БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
99
Саидганихожа Ибрагимович ИСМАИЛОВ
Ситорахон Улугбековна МУМИНОВА
Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт
Dr.muminova@gmail.com
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГИБИТОРА
ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4 (иДПП-4) У БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА
For citation: S.I. Ismailov, S.U. Muminova HYPOGLYCEMIC EFFICACY AND SAFETY OF
DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR (iDPP-4) IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
Journal of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 3, pp. 99-104
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-3-96
АННОТОЦИЯ
В данном литературном обзоре были продемонстрированы исследования, касающиеся
нефропротективной эффективности иДПП-4 при сахарном диабете 2 типа. иДПП-4 является
сахаросжигающим препаратом, влияющим на баланс кишечных гормонов –инкретинов, а в
частности на глюкагоноподобный пептид-1. ДПП-4 принимает непосредственное участие в
деградации ГПП-1 и метаболизирует другие гормоноподобные субстанции имеющие
вазоактивные, иммуномодулирующие, натрийуретические и антиоксидантные свойства.
иДПП-4 являются одной из новых групп препаратов, использующихся при лечении сахарного
диабета 2 типа
Ключевые слова
: сахарный диабет 2 типа, поражение почек, иДПП-4
Саидганихожа Ибрагимович ИСМАИЛОВ
Ситорахон Улугбековна МУМИНОВА
Ташкент Педиатрия Тиббиёт Институти
Dr.muminova@gmail.com
2-ТУРДАГИ ДИАБЕТ БИЛАН ОҒРИГАН БЕМОРЛАРДА ДИПЕПТИДИЛ
ПЕПТИДАЗА-4 ИНҲИБИТОРИ (ИДПП-4) ГИПОГЛИКЕМИК САМАРАДОРЛИГИ ВА
ХАВФСИЗЛИГИ
АННОТАЦИЯ
Ушбу шарх мақолада қандли диабет 2 турида ДПП-4 ингибиторини буйракларга
таъсири намоён этирилган. ДПП-4 ингибитори тўғридан тўғри ГЎП-1 деградациясида
иштирок этади ва вазоактив, иммуномодулятор, натриуретик ва антилксидант хусусиятга эга
бўлган гармонларни метаболизмидни яхшилайди. ДПП-4 ингибитори қандли диабет 2 турини
даволашда кўланниладиган янги гурух препаратларидан бири.
Калит сўзлар:
қандли диабет 2 тури, буйрак шикастланиши, ДПП-4 ингибитори
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
100
Saidganikhoda Ibragimovich ISMAILOV
Sitorakhon Ulugbekovna MUMINOVA
Tashkent Pediatric Medical Institute
Dr.muminova@gmail.com
HYPOGLYCEMIC EFFICACY AND SAFETY OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4
INHIBITOR (iDPP-4) IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
ANNOTATION
This literature review has demonstrated studies concerning the nephroprotective efficacy of
iDPP-4 in type 2 diabetes mellitus. iDPP-4 is a sugar-burning drug that influences the balance of
intestinal hormones - incretins, in particular, glucagon-like peptide-1. iDPP-4 is directly involved in
the degradation of GLP-1 and metabolizes other hormone-like substances with vasoactive,
immunomodulatory, natriuretic and antioxidant properties. iDPP-4 is one of the new groups of drugs
used in the treatment of type 2 diabetes.
Key words:
type 2 diabetes mellitus, kidney damage, iDDP-4
Сахарный диабет 2 типа (СД2) в настоящее время является одной из основных проблем
в медицине из-за своей растущей распространенности во всем мире и в частности в
Узбекистане. Данное заболевание имеет высокий риск развития макрососудистых и
микрососудистых осложнений. Одним из таких осложнений является диабетическая
нефропатия (ДН), которая может встречается среди 30-50% больных с СД2. Развитие ДН
способствует увеличению частоты инвалидизации и смертности среди пациентов с СД2. ДН
так же может являться одним из факторов риска развития и прогрессирования сердечно-
сосудистой патологии, а также является ведущей причиной терминальной почечной
недостаточности [6, 11, 12, 28, 34].
Развитию ДН способствуют такие факторы как гипергликемия, артериальная
гипертония, дислипидемия, вредные привычки (курение) и избыточная масса тела,
наследственная предрасположенность [15]. Многочисленными исследованиями было
установлено, что СД2 увеличивает в 2,6 раза риск хронической болезни почек (ХБП) и риск
летальности из-за почечной патологии в 3 раза [7, 12, 35].
Развитие поражений почек при СД2 и формирование ДН носит непрерывно
прогрессирующий
многофакторный
характер.
Частота
встречаемости
ДН
имеет
непосредственную зависимость от длительности СД2, так при стаже заболевания до 10 лет
составляет по данным некоторых авторов от 5 до 6%, тогда как у больных страдающих СД2 в
течение 20 лет процент возрастает в 10-15 раз, а при 30-ти летней заболеваемости достигает
45%, пик развитияДН приходится в сроки от 15 до 20 лет у больных с СД2.
В настоящее время малоизученными остаются вопросы по изучению факторов,
определяющих темпы развития поражений почек и прогрессирования заболевания. Однако
многие исследователи утверждают, что ранние вмешательства, особенно направленные на
первичную профилактику, являются эффективными[8, 12].
При диагностике ДН и установления прогноза лечения целесообразно ориентироваться
на содержание альбумина и показатели скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ранними
признаками в диагностике ДН являются высокие показатели экскреции альбумина с мочой,
которая превышает нормативные значения, на фоне высоких показателей СКФ (>140 мл/мин
на 1,73м
2
), которые при прогрессировании почечной дисфункции имеют тенденцию к
снижению.
Достижения длительной ремиссии ДН возможно только при жестком контроле
гликемии, артериальной гипертензии, особенно при применении блокаторов ренин-
ангиотензивной системы.
В настоящее время разработаны новые группы препаратов. Одним из таких является
ингибитор фермента ДПП-4. иДПП-4 является пероральным сахороснижающим препаратом
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
101
(СПП). Данный препарат способствует замедлению деградацию и продлевающий действие
эндогенных кишечных гормонов инкретинов глюкозозависимого инсулинотропного
полипептида (ГИП) и энтероглюкагона (или ГПП-1) [4, 19]. Наибольший клинический эффект
имеет ГПП-1, который вырабатывается L-клетками желудочно-кишечного тракта при приёме
пищи и стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина на фоне подавления образования
глюкагона [4, 19]. ГПП-1 имеет глюкозозависимое действие на β- и α- клетки поджелудочной
железы и обуславливает снижение глюкозы в крови без риска развития гипогликемических
состояний [4, 19].
иДПП-4 имея гликемический эффект является препаратом выбора при терапии больных
с высоким риском гипогликемии, таких как - пожилой и старческий возраст, патология
сердечно-сосудистой системы и почечная дисфункция [21].
Независимо от того, что иДПП-4 выводится почками на 85% (в неизмененном виде –
25%) при клинических испытаниях на фоне коррекции дозы очень хорошо переносился
пациентами как с умеренной, так и тяжелой хронической болезнью почек (ХБП) [27, 30].
Lukashevich V. и соавторы (2013) установили, что при добавлении иДПП-4 в дозе 50
мг/сутки в терапии СД2 с тяжелой ХБП и с низким контролем гликемии при инсулинотерапии
на фоне эффективного снижения HbA1c через 24 недели было сопоставимо с плацебо по
развитию гипогликемии, имело высокую безопасность, а также не было ассоциировано с
набором веса [16].
По данным многих исследований иДПП-4 имеет положительное влияние и является
безопасным для сердечно-сосудистой системы, а также проявляет ряд благоприятных
метаболических эффектов [2, 8, 17].
Bekiari E. с группой соавторов (2016) провели мета-анализ, который включал 69
исследований при обследовании более 2800 пациентов с СД2 в лечение которых был включен
иДПП-4 как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими СПП не установили развитие
неблагоприятных сердечно-сосудистых изменений [32]. Исследователи доказали высокий
сахороснижающий эффект иДПП-4 и низкий риск развития гипогликемии в сравнении с
другими СПП [32].
Другими авторами было доказано мягкое снижение артериального давления, как
диастолического, так и систолического среди 2000 пациентов с СД2 типа [17]. Эти же авторы
установили нормализацию показателей липидного спектра, особенно это касалось уровня
триглицеридов, ЛПНП. Так же ими была отмечена тенденция к снижению массы тела[17],
несмотря на считающийся вес-нейтральным эффект в целом группы иДПП-4 [1, 26].
Однако, положительный эффект иДПП-4 заключается не только в снижении гликемии и
коррекции метаболических нарушений, но также наличие позитивного влияния в отношении
почечной функции. В эксперименте иДПП-4 имеют множественные почечные эффекты, что
скорее всего говорит о нефропротективном потенциале сывороточного ингибирования ДПП-
4 [3, 5, 20, 30].
Проведенное лечение больных с ДН при СД2 с назначением иДПП-4 способствует
повышению уровня эндогенного ГПП-1, улучшению его функционирования, что в свою
очередь приводит к восстановлению функции рецепторов ГПП-1 в структурах почек и
эндотелиях сосудов [4, 18], уменьшая влияние окислительного стресса и подавляет
избыточную пролиферацию [5, 10, 14]. Кроме того, множественные нефропротективные
эффекты иДПП-4 возможно могут иметь взаимосвязь с метаморфозами профиля субстратов
действия ДПП-4 [5, 10, 23].
Циркулирующая форма ДПП-4 участвует в деградации нейро- и регуляторных пептидов,
гормонов, интермединов и ростовых факторов. ДПП-4 обладает натрийуретическими
свойствами, имеет противовоспалительный эффект, а также способствует вазодилятации и
непосредственной защите почечных клеток [5, 10, 23].
Некоторыми исследователями доказано, что ДПП-4 является внеклеточной структурной
единицей антигена CD26 лимфоцитов и выполняет лиганд-рецептурную функцию, что в свою
очередь способствует оказанию иммунномодулирующего эффекта [25]. При СД2
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
102
эндотелиоциты клубочковых капилляров и эпителиоциты проксимальных канальцев активно
транскрибируют ДПП-4 [15, 22]. Не исключено, что ингибиторы ДПП-4 элиминируется из
организма почечным путём и имеет непосредственный контакт с почечными структурами, что
является более эффективным с позиции нефропротекции.
Встречаемые нами исследования при анализе литературных источников касались
экспериментальных работ в которых изучался нефропротективный эффект ингибиторов ДПП-
4, в частности таких препаратов как линаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин [5, 10, 32].
Однако,
хочется
отметить,
что
доклинические
исследования,
которые
изучали
нефропротективный эффект иДПП-4 немногочисленны.
В экспериментальных исследованиях, проведенных LiuW с группой авторов (2012) на
крысах с СД 1 типа было доказано, что иДПП-4 оказывал нефропротективный эффект при
коррекции дозировки, однако достоверно не снижая уровень гликемии [14]. Через 24 недели
непрерывного лечения иДПП-4 в дозе 4 и 8 мг/кг у экспериментальных крыс установлено
достоверное снижение показателей альбумина, креатинина в сыворотке крови, а также
снижение процесса утолщения ГБМ и развития тубулоинтерстициального фиброза.
Исследователи связали этот эффект с высокими показателями уровня ГПП-1 и активацией
канальциевых и клубочковых рецепторов почек, что приводит к непосредственному
повышению уровня циклического АМФ [14]. Доказано непосредственное участие АМФ в
активации протеинкиназы А на фоне снижения образования конечных продуктов
гликирования и активных форм кислорода [20] за счет этого отмечается снижение выделения
биомаркеров свободнорадикального повреждения ДНК - окисленного производного
дезоксигуанозина – также уменьшал в клетках почечного эпителия экспрессию белков
апоптоза и воспалительного процесса [14].
Данная гипотеза была доказана в исследованиях, проведенных Y.Tanakaс группой
соавторов (2016). Авторы в эксперименте доказали способность иДПП-4 подавлять
гиперэкспрессию провоспалительного хемоаттрактанта МСР-1 [31]. Авторы доказали
способность нивелировать показатели СКФ и уменьшать протеинурию при назначении иДПП-
4 в течение 4-недель, что также было установлено в эксперименте, проведенном Arruda-Jr. D.F
с группой авторов (2016) у крыс без СД с экспериментальной ХСН [13].
Arruda-Jr. D.F. с группой авторов установили, что при назначении иДПП-4 улучшаются
показатели почечной функции на фоне увеличения натрийуреза с ассоциацией повышения
уровня сывороточного ГПП-1, усилением выработки протеинкиназы А и снижением
активности иДПП-4.
Антипротеинурическое действие препарата характеризуется повышением активности
рецептора магалина, который в свою очередь является фактором регенерации клеток
проксимальных канальцев, сокращению потери нефрина и подоцина как основных белков
гломерулярного фильтра подоцитов [13].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день клинические исследования с участием
пациентов СД2 у которых описывается гипоальбуминурический дисбаланс[9, 33] на фоне
проводимой терапии иДПП-4 являются пилотными без включения групп сравнения. В связи с
чем вопросы, касающиеся клинической стороны изучены не до конца, и имеют
разнонаправленный характер.
На основании вышеизложенного можно заключить, что необходимо проведение
проспективных рандомизированных исследований в которых будет дана оценка почечно-
протективной эффективности иДПП-4.
Список литературы
1.
Аметов, А.С. Клиническое использование ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина при
сахарном диабете 2 типа / А.С.Аметов, Е.В.Карпова // РМЖ. - 2010. - № 14. - С. 887-891.
1
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
103
2.
Бобкова, И.Н. Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов /
И.Н.Бобкова, М.В.Шестакова, А.А.Щукина // Нефрология. - 2015. - Т. 19, № 2. - С. 33-44.
2
3.
Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на функциональное состояние миокарда
у больных сахарным диабетом 2 типа / А.С.Аметов [и др.] //Фарматека. - 2012. - № 10
(243). - С. 79-86.
4.
Дедов, И.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа : рук. /
И.И.Дедов, М.В.Шестакова. - М.: Изд-во «Дипак», 2010. - 92 с. 8
5.
Корбут, А.И. Терапия, основанная на инкретинах: почечные эффекты / А.И.Корбут,
В.В.Климонтов // Сахарный диабет. - 2016. - Т.19, № 1. - С. 5363. 16
6.
Нагибович, О.А. Состояние сердечно-сосудистой системы при диабетической
нефропатии: автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.00.05 /О.А.Нагибович. - Санкт-Петербург:
ВМА им. С.М.Кирова, 2004. - 35 с. 22
7.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике, скринингу, профилактике и
лечению хронической болезни почек у больных сахарным диабетом / М.В. Шестакова [и
др.] - М., 2014. - 39 c. 34
8.
Халимов Ю.Ш. Гипогликемии как основной фактор выбора целей гликемического
контроля и тактики лечения больных сахарным диабетом типа 2 / Ю.Ш.Халимов,
В.В.Салухов В.В., Е.О.Улупова // ConsiliumMedicum. - 2012. - Т. 14, № 12. - С. 25-30. 35
9.
A DPP-4 inhibitor, vildagliptin is effective in reducing albuminuria in early stages of diabetic
nephropathy / D. Xidakis [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2015. - Vol. 30, Suppl. 3. -
P.iii535. 45
10.
Avogaro, A. The effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition on microvascular diabetes
complications / A.Avogaro, G.P.Fadini// Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, № 10. - P. 2884-
2894. 55
11.
Cardiovascular and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus in the
MADIABETES cohort study: association with chronic kidney disease /M.Â.Salinero-Fort [ et
al.] // Diabetes Complications. - 2016. - Vol. 30, № 2. - P. 227-236. 57
12.
Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference / K.R.Tuttle[et al. ] //
Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - P. 2864-2883. 71
13.
Dipeptidyl peptidase IV inhibition exerts renoprotective effects in rats with established heart
failure. D.F.Arruda-Junior [et al.] // Front Physiol. -2016. - Vol. 7. - P. 293. 74
14.
Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin- induced diabetic
rats / W.J. Liu [et al.] // J PharmacolExpTher. - 2012. - Vol. 340, № 2. - P. 248-255. 75
15.
Dipeptidyl peptidase-IV expression and activity in human glomerular endothelial cells /
L.Pala[et al.] // BiochemBiophys Res Commun. - 2003. - Vol. 310, № 1. - P. 28-31. 76
16.
Efficacy of vildagliptin in combination with insulin in patients with type 2 diabetes and severe
renal impairment / V. Lukashevich [et al.] // Vasc Health Risk Manag. - 2013. - Vol. 9. - P. 21-
28. 89
17.
Evans, M. Blood pressure and fasting lipid changes after 24 weeks' treatment with vildagliptin:
a pooled analysis in >2,000 previously drug-naive patients with type 2 diabetes mellitus /
M.Evans, A.Schweizer, J.E.Foley// Vasc Health Risk Manag. - 2016. - Vol. 12. - P. 337-340.
90
18.
GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with
extensively validated monoclonal antidiv / C.Pyke [et al.] //Endocrinology. - 2014. - Vol. 155,
№ 4. - P. 1280-1290.
19.
Gupta, V. Pleiotropic effects of incretins / V.Gupta // Indian J EndocrinolMetab. - 2012. - Vol.
6, Supp.1. - P. 47-56. 100
20.
Haluzik, M. Renal effects of DPP-4 inhibitors: a focus on microalbuminuria / M.Haluzik,
J.Frolik, I.Rychlik // Int J Endocrinol. - 2013 (2013). - P. 895102. 102
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
104
21.
Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and
The Endocrine Society / E. R.Seaquist[et al. ] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 5. - P.
1384-1395. 108
22.
Immunodissection of the human proximal nephron: flow sorting of S1S2S3, S1S2 and S3
proximal tubular cells / M.J.Helbert[et al.] // Kidney Int. - 1997. - Vol. 52, № 2. - P. 414-428.
109
23.
Lendeckel, U. Dipeptidyl aminopeptidases. basic science and clinical applications / In: U.
Lendeckel, D. Reinhold, U. Bank (eds.) // Advanced in experimental medicine and biology, 1st
ed. - US: Springer, 2006. - Р. 3-38. 123
24.
Magri, C.J. Albuminuria and glomerular filtration rate in type 2diabetes mellitus / C.J.Magri,
S.Fava// Minerva UrolNefrol. - 2011. - Vol. 63, № 4. - P. 273-280. 129
25.
Mamgain, S. Immunomodulatory activity of DPP4 / S.Mamgain, S.Mathur, P.Kothiyal// J
PharmacolClinToxicol. - 2013. - Vol. 1, № 1. - P. 1006. 131
26.
Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to
a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes / S.E. Inzucchi [et al.] // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38, № 1. - P. 140-
149. 132
27.
Mulvihill, E.E. Pharmacology, physiology, and mechanisms of action of dipeptidyl peptidase-
4 inhibitors / E.E.Mulvihill, D.J.Drucker// Endocr Rev. - 2014. - Vol. 35, № 6. - P. 992-1019.
141
28.
Nephropathy in type 2 diabetes study group. High cardiovascular risk in patients with type 2
diabetic nephropathy: the predictive role of albuminuria and glomerular filtration rate. The
NID-2 Prospective Cohort Study / F.C.Sasso[ et al. ] // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol.
27, № 6. - P. 2269-2274. 142
29.
Novel urinary biomarkers in pre-diabetic nephropathy / V.Garg [et al.] // J ClinExpNephrol. -
2015. - Vol. 19, № 5. - P. 895-900. 147
30.
Panchapakesan, U. The role of dipeptidyl peptidase - 4 inhibitors in diabetic kidney disease
[Electronic resource] / U.Panchapakesan, C.Pollock// Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 443.
- Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4551869/ 149
31.
Renoprotective effect of DPP-4 inhibitors against free fatty acid-bound albumin- induced renal
proximal tubular cell injury / Y. Tanaka [et al.] // BiochemBiophys Res Commun. - 2016. - Vol.
470, № 3. - P. 539-545. 161
32.
Systematic review and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes / E.Bekiari
[et al.] // Endocrine. - 2016. - Vol. 52, № 3. - P. 458-480. 175
33.
Tani, S. Association between urinary albumin excretion and low-density lipoprotein
heterogeneity following treatment of type 2 diabetes patients with the dipeptidyl peptidase-4
inhibitor, vildagliptin: a pilot study / S.Tani, K.Nagao, A.Hirayama // Am J Cardiovasc Drugs.
- 2013. -Vol. 13, № 6. - P. 443-450. 177
34.
United States Renal Data System 2011 annual data report: atlas of chronic kidney disease &
end stage renal disease in the United States / A.J.Collins [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2012. -
Vol. 59, Suppl. 1 (A7). - P. e1- 420. 192
35.
KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD // Am J of Kidn Dis. - 2012. - Vol.
60, № 5. - P. 850-886. 212
