Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
171
DOI: 10.38095/2181-466X-2021992-171-176 УДК 618.2.25.06.12.1
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ
Л. В. Саркисова
Бухарский государственный медицинский институт, Бухара, Узбекистан
Ключевые слова:
преждевременные роды, врожденный иммунитет, Toll-подобные рецепторы, апоптоз.
Таянч сўзлар:
эрта туғилиш, туғма иммунитет, Toll-га ўхшаш рецепторлар, апоптоз.
Key words:
premature birth, congenital immunity, Toll-like receptors, apoptosis.
МУДДАТДАН ОЛДИНГИ ТЎҒРУҚЛАРНИНГ ИММУНОЛОГИК ЖИХАТЛАРИ
Л. В. Саркисова
Бухоро давлат тиббиѐт институти, Бухоро, Ўзбекистон
IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF PREMATURE BIRTHS
L. V. Sarkisova
Bukhara State Medical institute, Bukhara, Uzbekistan
Преждевременные роды встречаются примерно в 20% беременностей [1]. Во многих
развитых странах ставки растут. Проблема охраны здоровья матери и ребенка имеет перво-
степенное значение для формирования здорового поколения с самого раннего периода жиз-
ни [2].
Одной из наиболее важных проблем в современной медицине, оказывающей отрица-
тельное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, являются преждевременные
роды, так как именно эта акушерская патология определяет уровень перинатальной смерт-
ности и заболеваемости [3,4].
По данным ВОЗ, преждевременными считаются роды, произошедшие в срок от 22 до
37 полных недель (154–259 дней беременности, считая с первого дня последней менструа-
ции), с массой плода от 500 г. и более.
Несмотря на все усилия научного и практического акушерства, частота преждевремен-
ных родов за последнее десятилетие не имеет тенденции к снижению, а в некоторых стра-
нах даже растет.
В 25-38% случаев преждевременные роды сопровождаются преждевременным разры-
вом плодных оболочек [6; 7].
На протяжении последних десятилетий лидирующими факторами, приводящими к
осложненному угрозой прерывания течению беременности являются: персистирующие бак-
териальные и вирусные инфекции, хронические воспалительные экстрагенитальные заболе-
вания [12; 13].
Представленная проблема заслуживает всестороннего изучения и совершенствования
диагностических и лечебных мероприятий, направленных на снижение количества прежде-
временных родов.
По данным последних исследований, значимую роль в патогенезе преждевременных
родов инфекционного генеза играет врожденный иммунитет, который представляет собой
первую линию защиты организма от различных патогенов.
Считается, что на рождение до 37 недель беременности приходится до 70% неона-
тальных смертей, а чрезвычайно высокие затраты на неонатальную интенсивную терапию,
необходимые для поддержки выживших, делают преждевременные роды как социальным,
так и экономическим бременем. В настоящее время широко признано, что этиология преж-
девременных родов многофакторна, и поэтому основная причина преждевременных родов
часто неизвестна. Существует тесная связь между преждевременными родами и инфекцией
и воспалением, и исследования в этой области резко увеличились за последние несколько
десятилетий. Однако мы до сих пор не добились значительного прогресса в предотвраще-
нии преждевременных родов. Появляются доказательства пагубного прямого воздействия
Л. В. Саркисова
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
172
материнской инфекции воспаления на исход новорожденных, но мы не до конца понимаем,
принесут ли противовоспалительные терапевтические средства пользу или вред новорож-
денному, рожденному в условиях преждевременных родов, вызванных инфекцией воспале-
нием.
Беременность - это уникальное иммунологическое состояние, при котором необходим
баланс иммунной толерантности и подавления для защиты плода без ущерба для мате-
ри. Давно установлено, что смещение от профиля цитокинов Т-хелперов 1 к профилю Т-
хелперов 2 способствует успешному поддержанию беременности. Большинство публика-
ций, в которых сообщается об аномальном балансе Th1: Th2, сосредоточены на ранней по-
тере беременности и преэклампсии. За последние несколько десятилетий возросло понима-
ние роли инфекции и воспаления в преждевременных родах, и поиск новых биомаркеров
для прогнозирования преждевременных родов продолжается. В этой статье мы исследуем
доказательства отклоняющегося профиля Th1: Th2, связанного с преждевременными рода-
ми.
Иммунология беременности.
Иммунология беременности сложна в том смысле, что мать должна терпеть
«чужеродный» плод, и, следовательно, требуется определенная степень иммуносупрессии, в
то время как, с другой стороны, необходимо поддерживать иммунную функцию для борьбы
с инфекцией. Одним из механизмов, который участвует в успешном поддержании беремен-
ности, является предлагаемый переход с профиля цитокинов Т-хелперов 1 (Th1) на профиль
Т-хелперов 2 (Th2). В этой статье исследуются доказательства дисбаланса в профиле Th1:
Th2 у женщин с риском преждевременных родов и у которых уже установлены преждевре-
менные роды.
Плод можно охарактеризовать как полуаллогенный трансплантат, являющийся про-
дуктом двух гистонесовместимых особей. Это ставит перед матерью задачу как терпеть, так
и приспосабливать плод, который будет экспрессировать отцовские антигены и поддержи-
вать способность отторгать в случае обширной инфекции [5]. Эта проблема частично реша-
ется иммунной системой. Иммунная система имеет две основные системы защиты: врож-
денную и адаптивную. Врожденный иммунный ответ - это неспецифическая реакция на чу-
жеродные антигены, тогда как адаптивный ответ формирует очень специфическую реакцию
на антигены [8]. Хотя в этих системах задействованы разные иммунные компоненты, между
ними существует много совпадений и перекрестных помех. Фигура1 кратко описаны основ-
ные элементы этих систем во время беременности.
Резюме адаптивной и врожденной иммунной системы во время беременности. Медиа-
торы адаптивной и врожденной иммунной системы работают параллельно, чтобы облегчить
баланс между иммунной толерантностью плода, сохраняя при этом способность реагиро-
вать на вторжение патогенов. PWBC: лейкоциты периферической крови.
Иммунные клетки, составляющие адаптивный иммунный ответ, включают В- и Т-
лимфоциты. Активация антигенпрезентирующими клетками и цитокинами приводит к вы-
свобождению цитокинов Т-клетками при клеточно-опосредованном ответе или высвобож-
дению антител В-клетками при гуморальном ответе. Хотя Медавар первоначально предпо-
ложил, что беременность представляет собой время подавления иммунитета [9], недавно
появилась более сложная картина, когда во время беременности происходит изменение со-
отношения и функции материнских лейкоцитов, а не полное подавление. Например, общее
количество лейкоцитов в периферической крови увеличивается с ранних стадий беременно-
сти без изменения количества CD4 и CD8. В CD4-положительной популяции при беремен-
ности наблюдается увеличение Т-регуляторных клеток [10]. Функция Т-клеток адаптирует-
ся во время беременности, чтобы способствовать профилю цитокинов Т-хелперов 2, кото-
рый более выражен на границе раздела матери и плода [11]. Неиммунные клетки, например
трофобласты плаценты, также способствуют преобладанию цитокинов Th2 во время бере-
менности.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
173
Врожденная иммунная система обеспечивает менее специфический ответ, тем не ме-
нее, критически важна для предотвращения микробной инвазии. Клеточные компоненты
включают нейтрофилы, моноциты и макрофаги, которые защищают от патогенов путем фа-
гоцитоза. Toll-подобные рецепторы (TLR) TLR2 и TLR4 представляют собой рецепторы
распознавания образов, стимулируемые грамположительными и грамотрицательными бак-
териями соответственно. TLR экспрессируются на неиммунных клетках плаценты и мем-
бран плода, которые опосредуют часть врожденной иммунной системы на границе раздела
матери и плода. Мутации TLR2 и 4 связаны с повышенным риском преждевременных ро-
дов. Во время беременности существует жесткое регулирование и значительный перекрест-
ный обмен между адаптивной и врожденной адаптивной иммунной системой, которая отве-
чает за предотвращение или активацию отторжения концептуса.
В последние годы активно изучается роль факторов врожденного иммунитета в разви-
тии преждевременных родов. Доказано, что началу родовой деятельности предшествует за-
пуск цитокинового каскада, результатом которого является продукция простагландинов и
ферментов, способствующих сокращениям матки и раскрытию шейки матки.
На сегодняшний день очевидно, что в исходе беременности важную роль играют им-
мунологические взаимоотношения между материнским организмом и плодом, однако при-
чины нарушения клеточных и цитокинопосредованных механизмов, обеспечивающих фи-
зиологическое течение беременности и приводящих к акушерской патологии, остаются не-
достаточно изученными.
Согласно современным представлениям, иммунная система человека состоит из двух
взаимосвязанных элементов – врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета. К
системе врожденного иммунитета относят кожу и слизистые, гуморальные факторы
(комплемент, лизоцим, некоторые цитокины, белки острой фазы, растворимые рецепторы
для патогенов и другие) и многочисленные клеточные элементы – макрофаги (МФ), денд-
ритные клетки (ДК), тучные клетки (ТК), моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы,
естественные киллеры (ЕК), В-1 клетки; Т-лимфоциты.
Одной из функций врожденного иммунитета является распознавание и элиминация
вторгшегося патогена в первые часы после заражения, когда отсутствуют механизмы адап-
тивного иммунитета и выработка сигналов, обусловливающих формирование специфиче-
ского иммунного ответа.
Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием следующих событий:
опсонизация микроорганизмов, активация системы комплемента и системы коаглютинации,
фагоцитоз, секреция провоспалительных цитокинов, усиление апоптоза, хемотаксис в очаг
поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов, развитие локальных сосудистых реак-
ций в очаге поражения.
Таким образом, система врожденного иммунитета представляет собой первую филоге-
нетически более древнюю линию иммунологической защиты от различных патогенов,
включая вирусы, бактерии, грибы и реализует защитную функцию путем дифференцировки
собственных неинфекционных и чужеродных инфекционных молекул. Первичный воспали-
тельный ответ на патогены опосредован специфическими рецепторами, получившими
название Toll-подобных (like) рецепторов (TLR).
Клетки врожденного иммунитета распознают высоко консервативные молекулярные
образования
микроорганизмов,
например,
компоненты
бактериальных
стенок
(липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий, пептидогликаны и липотейхоевые
кислоты грамположительных бактерий), вирусная двухцепочечная РНК и др. Рецепторы,
распознающие эти структу- ры, названы рецепторами, узнающими форму (pattern recogni-
tion receptors (PRR)). В настоящее время у человека открыто 13 Toll-подобных рецепторов.
Отдельные TLR отвечают на ограниченное количество лигандов, тогда как все семейство
TLR может отвечать на широкий спектр протеинов бактерий, вирусов, грибов [18].
TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-11 экспрессируются на поверхности клеток
Л. В. Саркисова
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
174
и распознают в основном бактериальные компоненты. Семейство TLR, включающее TLR-3,
TLR-7, TLR-8, TLR-9, специфично к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного
происхождения. TLR-3 узнает двухцепочечную РНК, TLR-7 и TLR-8 активируются одноце-
почечными РНК.
Tоll-подобные рецепторы широко экспрессируются клетками иммунной системы, осо-
бенно клетками системы врожденного иммунитета. Возможна экспрессия Tоll-подобных
рецепторов и неиммунными клетками, в частности, клетками, участвующими в воспали-
тельном ответе. В большинстве тканей экспрессируется хотя бы один TLR.
Зона контакта мать–плод при беременности строго контролируется иммунной систе-
мой. Иммунная система в этой области, с одной стороны, способствует имплантации и раз-
витию плаценты и поддерживает толерантность к полуаллогенному плоду и, с другой сто-
роны, обеспечивает определенный уровень защиты организма от возможных патогенов. Су-
щественное влияние на течение беременности могут оказывать как недостаточная элимина-
ция инфекционного агента, так и чрезмерно сильный иммунный ответ.
Значительную роль в защите организма от патогенов имеет экспрессия Toll-подобных
рецепторов слизистыми организма. Доказана экспрессия Toll- подобных рецепторов в эпи-
телии эндометрия и эпителиальных клетках нижних отделов репродуктивной системы.
Toll-подобные рецепторы присутствуют в плаценте или клетках трофобласта, а также
на фагоцитах и дендритных клетках. Плацента при нормальной доношенной беременности
экспрессирует TLR 1-10 на уровне РНК; TLR2 и TLR4 – на уровне протеинов. В первом
триместре выявлена экспрессия TLR2 и TLR4 клетками трофобласта. Клетки трофобласта
могут взаимодействовать с микроорганизмами в зоне имплантации и способны иницииро-
вать иммунный ответ.
В настоящее время известно, что после связывания TLR2 или TLR4 зимозаном или
липополисахаридами (ЛПС) клетки трофобласта продуцируют провоспалительные цитоки-
ны ИЛ-1
β,
ИЛ-6 и ИЛ-8. Воздействие ЛПС на клетки трофобласта также индуцирует выра-
ботку оксида азота, обладающего мощными противомикробными свойствами. Таким обра-
зом, под влиянием лигандов Toll-подобные рецепторы увеличивают локальный синтез хе-
мокинов, цитокинов и простагландинов, что запускает механизм реализации воспалитель-
ного ответа.
Так, после стимуляции липополисахаридами значительно возрастает синтез ИЛ-1
β,
который, в свою очередь, запускает серию реакций, включающих увеличение синтеза дру-
гих цитокинов, в частности, ФНО-
α,
ИЛ-6 и ИЛ- 8; пролиферацию, активацию и миграцию
лейкоцитов; изменения протеинов внеклеточного матрикса; митогенный и цитотоксический
эффекты, лихорадку и ответ острой фазы. Действие ИЛ-1 заключается также в увеличении
синтеза простагландинов во многих тканях, в том числе в миометрии, децидуальной ткани и
амнионе.
Определено, что индикатором воспаления последа вне зависимости от срока гестации
является пороговая концентрация в периферической венозной крови СРБ 18мг/л, а при не-
донашивании беременности индикатор гнойного плацентита – концентрации ФНО-
α
в кро-
ви выше 2,99 пг/мл с высоким риском врожденной инфекции новорожденного. Установле-
но, что маркером субинволюции матки в послеродовом периоде у пациенток после прежде-
временных родов является концентрация ИЛ-10 в периферической венозной крови ≤7,55 пг/
мл, а после родов в физиологический срок – концентрация ФНО-
α
в крови >3,32 пг/мл.
Обнаружено, что факторами риска преждевременных родов, начавшихся с преждевре-
менного разрыва плодных оболочек, осложнившихся хориоамнионитом с врожденной ин-
фекцией новорожденного, являются: колонизация слизистой оболочки половых путей
условно- патогенными микроорганизмами, вагинит, инфекция мочевыводящих путей, ост-
рая респираторная инфекция, угроза прерывания беременности.
Выделены факторы риска реализации внутриутробной инфекции (ВУИ) у новорож-
денных от женщин с недоношенной беременностью и преждевременным разрывом плод-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
175
ных оболочек, способствующие своевременно прогнозировать ВУИ и определять дальней-
шую тактику ведения пациенток с данным осложнением беременности. К наиболее значи-
мым фактором риска ВУИ относятся: урогенитальный трихомоноз, хламидийная или герпе-
тическая инфекция, хроническая инфекция челюстно- лицевой области, возраст беременной
35 и более лет, привычное невынашивание беременности, срок гестации до 196 дней, масса
плода до 2000г, длительность безводного промежутка 24 часа и более, колонизация влагали-
ща Е. coli и больше КОЕ/мл, повышенный уровень индикаторов воспаления в крови (ФНО-
α
выше 4,66 пг/мл, ИЛ- 10 выше 8,09 пг/мл)
Цитокины ИЛ-1
β,
ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-
α,
наоборот, запускают процесс прерывания бе-
ременности, что сопровождается повышением их активности в крови при угрожающем вы-
кидыше, в околоплодных водах при преждевременных и срочных родах.
ИЛ-4 совместно с ИЛ-10 и прогестероном участвует в подготовке эндометрия к импланта-
ции,
обеспечивая
локальную
иммуносупрессию.
В
свою
очередь,
ИЛ-10 стимулирует продукцию прогестерона и созревание желтого тела беременности.
ФНО-
α
способствует высвобождению арахидоновой кислоты и, как следствие, про-
дукции миометрием простагландинов, а также повышает выработку матриксной металло-
протеиназы, что приводит к подготовке шейки матки к родам. Согласно данным некоторых
авторов содержание ФНО-
α
в цервиковагинальном секрете накануне срочных родов увели-
чивается.
Увеличение синтеза цитокинов в шейке матки является причиной лейкоцитарной ин-
фильтрации и открытия шейки матки. Открытию шейки матки также способствует актива-
ция протеаз. Повышение активности протеаз может привести к изменению структуры плод-
ных оболочек и их преждевременному разрыву. Бактерии и цитокины, попадающие в кро-
воток плода, служат причиной преждевременной активации кортикотропин-рилизинг гор-
мона и плацентарно-надпочечникового эндокринного каскада, что приводит к повышению
тонуса матки. Сохранение лейкоцитарной инфильтрации и продукция провоспалительных
цитокинов способствуют увеличению синтеза простагландинов в децидуальной ткани и
миометрии и преждевременному началу родовой деятельности.
Чрезмерная экспрессия TLR4 в моноцитах приводит к избыточной продукции провос-
палительных цитокинов и стимулирующих молекул. Было показано, что связывание TLR4 с
соответствующими лигандами приводит к продукции цитокинов, а связывание TLR2 напря-
мую индуцирует апоптоз клеток трофобласта в первом триместре. Таким образом, патоген
через TLR2 непосредственно способствует гибели клеток трофобласта, а этот процесс
наблюдается при многих осложнениях беременности.
Плацента является высокоспециализированным барьером, защищающим развиваю-
щийся плод от инфекции. Данные об отсутствии экспрессии Toll-подобных рецепторов
наружным слоем трофобласта аналогичны результатам исследования эпителиальных клеток
слизистой кишечника: экспрессия TLR-5 и TLR-4 происходит только на базолатеральной
стороне клеток эпителия. Эти клетки отвечают только на бактерии, которые в процессе ин-
вазии от апикальной стороны достигли базолатеральной стороны. Поскольку патоген опре-
деляется как микроорганизм, преодолевающий определенные барьеры, эти наблюдения по-
могают объяснить, как иммунный ответ усиливается при контакте с патогенными бактерия-
ми, а не с сосуществующей в организме бактериальной флорой. Подобным образом только
те микроорганизмы представляют угрозу для плода, которые преодолели TLR- отрицатель-
ный слой клеток синцитиотрофобласта и достигли децидуальной оболочки или ворсин пла-
центы. Следовательно, плацента во время беременности отличает патогенную флору от
комменсалов, а иммунный ответ на инфекцию развивается при инвазии патогена до TLR-
позитивных клеток трофобласта. Тип патогена и, следовательно, тип активированных ре-
цепторов могут оказывать существенное влияние на иммунный ответ.
Toll-подобные рецепторы являются важными потенциальными регуляторами ответа
на инфекционные возбудители. Следует отметить, что агрессивный воспалительный ответ
Л. В. Саркисова
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
176
организма-хозяина при некоторых инфекциях представляет большую проблему, чем инфек-
ции, его вызвавшие. Так, у пациенток с молниесносной грамотрицательной бактериальной
инфекцией развивается тяжелое клиническое состояние – сепсис, приводящий к септиче-
скому шоку с полиорганной недостаточностью и высокой смертностью. ЛПС грамотрица-
тельных бактерий является эндотоксином и в то же время активным иммуномодулятором,
при его связывании TLR4 происходит быстрый выброс провоспалительных цитокинов, осо-
бенно ФНО-
α,
что и объясняет большинство симптомов эндотоксического шока. Изменения
в генах TLR определяют особенности индивидуального воспалительного ответа на инфек-
цию. Полиморфизм гена TLR4 человека приводит к увеличению риска грамотрицательных
инфекций. Таким образом, иммунная защита организма против различных патогенов осу-
щестляется в результате координированной работы врожденной и адаптивной систем имму-
нитета. Дальнейшее изучение биологических функций TLR позволит объяснить природу
основных механизмов естественной защиты организма от микробной инфекции.
Использованная литература:
1. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беремен-
ности, инфекция, врожденный иммунитет.// М.: Геотар- Медиа, 2017. – С. 44–99.
2. Мухтарова А.В., Кипяткова Н.Г., Лукаев А.А., Смирнова Т.В., Кузнецова О.А., Лебедев М.Г. Токолиз при
преждевременных родах.// Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». – 2016. – № 6. –
С. 220–229.
3. Подтетенев К.С., Оразмурадов А.А., Шишкин Е.А., Пастанак А.Ю., Лукаев А.А. Антибактериальная тера-
пия при недонашивании и дородовом излитии околоплодных вод.// Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Аку-
шерство и гинекология». – 2016. –№ 5. – С. 290–295.
4. Саркисова Л.В. Профилактика преждевременных родов посредством определения цитокинов.//Журнал:
Вестник врача 2020,№2(94). С.88-91
5. Саркисова Л.В., Аслонова М.Ж.. Структурные особенности плодных оболочек при преждевременных ро-
дах.// Журнал: Спортивная медицина 2020/1 С.78-81
6. С. Сайто, А. Накашима, Т. Шима и М. Ито, «Th1 / Th2 / Th17 и парадигма регуляторных Т-клеток во время
беременности».// Американский журнал репродуктивной иммунологии , вып. 63, нет. 6. С. 601–610, 2010.
7. К. Кога и Г. Мор, «Толл-подобные рецепторы на границе раздела матери и плода при нормальной беремен-
ности и нарушениях беременности», Американский журнал репродуктивной иммунологии, вып. 63, нет. 6.
С. 587–600, 2010.
8. Sarkisova L.V., Umidova N.N., Evaluation of the effectiveness of treatment of pregnant women with anemia.//
Журнал: Новый день в медицине 3(31)-2020 С.490-493
9. L. Sykes, DA Maclntyre, TG Teoh и PR Benntte, «Нацеливание на активацию иммунной системы в предупре-
ждении преждевременных родов», European Obstetrics and Gynecology , vol. 6, вып. 2. С. 100–106, 2011.
10. HailemariamSegni, TakeleDigafeDiribaand, EliasAli. Incidence, maternalandperinataloutcomeofprematurerup-
tureoffetalmembranecasesinJimmaUniversityTeachingHospital, SouthWestEthiopia. EC Gynaecology. 2017; Sep-
tember 11.
11. Zhang L.X., Sun Y., Zhao H., Zhu N., Sun X.D., Jin X. etal. A Byesianstepwisediscriminantmodelforpredictingris-
kfactorsofpretermprematureruptureofmembranes: a case-controlstudy. Chin. Med. J. (Engl.). 2017; 130(20): 2416-
22.
12. ManishaChoudhary, SamtaBaliRathore, JaiChowdhary, SwatiGarg. Preandpostconception risk factors in PROM.
Int. J. Res. Med. Sci. 2017; 3(10): 2594-.
13. SQ Wei, W. Fraser и ZC Luo, «Воспалительные цитокины и спонтанные преждевременные роды у бессимп-
томных женщин: систематический обзор», Акушерство и гинекология , т. 116, нет. 2. С. 393–401, 2010
Обзор литературы
