Фестниқврача, 2011, ЗС 1, Самарканд
37
АмоноваД.С.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕ- РАПИИ
НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Кафедра клинической фармакологии (зав,- проф. Ибадова Д.Н.)
СамМИ (ректор-проф. Шамсиев А.М.)
Целью антибиотикотерапии является эради- кация
патогенных
микроорганизмов,
вызвавших
нозокомиальную инфекцию. Правильный выбор
антибиотика является решающим для успеха лечения.
Лечение, которое не достигло эрадикации, приведет к
отбору и распространению резистентных бактерий,
что неизбежно вызовет снижение эффективности
дальнейшего лечения. Совершенно ясно, что такое
лечение является неприемлемым. В связи с
осознанием
проблемы
роста
бактериальной
резистентности ученые стали уделять большее
внимание правилам выбора антибиотика для того,
чтобы убедиться, что рациональное применение
антибиотика при эмпирической терапии окажет
максимальный бактерицидный эффект. Таким
образом, будет достигнута эффективная эрадикация
бактерий и распространение резистентных штаммов
будет приостановлено [7, 9,12,25].
Чтобы антибиотик достиг эрадикации бактерий.
ему необходимо действовать в правильном месте, в
требуемой
концентрации
и
достаточно
продолжительное время. Однако, поскольку не-
возможно узнать точно, что происходит в организме
при взаимодействии бактерии и антибиотика. мы
должны полагаться на другие методы определения
эффективности антибактериальных средств [7,9,
12,25. 16].
Лекарственные средства чаще всего назначают
исходя преимущественно из их фармакодинамики
(ФД). которая характеризует действие препарата на
организм.
При
этом
чувствительность
микроорганизма к антибак-териальному препарату,
определяемая
путем
измерения
минимальной
подавляющей
концентрации
(МПК),
является
основопо-лагающей для суждения об эффективности
препарата. Однако для того чтобы понять, каким
образом эффективность препарата зависит от его
дозы, и использовать это на практике, необходимо в
совокупности
с
ФД
свойствами
препарата
рассматривать и его фармакокинетические (ФК)
характеристики [8. 9.25].
Постоянное увеличение числа антибиотико-
резистентных штаммов микроорганизмов значи-
тельно усложняет интегральное изучение ФД и ФК
характеристик и оказывает влияние на эффективность
существующих подходов к терапии инфекций
дыхательных путей. Очевидно, что с ростом
резистентности возбудителей к АБЛС будет
снижаться и эффективность стандартных режимов
дозирования. Все это стимулирует разработку новых
схем терапии и новых антибиотиков [10. И. 12. 17,-
18].
Оптимальное клиническое использование АБЛС
ограничено
нашим
недостатком
понимания
принципов, лежащих в основе
in vivo
взаимодействии
между антимикробными агентами и патогенами. Эта
ситуация связана с ограничениями клинических
исследований на людях, особенно недостатком
плацебо контролируемых исследований по этическим
причинам и высоким показателям спонтанного
разрешения многих инфекций. За последние годы эта
ситуация изменилась, во многом благодаря тому, что
фундаментальное понимание ФД/'ФК принципов
стало неотъемлемой частью АБТ (2. 7. 8, 12,25].
Современные режимы дозирования АБЛС
основаны на научных принципах. Это обеспечивает
рациональную
основу
для
использования
соответствующих режимов дозирования АБЛС для
преодоления антибактеридльной резистентности [8,
17, 2. 28. 29].
Для определения активности АБЛС
in vitro
используют МПК. Однако для многих препаратов
МПК установлены достаточно давно и очевидно, что
за последнее время этот параметр значительно
изменился. Кроме того. МПК не учитывает колебание
концентрации препарата в организме или во времени,
в
течение
которого
АБЛС
проявляет
антибактериальную концентрацию
in vivo
[2, 7. 12.
15,25,31].
Можно по разному определять «конечные точки»
эффективности АБЛС. Например, при жизне-
угрожающих
инфекциях
(сепсис,
эндокардит.
менингит) исторически используются клинические
«конечные точки», как например, разрешение знаков
и симптомов болезни в фиксированных интервалах
времени [1, 7 10,.11, 15, 16]. Этот метод очень
ограничен при использовании для болезней с
высокими показателями спонтанного разрешения,
особенно
инфекций
респираторного
тракта.
Достоверность клинических «конечных точек»
особенно
низка
для
АБЛС,
применяемых
амбулаторно.
При отсутствии требуемых клинических ис-
следований, наилучшие конечные точки должны
определяться с использованием ФК/ФД параметров.
Отсутствие четких ФК/ФД критериев опреде-
ленное время было одной из основных проблем АБТ.
Несмотря на многолетнюю историю исследований. в
которых проводилось измерение сывороточных
концентраций антибиотиков, клиническое значение
полученных данных часто оставалось неясным. Зо
многих
недавно
проведённых
исследованиях
показано, что значения ФК/ФД параметров,
определяющих эффективность антибиотика, сходы у
различных видов животных и человека. Результаты
экспериментов на животных моделях позволяют
'мсп:ғицврача. 201:, Яё i. Самарканд
38
предсказать эффективность антибиотиков и у
человека. Эти результаты могут быть полезными при
разработке режимов дозирования АБЛС в тех
ситуациях, когда сложно собрать достаточное
количество клинических данных. Особенно в случаях
появления
нового
антибиотикорезистентного
штамма. Антибактериальная активность всегда
коррелирует с ФК/ФД параметрами [2,4. 8, II. 12, 25].
Несмотря на существование многих классов
антибактериальных препаратов, можно выделить
всего два основных типа антибактериальной ак-
тивности:
время-зависимый
и
концентрация-
зависимый.
Поддержание концентрации АБ в сыворотке
выше МПК для целого интервала дозирования
считалось единственным важным показателем
эффективности. Дальнейший анализ показал, что
уровень концентрации в сыворотке не во всех случаях
определяет
эффективность
АБЛС,
как
биологическую, так и фармакологическую. К другим
показателям, влияющим на эффективность АБ,
относятся сами микроорганизмы и ме- стно-
специфическйе
инфекции.
Сывороточная
концентрация не связанной с белком фракции АБ
информативна когда микроорганизм находится
внеклеточно [4. 16].
Несколько показателей алияют на эффекты АБЛС
in vivo.
Фармакокинетика описывает всасывание,
распределение, метаболизм, и элиминацию лекарств в
организме. Фармако-динамика определяет отношения
между целевым патогеном и АБЛС в течение времени,
когда
концентрация
АБ
достаточна
для
бактерицидного или бактериостатического эффектов
препарата. Длительность времени поддержания
концентрации АБ сверх относительно установленного
МПК против специфического микроорганизма
коррелирует с его эрадикацией на животных моделях.
Математическая
связь
между
концентрацией
лекарства и длительностью междозового интервала,
определяется на кривой «концен-грация-ответ», и
может
быть
выражена
как
максимальная
концентрация
(Стах),
период
полураспада,
сывороточные
концентрации
в
различные
промежутки времени междозового интервала и
областью под ФК кривой (AUC). Важно учитывать
степень связи с белком, так как только несвязанный
препарат - активен [2,4,2,25].
«Время-зависимая»
активность.
Время-
зависимая бактерицидная активность характеризуется
таким
показателем,
как
время
воздействия
антибиотика, необходимое для гибели конкретного
микроорганизма. Основная цель при разработке
режимов дозирования время-зависимых АБЛС
заключается в достижении оптимальной длитель-
ности воздействия антибиотика на патоген.
Время-зависимая антибактериальная активность
характерна для бета-лактамных антибиотиков
(пенициллины, цефалоспорины, монобакта- мы.
карбапенемы) и некоторых макролидов.
Для этих антибиотиков, наилучший предиктор
клинического результата - длительность времени, в
течение которого концентрация в крови превышает
МПК для данного возбудителя - Т > МПК [24,25 26].
Клинический успех достигается в 80% случаев
тогда, когда несвязанная с белком концентрация АБ
превышает МПК более чем на 40-50% интервал
времени между дозированиями [4,2, 25, 26].
«Время-зависимая» активность, следовательно,
особо не зависит от концентрации, но все же
концентрация
является
необходимой
частью
уравнения, так как эрадикация не произойдет, если
концентрация - ниже величины МПК. Важно указать,
что речь идет о концентрации фракции АБ, не
связанной с белком, поскольку она обычно
пропорциональна концентрации в интерстициальной
жидкости. Междозовый интервал, в котором
концентрация свободного АБ в сыворотке больше,
чем МПК антибиотика, отразит концентрацию в
большинстве мест инфекции [4, 14, 24].
Животные модели, исследования у человека и
симуляция
in vitro
показывает различные параметры «Т
> МПК» для разных классов бета- лактамов. Самый
низкий - для карбапенемов (15- 25%) по сравнению с
пенициллинами (30-40%) и цефалоспоринами (40-
50%) [14]. Для «время- зависимой» активности нет
различия в деятельности против Грам(-) и Грам(+)
патогенов.
Дозы
должны
быть
синхронизированными,
чтобы
требуемая
концентрация была достигнута и была поддержана на
необходимый период времени [4, 16,23,25,26].
Показатель «Т > МПК» представляет' собой
важный параметр для определения эффективности
некоторых макролидов - Эритромицин, Кла-
ритромицин, Азитромицин. Однако для этих пре-
паратов характерен и пролонгированный ПАЭ против
Грам(+) кокков и
li.lnfluenzae.
В этом случае
коэффициент AUC/МПК более точный предиктор
бактериологической эрадикации, чем «Т > МПК».
Соотношение
AUC/МПК
показывающее
максимальную эффективность для этих АБ на
моделях животных составляет - 25-35 [4, 16,25].
В небольшом исследовании 30 пациентов с
госпитальной пневмонией в ОРИТ получали ле
Фестницврача, 2011, № 1, Самарканд
39
чение бета-лактамными антибиотиками [14]. Профиль
сывороточной концентрации антибиотика определяли
в 7-1 образцах крови, взятых в течение одного
интервала между дозированием препарата между 1 и
6 днем лечения, а эрадика- цию бактерий
контролировали в отделяемом из трахеи. В
исследовании была выявлена стойкая корреляция
между' временем, в течение которого сывороточные
концентрации антибиотика превышали МПК. и
временем, требуемом для эради- кации бактерий.
Более того, исследователи показали. что, увеличивая
показатель «Время поддержания концентрации выше
МПК» путем повышения дозы антибиотика, удается
достичь сокращения времени, требуемого для
эрадикации бактерий у таких тяжело больных
пациентов.
Это
демонстрирует
практическое
значение
показателя
«Время
поддержания
концентрации выше МПК», как фактора клинической
эффективности антибиотика, что в свою очередь
позволяет
клиницистам
проводить
наиболее
оптимальное для пациента лечение [4.23].
«Концентрация-зависимая» активность.
Основная цель при разработке режимов дози-
рования для концентрация-зависимых АБЛС за-
ключается в достижении максимальной концентрации
и создании предельно возможной концентрации в
очаге инфекции. Препараты с данным механизмом
бактерицидной активности часто характеризуются
наличием длительного ПАЭ. сохраняющегося даже
после снижения их концентрации ниже МПК. Для
концентрация- зависимых АБЛС. чем выше
концентрация лекарства, тем больше протяженность
бактериального киллинга. Подобная активность
характерна для аминогликозидов, фторхинолонов,
азалидов (Азитромицин), кетолидов и Ванкомицина
[3. 19. 20,25].
ФК/ФД параметры, которые согласуются с
клиническими результатами, для этих АБЛС мо-_ гут
быть производными от одного из двух коэф-
фициентов: соотношение между площадью под
фармакокинетической кривой (AUC) и МПК и
соотношение между максимальной концентрацией
препарата в сыворотке крови (Стах) и МПК:
AUC/МПК и Стах /МПК. При этом для расчета
данных показателей используются значения сы-
вороточных концентраций свободного, не связанного
с белком, препарата [4,16, 19,20].
О клинической и микробиологической эф-
фективности препарата свидетельствуют следующие
значения
ФК/ФД
парамегров:
соотношение
AUC/МПК > 25-30 у пациентов с нормальным
функционированием иммунной системы и > 100-28 -
у
иммунодефицитных
пациентов,
а
также
соотношение
Cmax/МПК
>
10-12.
ФК/ФД
пограничные концентрации могут быть рассчитаны
по формуле AUC/25 или AUC/28, в зависимости от
степени иммунодефицита [3, 16, 19, 21, 25].
Максимальная концентрация в сыворотке яв-
ляется одним из основных параметров ФК для
концентрация-зависимой активности АБ. Одно-
кратный прием АБ с таким способом эрадикации
возможен при определенном периоде полужизни или
при длительном и прочном ПАЭ. Возможно, достичь
требуемой
сывороточной
концентрации
при
однократном приеме дозы, которая будет меньше, чем
сумма комбинированных многочисленных доз и,
следовательно,
может
уменьшить
уровень
токсичности АБ, например, аминогликозидов.
Снижение токсичности.
Предложенные ФК/ФД
принципы позволили не только оптимизировать
режимы дозирования АБЛС для расширения
эффективности, но и уменьшить токсичность
концентрация-зависимых
препаратов,
особенно
аминогликозидов. Токсичность аминогликозидов
является результатом накопления лекарства в
лизосомах проксимальных почечных тубулярных
эпителиальных клеток; разрыв этих комплексов
обуславливает гибель клетки. Захват лекарства
процесс насыщаемый и назначение более высоких доз
не приводит к увеличению захвата. Так что
назначение препарата однократно лучше, чем прием
разделенных доз. Таким образом, назначая препарат
однократно можно уменьшить нефротоксичность
[4,21, 19].
Внутриклеточный
киллинг.
Некоторые
бактериальные патогены,
Chlamydia, Coxiella burnetii,
Legionella
pneumophila
и
Rickettsia,
вызывают
внутриклеточные инфекции, что может удлинить
болезнь или вызвать ее рецидив. Тип клетки и
внутриклеточная
локализация
значительно
различаются:
некоторые
микроорганизмы
обнаруживаются в цитозоле, другие - в фагосомах и
лизосомах. В этом случае
для
эрадикации патогенов
необходимы АБЛС, способные проникать внутрь
клетки и создавать там необходимую концентрацию
[4,35].
Бета-лактамы и Линезолид проникают в клетки
плохо, в то же время Эритромицин, фторхино- лоны,
аминогликозиды, тетрациклины, Рифампицин и
Ванкомицин
способны
достигать
среднего
внутриклеточного накопления до 10 раз выше, чем
вне
клетки.
Кларитромицин,
Рокситромицин,
Клиндамицин, Тейкопланин могут достигать зна-
чительных внутриклеточных концентраций - до 80 раз
выше,
чем
вне
клетки.
Самый
высокий
внутриклеточный уровень достигают Азилроми- ци и
Оритаванцин: до 300 раз выше, чем вне клетки [4,6.
33].
Некоторые АБ подавляют бактериальный рост
даже после тою. как концентрация лекарства
■Пестчиқврача. 2011. % 1, Самарканд
40
упадет ниже МПК - пост-антибиотический эффект
(ПАЭ). ПАЭ может быть продемонстрирован и
in vitro.
Все АБЛС обладают ПАЭ
in vitro
против ста-
филококков и стрептококков. Пролонгированный
ПАЭ против грам(-) бактерий характерен только
АБЛС. которые ингибируют синтез белка и синтез
нуклеиновых кислот. Это - аминогликозиды.
фторхинолоны. тетрациклины, макролиды. Хло-
рамфеникол и Рифампицин. У бета-лактамов в
отношении грам(-) бактерий наблюдается или
короткий ПАЭ или его нет вообще. Только кар-
баменемы обладают длительным ПАЭ против
синегнойной палочки [4].
Существует разница в ПАЭ in vitro и in vivo. Во-
первых, длина ПАЭ in vitro не определяет длину ПАЭ
in vivo. Чаще всего ПАЭ in vivo длиннее, чем in vitro.
ПАЭ удлиняется за счет присутствия нейтрофилов.
Это максимально характерно для аминогликозидов и
фторхинолонов. Во-вторых, пролонгированный ПАЭ
in vitro для стрептококков при применении
пенициллина и цефалоспоринов, не наблюдается при
исследовании in vivo. Лейкоциты не оказывают
влияние на ПАЭ. В-третьих, исследования in vitro
показали, что ПАЭ аминогликэзидов уменьшается и
исчезает при повторяющихся дозах или удлинении
междозозого интервала. Эго не наблюдается в
исследованиях in vivo.
Величина эффекта отличается среди АБЛС и
более характерна для Грам(+) бактерий. Значимый
ПАЭ характерен для «конценграция- зависимых»
препаратов и in vivo согласуется с такими
параметрами как соотношение AUC/МПК и
соотношение Cmax/МПК. Необходимо отметить. что
МПК не может дать информацию о ПАЭ [6,35].
Таким образом, все АБЛС делятся на 3 категории:
1.
Концентрапия-зависимые с длительным ПАЭ
(фторхинолоны и аминогликозиды)
2.
Время-зависимые с минимальным или от-
сутствующим ПАЭ (пенициллины, цефалоспорины)
3.
Время-зависимые со средним или длительным
ПАЭ (Эритромицин. Кларитромицин, Азитромицин.
Доксициклин).
Эффективность ФК/ФД параметров. Так как
эффективность бета-лактамов не определяется только
их концентрацией, то основная задача оп-
тимизировать время экспозиции этих препаратов.
Продолжительность времени, в течение которого
сывороточная концентрация бета-лактамов пре-
вышает МПК - главный ФК/ФД параметр опре-
деляющий их эффективность in vivo [4, 6. 13, 27,
29.35].
С другой стороны эффективность аминогли-
козидов и фторхинолонов максимально зависит от их
концентрации. Возможно использование больших
доз. но более редко, которые к тому же будут
удлинять ПАЭ, когда концентрация аминогликозидов
и фторхинолонов упадет ниже МПК. Задача терапии -
использование
максимальных
концентраций.
Смах/МПК и AUC/МПК - основные ФЮФД
параметры аминогликозидов и фторхинолонов [3. 6.
21, 30]. В некоторых исследованиях показано, это в
рутинной практике лучший параметр AUC/МПК. При
тяжелых нозокомиальных инфекциях, особенно с
высоким риском наличия резистентной флоры,
желательно использовать Смах/МПК.
Исследования последних 20 лет убедительно
доказывают, что использованием ФК/ФД параметров
- основной стандарт для определения оптимального
режима дозирования новых и старых АБЛС для новых
критических
патогенов
и
резистентных
микроорганизмов. ФК/ФД параметры - наиболее
успешные «конечные точки» в определении
эффективности АБЛС.
Литература
1.
Деллинджер Р.Ф., Карле Ж.М., Мазур Г. Рекомендации по ведению пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком // КМАХ. -
2005. -
№ 3. - С. 208-234.
2.
Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием
фармакокинетических/фармакодинамических параметров. // КМАХ. - 2004. - № 1. - С. 22-31,
3.
Падейская Е.Н. Группа хинолонов/фторхинолонов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред.
Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М„ 2002. С. 73-78.
4.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии: Под ред. Л.С.Страчунского, К).Б.Белоусова. С.Н.Козлова.-М., Боргес,
2002.-383
с.
5.
Решедько Г.К., Гудкова Л.В., Ильина В.Н. Влияние потребления аминогликозидов на резистентность нозокомиальных
грамотрицательных возбудителей в российских стационарах. // Клиническая фармакология и терапия. - 2004,-№5.-С. 30-34.
6.
Стецюк О.У. Зависимость фармакодинамических параметров антитбиотиков от условий определения чувствительности
бактериальных возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций.: Автореферат. дис...канд. мед. наук - Смоленск.: 2000. - 22 с.
7.
Стецюк О.У., Андреева И.В. Современные принципы антибактериальной терапии тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных
инфекций. // Фарматека. - 2008. - № 4. - С. 12-17.
8.
Страчунский Л.С., Муконин А.А. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их
дозирования // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - № 4. - С. 40-44.
Вестниқ^врача, 2011., № 1, Самарканд
9.
Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по
диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2006.
10.
Яковлев С.В. Современные проблемы антибактериальной терапии госпитальных инфекций: «горячие точки» резистентности //
Медицинские новости. - 2005. - № 3. - С. 37-43.
11.
Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.А. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии
при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - № 2. - С. 14-21.
12. Ambrose PG. Bhavnani SM, Owens RC. Quinolones. In: Nightingale CH, et al. Antimicrobial Pharmacodynamics in Th eory and Clinical Practice.
New York, NY: Informa Healthcare.-2007,- P. 177-188.
13. Andes D, Anon J, Jacobs MR. Applications of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicrobial therapy of respiratory tract infections.
// Clin Lab Med. - 2004. - Vol. 24. - P. 477-502.
14. Andes DR, Craig WA. Cephalosporins. In: Mandell GL, Bennett JE. Dolin R (eds). Principles & Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Churchill
Livingstone. - 2004. - P. 294-311.
15. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Antimicrobial susceptibility testing: BSAC Working Party' report.//J. Antimicrob.
Chemother.-2001,- 48:S1.
16. Calbo E, Garau J. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicrobial therapy of community-acquired respiratory tract
infections. // Respiration. - 2005. - Vol. 72. - P. 561 -571.
17. Chastre J., Wolff M, Fagon J.Y. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator -associated pneumonia in adults: a randomized
trial. // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 2588-2598.
18. Clark N.M.. Hershberger E.. Zervosc M.J., Lynch J.P. III. Antimicrobial resistance among gram -positive organisms in the intensive care unit//Curr.
Opin. Crit Care. -2003. - Vol. 9. - P. 403-412.
19. Craig WA. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. // Clin Infect Dis.-1998,-Vol. 26.-
P. 1-12.
20.
Drusano G„ Preston S., Fowler C. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: Minimum inhibitory concentration ratio and the
probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. //J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 189. - P. 1590-1597.
21. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. //
Clin Infect Dis. - 2003. - Vol. 37. - P. 752-760.
22. Frimodt-Moller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? // Int J Antimicrob Agents. - 2002. - Vol. 19. - P. 333-339.
23. Kasiakou SK, Sermaides GJ, Michalopoulos A. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of
randomized controlled trials.// Lancet Infect Dis. - 2005. - Vol. 5. - P. 581 -589.
24. Kaye C, Allen A, Perry S. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically' enhanced amoxicillin'clavulanic acid formulation.
H
Clin
Therapeut. - 2001. - Vol. 23. - P. 578-584.
25. Kim MM, Nicolau DP. Aminogly'cosides. In: Nightingale CH, et al. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clini cal Practice. New York,
NY: Informa Healthcare. - 2007. - P. 147-175.
26. Lowdin E, Cars O. Odenholl I. Pharmacodynamics of amoxicillin/clavulanic acid against Haemophilus influenzae in an in vitro kinetic mod el: a
comparison of different dosage regimens including a pharmacokinetically enhanced formulation, // Clin Microbiol Infect. - 2002. - Vol. 8. P. 646-
653.
27. MacGowan AP. Noel AR. Rogers CA. Bowker KE. Antibacterial Effects of Amoxicillin-Clavulanate against St.pneumoniae and H.influenzae
Strains for Which MICs Are High, in an In Vitro Pharmacokinetic Model. // J Antimicrob Chemother. - 2004. - Vol. 48. - P. 2599-2603.
28. Mandell LA,Wunderink RG, Anzueto A. Infectious Diseases Society of America' American Thoracic Society consensus guidelines on the
management of communitv-acquired pneumonia in adults. // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 44. - Suppl 2. -P.S27-S72.
29. Moise P. A., Forrest A., Bhavnani S.M. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting out comes of vancomycin
therapv for respiratory' infections bv Staphylococcus aureus /// Am. J. Health Syst. Pharm. - 2000. - Vol. 57.-P. S4-S9.
30. Morrissey 1, Colclough A, Northwood J. Targeted surveillance: susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated from community-acquired
respiratory tract infections in 2003 to fluoroquinolones and other agents. // Int J Antimicrob Agents. 2007.
31. National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for antimicrobial susceptibility testing for bacteria whi ch grow aerobically,
5th ed. Approved standard M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa.
32. Papich MG. The relationship between susceptibility testing and efficacy. NAVS Clinicians Brief August 2004.
33.
Reese R., Betts R„ Gumustop B. Handbook of Antibiotics // Lippincott Williams & Wilkins.-2000.-610 p.
34. Thorbum CE, Moleworth SJ, Sutherland R, Rittenhouse S. Postantibiotic and post b-lactamase inhibitor effect of amoxicillin plus clavulanate. //
Antimicrob Agents Chemother. - 1996. - Vol. 40. - P. 2796-2801.
35. Vogelman B, Gudmundsson S, Tumidge J. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model.
// J Infect Dis. - 1988. - Vol. 158. - P. 831-847.
