БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№4 | 2021
169
МУСТАФАКУЛОВА Азиза Хабибуллаевна
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр эпидемиологии, микробиологии,
инфекционных и паразитарных заболеваний, Узбекистан
АСПЕКТЫ КАСАЮЩИЕСЯ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИНАЦИИ
ПРОТИВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
For citation:
Mustafakulova Aziza. ASPECTS RELATING TO THE DEVELOPMENT OF
VACCINATION AGAINST HBV. Journal of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 4,
pp.169-173
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-4-25
АННОТАЦИЯ
Инфекция, вызванная хроническим вирусом гепатита B (HBV), представляет собой
глобальную проблему общественного здравоохранения такого же масштаба, как туберкулез,
ВИЧ и малярия. Международная коалиция по ликвидации ВГВ (ICE-HBV) – это коалиция
экспертов, призванная ускорить открытие лекарства от хронического гепатита В. После
обширных консультаций с более чем 50 учеными со всего мира, а также с ключевыми
заинтересованными сторонами, включая людей, пострадавших от него. Мы считаем, что
исследования должны быть сосредоточены на открытии интервенционных стратегий, которые
навсегда уменьшат количество продуктивно инфицированных клеток или навсегда заставят
замолчать ковалентно замкнутую кольцевую ДНК в этих клетках. Также существует острая
необходимость в создании хранилищ стандартизированных реагентов и протоколов для ВГВ,
к которым могли бы иметь доступ все исследователи ВГВ во всем мире. Программа
исследований по излечению от ВГВ, изложенная в этом позиционном документе, внесет
значительный вклад в достижение цели ликвидации инфекции ВГВ во всем мире.
Ключевые слова.
Вакцинация, гепатит В, гепатит Д, коинфекция, реинфекция,
хронический гепатит, острый гепатит, поствакцинальный гепатит, ПЦР, антитела, антиген,
напряжённость иммунитета, Дельта, вирусная нагрузка, ПЦР, мутации генов, генотипы
гепатита В.
MUSTAFAKULOVA Aziza
Republican Specialized Scientific and Practical
Medical Center for Epidemiology, Microbiology,
Infectious and Parasitic Diseases, Uzbekistan
ASPECTS RELATING TO THE DEVELOPMENT OF VACCINATION AGAINST HBV
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№4 | 2021
170
ANNONATION
Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health problem of the same
magnitude as tuberculosis, HIV and malaria. The International Coalition to Eliminate HBV (ICE-
HBV) is a coalition of experts to accelerate the discovery of a cure for chronic hepatitis B. After
extensive consultations with more than 50 scientists from around the world, as well as with key
stakeholders, including people affected by it. We believe that research should focus on discovering
interventional strategies that will permanently reduce the number of productively infected cells or
permanently silence the covalently closed circular DNA in these cells. There is also an urgent need
to create repositories of standardized HBV reagents and protocols that can be accessed by all HBV
researchers around the world. The HBV cure research agenda set out in this position paper will make
a significant contribution to the goal of eliminating HBV infection worldwide.
Keywords.
Vaccination, hepatitis B, hepatitis D, coinfection, reinfection, chronic hepatitis,
acute hepatitis, post-vaccination hepatitis, PCR, antibodies, antigen, immunity intensity, Delta, viral
load, PCR, gene mutations, hepatitis B genotypes.
MUSTAFAKULOVA Aziza
Respublika ixtisoslashtirilgan epidemiologiya,
mikrobiologiya, yuqumli va parazitar kasalliklar
bo'yicha ilmiy-amaliy tibbiyot markazi, O'zbekiston
VIRUSLI GEPATIT B GA QARSHI EMLASHNING RIVOJLANISH JIHATLARI
ANNOTATSIYA
Surunkali gepatit B virusi (HBV) infektsiyasi - bu sil kasalligi, OIV va bezgak bilan bir xil
darajada bo'lgan global sog'liqni saqlash muammosidir. HBVni yo'q qilish bo'yicha xalqaro koalitsiya
(ICE-HBV) - bu surunkali gepatit B ga davo topishni tezlashtirish bo'yicha mutaxassislar koalitsiyasi
hisoblanadi. Dunyo bo'ylab 50 dan ortiq olimlar, shuningdek, asosiy manfaatdor tomonlar, shu
jumladan ta'sirlangan odamlar bilan keng konsultatsiyalar olib boriladi. Bizning fikrimizcha, samarali
ravishda yuqtirilgan hujayralar sonini doimiy ravishda kamaytiradigan yoki ushbu hujayralardagi
kovalent yopiq dairesel DNKni doimiy ravishda o'chiradigan intervensiya strategiyasini aniqlashga
e'tibor qaratish lozim. Shuningdek, dunyodagi barcha HBV tadqiqotchilari kirishlari mumkin bo'lgan
standartlashtirilgan HBV reaktivlari va protokollari bankini yaratish zarurati mavjud. Ushbu
masalalar bo’yicha HBVni davolashga oid tadqiqotlar butun dunyo bo'ylab HBV infektsiyasini yo'q
qilishga katta hissa qo'shadi.
Kalit so'zlar.
Emlash, gepatit B, gepatit D, koinfeksiya, reinfektsiya, surunkali gepatit, o'tkir
gepatit, emlashdan keyingi gepatit, PCR, antitelalar, antigen, immunitet intensivligi, Delta, virusli
yuk, PCR, gen mutatsiyalari, gepatit B genotiplari.
Введение.
Иммунизация против вируса гепатита B (HBV) безопасна и принята во всем
мире в качестве рутинной практики. Целью такой вакцинации является индукция иммунного
ответа у хозяина, что приводит к предотвращению репликации HBV. Есть несколько
иммунологических
и
клинических
факторов,
которые
определяют
клиническую
эффективность и безопасность вакцины против HBV [1, 35]. В этом тезисе мы осветили
реакцию иммунной системы хозяина на вакцинацию против ВГВ (иммуногенность),
эффективность и безопасность вакцины, проблемы с бустерными дозами, пути разработки
(доклинические и клинические) вакцины против ВГВ, новые и предстоящие стратегии. для
улучшения вакцинации против ВГВ и концепции терапевтической вакцинации против ВГВ.
Также обсуждаются различные аспекты и нормативные рекомендации, касающиеся
разработки вакцины против ВГВ. Новые стратегии улучшения вакцинации против ВГВ
включают в себя участки поверхностного антигена ВГВ до S1 и пре-S2, увеличение дозы
антигена, ускоренные графики вакцинации, альтернативный путь вакцинации, использование
адъювантов, таких как иммуностимулирующие последовательности ДНК, и т.д. В настоящее
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№4 | 2021
171
время
проводится
терапевтическая
вакцинация,
исследования
для
инициации
многофункционального и мультиспецифического Т-клеточного ответа против основных
антигенов HBV, а также для эффективной активации гуморального иммунитета для вирусного
контроля.
Первая вакцина против HBV (терм обработанная форма HBV) была разработана
Блумбергом и Миллманом в 1969 году. Управление по санитарному надзору за качеством
пищевых продуктов и медикаментов США одобрило плазменную вакцину. 1986 году
последующее поколение генно-инженерной - высокоочищенной вакцины против HBV - было
синтетически получено без содержания каких-либо продуктов крови [2, 198].
Для пациентов с трансплантацией печени классический график составляет 0,1 месяц, 6
месяцев, и рекомендуется бустерная доза в последующие 1 или 2 года на основе
серологических исследований. У кандидатов на трансплантацию печени скорость серо
конверсии значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми. Низкий уровень серо
конверсии
можно
объяснить
тяжестью
заболевания,
а
также
применением
иммунодепрессантов. Чтобы преодолеть неэффективность вакцины, такие как ускоренный
график, увеличенная доза и повторные вакцинации были опробованы с большим успехом [3,
74]. Ранее люди, перенесшие трансплантацию печени по поводу хронической инфекции
гепатита B, зависели исключительно от противовирусных препаратов и / или
иммуноглобулина гепатита B (HBIG), но были разработаны новые вакцины для уменьшения
использования HBIG, а также с целью лучшей защиты от реактивации.
Инфекция, вызванная хроническим вирусом гепатита B (HBV), представляет собой
глобальную проблему общественного здравоохранения такого же масштаба, как туберкулез,
ВИЧ и малярия. Международная коалиция по ликвидации ВГВ (ICE-HBV) - это коалиция
экспертов, призванная ускорить открытие лекарства от хронического гепатита В. После
обширных консультаций с более чем 50 учеными со всего мира, а также с ключевыми
заинтересованными сторонами, включая людей, пострадавших от него. с помощью HBV мы
выявили пробелы в наших текущих знаниях и новых стратегиях и инструментах, которые
необходимы для достижения излечения от HBV.
Мы считаем, что исследования должны быть сосредоточены на открытии
интервенционных стратегий, которые навсегда уменьшат количество продуктивно
инфицированных клеток или навсегда заставят замолчать ковалентно замкнутую кольцевую
ДНК в этих клетках, и которые будут стимулировать специфические для HBV иммунные
ответы хозяина, имитирующие спонтанное разрешение HBV инфекционное заболевание.
Также существует острая необходимость в создании хранилищ стандартизированных
реагентов и протоколов для ВГВ, к которым могли бы иметь доступ все исследователи ВГВ
во всем мире. Программа исследований по излечению от ВГВ, изложенная в этом
позиционном документе, внесет значительный вклад в достижение цели ликвидации
инфекции ВГВ во всем мире.
Ключом к открытию вируса гепатита D (HDV) стало описание в Турине, Италия, в
середине 1970-х годов дельта-антигена и антител у носителей поверхностного антигена
гепатита B. Сначала считалось, что новый антиген является маркером вируса гепатита B
(HBV), и ввиду его сложной истинной природы он, возможно, исчез бы как еще один
необычный антигенный подтип HBV, как многие из них, описанные в 1970-х годах. К счастью,
вместо этого в 1978 году началось сотрудничество между Туринской группой и
Национальным институтом здравоохранения и Джорджтаунским университетом в США.
Благодаря сотрудничество всего год спустя, в 1979 году, привело к открытию
неожиданной и удивительной главы в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что
дельта-антиген не был компонентом HBV, а был отдельным дефектным вирусом, которому
для заражения требовался HBV; он был назван вирусом гепатита D в соответствии с
номенклатурой вирусов гепатита и отнесен к роду Deltavirus. Эксперименты на животных
также сыграли важную роль в предложении для будущей клинической интерпретации
парадигмы патогенной инфекции (гепатита D), которая могла развиваться только у пациентов,
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№4 | 2021
172
инфицированных HBV, в основном передавалась через суперинфекцию HDV на хронических
носителях HBV и имела возможность сильно подавляют хелпер HBV. Открытие HDV привело
к трем направлениям дальнейших исследований:
1.
Понимание репликативных и инфекционных механизмов HDV.
2.
Оценка его эпидемиологического и медицинского воздействия.
3.
Поиски терапии хронического гепатита D.
В этом обзоре суммируется прогресс, достигнутый в каждой области исследований за
тридцать лет, прошедших с момента открытия HDV.
Интерес к коинфекции возрос в последние годы благодаря публикациям о коинфекции
человека, в которых участвуют сотни таксонов патогенов по всем основным группам
патогенов. Недавние публикации, как правило, показывают, что отрицательные эффекты
коинфекции для здоровья человека встречаются чаще, чем отрицательные или положительные
эффекты. Однако наиболее часто регистрируемые коинфекционные патогены отличаются от
инфекций, вызывающих самую высокую глобальную смертность. Эти результаты поднимают
вопросы, касающиеся возникновения и изучения коинфекции у людей, а также их значения
для эффективного лечения инфекционных заболеваний.
Направление зарегистрированных эффектов коинфекции может иметь как минимум
два объяснения. Во-первых, коинфекция может быть более вероятной у людей со слабым
здоровьем, что, в свою очередь, приводит к худшему прогнозу среди коинфицированных
случаев. Относительное количество экспериментальных исследований коинфекции у людей
означает, что предвзятость выборки в пользу людей с более слабым здоровьем возможна, но
ее невозможно учесть в нашем анализе. Второе объяснение состоит в том, что
коинфекционные патогены взаимодействуют друг с другом синергетически, например, через
иммунную систему хозяина, так что присутствие одного увеличивает численность и / или
вирулентность другого. Ярким примером этого является ВИЧ, который вызывает
иммуносупрессию, увеличивая вероятность дополнительных инфекций и встречается у двух
пятых зарегистрированных коинфекций.
В отсутствие вакцинации более 90% лиц, инфицированных в младенчестве, разовьются
от острого гепатита до пожизненной хронической инфекции. Напротив, более 90% людей,
инфицированных в зрелом возрасте, вылечивают инфекцию благодаря устойчивым
иммунным
ответам,
которые
устраняют
инфицированные
клетки
и
производят
нейтрализующие антитела, обеспечивающие защиту на всю жизнь. После установления
хронической инфекции пациенты подвергаются значительному риску заболевания печени,
включая хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Естественная
история хронической инфекции HBV обычно включает до пяти стадий, которые различаются
по уровню репликации вируса, экспрессии вирусного антигена и воспалительной активности
в печени.
Хотя только около 1% хронически инфицированных людей в год развивают
эффективный иммунный ответ для борьбы с хронической инфекцией гепатита B, спонтанное
разрешение острого и хронического гепатита B доказывает, что иммунный контроль
инфекции HBV возможен. Однако клиническое излечение хронической инфекции или острого
гепатита не означает полной ликвидации вируса, поскольку небольшое количество cccDNA-
позитивных инфицированных гепатоцитов может сохраняться у этих людей [4, 93] и может
быть источником реактивации вируса во время подавления иммунитета [5, 13].
Таким образом, неизвестное число из двух миллиардов живущих сегодня людей,
которые вылечили предыдущую инфекцию HBV, поддерживают в печени резервуар вирусной
ДНК, о чем свидетельствует появление хронической инфекции гепатита B у людей, которые
были инфицированы и первоначально выздоровели от инфекции HBV, но у которых вирус
реактивировался под воздействием терапии, индуцирующей иммуносупрессию при других
заболеваниях. Мы считаем, что срочно необходимо улучшить наше понимание биогенеза и
гомеостаза ДНК HBV, если мы хотим разработать стратегии по ее удалению из
инфицированных клеток или контролировать его выражение.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№4 | 2021
173
Совсем недавно исследователи из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне предупредили,
что редактирование генетики человеческих эмбрионов может привести к непредвиденным
последствиям. Анализируя данные предыдущих экспериментов, они обнаружили, что
примерно у 16% были случайные мутации, которые не могли быть обнаружены с помощью
стандартных тестов.
Было показано, что генотип C вируса гепатита B (HBV) связан с плохим клиническим
исходом по сравнению с генотипом B. Для изучения клинических фенотипов с особым упором
на сероконверсию е-антигена гепатита B (HBeAg) и частоту острых Обострение между
пациентами, инфицированными генотипами HBV B и C, была проанализирована когорта из
272 тайваньских пациентов с хронической инфекцией HBV. В соответствии со статусом
HBeAg при включении и частотой обострения в течение периода наблюдения были разделены
пять групп пациентов с различными клиническими фенотипами.
Из 272 носителей HBV 185 (68%) были инфицированы генотипом B HBV, а остальные
87 (32%) были инфицированы генотипом C. Среди них 150 (55%) были положительными на
HBeAg, а пациенты с инфекцией генотипа C имели тенденцию иметь более высокий процент
положительных результатов на HBeAg, чем у пациентов с инфекцией генотипа B (63 против
51%). Генотип B был более распространен, чем генотип C, в разных группах носителей HBV.
Однако распространенность генотипа C у пациентов с множественными эпизодами
обострения, у которых не было сероконверсии HBeAg, была значительно выше, чем у всех 272
пациентов, у пациентов с сероконверсией HBeAg после только одного эпизода острое
обострение или у пациентов с отрицательным HBeAg при включении и без острых
обострений. В заключение, пациенты с инфекцией генотипа C имеют более агрессивный
клинический фенотип, чем пациенты с инфекцией генотипа B, что способствует
прогрессирующему заболеванию печени в первой группе и плохим клиническим исходам [5,
15].
Вакцины против гепатита B дрожжевого происхождения, содержащие небольшой
белок оболочки HBV SHBAg, являются иммуногенными, безопасными и экономически
эффективными для предотвращения инфицирования вирусом гепатита B новорожденных,
детей и взрослых. Недавно разработанные вакцины против гепатита B до S / S могут играть
определенную роль в повышении скорости и повышении показателей сероконверсии в особых
группах риска.
В целом, понимание природы и последствий гепатита B жизненно важно для точной
оценки бремени инфекционных заболеваний. В частности, более целостные данные об
инфекционных заболеваниях помогут количественно оценить размер воздействия вакцинации
на здоровье человека.
Список использованных литератур
1.
Courouce-Pauty, A. M., J. M. Lemaire, and J. F. Roux. 1978. New hepatitis B surface antigen
subtypes inside the ad category. Vox Sang. 304-308.
2.
Norder, H., A. M. Courouce, and L. O. Magnius. 1994. Complete genomes, phylogenetic
relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent
two new genotypes. Virology. 489-503.
3.
Norder, H., B. Hammas, S. D. Lee, K. Bile, A. M. Courouce, I. K. Mushahwar, and L. O.
Magnius. 1993. Genetic relatedness of hepatitis B viral strains of diverse geographical origin
and natural variations in the primary structure of the surface antigen. J. Gen. Virol. 1341-1348.
4.
Michalak TI, Pasquinelli C, Guilhot S, Chisari FV. Hepatitis B virus persistence after recovery
from acute viral hepatitis. J Clin Invest 1994.
5.
Seetharam A, Perrillo R, Gish R. Immunosuppression in patients with chronic hepatitis B. Curr
Hepatol Rep 2014.
