STOMATOLOGIYA
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОМОЧЕВИНЫ В
КАЧЕСТВЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
СРЕДСТВА
Болтабаев У. А.,
Абдувакилов Ж.У.
Ташкентский государственный
стоматологический институт
Резюмеси
Адмашинган бензоилизотиоцианатларни а-а-
минокислоталарвабирламчи гетерох,алк,али амин-
лар билан реакцияси асосида тиомочевинани янги
хрсилалари
синтез
к,илинди.Урганилган
ти-
омочевина хрсилалари орасидан 1-(4-нитробен-
зоил)-3-(4-антипиринил) тиомочевина препарати
яллигланишга к,арши энг юк,ори фаолликга эгали-
ги аникданди. Ушбу препаратни стоматологияда
парадонтитни даволашда ва тиббиётда яллигла-
нишга к,арши дори восита сифатида куллаш учун
чукур урганиш тавсиф этилди.
Summary
The new thiourea derivatives were synthesized on the basis
of the reaction of substituted benzoil isothiocyanates with ct-
amino acids and primary heterocyclic amines. It was established,
that among the studied thiourea derivatives, the pre-paration of
1- (4-nitrobenzoyl) -3- (4-antipyrinyl) thiourea showed the
highest anti-inflammatory activity. It was recommended further
in-depth study of this drug for use in dentistry for the treatment
of periodontitis and in medicine as anti-inflammatories.
Ключевые слова:
галоген и нитрозамещенные бен-
зоилизотиоцианаты,
о-аминокислоты,
п-аминобензол-
сульфокислота, с 2-аминопиридин, 4-ами-нопиридин,
4-аминоантипирин, диметилформамида (ДМФА), про-
изводные
тиомочевины,
1-(4-нитробензоил)-3-(4-ан-
типиринил)
тиомочевина,противовоспалительная
ак-
тивность, формалин, серотонин, гистамин, каррагенин,
нитрат серебра.
В настоящее время в качестве противовоспалительных
средств применяются производные пиразола, индола,
салициловой, антраниловой и алкановых кислот, препараты
золота, глюкокортикоиды и многие другие. Однако, при
применении этих средств не всегда проявляется
выраженный терапевтический эффект, весьма часто
наблюдаются побочные явления и тяжелые осложнения [1-
4].
По данным фармакологов введение галогенов и нитро-
групп в пара-положении ядра бензоилизотиоцианатов
усиливает
физиологическую
(в
том
числе
противовоспалительную) активность замещенных бен-
зоилтиомочевины. Эти данные согласуются с теорией
двухточечного взаимодействия препаратов, которая ис-
пользуется для объяснения биологической активности этих
веществ [5,б].В связи с этим нами разработана новая
стратегия исследования противовоспалительных препа-
ратов, включающая тонкий органический синтез в ряду
производных тиомочевины и оценку их фармакологических
свойств.
Материалы и методы
С целью поиска биологически активных веществ среди
производных тиомочевины, а также изучения зависимости
проявляемых эффектов от строения соединений, нами
синтезированы новые производные тиомочевины на основе
реакции хлор-, бром-, йод- и нитрозамещен- ных
бензоилизотиоцианатов с о-аминокислотами и п-
аминобензолсульфокислотой, с 2-амино-пиридином, 4-
аминопиридином, 4-аминоантипирином в среде ди- метил-
формамида (ДМФА)согласно разработанной нами методике
[7-8]:
Строение впервые полученных соединений под-
тверждено элементным анализом и спектральными
данными, такими как ИК-, ПМР-спектроскопия и хрома- то-
масс-спектрометрия.
Чистоту соединений контролировали методом тон-
кослойной хроматографии на пластинках SilufolUV-254 в
различных системах растворителей, проявляли парами йода.
Синтезированные вещества представляют собой
кристаллы, горьковатого вкуса и своеобразного запаха,
практически нерастворимые в воде, но хорошо растворимые
в органических растворителях и растительных маслах.
22
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТОМАТОЛОГИЯ
Для изучения противовоспалительной активности
испытанию подвергались свыше 40 вновь синтезированных
производных тиомочевины [9-11].
Исследования проводились на 800 белых крысах, массой
140-250 г, 500 белых мышах, массой 18-24 г, 72 кроликах,
массой 1880-4000 г и 26 кошках, массой 2000- 4000 г.
Противовоспалительная активность новых веществ, как
правило, изучалась на моделях артритов, вызываемых
различными флогогеннымиагентами, такими как формалин,
серотонин, гистамин, каррагенин, нитрат серебра и др
[12,13].
В качестве эталона для сравнения результатов иссле-
дования были использованы известные противовоспа-
лительные средства - бутадион (100 мг/ кг), а в отдельных
сериях экспериментов амидопирин (100 мг/кг), вольта- рен
(15 мг/кг), индометацин (10 мг/кг) и ибупрофен (50 мг/кг), так
как, по данным работ [14,15] и по результатам наших
исследований, эти препараты в указанных дозах проявляют
наиболее выраженную противовоспалительную активность.
Для правильной оценки противовоспалительного
эффекта новых производных тиомочевины изучили их
острую токсичность. Эти исследования проводили на белых
мышах массой от 18 до 24 г. Каждую дозу испытывали на 6
животных. Исследуемое вещество вводили перорально и
подкожно. За поведением животных наблюдали в течении
24 часов.
Цифровой материал подвергнут статистической об-
работке методом Стьюдента - Фишера и Личфильда - Уи-
лкоксона.
Результаты и обсуждение
Наиболее высокую противовоспалительную активность
проявили 9 соединений, а также выявлено, что исследуемые
вещества проявляют низкую токсичность (табл. 1).
Из приведенных данных (табл. 1) видно, что по влиянию
на острый воспалительный отек лапки крыс, вызванный
формалином, исследуемые производные тиомочевины по
противовоспалительной активности превосходят бутадион.
Среди производных тиомочевины наибольшей активностью
обладают препараты I, II, III, IV, VIII. Они по способности
тормозить развитие острого воспалительного отека
превосходят бутадион в 1.8-2.4 раза.
Исходя из того, что среди исследованных производных
тиомочевины наиболее высокую противовоспалительную
активность проявил препарат 1-(4-нитробен- зоил)-3-(4-
антипиринил)тиомочевина (Vlll)[16] и будучи наименее
токсичным,
он
был
подвергнут
углубленному
фармакологическому исследованию.
Таблица 1. Противовоспалительная активность и от-
носительная токсичность производных тиомочевины
№
Соединение
Доза,
мг/кг
Противовос-
палительная
активность, %
Токсич-
ность,
ЛД
50
, мг/
кг
1
Ы-(п-хлорбензоил)-1\1 '-(карбок-
сиэтил (тиомочевина (I)
50
100
200
42.9
66.0
57.7
>1500
2
Ы-(м-йодбензоил)-М'- метионил-
тиомочевина (II)
50
100
71.6
79.1
>1500
3
Ы-(м-йодбензоил)-М'-триптофа-
нилтиомочевина (III)
50
100
69.9
46.6
> 2000
4
N,N-6Hc(n-6poM6eH3OHa)-N',N'-
цистинил-бистиомочевина (IV)
50
100
49.4
60.2
> 2000
5
1-(п-хлорбензоил)-3-(4-суль- фа-
фенил)тиомочевина (V)
50
38.9
>920
6
1-(п-нитробензо- ил)-3-(4-суль-
фафенил) тиомочевина (VI)
50
45.3
>1530
7
1-(п-хлорбензоил)-3-(4-анти- пи-
ринил)тиомочевина (VII)
50
57.6
> 3040
8
1-(п-нитробензоил)-3-(4-анти- пи-
ринил)тиомочевина (VIII)
50
100
62.2
57.6
> 3700
9
1-(п-хлорбензоил)-3-(1,3,4-три-
азолил-1 (тиомочевина (IX)
50
42.2
> 2400
11 Бутадион
50
32.4
>430
12 Индометацин
10
35.1
>47
13 Вольтарен
10
41.9
>370
1.
Влияние препарата VIII на каррагениновое вос-
паление
Изучение
влияния
профилактического
введения
отобранного соединения на острый воспалительный отек
лапок крыс, вызванный каррагенином, показало что
препарат VIII, начиная с дозы 10 мг/кг вызывает
статистически достоверное снижении интенсивности
развития отека лапок по отношению к контролю (табл.2).
2.
Влияние препарата VIII на формалиновое, се-
ротониновое и гистаминовое воспаление
Сходные результаты с вышеописанным (1.) получены и в
других сериях экспериментов, где изучалось влияние VIII на
интенсивность развития воспалительного отека, вызванного
формалином, серотонином, гистамином (табл.З).
3.
Влияние препарата VIII на экссудативную фазу
воспаления
В опытах на крысах с экспериментальным перитонитом
установлено, что VIII вызывал довольно значитель-
23
STOMATOLOGIYA
Таблица 3. Влияние 1-(п-нитробензоил)-3-(4-антипиринил)тиомочевины (VIII), вольтарена и бутадиона на воспаление, вызванное
различными флогогенными агентами (р< 0,05)
Пре
па
ра
т
До
за
, мг
/кг
Ко
ли
че
ств
о ж
ив
от
ны
х
в гру
пп
е
Средний прирост объема лапоку крыс (мл) и массы ампутированных лапок у мышей (мт) от исходного уровня (I) и
противовоспалительный эффект (%) по отношению к контролью (II)
Лечебный у мышей
Профилактический у крыс
формалин
формалин
серотонин
гистамин
I
II
I
II
I
II
I
II
VIII
10
6
65 + 2.1
13.5*
0.57 + 0.02
18.6
0.29 + 0.02
41.4
0.31+0.01
61.3
VIII
25
6
47 + 2.8
34.4
0.49 + 0.03
30.0
0.15+0.01
70.1
0.4 + 0.02
50.0
VIII
50
6
40 + 2.1
48.8
0.32+0.02
54.3
0.2+0.01
60.9
0.41+0.03
48.8
VIII
100
6
36 + 3.6
54.3
0.28 + 0.03
60.0
0.28 + 0.02
44.8
0.58 + 0.01
27.5
Вольтарен
10
6
37 + 5.5
49.9
0.43+0.03
38.6
0.24 + 0.02
51.7
0.46 + 0.02
42.5
Бутадион
50
6
51+6.2
31.6
0.48 + 0.03
31.4
0.32+0.03
36.8
0.63 + 0.03
21.3
р > 0,05
Таблица 2. Влияние профилактического введения 1-(п-
нитробензоил)-3-(4-анти-пиринил)тиомочевины (VIII) и
некоторых известных противовоспалительных
средств на каррагениновое воспаление (р< 0,05)
Препараты
До
за
, мг
/кг
Ко
ли
че
ств
о ж
ив
от
ны
х в
гр
уп
пе
Средний объем лапок
крыс, мл
При
ро
ст
об
ъе
ма
ла
по
к п
о
от
но
ше
ни
ю
к и
сх
од
но
му
уро
вн
ю,
мл
Про
ти
во
во
сп
ал
ит
ел
ьн
ая
акт
ив
-
но
сть
,%
до
Через 4 часа
после
Инъекции каррагенина
Контроль -
6
0.57 + 0.03 1.31+0.07
0.74 + 0.02
0
VIII
5
6
0.59 + 0.04 1.27 + 0.07 0.68 + 0.04
8.1*
VIII
10
6
0.55 + 0.03 1.12 + 0.06 0.57 + 0.03
23.0
VIII
25
6
0.58 + 0.04 1.04 + 0.06 0.46 + 0.02
37.8
VIII
50
6
0.56 + 0.03 0.84 + 0.05 0.28 + 0.03
62.2
VIII
100
6
0.56 + 0.03 0.93 + 0.06 0.37 + 0.03
50.0
Вольтарен 10
6
0.55 + 0.03 0.98 + 0.05 0.43+0.04
42.0
Индомета-
цин
10
6
0.57 + 0.04 1.05 + 0.06 0.48 + 0.02
35.9
Бутадион 50
6
0.54 + 0.03 1.04 + 0.07 0.50 + 0.03
32.4
р > 0,05
ное снижение экссудации. Наиболее высокое противо-
воспалительное действие наступало от дозы 50 мг/кг, хотя
достоверного различия между дозами 25, 50 и 100 мг/кг не
наблюдалось. Исследуемое производное тиомочевины на
модели асептического перитонита оказывало выраженное
антиэкссудативное действие и по активности превосходило
вольтарен в 1.9 и бутадион в 3.0 раза.
4.
Влияние препарата VIII на пролиферативную фазу
воспаления
По методике Selye наблюдалось четкое тормозящее
влияние VIII на экссудативную и пролиферативную фазы
воспаления. Установлено, что препарат VIII обладал до-
вольно выраженным антипролиферативным действием. Оно
довольно четко проявлялось и на модели воспаления с
имплантацией «ватных шариков». Под влиянием препарата
в дозах 25 и 50 мг/кг наблюдалась статистически достоверная
задержка образования гранулемы.
5.
Влияние препарата VIII на течение «адъювантного
артрита»
Изучена эффективность препарата VIII в предотвра-
щении или уменьшении выраженности экспериментальных
артритов у животных. Наиболее удобной для этих целей
является модель адъювантного артрита, так как
воспроизводимость данной модели мало зависит от се-
зонных колебаний, пола, питания.
Наблюдения показали, что в контрольной группе
симптомы заболевания появились в среднем на 7-10 сутки
после индукции полного адъюванта Фрейнда (ПАФ).
В начальном периоде первичная воспалительная
реакция возникла в виде отека и покраснения. Через 8-13
дней от начала заболевания суставной синдром достигал
максимальной тяжести, что проявлялось тяжелым
полиартритом со значительным нарушением двигательной
активности. Кроме суставов, нередко отмечалось поражение
межпозвоночных сочленений, что
24
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТОМАТОЛОГИЯ
придавало хвосту характерную четкообразную форму.
Развитие артрита сопровождалось выпадением шерсти,
ринитом, диареей. Начиная с 19-22 дня после индукции ПАФ,
наблюдался регресс симптомов, и к 30 дню наступала
стойкая деформация вовлеченных в процесс суставов.
Введение VIII с профилактической целью (с момента
инокуляции ПАФ по 14 день) существенно влияло на течение
«адъювантного артрита». Так, в опытной группе артрит
начинался позднее, снижалась заболеваемость животных,
была ниже и «тяжесть суставного синдрома», что было
отчетливее заметно при повышении дозы препарата (табл.4).
Введение VIII с лечебной целью (с 10 по 22 день после
инокуляции ПАФ) умеренно снижало «тяжесть суставного
синдрома», хотя достоверной разницы с контролем не было.
Таблица 4. Влияние 1-(п-нитробензоил)-3-(4-антипи-
ринил) тиомочевины (VIII), вольтарена и бутадионана
течение «адъювантного артрита»
Препараты
Доза,
мг/кг
День начала
заболевания
«Тяжесть» суставного синдрома в
баллах
Профилактиче-
ское действие
Лечебное
действие
Контроль
-
8.3 ±0.4
9.4 ±0.8
11.6±1.8
VIII
5
9.1 ±1.2*
9.3 ±1.0*
11.0 ±0.8*
VIII
10 10.3±1.5*
7.4 ±1.6*
10.8 ±0.6*
VIII
25 11.1 ±2.2*
49 ±1.5
9.8 ±0.6*
VIII
50 14.7±1.4
4.1 ±1.0
8.6 ±0.9*
VIII
100 15.2±3.4*
3.9 ±1.8
8.9 ±1.0*
Вольтарен
10 12.8 ±1.2*
5.0 ±1.6
6.5±5.1*
Бутадион
50 11.1 ±1.0
6.0 ±1.2
8.4 ±0.9*
* р> 0,05 (по отношению к контролю
6.
Влияние препарата VIII на проницаемость ка-
пилляров
Изучение влияния препарата на проницаемость ка-
пилляров показало, что время появления синего пятна на
месте нанесения ксилола даже в контрольной группе
изменялось в зависимости от времени введения трипановой
сини. Это объясняется относительно поздним рас-
познаванием пятна на фоне слабого окрашивания всей кожи
животного из-за длительной циркуляции красителя в крови.
Анализируя данные эксперимента (табл.5), отмечено
увеличение времени появления синего окрашивания, что
свидетельствует
о
большей
степени
подавления
проницаемости капилляров под влиянием VIII по сравнению
с бутадионом.
Следует отметить и теоретическую значимость ре-
зультатов скрининга производных тиомочевины, так как
прослеживается определенная зависимость противо-
воспалительной активности исследуемых соединений от их
химической структуры. В частности, соединения VII и VIII, в
молекуле которых в положении 3 тиомочевины имеется 4-
антипиринил,
проявили
наибольшую
противовоспалительную активность. Довольно выраженную
противовоспалительную активность проявили также
соединения I, II, III, IV, в молекуле которых имеются
аминокислотные остатки и соединения V и VI, в молекуле
которых имеется остаток серной кислоты, проявили также
высокую биологическую активность.
Таким образом, экспериментами установлено, что по
способности подавлять на различных моделях экспери-
ментальное воспаление препарат превосходит известные
противовоспалительные
препараты
-
вольтарен,
индометацин, бутадион и амидопирин. Выражение угнетает
отдельные фазы воспаления (экссудативную и про-
лиферативную), вызванные внутрибрюшинным введением
нитрата серебра и подкожной имплантацей «ватных
шариков».
Профилактическое введение этого препарата стати-
стически достоверно.
Таблица 5. Влияние 1-(п-нитробензоил)-3-(4-антипири-
нил) тиомочевины (VIII) и бутадиона на время
появления «синего пятна»
Препараты
Доза,
мг/кг
Время появления «синего пятна» в минутах через
5 минут
30 минут
60 минут
после внутривенного введения красителя
Контроль
-
40 ±0.5
49 ±0.2
7.8 ±0.7
VIII
10
5.9 ±0.3
6.3 ±0.4
10.4 ±0.5
VIII
25
7.7 ±0.4
8.3 ±0.2
15.3±0.9
VIII
50
6.1 ±0.6
6.9 ±0.4
11.2±0.8
Бутадион
50
4.3 ±0.3*
5.6 ±0.2
1.3 ±0.3*
* р> 0,05 (по отношению к контролю)
Профилактическое введение этого препарата ста-
тистически достоверно уменьшает «тяжесть суставного
25
STOMATOLOGIYA
синдрома» при «адъювантном артрите» и в этом отношении
препарат сравним с вольтареном и бутадионом.
Имеет сравнительно низкую токсичность и обладает
значительной широтой противовоспалительного действия.
Выводы
1.
Впервые синтезированы новые производные тио-
мочевины на основе реакции галоген- и нитрозамещен- ных
бензоилизотиоцианатов с о-аминокислотами и первичными
гетероциклическими аминами.
2.
Исследованы противовоспалительная активность и
острая токсичность 40 новых соединений и выявлено, что
среди них 9 веществ проявляют высокую активность и
низкую токсичность;
3.
Наиболее
высокую
противовоспалительную
активность проявил препарат-1-(п-нитробензо- ил)-3-(4-
антипиринил) тиомочевина (VIII) и его можно рекомендовать
для дальнейшего углубленного изучения в целях
применения в стоматологии для лечения парадонтита, и в
медицине - в качестве противовоспалительного средства;
4.
При низкой токсичности новые вещества по проти-
вовоспалительной активности в 1.8-2.4 раза превосходят
известный препарат бутадион;
5.
Установлено, что наличие и совокупность серосо-
держащих остатков о-аминокислот, скелета тиомочевины и
галогенов и нитро-группы в ароматическом ядре бензоила
приводит к повышению противовоспалительной активности
и снижению токсичности соединений;
6.
Установленные закономерные связи между хи-
мическим строением и противовоспалительной активностью
в ряду производных тиомочевины, видимо, открывают
новые возможности для целенаправленного синтеза более
совершенных антифлогистических препаратов.
6.
Whihhtmat Е, Setterfield G. Biochemistry and physiology of plant growth
substances//J. Gorton University Ottawa. -1967. -P 67-69.
7.
Балтабаев У.А., Джураев А.Д., Махсумов А.Б. Новые производные тиомо-
чевины и их биологическая активность 7/Жур.Химия и химическая тех-
нология. -2007. -№1. -С.23-26.
8.
Балтабаев У.А., Джураев А.Д., Еаджиева Х.С.Реакции фенилизотио-циана-
та с а-аминокислотами 7/Жур.Химия и химическая технология-2008. -№1.
-С. 39-42.
9.
Азимов РИ. Противовоспалительная активность некоторых новых
производных ароилтиомочевины. Автореф.дис ................. канд.мед.наук. -
Ташкент.-1990.-15с.
10.
Балтабаев У.А., Джураев А.Д., Назимова И.Э.Синтез экологически чистых
производных тиомочевины, тиокарбаматов и их биологическая актив-
ность//Республиканская научно-техническая конференция «Нетра-ди-
ционные химические технологии и экологические проблемы». -Фергана. -27-
28.11.2015.-С.21-22.
11.
Балтабаев У.А., Жураев А.Ж., Хидирова Б.О.Синтез и противовоспа-ли-
тельная активность производных тиомочевины/7Жур. Биббиётдаянги кун.
-№3-4(15-16)2016. -С. 94-97.
12.
Западнюк В.И., Безверхняя И.С. Побочные действия лекарств у по-жилых
людей как отражение измененных фармакокинетики и фармакоди-на-
мики:Обзор//Врач.дело.-1988. -№4. -С. 14-19.
13.
Зупанец В.И., Дороговоз С.М., Бездетно Н.В. Влияние глюкозамина и ан-
тиэкссудативный эффект нестероидных противовоспалительных
средств 7/Фармакол. итоксикол. -1991. -№2. -С. 61-63.
14.
Рожкова В.Н., Диберман Л.М. Сравнительная оценка действия некоторых
нестероидных противовоспалительных средств в эксперименте и клинике
77Фармакол. итоксикол. -1983. -№5. -С. 79-82.
15.
Сигидин П.А., Шварц Б.П., Диберман С.С., Арзамасцев А.П. Лекарственная
терапия воспалительного процесса.-М.: Медицина,-1988.-160 с.
16.
Ас
1630254.
1-(4-нитробензоил)-3-(4-антипиринил)-тиомочевина,
проявляющая противовоспалительную активность 7 Махсумов А.Б,
Балта-баев У.А., Закиров У.Б., Азимов Р.И., Мехманов М.С., Фатеева Е.Н. -
Заявл. 24.05.89; №4695728; опубл. 22.10.90.
Список литературы
1.
Дорминонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит. -
М.гМедицина,-1981.-176с.
2.
Степанюк БИ., Столярчук А.А., Мевх АД. Влияние бензофуро-каина на
острое воспаление у крыс и активность простагландин - синтета-
sbiinvitto7/Фармакол. итоксикол.-1990. -№2. -С. 66-68.
3.
Бухтарева БА., Еринус Ф.П., Даниленко В.Ф. Структура и противо-воспа-
лительная активность амидов изоникотиновой и никотиновой кислот
//Хим.-фарм. журн. -1998. -№ 11. -С. 30-31.
4.
Chezzi Р, Melillo G., Meazza С., Differential contribution of В and S isomers in
ketoprofen anti-inflammatory activitufole of cytokine modulation 7/3. Parrnacol.
Exp. (her. -1998. -Dec. 287(3). -P. 1048-1055.
5.
Кадыров 9.Ш., Симонов В.Д., Семенов B.A. Машинный поиск химических
препаратов с заданными свойствами. - Е: Фан, -1989. -С. 164
ИНФОРМАЦИЯ +
НА САЙТЕ
С другими материалами по теме
стоматологии вы можете ознакомиться
обратившись к разделу «Наука»: «Научные доклады, семинары, статьи»
26
