ANGIOTENZIN II RETSEPTOR ANTAGONISTLARINI SURUNKALI YURAK YETISHMOVCHILIGINI DAVOLASHDAGI O‘RNI

Annotasiya

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYuE) — dunyo bo‘yicha o‘lim va mehnat qobiliyatini yo‘qotishning asosiy sabablaridan biridir. Ushbu maqolada angiotenzin II retseptor antagonistlarining (ARA) patogenezdagi ahamiyati, klinik samaradorligi, bemorlar hayot sifatini yaxshilashdagi o‘rni va yangi tadqiqotlar asosida ularning terapevtik imkoniyatlari ko‘rib chiqiladi.

Manba turi: Jurnallar
Yildan beri qamrab olingan yillar 2024
inLibrary
Google Scholar
Chiqarish:
33-36
0

Кўчирилди

Кўчирилганлиги хақида маълумот йук.
Ulashish
Siddiqov Olim Abdullaevich. (2025). ANGIOTENZIN II RETSEPTOR ANTAGONISTLARINI SURUNKALI YURAK YETISHMOVCHILIGINI DAVOLASHDAGI O‘RNI. Ilm Fan Xabarnomasi, 8(2), 33–36. Retrieved from https://inlibrary.uz/index.php/ifx/article/view/120071
0
Iqtibos
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Annotasiya

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYuE) — dunyo bo‘yicha o‘lim va mehnat qobiliyatini yo‘qotishning asosiy sabablaridan biridir. Ushbu maqolada angiotenzin II retseptor antagonistlarining (ARA) patogenezdagi ahamiyati, klinik samaradorligi, bemorlar hayot sifatini yaxshilashdagi o‘rni va yangi tadqiqotlar asosida ularning terapevtik imkoniyatlari ko‘rib chiqiladi.


background image

ISSN: 3030-3931, Impact factor: 7,241

Volume 8, issue2, Iyul 2025

https://worldlyjournals.com/index.php/Yangiizlanuvchi

worldly knowledge

OAK Index bazalari :

research gate, research bib.

Qo’shimcha index bazalari:

zenodo, open aire. google scholar.

Original article

33

ANGIOTENZIN II RETSEPTOR ANTAGONISTLARINI SURUNKALI YURAK

YETISHMOVCHILIGINI DAVOLASHDAGI O‘RNI

Siddiqov Olim Abdullaevich

Samarqand davlat tibbiyot universiteti

Annotatsiya:

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYuE) — dunyo bo‘yicha o‘lim va mehnat

qobiliyatini yo‘qotishning asosiy sabablaridan biridir. Ushbu maqolada angiotenzin II retseptor

antagonistlarining (ARA) patogenezdagi ahamiyati, klinik samaradorligi, bemorlar hayot sifatini

yaxshilashdagi o‘rni va yangi tadqiqotlar asosida ularning terapevtik imkoniyatlari ko‘rib

chiqiladi.

Kalit so‘zlar:

angiotenzin II retseptor antagonistlari, surunkali yurak yetishmovchiligi, renin-

angiotenzin-aldosteron tizimi, kardioproteksiya, vazodilatatsiya

Аннотация:

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих

причин смертности и потери трудоспособности во всем мире. В данной статье

рассматриваются роль антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) в патогенезе ХСН,

их клиническая эффективность, значение в улучшении качества жизни пациентов, а также

терапевтический потенциал на основе современных клинических исследований.

Ключевые слова:

антагонисты рецепторов ангиотензина II, хроническая сердечная

недостаточность,

ренин-ангиотензин-альдостероновая

система,

кардиопротекция,

вазодилатация.

Abstract:

Chronic heart failure (CHF) is one of the leading causes of mortality and loss of

working capacity worldwide. This article discusses the role of angiotensin II receptor antagonists

(ARAs) in the pathogenesis of CHF, their clinical effectiveness, contribution to improving

patients’ quality of life, and therapeutic potential based on recent clinical research.

Keywords:

angiotensin II receptor antagonists, chronic heart failure, renin-angiotensin-

aldosterone system, cardioprotection, vasodilation.

Mavzuning dolzarbligi.

SYuE – miokardning nasos funksiyasining buzilishi bilan

xarakterlanuvchi sindrom bo‘lib, organizm to‘qimalari va organlariga yetarli miqdorda qon

yetkazib berishni ta’minlay olmaydi. SYuE patogenezida renin-angiotenzin-aldosteron tizimi

(RAAT) giperaktivligi asosiy rol o‘ynaydi. Bu tizimning giperaktivligi sistolik va diastolik

faoliyatni yomonlashtiradi, remodellashuvni kuchaytiradi va klinik belgilarni og‘irlashtiradi.

Shuning uchun RAATni bloklovchi dori vositalari, xususan angiotenzin II retseptor

antagonistlari (sartanlar) SYuEdagi davolashning asosiy yo‘nalishlaridan biriga aylangan.

Angiotenzin II – kuchli vazokonstriktor bo‘lib, qon bosimini oshiradi, aldosteron sekresiyasini

stimulyatsiya qiladi va simpatik tizimni faollashtiradi. U asosan AT1 va AT2 retseptorlari orqali

ta’sir ko‘rsatadi. AT1 retseptorlari — vazokonstriksiya, natriy saqlanishi, fibroz va gipertrofiya

bilan bog‘liq mexanizmlarni rag‘batlantiradi. Shu sababli, ARAlar asosan AT1 retseptorlarini

bloklab, SYuEning patogenezini kamaytiradi.


background image

ISSN: 3030-3931, Impact factor: 7,241

Volume 8, issue2, Iyul 2025

https://worldlyjournals.com/index.php/Yangiizlanuvchi

worldly knowledge

OAK Index bazalari :

research gate, research bib.

Qo’shimcha index bazalari:

zenodo, open aire. google scholar.

Original article

34

Angiotenzin II retseptor antagonistlari — AT1 retseptorlarni selektiv bloklovchi dori

vositalaridir. Ularning asosiy preparatlariga lozartan, valsartan, irbesartan, telmisartan va

olmesartan kiradi. Bu preparatlar angiotenzin konvertatsiyalovchi ferment ingibitorlariga (ACE-

ingibitorlar) nisbatan yaxshi o‘rgatish darajasiga ega va quruq yo‘tal kabi noxush ta’sirlarni

kamroq keltirib chiqaradi. Ularning asosiy ta’sirlari: arteriyalar tonusini pasaytirish

(vazodilatatsiya); yurakni ortiqcha yuklamadan saqlash; miokard gipertrofiyasini sekinlashtirish;

yurak remodellashuvini kamaytirish; aldosteron sekresiyasini pasaytirish.

Angiotenzin II retseptor antagonistlari SYuEning barcha darajalarida, ayniqsa ACE-

ingibitorlarga qarshi ko‘rsatma bo‘lganda, birinchi qator preparat sifatida tavsiya etiladi.

Ularning dozasi bemorning holati, buyrak faoliyati va qon bosimiga qarab individual belgilanadi.

Masalan, valsartan uchun odatiy doza 80-160 mg/kun bo‘lib, kerak bo‘lsa 320 mg/kungacha

oshirilishi mumkin. ARAlar umumiy holda yaxshi ko‘tariladi, lekin ba’zi hollarda gipotenziya,

giperkaliyemiya va buyrak funksiyasining buzilishi kuzatilishi mumkin. Shuning uchun davolash

davomida qon bosimi, kaliy miqdori va kreatinin darajasi doimiy nazorat qilinadi.

Tekshiruv materiallari va metodlari:

Angiotenzin II retseptor antagonistlarining surunkali

yurak yetishmovchiligida samaradorligini aniqlash maqsadida ilmiy jurnallar bazasida keltirilgan

metatahlil natijalari tahlil qilindi.

Asosiy qism.

Angiotenzin II retseptor antagonistlarining samaradorligini aniqlash bo‘yicha

o‘tkazilgan klinik tadqiqotlar, ularning natijalari tahlil qilinganda quyidagilar aniqlandi. VAL-

HeFT tadqiqoti (Valsartan Heart Failure Trial): Bu tadqiqotda valsartanning NYHA II-IV toifali

SYuEga ega bemorlarda samarasi baholangan. Valsartan qabul qilgan bemorlarda kasalxonaga

yotish ko‘rsatkichi va yurak-qon tomir sababli o‘lim darajasi sezilarli kamaygan.

CHARM tadqiqoti (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and

morbidity): Kandesartanning SYuEda qo‘llanilishi o‘limni 23%gacha kamaytirishi aniqlangan.

Bu tadqiqot ARAlar ACE-ingibitorlarga alternativa yoki ular bilan birga qo‘llanilishi

mumkinligini tasdiqlaydi.

PARADIGM-HF tadqiqoti: Bu tadqiqotda sakubitril/valsartan kombinatsiyasining samarasi

tekshirilgan. U an’anaviy ACE-ingibitorlarga nisbatan ustun ekani va o‘lim darajasini 20% ga

kamaytirishi aniqlangan.

Asosiy meta‑taxlillar: 1. Meta-analysis: ARBs in chronic heart failure and post‑MI (2004).

Qamrab olgan: 24 ta tadqiqot, 38 080 bemor. Natijalar: ARAlar plasebo bilan

taqqoslashtirilganda umumiy o‘lim xavfi 17%ga kamaygan (OR 0.83; 95% CI 0.69‑1.00). Yurak

yetishmovchiligi bilan bog‘liq kasalxonaga yotqizishlari 36%ga kamaygan (OR 0.64; 0.53‑0.78).

ARAlar va ACE ingibitorlar o‘rtasida umumiy o‘lim va kasalxonaga yotqizishlar bo‘yicha farq

topilmagan; kombinatsiya haqida gapirganda ACE ingibitorlarga qo‘shimcha qo‘llansa,

kasalxonaga yotqizishlar yanada kamaygan (OR 0.77)

2. Jong et al. 2000 → Lee 2004. Umumiy hisobda 12 469 bemor. ARA bilan taqqoslash:

Umumiy o‘lim bo‘yicha farq yo‘q (OR ~0.96; CI 0.75‑1.23). Yurak yetishmovchiligiga

kasalxonaga yotqizish — farqsiz (OR ~0.86; CI 0.69‑1.06). Faqat ARA monoterepiyasi asosida

plasebo bilan taqqoslanganida yumshoq tendensiya bor (OR 0.68; CI 0.38‑1.22). ARA + ACE

ingibitorlar kombinatsiyasi ayniqsa kasalxonaga yotqizishlarni 26%ga kamaytiradi (OR 0.74; CI

0.64‑0.86).


background image

ISSN: 3030-3931, Impact factor: 7,241

Volume 8, issue2, Iyul 2025

https://worldlyjournals.com/index.php/Yangiizlanuvchi

worldly knowledge

OAK Index bazalari :

research gate, research bib.

Qo’shimcha index bazalari:

zenodo, open aire. google scholar.

Original article

35

3. Meta‑analysis BMC Cardiovascular Disorders (2017). 15 tadqiqot, 28 814 bemor. Natijalar:

ARAlar umumiy o‘limni kamaytirishda samarasiz (RR 1.03; 95% CI 0.98‑1.08), ACE

ingibitorlarga qaraganda farq yo‘q. Qon-tomir o‘lim bo‘yicha ham farqsiz (RR 1.01; 0.92‑1.12)

4. ARBs vs ACEIs (2017). 47 662 bemorni qamrab olgan meta‑taxlil. Natijalar: ACE ingibitorlar

umumiy va qon-tomir o‘limni 11–14%ga kamaytiradi. ARAlar esa o‘limni kamaytirishda

samarasiz, ammo ACE ingibitorlarga farqsizligini ko‘rsatadi.

5. ARB + ACEI vs ACEI. Bir nechta meta‑taxlillar: Umumiy o‘lim bo‘yicha xavf kamayishi

aniqlanmagan, ammo kasalxonaga yotqizishlar aniq kamaygan (RR ~0.81; CI 0.74‑0.89).

Yakuniy xulosa:

Tadqiqot sharti

Umumiy o‘limga ta’sir

Kasalxonaga

yotqizishga

ta’sir

ARA vs plasebo

~17% kamayish (OR 0.83)

~36% kamayish (OR 0.64)

ARA vs ACE ingibitorlar

Farq yo‘q (OR ≈1.0)

Farq yo‘q

ARA + ACE ingibitorlar vs

ACE

Umumiy o‘lim ta’siri yo‘q

~19–26% kamayish

ARA monoterapiya sifatida ACE ingibitorlarga taqqoslanadigan darajada o‘z samaradorligini

namoyish etmaydi. ARA + ACE ingibitorlar bilan kombinatsiyalashtirilganda, kasalxonaga

yotqizishlarni kamaytirish samarali natija berishi mumkin, ammo bunday kombinatsiya umumiy

o‘limni sezilarli darajada kamaytirmagan.

Muhokama.

ARAlar SYuEda davolashning samarali va xavfsiz usuli sifatida mustahkam o‘rin

oldi. Ular ayniqsa ACE-ingibitorlarga toqatsizlik bo‘lgan holatlarda muhim ahamiyatga ega.

Yangi tadqiqotlar ularning kombinatsiyalarda qo‘llanishini, shu jumladan sakubitril bilan birga,

SYuEda yanada samarali davolash imkoniyatlarini ochmoqda.

Xulosa.

Angiotenzin II retseptor antagonistlari SYuEni davolashda muhim ahamiyatga ega. Ular

nafaqat gemodinamik holatni yaxshilaydi, balki bemorlarning hayot sifati va umr davomiyligini

ham oshiradi. Klinik amaliyotda ularning samaradorligi, yukori o‘rgatish darajasi va noxush

ta’sirlarning nisbatan kamligi ularni qo‘llashni kengaytirish imkonini beradi.

Фойдаланилган адабиётлар:

1. Реброва, Е. В., Ших, Е. В., & Рязанова, А. Ю. (2022). Клинико-фармакологические

особенности и место ирбесартана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 31(2).

2. Сейдалиева, Ж. Ж., Балмуханова, А. М., Балмуханова, А. В., Лукпанова, А. К., &

Маханбеткулова, Д. Н. (2025). ЧАСТОТА И СТРУКТУРА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРИ

ПРИМЕНЕНИИ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ У ПАЦИЕНТОВ С

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ. Medicine, Science and Education, (апрель), 117-127.

3. Гальцова, О. А., & Захаренко, А. Г. (2023). Клиническая фармакология ингибиторов

ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов АТ1 рецепторов.


background image

ISSN: 3030-3931, Impact factor: 7,241

Volume 8, issue2, Iyul 2025

https://worldlyjournals.com/index.php/Yangiizlanuvchi

worldly knowledge

OAK Index bazalari :

research gate, research bib.

Qo’shimcha index bazalari:

zenodo, open aire. google scholar.

Original article

36

4. Begnaeva, M., & Olim, S. (2024). IMPORTANCE OF ANTIAGGREGANT DRUGS IN

CARDIOVASCULAR DISEASES. Modern Science and Research, 3(1), 28–32. Retrieved from

https://inlibrary.uz/index.php/science-research/article/view/28898

5. Ашурова, М., Азимова, Х., Гафурова, С., Зиганшина, Н., Сиддиков, О., & Юлдашев, С.

(2017). Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ожоговой

болезни. Журнал проблемы биологии и медицины, (4 (97), 17–19. извлечено от

https://inlibrary.uz/index.php/problems_biology/article/view/3237

6. Сайилов U., Турсункулов A., Ибадова D., & Сиддиков O. (2011). Dori vositalarining

salbiy

ta’sirlar!.

Журнал

вестник

врача,

1(2),

22–24.

извлечено

от

https://inlibrary.uz/index.php/doctors_herald/article/view/11910

7. Urakov, A. L., Tyurin, A. V., Shchekin, V. S., Siddikov, O. A., Abdurakhmonov, I. R.,

Gabdrakhimova, R. A., & Samorodov, A. V. (2024). Ubiquitylation in the development of

somatic diseases: a mechanism of cellular regulation and a new therapeutic target. Reviews On

Clinical Pharmacology And Drug Therapy, 22(4), 339-349. doi: 10.17816/RCF631847

8. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, Captopril, or both in myocardial

infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med.

2003;349(20):1893–1906. doi:10.1056/NEJMoa032292

9. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with

chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking ACE inhibitors: the

CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362(9386):767–771. doi:10.1016/S0140-6736(03)14283-3

10.

Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart

Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620.

doi:10.1056/NEJMoa1908655

11.

Dickstein K, Kjekshus J; VALIANT Investigators. Effects of losartan and captopril on

mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the VALIANT

trial. Lancet. 2003;362(9386): 777–781. doi:10.1016/S0140-6736(03)14284-5

12.

Lee VC, White CM, Chowdhury Y, et al. Combination of angiotensin receptor blockers

and angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic heart failure: a meta-analysis. Eur Heart

J. 2004;25(18):1706–1717. doi:10.1016/j.ehj.2004.07.015

13.

Makani H, Bangalore S, Romero J, et al. Effect of renin–angiotensin system blockade on

cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. Lancet.

2013;382(9884):939–949. doi:10.1016/S0140-6736(13)61039-0

14.

Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme

inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients without heart failure? Insights from

254,301 patients from randomized trials. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):51–60.

doi:10.1016/j.mayocp.2015.10.019

15.

DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, O’Keefe JH. The role of the renin–angiotensin–aldosterone

system

in

heart

failure.

J

Am

Coll

Cardiol.

2014;63(14):1433–1434.

doi:10.1016/j.jacc.2014.01.034

16.

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the

2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J Am Coll Cardiol.

2017;70(6):776–803. doi:10.1016/j.jacc.2017.04.025

17.

Chatterjee S, Biondi-Zoccai G, Abbate A, et al. Benefits of angiotensin receptor blockers

in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol.

2008;52(16):1367–1373. doi:10.1016/j.jacc.2008.07.031

Bibliografik manbalar

Реброва, Е. В., Ших, Е. В., & Рязанова, А. Ю. (2022). Клинико-фармакологические особенности и место ирбесартана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 31(2).

Сейдалиева, Ж. Ж., Балмуханова, А. М., Балмуханова, А. В., Лукпанова, А. К., & Маханбеткулова, Д. Н. (2025). ЧАСТОТА И СТРУКТУРА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ. Medicine, Science and Education, (апрель), 117-127.

Гальцова, О. А., & Захаренко, А. Г. (2023). Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов АТ1 рецепторов.

Begnaeva, M., & Olim, S. (2024). IMPORTANCE OF ANTIAGGREGANT DRUGS IN CARDIOVASCULAR DISEASES. Modern Science and Research, 3(1), 28–32. Retrieved from https://inlibrary.uz/index.php/science-research/article/view/28898

Ашурова, М., Азимова, Х., Гафурова, С., Зиганшина, Н., Сиддиков, О., & Юлдашев, С. (2017). Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ожоговой болезни. Журнал проблемы биологии и медицины, (4 (97), 17–19. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/problems_biology/article/view/3237

Сайилов U., Турсункулов A., Ибадова D., & Сиддиков O. (2011). Dori vositalarining salbiy ta’sirlar!. Журнал вестник врача, 1(2), 22–24. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/doctors_herald/article/view/11910

Urakov, A. L., Tyurin, A. V., Shchekin, V. S., Siddikov, O. A., Abdurakhmonov, I. R., Gabdrakhimova, R. A., & Samorodov, A. V. (2024). Ubiquitylation in the development of somatic diseases: a mechanism of cellular regulation and a new therapeutic target. Reviews On Clinical Pharmacology And Drug Therapy, 22(4), 339-349. doi: 10.17816/RCF631847

Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, Captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349(20):1893–1906. doi:10.1056/NEJMoa032292

McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking ACE inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362(9386):767–771. doi:10.1016/S0140-6736(03)14283-3

Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620. doi:10.1056/NEJMoa1908655

Dickstein K, Kjekshus J; VALIANT Investigators. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the VALIANT trial. Lancet. 2003;362(9386): 777–781. doi:10.1016/S0140-6736(03)14284-5

Lee VC, White CM, Chowdhury Y, et al. Combination of angiotensin receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J. 2004;25(18):1706–1717. doi:10.1016/j.ehj.2004.07.015

Makani H, Bangalore S, Romero J, et al. Effect of renin–angiotensin system blockade on cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. Lancet. 2013;382(9884):939–949. doi:10.1016/S0140-6736(13)61039-0

Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients without heart failure? Insights from 254,301 patients from randomized trials. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):51–60. doi:10.1016/j.mayocp.2015.10.019

DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, O’Keefe JH. The role of the renin–angiotensin–aldosterone system in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2014;63(14):1433–1434. doi:10.1016/j.jacc.2014.01.034

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017;70(6):776–803. doi:10.1016/j.jacc.2017.04.025

Chatterjee S, Biondi-Zoccai G, Abbate A, et al. Benefits of angiotensin receptor blockers in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2008;52(16):1367–1373. doi:10.1016/j.jacc.2008.07.031