Биология ва тиббиёт муаммолари 2017, №4 (97) 99
УДК: 616.12-008.46/-005.4+616.379-008.64]-06:616.126.2-08
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ ВЛИЯНИЯ НА РАЗВИТИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА
У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
С.И. СМИЯН
1
, Л.В. ДАНЬКИВ
2
, У.С. СЛАБА
1
, О.С. МАХОВСКА
2
, В.И. КОРОДЮК
3
1 - ДВНЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского
МЗ Украины», г. Тернополь, Украина;
2 - КЗ ТОР «Тернопольская университетская больница», г. Тернополь, Украина;
3 - Тернопольская областная коммунальная клиническая психоневрологическая больница, г. Тернополь,
Украина
РЕВМАТОИД АРТРИТ БЎЛГАН БЕМОРЛАРДА АЛКОГОЛСИЗ СТЕАТОГЕПАТИТ
РИВОЖЛАНИШИДА ОМИЛЛАР ТАЪСИРИНИ БАҲОЛАШ
С.И. СМИЯН
1
, Л.В. ДАНЬКИВ
2
, У.С. СЛАБА
1
, О.С. МАХОВСКА
2
, В.И. КОРОДЮК
3
1 – И.Я. Горбачевский номидаги Тернополь давлат медицина университети, Тернополь, Украина;
2 – Тернополь университет шифохонаси, Тернополь, Украина;
3 – Тернополь вилоят коммунал клиник психоневрологик шифохонаси, Тернополь, Украина
EVALUATION OF FACTORS INFLUENCING THE DEVELOPMENT OF NONALCOHOLIC
STEATOHEPATITIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
S.I. SMIYA
1
, L.V. DANKIV
2
, U.S. SLABA
1
, A.S. MAHOWSKA
2
, V.I. KORODUK
3
1 - Ternopil State Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky Ministry of Health of Ukraine,
Ternopil, Ukraine
2 - Ternopil University Hospital, Ternopil, Ukraine
3 - Ternopil Regional Communal Clinical Psychoneurological Hospital, Ternopil, Ukraine
Ревматоид артрит ва алкоголсиз стеатогепатит биргаликда келганда беморлар ҳаёт сифатига
салбий таъсир кўрсатиши мумкин. Ревматоид артрит ва алкоголсиз стеатогепатит қўшма касаллиги
шароитида ревматоид артриткечиши ва даволаш усуллари билан жигар морфофункционал ҳолати,
суяк тизими, ёғлар алмашинуви, ёғларнинг перикисли оксидланиш интенсивлиги ўртасида ўзаро
боғлиқлигини аниқлаш. Беморларга жигар, суяк тизими, қоннинг липид спектри пероксид синдроми ва
эндоксемия морфофункционал ҳолатини ўрганиш учун текшириш ўтказилди. Миқдорий ўзгаришлар
ўртасидаги корреляцион ўзаро боғлиқликни аниқлаш учун Пирсон коэффициентидан фойдаланилди.
Белгилар ўртасидаги ўзаро боғлиқликни баҳолаш учун Спирмен (r) корреляция коэффициентини ҳисобга
олиб корреляцион таҳлил қўлланилди.
Калит сўзлар:
ревматоид артрит; алкогольсиз стеатогепатит; антиоксидантҳимоя тизими;
ёғларнинг перекисли оксидланиши; жигар паренхимасининг зичлиги.
The combination of rheumatoid arthritis and nonalcoholic steatohepatitis can have adverse prognostic
significance for the patients’ quality of life of. Identify relationships between the rheumatoid arthritis course,
treatment methods and liver morpho-functional state, skeletal system, lipid metabolism, intensity of lipid perox-
idation under a combination of rheumatoid arthritis and nonalcoholic steatohepatitis. All patients were exam-
ined with including of morphological study of the liver, skeletal system, blood lipid spectrum, syndrome peroxi-
dation and endotoxemia. Correlation interaction between quantitative variables were calculated using the
Pearson coefficient. Correlation analysis of the calculation coefficient Spearman's rank correlation was used to
assess the relationship between signs.
Key words:
rheumatoid arthritis; non-alcoholic steatohepatitis; antioxidant protection; lipid peroxida-
tion; the stiffness of the hepatic parenchyma.
Введение.
Развитие НАСГ в условиях РА
характеризуется сочетанием различных этиологи-
ческих и патогенетических состояний [1], в ре-
зультате установления взаимосвязей оксидантным
стрессом и развитием иммунного воспаления [2].
РА является одним из наиболее распространен-
ных и тяжелых хронических имуннозапальних
заболеваний суставов, в котором важную роль
играет действие повышенной продукции свобод-
ных радикалов, возникающее под влиянием де-
грануляции нейтрофилов [3]. В данной когорты
больных, отмечают активацию ПОЛ и снижение
уровня АОСЗ организма [4]. При анализе показа-
телей липопероксидации у больных РА установ-
лено характерно, по данным большинства иссле-
дователей, увеличение уровня МДА [5]. Учиты-
вая, что ведущей функцией печени является де-
токсикационное, то развитие патологии органа
Оценка факторов влияния на развитие неалкогольного стеатогепатита у пациентов с …
100 2017, №4 (97) Проблемы биологии и медицины
приводит к накоплению в организме эндотокси-
нов, которые способствуют запуску механизмов
эндотоксинового агрессии [6]. Определяющим
фактором в патогенезе хронической патологии
печени различной этиологии является прогресси-
рование воспалительных и фибротичних процес-
сов, при которых значительная роль принадлежит
интенсификации свободнорадикальных процес-
сов, с формования НАСГ, который и сопровожда-
ется максимальной дезинтеграцией между про-
цессами образования и обезвреживания токсинов
[7]. При РА определена зависимость интенсивно-
сти ПОЛ с воспалительно-эрозивным процессом
суставной ткани [8], в результате окислительного
стресса, так как активные формы кислорода и
инициированные ими процессы ПОЛ играют
важную роль в развитии и прогрессировании вос-
палительно-деструктивных процессов, а низкий
антиоксидантный статус клеток организма явля-
ется фактором риска для его развития. Процессы
СРО, частью которых является ПОЛ крови,
непрерывно наблюдают во всех органах и тканях
и представляют собой один из типов нормальных
метаболических процессов [9, 11]. Кроме того,
изменения структурно-функционального состоя-
ния гепатоцитов возникают вследствие токсиче-
ского воздействия постоянного использования
болезненных препаратов, ГКС, нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП) и
вторичных нарушений метаболизма, что приводит
к гибели клетки [10]. Недостаточно изученными
остаются основные патогенетические механизмы
развития и прогрессирования поражения печени у
больных РА, а также основные клинико-
метаболические особенности его течения. Поэто-
му изучение факторов взаимосвязи у пациентов с
РА и НАСГ считается целесообразным и необхо-
димым.
Цель исследования
– установление взаи-
мосвязей между ходом, методами лечения РА и
морфофункциональным состоянием печени, кост-
ной системы, липидного обмена, интенсивности
перекисного окисления липидов (ПОЛ) в услови-
ях сочетания РА и НАСГ.
Материалы и методы.
Обследовано 123
больных РА (112 женщин и 21 мужчин) средним
возрастом 48,9±9,1 лет и длительностью заболе-
вания 9,0±6,6 лет. Диагноз верифицирован со-
гласно классификационных критериев (ACR /
EULAR 2010). Всем пациентам проводили стан-
дартные обследования согласно протоколу оказа-
ния помощи № 263 (11.04.2014р.). Кроме того,
определяли ИМТ, функциональное состояние пе-
чени, липидограмму, активность АОСЗ и ПОЛ и
эндогенной интоксикации (ЭИ). Проводили уль-
тразвуковое исследование паренхимы печени В-
методом с одновременной эластография волны
сдвига на аппарате UltimaPAExpert® («Радмир»,
г. Харьков, Украина), принимали во внимание
уровне ЖПП. МПКТ определяли с использовани-
ем двойного рентгеновского денситометра МРС-
А (LUNAR (США). Корреляционную взаимодей-
ствие между количественными изменениями рас-
считывали с использованием коэффициента Пир-
сона. Для оценки взаимосвязи между признаками
использовали корреляционный анализ с расчетом
коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r).
Результаты и их обсуждение.
У пациентов
с РА и НАСГ установлены прямые взаимосвязи
между функциональными показателями деятель-
ности печени (АЛТ (r=0,74), АСТ (r=0,73), ЩФ
(r=0,66), общим билирубином (r=0,49), ЛПНП
(r=0,48) и ЖПП, в результате чего в дальнейшем
мы оценивали взаимосвязи между этими парамет-
рами. При проведении исследования установлены
взаимосвязи между ЖПП, функциональными рас-
стройствами печени по показателям (АЛТ, АСТ,
ГГТ, ЩФ, билирубин, общий белок) и ИМТ,
наличием постменопаузы у женщин, длительно-
стью заболевания у пациентов с РА и НАСГ
(табл.1). Одновременно следует отметить, что по-
вышение уровня атерогенных липидов (ЛПНП)
достоверно зависело от ИМТ обследованных,
наличии постменопаузы и продолжительности
заболевания.
Существующие на сегодняшний день дан-
ные по весомые влияния оксидантного стресса и
эндогенной интоксикации на состояние печени
побудили провести исследования, которые позво-
лили констатировать существенное влияние
нарушений ПОЛ и АОСЗ в сочетании с активаци-
ей ЭИ на ЖПП (МДА (r=0,78), каталаза (r=0,78),
ЦП (r=0,82), СМП 254 (r=0,72), СМП 280 (r=0,82),
ЭИ (r=0,80), СОД (r=0,73). Тщательный анализ
маркеров ПОЛ и АОСЗ и показателей ЭИ от мас-
сы тела больных и параметров течения РА свиде-
тельствовал за достоверные взаимосвязи между
интенсификацией указанных процессов и ИМТ,
наличием постменопаузы, продолжительностью,
активной и агрессией РА (табл.1,2).
Оценка влияния персистирующего иммун-
ного воспаления в условиях РА на морфофункци-
ональное состояние печени констатировал, что
наличие серопозитивного варианта достоверно
ассоциируется с нарушением функционального
состояния печени по показателям и изменениями
жесткости паренхимы.
Вместе с тем, у пациентов с более агрессив-
ной формой с наличием АТ к ЦЦП наблюдали
достоверное влияние позитивности по данным
показателям, как на функциональные показатели
(АСТ, ЩФ, ГГТ, общий белок) так и морфологи-
ческие (ЖПП). Одновременно, следует отметить,
что достоверных взаимосвязей между уровнем
атерогенного липида (ЛПНП) и положительно-
стью за АД до ЦЦП и РФ не выявлено.
С.И. Смиян, Л.В. Данькив, У.С. Слаба, О.С. Маховска, В.И. Кородюк
Биология ва тиббиёт муаммолари 2017, №4 (97) 101
Таблица 1.
Корреляционные связи между показателями ферментного спектра крови, ПОЛ, АОСЗ и индексом массы
тела, длительностью ревматоидного артрита, женщин в постменопаузе у больных ревматоидным артри-
том в сочетании с неалкогольного стеатогепатита
Показатели
ИМТ
Женщины в постменопаузе Продолжительность заболевания
АЛТ, мкмоль/л
+0,15
+0,30**
+0,50**
АСТ, мкмоль/л
+0,26**
+0,33**
+0,48**
ЩФ, ОД/л
+0,27**
+0,33**
+0,08
ГГТ, U/L
+0,37**
+0,32**
+0,22
Билирубин, ммоль/л
-0,01
+0,23
+0,32**
Общий белок,г/л
-0,01
-0,13
-0,25**
ЛПНП, ммоль/л
+0,54**
+0,63**
+0,47**
ЖПП, Кпа
+0,40**
+0,29**
+0,30**
СОД, од на1 мл.ер.
-0,39**
-0,29**
-0,50**
ЦП ,мг/л
+0,20
+0,34**
+0,48**
SH, мкмоль/л
-0,28**
-0,18
-0,14
Катал, %
+0,56**
+0,40**
+0,60**
СМП 254, ус.ед.
+0,21
+0,24
-0,08
СМП 280, ус.ед.
+0,26**
+0,35**
+0,12
МДА, мкмоль/л
+0,46**
+0,38**
+0,28**
ЕІ, %
+0,19
+0,35**
+0,21
Примечание: ** – вероятно различие между средними значениями p<0,05.
Принимая во внимание большое значение
интенсивного воспалительного процесса проана-
лизированы возможные взаимосвязи между сте-
пенью активности РА и морфо функциональным
состоянием печени. Установлено, что механизмы
взаимосвязано достоверно присутствуют у обсле-
дованных больных и продемонстрированы досто-
верными высокими корреляционными связями
между DAS 28 и показателями АЛТ, АСТ, ЩФ,
билирубин, общий белок. Одновременно установ-
лены достоверные параллели между активностью
РА и уровнем ЛПНП.
Значительной проблемой ведения больных
с РА является выявление побочных действий те-
рапии используется, особенно, ее роль в развитии
и прогрессировании коморбидных состояний. По-
этому, в дальнейшем проведена оценка влияния
доз метотрексата более 15 мг и постоянного ис-
пользования ГКС на клинико-морфологические
проявления НАСГ, показатели ПОЛ и АОСЗ.
Таблица 2.
Корреляционные связи между показателями ферментного спектра крови, ПОЛ АОСЗ, ЖПП и DAS 28
AT к ЦЦП, РФ у больных РА в сочетании с НАСГ
Показатели
DAS 28
AT до ЦЦП
РФ
АЛТ, мкмоль/л
+0,52**
+0,22
+0,27**
АСТ, мкмоль/л
+0,66**
+0,40**
+0,43**
ЩФ, ОД/л
+0,57**
+0,38**
+0,29**
ГГТ, U/L
+0,64**
+0,36**
+0,28**
Билирубин, ммоль/л
+0,30**
+0,11
+0,21
Общий белок,г/л
-0,38**
-0,43**
-0,24
ЛПНП, ммоль/л
+0,46**
+0,01
+0,08
ЖПП, кПа
+0,73**
+0,51**
+0,61**
СОД, ед на 1 мл.ер.
-0,66**
-0,39**
-0,37**
ЦП, мг/л
+0,69**
+0,45**
+0,46**
SH, мкмоль/л
-0,61**
-0,28**
-0,25**
Катал, %
+0,64**
+0,44**
+0,37**
СМП 254, ус.ед.
+0,60**
+0,30**
+0,11
СМП 280, ус.ед.
+0,75**
+0,47**
+0,39**
МДА, мкмоль/л
+0,69**
+0,49**
+0,50**
ЕІ, %
+0,61**
+0,40**
+0,38**
Примечание: ** – вероятно различие между средними значениями р <0,05.
Оценка факторов влияния на развитие неалкогольного стеатогепатита у пациентов с …
102 2017, №4 (97) Проблемы биологии и медицины
Таблица 3.
Корреляционные связи между показателями ферментного спектра крови, ЖПП и ГКС, метотраксатом у
больных РА в сочетании с НАСГ
Показатели
ГКС, постоянно
Метотрексат, более 15 мг
АЛТ, мкмоль/л
+0,35**
+0,32**
АСТ, мкмоль/л
+0,57**
+0,56**
ЩФ, ОД/л
+0,47**
+0,49**
ГГТ, U/L
+0,29**
+0,50**
Билирубин, ммоль/л
+0,49**
+0,62**
Общий белок,г/л
-0,09
-0,28**
ЛПНП, ммоль/л
+0,20
+0,04
ЖПП, кПа
+0,56**
+0,63**
СОД, од на1 мл.ер.
-0,63**
-0,64**
ЦП ,мг/л
+0,68**
+0,64**
SH, мкмоль/л
-0,44**
+0,48**
Катал, %
+0,60**
+0,64**
СМП 254, ум.од.
+0,58**
+0,55**
СМП 280, ум.од.
+0,52**
+0,60**
МА, мкмоль/л
+0,56**
+0,68**
ЕІ, %
+0,61**
+0,66**
Примечание: ** – вероятно различие между средними значениями p<0,05.
Установлено, что постоянное использова-
ние ГКС негативно влияет на морфофункцио-
нальное состояние печени. Базисное лечение ме-
тотрексатом в дозе более 15 мг / неделю досто-
верно ассоциируется с повышением уровня АЛТ,
АСТ, ГГТ, ЩФ, билирубина и негативно влияет
на жесткость паренхимы печени. Аналогичные
существенные взаимосвязи процессов переокси-
дация и эндогенной интоксикации констатирова-
ны у пациентов с РА и НАСГ постоянно исполь-
зовали ГКС и метотрексат в дозе более 15 мг
(табл. 3).
Известно, что состояние МПКТ является
показателем здоровья и проведено изучение каче-
ства костной ткани показало значительные ассо-
циации с постменопаузой (r=0,81), длительностью
заболевания (r=0,41), активностью воспалитель-
ного процесса DAS 28 (r=0, 62) и РФ (r=0,53).
Наряду с этим установлено, уменьшение МПКТ
ухудшает жесткость паренхимы печени. Получи-
ло дальнейшего подтверждения тот факт, что ис-
пользование ГКС постоянно (r=0,65) отрицатель-
но влияет на состояние МПКТ. На основе этого,
можно предположить, что болезненных препара-
ты при РА имеют существенно негативное влия-
ние на состояние МПКТ.
Выводы.
1. У пациентов с РА и НАСГ
нарушения морфофункционального состояния
печени достоверно ассоциируются с повышением
ИМТ, наличием постменопаузы у женщин, увели-
чением продолжительности РА и уменьшением
костной массы. 2. Установлено, что агрессивный
вариант течения РА с положительностью АО к
ЦЦП и РФ, а также в условиях активного течения
и постоянного использования ГКС и дозы МТ бо-
лее 15 мг демонстрирует достоверное ухудшение
функции печени по показателям АСТ, АЛТ, ЩФ,
ГГТ, билирубин, общий белок и его морфологи-
ческой структуре (ЖПП). 3. Продемонстрировано,
что интенсификация процессов переоксидация и
эндогенной интоксикации существенно взаимо-
связаны с ростом ИМТ больных, наличием
постменопаузы у женщин и агрессивного течения
РА (по DAS 28 положительностью за АД до ЦЦП
и РФ), увеличением продолжительности болезни,
постоянным использованием ГКС и метотрексата
в дозе более 15 мг.
Перспективы дальнейших исследований
заключаются в изучении патогенетических фак-
торов влияния на изменения морфофункциональ-
ного состояния печени у больных РА с целью
ранней диагностики НАСГ.
Литература:
1. Mc Cullough A. J. The epidemiology and risk
factors of NASH // Hepatology. – 2013. – Vol. 58, N
5. – P.1644–54.
2. Kundu S, Ghosh P, Datta S, Ghosh A,
Chattopadhyay S, Chatterjee M. Oxidative stress as a
potential biomarker for determining disease activity
in patients with Rheumatoid Arthritis. Free Radic
Res. 2012; 46:1482–1489.
3. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al.
Rheumatoid arthritis classification criteria: an
American College of Rheumatology/ European
League Against Rheumatism collaborative initiative.
Ann. Rheum. Dis. 2012; 69: 1580–1588
4. Kalpakcioglu В. The interrelation of glutathione
reductase,
catalase,
glutathione
peroxidase,
superoxide dismutase, and glucose-6-phosphate in the
С.И. Смиян, Л.В. Данькив, У.С. Слаба, О.С. Маховска, В.И. Кородюк
Биология ва тиббиёт муаммолари 2017, №4 (97) 103
pathogenesis of rheumatoid arthritis / B.
Kalpakcioglu, K. Senel // Clin. Rheumatology. –
2014. – Vol. 27(2). – Р. 141–145.
5. Veselinovic M, Barudzic N, Vuletic M, Zivkovic
V, Tomic-Lucic A, Djuric D, et al. Oxidative stress in
rheumatoid arthritis patients: relationship to diseases
activity. Mol Cell Biochem. 2014; 391:225–232.
6. Яременко О.Б. Влияние коморбидности и си-
стемных проявлений ревматоидного артрита на
эффективность и переносимость лечения синте-
тическими базисными препаратами / О.Б. Яре-
менко, А.М. Микитенко // Укр. ревмотол. ж. –
2015. – № 59 (1). – С. 28–35
7. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т.
Диагностика неалкогольной жировой болезни пе-
чени с использованием методов неинвазивного
скрининга населения // Врач. – 2010. – № 12. –
С.13–19.
8. Показатели про- и антиоксидантной системы в
крови больных ревматоидным артритом и си-
стемной красной волчанкой / Д. Випартене, Л.
Ясювеличуте, Б. Буткене [и др.] // Терапевт. арх. –
2012. – № 6. – С. 10-14.
9. Amital H, Arnson Y, Chodick G, Shalev V.
Hepatotoxicity rates do not differ in patients with
rheumatoid arthritis and psoriasis treated with
methotrexate.
Rheumatology
(Oxford).
2009;48(9):1107.
10. Kasimov S. et al. Haemosorption In Complex
Management Of Hepatargia //The International
Journal of Artificial Organs. – 2013. – Т. 36. – №. 8.
– С. 548.
11. Tang K. T, Hung W.T, Chen Y. H, et al.
Methotrexate is not associated with increased liver
cirrhosis in a population-based cohort of rheumatoid
arthritis patients with chronic hepatitis B. Sci. Rep.
2016;6, 22–37.
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ ВЛИЯНИЯ НА
РАЗВИТИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОГО
СТЕАТОГЕПАТУ У ПАЦИЕНТОВ С
РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
С.И. СМИЯН
1
, Л.В. ДАНЬКИВ
2
, У.С. СЛАБА
1
,
О.С. МАХОВСКА
2
, В.И. КОРОДЮК
3
1 - ДВНЗ «Тернопольский государственный
медицинский университет имени И.Я. Горбачев-
ского МЗ Украины», г. Тернополь, Украина
2 - КЗ ТОР «Тернопольская университетская
больница», г. Тернополь, Украина
3 - Тернопольская областная коммунальная
клиническая психоневрологическая больница,
г. Тернополь, Украина
Сочетание ревматоидного артрита и неалко-
гольного стеатогепатита может иметь неблаго-
приятное прогностическое значение для качества
жизни пациентов. Установить взаимосвязи между
течением, методами лечения РА и морфофункци-
ональным состоянием печени, костной системы,
липидного обмена, интенсивности перекисного
окисления липидов в условиях сочетания РА и
НАСГ. Пациентам было проведено обследование,
включавшее изучение морфофункционального
состояния печени, костной системы, липидного
спектра крови, синдрома пероксидами и эндоток-
семии. Корреляционное взаимодействие между
количественными переменными рассчитывали с
использованием коэффициента Пирсона. Для
оценки взаимосвязи между признаками использо-
вали корреляционный анализ с расчетом коэффи-
циента ранговой корреляции Спирмена (r).
Ключевые слова:
ревматоидный артрит;
неалкогольный стеатогепатит; антиоксидант-
ная система защиты; перекисное окисление ли-
пидов; жесткость печеночной паренхимы.
