ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ДНК ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

Тип источника: Журнал
ВАК
inLibrary
Google Scholar
Выпуск:
Отрасль знаний
  • Республиканский специализированный Научно-практический Медицинский Центр Онкологии и Радиологии, Ташкентский государственный стоматологический институт
  • Республиканский специализированный Научно-практический Медицинский Центр Онкологии и Радиологии, Ташкентский государственный стоматологический институт
  • Республиканский специализированный Научно-практический Медицинский Центр Онкологии и Радиологии, Ташкентский государственный стоматологический институт
  • Республиканский специализированный Научно-практический Медицинский Центр Онкологии и Радиологии, Ташкентский государственный стоматологический институт
  • Республиканский специализированный Научно-практический Медицинский Центр Онкологии и Радиологии, Ташкентский государственный стоматологический институт
69
12
Поделиться
Тилляшайхов, М., Баймаков, С., Аширметов, А., Болтаев, Ш., & Юнусов, С. (2022). ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО ДНК ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ . Медицина и инновации, 1(4), 66–73. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/medicine_and_innovations/article/view/260
0
Цитаты
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Аннотация

Аннотация: Колоректальный рак в последние годы считается одним из актуальных проблем медицины. Учитывая развитие медицинской технологии диагностирование КРР ежегодно достигает более 1,8 миллиона, что возносит КРР на третье место по диагностированию среди всех онкологических патологий, а летальность достигает до 881000 случаев и но данному показателю занимает второе место. Высокая смертность связана с наличием отдаленных или скрытых метастазов. В последние годы в диагностике КРР большую роль играет выявление внеклеточной онкологической ДНК. вкоДНК позволяет выявить наличие остаточного рака с большей точностью, относительно существующих лабораторно-инструментальных методов диагностики, что дает возможность выбора необходимости химиотерапии в послеоперационном периоде.


background image

66 

 

УДК: 616.348/.351-006.6-003.2:575-073.756.8:681.31 

РОЛЬ И МЕСТО ВНЕКЛЕТОЧНОГО ДНК В ДИАГНОСТИКЕ И 

ПРОГНОЗИРОВАНИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА  

(Обзор зарубежной литературы)  

 

Тилляшайхов М.Н., Баймаков С.Р., Аширметов А.Х., Болтаев Ш.Ш.,  Юнусов С.Ш. 

РСНПМЦОиР, ТГСИ 

 

ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО 

ДНК ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ 

(Обзор зарубежной литературы)  

Тилляшайхов М.Н., Баймаков С.Р., Аширметов А.Х., Болтаев Ш.Ш., Юнусов С.Ш. 

РСНПМЦОиР, ТГСИ 

 

Аннотация:

  Колоректальный  рак  в  последние  годы  считается  одним  из 

актуальных  проблем  медицины.  Учитывая  развитие  медицинской  технологии 
диагностирование  КРР  ежегодно  достигает  более  1,8  миллиона,  что  возносит  КРР  на 
третье место по диагностированию среди всех онкологических патологий, а летальность 
достигает до 881000 случаев и по данному показателю занимает второе место. Высокая 
смертность связана с наличием отдаленных или скрытых метастазов. В последние годы 
в диагностике КРР большую роль играет выявление внеклеточной онкологической ДНК. 
вкоДНК  позволяет  выявить  наличие  остаточного  рака  с  большей  точностью, 
относительно существующих лабораторно-инструментальных методов диагностики, что 
дает возможность выбора необходимости химиотерапии в послеоперационном периоде.  

Ключевые слова:

 колоректальный рак, внеклеточной онкологической ДНК.  

 

POSSIBILITIES OF CLINICAL USE OF EXTRACELLULAR DNA IN 

COLORECTAL CANCER 

(Review of foreign literature) 

Tillyashaykhov M.N., Baymakov S.R., Ashirmetov A.Kh., Boltaev Sh.Sh., Yunusov 

S.Sh. 

RSSPMCOR, TSDI 

 
Abstract: 

Colorectal  cancer  in  recent  years  has  been  considered  one  of  the  urgent 

problems of medicine. Considering the development of medical technology, the diagnosis of 
CRC  reaches  more  than  1.8  million  annually,  which  makes  CRC  the  third  most  diagnosed 
among  all  oncological  pathologies,  and  the  mortality  rate  reaches  881,000  cases  and  takes 
second place in this indicator. High mortality is associated with the presence of distant or latent 
metastases. In recent years, detection of extracellular oncological DNA has played an important 
role in the diagnosis of colorectal cancer. vcDNA makes it possible to detect the presence of 
residual  cancer  with  greater  accuracy  compared  to  existing  laboratory  and  instrumental 
diagnostic  methods,  which  makes  it  possible  to  choose  the  need  for  chemotherapy  in  the 
postoperative period. 

Key words: 

colorectal cancer, extracellular oncological DNA.

 

 

КОЛОРEКТАЛ РАКДА ХУЖАЙРАДАН ТАШҚАРИ ДНКНИНГ КЛИНИК 

ҚЎЛЛАНИЛИШИ 

(Хорижий адабиётлар шарҳи) 

Тилляшайхов М.Н., Баймаков С.Р., Аширметов А.Х., Болтаев Ш.Ш., Юнусов 

С.Ш. 

РИОРИАТМ, ТДСИ 

 


background image

67 

 

Хулоса: 

Сўнгги  йилларда  колоректал  саратон  тиббиётнинг  долзарб 

муаммоларидан бири ҳисобланади. Тиббий технологияларнинг ривожланишини ҳисобга 
олган ҳолда, КРС диагностикаси ҳар йили 1,8 миллиондан ошади, бу эса КРСни энг кўп 
ташхис қўйилган барча онкологик патологиялар орасида учинчи ўринни эгаллайди ва 
ўлим  даражаси  881  минг  ҳолатга  етиб,  ушбу  кўрсаткич  бўйича  иккинчи  ўринни 
эгаллайди. Юқори ўлим узоқ ёки яширин метастазларнинг мавжудлиги  билан боғлиқ. 
Сўнгги  йилларда  колоректал  саратон  касаллигини  аниқлашда  ҳужайрадан  ташқари 
онкологик  ДНКни  аниқлаш  муҳим  рол  ўйнади.  Хужайрадан  ташқари  ДНКни 
лаборатория  ва  инструментал  диагностика  усуллари  билан  таққослаганда  қолдиқ 
саратон мавжудлигини аниқроқ аниқлашга имкон беради, бу эса операциядан кейинги 
даврда кимётерапия заруратини белгилашга имкон беради.

 

Калит сўзлар: 

колоректал саратон, ҳужайрадан ташқари онкологик ДНК. 

 
Колоректальный  рак  (КРР)  в  последние  годы  становится  все  более  тяжелым 

бременем для глобального здравоохранения. КРР по частоте диагностирования стоит на 
3-м месте и на 2-м месте по частоте летальности от рака [1]. За один год во всем мире 
диагностируется  более  1,8  миллиона  новых  выявленных  случаев  заболевания  и 
регистрируется 881 000 смертей [2]. Кроме того, по прогнозам специалистов, к 2030 году 
темпы роста числа новых случаев заболевания и смертности вырастут до 60% [3,4]. 

Такая  высокая  смертность,  к  сожалению,  связано  с  скрытыми  и  выявляемыми 

отдаленными  метастазами  на  момент  постановки  диагноза  примерно  у  половины 
больных с КРР. По данным литературы, 20% вновь диагностированных больных имеют 
de novo клинически явные метастазы; более того, у 10% больных с локальным и у 30% с 
регионарными очагами заболевание в конечном итоге рецидивирует, чаще всего в виде 
диссеминированного  процесса  [5].  Такие  больные,  по-видимому,  уже  имеют  скрытые 
микрометастазы, выявление которых и назначение системного лечения после локального 
удаления может повысить их шансы на излечение.  

При выявлении рака на ранних стадиях выживаемость значительно возрастает, так 

как есть возможность удаления опухоли хирургическим путем или проведение лечения 
более  мягкими  режимами  химиотерапии  [2].  При  этом,  если  средняя  5-летняя 
выживаемость на ранней стадии составляет 91%, то в поздней стадии она снижается до 
26% [4], а у больных с метастатическим КРР - даже до 13% [5], поскольку большинство 
последних получают паллиативную системную терапию без лечебной цели. 

Учитывая  выше  сказанное,  выявление  опухолей  на  более  ранних  стадиях  имеет 

важное  значение  для  лечения  рака.  В  такой  ситуации  становится  очевидным 
необходимость создания системы более ранней диагностики, когда вмешательства могут 
быть  излечимыми,  а  также  более  точных  диагностических  и  прогностических 
биомаркеров как для локализованного, так и для прогрессирующего заболевания. 

На сегодняшний день использование различных подходов, включающие измерение 

CEA  и  CA19-9,  анализ  фекальной  оккультной  крови  и  компьютерную  томографию 
позволяют  выявить  КРР  и  снижение  смертности  связанные  с  метастазами  [7,8]. 
Учитывая  низкую  чувствительность  и  специфичность,  применение  этих  методов  в 
обнаружении  опухолей  остается  ограниченным.  Кроме  того,  хотя  биопсия  на  основе 
колоноскопии является бесценным инструментом для диагностики и прогнозирования, 
его повторное применение во время лечения и наблюдения за КРР не рекомендуется [9-
11].  

Большие  надежды  в  последнее  время  в  выявлении  рака  на  ранней  стадии  дает 

циркулирующая в крови внеклеточная опухолевая ДНК (вкоДНК) [12], так как считается 
более  чувствительным  методом  обнаружения  злокачественных  новообразований,  чем 
визуализация  или  другие  традиционные  подходы.  Такую  чувствительность  можно 
использовать  несколькими  способами:  ранняя  диагностика  колоректального  рака  до 
появления  клинических  или  рентгенологических  проявлений  и  при  выявлении 


background image

68 

 

минимальной остаточной болезни, определяемой как обнаружение вкоДНК без каких-
либо других клинических признаков рецидива заболевания у больных, завершивших все 
потенциально  лечебные  методы  лечения  [13,14].  У  больных  с  рентгенологически 
выраженным 

заболеванием 

вкоДНК, 

по-видимому, 

из-за 

более 

высокой 

чувствительности  к  изменениям  опухолевой  нагрузки,  способно  помочь  в  адаптации 
интенсивности  терапии  в  условиях  неоадъювантной  терапии,  а  также  в  мониторинге 
опухолевого  ответа  у  нуждающихся  в  паллиативном  лечении  [15].  Кроме  того, 
качественные  оценки  типов  аберраций  и  их  последующих  изменений  в  структуре 
вкоДНК могут помочь в оценке эволюции опухоли и гетерогенности, которые приводят 
к  возникновению  резистентности,  а  также  в  выборе  наиболее  подходящих  методов 
лечения [16,17]. 

Согласно данным многих отечественных и зарубежных авторов, внеклеточная ДНК 

(вкДНК)  относится  к  фрагментированной  ДНК,  которая  попадает  в  кровоток  в 
результате  некроза  или  секреции  апоптотических  клеток,  а  также  активного 
высвобождения  интактными  клетками. Он  состоит  как  из  ДНК  опухолевого 
происхождения  (вкоДНК),  так  и  неопухолевого  происхождения,  отражая  разрушения 
гематопоэтических, иммунных и стромальных клеток крови [18-20].  

Внеклеточная ДНК может быть обнаружена в виде фрагментов от 150 до 10 000 бп, 

подавляющее большинство обнаруживается на пике 166 бп, соответствующем размеру 
одной нуклеосомы, как это обычно происходит при апоптозе  [21,22]. Циркулирующая 
вкоДНК, как правило, имеет более короткие по длине фрагменты, чем вкДНК здорового 
человека,  что  является  основой  для  отбора  фрагментов  от  90  до  150  бп  с  целью 
повышения  чувствительности  обнаружения  анализов  вкоДНК  [23,24].  Поскольку  они 
непрерывно  высвобождаются  неопластическими  клетками,  подвергаются  быстрой 
деградации нуклеазами крови и, наконец, очищаются печенью и почками, то обладают 
коротким периодом полураспада в циркуляции (от 16 мин до 2,5 ч) [25]. Быстрый оборот 
вкоДНК  в  циркуляции  делает  его  привлекательной  мишенью  для  обнаружения  в 
реальном времени динамики мутаций и опухолевой нагрузки [26]. 

У здоровых людей вкДНК выявляется в низких концентрациях, примерно 3-22 нг 

на 1 мл плазмы. Отношение вкоДНК к вкДНК варьирует от крайне низкого (<0,01%) до 
высокого (90%) в зависимости от типа опухоли и стадии [27,28]. И хотя доля вкоДНК 
имеет  значительные  колебания,  он  более  специфичен,  поскольку определяется 
мутациями и геномными изменениями, которые являются отличительными признаками 
рака и являются потенциальным суррогатом всей опухоли [29]. 

Увеличение концентрации вкДНК в крови больных раком, относительно здоровых 

людей связано с быстрой скоростью клеточного оборота в злокачественных опухолях 
[30]. При увеличении общей концентрации вкДНК ядерного происхождения у больных 
раком  по  сравнению  со  здоровыми  людьми,  то  наблюдается  снижение 
митохондриального уровня вкДНК [

22

]. 

Профиль вкоДНК больного раком клинически информативен, по крайней мере, в 

двух основных отношениях: может быть использован для определения динамики роста 
опухоли  путем  оценки  количества  вкоДНК  в  крови,  а  также  он  может  предоставить 
информацию  о  конкретных  активных  мутациях,  которые  могут  направлять  терапию 
[31,32].  Причем,  первое  не  только  хорошо  согласовывалось  с  тестированием 
микросателлитной  нестабильности  генома  на  тканевой  основе,  но  и  показало  более 
высокую  специфичность,  точность  и  чувствительность  с  пределом  обнаружения  0,1% 
содержания  опухоли  [

33

,

34

].  Тогда  как,  второе  предлагает  многообещающий 

неинвазивный  подход  для  отслеживания  с  помощью  такого  инструмента 
прогрессирования  заболевания  в  режиме  реального  времени  во  время  клинических 
испытаний или терапии для ее корректировки [35].  

Несколько  исследований  показали  потенциальную  диагностическую  и 

прогностическую ценность вкоДНК для различных типов рака, и недавние сообщения 


background image

69 

 

предполагают, что низкие уровни вкоДНК связаны с более благоприятным исходом, чем 
высокие  уровни  [14,36].  Большинство  исследований  было  сосредоточено  на 
молекулярной  характеристике  циркулирующей  опухолевой  ДНК  и  потенциальном 
использовании для  мониторинга после операции и системной терапии [37,38]. Только 
несколько 

исследований 

непосредственно 

проанализировали 

потенциальную 

прогностическую  ценность  количественного  определения  общей  вкДНК  при 
метастатическом заболевании. 

Для  КРР,  по  данным  литературы,  установлено,  что  уровни  вкоДНК  в  крови 

повышены у больных с карциномой по сравнению со здоровыми людьми. При большом 
количестве вкДНК, высвобождаемого в систему кровообращения в результате апоптоза 
или некроза опухолевых клеток, количество вкоДНК может отражать метастазирование 
[39]. Было  обнаружено,  что  концентрация  вкДНК  была  значительно  выше  в  группе 
больных раком толстой кишки, чем в группах полипа толстой кишки и аденомы. Кроме 
того,  концентрация  вкДНК  положительно  коррелировала  с  размером  опухоли  у 
пациентов с колоректальной карциномой [

40]

При  колоректальном  раке  частота  обнаружения  вкоДНК  зависит  от  объема 

опухоли  и  колеблется  от  73%  при  локализованном  заболевании  до  почти  100%  при 
метастатическом [41]. Кроме того, частота обнаружения вкоДНК значительно снижается 
после лечебной резекции, варьируя от 10% -15% у больных со II стадией заболевания до 
почти 50% у больных с IV стадией заболевания [41,42,43]. 

Известно,  что  только  хирургия  может  вылечить  подавляющее  большинство 

больных  с  ранней  стадией  рака  толстой  кишки.  Так,  ретроспективный  анализ  данных 
Шведского  регистра  колоректального  рака  показал,  что  5-летняя  безрецидивная 
выживаемость составляет  78% только при хирургическом вмешательстве в подгруппе 
низкого  риска  больных  III  стадии  (пациенты  с  Т1-Т3,  болезнью  N1  и  отсутствием 
дополнительных  факторов  риска)  и  от  78%  до  91%  5-летней  безрецидивной 
выживаемости больных со  II стадией заболевания [44]. При этом, если рассматривать 
всех больных III стадии как единую группу, то почти 50% из них могут быть вылечены 
только хирургическим путем [46]. 

В  настоящее  время  локализованный  рак  толстой  кишки  принято  лечить  путем 

хирургического вмешательства и, если есть подозрение на наличие остаточных раковых 
клеток, химиотерапии после операции. Решение о назначении терапии, направленной на 
ликвидацию  клинически  неочевидного  минимального  остаточного  заболевания  для 
достижения  излечения,  принимается  с  учетом  клинико-патологических  характеристик 
опухоли. 

Однако  стратификация  риска,  основанная  на  клинико-патологических 

характеристиках,  является  еще  не  совсем  точной  и  приводит  к  недостаточному  или 
чрезмерному лечению у значительного числа больных [47].  

Новые исследования показывают, что вкоДНК может выявить наличие остаточного 

рака после операции с гораздо большей точностью, чем имеющиеся в настоящее время 
инструменты,  и  может  помочь  в  принятии  решения  о  необходимости  химиотерапии 
после операции. 

Кроме  того,  последовательный  мониторинг  вкоДНК  после  завершения 

окончательной терапии потенциально может обнаружить рецидив рака гораздо раньше, 
чем  обычные  методы  наблюдения,  которые  могут  обеспечить  критическое  окно 
возможностей  для  дополнительных  терапевтических  вмешательств  с  лечебными 
намерениями [

48

].  

Используя  анализ  вкоДНК  на  основе  платформы  Safe-SeqS,  основанный  на 

опухолевой  информации,  Tie  et  al.  показали,  что  вкоДНК  значительно  превосходит 
стандартные  клинико-патологические  характеристики  в  качестве  прогностического 
маркера,  на  основании  результатов  двух  проспективных  многоцентровых  когортных 


background image

70 

 

исследованиях, одно из которых проводилось у больных II стадии (n = 230) [49], а другое 
- у больных III стадии (n = 96) [42].  

Путем  многофакторного  анализа  было  установлено,  что  послеоперационный 

статус  вкоДНК  оставался  самым  сильным  независимым  предиктором  безрецидивной 
выживаемости  (ОR  28;  95%  DI  11-68)  и  превосходил  любой  отдельный  клинико-
патологический  фактор  риска  или  любую  комбинацию  клинико-патологических 
факторов в прогнозировании рецидива рака [

50

]. Исследование показало, что больные с 

обнаруживаемой на 30–е послеоперационные сутки вкоДНК были в семь раз (ОR 7,2; 
95% DI 2,7-19,0; р <0,001) более склонны к рецидиву рака по сравнению с больными с 
необнаруживаемым  вкоДНК.  При  этом,  среднее  время  опережения  от  времени 
обнаружения  вкоДНК  до  рецидива  опухоли,  диагностированного  с  помощью 
визуализационных  исследований,  составило  8,7  месяца  (диапазон  0,8–16,5  месяца;  р 
<0,001),  тогда  как,  повышение  уровня  CEA  не  имело  значительного  времени 
опережения. 

В  последнее  время  для  разработки  прогностических  моделей  в  данной  области 

стали применяться такие методы машинного обучения, как искусственные нейронные 
сети (ANNs), байесовские сети, векторные машины поддержки (SVM) и деревья решений 
(DTs) [51]. 

Результаты анализа ряда переменных показателей жидкой биопсии, включающее 

количество,  генетический  и  эпигенетический  профиль  вкоДНК,  на  большой 
ретроспективной когорте из 289 здоровых людей и 983 больных с различными типами 
рака,  с  использованием  модели  прогнозирования  DT  для  выявления  и  классификации 
здоровых и онкологических больных показало очень обнадеживающие результаты даже 
на  ранних  стадиях  КРР  (специфика  0,89  (0,84-0,94;  95%  CI)  и  чувствительность  0,72 
(0,67-0,76; 95% CI)). 

Эти данные демонстрируют потенциал анализов показателей вкоДНК в качестве 

инструмента  массового  скрининга  для  ранней  диагностики  КРР  благодаря  своей 
неинвазивной  природе  и  возможности  замены  традиционной  колоноскопии  и 
иммунохимического  анализа  кала  на  скрытую  кровь,  с  минимальным  риском 
перфорации, более высокой чувствительности, быстротой и простотой процедуры (забор 
крови) и без необходимости любых предварительных требований (ограничение диеты и 
обширная подготовка кишечника) [

52

,

53

].  

Однако современные исследования в основном сосредоточены на выявлении рака 

у  больных, которые  уже  были  диагностированы,  поскольку  все  еще  остаются  важные 
проблемы, связанные с их более широким использованием и внедрением в клинические 
условия. В  первую  очередь,  это  ряд  ограничений  в  обнаружении  вкоДНК,  поскольку 
результаты его анализа зависят от различных источников выделения, методов, размера 
выборки,  времени  сбора  крови  и  различий  в  условиях  между  первичными  и 
рецидивными  опухолями [54,55]. Стандартизация  всех  этих  факторов  в  различных 
исследованиях,  а  также  процедуры  сбора  и  хранения  крови  будут  ключевыми  для 
обеспечения согласованности результатов.  

Таким  образом,  анализ  вкДНК  на  основе  жидкой  биопсии  в  настоящее  время 

становится привлекательной заменой традиционной ранней молекулярной диагностики 
опухолевой  ткани,  оценки  эффективности  лечения,  мониторинга  динамики 
(прогрессирования)  опухоли  и  прогнозирования  рецидива  рака. Относительная 
неинвазивность  вкоДНК  в  сочетании  с  чувствительным  геномным  анализом  рака 
характеризуют его как мощного биомаркера. 

Хотя последние технологические достижения позволили облегчить обогащение и 

обнаружение  вкоДНК,  необходимы  дальнейшие  исследования  для  соответствующей 
стандартизации и клинической валидации данного метода тестирования с точки зрения 
повторяемости, воспроизводимости и других клинически значимых параметров. 


background image

71 

 

Надеемся,  что  в  ближайшем  будущем  серийное  тестирование  вкоДНК  станет 

компонентом  рутинной  клинической  практики  в  отношении  лечения  КРР,  а  уже 
установленные  его  прогностические  способности  могут  быть  интегрированы  в  новые 
схемы  дифференцированного  лечения  и  позволят  избавить  больных  от  ненужной 
токсичности, вызванной неэффективной химиотерапией. 

 

Литература/References

  

1. Siegel  RL, Miller  KD,  Jemal  A  Cancer statistics,  2020. CA  Cancer  J.  Clin

2020;70:7–30. 

doi: 10.3322/caac.21590.  

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A Global cancer statistics 

2018:  GLOBOCAN  estimates  of  incidence  and  mortality  worldwide  for  36  cancers  in  185 
countries. CA Cancer J. Clin.

 

2018;68:394–424. doi: 10.3322/caac.21492.  

3. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F Global patterns and 

trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut

2017;66:683–691. doi: 10.1136/gutjnl-2015-

310912.  

4.  Vuik  FER,  Nieuwenburg  SAV,  Bardou  M,  Lansdorp-Vogelaar  I,  Dinis-Ribeiro  M    et  al. 

Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years. Gut. 2019 
Oct; 68(10): 1820–1826. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317592 

5.  Granados-Romero  JJ,  Valderrama-Treviño  AI,  Contreras-Flores  EH,  Barrera-Mera  B, 

Herrera  Enríquez  Met  al.    Colorectal  cancer:  A  review. Int.  J.  Res.  Med.  Sci

2017;  5:4667.  doi: 

10.18203/2320-6012.ijrms20174914.  

6. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J. Clin. 2018; 68:7–30.  
7. Berretta M, Alessandrini L, De Divitiis C, Nasti G, Lleshi A et al.  Serum and tissue markers 

in  colorectal  cancer:  State  of  art. Crit.  Rev.  Oncol.  Hematol

2017;  111:103–116.  doi: 

10.1016/j.critrevonc.2017.01.007.  

8.  Liu  Z,  Zhang  Y,  Niu  Y,  Li  K,  Liu  X  et  al.  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis  of 

Diagnostic  and  Prognostic  Serum  Biomarkers  of  Colorectal  Cancer. PLoS  ONE

2014;  9:e103910. 

doi: 10.1371/journal.pone.0103910.  

9. Bhardwaj M, Gies A, Werner S, Schrotz-King P, Brenner H Blood-Based Protein Signatures 

for 

Early 

Detection 

of 

Colorectal 

Cancer: 

Systematic 

Review. Clin. 

Transl. 

Gastroenterol

2017;8:e128. doi: 10.1038/ctg.2017.53.  

10. Vatandoost N, Ghanbari J, Mojaver M, Avan A, Ghayour-Mobarhan M et al. Early detection 

of  colorectal  cancer:  From  conventional  methods  to  novel  biomarkers. J.  Cancer  Res.  Clin. 
Oncol

2016;142:341–351. doi: 10.1007/s00432-015-1928-z.  

11. Saluja H, Young GP, Kholmurodova F, Symonds  EL Variables Associated with Detection 

of Methylated BCAT1 or IKZF1 in Blood from Patients Without Colonoscopically Evident Colorectal 
Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021 Jan 26.  doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1609. 

12. Donaldson  J,  Park  BH  Circulating  tumor  DNA:  measurement  and  clinical  utility. Annu. 

Rev. Med.

 

2018;69:223–234.  

13.  Norcic  G  Liquid  Biopsy  in  Colorectal  Cancer-Current  Status  and  Potential  Clinical 

Applications. Micromachines

2018;9:300. doi: 10.3390/mi 9060300.  

14. Kolenčík D, Shishido SN, Pitule P, Mason J, Hicks J, Kuhn P Liquid Biopsy in Colorectal 

Carcinoma: Clinical Applications and Challenges. Cancers

.  

2020;12:1376. doi: 10.3390/cancers12061376.  

15. Dasari A, Morris VK, Allegra CJ, Atreya C, Benson AlB  et al.   ctDNA applications and 

integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal–Anal Task Forces whitepaper Nat Rev Clin 
Oncol. 2020; 17(12): 757–770. doi: 10.1038/s41571-020-0392-0 

16.  Li  K,  Luo  H,  Huang  L,  Luo  H,  Zhu  X  Microsatellite  instability:  A  review  of  what  the 

oncologist should know. Cancer Cell Int

2020;20:16. doi: 10.1186/s12935-019-1091-8. 

17.  Bedin  C,  Enzo  MV,  Del  Bianco  P,  Pucciarelli  S,  Nitti  D  Agostini  M  Diagnostic  and 

prognostic role of cell-free DNA testing for colorectal cancer patients. Int. J. Cancer

2017;140:1888–

1898. doi: 10.1002/ijc.30565.  

18.  Merker JD,  Oxnard  GR,  Compton  C,  Diehn  M, Hurley  P  et  al.  Circulating  Tumor  DNA 

Analysis in Patients with Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American 
Pathologists Joint Review. J. Clin. Oncol.

 

2018;36:1631–1641. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8671.  


background image

72 

 

19. Stewart CM, Kothari PD, Mouliere F, Mair R, Somnay S et al. The value of cell-free DNA 

for molecular pathology. J. Pathol. 2018;244:616–627. doi: 10.1002/path.5048.  

20.  Fiala  C,  Diamandis  EP  New  approaches  for  detecting  cancer  with  circulating  cell-free 

DNA. BMC Med

2019;17:159. doi: 10.1186/s12916-019-1400-z.  

21.  Cristiano  S,  Leal  A,  Phallen  J,  Fiksel  J,  Adleff  V  et  al.  Genome-wide  cell-free  DNA 

fragmentation in patients with cancer. Nature 2019;570:385–389. 10.1038/s41586-019-1272-6  

22. 

Grabuschnig

 S, 

Bronkhorst

 AJ, 

Holdenrieder

 S, 

 Rodriguez

 IR, 

 Schliep

 KP et al.

 

Putative 

Origins  of  Cell-Free  DNA  in  Humans:  A  Review  of  Active  and  Passive  Nucleic  Acid  Release 
Mechanisms. 

Int J Mol Sci.

 2020 Nov; 21(21): 8062. doi: 

10.3390/ijms21218062

 

23. Mouliere F, Chandrananda D, Piskorz AM, Moore EK, Morris J et al. Enhanced detection 

of  circulating  tumor  DNA  by  fragment  size  analysis. Sci.  Transl.  Med

2018;10:eaat4921.  doi: 

10.1126/scitranslmed.aat4921.  

24.  Yasuaki  Ishida

,

  

Shinichi  Takano

,

 

Shinya  Maekawa

,

 

Tatsuya  Yamagu  chi

,

 

Takashi 

Yoshida

 

  et  al.  Fractionated  small cell

free  DNA  increases  possibility to  detect cancer

related  gene 

mutations  in  advanced  colorectal  cancer.  JGH  Open.  2020  Oct;  4(5):  978–986.  doi:  10.1002/ 
jgh3.12379 

25. Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, Mouliere F, Brenton JD et al.   Liquid biopsies 

come of age: Towards implementation of circulating tumour DNA. Nat. Rev. Cancer

2017;17:223–

238. doi: 10.1038/nrc.2017.7. 

26. 

Yan-yan  Yan

Qiao-ru  Guo

, 

Feng-hua  Wang

, 

Rameshwar  Adhikari

Zhuang-yan  Zhu

  et 

al.  Cell-Free DNA: Hope and Potential Application in Cancer

Front Cell Dev Biol.

 2021; 9: 639233. 

doi: 

10.3389/fcell.2021.639233

 

27. Aucamp J, Bronkhorst AJ, Badenhorst CPS, Pretorius PJ The diverse origins of circulating 

cell-free DNA in the human div: A critical re-evaluation of the literature. Biol. Rev. Camb. Philos. 
Soc.

 

2018;93:1649–1683. doi: 10.1111/ brv.12413.  

28. Suraj S, Dhar C, Srivastava S Circulating nucleic acids: An analysis of their occurrence in 

malignancies. Biomed. Rep.

 

2016;6:8–14. doi: 10.3892/ br.2016.812. 

29. Bi F, Wang Q, Dong Q, Wang Y, Zhang L, Zhang J Circulating tumor DNA in colorectal 

cancer: Opportunities and challenges. Am. J. Transl. Res

.

2020; 12:1044.  

30. Cescon DW, Bratman SV, Chan SM, Siu LL Circulating tumor DNA and liquid biopsy in 

oncology. Nat. Cancer

2020;1:276–290. doi: 10.1038/s43018-020-0043-5.  

31. Antoniotti C, Pietrantonio F, Corallo S, De Braud F, Falcone A, Cremolini C. Circulating 

Tumor  DNA  Analysis  in  Colorectal  Cancer:  From  Dream  to  Reality. J.  Clin.  Oncol.  Precis. 
Oncol.

 

2019:1–14. doi: 10.1200/PO.18.00397.  

32.  Klein-Scory  S,  Wahner  I,  Maslova  M,  Al-Sewaidi  Y,  Pohl  M  et  al.    Evolution  of  RAS 

Mutational  Status  in  Liquid  Biopsies  During  First-Line  Chemotherapy  for  Metastatic  Colorectal 
Cancer Front Oncol. 2020; 10: 1115. doi: 10.3389/fonc.2020.01115 

33.  Willis  J,  Lefterova  MI,  Artyomenko  A,  Kasi  PM,  Nakamura  Y  et  al.  Validation  of 

Microsatellite  Instability  Detection  Using  a  Comprehensive  Plasma-Based  Genotyping  Panel. Clin. 
Cancer Res

2019;25:7035–7045. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-19-1324.  

34. Odegaard JI, Vincent JJ, Mortimer S, Vowles JV, Ulrich BC et al. Validation of a Plasma-

Based  Comprehensive  Cancer  Genotyping  Assay  Utilizing  Orthogonal  Tissue-  and  Plasma-Based 
Methodologies. Clin

Cancer Res

2018; 24:3539–3549. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3831.  

35. Ignatiadis M., Sledge G.W., Jeffrey S.S. Liquid biopsy enters the clinic—Implementation 

issues and future challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol

2021:1–16. doi: 10.1038/s41571-020-00457-x. 

36. 

Mai

Britt  Worm  Ørntoft

,

 

 

Sarah  Østrup  Jensen

,

 

 

Nadia  Øgaard

,

 

 

Tenna  Vesterman 

Henriksen

,

  

Linnea  Ferm

  

et  al.

   

Age

stratified  reference  intervals  unlock  the  clinical  potential  of 

circulating cell

free DNA as a biomarker of poor outcome for healthy individuals and patients with 

colorectal cancer

Int J Cancer.

 2021 Apr 1; 148(7): 1665–1675. doi: 

10.1002/ijc.33434

 

37

Masaki  Nakamura, Shun-Ichiro  Kageyama, Masahide  Seki, Ayako  Suzu  ki, Masayuki 

Okumura et al.  Liquid Biopsy Cell-free DNA Biomarkers in Patients With Oligometastatic Colorectal Cancer 
Treated  by  Ablative  Radiotherapy  Anticancer  Research February  2021;41(2):829-834; DOI: 

https://doi.org/

10.21873/anticanres. 14835 

38. 

Yu-Min  Yeh

, 

Peng-Chan  Lin

, 

Chung-Ta  Lee

, 

Shang-Hung  Chen

, 

Bo-Wen  Lin

  et  al.   

Treatment  monitoring  of  colorectal  cancer  by  integrated  analysis  of  plasma  concentration  and 
sequencing of circulating tumor DNA

Mol Cancer.

 2020; 19: 150. doi: 

10.1186/s12943-020-01273-8

 


background image

73 

 

39. Boysen AK, Schou JV, Jensen BV, Nielsen D, Sørensen BS et al.  Prognostic and predictive 

value  of  circulating  DNA  for  hepatic arterial infusion  of  chemotherapy for  patients  with  colorectal 
cancer liver metastases. Mol Clin Oncol. 2020 Dec; 13(6): 77. doi: 10.3892/mco.2020.2147 

40. Ying Hu

, 

Yawei Chen

, 

Hao Guo

, 

Jianing Yu

Yanhui Chen

 et al. Molecular Alterations in 

Circulating Cell-Free DNA in Patients with Colorectal Adenoma or Carcinoma. Cancer Manag Res. 
2020; 12: 5159–5167. doi: 10.2147/ CMAR.S244520 

41. Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y. et al. Detection of circulating tumor 

DNA  in  early-  and  late-stage  human  malignancies. Sci.  Transl.  Med. 2014;6:224ra24.  doi: 
10.1126/scitranslmed. 3007094.  

42. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K et al. Circulating Tumor DNA Analyses 

as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA 
Oncol. 2019 doi: 10.1001/jamaoncol. 2019.3616.  

43.  Diehn  M,  Alizadeh  A,  Adams  H,  Lee  J,  Klassen  S,  Palma  J  Early  prediction  of  clinical 

outcomes in resected stage II and III colorectal cancer (CRC) through deep sequencing of circulating 
tumor DNA (ctDNA) J. Clin. Oncol. 2017;35:3591. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3591.  

44. Osterman E, Glimelius B Recurrence Risk After Up-to-Date Colon Cancer Staging, Surgery, 

and Pathology: Analysis of the Entire Swedish Population. Dis. Colon. Rectum. 2018;61:1016–1025. 
doi: 10.1097/DCR.0000000 000001158.  

46. Bockelman C, Engelmann BE, Kaprio T, Hansen TF, Glimelius B. Risk of recurrence in 

patients  with  colon  cancer  stage  II  and  III:  A  systematic  review  and  meta-analysis  of  recent 
literature. Acta Oncol. Stockh. Swed. 2015;54:5–16. doi: 10.3109/0284186X.2014.975839.  

47. Osumi H, Shinozaki E, Yamaguchi K, Zembutsu H Clinical utility of circulating tumor DNA 

for colorectal cancer. Cancer Sci. 2019;110:1148–1155. doi: 10.1111/cas.13972.  

48. Crigna AT, Samec M, Koklesova L, Liskova A, Giordano FA et al.  Cell-free nucleic acid 

patterns in disease prediction and monitoring—hype or hope? EPMA J. 2020 Dec; 11(4): 603–627. 
doi: 10.1007/s13167-020-00226-x 

49. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S et al. Circulating tumor DNA analysis detects 

minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci. Transl. 
Med. 2016;8:346–392. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaf6219.  

50. 

Chakrabarti

 S, 

Hao Xie

, 

Urrutia

 R and 

Mahipal

 A The Promise of Circulating Tumor DNA 

(ctDNA) in the Management of Early-Stage Colon Cancer: A Critical Review. 

Cancers (Basel).

 2020; 

12(10): 2808.doi:10.3390/ cancers12102808 

51. Tanos R,  Tosato G,  Otandault A,  Al Amir Dache Z,  Pique Lasorsa L et al.   Machine 

Learning

Assisted Evaluation of Circulating DNA Quantitative Analysis for Cancer Screening. Adv 

Sci (Weinh). 2020 Sep; 7(18): 2000486. doi: 10.1002/advs.202000486 

52.  Carroll  MRR.,  Seaman  HE,  Halloran  SP  Tests  and  investigations  for  colorectal  cancer 

screening. Clin. Biochem.

 

2014;47:921–939. doi: 10.1016/ j.clinbiochem.2014.04.019.  

53. Pox CP, Altenhofen L, Brenner H, Theilmeier A, Stillfried DV, Schmiegel W Efficacy of a 

Nationwide 

Screening 

Colonoscopy 

Program 

for 

Colorectal 

Cancer. Gastroenterology

2012;142:1460–1467.e2. doi: 10.1053/j. gastro. 2012. 03.022.  

54. Fleischhacker M, Schmidt B Pre-analytical issues in liquid biopsy—Where do we stand? J. 

Lab. Med.

 

2020;44:117–142. doi: 10.1515/labmed-2019-0167.  

55. Salvianti F, Gelmini S, Costanza F, Mancini I, Sonnati G et al.  The pre-analytical phase of 

the liquid biopsy. New Biotechnol

2020;55:19–29. doi: 10.1016/j.nbt.2019.09.006.  

 

 

 
 

УДК: 316.46.058-61 

THE PERSONAL QUALITIES OF THE LEADER IN THE HEALTH CARE 

Khalmatova M.A. 

Tashkent State dental institute 

The leader is a person who directs and coordinates the activities of performers who must 

necessarily  submit  to  him,  and  in  the  framework  of  the  established  authority  to  fulfill  all  his 

Библиографические ссылки

Siegel RL. Miller KD, Jemal Л Cancer statistics, 2020. CA Cancer J. Clin. 2020:70:7 30. doi: 10.3322/caac.21590.

Bray F, Fcrlay J, Socrjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018;68:394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2017:66:683-691. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310912.

Vuik FER, Nieuwenburg SAV. Bardou M, Lansdorp-Vogelaar I, Dinis-Ribeiro M et al. Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years. Gut. 2019 Oct; 68(10): 1820-1826. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317592

Granados-Romero JJ, Valderrama-Trevifio Al, Contreras-Flores EH, Barrera-Mera B, Herrera Enriquez Met al. Colorectal cancer: A review. Int. J. Res. Med. Sci. 2017; 5:4667. doi: 10.18203/2320-6012.ijrms20174914.

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J. Clin. 2018; 68:7-30.

Berretta M, Alessandrini L, De Divitiis C, Nasti G, Lleshi A et al. Serum and tissue markers in colorectal cancer: State of art. Crit. Rev. Oncol. Hcmatol. 2017; 111:103-116. doi: 10.1016/j .critrcvonc.2017.01.007.

Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Diagnostic and Prognostic Serum Biomarkers of Colorectal Cancer. PLoS ONE. 2014; 9:el03910. doi: 10.1371 /journal, pone.0103910.

Bhardwaj M, Gies A, Werner S, Schrotz-King P, Brenner H Blood-Based Protein Signatures for Early Detection of Colorectal Cancer: A Systematic Review. Clin. Transl. Gastroenterol. 2017;8:el28. doi: 10.1038/ctg.2017.53.

Vatandoost N, Ghanbari J, Mojaver M. Avan A. Ghayour-Mobarhan M et al. Early detection of colorectal cancer: From conventional methods to novel biomarkers. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2016;142:341-351. doi: 10.1007/s00432-015-1928-z.

Saluja H, Young GP, Kholmurodova F, Symonds EL Variables Associated with Detection of Methylated BCAT1 or IKZF1 in Blood from Patients Without Colonoscopically Evident Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021 Jan 26. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1609.

Donaldson J, Park BH Circulating tumor DNA: measurement and clinical utility. Annu. Rev. Med. 2018;69:223-234.

Norcic G Liquid Biopsy in Colorectal Cancer-Current Status and Potential Clinical Applications. Micromachines. 2018:9:300. doi: 10.3390/mi 9060300.

Kolcndik D, Shishido SN, Pilule P, Mason J, Hicks J, Kuhn P Liquid Biopsy in Colorectal Carcinoma: Clinical Applications and Challenges. Cancers.

:12:1376. doi: 10.3390/cancers 12061376.

Dasari A, Morris VK, Allegra CJ, Atreya C, Benson AIB et al. ctDNA applications and integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal-Anal Task Forces whitepaper Nat Rev Clin Oncol. 2020; 17(12): 757-770. doi: 10.1038/s41571-020-0392-0

Li K. Luo H, Huang L, Luo H, Zhu X Microsatcllitc instability: A review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int. 2020:20:16. doi: 10.1186/s 12935-019-1091-8.

Bcdin C, Enzo MV, Del Bianco P, Pucciarclli S, Nitti D Agostini M Diagnostic and prognostic role of cell-free DNA testing for colorectal cancer patients. Int. J. Cancer. 2017; 140:1888-1898. doi: 10.1002/ijc.30565.

Merker JD, Oxnard GR, Compton C, Diehn M, Hurley P et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients with Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. J. Clin. Oncol. 2018;36:1631- 1641. doi: 10.1200/JC0.2017.76.8671.

Stewart CM, Kothari PD, Mouliere F, Mair R, Somnay S et al. The value of cell-free DNA for molecular pathology. J. Pathol. 2018;244:616-627. doi: 10.1002/path.5048.

Fiala C, Diamandis EP New approaches for detecting cancer with circulating cell-free DNA. BMC Med. 2019; 17:159. doi: 10.1186/s 12916-019-1400-z.

Cristiano S, Leal A, Phallen J, Fiksel J, Adleff V et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature 2019;570:385-389. 10.1038/s41586-019-1272-6

Grabuschnig S, Bronkhorst AJ, Holdenrieder S, Rodriguez IR, Schliep KP et al. Putative Origins of Cell-Free DNA in Humans: A Review of Active and Passive Nucleic Acid Release Mechanisms. Int J Mol Sci. 2020 Nov; 21(21): 8062. doi: 10.3390/ijms21218062

Mouliere F, Chandrananda D, Piskorz AM, Moore EK, Morris J et al. Enhanced detection of circulating tumor DNA by fragment size analysis. Sci. Transl. Med. 2018; 10:eaat4921. doi: 10.1126/scitranslmed.aat4921.

Yasuaki Ishida, Shinichi Takano, Shinya Maekawa, Tatsuya Yamagu chi, Takashi Yoshida et al. Fractionated small cell-free DNA increases possibility to detect cancer-related gene mutations in advanced colorectal cancer. JGH Open. 2020 Oct; 4(5): 978-986. doi: 10.1002/ jgh3.12379

Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, Mouliere F. Brenton JD et al. Liquid biopsies come of age: Towards implementation of circulating tumour DNA. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17:223-238. doi: 10.1038/nrc.2017.7.

Yan-yan Yan, Qiao-ru Guo, Feng-hua Wang, Rameshwar Adhikari, Zhuang-yan Zhu et al. Cell-Free DNA: Hope and Potential Application in Cancer. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 639233. doi: 10.3389/fcell.2Q21.639233

Aucamp J, Bronkhorst AJ, Badenhorst CPS, Pretorius PJ The diverse origins of circulating cell-free DNA in the human body: A critical re-evaluation of the literature. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2018;93:1649-1683. doi: 10.1111/ brv.12413.

Suraj S, Dhar C, Srivastava S Circulating nucleic acids: An analysis of their occurrence in malignancies. Biomcd. Rep. 2016;6:8-14. doi: 10.3892/br.2016.812.

Bi F, Wang Q, Dong Q, Wang Y, Zhang L, Zhang J Circulating tumor DNA in colorectal cancer: Opportunities and challenges. Am. J. Transl. Res.2020; 12:1044.

Cescon DW, Bratman SV, Chan SM, Siu LL Circulating tumor DNA and liquid biopsy in oncology. Nat. Cancer. 2020;1:276-290. doi: 10.1038/s43018-020-0043-5.

Antoniotti C, Pietrantomo F, Corallo S, De Braud F, Falcone A. Cremolim C. Circulating Tumor DNA Analysis in Colorectal Cancer: From Dream to Reality. J. Clin. Oncol. Precis. Oncol. 2019:1-14. doi: 10.1200/PO. 18.00397.

Klcin-Scory S, Wahncr I, Maslova M, Al-Scwaidi Y, Pohl M ct al. Evolution of RAS Mutational Status in Liquid Biopsies During First-Line Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer Front Oncol. 2020; 10: 1115. doi: 10.3389/fonc.2020.01115

Willis J, Lefterova MI, Artyomenko A, Kasi PM, Nakamura Y et al. Validation of Microsatellite Instability Detection Using a Comprehensive Plasma-Based Genotyping Panel. Clin. Cancer Res. 2019;25:7035-7045. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-19-1324.

Odegaard JI, Vincent JJ, Mortimer S, Vowles JV, Ulrich BC et al. Validation of a Plasma-Based Comprehensive Cancer Genotyping Assay Utilizing Orthogonal Tissue- and Plasma-Based Methodologies. Clin. Cancer Res. 2018; 24:3539-3549. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3831.

Ignatiadis M., Sledge G.W., Jeffrey S.S. Liquid biopsy enters the clinic—Implementation issues and future challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021:1-16. doi: 10.1038/s41571-020-00457-x.

Mai-Britt Worm Omtoft, Sarah 0strup Jensen, Nadia Ogaard, Tcnna Vcsterman Henriksen, Linnca Ferm et al. Age-stratified reference intervals unlock the clinical potential of circulating cell-free DNA as a biomarker of poor outcome for healthy individuals and patients with colorectal cancer. Int J Cancer. 2021 Apr 1; 148(7): 1665-1675. doi: 10.1002/ijc.33434

Masaki Nakamura. Shun-Ichiro Kageyama, Masahide Seki. Ayako Suzu ki, Masayuki Okumura ct al. Liquid Biopsy Cell-free DNA Biomarkers in Patients With Oligomctastatic Colorectal Cancer Treated by Ablative Radiotherapy Anticanccr Research February 2021 ;41 (2):829-834; DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres. 14835

Yu-Min Yeh. Peng-Chan Lin. Chung-Ta Lee. Shang-Hung Chen. Bo-Wen Lin et al. Treatment monitoring of colorectal cancer by integrated analysis of plasma concentration and sequencing of circulating tumor DNA. Mol Cancer. 2020; 19: 150. doi: 10.1186/s 12943-020-01273-8

Boysen AK, Schou JV, Jensen BV, Nielsen D, Sorensen BS et al. Prognostic and predictive value of circulating DNA for hepatic arterial infusion of chemotherapy for patients with colorectal cancer liver metastases. Mol Clin Oncol. 2020 Dec; 13(6): 77. doi: 10.3892/mco.2020.2147

Ying Hu. Yawei Chen. Hao Guo. Jianing Yu. Yanhui Chen et al. Molecular Alterations in Circulating Cell-Free DNA in Patients with Colorectal Adenoma or Carcinoma. Cancer Manag Res. 2020; 12:5159-5167. doi: 10.2147/CMAR.S244520

Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y. et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stagc human malignancies. Sci. Transl. Med. 2014;6:224ra24. doi: 10.1126/scitranslmcd. 3007094.

Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons К et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019 doi: 10.1001/jamaoncol. 2019.3616.

Diehn M, Alizadeh A, Adams H, Lee J, Klassen S, Palma J Early prediction of clinical outcomes in resected stage II and III colorectal cancer (CRC) through deep sequencing of circulating tumor DNA (ctDNA) J. Clin. Oncol. 2017;35:3591. doi: 10.1200/JC0.2017.35.15_suppl.3591.

Osterman E, Glimelius В Recurrence Risk After Up-to-Datc Colon Cancer Staging, Surgery, and Pathology: Analysis of the Entire Swedish Population. Dis. Colon. Rectum. 2018;61:1016-1025. doi: 10.1097/DCR.0000000 000001158.

Bockehnan C, Engelmann BE, Kaprio T, Hansen TF, Glimelius B. Risk of recurrence in patients with colon cancer stage II and III: A systematic review and meta-analysis of recent literature. Acta Oncol. Stockh. Swed. 2015;54:5-16. doi: 10.3109/0284186X.2014.975839.

Osumi H, Shinozaki E, Yamaguchi K, Zembutsu H Clinical utility of circulating tumor DNA for colorectal cancer. Cancer Sci. 2019; 110:1148-1155. doi: 10.111 l/cas.13972.

Crigna AT, Samcc M, Koklcsova L, Liskova A. Giordano FA ct al. Cell-free nucleic acid patterns in disease prediction and monitoring—hype or hope? EPMA J. 2020 Dec; 11(4): 603-627. doi: 10.1007/sl3167-020-00226-x

Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci. Transl. Med. 2016;8:346-392. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaf6219.

Chakrabarti S, Hao Xie. Urrutia R and Mahipal A The Promise of Circulating Tumor DNA (ctDNA) in the Management of Early-Stage Colon Cancer: A Critical Review. Cancers (Basel). 2020; 12( 10): 2808.doi: 10.3390/ cancers 12102808

Tanos R, Tosato G, Otandault A, Al Amir Dachc Z, Pique Lasorsa L ct al. Machine Learning-Assisted Evaluation of Circulating DNA Quantitative Analysis for Cancer Screening. Adv Sci (Weinh). 2020 Sep; 7(18): 2000486. doi: 10.1002/advs.202000486

Carroll MRR., Seaman HE, Halloran SP Tests and investigations for colorectal cancer screening. Clin. Biochem. 2014;47:921-939. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2014.04.019.

Pox CP, Altenhofen L, Brenner H, Theilmeier A, Stillfried DV, Schmiegel W Efficacy of a Nationwide Screening Colonoscopy Program for Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2012; 142:1460-1467.e2. doi: 10.1053/j. gastro. 2012. 03.022.

Fleischhacker M. Schmidt В Pre-analytical issues in liquid biopsy Where do we stand? J. Lab. Med. 2020;44:l 17-142. doi: 10.1515/labmcd-2019-0167.

Salvianti F, Gclmini S, Costanza F, Mancini I, Sonnati G ct al. The prc-analytical phase of the liquid biopsy. New Biotechnol. 2020;55:19-29. doi: 10.1016/j.nbt.2019.09.006.

Hepagreen - восстановление нормальной работы печени Androgard — препарат для настоящих мужчин Androgard — препарат для настоящих мужчин Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Maksimus - Натуральный продукт, для бодрости и энергии Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Avicenna’s Lab inLibrary — это научная электронная библиотека UACD - Антикоррупционный дайджест Узбекистана inConference - научно-практические конференции inScience - Журнал Общество и инновации Gulyamov - Гулямов Саид Саидахрарович MUVI24 - Смотрите фильмы онлайн, большая коллекция, новинки кинопроката Megatorg - Доска объявлений Megatorg.net: сайт бесплатных частных объявлений Skinormil - Космецевтика активного действия Pils - Интернет-аптека >METAMED - Фармацевтическая компания с полным спектром услуг All.Tube - Смотрите онлайн видео бесплатно в хорошем качестве Dexaflu - от симптомов гриппа и простуды UMAR PROEKT - Комплексное проектирование UZDA - Ассоциации стоматологов Узбекистана