ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ COVID-19 ИНДУЦИРОВАННОГО ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА

ВАК
inLibrary
Google Scholar
Выпуск:
CC BY f
110-116
61
12
Поделиться
Далимов, А., Мамарасулова, Д., & Якубов, Н. (2022). ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ COVID-19 ИНДУЦИРОВАННОГО ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА. Журнал вестник врача, 1(4), 110–116. https://doi.org/10.38095/2181-466X-20211014-109-115
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Аннотация

В данной статье, подробно описываются патогенетические аспекты COVID-19 и nocr-COVID-19 осложнения легких. Детально рассматриваются механизмы вирусного повреждения, клеточный уровень ответа хозяина, а также воспалительные и фибротические ответы на COVID-19 все описанные результаты показывают, что адекватная индивидуально подобранная вентиляционная поддержка поврежденных или исходно «жестких» легких может снизить выраженность стресс-индуцированного высвобождения трансформирующего фактора фибробластов бета и уменьшить активность АИК-индуцированной активации профиброгических сигналов.

Похожие статьи


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

109

DOI: 10.38095/2181-466X-20211014-109-115 УДК 616.98-036-07-08:578:159.9

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ COVID-19 ИНДУЦИРОВАННОГО

ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА

А. А. Далимов, Д. З. Мамарасулова, Н. И. Якубов

Андижанский государственный медицинский институт, Андижан, Узбекистан

Ключевые слова:

COVID-19, интерстициальное поражение легких, осложнение.

Таянч сўзлар:

COVID-19, интерстициал ўпка шикастланиши, асорат.

Key words:

COVID-19, interstitial lung disease, complication.

В данной статье, подробно описываются патогенетические аспекты COVID-19 и пост-COVID-19 ослож-

нения легких. Детально рассматриваются механизмы вирусного повреждения, клеточный уровень ответа хозя-
ина, а также воспалительные и фибротические ответы на COVID-19 все описанные результаты показывают,
что адекватная индивидуально подобранная вентиляционная поддержка поврежденных или исходно
«жестких» легких может снизить выраженность стресс-индуцированного высвобождения трансформирующе-
го фактора фибробластов бета и уменьшить активность АИК-индуцированной активации профибротических
сигналов.

COVID-19 ИНДУКЦИЯЛАНГАН ЎПКА ФИБРОЗНИНГ ПАТОГЕНЕТИК АСПЕКТЛАРИ

A. A. Далимов, Д. З. Мамарасулова, Н. И. Яқубов

Андижон давлат тиббиѐт институти, Андижон, Ўзбекистон

Ушбу мақолада Covid-19 ва пост-covid-19 ўпка асоратларининг патогенетик жиҳатлари батафсил баѐн

этилган. Вирусли шикастланиш механизмлари, уй эгаси жавобининг уяли даражаси, шунингдек, Cовид-19га
яллиғланиш ва фибротик реакциялар батафсил кўриб чиқилган, тасвирланган барча натижалар шуни кўрсата-
дики, шикастланган ѐки дастлаб "қаттиқ" ўпка учун индивидуал равишда мослаштирилган вентиляция таъми-
ноти мавжуд. Фибробласт трансформацион фактор бета-нинг стресс таъсирида чиқарилишининг зўравонлиги-
ни камайтириши ва САК индикацияланган профибротик сигналларнинг фаоллигини камайтириши мумкин.

PATHOGENETIC ASPECTS OF COVID-19 INDUCED PULMONARY FIBROSIS

A. A. Dalimov, D. Z. Mamarasulova, N. I. Yakubov

Andijan state medical institute, Andijan, Uzbekistan

This article details the pathogenetic aspects of Covid-19 and post-covid-19 lung complications. The mecha-

nisms of viral damage, the cellular level of the host response, as well as the inflammatory and fibrotic responses to
Covid-19 are examined in detail, all the results described show that adequate individually tailored ventilation support
for damaged or initially "hard" lungs can reduce the severity of stress-induced release of fibroblast transforming factor
beta and to reduce the activity of CPB-induced activation of profibrotic signals.

Любая инфекция, бактериальная или вирусная, обладает потенциалом вызывать по-

вреждение эпителия дыхательных путей и апаптоз, а также имеет возможность модулиро-
вать реакцию организма на травму. Существует много данных в поддержку четкой корреля-
ции между респираторными вирусными инфекциями и развитием легочного фиброза.

Механизм пост-вирусного фиброза легких обширно изучался в других связанных ви-

русных эпидемиях, таких как грипп и ОРВИ, и знание прошлого может научить нас, когда
мы направляемся в неизвестное будущее. Рассмотрим для начала H1N1, китайское исследо-
вание 16 пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной гриппом 2009 H1N1,
показало высокие уровни трансформирующего фактора роста – бета 1 (ТФР-

β1) [177].

Из-

вестно, что этот цитокин вызывает фиброз с помощью различных механизмов, включаю-
щих повышенное отложение белков внеклеточного матрикса, стимуляцию хемотаксической
миграции фибробластов и переход фибробластов в миофибробласты.

Исследования на животных Джолли и соавторов [4] с использованием моделей мышей

показали, что вирус гриппа стимулирует колоколообразный рецептор 3, который активиру-
ет ТФР-

β1

в легких, что приводит к увеличению уровня отложений коллагена. В своих ис-

следованиях они сумели продемонстрировать сильное увеличение в коллагене 1, 111, 1V и
V1 уже на 5 день постгриппозной инфекции.

В более раннюю вспышку SARS-CoV-1 в 2002 году, высокие уровни ТФР-

β1

также

наблюдались в сыворотке, бронхиальных и эпителиальных клетках и альвеолярных эпите-

А. А. Далимов, Д. З. Мамарасулова,...


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

110

лиальных клетках [13].

Два ятрогенных фактора, которые потенциально вносят вклад в развитие фиброза,

встречаются у выживших после тяжелой пневмонии при COVID-19 – кислородное отравле-
ние и вызванное вентиляцией повреждение легких (ventilator-induced lung injury) (ВВПЛ).
Пациенты, у которых развивается после COVID фиброз, являются неизменно теми, кто
сильнее болен, обладают обширным билатеральным поражением и по этой причине скорее
требуют высоких концентраций кислорода, часто на длительные периоды во время острой
стадии их заболевания. Известно, что длительная подверженность высоким концентрациям
кислорода приводит к повышенному производству свободных радикалов, полученных из
кислорода, которые могут повреждать эпителий легких [18]. Наиболее больные пациенты с
синдромом острого респираторного дистресса (ОРДС) после пневмонии COVID-19 также с
большей вероятностью нуждаются в длительной механической вентиляции их жестких лег-
ких. Роль механического стресса как инициирующего фактора легочного повреждения так-
же хорошо известна и вероятно, что ВВПЛ может также вносить вклад в легочной фиброз,
обнаруживаемый у этих пациентов [5].

Механизм вирусного повреждения.

Вирусы напрямую или путем активации сигнальных путей увеличивают экспрессию

критически значимых поверхностных рецепторов клетки, увеличивая продукцию факторов
роста. Рецептор ангиотензин превращающего фермента (АПФ) 2 связывает S1 субъединицу
спайк протеина SARS-CoV-2. Рецептор АПФ2 регулирует активность ренин-
ангиотензиновой системы (РАС). Эта система ответственна за гемостатическое равновесие
и водно-солевой баланс. АПФ превращает молекулу ангиотензина 1 в ангиотензин II, что
активирует большое количество сигнальных путей, в частности, высвобождение альдосте-
рона. Кроме вазоконстрикции и задержки жидкости и натрия, РАС оказывает провоспали-
тельный и профибротический эффект. В качестве контрдействия, АПФ модифицирует ан-
гиотензин II в протективный ангиотензин 1-7 с его антифибротическими и противовоспали-
тельными свойствами. АПФ рецепторы клетки-хозяина после связывания со спайк протеи-
ном SARS-CoV-2 подвергаются эндоцитозу вместе с вирусной частицей, что уменьшает
экспрессию АПФ2 и уменьшает способность клетки балансировать РАС. Эффект избыточ-
ной активации ангиотензина II включает увеличение экспрессии интерлейкина (ИЛ) 6, фак-
тора некроза опухоли (ФНО) альфа, активацию нейтрофилов, макрофагов и повреждение
эндотелиальных клеток. Также ангиотензин II активирует экспрессию гена коллагена 1 и
трансформирующего фактора роста (ТФР) бета [18], которые играют ключевую роль в регу-
ляции фиброзообразования. Таким образом, через механизм проникновения SARS-CoV-2
регулируется провоспалительная и профибротическая реакции организма хозяина. Зависи-
мость степени активации и длительности сигнальной активности от выраженности вирусно-
го повреждения изучаются, также, как и активность РАС у реконвалесцентов COVID-19.

Попадая в клетки хозяина, вирус активирует эндоплазматический ретикулум и синтез

вирусной РНК. Вирусная РНК и вирусные протеины собираются в вирусную частицу и
транспортируются к клеточной мембране, через которую высвобождаются из клетки по-
средством экзоцитоза. Таим образом, белково-синтезирующая система клетки изменяется
для репликации и распространения вирусных частиц. Инфекция SARS-CoV-2 сопровожда-
ется изменением функционирования нескольких киназ, в частности казеин-киназа-2, цик-
линзависимая киназа и протеинкиназа-С [2]. Эти ферменты играют роль в регуляции кле-
точного цикла и остановке клеточного цикла, во время которой происходит активный син-
тез вирусных белков. Установлена роль NH2 –терминальной порции вирусного N-протеина
в ингибировании трансляции генетического материала хозяина в пользу трансляции вирус-
ной РНК. Также N-протеин ответственен за «упаковку» вирусной РНК в готовые частицы
[4]. Нарушение транскрипции ДНК хозяина и активации транскрипции вирусной РНК ассо-
циируется с апоптозом клетки и активацией профибротических процессов [18].

Дополнительно к киназному пути, экспрессия факторов роста и их рецепторов в клет-

Обзор литературы


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

111

ках-хозяина изменяется с активацией проникновения, репликации и поражения клеток им-
мунной системы хозяина [6]. К таким факторам роста относятся фактор роста фибробла-
стов, ТФР фибробластов-бета и рецептор эпидермального фактора роста. В эксперимен-
тальной модели MERS у приматов увеличение вирусной нагрузки коррелирует с увеличени-
ем экспрессии факторов роста в легочной ткани, участвующих в апоптозе эпителиальных
клеток легких. Доказательством является совместная экспрессия капсазы-3 вируса MERS и
факторов роста фибробластов и фактора трансформации фибробластов в инфицированных
клетках легких [19]. Экспериментальные исследования на культуре эпителиальных клеток
легких человека показали, что ингибирование экспрессии факторов роста способствует уве-
личению жизнеспособности клеток и уменьшению вирусной нагрузки, что подтверждает
важную роль этого сигнального пути в апоптозе клеток хозяина и литического высвобожде-
ния вирусных частиц. В случае SARS-CoV-2 инфекции (мышиная модель) установлена уве-
личенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, ассоциирующаяся с более
выраженным поражением легких [5]. В другом исследовании показано, что сборка нук-
леокапсидного протеина N SARS-Cо-V (структурного вирусного протеина, связывающего
вирусную РНК) в эпителиальных клетках легких человека ассоциируется с трансляцией
трансформирующего фактора роста-бета [5]. Также экспрессия N-протеина ассоциируется с
увеличением экспрессии коллагена и других белков экстрацеллюлярного матрикса, указы-
вая на прямой профибротический эффект вируса SARS-CoV [20].

Реструктуризация цитоскелета, наблюдающаяся в норме в процессе клеточеного мито-

за и миграции, также отмечается при SARS-CoV инфекции. Как и другие вирусы, этот ви-
рус использует реструктуризацию цитоскелета для формирования филаподий и перемеще-
ния вирусных частиц вдоль нитей актина к мембранным выростам, что оптимизирует про-
цесс распространения новообразованных вирусных частиц между клетками хозяина [4]. Ре-
организация цитоскелета увеличивает как внутренние, так и наружные силы. Связующими
звеньями между внутренним цитоскелетом и биомембраной клетки являются интегрины,
которые позволяют передать напряжения, возникающие внутри матрикса при сокращении
цитоскелета. Таким образом осуществляется передача информации о механических измене-
ниях цитоскелета и внутриклеточного матрикса. Конечной точкой этого процесса является
функциональное изменение клеток: активация фибробластов, макрофагальный фагоцитоз и
изменения барьерной функции эндотелиоцитов [8]. Интегрины также напрямую активиру-
ют профибротическую трансформацию в ответ на механические стимулы, в частности акти-
вируют латентный фактор трансформации фибробластов бета, связывая пептид, обусловли-
вающий латентность цитокина и индуцируя конформационные изменения, ассоциирующие-
ся с активацией цитокина [7,16]. Эти находки объясняют связь активации фибробластов,
сокращения клеточного цитоскелета, увеличения выработки коллагена и соответствующее
увеличение жесткости матрикса [6]. В свете вышеописанных закономерностей, поврежде-
ния цитоскелета, в частности при развитии вирусной инфекции, стимулируют фиброгенез в
тканях хозяина.

Клеточный уровень ответа хозяина.

Кроме повреждения сигнальный путей, вирусная инфекция вызывает повреждение

клеток путем прямой вирусной инвазии. В результате изменяется функциональный статус
клетки, ее секреторная активность, в крайнем проявлении – отмечается гибель клетки. Хотя
инфицированию подвергаются различные виды клеток, в аспекте легочного поражения ин-
фицирование и гибель альвеолярных эпителиоцитов II типа является наиболее значимым
событием, поскольку эти клетки стабилизируют и восстанавливают эпителиальный барьер,
секретируют просурфактант [8], в то время как сами не являются полноценно заменяемыми
[14]. Кроме того, повреждение альвеолярных эпителиоцитов II типа, вероятно, является
триггером развития легочного фиброза [12,17]. Использование модели воздушно-водного
раздела с культурой человеческих альвеолярных эпителиоцитов II типа в эксперименте
Квиан с соавторами [13] продемонстрировало, что инфицирование клеток SARS-CoV отме-

А. А. Далимов, Д. З. Мамарасулова,...


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

112

чается в течение 24 часов экспозиции и определяется по появлению вирусных антигенов в
цитоплазме. В этих экспериментах установлена вариабельность инфицирования клеток,
причиной которой полагают вариабельность уровней экспрессии рецепторов АПФ2 между
индивидуами. После инфицирования альвеолярных эпителиоцитов, в клетках значительно
увеличивается экспрессия генов провоспалительных цитокинов, включая интерферон бета,
ИЛ-6, ИЛ-29 и др. Инфицирование альвеолярных эпителиоцитов II типа SARS-CoV также
ассоциируется с диффузным альвеолярным повреждением и хемотаксисом макрофагов,
лимфоцитов и нейтрофилов [18].

Экспрессия АПФ2 в альвеолярных макрофагах и их роль в фагоцитозе инфицирован-

ных клеток предполагает, что они сами также могут быть чувствительны к прямому инфи-
цированию SARS-CоV. Эта возможность исследовалась Чу [4], который продемонстриро-
вал прямое инфицирование альвеолярных макрофагов на посмертных культурах легких че-
ловека. Активация макрофагов в ответ на вирусную инфекцию проявляется выработкой
провоспалительных цитокинов и привлечением дополнительных иммунных клеток. Акти-
вированные популяции миелоидных клеток, таких как моноциты и макрофаги играют слу-
чайную роль в развитии легочного фиброза [17,19] и в модулировании воспалительной ре-
акции и фенотипа иммунологических клеток [4,11]. Хотя влияние активации макрофагов в
ответ на SARS-CoV инфицирование на развитие легочного фиброза окончательно не изуче-
но, учитывая критическое место этих клеток в формировании воспаления и фиброза, иссле-
дование миелоидного ответа должно пролить свет на эти вопросы.

Повреждение альвеолярной эпителиальной поверхности и уменьшение альвеолярной

макрофагальной популяции увеличивает подверженность альвеолярных эпителиоцитов пря-
мому инфицированию, как показано на модели альвеолярного и кишечного эпителия и Ко-
вид-19 [13]. В легочной ткани этих больных обнаружены признаки апоптоза эндотелиаль-
ных клеток, увеличенное количество мононуклеаров и нейтрофилов и утолщение межаль-
веолярных перегородок. Гибель эндотелиальных клеток ведет к нарушению барьерной
функции, увеличению сосудистой проницаемости и дальнейшему повреждению легочной
ткани. Нарушение микроваскулярной архитектуры легочной паренхимы приводит к форми-
рованию полей фиброза и прогрессированию легочного интерстициального фиброза [13].В
животной модели химическое повреждение легочной паренхимы низкими дозами блеоми-
цина в комбинации с повреждением эндотелиального барьера увеличивает проницаемость
сосудистой стенки, достаточным для индукции развития фиброза [16]. В этой модели инги-
биция тромбина снижает количество коллалена, усиливая разрыв альвеолярно-
каппилярного барьера и снижает внесосудистые отложения фибрина. Ингибиция тромбина
также снижает экспрессию интегринов альфа -бета и ингибирует активацию фактора транс-
формации фибробластов. Эти находки предполагают, что тромбин играет важнейшую роль
в развитии легочного фиброза путем регуляции сосудистой проницаемости. Кроме того, из-
менение сосудистой проницаемости и гемостатический дисбаланс ассоциируются с коагу-
лопатией и тромбоэмболиями дистальных органов и тканей [11].

Воспалительный ответ.

При COVID-19 отмечается накопление большого количества провоспалительных мо-

лекул [5,12,17]. Также обнаружено достоверно большее количество ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-10,
ФНО-альфа и др. у больных COVID-19, госпитализированных в отделения интенсивной те-
рапии, по сравнению с больными COVID-19, которые были госпитализированы в «мирные»
отделения [6,7,13]. В исследовании Бланко-Мело [2] продемонстрировано, что COVID-19
вызывает развитие воспалительной реакции, характеризующейся уникальным паттерном, не
встречающимся при других вирусных инфекциях. Это паттерн характеризуется значитель-
ной активацией хемокинов при ограниченном интерфероновом ответе (интерфероны I, III).
Авторы предполагают, что ограниченный интерфероновый ответ ответственен за высокую
смертность среди больных COVID-19 пожилого возраста, поскольку «постаревшая» иммун-
ная система производит значительно меньшее количество интерферонов по сравнению с

Обзор литературы


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

113

иммунной системой молодых больных.

Механическое повреждение.

Механическая вентиляция легких (ИВЛ) индуцирует повреждение легочной ткани, в

том числе альвеол, за счет воздействия сил растяжения. В исследовании, включившем 1591
больных COVID-19 [65], 99% больных, поступивших в отделения интенсивной терапии,
нуждались в вентиляционной поддержке, 88% - в использовании аппарата искусственной
вентиляции легких (ИВЛ). Растяжение легочной ткани способствует индукции перекисного
окисления липидов, увеличению выработки цитокинов, повышает интенсивность эндотели-
ально-мезенхимального переноса [2,13], увеличивает количество коллагена в легких [9,16].
Механическая вентиляция легких ассоциируется с различными механизмами повреждения
легочной ткани: баротравма (осложнение вентиляции с повышенным давлением вдоха), во-
люмотравма или ателект-травма (вследствие гиперинфляции). Биотравма – биологический
ответ на механическое воздействие, также участвует в регуляции воспалительной реакции
[10]. Примером биотравмы может служить передача механосенсорного сигнала. В альвео-
лярном эпителии за этот процесс ответственна протеин-киназа R-подобная киназа эндоплаз-
матического ретикулума. Этот фермент участвует в интегрированном ответе на стресс, как
показано Долинай с соавторами на крысиной модели ИВЛ-индуцированного повреждения
легочной ткани: ингибирование этого фермента уменьшает количество клеток в бронхоаль-
веолярном лаваже, выраженность нейтрофильной инфильтрации и отека легких.

На аспирационной модели повреждения легочной ткани, Янг с соавторами [18] выяви-

ли, что механическая вентиляция легких индуцирует экспрессию маркеров эндотелий-
мезенхимального переноса, участвующего в развитии легочного фиброза. Этот процесс
опосредован частично Smad2/3 сигнальным путем и экспрессией трансформирующего фак-
тора роста фибробластов бета. Этот эффект уменьшается под влиянием Резолвина Д1, кото-
рый подавляет фосфорилирование Smad2/3, что позволяет предположить, что трансформи-
рующий фактор фибробластов бета является другим путем регуляции ИВЛ-
индуцированного повреждения легких. Схожие результаты получены Фрезе с соавторами
[1], которые показали, что механическая вентиляция фиброзированной легочной ткани вы-
соким давлением увеличивает активность фосфорилирования Smad2/3, отражая активацию
трансформирующего фактора фибробластов бета, в то время как механическая вентиляция
здоровых легких не ассоциируется с активацией этого сигнального пути. Используя ингиби-
торы протеаз и секреции протеина, эти авторы продемонстрировали, что механическое
напряжение, достаточное для высвобождения трансформирующего фактора фибробластов
бета в эксрацеллюлярном матриксе фиброзированных легких, но не здоровых легких. Та-
ким образом, стресс-индуцированное высвобождение трансформирующего фактора фиб-
робластов бета зависит от жесткости легочной ткани. Уменьшение сокращения клеток и
связывание интегрина фармакологическими препаратами позволяет предположить, что
стресс-индуцированное высвобождение трансформирующего фактора фибробластов бета
является интегрин-опосредованным [1,7].

Фибротический ответ.

В связи с недавним появлением SARS-CoV2, данных, касающихся отдаленных эффек-

тов инфекции на легочную ткань еще недостаточно. Обсуждается вопрос, могут ли лица,
перенесшие COVID-19 полностью выздороветь, или остаточные явления патологического
ремоделирования легочного интерстиция сохраняются или даже прогрессируют как вариант
постинфекционного легочного фиброза. Наблюдения других коронавирусных инфекций,
таких как MERS и SARS-CoV показывают, что фиброз легочной паренхимы является ча-
стым исходом этих инфекций [15]. Так MERS ассоциируется с 33% риском развития фибро-
за среди больных с легочным поражением [9]. Эти больные отличались длительным пребы-
ванием в отделения интенсивной терапии, большим возрастом, более выраженным пораже-
нием легких и более высокой концентрацией лактатдегидрогеназы (ЛДГ) по сравнению с
больными, у которых фиброз не развился. SARS-CoV ассоциировался с 27,8-62% риском

А. А. Далимов, Д. З. Мамарасулова,...


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

114

развития фиброза легких и снижения функциональной способности легких [6,13,19,]. За 15
лет наблюдения после эпидемии SARS-CoV постинфекционных фиброз развился у 9%
больных. Снижение и 62 до 9% отмечалась в течение 1-го года после эпидемии, и в после-
дующие 15 лет (до 2018г) частота легочного фиброза сохранялась на одном уровне [200]. У
большинства больных легочной фиброз разрешился в течение 2-х лет реабилитации [20].
Факторами, опосредующими профибротический ответ на коронавирусную инфекцию окон-
чательно не выявлены, однако предполагается роль неспецифического (врожденного) им-
мунного ответа [7], измененная экспрессия генов в миелоидной популяции [5], гиперактива-
ция альтернативно активируемых макрофагов [17], продукция провоспалительных и про-
фибротических факторов (69,70). Возраст и фоновая патология также вносят свой вклад в
формирование легочного фиброза [12].

Статистика свидетельствует, что старение легочной ткани предрасполагает к развитию

легочного фиброза. Наиболее тяжелое течение COVID-19 отмечается в группе больных
старшего и пожилого возраста, в этой же популяции чаще развивается постинфекционных
легочной фиброз [6]. Возраст коррелирует с дизрегуляцией экстрацеллюлярного матрикса,
нарушением межклеточного взаимодействия, истощения потенциала стволовых клеток [11].
Позднее выздоровление после вирусной инфекции может отмечаться вследствие других
возрастных изменений, таких как постарение клеток, укорочение теломер и эпигенетиче-
ских изменений, участвующих в дисбалансе гомеостатических процессов и внутриклеточ-
ных взаимодействий. Восстановление легочной ткани в постинфекционном периоде может
нарушаться в связи с возрастными изменениями популяции стволовых клеток. Процессы
восстановления ткани с участием стволовых клеток в настоящее время изучаются [17],
наиболее описанными являются восстановление популяции альвеолярного эпителия. Аль-
веолярные эпителиоциты типа II являются самообновляющейся популяцией клеток и могут
дифференцироваться в альвеолярные эпителиоциты типа I напрямую [14] или через клетки-
предшественники [16]. В «постаревшей» легочной ткани способность этих клеток к транс-
формации в стволовые клетки и дифференциации снижена. Этот процесс может участвовать
в прогрессировании воспалительной реакции и дизрегуляции процесса заживления ран, что
характерно для прогрессирующего фиброза.

До настоящего времени положение о способности вирусных инфекций вызывать ле-

гочной фиброз было спорным. В метаанализе Шенг с соавторами [15] обнаружено, что ост-
рая вирусная инфекция не ассоциируется с развитием фиброза, в то время как риск идиопа-
тического легочного фиброза увеличивается на фоне хронических вирусных инфекций.
Объяснением является свойство хронических вирусных инфекций стимулировать умеренно
выраженно, но длительное воспаление, которое нарушает гомеостаз и репарацию тканей,
увеличивая подверженность ткани «вторичным» влияниям. Теория двух ударов предполага-
ет, что первичное повреждение нарушает легочную микросреду, увеличивая чувствитель-
ность к профибротическим сигналам, которые вызывает вторичный агент. Коронавирусная
инфекция является острой, однако наблюдения на больных, у которых развился острый ре-
спираторный дистресс-синдром (ОРДС), показали, что ОРДС длительностью даже менее 1
недели приводит к профибротическому ответу [15]. Более того, больные с развитием ОРДС
и больные с отсроченным выздоровлением подвержены в большей степени развитию легоч-
ного фиброза, чем полному выздоровлению.

Легочной фиброз как осложнение ОРДС является известным явлением, и, учитывая

высокую частоту ОРДС у больных COVID-19 [9], легочной фиброз может быть потенциаль-
ным осложнением этой инфекции. В отличие от идиопатического легочного фиброза и дру-
гих форм прогрессирующего фиброза, легочной фиброз, являющийся осложнением ОРДС,
характеризуется стабильным течением. Однако в последствие у части больных пост-ОРДС
фиброз может разрешиться полным выздоровлением, у других фиброзные изменения и
нарушение функционального состояния легких может сохраняться. В развитии ОРДС и
пост-ОРДС фиброза основная патогенетическая роль отводится гиперактивной воспали-

Обзор литературы


background image

Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021

115

тельной реакции и иммунной системе [17]. Исследования должны быть направлены на
идентификацию больных COVID-19 с высоким риском развития ОРДС и легочного фиброза
и изучению превентивной возможности раннего вмешательства с использованием антифиб-
ротических агентов [6].





Использованная литература:

1. Ackermann M, Verleden SE, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-

19. //N Engl J Med. – 2020. – 383. -120–128.

2. Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., Graham R.L., et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir

(GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. //mBio. -2018. -9.

3. CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) -

United States. //MMWR Morb Mortal Wkly Rep .- 2020.- 69.- 343–346.

4. Chan J.F., Yao Y., Yeung M.L., Deng W., et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-beta1b Im-

proves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. //J. Infect Dis. -
2015. -212. -1904–1913.

5. Fehrenbach H. Alveolar epithelial type II cell: defender of the alveolus revisited. //Respir Res. -2001. – 2. -33–46.
6. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. //

N Engl J Med. -2019. -381. -1718–27.

7. Kraft C.S., Hewlett A.L., Koepsell S., Winkler A.M., et al. The Use of TKM-100802 and Convalescent Plasma in

2 Patients With Ebola Virus Disease in the United States. //Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. -
2015. -61. -496–502.

8. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and

coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. //Int J Antimicrob Agents .- 2020.- 55.-
105924.

9. MacLaren R., Stringer K.A. Emerging role of anticoagulants and fibrinolytics in the treatment of acute respiratory

distress syndrome. //Pharmacotherapy. -2007. -27. -860–873.

10. Madahar P, Beitler JR. Emerging concepts in ventilation-induced lung injury. //F1000Res . -2020. -9. -222.
11. Polastri M, Nava S, Clini E, Vitacca M ,et al. COVID-19 and pulmonary rehabilitation: Preparing for phase

three. //Eur Respir J. -2020. -55.

12. Probst CK, Montesi SB, Medoff BD, Shea BS et al. Vascular Permeability in the Fibrotic Lung. //Eur Respir J . -

2020. -56. – 1900100.

13. Qian Z, Travanty EA, Oko L, Edeen K, et al. Innate immune response of human alveolar type II cells infected with

severe acute respiratory syndrome-coronavirus. //Am J Respir Cell Mol Biol . -2013. -48. - 742–748.

14. Qiao J, Zhang M, Bi J, Wang X, et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice. //Respir Res .-

2009.- 10.- 107.

15. Ragab D, Salah Eldin H, Taeimah M, Khattab R, et al. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far. //

Front Immunol. -2020. -11. – 1446.

16. Raghu G, Wilson KC. COVID-19 interstitial pneumonia: monitoring the clinical course in survivors. //Lancet

Respir Med. -2020. -8: -839–42.

17. Sheahan T.P., Sims A.C., Graham R.L., Menachery V.D., et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both

epidemic and zoonotic coronaviruses. //Sci. Transl. Med. -2017. -9.

18. Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients with COVID-19 With Convales-

cent Plasma. //JAMA. -2020. -323. -1582–1589.

19. Tian S., Hu W., Niu L., Liu H., et al. Pulmonary Pathology of Early-Phase 2019 Novel Coronavirus (COVID-19)

Pneumonia in Two Patients With Lung Cancer. //J. Thorac. Oncol. Off. Publ. Int. Assoc. Study Lung Cancer. -
2020.

20. Udwadia ZF, Pokhariyal P, et al. Fibrotic interstitial lung disease occurring as sequelae of COVID-19 pneumonia

despite concomitant steroids. //Lung India. -2021. -38. -S61–3.

А. А. Далимов, Д. З. Мамарасулова,...

Библиографические ссылки

Ackermann M, verleden SE. et al. Pulmonary vascular endothehalitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. //N Engl J Med. - 2020. - 383. -120-128.

Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., Graham R.L., et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. Z/mBio. -2018. -9.

CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) -United States. //MMWR Morb Mortal Wkly Rep .- 2020,- 69,- 343-346.

Chan J.F., Yao Y., Yeung M.L.. Deng W.. et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-betalb Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. //J. Infect Dis. -2015.-212.-1904-1913.

Fehrenbach H. Alveolar epithelial type II cell: defender of the alveolus revisited. //Respir Res. -2001. - 2. -33-46.

Flaherty KR. Wells AU, Cottin V, Devaraj A, et al. Nintcdanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. // N Engl J Med. -2019. -381. -1718-27.

Kraft C.S.. Hewlett A.L., Koepsell S., Winkler A.M.. et al. The Use of TKM-100802 and Convalescent Plasma in 2 Patients With Ebola Virus Disease in the United States. //Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. -2015.-61.-496 502.

Lai CC, Shih TP. Ko WC. Tang HJ. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. //Int J Anti microb Agents .- 2020.- 55.-105924.

MacLaren R.. Stringer K.A. Emerging role of anticoagulants and fibrinolytics in the treatment of acute respiratory distress syndrome. //Pharmacotherapy. -2007. -27. -860-873.

Madahar P, Beitler JR. Emerging concepts in ventilation-induced lung injury. //FlOOORes . -2020. -9. -222.

Polastri M. Nava S. Clini E. Vitacca M ,et al. COVID-19 and pulmonary rehabilitation: Preparing for phase three. //Eur Respir J. -2020. -55.

Probst CK, Montesi SB, Medoff BD, Shea BS et al. Vascular Permeability in the Fibrotic Lung. //Eur Respir J . -2020. -56.-1900100.

Qian Z, Travanty EA, Oko L, Edeen K, ct al. Innate immune response of human alveolar type II cells infected with severe acute respiratory syndrome-coronavirus. //Am J Respir Cell Mol Biol. -2013. -48. - 742-748.

Qiao J. Zhang M. Bi J. Wang X. et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice. //Respir Res .-2009.- 10.- 107.

Ackermann M, verleden SE. et al. Pulmonary vascular endothehalitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. //N Engl J Med. - 2020. - 383. -120-128.

Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., Graham R.L., et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. Z/mBio. -2018. -9.

CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) -United States. //MMWR Morb Mortal Wkly Rep .- 2020,- 69,- 343-346.

Chan J.F., Yao Y., Yeung M.L.. Deng W.. et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-betalb Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. //J. Infect Dis. -2015.-212.-1904-1913.

Fehrenbach H. Alveolar epithelial type II cell: defender of the alveolus revisited. //Respir Res. -2001. - 2. -33-46.

Flaherty KR. Wells AU, Cottin V, Devaraj A, et al. Nintcdanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. // N Engl J Med. -2019. -381. -1718-27.

Kraft C.S.. Hewlett A.L., Koepsell S., Winkler A.M.. et al. The Use of TKM-100802 and Convalescent Plasma in 2 Patients With Ebola Virus Disease in the United States. //Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. -2015.-61.-496 502.

Lai CC, Shih TP. Ko WC. Tang HJ. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. //Int J Anti microb Agents .- 2020.- 55.-105924.

MacLaren R.. Stringer K.A. Emerging role of anticoagulants and fibrinolytics in the treatment of acute respiratory distress syndrome. //Pharmacotherapy. -2007. -27. -860-873.

Madahar P, Beitler JR. Emerging concepts in ventilation-induced lung injury. //FlOOORes . -2020. -9. -222.

Polastri M. Nava S. Clini E. Vitacca M ,et al. COVID-19 and pulmonary rehabilitation: Preparing for phase three. //Eur Respir J. -2020. -55.

Probst CK, Montesi SB, Medoff BD, Shea BS et al. Vascular Permeability in the Fibrotic Lung. //Eur Respir J . -2020. -56.-1900100.

Qian Z, Travanty EA, Oko L, Edeen K, ct al. Innate immune response of human alveolar type II cells infected with severe acute respiratory syndrome-coronavirus. //Am J Respir Cell Mol Biol. -2013. -48. - 742-748.

Qiao J. Zhang M. Bi J. Wang X. et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice. //Respir Res .-2009.- 10.- 107.

inLibrary — это научная электронная библиотека inConference - научно-практические конференции inScience - Журнал Общество и инновации UACD - Антикоррупционный дайджест Узбекистана UZDA - Ассоциации стоматологов Узбекистана АСТ - Архитектура, строительство, транспорт Open Journal System - Престиж вашего журнала в международных базах данных inDesigner - Разработка сайта - создание сайтов под ключ в веб студии Iqtisodiy taraqqiyot va tahlil - ilmiy elektron jurnali yuridik va jismoniy shaxslarning in-Academy - Innovative Academy RSC MENC LEGIS - Адвокатское бюро SPORT-SCIENCE - Актуальные проблемы спортивной науки GLOTEC - Внедрение цифровых технологий в организации MuviPoisk - Смотрите фильмы онлайн, большая коллекция, новинки кинопроката Megatorg - Доска объявлений Megatorg.net: сайт бесплатных частных объявлений Skinormil - Космецевтика активного действия Pils - Мультибрендовый онлайн шоп METAMED - Фармацевтическая компания с полным спектром услуг Dexaflu - от симптомов гриппа и простуды SMARTY - Увеличение продаж вашей компании ELECARS - Электромобили в Ташкенте, Узбекистане CHINA MOTORS - Купи автомобиль своей мечты! PROKAT24 - Прокат и аренда строительных инструментов