012. – С. 119-120.

16. Matyakubova S.A., Ayupova F.M., Saidjalilova D.D.Evalution of

prognostic importance determining of placental growth factors in women with
primary placental failure // the 18

th

World Congress on Controversies in Obstetrics,

Gynecology & Infertility (COGI). – Vienna, Austria, 2013. – Р. 56

17. Matyakubova S.A., Ayupova F.M., Saidjalilova D.D. The prognostic

role of vascular endothelial growth factor // the 18

th

World Congress on Controver

sies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). – Vienna, Austria, 2013. – Р.
120

18.

Матякубова

С.А.

Значения

маркеров

ангиогенеза

в

прогнозировании осложнений гипертензии индуцированной беременностью
// Конференция молодых ученых ТМА. – Ташкент, 2013. – С. 51-52.

19. Matyakubova S.A. Participation of growth factors in the pathogenesis of

preterm deliveries //Young scientist day topical issues in medicine. – Tashkent,
2013. – P. 91-95.

20. Matyakubova S.A. Diagnostic and prognostic significance of autoan tibodies

and angiogenic factors in women with pregnancy-induced hypertension // Young

scientist day topical issues in medicine. – Tashkent, 2014. – P. 123-124
21. Матякубова С.А. Современные возможности профилактики

гестационной гипертензии // Молодой учѐный. – Казань, 2014. – №10. – С.80-
85.

22. Matyakubova S.A. Сlinical significance of lymphocyte-platelet adhe

sion, cytokines and endothelial dysfunction in the development of gestational hy
pertension // European Medical, Health and Pharmacetical Journal. – Prague, 2014.
– Vol. 7. – P.19-23.

78

23. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М., Саиджалилова Д.Д. Способ

прогнозирования гипертензии, индуцированной беременностью: патент на
изобретение. –№ IAP 05235 от 05.09.2014 г.

24. Matyakubova S.A. Endothelioprotective effects of L-arginine in women at risk

of pregnancy-induced hypertension //The Sixth International Con ference on

Biology and Medical Sciences. – Austria, Vienna, 2015. – P. 57-61

25. Матякубова С.А. Способ повышения эффективности профилактики

осложнений у женщин с гестационной гипертензией:

методические

рекомендации. – Ташкент 2015. – 19 с.

26. Матякубова С.А., Аюпова Ф.М. Способ выявления беременных

группы риска гестационной гипертензии: Информационное письмо. – Таш
кент 2015. – 2 с.

27. Матякубова С.А. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и

эндотелиальная дисфункция в развитии гестационной гипертензии // Научно
практическая конференция «Охрана здоровья материнства и детства». –
Бухара, 2015. – С. 21.

28. Матякубова С.А. Аутоиммунные антитела и гипертензивные

нарушения у беременных //Теоретическая и клиническая медицина. – Таш
кент, 2015. – №4. – С. 81-83

79

Автореферат “Til va adabiyot talimi” журнали тахририятида утказилиб,

узбек, рус ва инглиз тилларидаги матнлар узаро мувофиклаштирилди.

(30.09.2016)

Босишга рухсат этилди: 11.11.2016 йил

Бичими 60х45

1

/

16

, «Times New Roman»

гарнитурада рақамли босма усулида босилди.

Шартли босма табоғи 5. Адади: 100. Буюртма: № _____.

Ўзбекистон Республикаси ИИВ Академияси,

100197, Тошкент, Интизор кўчаси, 68

«АКАДЕМИЯ НОШИРЛИК МАРКАЗИ» ДУК

80