Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
160
Диагностика венозных тромбоэмболических событий основана на трех китах: клини-
ческом предположении, лабораторных данных и результатах визуализационных методов
исследования [1,10,7]. Однако, выявление ТГВ затруднена в связи с тяжелым клиническим
состоянием больных, гипоксией, дыхательной недостаточностью, гемодинамической неста-
бильностью, применением искусственной вентиляции легких, мер противоинфекционной
защиты, молниеносным ухудшением клинического состояния, требующим быстрого приня-
тия решений по тактике ведения больных. Такие больные предрасположены к развитию по-
чечных, респираторных, печеночных осложнений, что затрудняет своевременную диагно-
стику и ведение тромбоэмболических событий и геморрагических осложнений [14]. Одна-
ко, настороженность в отношении обоих вариантов коагулопатии является критической,
особенно у больных, демонстрирующих отсутствие клинического улучшения или у боль-
ных с внезапным ухудшением состояния [23].
Поскольку КТ ангиопульмонография выполняется как правило по клиническим пока-
заниям, а не в ходе рутинного скрининга, частота диагностируемой ТЭЛА у больных
COVID-19 ниже, чем истинный результат. Связано это с более периферической локализаци-
ей ТЭЛА [5], менее выраженное влияние на клиническое состояние больного (в меньшей
степени повышает постнагрузку на ПЖ), и, соответственно, меньшая способность вызывать
клиническую гипотезу ТЭЛА. Эту лакуну способен заполнить скрининг концентрации Д-
димера [2,3]: повышение концентрации Д-димера у больных COVID-19 свидетельствует о
сдвиге гемокоагуляционного статуса в сторону протромботической коагулопатии и, в том
числе о тенденции к легочному микроваскулярному тромбозу, даже при негативной КТ-
ангиопульмонографической картине [4,5].
В отношении концентрации Д-димера обнаружено, что она демонстрирует тенденцию
к увеличению на фоне COVID-19, даже у больных без ТЭЛА. Это заставляет разработать
«пороговый» критерий, превышение которого могло бы рассматриваться как маркер риска
ТЭЛА. Значения 500 и 100 нг/л, используемые для оценки риска ТЭЛА у больных без
COVID-19, демонстрируют в условиях новой коронавирусной инфекции высокую чувстви-
DOI: 10.38095/2181-466X-20211014-160-165 УДК 616.98-036-07-08:578: 159.9
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТРАТЕГИЯ COVID-19
Н. И. Якубов, Н. Г. Дадамянц, Д. З. Мамарасулова, А. А. Далимов
Андижанский государственный медицинский институт, Андижан, Узбекистан
Ключевые слова:
COVID-19, диагностические аспекты, стратегии лечения.
Таянч сўзлар:
COVID-19, диагностика жиҳатлари, даволаш стратегиялари.
Key words:
COVID-19, diagnostic aspects, treatment strategies.
В данной статье, подробно описываются диагностические аспекты тромбоэмболических осложнений у
больных с COVID-19, а также терапевтические стратегии, направленные на снижение риска тромбоэмболиче-
ских осложнений у больных COVID-19.
COVID-19 НИНГ ДИАГНОСТИК ЖИҲАТЛАРИ ВА ТЕРАПЕВТИК СТРАТЕГИЯСИ
Н. И. Яқубов, Н. Г. Дадамянц, Д. З. Мамарасулова, A. A. Далимов
Андижон давлат тиббиѐт институти, Андижон, Ўзбекистон
Ушбу мақолада COVID-19. билан оғриган беморларда тромбоэмболик асоратларнинг диагностик
жиҳатлари, шунингдек, COVID-19 билан оғриган беморларда тромбоемболик асоратлар хавфини камайтириш-
га қаратилган терапевтик стратегиялар батафсил баѐн этилган.
DIAGNOSTIC ASPECTS AND THERAPEUTIC STRATEGY FOR COVID-19
N. I. Yakubov, N. G. Dadamyants, D. Z. Mamarasulova, A. A. Dalimov
Andijan state medical institute, Andijan, Uzbekistan
This article describes in detail the diagnostic aspects of thromboembolic complications in patients with COVID
-19, as well as therapeutic strategies aimed at reducing the risk of thromboembolic complications in patients with
COVID-19.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
161
тельность, сопоставимую с чувствительностью в не-COVID-19 ситуациях [6,11], однако
низкую специфичность. Более высокое значение ассоциируется с увеличением специфично-
сти, но снижением чувствительности, что ограничивает использование этого показателя в
ходе скрининга в качестве негативного маркера для исключения ТЭЛА. Метаанализ [12]
позволяет рекомендовать использование традиционной «пороговой» точки – 1000 нг/л для
определения показаний к КТ-ангиопульмонографии [13,14]. К сожалению, в связи с низкой
отрицательной предикторной значимостью, описанные рекомендации не применимы к
больным, нуждающимся в интенсивной терапии. Вероятно, применение комбинации клини-
ческих предикторов и разработка «пороговых» значений концентрации Д-димера, скоррек-
тированных соответственно возраста больных, позволит увеличить диагностическую цен-
ность концентрации Д-димера в аспекте тромбоэмболических осложнений у больных
COVID-19 [12,18].
Клиническими признаками, свидетельствующими о возможном развитии венозных
тромбоэмболических событий, в частности ТЭЛА, являются внезапное появление или уве-
личение степени тахипное, снижение сатурации ниже 90%, увеличение потребности в кис-
лородной поддержке и гемодинамической нестабильности у больных COVID-19, не соот-
ветствующая КТ-степени вирусной пневмонии [15]. Ассиметричная боль и/или отек конеч-
ности могут быть признаками ТГВ. В этих ситуациях, даже при отсутствие объективных
подтверждающих данных, антикоагулянтная терапия рекомендуется для стабилизации со-
стояния больных [16].
Риск развития венозных тромбоэмболий может быть оценен с использованием не-
скольких систем и шкал [10]: Падуанская предикторная шкала (учитываются предшествую-
щие венозные тромбоэмболии, злокачественные опухоли, тромбофилия, травма или опера-
ция, возраст более 70 лет, дыхательная/сердечная недостаточность, острый инфаркт мио-
карда/нарушение мозгового кровообращения, ожирение, гормонозаместительная терапия;
при бальной оценке менее 4 риск развития венозный тромбоэмболий низкий, более 4 – вы-
сокий); IMPROVE (The International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembo-
lism) шкала (включает 7 факторов риска: активный рак, предшествующая венозная тром-
боэмболия, тромбофилия, нижний парапарез, иммобилизация более 7 дней, госпитализация
в отделение интенсивной терапии/реанимации, возраст более 60 лет; каждый предиктор по-
вышает риск венозных тромбоэмболий на 7,2% [21]. Китайское исследование, использую-
щее Падуаунскую предикторную шкалу [24], сообщает, что 40% больных, госпитализиро-
ванных в связи с COVID-19, имеют высокий риск венозных тромбоэмболических событий.
Оби с соавт. рекомендуют использовать Уэльскую предикторную шкалу [11,10].
Лабораторные данные отражают смещение коагуляционно-фибринолитического кас-
када в сторону гиперкоагуляции. Эти сдвиги являются непрямыми индикаторами степени
заболевания, риска тромбоэмболических событий, смертности [23,10]. Увеличение концен-
трации фактора Вон Виллебрандта можно считать суррогатным маркером эндотелиопатии
[6,17]. Проспективное исследование показало, что концентрация Д-димера, фибрина/
продуктов деградации фибрина и фибриногена у больных с тяжелым течением COVID-19
достоверно превышали показатели, характерные для больных с легких течением заболева-
ния [7,22]. Метаанализ показал, что тяжелое течение инфекции ассоциируется с более низ-
кой концентрацией тромбоцитов в периферической крови, в частности тромбоцитопения
повышает риск тяжелого течения инфекции в 5 раз [96]. В Итальянском исследовании диа-
гностической и прогностической ценности тромбоэластографии [11,23] обнаружено, что
увеличение концентрации Д-димера, фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), факторов
VIII и вон Виллебранда коррелируют с показателями тромбоэластографии [8]. У больных
ОРДС на фоне COVID-19 коагулограмма обнаруживает увеличение активности коагуляци-
онного каскада по сравнению с больными ОРДС другой этиологии.
Инструментальные методы диагностики основаны на визуализации органов и их
структурных компонентов и позволяют подтвердить диагноз венозной тромбоэмболии. Ис-
Н. И. Якубов, Н. Г. Дадамянц,...
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
162
следования подтверждают диагностическую ценность компрессионной сонографии и КТ
ангиопульмонографии [8,5,9,20]. В итальянском исследовании обнаружено, что у 16 боль-
ных из 44 (36%) признаки венозной тромбоэмболии и у 10 больных из 30 (33%) – ТЭЛА.
Более 50% тромбоэмболических событий были диагностированы в течение первых 24 часов
после поступления [1,8]. Решение о необходимости проведения визуализирующей инстру-
ментальной диагностики должно базироваться на клинических показаниях. Рутинный скри-
нинг асимптомных больных для выявления венозных тромбоэмболий не рекомендован
[6,13,23].
Важной позицией в аспекте диагностики венозных тромбоэмболий является безопас-
ность (клиническая, с учетом тяжести и нестабильности состояния больных, и эпидемиоло-
гическая, учитывая высокую контагиозность вируса, и техническую, учитывая потребность
больных в использовании приборов поддержки жизнедеятельности – кислородной поддерж-
ки, искусственной вентиляции легких) [14]. Соответственно важное значение приобретает
ультразвуковое исследование, проводимое у постели больного. В многоцентровом исследо-
вании [11] показано, что чувствительность венозной сонографии в отношении ТГВ состав-
ляет 100%, специфичность – 95,8% [24]. ЭхоКГ, выполнение которой также возможно в
условиях интенсивной терапии «у постели больного» позволяет косвенно указать на воз-
можную ТЭЛА, выявляя дилатированный правый желудочек (ПЖ) и/или диастолическую и
регионарную систолическую дисфункцию у больных с клиническими признаками ТЭЛА
[23]. Эти ультразвуковые исследования оптимизируют тактику ведения больных, выявляя
группу больных с наличием/вероятным наличием тромбоэмболических событий [17,19].
Кроме того, ультразвуковые исследования безопасны для особых групп пациентов, таких
как беременные женщины [12].
Терапевтическая стратегия, направленная на снижение риска тромбоэмболических
осложнений у больных COVID-19,
Множество исследований, касающихся проблемы ТЭЛА и ТГВ на фоне COVID-19,
включали больных, получавших антикоагулянтную терапию в профилактических и терапев-
тических дозировках. Традиционно, всем больным, госпитализированным в отделения ре-
анимации и интенсивной терапии, рекомендуется профилактическая антикоагулянтная те-
рапия в связи с высоким риском тромбозов, обусловленным длительной иммобилизацией,
использованием аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ), активностью систем-
ного воспаления, ассоциированной с тяжестью основной патологии/хирургического вмеша-
тельства [7,15]. Более того, больные сохраняют высокий риск тромбоэмболических событий
в течение еще 90 дней после выписки из отделения интенсивной терапии [23,12]. Учитывая
высокую частоту венозной тромбоэмболии и положительный эффект гепарина на уменьше-
ние частоты смертности у больных COVID-19, систематическая медикаментозная тромбо-
профилактика рекомендуется всем больным, госпитализированным с COVID-19, даже если
они не нуждаются в интенсивной терапии [13,19]. Также рекомендуется продолжение анти-
коагулянтной терапии в течение еще 35-42 дней (рисвароксабан 10мг/сут, бетриксабан
80мг/сутки) с учетом риска кровотечений и наличия фоновой патологии [3,10,12].
Гепарин оказывает не только антикоагулянтный, но и противовоспалительный эф-
фект, что было подтверждено в том числе и у больных COVID-19 [11,17]. Установлен про-
тективный эффект гепарина на сосудистый эндотелий. Прямое введение гепарина в легкие
путем небулайзейных ингаляций может быть одним из вариантов терапевтического воздей-
ствия на эндотелий [14]. В экспериментальных исследованиях обнаружен антивирусный
эффект нефракционированного гепарина [22]. Предпочтительное применение гепарина пе-
ред его низкомолекулярными препаратами рекомендуется больным с хронической болез-
нью почек (ХБП). У больных в критической состоянии может развиться печеночно-
клеточная недостаточность, что приводит к ухудшению коагулопатии, ассоциирующемся с
увеличением риска кровотечений. Это подтверждает необходимость индивидуального под-
хода к антикоагулянтной терапии [5,7]. Другая ситуация, требующая индивидуального под-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
163
хода к антикоагулянтной терапии – больные с высоким весом: у больных с индексом массы
тела выше 40 кг/м2 увеличение дозы антикоагулянтов снижает риск тромбоэмболических
событий на 50% [15,20], что является подходящей стратегией для больных COVID-19 с фо-
новым ожирением.
Рутинная тромбопрофилактика не рекомендуется амбулаторным больным с клиниче-
скими проявлениями острой респираторной инфекции [2,8]. Международное общество
Тромбозов и гемостаза рекомендует использование тромбопрофилактики препаратами низ-
комолекулярного гепарина для всех госпитализированных больных COVID-19, при отсут-
ствии противопоказаний. У больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией препа-
ратом выбора является фондапаринукс [1,5,19]. Однако высокая частота ТЭЛА и ТГВ, не-
смотря на профилактическую антикоагулянтную терапию, заставляют предпринимать по-
пытки разработки более интенсивной антитромботической стратегии, которая бы включала
определение больных высокого риска тромбоэмболий и проведение им интенсивной анти-
коагулянтной терапии [6,7].
Применение терапевтических доз антикоагулянтов рекомендуются больным с высо-
ким расчетным риском ДВС-синдрома или значительно увеличенной концентрацией Д Ди-
мера. В ретроспективном исследовании, включавшем 449 больных с тяжелым течением
COVID-19 Танг с соавторами обнаружили низкую частоту 28-дневной смертности у боль-
ных с бальной оценкой риска развития ДВС с-ма 4 балла и более и концентрацией Д-димера
выше 3 нг/мл, которым применялся гепарин (нефракционированный или низкомолекуляр-
ный) по сравнению с больными, которым препараты гепарина не применялись (40% против
64%, p<0,05) [12]. Рекомендуется начать антикоагулянты в терапевтических дозах больным
COVID-19, у которых произошел тромбоэмболический инцидент или имеют высокий балл
риска развития тромбоэмболии. Также терапевтическая антикоагуляция рекомендуется
больным COVID-19, нуждающимся в экстракорпоральной мембранной оксигенации, гемо-
диализа или у которых произошел тромбоз сосудистого катетера или экстракорпорального
фильтра [10]. В недавних исследованиях сообщается о ситуациях резистентности к гепари-
ну у больных COVID-19 в критическом состоянии. Этим больным рекомендуется определе-
ние концентрации анти-Xa фактора [1,15,19].
Несколько преклинических и клинических исследований предполагают использовани-
ем фибринолитической терапии для увеличения выживаемости больных с острым повре-
ждением легких и ОРДС [13,18]. Эффект тканевого активатора плазминогена у больных
COVID-19 с ОРДС и дыхательной недостаточностью описан в нескольких публикациях
единичных клинических случаев. Обнаружено быстрое улучшение показателя отношения
парциального давления кислорода к фракции вдыхаемого кислорода. Однако, этот эффект
оказался временным. Требуются дополнительные более масштабные исследования для
оценки влияния препаратов на выживаемость больных COVID-19 [14].
Больным, принимающим антивитамин К в связи с фоновыми заболеваниями, рекомен-
дуется перевод на прямые оральные антикоагулянты, поскольку 1) возможно изменение ан-
тикоагулянтной активности антивитамина К в связи с применением препаратов, применяе-
мых для лечения COVID-19; 2) возможны трудности с регулярной оценкой МНО в условиях
пандемии и чрезмерной нагрузкой на систему здравоохранения [3]. Прямые оральные анти-
коагулянты применяются по стандартным показаниям. В настоящее время, рутинное ис-
пользование прямых оральных антикоагулянтов больным, госпитализированным в связи с
COVID-19, не рекомендуется. Эти препараты характеризуются фармакологическим взаимо-
действием с биологическими генно-инженерными препаратами (анти-ИЛ-6 Толицизумаб),
противовирусными препаратами (лопинавир, ритонавир, дарунавир). Более того, в условиях
снижения функционального состояния почек, частого осложнения, наблюдаемого на фоне
тяжелого течения COVID-19, снижение скорости экскреции прямых оральных антикоагу-
лянтов может ассоциироваться с увеличением риска кровотечений [13,20,23].
Асакура и Огава предлагают применять ингибитор серин-протеазы Нафамостат, как
Н. И. Якубов, Н. Г. Дадамянц,...
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
164
потенциальный антикоагулянт, для больных с COVID-19. Нафамостат обладает слабыми
антикоагулянтными свойствами, поэтому авторы рекомендуют сочетанное применение с
гепарином, что позволит усилить эффективность обоих препаратов с одновременным сни-
жением риска развития резистентности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоци-
топении [13]. Недавние исследования показали улучшение клинического состояния трех
больных с COVID-19 пневмонией на фоне применения нафамостата [8,11].
В свете несомненной роли цитокинового шторма в развитии тромбоэмболических
осложнений у больных COVID-19, анти-ИЛ-6 препараты могут использоваться как вариант
патогенетической терапии. рекомендуется применение эффекта толицизумаба, канакунима-
ба (анти-ИЛ-1). Другими вариантами патогенетических воздействий могут быть анти-IgG
или ингибиторы Янус-киназы [13,14].
Помимо венозных тромбоэмболических осложнений у больных COVID-19 отмечается
высокий риск поражения артериальных сосудов, в частности коронарного русла [17,21]. Со-
общается о случаях инфарктов миокарда с подъемом сегмента ST у асимптомных больных
COVID-19. Больным проводился системный тромболизис с последующей «спасительной»
коронарной ангиопластикой. В последующем у больного развился острый тромбоз стента
через 2 и 36 часов после госпитализации, несмотря на применение оптимальной медикамен-
тозной терапии. Острое воспаление и эндотелиальная дисфункция являлись наиболее веро-
ятными механизмами гиперкоагуляции. Также дополнительный вклад в тромбоз стента вно-
сит увеличенная агрегационная активность тромбоцитов. Таким образом, приобретает важ-
ное значение антиагрегантная терапия [21]. В одном исследовании описываются эффекты
тикагрелора не только как антиагреганта, но и как ингибитора тромбоцитарно-
нейтрофильной активации, высвобождения цитокинов нейтрофилами и сосудистой прони-
цаемости, предшествующими развитию ДВС синдрома [17].
Использованная литература:
1. Аверков О.В., Шевченко И.В., с соавт. Венозные тромбозы и эмболии у больных с сердечной недостаточ-
ностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. — 10 (4). — С. 101-106.
2. Булашова О.В., Малкова М.И. Значение Д димера в диагностике и прогнозе тромбоэмболических осложне-
ний у кардиологических больных//Практическая медицина. -2012.-5(69.-август.-С-81-87.
3. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика
и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 (03.06.2020). Москва. Доступно
на:
https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-
19_v7.pdf
4. Федеральное статистическое наблюдение Минздрава РФ. Сведения о деятельности стационара. Форма №
14. М.-2013.
5. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М. Основы клинической флебологии. //М.: Шико.-2013.- 336 с.
6. Artifoni M, Danic G, Gautier G, et al. Systematic assessment of venous thromboembolism in COVID-19 patients
receiving thromboprophylaxis: incidence and role of D-dimer as predictive factors. //J Thromb Thrombolysis .-
2020.-50(1).-211–216.
7. Asakura H, Ogawa H. Potential of heparin and nafamostat combination therapy for COVID-19. //J Thromb Hae-
most. -2020.-18(6). -1521–1522.
8. Buonsenso D, Raffaelli F, Tamburrini E, Biasucci DG, et al. Clinical role of lung ultrasound for the diagnosis and
monitoring of COVID-19 pneumonia in pregnant women. //Ultrasound Obstet Gynecol. -2020.
9. Dominguez-Erquicia P, Dobarro D, Raposeiras-Roubín S, Bastos-Fernandez G, et al. Multivessel coronary throm-
bosis in a patient with COVID-19 pneumonia.// Eur Heart J.- 2020.-41(22).-2132.
10. Fischer EA, Kinnear B, Sall D, Kelleher M, et al. Hospitalist-operated compression ultrasonography: a point-of-
care ultrasound study (HOCUS-POCUS) //J Gen Intern Med. -2019.-34(10).-2062–2067.
11. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, Bergin C, et al. COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients.// Br J
Haematol.- 2020.
12. Jang S, Rhee JY. Three cases of treatment with nafamostat in elderly patients with COVID-19 pneumonia who
need oxygen therapy. //Int J Infect Dis. -2020.
13. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-
19) infections: a meta-analysis. //Clin Chim Acta.- 2020.-506.-145–148.
14. Magro G. COVID-19: review on latest available drugs and therapies against SARS-CoV-2. Coagulation and in-
flammation cross-talking. //Virus Res. -2020.-286.-198070.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
165
15. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines.
Available from: https://
files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf. Accessed 12 June 2020.
16. Obi AT, Barnes GD, Wakefield TW, Eliason JL, et al. Practical diagnosis and treatment of suspected venous
thromboembolism during COVID-19 pandemic.// J Vasc Surg Venous Lymphat Disord.- 2020.-8(4).-526–534.
17. Omarjee L, Meilhac O, Perrot F, Janin A, et al. Can ticagrelor be used to prevent sepsis-induced coagulopathy in
COVID-19? //Clin Immunol.- 2020.-216.-108468.
18. Righini M, Van Es J, Den Exter PL, et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the
ADJUST-PE study. //JAMA.- 2014.-311(11).-1117–1124
19. Poterucha TJ, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: do heparins have direct anti-inflammatory ef-
fects?// Thromb Haemost.- 2017.-117(03).-437–444.
20. Tak T, Karturi S, Sharma U, Eckstein L, et al. Acute pulmonary embolism: contemporary approach to diagnosis,
risk-stratification, and management.// Int J Angiol. -2019.-28(2).-100–111.
21. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, Potere N, et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-
19.// Lancet Rheumatol.- 2020.
22. Wang T, Chen R, Liu C, Liang W, et al. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the
management of COVID-19. //Lancet Haematol.- 2020.-7(5).-e362–e363.
23. Yu B, Li X, Chen J, Ouyang M, et al. Evaluation of variation in d-dimer levels among COVID-19 and bacterial
pneumonia: a retrospective analysis. //J Thromb Thrombolysis. -2020 .
24. Zhu L, She ZG, Cheng X, et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19
and pre-existing type 2 diabetes.// Cell Metab. – 2020.-31(6).-1068-1077.e3.
Н. И. Якубов, Н. Г. Дадамянц,...
