МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
УДК 615.276
ШУКУРЛАЕВ КАДИР
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СВОЙСТВ
ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ТИОКАРБАМАТА
14.00.25 - фармакология
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Ташкент - 2007
2
Работа выполнена в Ташкентской медицинской академии и еѐ Ур-
генчском филиале
Официальные оппоненты:
1. Доктор медицинских наук В.Н.Сыров
2. Доктор медицинских наук А.А.Вахабов
3. Доктор медицинских наук А.А.Абдусаматов
Ведущая организация
- Ташкентский фармацевтический институт
Защита диссертации состоится “____”________2007 года в “____”
часов на заседании специализированного совета Д 087.01.01 при Ташкент-
ской медицинской академии (700047, Ташкент, ул.Мусаханова, 103).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентской ме-
дицинской академии
Автореферат разослан “_____”____________2007 года.
Ученый секретарь
специализированного совета,
доктор медицинских наук, профессор
М.Ш.КАРИМОВ
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Большинство заболеваний сопровождается
воспалительной реакцией. Широко распространены и заболевания, в пато-
генезе которых воспаление играет ведущую роль, в частности ревматоло-
гические. В фармакологической коррекции воспалительного процесса
наибольшее распространение получили нестероидные противовоспали-
тельные препараты (НПВП), вызывающие меньше побочных явлений и
осложнений, чем гормональные противовоспалительные средства.
НПВП являются наиболее широко и часто назначаемой группой лекар-
ственных средств, когда необходимо уменьшить воспаление, понизить
температуру или ослабить боль [Рогов В.А.и др., 1993; Hawkey Ch. J.,
2002; Насонов Е.Л., 2005; Зупанец И.А., Туляков В.А., 2005; Хохлов А.Л.
и др., 2005].
В большинстве стран мира НПВП регулярно принимают 10-20% лиц
старше 65 лет [Насонов Е.Л., 2003; Moore N., 2003].
Несмотря на высокую эффективность НПВП, их использование все
же ассоциируется с широким спектром побочных реакций [Шварц Г.Я.,
Сюбаев Р.Д., 1988; Мавлянов И.Р., 2002; Насонов Е.Л., 2005; Сединкин
А.А. и др., 2005], связанных в большинстве случаев с поражением желу-
дочно-кишечного тракта [Hawkey C., Wight N., 2001; Мавлянов И.Р. и др.,
2004; Насонов Е.Л и др., 2005], печени [Rodrigo L. еt al., 2002; Каратеев
А.Е., Насонова В.А., 2004], почек [Singla A.K. еt al., 2000; Мавлянов И.Р.,
Болтаев Б.Ш.,
2004;], кожи [Тринус Ф.П. и др., 1987; Насонова В.А., 2000].
Гастродуоденальные осложнения наблюдаются у 39-46% пациентов, регу-
лярно принимающих НПВП [Griffin M.R., 2000; Дыдыкина И.С.и др.,
2002; Каратеев А.Е. и др., 2005; Исаков В.А., 2005;]. За 1991 г в США было
зарегистрировано 7600, а в Великобритании 1700 смертей, наступивших в
связи с систематическим приемом НПВП, а расходы на лечение побочных
эффектов НПВП (гастропатий и их осложнений) в общей сложности пре-
высили 4 млрд. долларов в год [Шостак Н.А., и др., 2000; Kumar S., 2003].
Гастротоксическое действие основных применяющихся НПВП (не
менее 50 различных по структуре действующих веществ и несколько ты-
сяч созданных на их основе препаратов) связано с тем, что механизм их
противовоспалительного действия обусловлен подавлением продукции
простагландинов в результате блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ).
При этом блокируется не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, необходимая для
нормального функционирования слизистой желудка. От гастротоксическо-
го действия полностью не свободны даже самые современные НПВП, бо-
лее избирательно подавляющие ЦОГ-2 [Цветкова Е.С., 2004; O’Dell J.R.,
2004; Насонов Е.Л., 2005; Fleishman K.M., 2005]. Поэтому изыскание но-
вых высокоактивных и малотоксичных противовоспалительных препара-
тов по-прежнему являются весьма актуальной проблемой современной
фармакологии и медицины.
4
В течение многих лет сотрудниками кафедры фармакологии совмест-
но с кафедрой биоорганической и биологической химии бывшего Первого
Ташкентского государственного медицинского института (ныне Ташкент-
ской Медицинской Академии) проводятся комплексные исследования по
целенаправленному поиску и изучению новых синтетических нестероид-
ных противовоспалительных средств, не обладающих гастротоксично-
стью. Несколько таких препаратов (фенсулкал, фентриазолин, дихлотазол
и бензкетазон) успешно внедрены в практическую медицину [Каршиев
Д.Н. и др., 2000; Закиров А.У. и др., 2002; Закиров У.Б. и др., 2005].
Поэтому мы сочли целесообразным продолжить эти исследования в
ряду ранее не изученных производных тиокарбамата и тиомочевины.
Цель исследования
заключается в изучении противовоспали-
тельных и некоторых других фармакологических свойств, а также токсич-
ности нового производного тиокарбамата (шифр УБ-421) и тиомочевины
(шифр БИК-15), отобранных после скрининговых исследований среди ря-
да соединений из этой группы и обосновании возможности использования
их в условиях клиники.
Задачи исследования
:
1. Изучить влияние препаратов УБ-421 и БИК-15 на артриты, вы-
званные различными раздражающими веществами, а также на отдельные
фазы (экссудативную и пролиферативную) воспаления в сравнении с не-
которыми известными противовоспалительными средствами.
2. Выявить некоторые стороны механизма противовоспалительного
действия УБ-421 и БИК-15.
3. Изучить влияние УБ-421 и БИК-15 на порог болевой чувствитель-
ности и температуру тела.
4. Изучить влияние УБ-421 и БИК-15 на течение язв желудка.
5. Изучить острую, хроническую токсичность, эмбриотоксические,
тератогенные, канцерогенные и кумулятивные действия УБ-421 и БИК-15.
Новизна работы
Впервые изучалась противовоспалительная активность и токсич-
ность 20 новых производных тиокарбамата и тиомочевины. Выявлены
препараты: производное тиокарбамата - 1,3-бис (n-хлорбензоил-
тиокарбамоил)-урацил (шифр УБ-421) и производное тиомочевины – N-
(м-йодбензоил)-N
1
-метионил-тиомочевина (шифр БИК-15), обладающие
большой широтой противовоспалительного действия, изучены их проти-
вовоспалительная активность, некоторые стороны механизма действия,
фармакологические свойства и токсикологические характеристики.
Установлено, что новые производные тиокарбамата и тиомочевины
проявляют выраженный противовоспалительный эффект. Наиболее актив-
ные из них УБ-421 и БИК-15 способны подавлять артриты, вызванные
различными раздражающими агентами (формалин, каррагенин) и медиа-
торами воспаления (серотонин, гистамин, простагландин Е
2
), а также адъ-
5
ювантом Фрейнда (адъювантный артрит). УБ-421 и БИК-15 влияют как на
экссудативную, так и на пролиферативную фазы воспаления.
Выявлено, что механизм противовоспалительного действия УБ-421
и БИК-15 является сложным и обусловлен их способностью понижать по-
вышенную проницаемость капилляров, подавлять активность кининовой
системы крови и фермента гиалуронидазы, наличием антагонизма к меди-
аторам воспаления, антиоксидантными свойствами, и связан с корой
надпочечников.
Показано, что УБ-421 и БИК-15 обладают и некоторыми жаропони-
жающими и анальгетическими свойствами, однако, они менее выражены,
чем их противовоспалительный эффект.
УБ-421 и БИК-15 в дозах, проявляющих противовоспалительный
эффект, оказывают выраженное противоязвенное действие при экспери-
ментальной язве желудка, вызванной иммобилизацией, что следует рас-
сматривать как преимущество их перед некоторыми известными противо-
воспалительными средствами.
УБ-421 и БИК-15 имеют весьма низкую токсичность и значительную
широту противовоспалительного действия, не оказывают существенного
влияния на вегетативную иннервацию, артериальное давление и дыхание.
При длительном применении (в течение 6-месяцев) не оказывают отрица-
тельного влияния на гистоморфологию внутренних органов и тканей, кро-
ветворение, не вызывают местнораздражающего, эмбриотоксического, те-
ратогенного и канцерогенного эффектов.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Выявленные закономерности между химическим строением и анти-
флогистическим действием в ряду изученных соединений будут способ-
ствовать целенаправленному созданию более совершенных противовоспа-
лительных препаратов.
Результаты проведенных исследований показали, что препараты УБ-
421 и БИК-15 обладают противовоспалительной активностью, в целом не-
сколько превосходящей известные препараты индометацин и бутадион.
При многократном введении препараты не вызывают раздражения слизи-
стой оболочки желудочно-кишечного тракта, чем они выгодно отличаются
от многих известных противовоспалительных средств. Таким образом, УБ-
421 и БИК-15 имеют значительную широту противовоспалительного дей-
ствия и в качестве потенциальных противовоспалительных средств могут
представлять практический интерес.
Материалы по препарату УБ-421 представлены в Фармакологиче-
ский комитет МЗ РУз (№29/01-12 от 28.04.06г) для получения разрешения
на клинические испытания в качестве нового противовоспалительного
средства для перорального применения в виде таблеток.
Приоритет проведенных исследований подтвержден 2 патентами
РУз.
Основные положения, выносимые на защиту:
6
1. Новые производные тиокарбамата и тиомочевины характеризуют-
ся низкой токсичностью и выраженной противовоспалительной активно-
стью.
2. По способности подавлять асептические (на различных моделях) и
иммунологические (адъювантный) артриты, а также экссудативную и про-
лиферативную фазы воспаления УБ-421 и БИК-15 превосходят бутадион и
индометацин.
3. Механизм противовоспалительного действия новых препаратов
является сложным и связан с их антагонизмом к медиаторам воспаления
(гистамин, серотонин, простагландин Е
2
, кинины), подавлением повышен-
ной проницаемости сосудов, активности гиалуронидазы, перекисного
окисления липидов и связан с корой надпочечников.
4. Препараты УБ-421 и БИК-15 обладают болеутоляющим и жаро-
понижающим свойствами.
5. Изученные препараты имеют низкую токсичность, не раздражают
слизистую пищеварительного тракта и не оказывают эмбриотоксического,
тератогенного и канцерогенного действий.
6. Новые производные тиокарбамата и тиомочевины – перспектив-
ный класс соединений для целенаправленного синтеза более совершенных
противовоспалительных препаратов.
Апробация работы.
Материалы настоящей работы доложены на
Республиканской научной конференции “Проблемы охраны здоровья ма-
тери и ребенка в экологических условиях Приаралья” (Ургенч, 1995), Рес-
публиканской научно-практической конференции “Актуальные проблемы
современной медицины и вопросы подготовки высококвалифицированных
кадров” (Бухара, 1995), научно-практической конференции Медицинского
центра УрГУ “Актуальные вопросы медицины” (Ургенч, 1998), VI между-
народном медицинском конгрессе в Тернополе (Украина, 2002), V между-
народном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2003),
Республиканской научной конференции «Актуальные проблемы экспери-
ментальной и клинической фармакологии» (Ташкент, 2004), 3 съезде мор-
фологов Узбекистана (Самарканд, 2004), Республиканской научной кон-
ференции посвященной юбилею акад. К.А.Зуфарова (Ташкент, 2005),
межкафедральной конференции Ургенчского филиала Ташкентской меди-
цинской академии (Ургенч, 2005).
Публикация результатов исследования.
По теме диссертации
опубликованы 38 научных работ, в том числе 20 в различных журналах.
Объѐм и структура диссертации.
Диссертация изложена на 225
страницах, иллюстрирована 43 таблицами, 23 рисунками и состоит из вве-
дения, обзора литературы, материала и методов исследования, собствен-
ных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации и
указателя литературы, включающего 181 источник из Узбекистана и стран
СНГ и 110 иностранных источников.
7
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Исследовали резорбтивное действие, острую токсичность и проти-
вовоспалительную активность 20 новых производных тиокарбамата и
тиомочевины, синтезированных на кафедре бионеорганической и биоло-
гической химии бывшего I-ТашГосМИ (ныне Ташкентская Медицинская
Академия) профессорами У.А.Балтабаевым и А.Г.Махсумовым.
Все эти соединения представляют собой желтоватый порошок, горь-
коватого вкуса и своеобразного запаха, хорошо растворимые в органиче-
ских растворителях. (табл. 1)
Исследования проводили на 670 белых мышах обоего пола смешан-
ной популяции массой 18 - 24 г, 1744 белых крысах обоего пола смешан-
ной популяции массой 140 - 250 г, 240 кроликах обоего пола породы
шиншилла массой 1880 - 4000 г и 8 кошках обоего пола массой 2000 -
4000г.
Испытуемые соединения вводились через рот в виде взвеси на ара-
вийской камеди или на 3%-ном крахмальном клейстере. УБ-421 вводили в
дозах 50, 100 и 200 мг/кг, БИК-15 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг.
В качестве эталона для сравнения результатов исследований были
использованы известные и наиболее широко применяемые в практической
медицине противовоспалительные средства бутадион (в дозе 100 мг/кг) и
индометацин (10 мг/кг). По литературным данным (Рожкова Н.В., Комен-
дантова М.В., 1983), и по результатам наших предварительных исследова-
ний, эти препараты в указанных дозах проявляют выраженную противо-
воспалительную активность.
Антифлогистическое действие производных тиокарбамата и тиомо-
чевины изучали на моделях экспериментальных артритов, вызванных
субплантарным введением небольшого количества (0,1-0,2 мл) раствора
формалина (1%), каррагенина (1%), серотонина (0,2%), гистамина (0,1%),
и простагландина Е
2
(0,1%). Противовоспалительная активность соедине-
ний оценивалась по разнице объема лапок контрольных и подопытных
крыс или по разности массы ампутированных лапок мышей (под эфирным
наркозом).
8
Испытуемые вещества вводились внутрь по известной схеме в зави-
симости от характера воспроизводимого воспалительного процесса. Так,
при формалиновом артрите у мышей препараты вводили за 20 минут до
инъекции формалина и по одному разу в сутки в течение 7 дней после вве-
дения. Величину отека у мышей определяли взвешиванием ампутирован-
ных (под эфирным наркозом) через 7 дней после инъекции формалина
задних лапок на уровне коленного сустава. У крыс объем лапок измеряли
перед введением раздражителя, а затем через 3, 6, 24 часа и далее по од-
ному разу в сутки в течение 7 дней. При воспалениях, вызванных карраге-
нином, гистамином, серотонином и простагландином Е
2
, исследуемые ве-
щества вводили внутрь по определенной схеме за 72, 48, 24 и 2 часа до
инъекции флогогенных агентов. Онкометрию проводили до введения фло-
гогенных агентов, через каждый час в течении 6 часов и через 24 часа по-
сле их введения.
Проведены также эксперименты по изучению влияния соединений
УБ-421 и БИК-15 на течение “адъювантного артрита”, вызванного класси-
ческим способом (Дроговоз С.М. и др., 2002).
Влияние исследуемых препаратов на экссудативную фазу воспале-
ния изучали на модели асептического перитонита, вызванного у мышей
введением 0,2% раствора серебра нитрата в количестве 1 мл в брюшную
полость.
Противоэкссудативную активность препаратов оценивали по разни-
це в количестве экссудата у контрольных и подопытных животных. Пре-
параты вводили внутрь однократно за 20 минут до воспроизведения пери-
тонита.
Для одновременной оценки влияния исследуемых препаратов на
эксудативные и пролиферативные процессы изучали по методике Selye
(1953). Препараты вводили: УБ-421 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг и БИК-15 в
дозах 25, 50 и 100 мг/кг внутрь по одному разу в день в течение 7 дней. На
8-ой день гранулемный мешок отсепарировали, отсасывали экссудат
шприцом, взвешивали массу гранулемного мешка во влажном виде, затем
высушивали при температуре 70
О
С до постоянной массы и снова взвеши-
вали (в сухом виде), измеряли количество экссудата.
Для выяснения некоторых сторон механизма противовоспалитель-
ного действия препаратов в отдельных сериях экспериментов изучали их
влияние на воспаление у адренал-эктомированных животных (Кабак Я.М.,
1945; Flower R.J.et al., 1986), на повышенную проницаемость капилляров
(Монакова К.Н., 1954), на чувствительность сосудов к кининовой системе
сыворотки крови (Пасхина Г.В., 1970), на активность фермента гиалуро-
нидазы (Матусис И.И., Матусис З.Е., 1951), а также на процессы перекис-
ного окисления липидов (Владимиров Ю.А.и др., 1976; Андреева М.И.и
др., 1988; Гаврилов В.Г., Мишкорудная М.И., 1983).
Влияние препаратов на течение язв желудка изучали по методу при-
нудительной иммобилизации (Аничков С.В. и др., 1969). Эксперименты
9
проводились на крысах. Исследуемые препараты вводили внутрь с помо-
щью металлического зонда в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг. Учет язвенных
поражений желудка производили следующим образом: подсчитывали чис-
ло животных с язвами, общее число язв, число язв на одно животное (сте-
пень изъязвления), определяли площадь изъязвления и индекс Паульса.
Влияние препаратов на болевую чувствительность изучали на кры-
сах методом механического раздражения хвоста крыс (Сангайло А.К.,
1962).
Влияние препаратов на температуру тела изучали у интактных жи-
вотных и с лихорадочной реакцией, которую вызывали внутрибрющин-
ным введениям коровьего молока. Ректальную температуру измеряли
электротермометром (ТПЭМ-1).
При изучении взаимодействия исследуемых препаратов со снотвор-
ными средствами у мышей были использованы: хлоралгидрат, 300 мг/кг,
этаминал-натрий, 50 мг/кг и гексенал, 70 мг/кг, а с аналептиками - кора-
зол, 90 мг/кг; кофеин, 420 мг/кг.
Влияние соединений на симпатическую и парасимпатическую ин-
нервацию, дыхание, артериальное давление изучали на кошках под нембу-
таловым (90-100 мг/кг) наркозом.
Резорбтивное действие и острая токсичность изучались на белых
мышах при однократном пероральном введении.
При длительном введении препаратов (ежедневно в течение 6 меся-
цев) особое внимание было уделено общему состоянию, массе животных и
картине периферической крови. После декапитации под эфирным нарко-
зом для гистологических исследований брали кусочки внутренних орга-
нов, эндокринных желез, различных отделов головного мозга (эти иссле-
дования проведены под руководством д.м.н., проф. Р.И.Исраилова, за что
выражаем ему признательность).
Местнораздражающее, эмбриотоксическое, тератогенное и канцеро-
генное действия препаратов изучали по известным методам в соответствии
с требованиями Фармкомитета МЗ РУз.
Полученные данные (цифровой материал) обрабатывали с использо-
ванием стандартного пакета статистических программ Microsoft Excel
(Microsoft Corporation, 1983-2001). Сравнение средних проводили с ис-
пользованием t-критерия Стьюдента (нулевая гипотеза опровергалась на
5%-ом уровне значимости (Р<0,05)). Величины LD
50
вычисляли методом
пробит анализа с использованием таблиц Личфилда и Уилкоксона.
Результаты исследования и их обсуждение.
На модели асептического артрита, вызванного формалином, новые
производные тиомочевины и тиокарбамата в испытанных дозах проявляли
определенное противовоспалительное действие, которое выражалось
уменьшением интенсивности развития отека лапок у крыс (табл. 2). При
этом препараты оказывали более выраженный эффект в дозах 100 и 200
1 0
мг/кг. Среди них наиболее активными были производные тиокарбамата
(УБ-421) и тиомочевины (БИК-15), далее следует БИК-39 и БИК-116.
Относительно низкой активностью обладали БИК-17, БИК-146, УБ-
226, УБ-282, УБ-400, УБ-401. Остальные соединения занимают среднее
положение. Следует заметить, что большинство из испытанных соедине-
ний по противовоспалительному эффекту превосходят бутадион. В связи с
этим препараты УБ-421 и БИК-15 отобраны для последующего более по-
дробного изучения их специфических, некоторых других фармакологиче-
ских и токсикологических свойств.
Установлено, что УБ-421 и БИК-15 являются малотоксичными со-
единениями: пероральное введение более 3000 и 2000 мг/кг соответствен-
но не приводило к гибели животных.
Специфическое действие препаратов УБ-421 и БИК-15 исследовали
на моделях артритов, вызванных различными раздражителями.
В первой серии опытов изучали влияние препаратов на течение
формалинового артрита на мышах. При этом средний прирост массы ам-
путированных лапок на 7-й день лечения препаратами УБ-421 в дозе 50
мг/кг и БИК-15 в дозе 25 мг/кг был немного меньше, чем показатели кон-
трольных животных. В более высоких дозах они заметно превосходили
препараты сравнения. Так, противовоспалительный эффект УБ-421 в дозе
100 мг/кг составлял 35,8%, БИК-15 в дозе 50 мг/кг 37,0 %. Эффективность
бутадиона в аналогичных условиях равнялась 23,1% в серии опытов с УБ-
421 и 29,5% в серии опытов с БИК-15 (эксперименты по исследованию
препаратов УБ-421 и БИК-15 проводились в разных местах, поэтому при
изучении каждого препарата были отдельные контрольная, бутадионовая и
индометациновая группы).
Дальнейшее увеличение дозы УБ-421 (200 мг/кг) и БИК-15 (100
мг/кг) приводило к существенному усилению наблюдаемого эффекта (54 и
59,3%).
В опытах на крысах при формалиновом артрите препараты УБ-421 и
БИК-15 оказывали более выраженное противовоспалительное действие.
При этом УБ-421 в дозе 50 мг/кг задерживал развитие воспаления на
27,2%, а БИК-15 в дозе 25 мг/кг - на 25,2%. С повышением дозы их актив-
ность резко возрастала. Эффективность бутадиона и индометацина в этих
условиях была равна соответственно 29,4 и 43,3% в серии с УБ-421, 28,4 и
46,8% соответственно в серии с БИК-15 (табл.3).
Препараты УБ-421 и БИК-15, как на мышах, так и на крысах в зна-
чительной степени подавляют формалиновое воспаление и в этом отноше-
нии они превосходят бутадион и индометацин в 2.5; 1.7 и 2.5; 1.5 раза со-
ответственно.
1 1
1 2
1 3
В последующих опытах в качестве флогогенного раздражителя были
использованы гистамин, каррагенин, серотонин и простагландин Е
2
. В
этих условиях УБ-421 и БИК-15 проявляли более высокую противовоспа-
лительную активность, чем бутадион и индометацин (табл.4).
Примерно такие же данные были получены при изучении влияния
УБ-421 и БИК-15 на течение асептических артритов, вызванных карраге-
нином, серотонином, гистамином и простагландином Е
2
.
Известно, что противовоспалительные средства широко применяют-
ся при ревматоидных поражениях суставов. В связи с этим, мы изучали
влияние исследуемых соединений на течение "адъювантного артрита". Ре-
зультаты экспериментов показали, что в контрольной группе симптомы
заболевания появились в среднем на 7-10 сутки после индукции полного
адъюванта Фрейнда (ПАФ). При этом течение и симптоматика этого арт-
рита были более или менее схожи с картиной, описанной в литературе
(Дроговоз С.М.и др., 2002). В начальной стадии первичная воспалительная
реакция возникала в виде отека и покраснения, чаще одной, реже двух ко-
нечностей, а также в месте введения ПАФ. Через 8-13 дней от начала забо-
левания (18-22 дня после инокуляции ПАФ) суставной синдром достигал
максимальной тяжести, что проявилось тяжелым полиартритом со значи-
тельным нарушением двигательной активности. При этом отмечалась
прямая зависимость тяжести суставного синдрома от времени начала за-
болевания - чем раньше начинался артрит, тем тяжелее он протекал. Наря-
ду с поражением суставов, часто отмечалось поражение межпозвоночных
сочленений, что придавало хвосту характерную четкообразную форму.
Артрит сопровождался у животных ринитом, диареей и выпадением шер-
сти.
Начиная с 19-22-дня, после индукции ПАФ, наблюдался регресс
симптомов и к 30-дню наступала стойкая деформация вовлеченных в про-
цесс суставов.
Применение УБ-421 и БИК-15 с профилактической целью (с момен-
та инокуляции ПАФ по 14-день) значительно влияло на течение “адъ-
ювантного артрита”. Так, в опытных группах артрит начинался позднее,
снижалась заболеваемость животных, была ниже и тяжесть суставного
синдрома.(табл.5).
Из приведенных в этой таблице данных можно заключить, что испы-
туемые препараты в условиях профилактического и лечебного введения
снижали “тяжесть суставного синдрома” и оказывали выраженное поло-
жительное действие и в этом отношении превосходили бутадион.
Результаты проведенных исследований показали, что УБ-421 и БИК-
15 подавляют развитие как асептических, так и инфекционных артритов.
1 4
1 5
1 6
Как известно, в начальной фазе воспаления наиболее выраженным
компонентом воспалительного процесса является экссудация. В этой фазе
в ответ на воздействие повреждающего агента возникают сосудистые
нарушения, которые приводят к развитию воспалительного отека, выходу
из сосудистого русла в окружающую ткань жидкой части крови и еѐ фор-
менных элементов.
Поэтому мы изучали влияние УБ-421 и БИК-15 на асептический пе-
ритонит, вызываемый раствором серебра нитрата. Установлено, что испы-
туемые препараты, УБ-421, начиная с дозы 50 мг/кг, а БИК-15 с дозы 25
мг/кг статистически достоверно уменьшали количество экссудативной
жидкости в брюшной полости по сравнению с контролем (рис.1). Так, УБ-
421 в дозах 100 и 200 мг/кг снижал содержание перитонеальной жидкости
на 69,2 и 82,2% соответственно. В аналогичных условиях антиэкссудатив-
ное действие бутадиона и индометацина составило 56,6 и 59,2% соответ-
ственно. В серии опытов с БИК-15 это соединение в дозах 50 и 100 мг/кг
уменьшало количество экссудата на 42,3 и 58,6% соответственно, а бута-
дион и индометацин на 32,0 и 47,8% соответственно. Как видно, УБ-421 и
БИК-15 по антиэкссудативной активности заметно превосходят индомета-
цин и особенно бутадион.
Один из важных критериев оценки противовоспалительного дей-
ствия препаратов является изучение их влияния на пролиферативные про-
цессы в очаге воспаления.
Одновременное изучение влияния исследуемых препаратов на экс-
судативные и пролиферативные процессы (на крысах, в опытах по Селье)
показали, что УБ-421 и БИК-15 значительно уменьшают количество экс-
судата в гранулемном мешке.
Если в серии опытов с УБ-421 объѐм экссудата в гранулемном меш-
ке у животных контрольной группы составлял в среднем 1,11
0,089 мл, то
у подопытных животных, которым вводили УБ-421 в дозах 50, 100 и 200
мг/кг, количество экссудата в гранулемном мешке равнялось 0,60
0,014;
0,48
0,008 и 0,36
0,014 мл, соответственно. В идентичных условиях у жи-
вотных, получавших бутадион и индометацин, количество экссудата в
гранулемном мешке составляло 0,58
0,024 и 0,55
0,015 мл соответствен-
но.
В серии опытов с БИК-15 объѐм экссудата в гранулемном мешке у
животных контрольной группы составлял в среднем 1,65
0,016 мл. У под-
опытных животных, получавших БИК-15 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг коли-
чество экссудата в гранулемном мешке равнялось 1,30
0,025; 0,87
0,014 и
0,66
0,011 мл соответственно дозам. В идентичных условиях у животных,
получавших бутадион и индометацин, количество экссудата в гранулем-
ном мешке составляло 1,15
0,015 и 0,99
0,034 мл соответственно. Следо-
вательно, УБ-421 по выраженности торможения
1 7
1 8
интенсивности экссудации превосходит бутадион и индометацин в 1,4 и
1,3 раза, а БИК-15 - в 1,9 и 1,5 раза, соответственно.
Испытуемые препараты существенно угнетают и пролиферативные
процессы. Результаты исследований показали, что под влиянием препара-
тов УБ-421 и БИК-15 достоверно уменьшалась масса как влажной, так и
высушенной гранулемы (табл.6).
Так, УБ-421 в дозе 50 мг/кг, уменьшает прирост массы влажных гра-
нулѐм на 29,9%, в дозе 100 мг/кг - на 40,3% и в дозе 200 мг/кг - на 52,3%
по сравнению с контрольной группой. В аналогичных условиях эффектив-
ность бутадиона и индометацина равнялась 34,4 и 37,4%. БИК-15 (в дру-
гой серии опытов) в дозах 25, 50 и 100 мг/кг уменьшал массу гранулемной
ткани на 20,1%; 42,8 и 47,9%, соответственно. В аналогичных условиях
эффективность бутадиона и индометацина равнялась26,8 и 36,0% соответ-
ственно.
Под влиянием УБ-421 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг прирост массы
гранулемной ткани после еѐ высушивания уменьшался на 32,2; 42,9 и
54,3%. Бутадион и индометацин в этой серии опытов снижали прирост
массы высушенной гранулемы на 26,5 и 38,6%. Под влиянием БИК-15 в
дозах 25, 50 и 100 мг/кг прирост массы гранулемной ткани после еѐ высу-
шивания уменьшался на 18,2; 37,1 и 41,6%, соответственно дозам, а бута-
дион и индометацин – на 24,7 и 37,7% соответственно.
Таким образом, УБ-421 и БИК-15 обладают выраженным противо-
воспалительным действием, подавляя как экссудативную, так и пролифе-
ративную фазы воспаления и по этим показателям они превосходят бута-
дион и индометацин.
Механизм антифлогогенного действия нестероидных противовоспа-
лительных средств до настоящего времени окончательно не установлен.
Предполагается, что эти вещества проявляют антагонизм в отношении
"медиаторов воспаления", угнетают активность гиалуронидазы и мигра-
цию лейкоцитов, понижают проницаемость сосудов, мембраны лизосом,
иммунные реакции, а также влияют на гипофиз-адреналовую систему и на
ряд других факторов (Дзяк Г.В., 1997; Vane J.R., Botting R.V., 1997; Насо-
нов Е.Л., 2000; Демина О.В. и др., 2002).
При изучении влияния УБ-421 и БИК-15 на отдельные звенья воспа-
лительного процесса было установлено, что в основе противовоспалитель-
ного действия этих препаратов лежит ряд причин. Так, в специальной се-
рии экспериментов было показано, что у адреналэктомированных живот-
ных противовоспалительный эффект изучаемых препаратов ниже, чем у
интактных животных. При этом УБ-421 в наиболее эффективной дозе (200
мг/кг) и БИК-15 (100 мг/кг) подавляли формалиновое воспаление у адре-
налэктомированных животных на 7,4 и 44,4% соответственно, а у интакт-
ных животных их активность составляла 61,5 и 71,3% соответственно. В
аналогичных условиях бутадион проявлял приблизительно одинаковую
активность как у
1 9
2 0
интактных животных (33% в серии с УБ-421 и 28,4% в серии с БИК-15),
так и у адреналэктомированных животных (30,8% в серии с УБ-421 и
24,9% в серии с БИК-15).
В динамике развития воспалительного процесса важную роль игра-
ют сосудистые реакции и при этом повышение проницаемости сосудистой
стенки является одной из решающих в возникновении, течении и исходе
воспалительной реакции (Клебанов Б.М., 1992). Применение противовос-
палительных средств приводит к снижению проницаемости капилляров и
уменьшению развития воспалительного процесса (Шварц Г.Я.и др., 1988;
Люфт С., 1994; Насонов Е.Л., 2000).
Изучение влияния УБ-421 и БИК-15 на проницаемость сосудистой
стенки показало, что время проявления синего окрашивания на коже кро-
ликов контрольной группы при нанесении ксилола через 5 минут после
внутривенного введения трипанового синего равнялось в среднем
5,03
0,12 мин в серии опытов с УБ-421 и 4,18
0,11 мин в серии с БИК-15.
С течением времени оно несколько удлинялось и через 30 мин после вве-
дения краски составляло 5,37
0,04 мин в серии с УБ-421 и 5,14
0,09 мин в
серии с БИК-15, а через 60 мин появление пятна наблюдалось спустя
5,52
0,23 мин в серии с УБ-421 и 7,54
0,12 мин в серии с БИК-15.
Результаты опытных групп животных, которым предварительно
вводили препараты УБ-421 и БИК-15, значительно отличались от данных
контрольных групп. Так, нанесение ксилола, через 5 мин после введения
трипанового синего, окрашивание кожи у кроликов, получавших УБ-421 в
дозе 50 мг/кг наступало в среднем через 6,33
0,07 мин, в дозе 100 мг/кг
через 6,94
0,24 мин, в дозе 200 мг/кг через 7,41
0,40 мин. При повторной
пробе, через 30 мин, появление окрашивания кожи отмечалось через
6,54
0,28; 7,5
0,29; и 8,0
0,39 мин, а спустя 60 мин это время составило
7,12
0,36; 8,35
0,33; 9,16
0,38 мин соответственно дозам.
У животных, получавших БИК-15 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг после
нанесения ксилола через 5 мин после введения трипанового синего окра-
шивание кожи у кроликов появлялось в среднем через 7,42
0,09 мин;
8,0
0,26 и 9,37
0,17 мин соответственно дозам. Через 30 мин время появ-
ления окрашивания было 9,26
0,08; 9,32
0,15 и 11,64
0,45 мин, спустя 60
мин это время составило 11,12
0,14; 11,48
0,10 и 13,75
0,19 соответ-
ственно.
У животных, которым предварительно вводили бутадион, время по-
явления синего пятна после нанесения ксилола через 5мин равнялось
6,20
0,07 мин в серии с УБ-421 и 7,38
0,04 мин в серии с БИК-15, через 30
мин - 6,61
0,41 мин и 9,27
0,16 мин соответственно, а через 60 мин после
введения краски этот показатель был равен 7,40
0,35 мин и 10,9
0,17 мин
соответственно.
2 1
Сравнение этих данных показывает, что препараты УБ-421 и БИК-15
более выражено понижают повышенную сосудистую проницаемость, чем
бутадион.
В патогенезе воспалительной реакции определенную роль играет
кининовая система, с помощью которой можно воспроизвести ряд компо-
нентов воспалительного процесса. Проведенные исследования, в этом
направлении, показали, что испытуемые препараты сильно подавляют
чувствительность сосудов к действию кининов. Если в группе контроль-
ных животных выход красителя из капилляров и формирование синего
пятна на коже кроликов имело место при внутривенном введении кинин-
содержащей сыворотки крови в разведении 1:50 000, то у животных, полу-
чивших УБ-421 в дозе 100 мг/кг, прокрашивание кожи наблюдалось при
разведении сыворотки 1:240, а в дозе 200 мг/кг в разведении 1:120. Под
влиянием БИК-15 формирование синего пятна на коже кроликов происхо-
дило при введении кининсодержащей сыворотки крови, разведенной в со-
отношении 1:240 (при дозе 50 мг/кг) и 1:120 (при дозе 100 мг/кг).
Бутадион вызывал прокрашивание кожи в разведении сыворотки
1:320, а у животных, получивших индометацин, появление синего пятна
на коже отмечалось в разведении сыворотки крови 1:180.
Сопоставление полученных результатов свидетельствует о том, что
по этому виду действия УБ-421 и БИК-15 значительно превосходят бута-
дион и индометацин. Вместе с тем, эти данные, полученные при изучении
влияния испытуемых препаратов на гистаминовое, серотониновое и про-
стагландиновое воспаления, указывают на то, что УБ-421 и БИК-15 прояв-
ляют отчетливый антагонизм по отношению к “медиаторам воспаления”, и
что механизм противовоспалительного действия в определенной степени
связан с их антигистаминовым, антисеротониновым, антипростагландино-
вым и антикининовым свойствами.
Известно, что гиалуроновая кислота в тканях выполняет барьерную
функцию и ее расщепление гиалуронидазой приводит к распространению
воспалительного процесса. В специальной серии опытов было показано,
что УБ-421 и БИК-15 обладают довольно высокой антигиалуронидазной
активностью. При внутрикожном введении трипанового синего с гиалуро-
нидазой (лидазой) животным контрольной группы площадь распростране-
ния краски в коже составляла в среднем 333,3
9,74 мм
2
в серии с УБ-421 и
308,8
7,68 мм
2
в серии с БИК-15.
Введение этой смеси животным, предварительно получившим пре-
параты УБ-421 и БИК-15, приводило к достоверному уменьшению разме-
ров образующегося пятна. Так, препарат УБ-421 в дозе 50 мг/кг уменьшал
пятно до 297,3
1,45 мм
2
(на 10,9%), в дозе 100 мг/кг - до 232,3
1,02 мм
2
(на 30,4%) и в дозе 200 мг/кг - до 189,0
1,05 мм
2
(на 43,3%). У подопыт-
ных животных, которым вводили препарат БИК-15 в дозах 25, 50 и 100
2 2
мг/кг, площадь пятна уменьшалась до 218,5
6,28 мм
2
(на 28,2%),
197,5
6,56 мм
2
(на 36,5%), 138,3
8,29 мм
2
(на 55,1%) соответственно.
В аналогичных условиях антигиалуронидазная активность бутадио-
на и индометацина составляла соответственно 32,0 и 36,7% (в серии с УБ-
421) и 30,11 и 41,28% соответственно в серии с БИК-15.
Известно, что противовоспалительные средства обладают антиокси-
дантными свойствами (Эммануэль Н.М.и др., 1989; Насонов Е.Л. и др.,
2005).
В связи с этим мы изучали влияние УБ-421 и БИК-15 на процессы
перекисного окисления липидов (ПОЛ) при хроническом воспалении, т.е.
у крыс с адъювантным артритом.
Установлено что, на 14-й день после инъекции ПАФ ПОЛ усилива-
лось в 2 раза по сравнению с показателями у интактных животных. При
этом, концентрация одного из конечных продуктов реакции ПОЛ - мало-
нового диальдегида (МДА) увеличилась в 3,4 раза, ДК
233
в 1,6 раза, хеми-
люминесценции (ХЛ) в 2,1 раз (рис.2), а активность антиоксидантных
ферментов СОД и КТ, напротив, понизилась на 50% и 44,5% соответ-
ственно (рис.3).
Под влиянием УБ-421 и БИК-15 уровень МДА снижается в 2,2 и 2,3
раза, ДК
233
в 1,6 и 1,7 раза, а ХЛ в 1,9 и 1,7 раз соответственно. Активность
антиоксидантных ферментов увеличилась: СОД на 214,3% и 228,5%, а КТ
на 263,3% и 257,1% соответственно (см. рис.2 и 3).
В аналогичных условиях под влиянием бутадиона уровень МДА
снижается в 1,55 раза, ХЛ в 1,5 раза, ДК
233
в 1,4 раза. Под влиянием индо-
метацина уровень МДА снижается в 2,4 раза, ДК
233
в 1,9 раз, а ХЛ в 1,9
раз. Активность антиоксидантных ферментов увеличилась: СОД на 178,5%
и 242,8%, а КТ на 204,1% и 271,4% для бутадиона и индометацина соот-
ветственно (см. рис.2 и 3).
Таким образом, как видно из этих данных, что УБ-421 и БИК-15 со-
ответственно в 1,4 и 1,5 раза сильнее снижают уровень МДА, чем бутади-
он и равны индометацину. Уровень ХЛ исследуемые соединения снижают
сильнее бутадиона в 1,3 и 1,1 раза и сопоставимы в этом отношении с ин-
дометацином. В отношении СОД УБ-421 и БИК-15 были активнее бута-
диона соответственно в 1,1 и 1,2 раза и аналогичны индометацину. Для КТ
УБ-421 и БИК-15 были активнее бутадиона соответственно в 1,1 и 1,2 раза
и не уступали индометацину.
Приведенные выше факты говорят о том, что механизм антифлоги-
стического действия производных тиокарбамата и тиомочевины является
сложным и обусловлен их антагонизмом с медиаторами воспаления, сни-
жением сосудистой проницаемости, подавлением активности фермента
гиалуронидазы и перекисного окисления липидов, а также связан с корой
надпочечников.
2 3
2 4
Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, УБ-
421 и БИК-15 также обладают некоторыми болеутоляющим и жаропони-
жающим свойствами. УБ-421 в дозе 200 мг/кг повышает порог болевой
чувствительности на 30,5%, а БИК-15 в дозе 100 мг/кг на 35,4%.
Исследуемые препараты в указанных выше дозах не оказывают
влияния на температуру тела интактных животных, но у крыс с лихора-
дочной реакцией, вызванной внутрибрюшинным введением коровьего мо-
лока, значительно (на 0,9-1,1
о
С) понижают температуру тела.
В результате изучения действия УБ-421 и БИК-15 на другие органы
и системы установлено, что они в дозах, оказывающих выраженный про-
тивовоспалительный эффект, способствуют некоторому удлинению сно-
творного действия гексенала, этаминал-натрия, хлоралгидрата и заметно
ослабляют судорожный эффект аналептиков (коразола и кофеина).
На фоне их действия не изменяется передача возбуждения на пери-
ферических М-холинергических и адренергических системах. Препараты
не вызывают каких либо закономерных изменений артериального давле-
ния и дыхания.
Исследуемые препараты имеют сравнительно низкую токсичность.
Так, ЛД
50
препарата УБ-421 при пероральном введении белым мышам со-
ставляла более 3000 мг/кг, а БИК-15 – более 2000 мг/кг. Вводить более вы-
сокие дозы препаратов не удалось из-за плохой растворимости этих со-
единений и ограниченности объѐма вводимых веществ. На этом основании
по классификации К.К.Сидорова (Сигидин Я.А. и др., 1988), препараты
УБ-421 и БИК-15 можно отнести к разряду малотоксичных соединений. В
то же время, согласно данным литературы (Сигидин Я.А. и др., 1988;
Шварц Г.Я., 1988; Baker D., 1986; Brooks P.M., 1988), при пероральном
применении у белых мышей ЛД
50
равна для бутадиона 430 мг/кг и для ин-
дометацина 47 мг/кг. Сопоставляя эти данные, можно заметить, что УБ-
421 в 7 раза менее токсичен, чем бутадион и в 64 раза, чем индометацин, а
БИК-15 в 4,6 раза менее токсичен, чем бутадион и в 42,5 раза, чем индоме-
тацин.
Сравнение этих данных показывает, что изученные нами препараты
являются малотоксичными, и в этом отношении имеют большое преиму-
щество перед бутадионом и индометацином.
Длительное (в течение 6 месяцев) введение препаратов УБ-421 и
БИК-15 крысам не оказывало отрицательного влияния на картину перифе-
рической крови, морфологию внутренних органов, эндокринных желез и
различных отделов головного мозга. Важно отметить и то, что препараты
не вызывают раздражения и изъязвления со стороны слизистых оболочек
пищеварительного тракта, не оказывают эмбриотоксического, тератоген-
ного и канцерогенного действия.
Как известно, большинство современных противовоспалительных
препаратов в процессе длительного применения, наряду с лечебным эф-
фектом, очень часто вызывают ряд осложнений, иногда весьма тяжелых.
2 5
Из нежелательных явлений, вызываемых ими, наиболее грозным является
обострение язв желудка и 12-перстной кишки, образование язв желудка,
скрытые и явные желудочно-кишечные кровотечения, гипофункция коры
надпочечников, вплоть до их атрофии, угнетение кроветворения, гепато-
токсическое и нефротоксическое действия, аллергические реакции раз-
личного характера, замедление процессов регенерации и другие (Chong P.
et al., 2002; Шостак Н.А. и др., 2003; Каратеев А.Е. и др., 2005).
Как было отмечено выше, УБ-421 и БИК-15 в отличие от многих со-
временных противовоспалительных средств не вызывают раздражения и
изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Более то-
го, в специально проведенных для выяснения этого вопроса эксперимен-
тах было установлено, что они в дозах, оказывающих противовоспали-
тельный эффект, обладают выраженным стимулирующим действием на
процесс регенерации при нейрорефлекторной модели язв желудка у крыс.
Противоязвенное действие УБ-421 и БИК-15 было отмечено на мо-
дели язв желудка, вызванных нейрорефлекторным способом - путем
“чрезвычайного” раздражения. Предварительное введение препаратов
предупреждало развитие язв у части животных, отмечено резкое снижение
степени изъязвления (более чем на 60%), существенно уменьшается также
площадь изъязвлений на 65% и индекс Паульса до 2-3 раз, по сравнению с
контрольной группой.
Препараты УБ-421 и БИК-15 не оказывают отрицательного влияния
на картину периферической крови, в том числе на выработку лейкоцитов.
Следует отметить и теоретическую значимость результатов скринин-
га производных тиокарбамата и тиомочевины, так как прослеживается
определенная зависимость противовоспалительной активности исследуе-
мых соединений от их химической структуры. В частности, соединение
УБ-421, полученное взаимодействием парахлорбензоилизотиоцианата с
урацилом, проявило наиболее высокую противовоспалительную актив-
ность. Видимо, это связано с совокупностью двух тиоамидных групп с
остатком урацила, а также присутствием хлора в пара-положении бензои-
ла.
При введении карбоксильной группы в молекулу урацила (соедине-
ния УБ-400 и УБ-401), противовоспалительная активность резко снижает-
ся до 11,2% и 31,7%, соответственно. Следует отметить, что замена хлора
на нитро-группу также приводит к понижению противовоспалительной
активности.
Соединение УБ-343 и БИК-116 получены реакцией борнеола с n-NO
2
БИТЦ и 2,4-динитроБИТЦ. УБ-343 проявляет противовоспалительную ак-
тивность 37,6%, а у БИК-116 противовоспалительная активность, более
ярко выражена и равна 66,2%. Отсюда можно заключить, что введение
второй нитрогруппы в орто-положении ароматического кольца бензоили-
зотиоцианатов повышает противовоспалительную активность в 1,8 раза.
2 6
Интересная закономерность получается у 1,3-дизамещенных тиомо-
чевин, полученных на основе α-аминокислот. Выявлено, что противовос-
палительная активность галогенсодержащих соединений уменьшается в
ряду: J>Br>Cl, а в процентном значении это выглядит так: 70,2% (БИК-
15)>61,9% (БИК-39)>34,8% (УБ-469). Противовоспалительная активность
хлорсодержащего соединения тиомочевины (УБ-469) почти одинакова с
нитросодержащим соединением тиомочевины (УБ-501).
Аналогичные изменения противовоспалительной активности наблю-
даются и в случае соединений, синтезированных реакцией 5-хлор-2-
аминопиридина с галоген- и нитрозамещенным бензоилизотиоцианатами.
ММ-110, содержащий два атома хлора в положении 2,4 в ароматическом
ядре, проявляет наиболее высокую противовоспалительную активность по
сравнению с ММ-77, ММ-121.
В целом, как видно из приведенных выше данных, наличие и сово-
купность тиоамидной группы скелета тиомочевины, галогенов в аромати-
ческом ядре, остатка урацила, аминокислот, борнеола приводят к повыше-
нию противовоспалительной активности соединений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, на основании вышеизложенного можно заключить,
что новые производные тиокарбамата и тиомочевины обладают низкой
токсичностью и высокой противовоспалительной активностью. По широте
противовоспалительного действия они значительно превосходят бутадион
и индометацин.
Все это позволяет охарактеризовать производные тиомочевины и
тиокарбамата как новые группы нестероидных противовоспалительных
препаратов.
Установлено, что механизм противовоспалительного действия пре-
паратов УБ-421 и БИК-15 в определенной мере обусловлен их антагониз-
мом к простагландинам и другим медиаторам воспаления, снижением ак-
тивности кининовой системы крови, торможением активности гиалурони-
дазы, уменьшением сосудистой проницаемости, антиоксидантной актив-
ностью, а также связан с активацией коры надпочечников. Кроме противо-
воспалительного действия им также присущи анальгетическое и жаропо-
нижающее действия (менее выраженные, чем их противовоспалительные
свойства), они ослабляют судорожный эффект коразола и кофеина и про-
лонгируют снотворное действие гексенала, этаминал-натрия и хлоралгид-
рата, не влияют на уровень артериального давления и на дыхание, адрено-
реактивные, М-холинореактивные структуры и не изменяют депрессорное
действие гистамина. Препараты УБ-421 и БИК-15 имеют низкую токсич-
ность, их пероральное введение в дозах более 3000 мг/кг (УБ-421) и более
2000 мг/кг (БИК-15) не вызывает гибели животных. Длительное (в течение
6 месяцев) введение УБ-421 и БИК-15 животным не оказывает отрица-
тельных влияний на картину периферической крови, морфологию внут-
2 7
ренних органов и разных отделов головного мозга. Препараты не облада-
ют местнораздражающими свойствами. Не оказывают кумулятивного, эм-
бриотоксического, тератогенного и канцерогенного действий. УБ-421 и
БИК-15 не только не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудоч-
но-кишечного тракта, а напротив, препятствуют ее язвенному поражению
при стрессе.
Вместе с тем, выявленные нами закономерности связи между хими-
ческой структурой и противовоспалительной активностью испытанных
нами соединений открывают новые перспективы для целенаправленного
создания более совершенных противовоспалительных средств в ряду про-
изводных тиомочевины и тиокарбамата.
Материалы по экспериментальному изучению противовоспалитель-
ных свойств УБ-421 под названием "Тиокарбамин" были переданы в Фар-
макологический комитет МЗ РУз для получения разрешения на клиниче-
ские испытания данного препарата (№29/01-12 от 28.04.06 г.). Аналогич-
ные данные будут представлены по препарату БИК-15 для его клиниче-
ской апробации.
В ы в о д ы
1.
Исследованы 20 новых производных тиокарбамата и тиомочевины.
Среди испытанных препаратов сравнительно активными по противо-
воспалительному действию и малотоксичными оказались 1,3-бис (n-
хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-метионил-
тиомочевина.
2.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина выраженно подавляют воспаление, вызываемое
введением различных раздражителей (формалина, серотонина, гиста-
мина, каррагенина, простагландина Е
2
) и по активности значительно
превосходят бутадион и несколько сильнее индометацина.
3.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина оказывают выраженное угнетающее влияние на
течение как экссудативной, так и пролиферативной фазы воспаления и
в этом отношении они активнее бутадиона и индометацина.
4.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина, как при профилактическом, так и при лечебном
введении оказывают выраженное положительное действие на течение
"адъювантного артрита" и в этом отношении превосходят бутадион и
индометацин.
5.
Механизм противовоспалительного действия 1,3-бис (n-хлорбензоил-
тиокарбамоил)-урацила и N-(м-йодбензоил)-N
1
-метионил-тиомочеви-
ны является сложным и обусловлен их антагонизмом к медиаторам
воспаления, способностью понижать повышенную проницаемость ка-
пилляров, подавлять активность кининовой системы крови и фермента
гиалуронидазы, снижать интенсивность перекисного окисления липи-
дов и повышать активность ферментов антиоксидантной системы, и
2 8
связан с корой надпочечников.
6.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил-N
1
-
метионил-тиомочевина обладают и некоторыми жаропонижающими и
анальгетическими свойствами, однако, они менее выражены, чем их
противовоспалительный эффект.
7.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил) -N
1
-
метионил-тиомочевина в дозах, проявляющих противовоспалительный
эффект, оказывают выраженное позитивное действие при эксперимен-
тальной язве желудка, вызванной иммобилизацией, что следует рас-
сматривать как преимущество их перед некоторыми известными проти-
вовоспалительными средствами.
8.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина в дозах, проявляющих противовоспалительный
эффект, не оказывают существенного влияния на вегетативную иннер-
вацию, артериальное давление и дыхание.
9.
1,3-бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина обладают низкой токсичностью и имеют значи-
тельную широту терапевтического действия. При длительном примене-
нии (в течение 6-месяцев) не оказывают отрицательного влияния на со-
став периферической крови и морфологию различных органов и тка-
ней.
10.
1,3 бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил и N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина не оказывают местнораздражающего, эмбрио-
токсического, тератогенного и канцерогенного действий.
Практические рекомендации
1.
Материалы по экспериментальному изучению 1,3-бис (n-хлорбензоил-
тиокарбамоил)-урацил (УБ-421) представлены в Фармакологический
комитет Министерства здравоохранения Республики Узбекистан для
рассмотрения возможности проведения его клинической апробации
(№29/01-12 от 28.04.06 г) в качестве высокоэффективного и малоток-
сичного противовоспалительного препарата «Тиокарбамин» для перо-
рального применения в виде таблеток. Аналогичные данные будут
представлены по препарату БИК-15 для его клинической апробации.
2.
Выявленные связи между противовоспалительной активностью и хими-
ческой структурой в изученных нами рядах соединений используются
для целенаправленного создания более совершенных препаратов среди
производных тиокарбамата и тиомочевины.
3.
Полученные результаты относительно производных тиокарбамата и
тиомочевины, являющихся новой группой противовоспалительных пре-
паратов, могут быть использованы в учебном процессе в медицинских и
фармацевтического ВУЗов по соответствующему разделу фармаколо-
гии.
2 9
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
I. В научных журналах:
1.
Балтабаев У.А., Шукуруллаев К.Ш. Тиомочевина ва тиокарбамат хоси-
лаларининг яллигланишга карши фаоллиги // Узбекистон тиббиѐт жур-
нали.-1998.-№6.- Б.95-98.
2.
Шукурллаев К.Ш., Алламов Э.Р., Изучение противовоспалительных
свойств нового производного тиомочевины // Вестник КК отд. АН
РУз.- 1999.- №3.- С.71-72.
3.
Маткаримов О.К., Шукурллаев К.Ш., Исследование противо-
воспалительных свойств нового производного тиокарбамата // Вестник
КК отд. АН РУз.-1999.-№4-5.- С.25-26.
4.
Закиров У.Б., Шукурлаев К.Ш., Каршиев Д.Н., Влияние нового произ-
водного тиокарбамата на течение экспериментальных артритов // Про-
блемы биологии и медицины. Сам. отд. АН РУз.-2000.- №2.- С.48-50.
5.
Шукурлаев К., Тешабоев Д.Ё., Тиокарбаматнинг янги унумининг ана-
лептиклар ва ухлатувчи воситалар билан узаро таъсири // Патология.
2000.- №2.- С.30-32.
6.
Шукурлаев К.Ш. Протизапальнi властивостi нового похiдного тiо-
карбамату // Вiсник наукових дослiджень.(Украина).- 2001.- №3.- С.
81-84.
7.
Закиров У.Б., Шукурлаев К.Ш. Противовоспалительные свойства ново-
го производного тиомочевины // Инфекция, иммунитет и фармаколо-
гия.- 2001.- №2.- С. 79-81.
8.
Шукурлаев К.Ш., Закиров У.Б. Изучение влияния нового произ-
водного тиокарбамата на течение экссудативных и пролиферативных
процессов воспаления//Инфекция, иммунитет и фармакология.- 2001.-
№2.- С.96-98.
9.
Шукурллаев К.Ш., Урунов Р.Х. Тиокарбамат янги хосиласининг,
анальгетик, антипиретик хоссалари ва меъданинг рефлектор яралари
кечишига таъсирини урганиш // Патология.- 2001.- №4.- С.33-35.
10.
Закиров У.Б., Шукурлаев К.Ш., Урунов Р.Х., Алламов Э.Р. Противо-
воспалительная активность нового производного тиокарбамата //
Журн. теоретической и клинической медицины.- 2002.- №1.- С.49-51.
11.
Шукурллаев К.Ш. Експериментальне вивчення протизапальных вла-
стивостей N- (М-йодбензоiл)-N-метiонiл тиосечовини // Медична
хiмiя.(Украина).- 2002.- №1.- С.37-41.
12.
Балтабаев У.А., Махсумов А.Г., Закиров У.Б., Бабаев И.Д., Шукурллаев
К. Противовоспалительная активность новых арил- и ароилтиомочевин
// Хим.-фарм. журн.(Москва).- 2002.- №2.- С.24-26.
3 0
13.
Закiров У.Б., Шукурлаев К.Ш., Урунов Р.Х. Вплив нових похiдних
триазолу i тiокарбамату на перебiг нейрорефлекторних виразок шлунка
// Вiснiк наукових дослiджень. (Украина).- 2002.- №1.- С.135-136.
14.
Шукруллаев К.Ш. Изучение влияния нового производного тиокар-
бамата на гистоморфологию органов и тканей у крыс в условиях дли-
тельного применения // Илм сарчашмалари журнали.- Урганч.– 2002.-
Махсус сон.- С.59-60.
15.
Шукурлаев К.Ш. Изучение некоторых сторон механизма противо-
воспалительного эффекта новых производных тиокарбамата и тиомо-
чевины при адьювантном артрите у крыс // Узбекистон фармацевтик
хабарномаси.-2003.- №3.- С.85-88
16.
Шукурлаев К.Ш. Скрининговое исследование противовоспалительной
активности некоторых производных тиокарбамата и тиомочевины //
Проблемы биологии и медицины. Сам. отд. АН РУз.-2004.- №1.- С.88-
91.
17.
Шукурлаев К.Ш. О механизме противовоспалительного действия про-
изводного тиомочевины // Инфекция, иммунитет и фармакология.-
2004.- №1.- С.168-170.
18.
Шукурлаев К.Ш. Взаимодействие нового производного тиомочевины
со снотворными средствами и аналептиками // Вестник КК отд. АН
РУз.- 2004.- №1-2.- С.33-34.
19.
Шукурлаев К.Ш., Балтабаев У.А., Махсумов А.Г., Бабаев И.Д. Проти-
вовоспалительная активность новых производных тиомочевины // Мед.
журн. Узбекистана.- 2004.- №3.- С.154-156.
20.
Шукурлаев К., Айзиков М.И., Закиров У.Б. Противовоспалительная,
анальгезирующая и жаропонижающая активность нового производного
тиомочевины // Фарм. вестник Узбекистана.- 2006.- №1.- С.66-70.
II. Сборники научных трудов
21.
Шукурлаев К.Ш., Бекчанов Б.Г., Ахмедов С.К., Мехманов М., Пулатов
Х.Х, Матякубова С.У., Джураева К.А. Противовоспалительная актив-
ность препаратов - производных тиомочевины // Фармакология физио-
логически активных веществ. - Ташкент, 1994.- С.112-113.
22.
Шукурлаев К.Ш., Бекчанов Б.Б., Ахмедов С.К., Матякубова С.У. Про-
тивовоспалительная активность нового производного тиокарбамата //
Фармакология физиологически активных веществ.- Ташкент, 1994.-
С.110-112.
23.
Шукурлаев К.Ш. Исследование противовоспалительных свойств новых
производных тиомочевины и тиокарбамата // Экология ва тиббиѐтнинг
долзарб муаммолари.- Урганч, 1999.- Б. 84-86.
24.
Шукурлаев К.Ш., Алламов Э.Р., Бекмурадов М.Я. Тиокарбамат янги
хосилаларининг яллигланишга карши хоссалари // Экология ва тибби-
ѐтнинг долзарб муаммолари.- Урганч, 1999.- Б. 86-87.
3 1
25.
Шукурлаев К.Ш. Исследование противовоспалительных свойств ново-
го производного тиомочевины // Клиническая хирургия.- Алматы,
1999.- С.113-114.
26.
Шукурлаев К.Ш., Закиров У.Б. Влияние нового производного тиокар-
бамата на экссудативную и пролиферативную фазы воспаления // Кли-
ническая хирургия.- Алматы,1999.- С.117-119.
III. Тезисы:
27.
Шукурлаев К.Ш., Мехманов М.С., Бекчанов Б.Г., Исмоилов О.М., Мат-
каримов К.А. Влияние некоторых новых производных тиомо-чевины
на формалиновое воспаление // Актуальные проблемы современной
медицины и вопросы подготовки высококвалифицированных кадров.
Мат. Республиканской науч.-практ. конф.- Бухара, 1995.- С.225-226.
28.
Шукурлаев К.Ш., Балтабаев У.Б., Балтабаев Ш.М. Изучение противо-
воспалительного действия некоторых производных тиомочевины и
тиокарбамата // Проблемы охраны здоровья матери и ребенка в эколо-
гичеких условиях приаралья. Мат. науч. конференции.- Ургенч, 1995.-
С.189.
29.
Шукурлаев К.Ш. Тиомочевина ва тиокарбамат хосилаларининг ялли-
гланишга карши хоссаларини урганиш // Тиббиѐтнинг долзарб муам-
молари I-амалий конференция материаллари.- Урганч, 1998.- Б.155.
30.
Закиров Узу, Урунов Равшан, Шукурлаев Кадир. Противовос-
палительная активность некоторых новых производных тиомочевины,
тиокарбамата и триазола // Мат. VI Мiжнародного медичного конгресу
молодих учених.- Тернопiль (Украина).- 2002.- С.295.
31.
Abdullaev A.H., Allabergenov M.U., Zakirov N.U., Mamajanova M.A.,
Mustanov T.M., Sadikova H.U., Urunov R.H., Shukurullev K./ Antisclerot-
ic, antiulcer, antioxidant activities of some natural compounds and their de-
rivatives // 5th International Symposium on the Chemistry of Natural Com-
pounds.- Tashkent, 2003.- P.43.
32.
Шукурлаев К.Ш. Течение «адьювантной болезни» у крыс и пути ее
коррекции // Экспериментал ва клиник фармакологиянинг долзарб му-
аммолари. - Ташкент, 2004.- С.75-76.
33.
Шукурлаев К.Ш. Изучение токсичности нового противовос-
палительного препарата – производного тиомочевины при длительном
применении // Мат. 3-го съезда морфологов. Проблемы биологии и ме-
дицины. Сам. отд. АН РУз.- Самарканд, 2004.- №4.- С.123-124.
34.
Закиров У.Б., Абдуллаев А.Х., Азимов М.М., Джураева К.А., Закиров
Ё.У., Каршиев Д.Н., Содикова Х.У., Шукурлаев К., Юлдашев С.Ж.. Ос-
новные итоги и перспективы поиска и изучения новых отечественных
лекарственных средств // Ибн-Сино, илмий-амалий халкаро журнал.-
Ташкент, 2005.- №1-2.- С.20-21.
3 2
IV. Изобретения и рационализаторские предложения
35.
Закиров У.Б., Дусчанов Б.А., Шукурлаев К., Закиров А.У., Алламов
Э.Р. Противовоспалительное средство // Положительное решение. Гос.
патентного ведомства РУз от 24.10.2001 г. на изобретение IDP 2001
0812 / DF.
36.
Шукурлаев К., Балтабаев У.А., Закиров А.У. Противовоспалительное
средство // Положительное решение. Гос. патентного ведомства РУз от
24.10.2001 г. на изобретение IDP 2001 0813 / DF.
37.
Шукурлаев К.Ш., Аминов У.А. Модификация устройства для образо-
вания экспериментальных язв желудка // Рац. предложение. Удост. N
13 от 8.02.2002 г., выданное Ургенч. филиал. I-ТашГОСМИ.
38.
Шукурлаев К.Ш., Аминов У.А. Модификация водяного плетизмо-
метра для онкометрических измерений // Рац. предложение. Удост. N
16 от 8.02.2002 г., выданное Ургенч. филиал. I-ТашГОСМИ.
РЕЗЮМЕ
диссертации Шукурлаева Кадира на тему «Исследование противовос-
палительных свойств производных тиомочевины и тиокарбамата» на
соискание ученой степени доктора медицинских наук по специально-
сти 14.00.25 - фармакология
Ключевые слова:
нестероидные противовоспалительнве средства,
производные тиокарбамата, производные тиомочевины, 1,3-бис (n-
хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил (УБ-421), N-(м-йодбензоил)-N
1
-
метионил-тиомочевина (БИК-15), бутадион, индометацин, эксперимен-
тальные модели воспаления, медиаторы воспаления.
Объект исследования:
экспериментальные животные – интактные
и с экспериментальными моделями воспаления:
670 белых мышей, 1744
белых крыс, 240 кроликов и 8 кошек.
Цель исследования:
изучить противовоспалительные и некоторые
другие фармакологические свойства, а также токсичность новых произ-
водных тиокарбамата (шифр УБ-421) и тиомочевины (шифр БИК-15), ото-
бранных после скрининговых исследований среди ряда соединений из
этой группы и обосновать возможность использования их в условиях кли-
ники.
Методы исследования:
фармакологические,
токсикологические,
биохимические, патофизиологические, гистоморфологические.
Полученные результаты и их новизна:
впервые
установлено, что
среди 20 изученных новых производных тиокарбамата и тиомочевины
большинство проявляют существенное противовоспалительное действие
на модели формалинового отека. Выявлены некоторые взаимосвязи хими-
ческого строения с противовоспалительным действием. Доказано, что 1,3-
3 3
бис (n-хлорбензоил-тиокарбамоил)-урацил (шифр УБ-421), N-(м-
йодбензоил)-N
1
-метионил-тиомочевина (шифр БИК-15)
обладают выра-
женным противовоспалительным действием, подавляя как экссудативную,
так и пролиферативную фазы воспаления. По способности подавлять асеп-
тические (на различных моделях) и иммунологические (адъювантный)
артриты, а также экссудативную и пролиферативную фазы воспаления УБ-
421 и БИК-15 превосходят или соответствуют бутадиону и индометацину.
Механизм противовоспалительного действия УБ-421 и БИК-15 является
сложным и связан с их антагонизмом к медиаторам воспаления (гистамин,
серотонин, простагландин, кинины), подавлением повышенной проницае-
мости сосудов, активности гиалуронидазы, перекисного окисления липи-
дов и связан с корой надпочечников. Препараты УБ-421 и БИК-15 обла-
дают также болеутоляющим и жаропонижающим свойствами, имеют низ-
кую токсичность, не раздражают слизистую пищеварительного тракта и не
оказывают эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного дей-
ствий. Все это позволяет охарактеризовать изученные производные тио-
мочевины и тиокарбамата как новые перспективные группы нестероидных
противовоспалительных препаратов.
Практическая значимость:
высокая противовоспалительная ак-
тивность и весьма низкая токсичность, отсутствие ульцерогенного дей-
ствия позволяют предложить УБ-421 и БИК-15 для клинического приме-
нения в качестве новых нестероидных противовоспалительных средств.
Степень внедрения и экономическая эффективность:
Материалы
по препарату УБ-421 представлены в Фармакологический комитет МЗ РУз
(№29/01-12 от 28.04.06г) для получения разрешения на клинические испы-
тания в качестве нового противовоспалительного средства для перораль-
ного применения в виде таблеток. Приоритет проведенных исследований
подтвержден 2 патентами РУз.
Область применения:
здравоохранение.
Қодир Шукурлаевнинг «Тиомочевина ва тиокарбамат унумларининг
яллиғланишга қарши хоссаларини текшириш» мавзусидаги диссер-
тация ишига
ХУЛОСА
Таянч сўзлар:
ностероид яллиғланишга қарши воситалар,
тиокарбамат унумлари, тиомочевина унумлари, 1,3-бис (n-хлорбензоил-
тиокарбамоил)-урацил
(УБ-421),
N-(м-йодбензоил)-N
1
-метионил-
тиомочевина (БИК-15), бутадион, индометацин, яллиғланишнинг
экспериментал моделлари, яллиғланиш медиаторлари.
3 4
Тадқиқот объектлари:
интакт ва яллиғланиш моделлари
чақирилган ҳайвонлар – 670 та оқ сичқонлар, 1744 оқ каламушлар, 240 та
қуѐнлар ва 8 та мушуклар.
Тадқиқот мақсади:
скрининг (саралаш)
йўли билан танлаб олинган
тиокарбаматнинг (УБ-421 шифрли) ҳамда тиомочевинанинг (БИК-15
шифрли) унумларининг яллиғланишга қарши, бошқа фармакологик,
токсикологик хусусиятларини ўрганиш ва уларни тиббиѐт амалиѐтида
ишлатиш мумкинлигини асослаб бериш.
Тадқиқотлар усули:
фармакологик,
токсикологик, биохимик, пато-
физиологик, гистоморфологик.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги:
тиокарбамат ва тио-
мочевинанинг текширувдан ўтказилган 20 та янги унумларини кўпчилиги
формалинли яллиғланишга қарши кучли таъсир қилиши, кам заҳарлилиги,
шунингдек уларнинг фармакологик фаоллиги билан кимѐвий тузилиш
орасида узвий боғланиш борлиги биринчи маротаба аниқланган. Ушбу
гуруҳ моддаларининг истиқболли бўлганлари УБ-421 ва БИК-15 - асептик
(турли моделларда) ва иммунологик (адъювант) артритларни, ҳамда
яллиғланишнинг
экссудация
ва
пролиферация
жараѐнларини
ривожланишини пасайтириш хусусиятлари бўйича ҳозирги вақтда
қўлланиб келинаѐтган бутадиондан кучли ва индометацинга яқиндир.
Янги препаратларнинг яллиғланиш медиаторларига (гистамин, серотонин,
простогландин, кининлар) антогонизми, томирлар ошиб кетган
ўтказувчанлигини,
гиалуронидаза
ферменти
фаоллиги, липидлар
перекисли оксидланишининг сусайиши ва буйрак усти безининг пўстоқ
қисми билан боғлиқ. Улар оғриқни қолдирувчи ва истимани пасайтирувчи
хусусиятларга ҳам эгадирлар. УБ-421 ва БИК-15 препаратлари жуда кам
заҳарли
бўлиб,
ҳазм
йўлларининг
шиллиқ
пардаларини
таъсирлантирмайди ва эмбриотоксик, тератоген ва канцероген таъсирлар
кўрсатмайди. Бу жиҳатдан улар кўпчилик замонавий препаратлардан
ижобий томонга фарқланади. Шуларга асосланиб тиомочевина ва
тиокарбаматнинг
унумларини
ностероид
яллиғланишга
қарши
препаратларнинг янги гуруҳи деб тавсифлаш мумкин.
Амалий аҳамияти:
УБ-421 ва БИК-15 яллиғланишга қарши юқори
фаоллиги, жуда кам заҳарлилиги ва ульцероген таъсир кўрсатмаслиги
сабабли янги ностероид яллиғланишга қарши восита сифатида тиббиѐт
амалиѐтида қўлланилиши мумкин.
УБ-421 препарати бўйича материаллар уни «Тиокарбамин” номи
билан таблетка ҳолида янги яллиғланишга қарши восита сифатида
қўллашга клиник синовлардан ўтказиш учун ЎзР ССВ Фармакологик
қўмитасига топширилди (28.04.06 29/01-12-сонли ҳужжат).
Қўлланилиш сохаси:
соғлиқни сақлаш.
RESUME
3 5
Of the thesis of Kadir Shukurlaev «The inquiry of anti-inflammatory
properties of thiourea and thiocarbamate derivatives» on the academic de-
gree competition of the Doctor of Medical sciences on the specialty 14.00.25
– pharmacology
Key words:
non-steroidal anti-inflammatory drugs, thiocarbamate derivatives,
thiourea derivatives, 1,3-bis (n-chlorobenzoil-thiocarbamoil)-uracil (UB-421),
N-(m-iodobenzoil)-N
1
– methionil-urea (BIK-15), butadion, indometacin, ex-
perimental models of inflammation, inflammation mediators.
Subjects of the inquiry:
experimental animals – intact and with experimental
models of inflammation: 670 white mice, 1744 white rats, 240 rabbits and 8
cats.
Aim of the inquiry:
to study the anti-inflammatory and some other pharmaco-
logical properties, toxicity of the new thiocarbamate and thiourea derivatives
(codes UB-421 and BIK-15, respectively), selected after the scrinning reseaches
among the compounds of this group and to ground the possibility of their using
in clinic.
Methods of the inquiry:
pharmacological, toxicological, biochemical,
patophisiological, histomorphological.
The results achieved and their novelty:
first it was ascertained that the majori-
ty of the compounds among 20 new thiocarbamate and thiourea derivatives
studied showed the considerable anti-inflammatiry action to the experimental
model of the formaline oedema. Some correlations between the chemical struc-
ture and anti-inflammatory action were revealed. It was proved that 1,3-bis (n-
chlorobenzoil-thiocarbamoil)-uracil (UB-421) and N-(m-iodobenzoil)-N
1
– me-
thionil-urea (BIK-15) possessed the considerable anti-inflammatiry properties,
supressing both exudative and proliferative phases of inflammation. The sup-
pressing action of UB-421 and BIK-15 to aseptic (on the different models) and
immunological (adjuvant) arthritis, to exudative and proliferative phases of in-
flammation is more or similar to the action of butadion and indometacin. The
mechanism of anti-inflammatory action of UB-421 and BIK-15 is complex and
bonded with their antagonism to the inflammation mediators (histamine, seroto-
nin, prostaglandin, kinins), and with the suppressing of the vascular hypermea-
bility,
hyaluronidase activity, peroxide oxidation of lipids, and with suprarenal
glands cortex. UB-421 and BIK-15 preparations show analgesic
and antipyretic
action, they are low toxic, have no irritation to the mucous membrane of the di-
gestive tract, and no embriotoxic, teratogenic and ulcerogenic action. All these
properties characterize thiourea and thiocarbamate derivatives studied as a new
perspective group of non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Practical value:
thanking to the high anti-inflammatory action, low toxicity and
the absence of ulcerogenic action, UB-421 and BIK-15 are offered for clinical
using as new non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Degree of embed and economic efficiency:
the documents on the UB-421
preparation have submitted to the Pharmacological Committee of Public Health
Ministry of the Republic of Uzbekistan (№29/01-12, 28.04.06) to obtain the
3 6
permission on the clinical trials as a new non-steroidal anti-inflammatory drug
for per oral administration in tablets. The priority of the researches studied is
confirmed by 2 patents of the Republic of Uzbekistan.
Sphere of usage:
Public health care
Автор выражает искреннюю благодарность за оказанную посто-
янную консультативную помощь и поддержку при выполнении
настоящей работы Заслуженному деятелю наук Республики Узбеки-
стан, доктору медицинских наук, профессору Закирову Узу Бакиеви-
чу, доктору медицинских наук Айзикову Моисею Ильичу и доктору
медицинских наук, профессору Дусчанову Бахтияру Аллабергеновичу.
